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MXPA05000345A - Moduladores del receptor de glucocorticoides. - Google Patents

Moduladores del receptor de glucocorticoides.

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Publication number
MXPA05000345A
MXPA05000345A MXPA05000345A MXPA05000345A MXPA05000345A MX PA05000345 A MXPA05000345 A MX PA05000345A MX PA05000345 A MXPA05000345 A MX PA05000345A MX PA05000345 A MXPA05000345 A MX PA05000345A MX PA05000345 A MXPA05000345 A MX PA05000345A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
compounds
aryl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
MXPA05000345A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr Ralph Pelton Robinson
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA05000345A publication Critical patent/MXPA05000345A/es

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    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula en la que A es de la formula y X, Y, n, R1-R25 son como se han descrito en la memoria descriptiva, que son moduladores de los receptores de glucocoricoides y que por lo tanto son utiles para el tratamiento de animales que requieren una terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides. Los moduladores del receptor de glucocorticoides son utiles en el tratamiento de ciertas afecciones inflamatorias.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES Campo de la Invención La presente invención proporciona compuestos que son moduladores de los receptores de glucocorticoides y, como tales, son agentes útiles para el tratamiento de animales, preferiblemente de seres humanos, que requieren una terapia de los receptores de glucocorticoides. Los moduladores de los receptores de glucocorticoides son útiles en el tratamiento de ciertas afecciones relacionadas con la inflamación. Ciertos compuestos preferidos de la invención son agonistas disociados de los receptores de glucocorticoides . Antecedentes de la Invención Los receptores nucleares se definen clásicamente como una familia de factores de transcripción dependientes de ligando, que se activan en respuesta a la unión a un ligando ( .M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Los miembros de esta Eamilia incluyen los siguientes receptores: glucocorticoides, mineralocorticoides , andrógenos, progesterona y estrógenos . Los ligandos naturales para estos receptores son moléculas de bajo peso molecular que desempeñan un papel importante en la salud y en muchas enfermedades. El exceso o las deficiencias de estos ligandos pueden traer consecuencias fisiológicas importantes. Como ejemplo, el exceso de glucocorticoides produce el síndrome de Cushing, mientras que una insuficiencia de glucocorticoides produce la Enfermedad de Addison. El receptor de glucocorticoides (GR) está presente en las células sensibles a glucocorticoides, en las que reside en el citosol en un estado inactivo hasta que se estimula por medio de un agonista. Tras la estimulación, el receptor de glucocorticoides se transloca al núcleo celular donde interacciona específicamente con el ADN y/o las proteínas y regula la transcripción de una manera sensible a glucocorticoides. Son dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor de glucocorticoides los factores de transcripción, API y NFK-B. Tales interacciones ocasionan la inhibición de la transcripción mediada por API y NFK-B y .se cree que son -responsables de alguna de las actividades antiinflamatorias de los glucocorticoides administrados de forma endógena. Además, los glucocorticoides también pueden ejercer efectos fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Los agonistas de los receptores de glucocorticoides biológicamente relevantes incluyen cortisol y corticosterona. Existen muchos agonistas sintéticos de los receptores de glucocorticoides, incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona . La Patente de Estados Unidos N° 3.683.091 describe compuestos de fenantreno, específicamente ciertos derivados de di-7-hidroxi o metil-2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10-hexahidrofenantren-2-ona y 4a-alquilo, derivados hidrogenados, derivados funcionales e isómeros ópticamente activos de los mismos útiles como agentes anti-acné específicos. La solicitud de patente japonesa con el n° de publicación 45014056, publicada el 20 de mayo de 1970, describe la fabricación de 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 10 , lia, 12-octahidro-7-metoxi-12 -butilfenantren-2 ~ol y algunos de sus derivados útiles como fármacos antiandrogénicos y antianabólicos. La solicitud de patente japonesa con el N° de publicación 6-263688, publicada el 20 de septiembre de 1994, describe ciertos derivados de fenantreno que son inhibidores de interleuquina-1 (IL-1) . También describe su preparación y ciertos intermedios del mismo. La publicación de solicitud de patente internacional N° WO 95/10266, publicada el 20 de abril de 1995, describe la preparación y la formulación de ciertos derivados de fenantreno como inhibidores de la síntesis de monóxido de nitrógeno. La solicitud de patente japonesa con el N° de publicación 45-36500, publicada el 20 de noviembre de 1970, describe un procedimiento para fabricar ciertos derivados de fenantreno ópticamente activos que son útiles como agentes antiandrogénicos. La solicitud de patente europea con el N° de publicación 0 188 396, publicada el 23 de julio de 1986, describe ciertos compuesots esteroides sustituidos, ciertos procedimientos e intermedios para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los contienen. Se describe que estos compuestos poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de ellos tienen actividad glucocorticoide. C.F. Bigge y col., J. Med. Chem. 1993, 36, 1977-1995, describe la síntesis y la evaluación farmacológica de una serie de octahidrofenantrenaminas y de algunos de sus análogos eterocíclicos como antagonistas no competitivos potenciales del complejo receptor N-metil-D-aspartato . P.R. anjilal y col., J. Org. Chem. 1985, 50, 857-863, describe estudios sintéticos en relación con la preparación de ciertos diterpenoides complejos. G. Sinha y col., J. Chem. Soc . , Perkin Trans . I (1983), (10), 2519-2528, describe la síntesis de las dicetonas c puente isoméricas cis-3 , 4, 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro~l, 4a-etanofenantren-2 (1H) , 12-diona y trans-3 , 4 , 4a, 9, 10 , 10a-hexahidro-3 , 4a-etanofenantren-2 (1H) , 12-diona por condensaciones aldólicas intramoleculares altamente regioselectivas mediante los cis- y trans-2 , 2-etilenodioxi-1,2,3,4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantren-4a-ilacetaldehídos estereoquímicamente definidos . U.R. Ghatak, M. Sarkar y S.K. Patra, Tetrahedron Letters N° . 32, págs . 2929-2931, 1978 describe una ruta estereoespecifica sencilla para obtener ciertos intermedios de anillo con puente policíclico útiles en la preparación de algunos diterpenoides complejos. P.N. Chakrabortty y col., Indian J. Chem. (1974), 12(9), 948-55, describe la síntesis de loc-metil-?ß, 4a ~ dicarboxi-1, 2 ,3, 4, 4a, 9, 10, 10a -octahidrofenantreno, un intermedio en la síntesis de ciertos diterpenoides y diterpeno alcaloides, y de 1ß, 4ap-dicarboxi~ 1,2, 3, 4, a, 9, 10, lOaoc-octahidrofenantreno. E. Fujita y col., J. C em. Soc, Perkin Trans . I (1974), (1), 165-77, describe la preparación de enmeína a partir de 5-metoxi-2-tetralona mediante ent-3-ß, 2-epoxi-3-metoxi-17-norkaurane-6cc, 16cc-diol . H. Sdassi y col., Synthetic Communications, 25(17), 2569-2573 (1995) , describe la síntesis enantioselectiva de (R) - (+) -4a-cianometil-6-metoxi-3 ,4, 9, 10-tetrahidrofenantren-2-ona, que es un intermedio clave en la síntesis de morfinan. La publicación de patente internacional WO 00/66522, publicada el 9 de noviembre del 2000, incorporada en este documento como referencia en su totalidad, describe otros moduladores de los receptores de glucocorticoides y procedimientos para el tratamiento de trastornos mediados por glucocorticoides . Otras dos solicitudes no provisionales de Estados Unidos 10/006215 y 10/012274 tituladas, "Glucocorticoid Receptor odulators" ("Moduladores del Receptor de Glucocorticoides"), ambas presentadas el 26 de octubre del 2001 hacen referencia a otros moduladores de los receptores de glucocorticoides. T. Ibuka y col., Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), 1014-17, describe ciertos alcaloides de plantas menispermaceas. La patente japonesa 09052899, con fecha del 25 de febrero de 1997, describe ciertos derivados de diterpeno o triterpeno que son antagonistas de leucotrieno obtenidos mediante la extracción de Tripterygium wilfordii para uso terapéutico. La patente de Estados Unidos N° 5.696.127 describe ciertos compuestos no esteroides, tales como 5H-cromeno [3, 4-f] quinolinas, que son moduladores selectivos de receptores de esteroides . La patente de Estados Unidos N° 5.767.113 describe ciertos compuestos esteroides sintéticos útiles para activar concurrentemente la respuesta inducida por glucocorticoides así como para reducir la resistencia a múltiples fármacos. La publicación de la solicitud de patente europea 0 683 172, publicada el 11 de noviembre de 1995, describe ciertos derivados de 11 , 21-bisfenil-19-norpregnano que tienen actividad anti-glucocorticoides y que pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades que dependen de glucocorticoides . D. Bonnet-Delpon y col . , Tetrahedron (1996), 52(1), 59-70, describe ciertos alquenos sustituidos con CF3 como buenas moléculas de asociación en reacciones Diels-Alder con dieno de Danis efsky y en cicloadiciones 1, 3-dipolares con ciertas nitronas e iluros de azometina no estabilizados. La publicación de la solicitud de patente internacional N° WO 98/26783, publicada el 25 de junio de 1998, describe el uso de ciertos compuestos esteroides con actividad anti-glucocorticoide, con la excepción de la mifepristona, para preparar medicamentos para la prevención o para el tratamiento de psicosis o un comportamiento adictivo. La publicación de la solicitud de patente internacional N° WO 98/27986, publicada el 2 julio de 1998, describe procedimientos para tratar la Diabetes Mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , o Diabetes de Tipo II, administrando una combinación de agentes de tratamiento que exhiben actividad agonista de tipo I de los receptores de glucocorticoides y actividad antagonista de tipo II de los receptores de glucocorticoides. También se describen agentes de tratamiento tales como ciertos compuestos esteroxdeos que tienen tanto actividad agonista de los receptores de glucocorticoides de tipo I como actividad antagonista de los receptores de glucocorticoides de tipo II. La- publicación de la solicitud de patente internacional N° WO 98/31702, publicada el 23 de julio de 1998, describe ciertos derivados de 16~hidroxi-ll- (fenil sustituido) -estra-4,9-dieno útiles en el tratamiento o en la profilaxis de enfermedades o síntomas dependientes de glucocorticoides. La publicación de la solicitud de patente europea 0 903 146, publicada el 24 de marzo de 1999, describe que se ha descubierto que el esteroide 21-hidroxi-6 , 19-oxidoprogesterona (210H-60P) es un anti-glucocorticoide selectivo y se usa para el tratamiento de enfermedades asociadas a un exceso de glucocorticoides en el cuerpo, tales como el síndrome de Cushing o la depresión. J. A. Findlay y col., Tetrahedron Letters N° 19, p gs . 869-872, 1962, describe ciertos intermedios en la síntesis de alcaloides de diterpeno. Todas las patentes, publicaciones de solicitudes de patente y publicaciones bibliografías citadas anteriormente se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. Sumario de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula en la que A es de fórmula cada uno de X e Y -es independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o alquilo (Ci-C6) R1 es alquilo (C2-C6) , alquenilo (C3-C6) o bencilo opcionalmente sustituido; donde dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: H0-, alquil (Cx-C6) -0- , halo y amino; R2 es alquilo (Ci~C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-Ci0) , arilo (C6-Ci0) , heterociclil (Ci-C9) , heteroarilo (Ci-C9) , aril (C3-C10) -alquilo (Cx-C4) , heterociclil (Ci-C9) -alquilo (Cx-C4) , heteroaril (Cx-Cg) -alquilo (Ci-C ) , o cicloalquil (C3-Ci0) -alquilo (Ci-C4) ; donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con ' un a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre aloalquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) o -CF3; R3 es hidrógeno, alquilo (Ci_Cs) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , heterociclilo (Cx-Cg) , heteroarilo (Cx-Cg) o arilo (C6-C10) ; donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido -con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre HO-, alquil (Cx-C6) -0-, halo y amino; R4 es HO- o R14R15N~; Rs es un radical seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, alquilo (Cx-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C3-C3) , cicloalquilo (C3-C10) , aril (C6-Cxo)-, heteroaril (Ci-C9)-, heterociclil (Cx-Cg)-, -OH, alquil (Cx-Cg) -O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-Cx0)-O-, heteroaril (Cx-Cg) -O-, heterociclil (Cx-Cg)-O-, cicloalquil (C3-C10) ~ alquil (Cx-C6)-0-, aril (C6~Cx0) -alquil (Ci-C3) -0-, heteroaril (Ci-Cg) -alquil (Ci-C6)-0-, heterociclil (Ci-C9) -alquil (Ci-C6) -O-, R16R17N- (C=0) -, R16- (C=0) - (R25-N) - , R16R17-N-S02- , R18-S02-, R18-S02- (NR19) - , R1B-S03- , -C=N, R18- (C=0) -O- , R18- (C=0) - , R1SR17N- (C=0) -O- , R16R17N- (C=0) - (R2S-N) - , R19-0- (C=0) - (R25-N) - y R19-0- (C=0) - ; donde cada uno de dichos restos alquilo (¾-Cs) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C3-Ci0) , heteroarilo (<¾-C9) , heterociclilo (C1-C9) de dichos radicales alquilo (d-C5) , aril (C6-Ci0)-, heteroaril (C1-C9)-, heterociclil (C1-C9) -, alquil (Ci-C6)-0-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-Ci0)-O-, heteroaril (Ci-C9) -0-, heteroaciclil (Ci-C3)-0-, cicloalquil (C3-C10) -alquil (Ci-C6)-0-, aril (C6-C10) -alquil (Ci-C6)-0-, heteroaril (Ci~C9) -alquil (Ci-C3) -0- y heterociclil (Cx-C9)-alquil (Cx-Cg) -O- , puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyenteg seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-Cs) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo (C3-Ci0) , heteroaril (C1-C9) (CH2)n-/ heterociclilo (C1-C9) , halo, H0-, HO-(C=0)-, R20-O- (C=0) -, R21-(C=0)-, R22-C02-, N=C- , R23R24N- , R23R24N-alquil (¾-<¼)-, R23R24N- (C=0) - , R3R24-N-S02- , R21-S02-, R21-S02- (NR21) -, R21-S03-, R21 (C=0) -NH- , R21 (C=0) - [N-alquil (Ci-Cs)]-f R21 (C=0) -NH-alquil (Ci-C6) - y R21 (C=0) - [N-alquil (¾-C6)] -alquil (Ci-C3)-; donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo (C6-Cio) , heteroaril (Cj-C9) - (CH2) n- , heterociclilo (C1-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o nitrógeno del anillo con uno a tres miembros por anillo seleccionados independientemente entre halo, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (QL-C6) ; n es un número entero de cero a cuatro; cada uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Cx-C6) , fluoro y -OH; cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (Ci-C6) ; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, fluoro y alquilo (Cx-C3) ; cada uno de R14 y R1S se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo (Cx-C4) ; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-CS) , arilo (C3-Ci0) , heteroarilo (Cx-C9) , heterociclilo (Ci-C9) , heteroaril (Ci-C9) -alquilo (Cx-Cg) , aril (Cs-Cio) -alquilo (Cx-C6) , heterociclil (¾-<¾,) -alquil (Cx-Cs), HO-alquilo (Cx-C6) , amino-alquil (Ca-C6)-, alquil (Cx-C6)amino -alquil (Cx-C6) - y [alquil (Cx-C3)]2-aminoalquil (Cx-C6) - ; donde cada uno de dichos restos de arilo (C6-C10) , heteroarilo (Cx-C9) y heterociclilo (Ca-C9) de dichos aril (C6-CL0)-, heteroaril (Cx-C9)-, heterociclil {C -C9)-, aril (C6-Cio) -alquilo (Cx-C5) , heteroaril (Cx-C9) -alquilo ( x-Cs) heterociclil (Cx-C9) -alquilo (Cx-C3) , puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Cx-C6) o alcoxi (Cx-C6) , o R1S y R17 se toman conjuntamente para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, alquil (d~d) -piperazinilo o morfolinilo; R18 es hidrógeno, alquilo (Ci~C6) , arilo (d_Qi.o) o heteroarilo (Ci-C9) , donde dicho alquilo (Ci-C6) puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por H0-, amino, alquil (d~d) amino, [alquil (Ci-C6) ] 2amino, arilo (d-do) , heteroarilo (C1-C9) , heterociclil (d~d) , alcoxi (Ci-C3) , HO- (C=0) -, alquil (d-C6) -0- (C=0) - , alquil (Ci-Ce) - (C=0) , N=C- , [alquil (Cx-Cs) ] 2N- (C=0) - y alquil «¼-<¾) (C=0) - H- ; R19 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; R20 es hidrógeno o alquilo (d~d) ; R21 es hidrógeno o alquilo ( - ) ,- R22 es hidrógeno o alquilo (d-d) ; cada uno de R23 y R24 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (d~d) arilo (Ce-do) heteroarilo (d~d) / heterociclilo (C1-C9) , heteroaril (d~d) -alquilo (d-C6) , arilo (d-do) -alquilo (d-d) , heterociclil (d-C9) -alquilo (d-d) , HO-alquilo (d~d) , N=C-alquilo (d-d) , amino-alquil (d"d)-/ alquil (d-C3) amino -alquil (d~d) - y [alquil (d-d) ] 2-amino-alquil (d-d)-; donde cada uno de dichos restos arilo (d-do) ' heteroarilo (d-d) y heterociclilo (d-d) de dichos aril (C6-C10) - , heteroaril (d-d)-/ heterociclil (d-d)-, aril (C3-C10) -alquilo (d-d) , heteroaril (d-d) -alquilo (d"d) y heterociclil (d~d) _ alquilo (Ci-C6) , puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-C6) o alcoxi (Ci-C6) o R23 y R24 se toman conjuntamente para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, alquil (Ci-C3) -piperazinilo o morfolinilo; R25 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ,- o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos activos de la presente invención se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. En una forma de denominar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono en el anillo pueden numerarse como se muestra en la estructura simplificada mostrada a continuación: Como alternativa, en otra forma de denominar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono en el anillo pueden numerarse como se muestra en la figura simplificada mostrada a continuación: El contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen cadenas hidrocarbonadas se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo Ci-Cj indica un resto del número entero "i" al número entero "j " de átomos de carbono, inclusive. De esta forma, por. ejemplo alquilo C1-C3 se refiere a un alquilo de uno a tres átomos de carbono, inclusive o, metilo, etilo, propilo e isopropilo, y todas las formas isoméricas y formas lineales y ramificadas de los mismos . Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereisómeros (por ejemplo, cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S) , así como mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras mezclas de tales isómeros . Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, incluyendo en la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina y isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas tales formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de una serie tautomérica en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. Aunque puede describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos . La presente invención también incluye atropisómeros de los compuestos de fórmula I. Los atropisómeros se refieren a compuestos de fórmula I que pueden separarse en isómeros restringidos rotacionalmente. La presente invención también incluye polimorfos de compuestos de fórmula I . Los polimorfos son formas cristalinas distintas de los compuestos, sales o profármacos de f rmula I . Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces tipo olefina. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas . Son ejemplos de alquilo de uno a nueve átomos de carbono, inclusive, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo y todas las formas isoméricas y lineales y ramificadas de los mismos. Son ejemplos de alquenilo de dos a cinco átomos de carbono, inclusive, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y todas las formas isoméricas y lineales y ramificadas de los mismos. Son ejemplos de alquinilo de dos a cinco átomos de carbono, inclusive, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y todas las formas isoméricas y lineales y ramificadas de los mismos. Los términos cicloalguilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo se refieren a formas cíclicas de alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Son grupos cicloalquilo (C3-C8) ejemplares ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término halo incluye cloro, bromo, yodo y fluoro. El término arilo se refiere a un anillo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo anillos poliaromáticos . Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterociclico aromático habitualmente con un heteroátomo seleccionado entre 0, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos N en el anillo. Por ejemplo, heteroarilo, incluye los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piradazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1, 2-oxazolilo) , tiazolilo (por ejemplo, 1,2-triazolilo, 1 ,3-tiazolilo) , pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo (por ejemplo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo) , oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo) , tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo) , quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como se han definido anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6) , aril (C3-Ci0) oxi, trifluorometoxi , difluorometoxi o alquilo (Ci-Ce) . Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los iieteroarilos de R2 o Rs más preferidos) . El término "heterociclilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo cíclico que contiene 1-9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, 0, S o R' . Los ejemplos de tales anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo y similares. Son ejemplos de dichos sistemas de anillo monocíclicos saturados o parcialmente saturados tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo', 1, 3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidino, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1 , 2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-l-ilo, tiomorfolin-ilo, 1, 2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, morfolin-ilo, l,2-tetra idrodiazin-2,ilo, 1, 3-tetrahidrodiazin-l-ilo, l,4-oxazin-2-ilo, 1 , 2 , 5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente, tales como fluoro, cloro, triflurometilo, alcoxi (¾-¾), aril (C3-Cio)oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (Ci-C3) . Los heterociclilos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. El término realización como se usa en este documento se refiere grupos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos . Tales subgéneros pueden ser reconocibles de acuerdo con un sustituyente particular tal como un grupo R2 especifico . Se conocen otros subgéneros de acuerdo con combinaciones de diversos sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R2 es arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido y R5 es hidroxi. La frase "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a combinaciones de las realizaciones identificadas con cada realización identificada previamente en esta memoria descriptiva. De esta forma, una realización de compuestos en la que R5 es hidroxi "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a realizaciones adicionales que comprenden combinaciones de la realización de hidroxi de 5 con cada una de las realizaciones identificadas previamente en esta memoria descriptiva. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I . Los ácidos que se usan . para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son aquellas que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato. [es decir, 1, 1 ' -metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ] . La invención también se refiere a sales de adición de bases de fórmula I . Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son ácidos en la naturaleza son aquellas que forman sales básica no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y de cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio) , de amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina- (meglumina) y alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables . La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores del fármaco y que después de la administración liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se va a libera a un pH fisiológico o por una acción enzimática se convierte en la forma de fármaco deseada) . Los profármacos ejemplares después de la liberación por escisión de los correspondientes ácidos libres, y tales restos formadores de éster hidrolizable de los compuestos de fórmula I, incluyen pero sin limitación, los que tienen un resto carboxilo en el que el hidrógeno libre se reemplaza por alquilo (Ci-C4) , alcanoil (C2-C7) oximetilo, 1- (alcanoiloxi) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcanoiloxi) -etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil) aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) amino) etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (Ci-C2) amino-alquilo (C2-C3) , (tales como ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil-alquilo (Ci-C2) , ?,?-dialquil (C!-C2) carbamoil-alquilo (Ci-C2) y piperidino- , pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3) . Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula .
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de la fórmula.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, Im y 1. n) donde R1 es etilo o propenilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , Ik, 11, Im y 1 n) donde R2 es arilo (C3-Ci0) opcionalmente sustituido. Otra realizaicón de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) en la que R2 es arilo opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, le, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R2 es heteroarilo (Ci-C3) , más preferiblemente heteroarilo (C3-C5) , más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazolilo, piridilo u oxazolilo, más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo (opcionalmente sustituido con uno a tres, más preferiblemente con uno a dos, más preferiblemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, CF3 o alquilo , más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo o pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo sin sustituir, más preferiblemente tiazol-2-ilo o pirid-2-ilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, lm y 1 n) donde R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo (más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazolilo, piridilo u oxazolilo, más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo, más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo sin sustituir) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, lm y 1 n) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo sin sustituir. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido (más preferiblemente fenilo sin sustituir) y R1 es etilo o propenilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R2 es heterociclilo (Ca-C9) , más preferiblemente heterociclilo' (C3-C5) , más preferiblemente donde dicho heterociclilo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, tetrahidropiranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinílo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, más preferiblemente dicho heterociclilo está unido a través de un grupo distinto de nitrógeno, más preferiblemente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo (opcionalmente sustituido con uno a tres, más preferiblemente con uno a dos, más preferiblemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, CF3 o alquilo (Ci-C3) , más preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , Ik, 11, Ira y 1 n) donde R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido y 1 es etilo o propenilo (más preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo, más preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuran-2-ilo, oxetan-2-ilo y tetrahidropiran-2-ilo, más preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo sin sustituir) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , Ik, 11, lm y 1 n) donde R2 es alquinilo (C3-C6) . Otra realizaicón de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, l , Ik, 11, lm y 1 n) donde R2 es alquinilo (C3-C6) opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la. Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R2 es alquenilo (C2-C6) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R2 es alquenilo (C2-Ce) opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es hidrógeno. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es hidrógeno en combinación con cada una de las realizaciones de R2 y R1 mencionadas anteriormente. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es alquilo (Ci-Cg) , más preferiblemente metilo, etilo, propilo, más preferiblemente metilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes , más preferiblemente 1-2 sustituyentes , más preferiblemente un sustituyente seleccionado independientemente entre halo o hidroxi (lo más preferido es que sea metilo sin sustituir) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , Ik, 11, lm y 1 n) donde R3 es arilo (C6-Cio) opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es arilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo, en combinación con cada una de las realizaciones de R1 mencionadas anteriormente (por ejemplo, etilo o propenilo) , y/o R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos , heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es heteroarilo (C3-C5) , más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazolilo, piridilo u oxazolilo, más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo (opcionalmente sustituido con uno a tres, más preferiblemente con uno a dos, más preferiblemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, CF3 o alquilo (Ci-C6) , más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo sin sustituir, más preferiblemente tiazol-2-ilo o pirid-2-ilo . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, Im y 1 n) donde R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido (más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazolilo, piridilo u oxazolilo, más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo, más preferiblemente donde dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo sin sustituir) en combinación con cada una de las realizaciones de R1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y R2 (por ejemplo, los arilos , heteroarilos , heterociclilos , alquinilos, alguenilos y/o alguilos de R2) mencionadas anteriormente. Otra realización de la presente invención se .refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1 , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es heterociclilo (Ci-C9) , más preferiblemente heterociclilo (C3-C5) , más preferiblemente donde dicho heterociclilo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetra idrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, tetrahidropiranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, más preferiblemente dicho heterociclilo está unido a través de un grupo distinto de nitrógeno, más preferiblemente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo (opcionalmente sustituido con uno a tres, más preferiblemente con uno a dos, más preferiblemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, CF3 o alquilo ( -Ce) ) , más preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, if, ig, ih, li, Ij , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido (más preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo, más preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuran-2-ilo, oxetan-2-ilo y tetrahidropiran-2-ilo, más . preferiblemente donde dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo sin sustituir) en combinación con cada una de las realizaciones de R1 (por ejemplo etilo o propenilo) y R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y/o alquilos de R2) mencionadas anteriormente . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih, li, lj , lk, 11, lm y 1 n) donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo sin sustituir. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , Ik, 11, lm y 1 n) donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido (más preferiblemente fenilo sin sustituir) en combinación con cada una de las realizaciones de R1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y/o (por ejemplo, los arilos, heteroarilos , heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) mencionadas anteriormente. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, Ij , Ik, 11, lm y 1 n) donde R4 es -OH. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, lm y 1 n) donde R4 es hidroxi en combinación con cada una de las realizaciones de R1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo, los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) mencionadas anteriormente. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y ln) donde R4 es R14R15N- . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih, li, 1j , lk, 11, Im y ln) , donde R4 es R14R1SN- en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos , heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1 , lk, 11, Im y ln) donde Rs es -OH. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, ?t? y ln) , donde R5 es hidroxi en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo etilo o propenilo), y/o R2 (por ejemplo, ' los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo, los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, Im y ln) , donde Rs es alquil (Cj.~C6) -0- , cicloalquil (C3-Ci0) -O- , aril (C6-Ci0)-0- , heteroaril (Ca-C3) -O- o heterociclil (Ci-C9)-0-, donde cada uño de dichos restos alquilo (C^-Ce) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (Ci-C8) , heterociclilo (Ci-C9) de dichos radicales alquil {¾-06)-0-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (Ce-C10)-0-, heteroaril (Ci-C9)-0-, heterociclil (C1-C9) -O- puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes (más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, más preferiblemente con un sustituyente) independientemente seleccionados de alquilo (Ci-C3) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (Ci-C3) , heterociclilo (C1-C9) , halo, HO-, H0-(C=0)-, R21- (C=0) - , R22-C02-, N=C-, R23R24N- , R23R24N- (C=0) - , R21 (C=0) - H- , R21 (C=0) -N [alquil (¾-<¾) ] - . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, Im y ln) , donde R5 es alquil (Ci-C6) -O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-Ci0)-O- opcionalmente sustituidos, heteroaril (C1-C9) -O- o heterociclil (Ci-C9)-0-, en combinación con cada una de la realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo los arilos, heteroarilos , heterociclilos , alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, lm y ln) donde R5 es aril (C6-Cio)-( heteroaril (Ci-C3)-, heterociclil (C1-C9) , aril (C6-Cio) -alquilo (Ci-C3) , heteroaril (C -C9) -alquilo (Ci-Cs) o heterociclil (Ci~C9) -alquilo (Ci-C3) opcionalmente sustituidos ; opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (Cx-Cg) , heterociclilo (Ci-C9) , halo, H0-, H0- (C=0)-, R21-(C=0)-, R22-C02-, N=C-, R23R24N- , R3R24N- (C=0) - , R21(C=0) -NH-, R21 (C=0) - [N-alquil (Ci-C6)]-. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la. Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y ln) , donde R5 es aril (C6-C10)-, heteroaril (Cx-Cg)-, heterociclil (Ci-C9)-, aril (C3-Ci0) -alquilo (Ci-C3) , heteroaril (Ci-C9) -alquilo (d-C3) o heterociclil (Ci-C9) -alquilo (Ci-C3) opcionalmente sustituido, en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo los arilos, heteroarilos , heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo, los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxi o aminos) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y ln) donde R5 es aril (C6-Cío) -alquil i^-Ce) -O- , heteroaril (C1-C9) -alquil (Ci-C6)-0-, heterociclil (Ca-C9) -alquil (Ci-C3) -O- , donde cada uno de dichos restos arilo (C6-C10) , heteroarilo (Ci-C9) , heterociclilo (Ci-C9) , de dichos aril (C6-C10) -alquil (Ci-C3) -O-, heteroaril (Ci-C9) -alquil (Cx-Ce) ~0- y heterociclil (¾-C9) -alquil (Cx-Ce) -0- (más preferiblemente heteroaril (¾.-C9) -alquil (Ci-C6)~0-), puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes (más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, más preferiblemente un sustituyente) seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (Cx-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-Cio) , heteroaril (Cx-C9) (CH2)n-, heterociclilo (¾-<¾), halo, HO-, H0-(C=0)-, R20-0-(C=0)-, R21-(C=0)~, R22-C02-, N=C-, R23R24N- , R23R2N- lquil (Ca-C3) - , R23R24N- (C=0) - , R21 (C=0) -NH- , R21 (C=0) - [N-alquil (Q_-C6)]-; R21(C=0) - [N-alquil (¾-¾)]-; R21 (C=0) -NH-alquil (<¾-Cs)-; y R21(C=0) - [N-alquil (Ci-C6) ] -alquil (Ci-C6)-; donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-Ci0) , heteroaril (C!-C9) (CH2)n-/ heterociclilo (Ci-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo con uno a tres miembros (más preferiblemente de uno a dos miembros, más preferiblemente un miembro) por anillo seleccionados independientemen e entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (Ci-C6) . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11 , Ira y ln) , donde R5 está opcionalmente sustituido con aril (C3-Ci0) -alquil (Ci-C6)-0-, heteroaril (Ci-C9) -alquil (Ci-C6)-0-, heterociclil (Ci-C9) -alquil (C1-C5) -O- (más preferiblemente heteroaril (Ci-C9) -alquil (Ci-Cg)-O-), en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo los arilos, heteroarilos , heterociclilos , alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxiso o aminos) . Una realización más preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, l , Ik, 11, lm y ln) donde Rs es heteroaril (C1-C9) -alquil (Ci-C3)-0-, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (¾-<¾),_ arilo (C6-C10) , heteroaril (Ci-C3) (CH2)n-, halo, HO-, HO-(C=0)-, R20-O- (C=0) - , R21-(C=0)-, R22-C02-, N=C- , R23R24N-, R3R24N-alquil (Ci-Ce)-, R23R4N- (C=0) - , R21 (C=0) - H- , R21(C=0)- [M-alquil (Ci-C6)]-; R21 (C=0) -NH-alquil (¾-<¾) -; y R1(C=0) -[N-alquil (C2-C6) ] -alquil (<¾-(¼)-; donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heteroaril (C1-C9) (CH2) n- y heterociclilo (C1-C9) puede estar opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo con uno a dos miembros por anillo seleccionados independientemente de halo, alquilo (CL-C6] y alcoxi (Ci-C6) ; n es un número entero de cero a dos; donde cada R23 y R24 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C^-Ce) , arilo (C6-Cio) , heteroarilo (Ci-C9) , heterociclilo (C1-C8) , heteroaril (C1-C9) -alquilo (¾-C6) , aril (C6-Cio) -alquilo (Ci-C6) , heterociclil (Ca-C9) -alquilo (Ci-C6) , HO-alquilo (Ci-Cg) , amino-alqu.il (Ci-C6)-, alquil (Ci-C6) amino-alquil (Ci-C6) - y [alquil (Ci-C3) ] 2amino-alquil (Ci-C6) - ; donde cada uno de dichos restos arilo (Cs~ Cío) , heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (C1-C9) de dichos aril ( g- xo - , heteroaril- (Ca-C9)-, heterociclil (<¾-(¾)-, aril (C6-Cio) -alquilo (Ci-C6) , heteroaril (Ci-C9) -alquilo (Cx-CE) y heterociclil (Ci-C8) -alquilo {Cx-C6} puede estar opcionalmente sustituido con uno a- dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-C6) o alcoxi (Ci-C6) , o R23 y R24 se toman conjuntamente para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, alquil (Ci~C6) -piperazinilo o morfolinilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih, li, 1j , lk, 11, Im y ln) , donde R5 alquil (Ci-C6) -0- opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C3-C10) , arilo (Ce-Cío) , heteroarilo (Ci-C9) y heterociclilo (¾-09) , donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-Cio) , heteroaril (¾-¾) (CH2) n- # heterociclilo (C2-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo con uno a tres miembros por anillo seleccionados independientemente de halo, alquilo (d-C6) y alcoxi (Ci-C6) . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig, lh( li, 1j , Ik, 11, Im y In) donde R5 es alquil {Ci-C6) -O- opcionalmente sustituido en combinación con cada una de · las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo, etilo o propenil) y/o R2 (por ejemplo, la R2 arilos, heteroarilos, heterociclilos , alquinilos, alquenilos y alquilos) y/o R3 (por ejemplo hidrógenos , alquilos , alquenilos , alquinilos , arilos , heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxi o aminos) . Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y ln) donde R5 es alquil (Ci-C3) -0- sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halo, H0-, H0- (C=0) - , R20-0- (C=0) - , R21- (C=0) - , R2-C02- , N=C- , R23R24N- , R23R24N- (C=0) - , R21 (C=0) - H- y R21 (C=0) - [N-alquil (Cx-C6) ] - ; donde R23 y R24 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C3) , arilo (C6-Cio) , heteroarilo (Ci-C9) , heterociclilo (Ci-C9)', heteroaril (Cj-Cg) -alquilo (Ci-C6) , aril (C6-Ci0) -alquilo ÍC±-C6) , heterociclil (Cx-C9) -alquilo (Ci-C6) , HO-alquilo (Ci-C6) , N=C-alquilo (Ci-C3) , amino-alquil (Ci-C3)-, alquil (Ci~Cs) amino-alquil (QL-CS) - y [alquil (Ci-C6) ] 2amino-alquil (Ci-C6)-; donde cada uno de dichos restos arilo (Ce-Cio) , heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (Ci-C9) de dichos aril (C3-Ci0) --, heteroaril (Ci-C3)-, heterociclil (QL-CS)-, aril (C6-Ci0) -alquilo , heteroaril (Ci-C9) -alquilo (Cx-C6) y heterociclil (Ci-C9) -alquilo (¾-0e) , puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-Ce) o alcoxi (Ci-C6) , o R23 y R24 se toman conjuntamente para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, Im y ln) donde R5 es -C=N, R1SR17N~ (C=0) -, RleR1 -N-S02- , R18-S02-, R18-S02- (NR19) - , R18-S03- , R16- (C=0) - (R25-N) - , R1SR17N- (C=0) - (R25-N) - , R19-0- (C=0) - (R25N) - , R18- (C=0) -O- , R18- (C=0) - , R1SR17N- (C=0) -O- o R19-0- (C=0) - , más preferiblemente R1SR17N- (C=0) - . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, Im y ln) donde R5 es R16R17N- (C=0) -, RlsR17-N-S02-, R18S02- , R18-S02- (NR19) - , R18-S03-, R16- (C=0) - (R25-N) - , R16R17N- (C=0) - (R25-N) - , R19-0- (C=0) - (R25-N) - , R18- (C=0) -0- , R - (C=0) - , R15R17N- (C=0) -0- o R19-0- (C=0) - , más preferiblemente R16R17N- (C=0) - , en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos , heterociclilos, alquinilos, alquenilos, y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1 , Ik, 11, lm y ln) donde cada uno de X e Y es hidrógeno. Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, lm y ln) , donde cada uno de X e Y es hidrógeno en combinación con cada una de la realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo, los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) y/o R5 (por ejemplo, oxis (por ejemplo alcoxi, cilcoal uiloxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi) , ciclilos (por ejemplo, arilo, heteroarilo, heterociclilo) , ciclil-alcoxis (por ejemplo, heteroaril-alcoxi) y/o unidos a heteroátomos (por ejemplo, R16R17N- (C=0) - , R1SR17N-S02- , R18-S02-, R -SO2- (NR ) -, R1B-S03-, R - (C=0) - (R -N) - , R16R17N-(C=0) - (R25-N) - , R19-0- (C=0) - (R25-N) - , R18- (C=0) -O- , R18- (C=0) - , R16R17N- (C=0) -O- o R19-0- (C=0) -) . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , Ik, 11, lm y 1?) , donde uno de X e Y es fluoro, cloro o bromo. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, lm y ln) , donde uno de X e Y es fluoro, cloro o bromo en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alguinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo, los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxi o aminos) y/o R5 (por ejemplo, oxis (por ejemplos, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi) , ciclilos (por ejemplo, arilo, heteroarilo, heterociclilo) , ciclil-alcoxis (por ejemplo, heteroaril-alcoxi) y/o unidos a heteroátomos (por ejemplo R16R17N- (C=0) -, R16R17N-S02- , R18-S02-, R18-S02- (NR19) -, R18-S03-, R16- (C=0) - (R25-N) - , R16R17N- (C=0) - (R25-N) - , R19-0- (C=0) - (R25-N) - , R18- (C=0)-0-, R18-(C=0)-, R1SR17N- (C=0) -0- O R19-0- (C=0) - ) . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, Im y 1?) , donde cada uno de X e Y se seleccionan independientemente entre fluoro, cloro y bromo. En una realización de la presente invención son compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, lj , lk, 11, Im y ln) , donde cada uno de X e Y se seleccionan independientemente entre fluoro, cloro y bromo en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de 1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos , heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo, los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) y/o R5 (por ejemplo, oxis (por ejemplo, alcoxi, cicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi) , ciclilos (por ejemplo, arilo, heteroarilo, heterociclilo) , ciclil-alcoxi (por ejemplo, heteroaril-alcoxi) y/o unidos a heteroátomos (por ejemplo, R16R17N- (C=0) - , R16R17N-S02- , R18-S02-, R18-S02- (NR19) - , R18-S03- , R15- (C=0) - (RS-N) - , R16R17N- (C=0) - (R25-N) - , R19-0- (C=0) - (R5-N) -, R18- (C=0) -0-, R18-(C=0)-, R16R17N- (C=0) -0- o R19-0- (C=0) -) . Otra realización de la presente · invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, lh, li, 1j , lk, 11, Im y ln) , donde uno de X e Y es alquilo (d-C6) . Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I , (y compuestos de fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, Ih, li, 1j , lk, 11, Im y ln) , donde uno de X e Y es alquilo (Ci-Cg) en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (por ejemplo, etilo o propenilo) y/o R2 (por ejemplo, los arilos, heteroarilos , heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (por ejemplo, los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) y/o R5 (por ejemplo, oxis (por ejemplo, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi) , ciclilos (por ejemplo, arilo, heteroarilo, heterociclilo) , ciclil-alcoxi (por ejemplo, heteroaril-alcoxi) y/o unidos a heteroátomos (por ejemplo, R16R17N- (C=0) - , R1SR17N-S02- , R18-S0a-, R18-S02- (NR19) -, R18-S03- , Rls- (C=0) - (R25-N) - , R1SR17N- (C=0) - (R25-N) -, R19-0- (C=0) - (R2S-N) -, R18- (C=0) -O- , R18-(C=0)-, R1SR17N- (C=0) -O- o R19-0- (C=0) -) . Los compuestos específicos preferidos de la invención incluyen: (21?, 3S, ¦ 4aR, lOaJ?) -4a-Etil-2-prop~l-inil-1,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7 -triol ; (2R, 3S, 4aR, 10&R) -4a-Etil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-prop-l-inil-l, 2, 3 , 4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; (2R, 3R, 4a£, lOaR) -7- [5- (2-Dimetilaminoetil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetoxi] -4a-etil-3-metil-2-fenil-1,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol; (2R, 3R, 4aR, 10aE) -4a-Etil-3-metil-2-piridin-2-il-1,2,3,4, 4a, 9,10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; (2R, 3R, 4aR, !OaR) -4a-Etil-3-metil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-piridin-2-il-l, 2 ,3 , 4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; (2R, 3S, 4aR, lOai?) -4a-Etil-3-metil-2-tiazol-2-il 1,2, 3 ,4,4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; {2R, 3S, 4aR, lOaR) -4a-Etil-3-metil-2- (4-metiltiazol-2 il) -1,2,3,4, 4a, 9, 10 , lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; {2R, 3R, 4aR, lOaS) -4a-Etil-2 , 3 , 7-trihidroxi-3-metil-2 fenil-2 ,3,4, 4a, 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantren-9-ona; (2R, 3R, 4aR, lOaS) -4a-Etil-3 , 9-dimetil-2-fenil 1,2,3,4, 4a, 10a-hexahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3R, aR, !OaR) -3 , a-Dietil-2-fenil 1,2,3 , 4,4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; {2R, 3R, 4aR, !OaR) -4a-Etil-7- (2-hidroxietoxi) -3-metil 2-fenil-l,2,3,4, 4a, 9,10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; {2R, 3R, 4ai?, 10ai?) -4a-Etil-7- (3-hidroxipropoxi) -3 metil-2-fenil-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol; {2R, 3R, 4aRf 10&R) -4a-Etil-7- (4-hidroxibutoxi) -3 metil-2 -fenil-1 ,2, 3, 4, 4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3-diol; (4bi?, 7R, 6R, 8aR) -4- (4b-Etil-6 , 7-dihidroxi-6-metil-7 fenil-4b, 5, 6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-iloxi) -butironitrilo; (4b#, IR, 6R, 8ai¾) -5- (4b-Etil-6 , 7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b, 5,6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-iloxi) -pentanonitrilo; (4bi?, IR, 6R, 8ai?) -2- (4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7 fenil-4b, 5, 6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-iloxi) -acetamida; (2R, 3R, 4aJ?, 10aJ2) -4a-Etil-7- (4-hidroxi-4-metil pentiloxi) -3-metil-2-fenil-1 ,2,3 , 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidro-fenantreno-2 , 3-diol ; (2R, 3R, 4ai?, 10aJ?) -4a-Etil-7- (5-hidroxi-5-metil hexiloxi) -3-metil-2-fenil-1, 2 , 3 , 4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidro-fenantreno-2 , 3 -diol ; (2J2, 3R, 4aR, 10a.R) -4a-Etil-3-metil-2-prop-l-inil 1,2,3, 4 ,4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 ,3 , 7-triol; (2R, 3R, 4ai?, 10ai?) -4a-Etil-3 -metil-2-?-tolil 1, 2 ,3 , , 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7 -triol; y (2R, 3R, 4a£, lOaJ?) -4a-Etil-3-metil-2-propenil 1,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol . Otros compuestos de la invención incluyen: Metilamida del ácido (4bi?, 6R, 7R, 8aR) -4b-etil-6f 7 dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b, 5 , 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxí1ico; Metilamida del ácido (4bi¾, 6R, IR, 8a£) -4b-etil-6 , 7 dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5, 6,7, 8, 8a, 9,10-octahidrofenantreno-2-carboxí1ico; (Piridin-4-ilmetil) amida del ácido (4bi?, 6R, IR, 8ai?) 4b-etil-6, 7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il- 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxílico; (2-Metilpiridin-3-ilmetil) amida del ácido (4bi¾, 6R, 7R, 8aR) -4b-etil-6, 7-di idroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5 , 6 , 7, 8 , 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxílico; (2R, 3j , 4aR, 10&R) -4a-Etil-3-metil-2-piridin-2-il-7-(2H- [1,2,4] triazol-3-il) -1 , 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol ; {2R, 3R, aR, 10ai?) -4a-Etil-3-metil-2-piridin-2-il-7-(pirimidin-2-iloxi) -1,2, 3,4, a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno- , 3-diol; (2R, 3R, 4ai?, 10ai?) -4a~Etil-3-metil-2~piridin-2-il-7- (piridin-4-iloxi) -1, 2, 3 , 4, 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; 4b-Etil-6, 7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il- 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10 -octahidrofenantreno-2-il éster del ácido (4 R, 6R, IR, 8a.R) - (2-pirrolidin-l-iletil) carbámico; 4b-Etil-6 , 7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5, 6, , 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-il éster del ácido (4bi¾, 6R, 7R, 8aR) - (2-dimetilarainoetil) carbámico; (2-Dimetilaminoetil) amida del ácido (4bi¾, 6R, IR, 8aJ2) -4b-etil-6, 7-dihidroxi-S-metil-7~piridin~2-il-4b, 5 , 6 , 7 , 8, 8a, 9, 10 -octahidrofenantreno-2-carboxílico; 4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-il éster del ácido (4bJ?, 6R, 7R, 8a.R) - (2-dimetilaminoetil) metilcarbámico ; 4b-Etil-6, 7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5 , 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octa idrofenantren-2-il éster del ácido (4bR, 6R, IR, 8ai?) -metil- (2-morfolin-4-iletil) carbámico; Éster metílico del ácido (4b£, 6R, 7R, 8aR) -4b-etil-6,7-dihidroxi-6~metil-7-piridin-2-il-4b,5,6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxílico Éster metílico del ácido (4bi¾, 6R, 71?, 8aR) -4b-alil-6 , 7-dihidroxi-6-metil-7-piridin~2-il-4b, 5 , 6, 7 , 8 , 8a, 9 , 10-octahidrofenantreno-2-carboxílico; Éster metílico del ácido (4bi¾, 6R, IR, 8aR) -4b-alil- 6, 7-dihidroxi-6-metil-7-oxazol-2-il-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantreno-2-carboxílico; (2R, 3R, 4ai?, lOaR) -4a-Etil-3-metil-2-oxazol-2-il-1,2,3,4, a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3R, aR, 10&R) -4a-Etil-3-metil-7- (2-metilpiridin- 3-ilmetoxi) -2-oxazol-2~il-l, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; (2R, 3R, 4a£, lOaR) -4a-Etil-2-isoxazol-5-il-3-metil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -1 , 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2, 3-diol; (2R, 3R, 4aR, lOaS) -4a-Etil-3-metil-2-fenil- 1,2,3,4, 4a, 10a-hexahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ,- (2R, 3R, 4ai¾, 10a£) -4a-Etil-9-fluoro-3-metil-2-fenil-1,2,3 , 4, 4a, 10a-hexahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3R, 4aR, lOaS) -4a-Etil-3-metil-2-fenil-9-trifluorometil-1 ,2,3,4, 4a, 10a~hexahidrofenantreno-2 , 3 , 7- triol ,- ( 21? , 31?, 4al?, lOal?) -4a-Etil-9-hidroximetil-3-metil-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4, 4a, 10a-hexahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ,- ( 21?, 3R, 4al?, 10a.R) -4a-Etil-3 , 9, 9-trimetil-2-fenil-1,2, 3,4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (21?, 3R, 4ai?, lOal?) -4a-Etil-3-metil-2-fenil-9-9-espirociclopropano-1, 2, 3 ,4,4a, 9, 10,10a-octahidrofenantreno- 2.3 . 7 -triol; ( 31?, 41?, 5aR, 9hS) -5a-Etil-4-metil-3-fenil-la, Ib, 2, 3,4,5,5a,9b-octahidro-lH- ciclopropa [I] fenantreno-3 , 4, 8-triol; (31?, 41?, 5ai?, 9bS) -5a-Etil-4, 9b-dimetil-3-fenil-la, Ib, 2 , 3 , 4 , 5 , 5a, 9b-octahidro-lH-ciclopropa [I] fenantreno- 3.4.8-triol; (21?, 31?, 4ai?, lOal?) -8-Bromo-4a-etil-3-metil-2-fenil- 1 , 2, 3 ,4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ,- (21?, 3R, 4aJ?, lOai?) -6, 8-Dibromo-4a-etil- 3-metil-2-fenil-1, 2, 3 , 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; ( 21?, 31?, 4al?, lOa?) -6-Cloro-4a-etil- 3-metil-2-fenil-1,2, 3 , 4, a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3R, 4al?, lOal?) -8-Bromo-6-cloro-4a-etil-3-metil-2-fenil-1, 2, 3 , , a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , -triol; ( 21?, 31?, 4al?, lOal?) -8-Bromo- 5 , 6-dicloro-4a-etil-3 -metil -2-fenil-1 ,2, 3 , 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; (21? , 31?, 4al?, 9R5, 10al?) -4a-Etil- 3 , 9-dimetil-2-fenil-1,2,3 ,4,4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3R, 4ai?, 10RS, 10aS) -4a-Etil-3 , 10-dimqtil-2-fenil-1,2,3,4, 4a, 9,10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; (2R, 3R, 4aR, 9RS, 10RS, lOaS) -4a-Etil-3 , 9 , 10-trimetil-2-fenil-1, 2, 3 ,4, 4a, 9 , 10 , lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3R, 4aR, 10ai?) -4a-Etil-3-metil-2-fenil- 1,2,3, 4 ,4a, 9, 10, 10a-octa idrofenantreno-2 , 3 , 6, 7-tetraol; ( hR, 6R, 7R, 8ai?) -4b-Etil-6-metil-7-fenil- 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-l, 2 ,3,6, 7-pentaol ; (4bi?, 6R, 7R, 8aR) -4b-Etil-6-metil-7-fenil- 4b, 5, 6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-l , 2, 6, 7-tetraol; (2R, 3R, 4aJ¾, 10RS, lOaS) -4a-Etil-2 ,3 , 7-trihidroxi-3 , 10-dimetil-2-fenil-2 , 3 , 4 , 4a, 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantreno- -ona; {2R, 3R, 4ai¾, lOaS) -4a-Etil-2 , 3 , 7-trihidroxi-3 , 10 , 10-trimetil-2-fenil-2 , 3 , 4, 4a, 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantreno-9-ona; (2R, 3S, 4aK, lOaR) -3-aminometil-4a-etil-2-fenil-1, 2 ,3 ,4,4a, 9, 10 , lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; (2£, 3S, 4aK, lOaR) -4a-Etil-3 -metilaminometil-2-fenil- 1,2,3,4, 4a, 9,10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; {2R, 3S, 4a , lOaR) -3-Dimetilaminometil-4a-etil-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno, 2 , 3 , 7-triol; {2R, 3S, 4aR, 10ai¾) -4a-Etil-3-fluorometil-2-fenil-1,2,3,4, 4a, ,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (21?, 3S, 4aK, lOaE) -4a-Etil-3-hidroximetil-2-fenil-1,2,3,4, 4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; [ 2R, 3R, 4a£, 10a#) -3-Amino-4a-etil-3-metil-2-fenil-1, 2, 3 , 4 , 4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 7-diol; { 2R, 3R, 4ai?, lOai?) -4a-Etil-3 , 9 , 9-trimetil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-piridin-2-il-l , 2 , 3 , 4,4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; {2R, 3R, 4a-¾, 10aJ2) -4a-Etil-3 , 9 , 9-trimetil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-fenil-1, 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; ( 2R, 3R, 4a£, 10aJ?) -4a-Etil-3 , 9 , 9-trimetil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-tiazol-2-il-l, 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; (2i?, 3R, 4a£, 9R, lOaJ?) -4a-Etil-3 , 9-dimetil-7- (2-metil-piridin-3-ilmetoxi) -2-tiazol-2-il-l , 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2, 3-diol; ( 2R, 3R, 4aR, 9S, lOai?) -4a-Etil-3 , 9-dimetil-7- (2-metil-piridin-3-ilmetoxi) -2-tiazol-2-il-l , 2 , 3 , , 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; ( 2R, 3R, 4ai?, 10aJ?) -4a-Etil-2 , 3-dihidroxi-3 , 10 , 10-trimetil-7- (piridin-4-ilmetoxi) -2-tiazol~2-il-2 , 3 , 4 , 4a, 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantreno-9-ona; ( 2R, 3R, 4ai?, lOai?) -4a-Etil-3-metil-2- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -1,2,3,4, 4a, 9,10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; y ( 2R, 3R, 4ai?, 10aJ?) -4a-Etil-3-metil-2- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -7- (2-metilpiridin-3 -ilmetoxi) -1,2, 3 ,4,4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 ,3-diol . Los compuestos de la presente invención son moduladores de glucocorticoides y como tales son agonistas GR, agonistas parciales o antagonistas. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden usarse para influir en los sistemas vitales y básicos del cuerpo, incluyendo el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, equilibrio de electrolitos y agua, y las funciones de los sistemas cardiovasculares, renales, del sistema nervioso, del sistema inmune, del sistema músculo esquelético y de otros órganos y sistemas isulares . A este respecto, los moduladores GR se usan para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o una deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. De esta forma, pueden usarse para tratar: obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedades hematológicas , enfermedades neoplásicas, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y Parkinson) , potenciación de la cognición, Síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis , fragilidad, estados edematosos, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis , artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, asma y rinitis) , enfermedades de colágeno, ensayos de la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmuno-modulación, enfermedades autoinmunes, trastornos endocrinos, alergias, curaciones de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura ósea post quirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular. Más específicamente, ciertos compuestos de la presente invención, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para inducir pérdida de peso en mamíferos que necesitan o que desean perder peso. Aunque la presente invención no intenta limitarse a un mecanismo específico de acción, los compuestos de la presente invención, isómeros, profármacos y sales de los mismos son capaces de inducir pérdida de peso mediante diversos mecanismos, tales como supresión del apetito, disminución en la ingesta de alimentos y estimulación de la velocidad metabólica en el tejido periférico, aumentando por lo tanto el gasto energénico. Además, los compuestos de la presente invención, los isómeros, profármacos y sales de los mismos son útiles para inducir un reparto más favorable de nutrientes del tejido graso a tejidos musculares en mamíferos. De esta forma, aunque esto no necesariamente provoca una pérdida de peso, este aumento en la masa muscular puede ser útil a la hora de prevenir o tratar enfermedades , tales como la obesidad o la debilidad. Además, ciertos compuestos de la presente invención, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden usarse para aumentar la deposición de comida magra, mejorar la relación entre la comida magra y la grasa y equilibrar grasas indeseadas de animales no humanos, como se describe más adelante en este documento . Otra realización más específica de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar trastornos endocrinos. Los trastornos endocrinos incluyen insuficiencia adrenocorticoide primaria o secundaria (enfermedad de Addison) , exceso adrenocorticoide primario o secundario (Síndrome de Cushing) hiperplasia adrenal congénita, tumores adrenales, tiroides no supurativa y hipercalcemia asociada con el cáncer. Una realización preferida de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar trastornos inflamatorios. Los trastornos inflamatorios incluyen artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, artritis reumatoide en jóvenes y asma. Otra realización más específica y más preferida de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar un trastorno seleccionado entre .· osteoartritis artritis psoriática; artritis reumatoide, artritis reumatoide en jóvenes; espondilitis anquilosante; bursitis grave o subgrave; tenosinovitis no específica grave; artritis gotosa grave; osteoartritis post-traumática; sinovitis de osteoartritis y epicondilitis . Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar enfermedades de colágeno. Las enfermedades de colágeno incluyen el tratamiento de la exacerbación o terapia de mantenimiento en lupus eritomatoso sistémico, carditis reumática grave y dermatomiositis sistémica (polimiositis) .
Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar enfermedades dermatológicas. Las enfermedades dermatológicas incluyen pénfigo, dermatitis bulosa herpetiforme, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliante, micosis fungoide; psoriasis y dermatitis seborreica. Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar estados alérgicos. Los estados alérgicos incluyen el control de afecciones alérgicas incapacitantes o graves intratables para ensayos adecuados de tratamiento convencional, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, enfermedad de suero, alergias a la comida y reacciones de hipersensibilidad a fármacos. Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar enfermedades oftálmicas. Las enfermedades oftálmicas incluyen el tratamiento de procedimientos inflamatorios y alérgicos crónicos y muy graves que incluyen el ojo y sus anexos, tales como conjuntivitis alérgica, queratitis, úlceras marginales alérgicas de la córnea, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis , coriorretinitis , inflamación del segmento anterior, uveitis posterior difusa y coroiditis, neuritis óptica y oftalmías simpáticas. Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar enfermedades respiratorias. Las enfermedades respiratorias, incluyen enfermedad pulmonar " obstructiva crónica, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria grave, sarcoidosis sintomática, síndrome de Loeffler, berilliosis, tuberculosis pulmonar diseminada o fulminante y pneumonitis de aspiración, preferiblemente enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar trastornos hematológicos . Los trastornos hematológicos incluyen trombocitopenia púrpura idiopática, trombocitopenia secundaria, anemia hemolítica adquirida (autoinmune) , eritroblastopenia (anemia RBC) y anemia hipoplástica congénita (eritroide) . Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar enfermedades neoplásicas. Las enfermedades neoplásicas incluyen leucemia y linfornas . Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar estados edematosos . Los estados edematosos incluyen la inducción de una diuresis o remisión de proteinuria en el síndrome nefrótico, sin uremia, del tipo idiopático o debido a lupus eritematoso. Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar enfermedades gastrointestinales . Las enfermedades gastrointestinales incluyen colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn y enteritis regional . Otra realización de la presente invención se refiere a la administración de los compuestos activos para tratar un trastorno seleccionado entre tuberculosis, meningitis de tuberculosis, triquinosis con implicación neurológica o del miocardio, rechazos del hospedador frente a injertos de un transplante, esclerosis múltiple, insuficiencia glucocorticoide; e infecciones fúngicas sistémicas. Se entenderá por los especialistas en la técnica que aunque los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención se emplearán típicamente como agonistas selectivos, agonistas parciales o antagonistas, puede haber casos en los que se prefiera un compuesto con un perfil receptor esteroide mixto . Además, la presente invención proporciona procedimientos para tratar un trastorno seleccionado entre obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, enfermedades hematológicas , enfermedades neoplásicas, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegener ción (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y de Parkinson) , potenciación de la cognición, Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, estados edematosos, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, asma y rinitis) , enfermedades de colágeno, ensayos de la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, trastornos endocrinos, alergias, curación de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular, que comprende la administración a un mamífero que necesita tal tratamiento: a) una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero, o profármaco; y b) un segundo compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por metotrexato, un analgésico (por ejemplo, inhibidor de NSAIDS, CSAIDS COX-2) , penicilamina, oro coloidal, inhibidores de fosfodiesterasa, ciclosporina, FK 506, inhibidores biológicos de TNFa o su receptor o IL-1 o su receptor (por ejemplo, Eribrel o Remicade o Kineret) , inhibidores de metaloproteasa, broncodilatadores, antihistaminas, inhibidores de síntesis de pirimidina (leflunomida) ; y donde las cantidades de los primeros y segundos compuestos dan lugar a un efecto terapéutico. Más particularmente se proporcionan procedimientos donde el segundo compuesto es celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, Eribrel, Remicade D2E7 o Kineret. Los agonistas no disociados de los receptores de glucocorticoides son agentes eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias; sin embargo, el tratamiento a menudo está acompañado de efectos secundarios no deseados. Estos efectos secundarios incluyen, pero sin limitación, los siguientes ejemplos: efectos metabólicos, obtención de peso, pérdida muscular, descalcificación del esqueleto, osteoporosis , reducción de la piel, reducción del esqueleto. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, los moduladores de receptores de glucocorticoides, preferiblemente los agonistas disociados de los receptores de glucocorticoides, pueden usarse en combinación con agonistas de receptores de glucocorticoides para bloquear algunos de los efectos secundarios, sin inhibir la eficacia del tratamiento. De esta forma, cualquier agonista de los receptores de glucocorticoides puede usarse como el segundo compuesto en el aspecto combinado de la presente invención. Esta combinación incluye el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias , tales como artritis (osteoartritis y artritis reumatoide) , asma, rinitis o inmunomodulación. Los ejemplos de moduladores de receptores de glucocorticoides incluyen los conocidos en la técnica (la mayoría de los cuales se han descrito anteriormente) así como los nuevos compuestos de fórmula I de la presente invención. Más particularmente, los ejemplos de moduladores de receptores de glucocorticoides conocidos en la técnica incluyen, pero sin limitación, ciertos compuestos no esteroideos, tales como 5H-cromeno [3 , 4-f] quinolinas , que son moduladores selectivos de receptores esteroides, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.696.127; y ciertos compuestos esteroides sustituidos en la posición 10, que poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de los cuales tienen actividad glucocorticoide, como se describe en la solicitud de la Publicación de Patente Europea 0 188 396, publicada el 23 de julio de 1986. Los ejemplos de agonistas de receptores de glucocorticoides incluyen los conocidos en la técnica, tales como prednisona (17, 21-dihidroxipregnan-l, -dieno-3 , 11, 20-triona) , prednilideno ( (11ß) -11 , 17 , 21-trihidroxi-16-metilenopregnan-l,4-dieno-3-, 20-diona) , prednisolona ( (11ß) -11 , 17 , 21-trihidroxipregna~l,4-dieno-3 , 20-diona), cortisona (17cc,21-dihidroxi-4-pregneno~3 , 11 , 20-triona) , dexametasona ( (11ß, 16a) -9-fluoro-11 , 17 , 21-trihidroxi-16-metilpregna-l, 4-dieno-3, 20-diona) e hidrocortisona (11ß, 17a, 21-trihidroxipregnan-4-eno-3', 20-diona) . Estos compuestos, que son agonistas de los receptores de glucocorticoides, generalmente se administrarán en forma de una dosificación unitaria en una cantidad terapéuticamente eficaz de tal compuesto. Por ejemplo, la prednisona o un fármaco equivalente puede administrarse entre aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, dependiendo de la afección,- la hidrocortisona puede adminis rarse aproximadamente entre 100 y aproximadamente 400 mg, dependiendo de la afección; y la dexametasona puede administrarse entre aproximadamente 4 y aproximadamente 16 mg, dependiendo de la afección. Estas dosis se administran típicamente de una a dos veces al día, y para fines de mantenimiento, algunas veces en días alternos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo compuesto por obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y Parkinson) , potenciación de la cognición, , Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, estados edematosos, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis , artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, asma y rinitis) , enfermedades de colágeno, ensayos de la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, trastornos endocrinos, alergias, curación de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar un trastorno seleccionado entre obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquiridá (SIDA) , neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y Parkinson) , potenciación de la cognición, Síndrome de Cushng, Enfermedad de Addison, osteoporosis , debilidad, estados edematosos, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, asma y rinitis) , enfermedades de colágeno, ensayos de la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, trastornos endocrinos, alergias, curación de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico, y prevención de la debilidad muscular que comprende, a) una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y b) un segundo compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por metotrexato, un analgésico (por ejemplo, inhibidor de NSAIDS, CSAIDS COX-2) penicilamina, oro coloidal, inhibidores de fosfodiesterasa, ciclosporina, FK 506, inhibidores biológicos de TNFa o su receptor o IL-1 o su receptor (por ejemplo, Enbrel o Remicade o Kineret) , inhibidores de me aloproteasa, broncodilatadores , antihistaminas , inhibidores de síntesis de pirimidina (leflunomida) ; y donde las cantidades de los primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Más particularmente, esto proporciona composiciones donde el segundo compuesto es celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, Enbrel, Remicade, D2E7 o Kineret. El término "tratar" , como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar o inhitíir el progreso de o prevenir el trastorno · o afección al que se refiere tal término, o uno más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a la acción de tratar, como se ha definido "tratar" anteriormente en este documento. Como se usa en este documento, "mamíferos" se refiere a todos los mamíferos, incluyendo, por ejemplo, primates tales como seres humanos y monos. Ejemplos de otros mamíferos incluidos en este documento son conejos, perros, gatos, ganado, cabras, ovejas y caballos. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
Los compuestos activos como se usa en este documento se refieren a compuesto de fórmula I como se han descrito anteriormente, incluyendo todas las realizaciones subgenéricas y específicas descritas en este documento. Un especialista en la técnica apreciará que puesto que los compuestos de la invención tienen una actividad glucocorticoide diferente, (es decir los compuestos son agonistas, agonistas parciales, antagonistas o mezclas de los mismos) , el uso de uno cualquiera de los compuestos para tratamiento de un trastorno depende de su perfil glucocorticoide específico. Por ejemplo, los compuestos con actividad agonista son especialmente adecuados para el tratamiento de inflamación, insuficiencia adrenocorticoide primaria o secundaria; lupus eritematoso sistémico, dermatitis (incluyendo dermatitis seborreica) , psoriasis, estados alérgicos, conjuntivitis alérgica, queratitis, iritis, iridociclitis , coriorretinitis , uveitis difusa posterior, coroiditis, neuritis óptica, enfermedades respiratorias, enfermedades neoplásicas y enfermedades inflamatorias del intestino. Los compuestos con actividad antagonista son especialmente adecuados para el tratamiento de la obesidad, la diabetes y el exceso de adrenocorticoides primarios o secundarios (Síndrome de Cushing) . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, - por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) puede variar de 1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 250 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg. La presente invención también incluye composiciones de liberación sostenida. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I e intermedios usados en tales procedimientos . Un especialista habitual en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades . Un especialista habitual en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esta enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel®) , inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) , metotrexato de baja dosis, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro parental u oral. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un agonista de la proteína de activación de 5-lipoxigenas (FLAP) seleccionada entre grupo compuesto por zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761 ; N- (5-sustituido) -tiofeno-2-alquilsulfonamidas ; 2 , 6-di- terc-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el i compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoguinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quxnolina tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas de receptores de leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 seleccionados entre el grupo compuesto por fenotiazin-3-onas, tales como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast ( K-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D . La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas de receptores de ¾ antihistamínicos que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor de ¾ gastroprotector. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenoceptor <¾.- y a2- que incluyen propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña . La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio, pirenzepina; y telenzepina. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas de adrenoceptores ß? a ß4 que incluyen metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; o metilxantaninas que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o receptores muscarínicos (MI, M2 y M3) . La presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético del factor de crecimiento de tipo I (IGF-1) similar a la insulina. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de tríameinolona; dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona. La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más (a) inhibidores de triptasa; (b) agonistas de factor de activación de plaquetas (PAF) ; (c) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina (ICE) ; (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de moléculas de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de la quinasa MAP; (h) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenása; (i) antagonistas del receptor de quinin-B].-y ¾-; (j ) agentes antigota, por ejemplo colquicina; (k) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (1) agentes uricosuricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzbrornarona,- (m) secretagogos de la hormona del crecimiento; (n) factor del crecimiento de transformación (TGFP) ,- (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (p) factor de crecimiento de fibroplastos , por ejemplo, factor de crecimiento de fibroplastos básicos (FGFb) ; (q) factor de estimulación de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) ; (r) crema capsaicina ; (s) antagonistas del receptor de taquiquininas NKX y NK3 seleccionados entre el grupo compuesto por NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; o (t) inhibidores de elastasa seleccionados entre el grupo compuesto por ??-77 y ZD-0892.
La presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metalo roteasas de matriz ( MP) , es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 ( MP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-l (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) . Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis . Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroides convencionales (en lo sucesivo NSAID) tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la invención también puede usarse en combinación con inhibidores p38, inhibidores P2X7 o inhibidores a2? (tales como gabapentina o pregabalina) . Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes anticancerigenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotero e inhibidores de farnesil transíerasa, inhibidores de VegF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como agentes antineoplásicos de metotrexato, especialmente fármacos antimitóticos gue incluyen vinca alcaloides tales como vinblastina y vincristina. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de calcio, agentes reductores del nivel de lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueadores , inhibidores de Ace, antagonistas de los receptores de Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina o fluoxetina) ; fármacos anti-Parkinson (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, bromocriptina, inhibidores de ???? tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) ; fármacos contra la ansiedad, tales como benzodiazepina, valium, librium, o SSRI ; anti-psicóticos , tales como haloperidol, clozapina o ziprasidona; y fármacos contra la enfermedad de Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuesto de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con cualquier inhibidor de la aldosa reductasa. La expresión inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a un compuesto que inhibe la bioconversión de glucosa en sorbitol catalizado por la enzima aldosa reductasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980 "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control") . A continuación se describe y se hace mención a una variedad de inhibidores de la aldosa reductasa; sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la aldosa reductasa. Los ejemplos de inhibidores de la aldosa reductasa útiles en las composiciones y procedimientos de esta invención incluyen, por ejemplo, zopolrestat, y otros diversos compuestos tales como los descritos en el documento PCT/IB99/00206, presentado el 5 de febrero de 1999 (cuya descripción de la misma se incorpora como referencia) , y cedidos al cesionario de las mismas. Cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa puede usarse en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier sustancia o agente o a cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reducen, retrasan o eliminan la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. La acción enzimática conocida en la actualidad de la glucógeno fosforilasa es la degradación de glucógeno mediante la catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de glucógeno y de fosfato inorgánico a glucosa-l-fosfato y una macromolécula de glucógeno que es un residuo de glucosilo más corto que la macromolécula del glucógeno original (dirección hacia adelante de la glucogenolisis) . Tales acciones se determinan fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, como se describe en el documento PCT/IB99/00206, presentado el 5 de febrero de 1999) . En las siguientes solicitudes de Patente Internacional publicadas se describe una variedad de estos compuestos: documento WO 96/39384, publicado el 12 de diciembre de 1996 y WO 96/39385, publicada el 12 de diciembre de 1996; y en la siguiente solicitud de Patente Internacional: PCT/IB99/00206, presentada el 5 de febrero de 1999; incorporándose las descripciones de todas estas solicitudes como referencia en este documento. . Cualquier inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa puede usarse en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa se refiere a un compuesto que inhibe la sorbitol deshidrogenasa enzimática, que cataliza la oxidación de sorbitol a fructosa. Los especialistas en la técnica determinan fácilmente tal inhibición de acuerdo con ensayos convencionales (como el mostrado en la Patente de Estados Unidos N° 5.728.704 y las referencias citadas en este documento) . Una variedad de estos compuestos se describe y se menciona en la referencia mostrada a continuación; sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. La Patente de Estados Unidos M° 5.728.704 (cuya descripción se incorpora como referencia en este documento) describe pirimidinas sustituidas que inhiben la sorbitol deshidrogenasa, reducen los niveles de fructosa y/o tratan o previenen las complicaciones diabéticas, tales como la neuropatía diabética, la retinopatía diabética, la nefropatia diabética, la microangiopatía diabética y la macroangiopatía diabética. En el aspecto de combinación de esta invención puede usarse cualquier compuesto antidiabético comercialmente conocido. A continuación se describe y se hace referencia a una variedad de tales compuestos; sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros compuestos similares. Ejemplos de tales compuestos útiles en las composiciones y procedimientos de esta invención incluyen, por ejemplo, insulina, metformina, troglitazona (REZULIN®) y sulfonilureas, tales como glipizida (GLUCOTROL®) , gliburida (GLYNASE®, MICRONASE®) y clorpropamida (DIABINASE®) . En el aspecto de combinación de esta invención puede usarse cualquier agonista ß-adrenérgico. Los agentes ß-adrenérgicos se han dividido por categorías en los subtipos ß?/ ß2 ß3 · Los agonistas de receptores ß promueven la activación de la adenil ciclasa. La activación de receptores ß? implica el aumento en la velocidad del latido del corazón. La activación de los receptores ß2 induce la relajación del tejido muscular liso que produce una caída en la presión sanguínea y ataques espásmicos en el sistema músculo esquelético. Se sabe que la activación de los receptores ß3 estimulan la lipólisis que es la disgregación de triglicéridos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos. La activación de los receptores ß3 también estimula el flujo metabólico, por lo que aumenta el gasto energético. Por consiguiente, la activación de los receptores ß3 promueve la pérdida de masa grasa. Por lo tanto, los compuestos que estimulan los receptores ß son útiles como agentes anti-obesidad. Los compuestos que son agonistas de receptores ß3 tienen actividad hipoglucémica · y/o antidiabética. Los especialistas en la técnica determinan fácilmente tal actividad de acuerdo con ensayos convencionales (solicitud de Patente Internacional Publicación N° WO 96/35671) . A continuación se mencionan y se describen varios compuestos; sin embargo los especialistas en la técnica conocerán otros agonistas ß-adrenérgicos . La solicitud de Patente Internacional, Publicación N° WO 96/35671 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe compuestos, tales como aminopiridinas sustituidas que son agonistas ß-adrenérgicos . La solicitud de Patente Internacional, Publicación N° 93/16189 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe el uso de agonistas selectivos de receptores ß3 en combinación con compuestos que modifican los hábitos alimenticios para el tratamiento de la obesidad. En el aspecto de combinación de esta invención puede usarse cualquier agente anti-obesidad tiromimético . Estos compuestos son agonistas selectivos de la hormona tiroidea tisular. Estos compuestos son capaces de inducir pérdida de peso mediante mecanismos diferentes a los de la supresión del apetito, por ejemplo, mediante' la estimulación del flujo metabólico en el tejido periférico que, a su vez, produce pérdida de peso. Tal efecto metabólico se mide fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales. A continuación se describe y se hace referencia a varios de estos compuestos; sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros agentes ¦ antiobesidad tiromiméticos . Es bien sabido para un especialista habitual en la técnica que la selectividad del efecto termogenico es un requisito importante para un agente terapéutico útil en el tratamiento de, por ejemplo la obesidad y afecciones relacionadas . En el aspecto de combinación de esta invención puede usarse cualquier compuesto que modifique los hábitos alimenticios . Los compuestos que modifican los hábitos alimenticios incluyen agentes anorécticos, que son compuestos que disminuyen el apetito. Tales clases de agentes anorécticos son bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica. A continuación se citan y describen varios estos compuestos; sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros agentes anorécticos. Además, los siguientes son agentes antiobesidad: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista del neuropéptido Y (en lo sucesivo también denominado como "NPY"), un agonista de colecistoquinina-A (en lo sucesivo denominado como CCK-A) , un inhibidor de la recaptación de monoamina (tal como sibutramina) , un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina) , un agonista de dopamina (tal como bromoriptina) , un agonista del receptor de la hormona estimulante de melanocitos o mimético, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista de receptor de canabinoides , un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (en sucesivo denominado como "leptina"), un análogo de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de GI lipasa (tal como orlistat) . Otros agentes anti-obesidad incluyen inhibidores de fosfatasa IB, agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o análogos de los mismos, moduladores de los receptores de glucocorticoides , antagonistas de los receptores de orexina, antagonistas proteicos que se unen a urocortina o agonistas de péptido-1 similares a glucagón (insulinotropina) . Un inhibidor de la recaptación de monoamina particularmente preferido es sibutramina, que puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.929.629, cuya descripción se incorpora en este documento como -referencia. Los agentes serotoninérgicos preferidos incluyen fenfluramina y dexfenfluramina, que pueden prepararse como se describe la Patente de Estados Unidos N° 3.198.834, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Un agonista de dopamina particularmente preferido es bromocriptina, que puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos con los Números 3.752.814 y 3.752.888, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia. Otro agente anoréctico preferido fentermina, que puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 2.408.345, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. En el aspecto de combinación de esta invención puede usarse cualquier agonista de receptor NPY. La expresión antagonista del receptor NPY se refiere a compuestos que interaccionan con receptores NPY y que inhiben la actividad del neuropéptido Y en aquellos receptores y de esta forma son útiles para el tratamiento de trastornos asociados al neuropéptido Y, tales como trastornos alimenticios, incluyendo la obesidad. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales (tales como los descritos en la Solicitud de Patente Internacional, publicación N° WO 99/07703) . Además, los compuestos descritos y mencionados a continuación son antagonistas de receptor NPY; sin embargo, los especialistas en la técnica también conocerán otros antagonistas de receptor NPY. La Solicitud de Patente Internacional, Publicación N° WO 99/07703 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertas 4-aminopirrol (3,2-d) pirimidinas como antagonistas del receptor de neuropéptidos Y. La Solicitud de Patente Internacional, Publicación N° WO 96/14307, publicada el 17 de mayo de 1996; la Solicitud de Patente Internacional, N° de Publicación WO 96/40660, publicada el 19 de diciembre de 1996, la Solicitud de Patente Internacional, N° de Publicación WO 98/03492; la Solicitud de Patente Internacional, N° de Publicación WO 98/03494; la Solicitud de Patente Internacional, N° de Publicación WO 98/03493; la solicitud de Patente Internacional, N° de Publicación WO 96/14307, publicada el 17 de mayo de 1996; la Solicitud de Patente Internacional, N° de Publicación WO 96/40660, publicada el 19 de diciembre de 1996; (cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia) describen compuestos adicionales, tales como derivados de bencilamina sustituidos, que son útiles como ligandos específicos del neuropéptido ?. Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de fórmula I de la presente invención se preparan como se describe en los esquemas, preparaciones y ejemplos mostrados a continuación o se preparan por procedimientos análogos a los mismos, que son fácilmente conocidos y disponibles para un especialista en la técnica a la luz de esta descripción. A menos que se indique otra cosa A, X, Y, n y de R1 a R25 y la fórmula estructura I en los esquemas de reacción y descripción que siguen son como se han definido anteriormente. Sin embargo, los especialistas en la técnica entenderán que otras funcionalidades descritas en este documento . en las posiciones indicadas de los compuestos de fórmula I también comprenden sustituyentes potenciales para las posiciones análogas sobre las estructuras en los esquemas. 84 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 Esquema 5 VII Esquema 6 IV Esquema 7 IV Esquema 8 esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, en la que cada uno de X e Y es hidrógeno, R5 es hidrógeno, OH, halo, -CN o alquil (Ci-Cg) -O- ,- uno de R3 o R4 es OH y el otro de R3 o R4 es hidrógeno, y A es -CH2-CH2-, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II, en la que R5 es hidrógeno, -OH, halo, T-CN o alquil (Ci-C6)-0-; R3 o R4 es OH y A es -CH2CH2-, por la adición de un nucleófilo de fórmula R2-M, donde es un metal, preferiblemente litio o magnesio. En ciertos casos es ventajoso añadir un equivalente (con respecto a las especies organometálicas) de cloruro de cerio anhidro para suprimir la enolización. La reacción se realiza en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o éter dietílico, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 23 °C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente una hora y aproximadamente 18 horas. Además, cuando R5 es OH, a menudo se prefiere proteger este grupo antes de la adición de las especies organometálicas y la posterior desprotección para formar el compuesto de fórmula I. Los grupos protectores adecuados incluyen trialquilsililo, bencilo, tetrahidropiran-2-ilo, metoximetilo y preferiblemente trialquilsililo. Véase T.W. Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 especialmente el capítulo 3 que trata de grupos protectores de fenoles. Preferiblemente, la reacción de protección o desprotección mencionada anteriormente se realiza en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o éter dietílico, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 23 °C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 18 horas . Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula III por reacción de una base acuosa. Las bases adecuadas incluyen bases carbonatos o hidróxido acuosos de metales alcalinos, preferiblemente hidróxido sódico acuoso. Los co-disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes miscibles en agua tales como dimetilformamida (DMF) o acetona. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C durante de aproximadamente 1 a 24 horas . Los compuestos de fórmula III pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IV por reacción con un agente de bromación adecuado tal como tribromuro de fenil trimetilamonio, N-bromosuccinimida, perbromuro de bromuro de piridinio, Br2 o Br2-Ph3P. La bromación puede realizarse en un disolvente- inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78 ° C y aproximadamente 40 ° C , preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 16 horas . Los compuestos de fórmula IV pueden obtenerse por los procedimientos de los esquemas 6 ó 7 o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialista en la técnica. Los compuestos de fórmula I, en la que Rs es distinto de hidrógeno, OH, halo, -CN o alquil (Ci- Cs)-0-,- R3 o R4 es distinto de OH y A es distinto de - CH2CH2- , pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I, en la que 5 es hidrógeno, OH , halo, - CN o alquil (Ci-C6)-0-; R3 o R4 son OH y A es -CH2CH2- , por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Específicamente, los compuestos de fórmula I, en la que R5 es cicloalquil (C3-QL0)-O-, heterociclil (Ci-C9)-0-, cicloalquil (C3-C10) -alquil (d-C6)-0-, aril (C3- C10) -alquil (C1-C6)-0-, heteroaril (Cx-C9) -alquil (Ci-C6) -O- y heterociclil (C1-C9) -alquil (Ci-C6) -O-, pueden prepararse por condiciones de alquilación bien conocidas por los especialistas en la técnica. Un ejemplo de tales procedimientos incluye la reacción con un compuesto de fórmula R5aL, donde L es un grupo saliente, y R5a es cicloalquil (C3- Ci0) - , heterociclil (Ci-C9) ~ , cicloalquil (C3- Cío) -alquil (Ci-C6) - , aril (C6-C10) -alquil (Ci-C6) - , heteroaril (<¾-<¾) -alquil (Ci-C6) - y heterociclil -alquil (Ci-C6)-, en presencia de una base tal como carbonato sódico (Na2C03) , carbonato de cesio, hidruro sódico o carbonato potásico (K2C03) , en un disolvente polar tal como acetona, dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R18- (C=0) - O-, R1SR17N- (C=0) -O- y RlsR17-0- (C=0) -0- pueden prepararse en condiciones de acilación bien conocidas por los especialistas en la técnica. Un ejemplo de tales procedimientos incluye la reacción con un cloruro de ácido en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, preferiblemente diclorometano, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 120 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 22 °C, preferiblemente a aproximadamente 0°C. Como alternativa, • puede hacerse reaccionar un ácido carboxílico usando agentes de acoplamiento de amida, de una forma bien conocida por los especialistas en la técnica. Un especialista habitual en la técnica apreciará que tales reacciones pueden realizarse en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de acilación basado en hidroxitriazol o piridina, preferiblemente HOBT, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura que varía de 0 a 50 °C. Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R1SR17N- (C=0) -0- , pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I en la que R5 es hidroxi por reacción con fosgeno y una base para formar un cloruro de carbamoílo in si tu,, seguido de la reacción con una amina. Las bases adecuadas incluyen D AP o trietilamina . Los disolventes adecuados incluyen tolueno, benceno o ciclohexano. La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30 °C, preferiblemente a aproximadamente 22 "C. Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es aril (C6~ Cío)- O heteroaril (Cx-C9) - , también pueden prepararse por conversión del compuesto de fórmula I, en la que R5 es hidroxi en -el correspondiente triflato, seguido de una reacción de acoplamiento organometálica. Uno de tales procedimientos es una reacción de acoplamiento con aril paladio que es bien conocida por los especialistas en la técnica. Un procedimiento de acoplamiento bien conocido, también denominado condiciones de Buchwald y Hartwig, implica el acoplamiento de un compuesto de fórmula heteroaril-H, donde H es un hidrógeno sobre un átomo de nitrógeno del anillo, con el triflato de fórmula I en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base. Los catalizadores de paladio (0) incluyen tris (dibencilideno acetona) dipaladio ( 0 ) Pd2 (dba) 3 , di (dibencilidenoacetona) -paladio (0) Pd(dba)2, acetato de paladio Pd(OAc)2, y un ligando adecuado, tal como un ligando de triarilfosfina, tri (t-butil) fosfina, 1 , 11 -bis (difenilfosfañil) ferroceno (DPPF) , 2, 2 '-bis (difenilfosfañil) -?,?'-binaftilo (BINAP) , o PHANEPHOS, preferiblemente tri (orto-tolil) fosfina. Las bases adecuadas incluyen K2C<¾, K2P04, CsCCb, LiN(TMS)2 o una base de alcóxido tal como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, preferiblemente terc-butóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen tolueno o un disolvente etéreo, preferiblemente dioxano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40°C y 100°C durante de aproximadamente 1 a 48 horas. Tales condiciones se muestran en Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1998, 37, 2046-2067 y son bien conocidas por los especialistas habituales en la técnica. Las condiciones de Buchwald preferidas son acetato de paladio (Pd(0Ac)2) o tetra-trifenilfosfina de paladio (Pd(PPh3)4) como la fuente de paladio. Los disolventes adecuados incluyen THF, tolueno o disolventes etéreos. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 25 °C y 110 °C, durante de aproximadamente 1 a 4 horas , preferiblemente 2 horas.- También son conocidos catalizadores de níquel tales como Ni (cod) (1 , 5-ciclooctadieno de níquel).
Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que Rs es alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-C10) , aril (Cg-Cio)-, heteroaril (Ci-Cg)-, heterociclil (QL-CS) - aril (C6-C10) -alquilo (Cj.-C6) , heteroaril (Cx-C9) -alquilo (C!-C6) , o heterociclil (Ci-C3) -alquilo (Ci-C3) , también pueden prepararse por una reacción de acoplamiento denominada de Suzuki de dicho compuesto de fórmula I, en la que R5 es un triflato, con un R5-borato o ácido bórico, donde R5 es aril (C6-Ci0) - o heteroaril (C1-C9)-, un catalizador y una base. Los boratos adecuados incluyen (HO)2B-, 9-BBN y al uilboranos . Los catalizadores adecuados incluyen cobre o paladio (tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), trifenilfosfina de paladio o Pd(dppf) Cl2) , preferiblemente acetato de cobre (II) . Las bases adecuadas incluyen bases de aminas terciarias, tales como trietilamina o piridina, Na2C03, etóxido sódico y 3P04. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetil sulfóxido (DMSO) o tetrahidrofurano (THF) . La reacción mencionada anteriormente se realiza típicamente en un atmósfera de gas oxígeno a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10°C y 50°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C durante de aproximadamente 6 a 72 horas. Los acoplamientos de ácido bórico catalizados con paladio se describen en Miyaura, N. , Yanagi, T. , Suzuki, A. Syn. Comm. , 1981, 11, 7, p. 513. Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que R5 es alquinilo (C3-C6) , pueden prepararse por una reacción denominada de Castro-Steven, en la que un compuesto de fórmula I, en la que R5 es un triflato, se hace reaccionar con un alquinilo (C3-C6) en presencia de una base y un catalizador en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen alquilaminas tales como dietilamina. Los catalizadores adecuados incluyen yoduro de cobre (Cul) con tetra-trifenilfosfina de paladio (Pd(PPh3)4). Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 20-22°C, durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas . Otros ejemplos de condiciones de reacción similares pueden encontrarse en Arcadi y col., Tetrahedron, 50 , 2, 437-452 (1994) . Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es aril (C3-Cio)~0-, o heteroaril (Ci-C9)-0-, pueden prepararse de acuerdo con una reacción denominada de Ullmann por reacción de un compuesto de fórmula I, en la que R5 es -OH, con un compuesto de fórmula R5-X, donde X es un triflato o un haluro y R5 es aril (C3-Ci0) - o heteroaril (Cj-Cg)-, en presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado. Las bases adecuadas incluyen bases carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos, preferiblemente carbonato potásico. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de cobre (0) , preferiblemente cobre-bronce finamente pulverizado. Los disolventes adecuados de la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes apróticos polares puros, tales como dimetilformamida (DMF) , ?,?-dimetilacetamida o N- metilpirrolidinona (NMP) . La reacción mencionada anteriormente pueden realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 180 °C durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas . Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R16R17N- (C=0)-, pueden prepararse por hidrólisis del compuesto de fórmula I, en la que R5 es -C=N, al ácido, seguido de reacciones de amidación bien conocidas por los especialistas ¦ en la técnica. Como alternativa, puede usarse el ácido intermedio para preparar compuestos de fórmula I, en la que R5 es R1 -0- (C=0) - y R19 es alquilo (Ci-C3) por esterificación. Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R18-(C=0)-, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula, en la que R5 es nitrilo, por reacción con un reactivo organometálico de fórmula R18-M donde M es un metal, preferiblemente litio o magnesio. Los compuestos de fórmula I , en la que X e Y son fluoro, cloro o bromo, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I, en la que cada uno de X e Y es hidrógeno, por reacción con un reactivo de halogenación tal como tribromuro de fenil trimetilamonio, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, perbromuro de bromuro de piridinio, Br2, CI2 , o Br2-Ph3P, de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula I, en la que uno o ambos de X e Y son alquilo, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I, en la que X e Y son cloro o bromo, por reacción con un alquil-metal en presencia de un catalizador. Los metales y catalizadores adecuados, así como los disolventes y condiciones son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula I, donde cada uno de los restos alquilo (C_-~C6) , cicloalquilo ( C3 -C10) , arilo (C6- C10 ) , heteroarilo (QL-CS) , heterociclilo (C3.-C9) mencionados anteriormente, de dichos radicales alquil (C1-C6)-0-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-Ci0) -O- , heteroaril (Cx-Cg) -O-, heterociclil (Ci-C9)-0-, cicloalquil (C3-Ci0) -alquil (Ci~ C6)-0-, aril (C6-Cio) -alquil (Ci-C6)-0-, heteroaril (C1-C9) -alquil (Ci-C6) -O- y heterociclil (Ci-C3) -0- están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (Ci-C3) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo ( C3-C10) / arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (C1- C9 ) , heterociclilo (Cx-Cg) , halo, H0-, H0-(C=0)-, R18-(C=0)-, R18C02-, N=C-, R18R19N-, R18R19N- (C=0) -, R18 (C=0) -NH- y R18 (C=0) -N [alquil (¾-06) ] - pueden prepararse por procedimientos adicionales bien conocidos por los especialistas en la técnica o pueden añadirse durante las reacciones mencionadas anteriormente como grupos funcionales pre-existentes . El esquema 2 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I, en la que A es -CH2CH2-, uno de R3 o R4 es hidroxi y el otro de R3 o R4 es hidrógeno y R1 es distinto de alquenilo, a partir de compuestos de fórmula III, en la que A es -CH2CH2-, y R1 es distinto a alquenilo. Haciendo referencia al esquema 2, un compuesto de fórmula I, en la que R3 es hidrógeno, puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula V por reacción con un agente de hidroboración, tal como BH3 en THF en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60 °C y después tratarse con un agente de oxidación, tal como peróxido de hidrógeno o perborato sódico, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60 °C. Otros procedimientos comparables conocidos en la técnica, se muestran en Comprehensi e Organic Transíormations , R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989) , págs. 497-498. Un compuesto de fórmula V puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con un reactivo de Grignard o reactivo de organolitio como se ha descrito anteriormente en el esquema 1 para la conversión de compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula VI puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula III por reacción con una base tal como carbonato calcico o una base de amina terciaria. Los ejemplos ilustrativos de bases de aminas orgánicas terciarias incluyen trie ilamina, diisopropiletilamina, bencildietilamina, dicicloheximetilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ("DBU") , 1,4-diazabiciclo[2,2,2] octano ("TED") y 1,5-diazabiciclo [4, 3 , 0] ???-5-eno . Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes apróticos, tales como dimetilformamida (DMF) , tolueno, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona ( MP) . La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 100°C y 180°C durante de aproximadamente 1 a 12 horas . Los compuestos de fórmula III pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del esquema 1 o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I; en la que A es -CH2-CH2-; R1 es distinto de alquenilo; y R5 es -OH, -CN o alcoxi, a partir de compuestos de fórmula IV; en la que A -CH2-CH2-; R1 es distinto de alquenilo y 5 es -OH, -CN o alcoxi. Haciendo referencia al esquema 3, un compuesto de fórmula I, puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula VII por reacción con un reactivo organometálico, de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I en el esquema 1. Un compuesto de fórmula VII puede prepararse por ozonolisis de un compuesto de fórmula VIII en un disolvente tal como metanol o un una mezcla de metanol/cloruro de metileno, preferiblemente metanol, a una temperatura comprendida entre -78°C y 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78 °C, durante una periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente durante aproximadamente 10 minutos. La reacción se trata por inactivación con un reductor tal como sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina, preferiblemente sulfuro de dimetilo. Un especialista en la técnica apreciará que cuando R5 es -OH es preferible proteger el fenol como un derivado de acilo antes de la ozonolisis y después retirarlo por saponificación después de la inactivación reductora. Un compuesto de fórmula VIII puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula IX por reacción con un reactivo de Grignard u organometálico de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I en el esquema 1. Un compuesto de fórmula IX puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula IV por una condensación aldólica.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula IV puede hacerse reaccionar con un aldehido de la fórmula Ar- (C=0) -H (donde Ar es arilo) en presencia de una base para formar un intermedio aldol, que puede aislarse o convertirse directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de fórmula IX por la pérdida de agua. En tal caso, el intermedio aldol puede convertirse en el compuesto de fórmula IX, por la eliminación de agua usando técnicas que son familiares para los especialistas en la técnica, por ejemplo, por calentamiento a la temperatura de reflujo de una solución del intermedio aldol en un disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de ácido benceno- o p-tolueno sulfónico con técnicas para la eliminación del agua generada. Tales técnicas de eliminación de agua pueden implicar el uso de tamiz molecular o una trampa Dean-Stark para aislar el agua generada como un azeotropo con el disolvente. La reacción de aldólica típicamente se realiza en un disolvente polar tal como dimetilformamida (DMF) , tetra idrofurano (THF) , metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 80 °C. Preferiblemente, esta reacción se realiza en THF a aproximadamente 25 °C. Las bases adecuadas para uso en la etapa de formación de aldol incluyen hidruro sódico (NaH) , metóxido sódico, terc-but.óxido potásico, diisopropilamiduro de litio, pirrolidina y piperidina. Se prefiere etóxido sódico. Las condensaciones aldólicas se describen en "Modern Synthetic Reactions " , Herbert O. House, 2d. Edition, W.A. Benjamin, Menlo, Park, California, 629-682 (1972) y Tetrahedron, 38 (20) , 3059 (1982) . Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los esquemas 6 y 7 o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula I , en la que R1 es distinto de alquenilo y A es -CH2CH2-, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto de alquenilo y A es -(C=0)-CH2-, por oxidación usando ozono en un disolvente inerte tal como diclorometano, metanol o una mezcla de diclorometano y metanol a un temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C. La reacción se trata por inactivación con un reductor tal como sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina, preferiblemente sulfuro de dimetilo. Un especialista en la técnica apreciará que cuando R5 es -OH es preferible proteger el fenol como un derivado de acilo antes de la ozonolisis y después retirarlo por saponificación después de la inactivación reductora. Además, en los casos en los que el grupo R5 es reactivo frente al ozono, es preferible realizar la oxidación antes de la elaboración total de grupo R5, es decir, en la etapa en la que R5 es -OH, CN o bromo. En otros casos, por ejemplo, cuando R1 es alquenilo, pueden usarse condiciones de oxidación alternativas tales como trióxido de cromo en piridina. Los compuestos de" fórmula I, en la que A es - (C=0) -CH2-, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es - (C=0) -CHR10 y R10 es alquilo, por reacción con una base tal como diisopro ilamiduro de litio y un agente alquilante de fórmula R10X, donde X es un grupo saliente tal como bromo, yodo o metanosulfonato, en un disolvente inerte tal como THF a un temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C. Los compuestos de fórmula I, en la que A es - (C=0) -CHR10- y R10 es hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es - (C=0) -CR10R1:L- , R10 es hidrógeno o alquilo y R11 es alquilo, por reacción con una base tal como diisopropilamiduro de litio y un agente de alquilación de fórmula R1:LX, donde X es un grupo saliente tal como bromo, yodo o metanosulfonato, en un disolvente inerte tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C. Los compuestos de fórmula I en la que A es - (C=0) -CR10R11- y R10 y R11 son independientemente hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es -CH (OH) -CR8R9- y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo, por tratamiento con un donador de hidruro tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y - aluminio en un disolvente inerte tal como THF o éter dietílico a una temperatura comprendida entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 50°C. Los compuestos de fórmula I, en la que A es - (C=0=) - CR10R1:L- y R10 y R11 son independientemente hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es CR6 (OH) -CR8R9- , R6 es alquilo y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo, por tratamiento con una especie organometálica de fórmula Re , donde M es un metal tal como litio o magnesio, en un disolvente inerte tal como THF o éter dietílico a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°G y aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula I, en la que A es -CR6(OH)- CHR8- y R6 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es -CR12=CR13- y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo, por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como diclorometano o tetrahidrofurano. Como alternativa, la conversión puede realizarse mediante el uso de reactivo de Burgess (hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil) trietilamonio, sal interna) . Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto de alquenilo, A es -CR12=CR13- y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es -CHR6-C (OH) R8- , R6 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo y R1 es distinto de alquenilo, por tratamiento con un reactivo de hidroboración tal como diborano en un disolvente aprótico tal como THF o dioxano a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60 °C seguido de la oxidación del intermedio de alquilborano con un peróxido de hidrógeno o perborato sódico a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60 °C. Los compuestos de fórmula I, en la que A es -CHR6-CH(OH)- y Rs es hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es -CHR6- (C=0) - y Rs es hidrógeno o alquilo, por oxidación en condiciones de Swern o por tratamiento con clorocromato de piridinio en un disolvente inerte tal como diclorómeta o. Los compuestos de fórmula I, en la que A es -CHRS- (C=0) - y Rs es hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la A es -CR6R~ (C=0) - , Rs es hidrógeno o alquilo y R7 es alquilo, por reacción con una base tal como diisopropilamiduro de litio y un agente de alquilación de fórmula R7X, donde X es un grupo saliente tal como bromo, yodo o metanosulfonato, en un disolvente inerte tal como THF a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C .
Los compuestos de fórmula I, en la que A es -CRSR7-(C=0) - y R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es -CRSR7-C (OH) R8- , R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo y R8 es alquilo, por tratamiento con una especie organometálica de fórmula R8M, donde M es un metal tal como litio o magnesio, en un disolvente inerte tal como THF o éter diet lico a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula I, en la que A es - CR6R7 (C=0) - y Re y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es -CReR7-CH (OH) - y R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo, por tratamiento con un donador de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte tal como THF o éter dietilico a una temperatura comprendida entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 50 °C . Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto de alquenilo, A es -CR12=CR13- y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I, en la que A es -C (OH)Rs-C (OH) R8-y Rs y R8 son hidrógeno o alquilo y R1 es distinto de alquenilo, por reacción con N-metilmorfolina-N-óxido y una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio en un disolvente tal como una mezcla de acetonitrilo, acetona y agua a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50 °C . Otros compuestos de fórmula I, en la que 4 es R14R15N, pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula VII o fórmula Vlla por reacción con cloruro amónico seguido de reducción en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico. Un especialista en la técnica apreciará que en las preparaciones mencionadas anteriormente de los compuestos de fórmula I pueden ser adecuado proteger R5. Además, un especialista en la técnica apreciará que los compuestos de fórmula I así formados pueden derivatizarse adicionalmente a otros compuestos de fórmula I por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Específicamente los compuestos de fórmula I en los que A es en la que al menos uno de R10 o R11 es hidrógeno, pueden alquilarse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I; en la que A es -CH2-CH2-, R1 es distinto de alquenilo y R5 es -OH, -CN o alcoxi; a partir de compuestos de fórmula XIII. Haciendo referencia al esquema 4, un compuesto de fórmula 1 puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula X por reacción con un reactivo organometálico de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I en el esquema 1. Un compuesto de fórmula X puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XI por hidrólisis en presencia de un ácido acuoso. Los ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C; preferiblemente la temperatura es de aproximadamente 70 "C. La reacción se realiza durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora . Opcionalmente puede usarse un co-disolvente tal como dioxano o tetrahidrofurano . El compuesto de fórmula XI puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XII por reacción con un reactivo organometálico de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I en el esquema 1. El compuesto de fórmula XII puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIII por procedimientos análogos a los descritos para la conversión de compuestos de fórmula VIII en compuestos de fórmula VII en el esquema 3. El compuesto de fórmula XIII puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula IX, del esquema 3, por procedimientos análogos a los descritos para la conversión de los compuestos de fórmula XVII en los compuestos de fórmula XVI en el esquema 6. El esquema 5 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula VII; en la que R2 es bencilo o alilo; A es -CH2-CH2-, y Rs es -OH, -CN o alcoxi; a partir de compuestos de fórmula III; en la que A es -CH2-CH2-, y R5 es -OH, -CN o alcoxi. Los compuestos de fórmula VII son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I en el esquema 3. Haciendo referencia al esquema 5, un compuesto de fórmula VII puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIV por reacción de un R2-haluro, preferiblemente el derivado de yoduro, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida potásica o diisopropilamiduro de litio, preferiblemente hexametildisilazida potásica. La reacción se agita en un disolvente aprótico, tal como THF o éter dietxlico, a la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante aproximadamente 18 horas. Un compuesto de fórmula XIV puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula III por reacción con una base acuosa. Las bases acuosas adecuadas incluyen bases acuosas de metales alcalinos de carbonatos o de hidróxidos, preferiblemente hidróxido sódico. Los co-disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes miscibles en agua tales como dimetilformamida (DMF) o acetona. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y 50°C durante de aproximadamente 6 a 24 horas . Los compuestos de fórmula III pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del esquema 1 o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IV en la que A es -CH2-CH2-, y R5 es -OH, -C o alcoxi; que son intermedios en los esquemas 1 y 3. Haciendo referencia al esquema 6, un compuesto de fórmula IV puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XVII por una reducción de metal de disolución en la que el compuesto de fórmula XVII se trata con un metal, tal como sodio o litio, preferiblemente litio, en amoniaco líquido. Preferiblemente se usa un co-disolvente tal como tetrahidrofurano (THF) . La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente -33 °C, durante un periodo comprendido entre aproximadamente a 30 minutos y aproximadamente 16 horas. Como alternativa, un compuesto de fórmula IV, en la que R5 es halo, OH, -CN o alcoxi, y R1 es distinto de alquenilo, puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XV por hidrólisis en presencia de un ácido acuoso y un co-disolvente tal como dioxano . Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico y sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción se realiza a una temperatura que varía entre aproximadamente 0°C y 50 °C; preferiblemente la temperatura puede variar entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25 °C (es decir, la temperatura ambiente) . La reacción se realiza durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. Un compuesto de fórmula XV en la que R5 es OH, -CN o alcoxi, puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XVI por reacción con gas hidrógeno (¾) usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C) , paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaS04) , platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro tris (trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson) , en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 101,325 KPa aproximadamente 10132,5 KPa y a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 150 °C, como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd(OH)2 sobre carbono, tolueno a 70 °C a una presión de 344,73 kPa de gas hidrógeno. Este procedimiento también proporciona la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio y tritio) remplazando ¾ con 2¾ o 3¾ en el procedimiento anterior. Los compuestos de fórmula XV, en la que R5 es halo, pueden prepararse por reducción con diimida o por reacción con complejo de hidruro de cobre (I) -trifenilfosfina (Véase Tetrahedron Letters, (31) 3237 (1990)). Un compuesto de fórmula XVI puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XVII por reacción con etilenglicol en presencia de un disolvente tal como benceno o tolueno y un cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluensulfónico. La reacción se calienta a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente durante un periodo de tiempo comprendido entre 2 horas y 24 horas para producir el cetal . Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del esquema 8 o pueden obtenerse por procedimientos bien- conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula IV; en la que A es -CH2-CH2-, R1 es distinto de alquenilo y R5 es -OH, -CN o alcoxi. Los compuestos de fórmula IV son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I en los esquemas 1 y 3. Haciendo referencia al esquema 7, un compuesto de fórmula IV se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVIII por hidrólisis con ácido acuoso de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el esquema 6 para la conversión de compuestos de fórmula XV en compuestos de fórmula IV. Un compuesto de fórmula XVIII puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIX por hidrogenación de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el esquema 6, para la conversión de compuestos de fórmula XVI en compuestos de fórmula XV. Un compuesto de fórmula XIX puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XVII por reacción con un ortoformiato de trialquilo en presencia de una cantidad catalítica de ácido, en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo de 1 minuto a 120 horas. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tales como metanol, etanol o propanol) , tolueno o tetrahidrofurano . Los ácidos adecuados incluyen ácido para-toluensulfónico o un ácido mineral seco, preferiblemente ácido p-toluensulfónico . Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del esquema 8, están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 8 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula XVII que es un intermedio en los esquemas 6 y 7. Haciendo referencia al esquema 8, un compuesto de fórmula XVII, en la que R5 es halógeno, hidrógeno, alcoxi o benciloxi, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XX con una base tal como metóxido sódico o KOH, en un disolvente tal como metanol o se hace reaccionar con un ácido tal como ácido p-toluensulfónico en un disolvente tal como tolueno. Como alternativa, los compuestos de fórmula XVII se preparan a partir del compuesto de fórmula XX, por otros procedimientos de anulación informados, tales como los descritos en M.E. Jung, Tetrahedron, 1976, 32, págs . 3-31 y en la publicación PCT WO 00/66522. Los compuestos de fórmula XVII, en la Rs es hidrógeno, pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula XVII, en la que Rs es metoxi, por reacción con BBr3 o BCl3 y yoduro de tetrabutilamonio o bromuro de dimetilboro en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o tolueno a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción mencionada anteriormente puede realizarse con metionina en ácido metanosulfónico a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente . Como alternativa, los compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es hidroxi, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es metoxi, por reacción con etanotiol sódico en D F o por reacción con metionina en ácido metanosulfónico .
Los compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es -CN, pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es bromo, por reacción con cianuro de cinc en presencia de un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente tal como dimetilformamida o ?,?-dimetilacetamida. Además, el compuesto de fórmula XVII, en la que R5 es hidroxi, puede prepararse por otros procedimientos bibliográficos tales como los descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, T. W. Greene y P.G.M. uts, John Wiley y Sons, Inc. (1991) o como se ilustra en Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), págs . 501-527. El compuesto de fórmula XX se prepara por reacción de un compuesto de fórmula XXI con (S) - (-) -a-metilbencilamina para formar una imina intermedia in situ que después se hace reaccionar con metil vinil cetona (véase Francis, A. Carey, en Advanced Organic Chemistry, Parte A, Capítulo 5.6 para los ejemplos) -en un disolvente aprótico tal como tolueno. Los intermedios de fórmula XX pueden ser de anillo cerrado o de anillo abierto como se ilustra a continuación.
Como alternativa, el compuesto racémico de fórmula XX se prepara por reacción de un compuesto de fórmula XXI con metil vinil cetona y una base tal como metóxido sódico o KOH, en un disolvente tal como metanol . Esta reacción también puede dar directamente un mezcla racémica de los productos de fórmula XVII, mezcla que puede resolverse por HPLC quiral o por otros procedimientos bibliográficos . El compuesto de fórmula XXI puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXIII con un base que contiene nitrógeno (NCB) tal como pirrolidina, piperidina o morfolina a la temperatura de reflujo en un disolvente aprótico tal como tolueno, benceno, diclorometano o dioxano para formar un intermedio de fórmula XXII, en la que NCB es un base que contiene nitrógeno. El intermedio de fórmula XXII después puede hacerse reaccionar con el agente de alquilación de fórmula R1-!., donde R1 es como se ha definido anteriormente con la excepción de que R1 no puede tener un doble enlace unido directamente a L y L es un grupo saliente (véase Francis A. Carey, en Advanced Organic Chemistry, Parte A, Capítulo 5.6 para los ejemplos) en dioxano, metanol, etanol, isopropanol, E F, DMSO o THF. Los agentes alquilantes típicos son haluros bencílicos o alílicos primarios o secundarios y preferiblemente bromuros alquílicos o yoduros alquílicos. Como alternativa el compuesto de fórmula XXI puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXIII por conversión del compuesto de fórmula XXIII en su anión con un base fuerte, tal como hidruro sódico, metóxido sódico, diisopropilamiduro de litio, bis (trimetilsilil) amiduro de litio, bis (trimetilsilil) amiduro potásico, t-butóxido potásico u otros, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF) . Esta reacción se realiza a una temperatura comprendida entre -78 °C y la temperatura ambiente dependiendo de la naturaleza de la base usada. El anión resultante se alquila con el agente de alquilación apropiado de fórmula R1-!, como se ha definido previamente . El compuesto de fórmula XXIII puede prepararse por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Específicamente un compuesto de fórmula XXIII (en la que R5 es halógeno, hidrógeno, éter metílico o éter bencílico) puede prepararse como se describe en Org. Syn. 1971, 51, 109-112. Algunos de los procedimientos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en este documento pueden requerir la protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en precursores de fórmula I) . La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota así como de las condiciones de. los procedimientos de preparación. Un especialista en la técnica determina fácilmente la necesidad para tal protección. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y de sus usos, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Nueva York, 1991. El objeto de la invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en la Fórmula I, pero ??? la característica de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, y 14C son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato: El tritio, es decir, 3H y el carbono-14, es decir 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que producen una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento de la semi-vida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación .y, por lo tanto, pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos mostrados a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible . Los compuestos de fórmula I que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos . Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo se desea, en la práctica, aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y, después, convertir simplemente está última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando1 el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio de disolvente acuoso o un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol . Mediante la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales cloruro, bromuro, · yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 , 11 -metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ] . Estos compuestos de fórmula I que también son ácidos en la naturaleza, por ejemplo, donde Rs incluye un resto COOH o tetrazol, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las' sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en este documento. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptable tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que se ha descrito anteriormente. En cada caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que la reacción se completa y los máximos rendimientos de producto. Además, cuando los compuestos activos y profármacos forman hidratos o solvatos, éstos también están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos activos y profármacos también incluyen racematos, esteroisómeros y mezclas de es'tos compuestos, incluyendo compuestos marcados con isótopos y compuestos radio-marcados. Tales isómeros pueden aislarse mediante técnicas de resolución convencionales, incluyendo cristalización fraccionada y cromatografía en columna quiral. Por ejemplo, los compuestos activos tienen átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son enantiómeros o diastereoisomeros . Las mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereoisomeros individuales basándose en sus diferencias físico/químicas mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereoisomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol) , separando los diastereoisomeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisomeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos los isómeros, incluyendo diastereoisomeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran como parte de esta invención. Se prefiere las siguientes configuraciones de los compuestos activos (como se representa por las estructuras simplificadas) , siendo la primera configuración la más preferida: Además, los compuestos activos y profármacos activos pueden existir en diversas formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautomeros existen como mezclas de tautomeros en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque puede describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautomeros de los compuestos activos. Los agonistas de GR de la presente invención pueden usarse para influir en los sistemas vitales y básicos del cuerpo, incluyendo el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, equilibrio de electrólitos y agua, y las funciones de los órganos y sistemas cardiovasculares, renales, sistema nervioso central, inmune, músculo esquelético y otros órganos y sistemas tisulares. A este respecto, los agonistas de GR son útiles para el' tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o con una deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Estos pueden usarse para tratar las siguientes enfermedades: obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares , hipertensión, enfermedades hematológicas , enfermedades neoplásicas, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y de Parkinson) , potenciación de la cognición, Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, osteoporosis , debilidad, estados edematosos, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, asma y rinitis) , enfermedades de colágeno, ensayos de función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, trastornos endocrinos, alergias, curación de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a multif rmacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular. Además, los especialistas, en la técnica entenderán que los compuestos activos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyendo composiciones farmacéuticas y formulaciones que contienen estos compuestos, isómeros, profármacos y sales pueden usarse en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar las afecciones y enfermedades descritas anteriormente. De esta forma, los compuestos, isómeros. profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento. Por ejemplo, los agonistas de los receptores de glucocorticoides son agentes eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias; sin embargo, el tratamiento a menudo se ve acompañado de efectos secundarios indeseables. Estos efectos secundarios incluyen pero sin limitación, los siguientes ejemplos: efectos metabólicos, ganancia de peso, pérdida muscular, descalcificación del esqueleto, osteoporosis , reducción de la piel y reducción del esqueleto. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, los agonistas de los receptores de glucocorticoides pueden usarse en combinación con ciertos compuestos no esteroides, tales como 5H-cromeno [3 , 4-f] quinolinas , que son moduladores selectivos de receptores esteroideos , tales como se describe en la Patente de Estados Unidos 5.696.127; y ciertos compuestos esteroideos sustituidos en la posición 10, que poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de los cuales tienen actividad glucocorticoide , como se describe en la publicación de la Solicitud de Patente Europea 0 188 396, publicada el 23 de julio de 1986. Los ejemplos de agonistas receptores de glucocorticoide incluyen los conocidos en la técnica, tales como prednisona (17, 21-dihidroxipregnan-l, 4-dieno-3,ll,20-triona) , prednilideno ( (??ß) -11 , 17 , 21-trihidroxi-16-metilenopregna-l,4-dieno-3, 20-diona) , prednisolona ( (??ß) -11-17, 21-trihidroxipregna-l, -dieno-3 , 20 dieno) , cortisona (17a, 21-dihidroxi-4-pregneno-3 , 11, 20-triona) , dexametasona ( (11ß, 16a) -9-fluoro-11 , 17 , 21-trihidroxi-16-metilpregna-l, 4-dieno-3 , 20-diona) e hidrocortisona (??ß, 17a, 21-trihidroxipregn-4-eno-3 , 20 diona) . Estos compuestos, que son agonistas de los receptores de glucocorticoides, generalmente se administrarán en forma de una dosificación unitaria en una cantidad terapéuticamente eficaz de tal compuesto. Por ejemplo, la prednisona o un fármaco equivalente puede administrarse a un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, dependiendo de la afección; la hidrocortisona puede administrarse a un intervalo aproximadamente entre 100 y aproximadamente 400 mg, dependiendo de la afección; y la dexametasona puede administrarse a un intervalo de entre aproximadamente 4 a aproximadamente 16 mg, dependiendo de la afección. Estas dosis se administran típicamente una a dos veces al día, y para fines de mantenimiento, algunas veces en días alternos.
En el tratamiento de la terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como las demás terapias de fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, macho o hembra) mediante procedimientos convencionales. Como se apreciará por los especialistas en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta invención y de las otras terapias de fármacos a administrar a un paciente en el tratamiento de la terapia de combinación dependerán de una serie de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, la afección del paciente y la tolerancia al fármaco. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de la 'presente invención pueden combinarse en una mezcla con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar las afecciones o trastornos biológicos citados en este documento en mamíferos y más preferiblemente, en pacientes que son seres humanos. El excipiente, vehículo o diluyente particular empleado en estas composiciones farmacéuticas pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo del tipo de administración deseado, por ejemplo por vía intravenosa, oral, tópica, bucal, en forma de supositorios o por vía parenteral . Además, los compuestos, isómeros, profármacos y sales de los mismos de esta invención pueden administrarse individual o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional, tales como en una forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede adoptar las formas de soluciones. suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas,- polvos y similares . Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o de tapioca y ciertos silicatos complejos y junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina o goma arábiga. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco, a menudo son muy útiles para los fines de compresión. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar, tales como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas; en este caso, los materiales preferidos incluyen además lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol,' propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Como con las otras vías de administración y formas de dosificación correspondientes descritas en este documento, las formas de dosificación pretendidas para la administración oral también se formulan adecuadamente para proporcionar liberación controlada, sostenida y/o retrasada del ingrediente activo. Típicamente, esto incluiría comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación retrasada, así como comprimidos y cápsulas recubiertos de forma entérica que previenen la liberación y adsorción del ingrediente activo en el estómago del paciente que facilitan la liberación entérica fuera del estómago, es decir, en el intestino. Otras formas de dosificación oral típicas incluirían comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación sostenida que proporcionan liberación sistémica del ingrediente activo de una forma controlada durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, un periodo de 24 horas . Cuando se requiere o se desea la liberación rápida del ingrediente activo, puede prepararse una forma de dosificación oral de liberación controlada en forma de un comprimido de rápida disolución, que también incluiría preferiblemente formas de sales altamente solubles del ingrediente activo. Para los fines de la administración parenteral pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para los fines de inyección por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . En este caso, todos los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Para los fines de la administración transdérmica (por ejemplo tópica) se preparan soluciones estériles diluidas, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente a una concentración de aproximadamente un 0,1% a un 5%), similares a las soluciones parenterales anteriores . Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden formularse usando bases blandas y húmedas tales como pomadas o cremas. Son ejemplos de bases de pomadas adecuadas, vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina, y emulsiones de agua en aceite. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como, por ejemplo, supositorios o enemas de retención, conteniendo por ejemplo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con bomba que el paciente presiona o bombea o en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente a presión o un nebulizador, con el uso de propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado . En el caso del aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuado tal como lactosa o almidón . Para las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, asma) en un ser humano adulto medio preferiblemente se dispone de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contiene de 1 mg a 1000 mg del compuesto de la invención, preferiblemente 1-10 mg. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 10 mg a 100 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, suministrando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Los especialistas en la técnica conocen procedimientos para preparar las diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad del ingrediente activo o serán evidentes a la luz de esta descripción. Para ejemplos de procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington ' s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975) Las composiciones y compuestos farmacéuticos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de los compuestos activos para el tratamiento de los procedimientos de la presente invención, generalmente se administrarán en forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, comprimido, cápsula, etc) a una cantidad terapéuticamente eficaz de tal compuesto, profármaco o sal del mismo de aproximadamente 0 , 1 g/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más particularmente de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 250 mg/kg y más particularmente de aproximadamente 2 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. Más preferiblemente, un compuesto activo se administrará en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Como apreciarán los especialistas en la técnica, la cantidad particular de la composición farmacéutica administrada a un paciente dependerá de una serie de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, la afección del paciente y la tolerancia al fármaco. Como la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de un kit . El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco del mismo o una sal de tal compuesto, isómero o profármaco y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El kit comprende un recipiente, tal como un recipiente dividido o un envase de aluminio dividido. Típicamente, el kit comprende indicaciones para la administración de los componentes por separado. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes por separado se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral) , cuando se administran a intervalos de dosificación diferentes o cuando el médico responsable desea la valoración separada de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal kit es el denominado envase blister.
Los envases blister son bien conocidos en la industria del envasado y se usan mucho para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares) . Los envases de blister generalmente están compuestos por un lámina de un material relativamente rígido recubierta con un lámina de un material plástico preferiblemente transparente . Durante el proceso de empaquetado, se realizan hendiduras en la lámina de plástico. Las hendiduras tienen el tamaño y la forma de los comprimidos y cápsulas a empaquetar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las hendiduras y la lámina del material relativamente rígido y se sellan contra la lámina de plástico en la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se ha formado la hendidura. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados entre la lámina de plástico y la otra lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas pueden sacarse del envase blister aplicando una presión manual sobre las hendiduras, formándose una abertura en la lámina en la posición de la hendidura. Después, el comprimido o cápsula puede retirarse mediante dicha abertura . Puede ser deseable proporcionar un sistema recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas, de forma que los números correspondan con los días del régimen que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas. Otro ejemplo de sistema recordatorio es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, como se indica a continuación "Primera semana, lunes, martes, ...etc...Segunda semana, lunes, martes... " etc. Serán evidentes otros sistemas recordatorios. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas que deben tomarse en el día especificado. Además, una dosis diaria del compuesto de fórmula I, puede estar compuesto de un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede estar compuesto por varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio de dosificación debe reflejar esta característica. En otra realización específica de la invención, se proporciona - un distribuidor diseñado para distribuir las dosis diarias una cada vez en su orden de uso deseado. Preferiblemente, el distribuidor está equipado con recordatorio, para facilitar de esta manera el seguimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han distribuido. Otro ejemplo de tal ayuda de memoria es una memoria de micro-procesador accionada por pilas acoplada a una pantalla de cristal líquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuando tiene que tomarse la siguiente dosis .
Los siguientes párrafos describen formulaciones ilustrativas, dosificaciones, etc. útiles para animales no humanos . La administración de los compuestos de esta invención puede realizarse por vía oral o por vía no oral, por ejemplo por inyección. Una cantidad de un compuesto de fórmula I, un isómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de tal forma que se reciba una dosis terapéuticamente eficaz, generalmente una dosis diaria que, cuando se administra por vía oral a un animal, normalmente se encuentra entre 0,01 y 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, la medicación puede realizarse bebiendo agua de forma que se ingiera una dosificación terapéutica del agente con el suministro de agua diario. El agente puede dosificarse directamente en agua para beber, preferiblemente en forma de un concentrado- líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua) .' Convenientemente, el ingrediente activo también puede añadirse directamente a los alimentos, como tal o en - forma de un suplemento para pienso de animales, también denominado premezcla o concentrado. Más comúnmente, se emplea una premezcla o concentrado del agente terapéutico en un excipiente para la inclusión del agente en el alimento. Los excipientes adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de huesos y mezclas minerales tales como las empleadas comúnmente en piensos para aves de corral. Un excipiente particularmente eficaz es el propio pienso del animal; es decir, una pequeña porción de tal pienso. El excipiente facilita la distribución uniforme de los materiales activos en el pienso terminado con el que se mezcla la premezcla. Es importante que el compuesto se mezcle minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, con el pienso. A este respecto, el agente puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después mezclarse con el excipiente. Se apreciará que las proporciones del material activo en el concentrado pueden variarse ampliamente, ya que la cantidad de agente en el pienso terminado puede ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener un nivel deseado de agente terapéutico. El propio fabricante de piensos puede mezclar concentrados de alta potencia con un excipiente proteico tal como harina de aceite soja y otras harinas, como se ha descrito anteriormente, para producir suplementos concentrados que son adecuados para el suministro directo a los animales. En tales casos, se deja a los animales que consuman la dieta normal. Como alternativa, tales suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un pienso terminado nutricionalmente equilibrado que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. Las mezclas se mezclan minuciosamente por procedimientos convencionales, tales como en un mezclador de doble cubierta, para asegurar la homogeneidad. Si el suplemento de usa como un aditivo para el pienso, de forma similar ayuda a asegurar la uniformidad de distribución del material activo por todo el pienso con el adi ivo . La presente invención tiene varias características ventajosas desde el punto de vista veterinario. Para el propietario de un animal o veterinario que desee aumentar la masa magra y eliminar la grasa indeseada de las mascotas, la presente invención proporciona los medios por los que puede conseguirse esto. Para criadores de aves de corral y de ganado porcino, usando el procedimiento de la presente invención se obtienen animales con más masa magra que se venden a mayores precios en la industria de la carne. El agua potable y el pienso eficaces para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la relación entre carne magra y grasa, generalmente se preparan mezclando un compuesto de la invención con una cantidad suficiente de pienso animal para proporcionar de aproximadamente 10"3 a 500 ppm del compuesto en el pienso o en el agua.
El pienso preferido medicado para cerdos, vacas, ovejas y cabras generalmente contiene de 1 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso, siendo normalmente la cantidad óptima para esos animales de aproximadamente 50 a 300 gramos por tonelada de pienso. El pienso preferido de mascotas domésticas, tales como gatos y perros, normalmente contiene de aproximadamente 1 a 400 gramos y preferiblemente de 10 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso . Para la administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma de una pasta o granulado y pueden administrarse como un implante, normalmente bajo la piel de la cabeza o de la oreja del animal en el que se pretende aumentar la deposición de carne magra y la mejora de la relación entre carne magra y grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención para proporcionar al animal de 0,01 a 500 mg/kg/día de peso corporal del ingrediente activo. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas, cabras y mascotas domésticas está en el intervalo de 0,1 a 50 mg/kg/día de peso corporal de ingrediente activo. Las formulaciones en forma de pasta pueden prepararse dispersando el compuesto activo en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares. Los granulados que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con un diluyente tal como carbo-cera, cera de carnauba y similares, y puede añadirse un lubricante, tal como estearato de magnesio o de calcio, para mejorar el proceso de granulación. La actividad de los compuestos de la presente invención se demuestra por uno o más de los ensayos descritos a continuación: A continuación se proporciona una descripción de un ensayo para la identificación de antagonistas/agonistas de receptores de glucocorticoides : células de condrosarcoma humanas SW 1353 que contienen receptores de glucocorticoides humanos endógenos se transfectan con el plásmido 3xG E-luciferasa generado por procedimientos convencionales y un plásmido que confiere resistencia a neomicina. Se generan y se caracterizan nuevas líneas de células sensibles a glucocorticoides. Una de tales líneas celulares, denominada condrosarcoma humano SW 1353 se usa para determinar la actividad de los compuestos en el receptor de glucocorticoides . Las células se mantienen en suero purificado con carbón y se transfieren a placas de microensayo de 96 pocilios un día antes del tratamiento con diversas concentraciones (10"12 a 10"5) de los compuestos de ensayo en ausencia (para agonistas) y en presencia (para antagonistas) de agonistas de receptores de glucocorticoides conocidos (es decir, dexametasona, hidrocortisona) durante hasta 24 horas. Los tratamientos se realizan por triplicado. Se preparan Usados celulares y la actividad luciferasa se determina usando un luminómetro. La actividad agonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de células tratadas con el compuesto de ensayo con la de células tratadas con el agonista dexametasona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de una concentración CE50 de dexametasona en ausencia y en presencia del compuesto de ensayo. La CES0 (concentración que produjo el 50% de la respuesta máxima) para la dexametasona se calcula a partir de curvas de dosis-respuesta. A continuación se proporciona una descripción de un ensayo para determinar la unión de inhibición competitiva del receptor de Glucocorticoides de Tipo II Humano expresado en células Sf9: Protocolo de unión: los compuestos se ensayan en un ensayo de desplazamiento de unión usando un receptor de glucocorticoides humano expresado en células Sf9 con 3H-dexametasona como ligando. El receptor de glucocorticoides humano se expresa en células Sf9 como se describe en Mol. Endocrinology 4: 209, 1990. Los sedimentos que contienen células Sf9 que expresan el receptor GR humano procedentes de recipientes de 1 1 se lisan con 40 µ? de solución madre AEBSF 20 m (Calbiochem, LaJolla, CA) que contiene 50 mg/ml de leupeptina y se añaden 40 mi de tampón ' de homogeneización. El ensayo se realiza en placas de polipropileno de 96 pocilios en un volumen final de 130 µ? que contienen 200 g de proteína de lisado de Sf9, 3H-dexametasona 6,9 nM (Amersham, Arlington Heights, IL) en presencia de los compuestos de ensayo, el vehículo de los compuestos de ensayo (para los recuentos totales) o el exceso de dexametasona (no radiactiva 7 µ , para determinar la unión no específica) en un volumen apropiado de tampón de ensayo. Todos los compuestos se ensayan a 6 concentraciones por duplicado (intervalo de concentraciones 0,1-30 nM o 3-1000 nM) . Los compuestos de ensayo se diluyen a partir de una solución madre 25 mM en DMSO al 100% con EtOH al 70% y se añaden en un volumen de 2 µ? . Una vez que se han realizado todas las adiciones, las placas se agitan, se cierran herméticamente con una cinta de sellado y se incuban a 4°C durante una noche. Después de la incubación durante una noche, la cantidad de material no unido se retira con carbón recubierto con dextrano como se indica a continuación: se añaden 75 µ? de carbón recubierto con dextrano (5,0 g de carbón activado y 0,5 g de dextrano ajustado a un volumen de 100 mi con tampón de ensayo) , las placas se agitan y se incuban durante 5 minutos a 4°C. Después, las placas se centrifugan en una centrifuga de mesa refrigerada a velocidad máxima durante 15 minutos. Se ponen 100 µ? del sobrenadante de cada pocilio en una placa PET de 96 pocilios con 200 µ? de cóctel de centelleo y se cuentan en un contador beta (1450 MicroBeta Trilux, de Wallac, Turku, Finlandia) . Análisis de los datos: después de restar la unión no específica, la cantidad de material unido se expresa como un porcentaje del recuento total. La concentración respuesta para los compuestos de ensayo se ajusta a una curva sigmoidea para determinar la CI50 (concentración de compuesto que desplaza el 50% de la cantidad unida) . Reactivos: Tampón de Ensayo: 2,0 mi de Tris 1 M, 0,2 mi de EDTA 0,5 mM, 77,1 mg de DTT, 0,243 g de molibdato sódico en un volumen 100 mi de agua,- tampón de homogeneización: 2,0 mi de K2HP04 0,5 (pH 7,6), 20 µ? de EDTA 0,5 M (pH 8,0), 77,1 mg de DTT, y 0,486 g de molibdato sódico en un volumen de 100 mi de agua. A continuación se proporciona una descripción de un ensayo para determinar la selectividad de los receptores . Se transfectan de manera transitoria células T47D de ATCC que contienen progesterona humana endógena y receptores de mineralocorticoides con un 3XGRE-luciferasa usando Lipofectamine Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD) . Veinticuatro horas después de la transfección, las células se mantienen en suero depurado con carbón y se transfieren a placas de microensayo de 96 pocilios-. Al día siguiente las células se tratan con diversas concentraciones (1CT12 a 10"s) de compuestos de ensayo en ausencia y en presencia de un agonista del receptor de progesterona conocido (progesterona) y de un agonista del receptor de mineralocorticoides conocido (aldosterona) durante un periodo de hasta 24 horas. Los tratamientos se realizan por triplicado. Se preparan los lisados celulares y la actividad luciferasa se determina usando un luminómetro . La actividad agonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de células tratadas con compuesto solo con la de células tratadas con el agonista de progesterona o aldosterona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de una concentración CE50 de progesterona o aldosterona en ausencia y presencia del compuesto . La CE50 (concentración que producía un 50% de la respuesta máxima) para la progesterona y la aldosterona se calcula a partir de las curvas de dosis-respuesta. A continuación se proporciona una descripción de un ensayo para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la inducción de agonistas de glucocorticoides de la actividad tirosina amino transferasa (TAT) hepática en ratas conscientes : Animales: se usan ratas Sprague Dawley macho (de Charles iver, ilimington A) (con las glándulas suprarrenalés intactas o adrenalectomizadas al menos una vez antes de la selección) , con un peso corporal de 90 g. Las ratas se encierran en condiciones convencionales durante 7-10 días antes de usarse en la selección. Protocolo experimental: a las ratas (normalmente 3 por grupo de tratamiento) se les suministra una dosis de compuesto de ensayo, vehículo o control positivo (Ru486) por vía i.p., p.o., s.c. o i.v. (en la vena de la cola). El vehículo de dosificación para los compuestos de ensayo típicamente es uno de los siguientes: PEG 400 al 100%, metilcelulosa al 0,25% en agua, etanol al 70% o HC1 0,1 N y los compuestos se ensayan a dosis que varían de 10 a 125 mg/kg. Los compuestos se dosifican en un volumen de 1,0 ml/100 g de peso corporal (para p.o) o 0,1 ml/100 g de peso corporal para otras vías de administración. Diez minutos después de la administración del compuesto de ensayo, a las ratas se les inyecta dexametasona (0,03 mg/kg i.p. en un volumen de 0,1 ml/100 g), o vehículo. Para preparar la solución de dosificación de dexamet sona, la dexametasona (de Sigma, St. Louis, MO) se disuelve en etanol al 100% y se diluye con agua (final: 10% de etanol: 90% de agua, vol-.vol) . En cada selección se incluyen grupos tratados con vehículo-vehículo, vehículo-dexametasona y Ru486-dexametasona . Los compuestos se ensayan sólo frente a dexametasona. Tres horas después de la inyección de dexametasona, las ratas se sacrifican por decapitación. Se escinde una muestra de hígado (0,3 g) y se pone en 2,7 mi de t mpón enfriado con hielo y se homogeneiza con un politrón.
Para obtener el citosol, el homogeneizado de hígado se centrifuga a 105.000 g durante 60 minutos y el sobrenadante se almacena a -80°C hasta el análisis. La TAT se ensaya en 100 µ? de una dilución 1:20 de los 105.000 g de sobrenadante usando el procedimiento de Granner y Totnkins (Methods in Enzymology 17A:633-637, 1970) y un tiempo de reacción de 8-10 minutos. La actividad TAT se expresa como umol de producto/min/gramo de hígado. Interpretación: los datos del tratamiento se analizan usando un análisis de varianza (ANOVA) con un análisis post-hoc de diferencia menos significativa (PLSD) protegido. Los compuestos se consideran activos en este ensayo si la actividad TAT en el grupo pretratado con compuesto antes de la administración de dexametasona disminuye significativamente (P<0,05) en relación con la actividad TAT en el grupo tratado con vehículo-dexametasona . A continuación se proporciona una descripción de un ensayo para determinar el efecto de un compuesto sobre dos genes típicos que están regulados positivamente durante una respuesta inflamatoria. Este ensayo, la inhibición por glucocorticoides de la producción de P-1 ( etaloproteinasa de Matriz 1) inducida por IL-1 (Interleuquina-1) y la producción de IL-8 (Interleuquina-8) en células de condrosarcoma humanas se realiza como se indica a continuación: se usan células de condrosarcoma humanas SW 1353 (obtenidas a partir de ATCC) desde el paso 12 al paso 19 en un ensayo de formato de 96 pocilios. Las células se cultivan hasta la confluencia en placas de 96 pocilios en DMEM (Medio Dulbecco modificado por Eagle) con suero bovino fetal al 10% y se incuban a 37 °C con un 5% de C02. Después de 24 horas, se retira el medio que contiene suero y se reemplaza con 200 µ?/pocillo de DMEM que contiene 1 mg/1 de insulina, 2 g/1 de hidrolizado de lactoalbúmina y 0,5 mg/1 de ácido ascórbico y se vuelven a incubar a 37°C con un 5% de C02. A la mañana siguiente, se retira el medio sin suero y se reemplaza con 150 µ?/pocillo de medio sin suero reciente que contiene +/- 20 ng/ml de IL-1 beta, +/-dexametasona 5 nM, +/- compuesto. Todas las condiciones se completan por triplicado usando sólo los 60 pocilios internos de la placa de 96 pocilios . Los pocilios circundantes exteriores de la placa contienen 200 µ? de DMEM sin suero. Las placas se incuban a 37 °C con un 5% de C02. A las 24 horas después de la adición de IL-1, se retiran 25 µ? de muestra de cada pocilio en condiciones asépticas para los análisis de la producción de IL-8. Las muestras se almacenan a -20 °C hasta el momento del análisis. La producción de IL-8 se evalúa usando el kit ELISA de IL-8 humana Quantikine de R&D Systems (D8050) sobre muestras diluidas 60 veces en un Diluyente Calibrador RD5P, siguiendo el protocolo de fabricante. Se determina el porcentaje de control medio de IL-1 para la media de cada una de las muestras por triplicado después de la resta de la señal media de las células no tratadas. Los valores de CI50 se determinan a partir de gráficos lineales del logaritmo del porcentaje de control frente a la concentración de inhibidor. A las 72 horas después de la adición de IL-1, se retira el medio que queda y se almacena a -20 °C hasta el momento del análisis de producción de MMP-1. La producción de MMP-1 se evalúa mediante el kit ELISA Bio-Trak MMP-1 procedente de Amersham (RPN2610) en 100 µ? de muestra pura siguiendo el protocolo del fabricante. El porcentaje de control medio de IL-1 se determina para la media de cada una de las muestras por triplicado después de restar la señal media de las células no tratadas . Los valores de CI50 se determinan a partir de los gráficos lineales del logaritmo del porcentaje de control frente a la concentración del inhibidor. Se ha demostrado que la dexametasona es un buen inhibidor de control positivo tanto de la expresión de IL-8 como de la expresión de MMP1 (CI50=5 nM) . Los compuestos activos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µ? en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353; 2) comparativamente inferior al 50% de la activación máxima de dexametasona a 100 nM en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353; 3) una CI50 media inferior a 3 µ? en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente superior al 50% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13. Otros compuestos activos preferidos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µ? en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353; 2) comparativamente inferior al 40% de la activación máxima de dexametasona a 100 nM en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353; 3) una CI50 media inferior a 3 µ? en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente superior al 60% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13. Otros compuestos activos incluso más preferidos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µ? en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma de SW 1353; 2) comparativamente inferior al 30% de la activación máxima de dexametasona a 100 nM en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353; 3) una CIS0 media inferior a 3 µ? en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente superior al 70% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13. Otros compuestos, activos incluso más preferidos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µ? en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353; 2) comparativamente inferior al 20% de la activación máxima de dexametasona a 100 nM en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma de SW 1353; 3) una CI50 media inferior a 3 µ? en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente superior al 80% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13. Otra realización de la invención se refiere a los compuestos activos definidos como los compuestos con comparativamente menos del- 10% de la activación máxima de dexametasona a 100 nM en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353. Otra realización de la invención se refiere a los compuestos activos . definidos como los compuestos con comparativamente menos del 5% de la activación máxima de dexametasona a 100 nM en el ensayo de GRE luciferasa de condrosarcoma SW 1353. Otros compuestos activos preferidos se definen como los compuestos con comparativamente más del 80% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13. Otros compuestos activos preferidos se definen como los compuestos con comparativamente más del 90% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13. Otros compuestos activos preferidos se definen como los compuestos con comparativamente más del 100% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos activos definidos como los compuestos con comparativamente más del 110% de la inhibición máxima de dexametasona a 100 nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de las RMN se proporcionan en partes por millón (d) y están referenciados a la señal de bloqueo del deuterio en el disolvente de muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique otra cosa) . El Espectro de masas por ionización química a presión atmosférica (APCI) y el Espectro de masas de ionización por electronebulización (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro icromass ZMD (vehículo gaseoso: nitrógeno, disponible de Micromass Ltd. , anchester, Reino Unido) . Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano . DMF se refiere a N,N-dimetilformamida . La cromatografía ultrarrápida se realizó con gel de sílice Baker™ (40 um, J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o con gel de sílice 50 (EM Sciences™, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio o en columnas Flash 12 y Biotage™ 40 (Cyax. Corp., Charlottesvilie , VA) a baja presión. La purificación de los compuestos por HPLC se realizó en columnas aters Symmetry C-8 de 19 mm x 50 mm o de 30 nú x 50 mm, usando como eluyente diversas mezclas de acetonitrilo y agua (conteniendo cada una ácido fórmico al 0,1%) a un caudal de 25 ml/minuto. Temperatura ambiente se refiere a 20-25 °C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida o al vacío significa que se usó un rotavapor. Preparación la l-Etil-6 -metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2 -ona Una solución de 6-metoxi-2-tetralona (120,55 gramos, 0,684 mol) y pirrolidina (61 mi, 0,685 mol) en tolueno (1,7 1) se calentó a reflujo durante 3 horas usando una trampa Dean-Stark. Después de destilar azeotrópicamente el agua, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta un sólido. A este sólido se le añadió metanol (1,2 1) y yoduro de etilo (121 mi, 1,51 mol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche y después se concentró al vacío para retirar el metanol . Al residuo se le añadió una solución de ácido acético (120 mi) y acetato sódico (120 g) en agua (240 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo varias veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con HC1 acuoso 1 M, dos veces con NaOH acuoso 1 M y una vez con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un aceite, 121,8 gramos. Espectro de masas: m/e 204. Preparación Ib (1S,9S) -Etil-10-hidroxi-5-metoxi-10-metil-triciclo [7,3, 1, O2'7] trideca-2,4, 6 -trien-13 -ona Una solución del producto del título de la Preparación la (121,8 gramos, 0,592 mol) y (S) - (-) -alfa-metil bencilamina recién destilada (72 gramos, 0,592 mol) en tolueno (600 mi) se calentó a reflujo usando una trampa Dean-Stark durante una noche. Después de destilar azeotrópicamente el agua, una parte del tolueno (aproximadamente 300 mi) se retiró por destilación. A la solución se le añadió gota a gota metilvinilcetona (4,39 gramos, 0,626 mol) recién destilada. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó en un baño de aceite a 45 °C durante una noche. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido sulfúrico acuso al 10%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la solución se extrajo tres veces con acetato de etilo (EtOAc) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó para producir un aceite. El compuesto del título se aisló (59,6 gramos) de este aceite por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano seguido de acetato de etilo al 21% en hexano. Espectro de masas: m/e 275 (M+l) . Preparación le (4aR) -4a-Etil-7-metoxi-4,4a, 9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona Se añadió gota a gota una solución de 59,6 gramos (0,217 mol) del producto del título de la Preparación Ib en metanol (300 mi) a metóxido sódico 1 M en metanol (250 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido acético hasta conseguir un pH neutro y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido castaño, 55 gramos. Espectro de masas: 257 (M+l) .
Preparación Id (4aR) -4a-etil-7-hidroxi-4, a, 9, 10-tetra idro-3H-fenantren-2 -ona A una solución bien agitada del producto del título de la Preparación 1c (55 gramos, 0,214 mol) en ácido metanosulfónico (890 mi) se le añadió en porciones D,L-metionina (106,7 gramos, 0,715 mol) . La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se vertió en exceso de hielo y se agitó durante 30 minutos más. El sólido precipitado se recogió por filtración y posteriormente se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHC03) y salmuera. Después se secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó al vacío para dar un semi-sólido rojo . Este semi-sólido se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (34 gramos) que se recogió por filtración. ½ MN (CDCl3) d 7,14 (d, . J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,76 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H) , 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 5,97 (s, 1H) , 3,00-2,95 (m, 1 H) , 2,86-2,38 (series de m, total 6 H) , 2,08-1,90 (m, 3 H) , 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . Preparación le Etileno cetal de 4a- (R) ~Etil~7-hidroxi-3,4,4a, 9, tetrahidro-1H- fenantren- 2 -ona Una mezcla del producto del título de la Preparación Id (3,00 gramos, 12,38 mmol) , etilenglicol (3,45 mi, 61,90 mmol), ácido p-toluensulfónico monohidratado (0,24 gramos, 1,24 mmol) y tolueno (240 mi) se calentó a reflujo durante 16 ñoras usando un aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre 250 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (250 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de salmuera (100 mi) , se secaron (K2C03) y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido con un punto de fusión bajo, 3,70 gramos. Espectro de masas: (m/e) 287,4 ( + + 1, +ion) . Preparación lf (4aR, IQaR) -4a-etil-7-hidroxi-3 , 4 , 4a, 9 , 10a,hexahidro- 1H- fenantren-2-ona Se puso hidróxido de paladio sobre carbono en un recipiente Parr (20% en peso de Pd, 1,8 gramos), que después se lavó con dos porciones de acetona (30 mi cada una) seguido de dos porciones de tolueno (30 mi cada una) . Al catalizador seco se le añadió el compuesto de la Preparación le (3,70 gramos, 12,38 mmol) suspendido en tolueno (220 mi) , y la mezcla se hidrogenó a 70°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar 3,93 g de una espuma blanca.
La espuma se disolvió en tetrahidrofurano (30 mi) , se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El tetrahidrofurano se retiró con rotavapor. El residuo acuoso se diluyó con agua (40 mi) , y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ral) . Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (30 mi) y salmuera (30 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se disolvió parcialmente en acetato de etilo al 20%/hexanos y se filtró para dar una pequeña cantidad (0,11 g) del compuesto del título en forma de sólido incoloro. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 20% en hexanos como eluyente, dando 2,55 g más del compuesto del título contaminado con un 21% del diastereoisómero cis. En un ensayo separado, 382 mg de este material recristalizaron en tolueno, dando 270 mg del compuesto del título, punto de fusión 167 , 5-169 , 5 °C, que contenía más de un 90% del diastereoisómero trans. Se prepai'ó una muestra analítica por recristalización en acetato de etilo al 5%/hexano. Punto de fusión 169-171 °C. Espectro de masas (m/e) 245,3 (M+ + 1, +ion) . ¾ RMN (CDCl3) d 7,11 (d, H = 8,3 Hz, 1 H) , 6,65 -6,60 (m, 2H) , 2,93-2,90 (m, 2H) , 2,71-2,70 (m, 1 H) , 2,50-1,50 (m, 10 H) , 0,81 (t, J = 7,8 Hz, 3 H) . Análisis calculado para CieH2o02: C, 78,65; H, 8,25. Encontrado: C, 78,70; H, 8,37. Preparación 2a (4ai¾) -4a-alil-7-hidroxi-4/ 4a, 9, 10 - tetrahidro-3H, fenantren-2-ona Se preparó (4ai?) -4a-alil-7-hidroxi-4 , 4a, 9, 10-tetrahidro-3H, fenantren-2-ona en tres etapas a partir de 6-metoxi -2 -tetralona y bromuro de alilo de una manera análoga a la descrita para la síntesis de (4ai?) -4a-etil-7-metoxi-4, 4a, 9 , 10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona en las Preparaciones la a 1c. A una solución de (4aJ¾) -4a-alil-7-metoxi-4 , 4a, 9, 10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona (15,0 gramos, 55,9 ramol) en cloruro de metileno (350 mi) a -78°C se le añadió gota a gota tribromuro de boro (10,6 mi, 112 mmol) . La mezcla se dejó calentar a 0°C durante 5 horas y después se vertió en una mezcla de hielo -y agua. Se añadió con precaución bicarbonato sódico sólido para neutralizar la mezcla, que después se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera, el extracto orgánico se secó ( gS04) y se concentró al vacío. El compuesto del título (11,0 gramos, 53%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 5%-10% en cloruro de metileno. ¾ R N (CDC13) : d 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6,72 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1 H) , 6,58 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 5 94 (s, 1 H) , 5,62-5,54 (m, 1 H) , 5,03-4,98 (m, 2 H) , 4,85 (s a, 1 H) , 2,95-2,9 l(m, 1 H) , 2,85-2,53 (m, 5 H) , 2,53 -2 ,40 (m, 3 H) , 2, 08-1, 99 (m, 1 H) . Preparación 2b (4aR, lOaR) -4a-alil-7 -hidroxi-3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH- fenantren-2-ona Un matraz de fondo redondo de tres bocas se equipó con un condensador de reflujo de hielo seco y un agitador mecánico. Se condensó amoniaco (400 mi) en el matraz mientras se refrigeraba en un baño de hielo seco/acetona a -78°C. A este matraz se le añadieron aproximadamente 0,08 gramos (11,5 mmol) de alambre de litio para obtener una solución azul oscura. -A la mezcla se le añadió lentamente una solución del producto del título de la Preparación 2a (10,5 gramos, 41,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) para mantener la reacción de un color azul oscuro. Justo antes de anticipar la disipación del color azul, se añadió más alambre de litio (aproximadamente 0,08 gramos, 11,5 mmol) a la mezcla para mantener el color azul. Esto se repitió hasta que se hubo añadido una cantidad total de 0,6 gramos (86,5 mmol) de litio. Después de que se completara la adición de la enona, la reacción se agitó durante 30 minutos más. La reacción se inactivo por la adición gota a gota de un exceso de solución acuosa de cloruro amónico, que se acompañó por la disipación del color azul. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y el amoniaco se dejó evaporar. El residuo se recogió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto bruto se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido castaño (5,22 gramos, 49%) que se recogió por filtración. 1H RMN (CDC13) : d 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,62-6,58 (m, 2H) , 5,72-5,62 (m, 1H) , 5,08-5,01 (m, 2H) , 4,73 (s a, 1 H) , 2,91-2,88 (m, 2 H) , 2,63-2,28 (m, 7 H) , 2,11-2,03 (m, 1H) , 1,95-1,84 (m, 1 H) , 1,66-1,56 (m, 2 H) . Preparación 3a (3<S,4aR, lOaR) -3 -Bromo-4a-etil-7 -hidroxi-3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro- 1H- fenantren-2 -ona 1S5 A una solución del compuesto del título de la Preparación If (5,4 gramos, 22,1 tnmol) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se le añadió en porciones tribromuro de bromuro de feniltrimetilamonio (8,31 gramos, 22,1 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a -78°C durante 1 horas y después se dejó calentar lentamente a 0°C durante 1,5 horas. Después de agitar a 0°C durante 3 horas más, la mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite naranja que se pasó a través de una capa de gel de sílice lavando con acetato de etilo. La concentración proporcionó el producto ~del título bruto en forma de espuma naranja. ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 4,78 (dd, J = 5,7, 13,5 Hz, 1 H) , 3,28 (dd, J = 5,7 13,0 Hz, 1 H) , 2,94-2,91 (m, 2 H) . Preparación 3b (3ff,4aR, IQaR) -4a-Etil-3 , 7-dihidroxi-3 , 4 , a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantren-2-ona y (25, 4aR, lOaR) -4a-etil-2f 7-dihidroxi-1, 4 , 4a, 9, 10 , 10a-hexahidro-2H-fenantren-2-ona El bromuro bruto de la Preparación 3a (muestra completa) se disolvió de N, N-dimetilformamida fria (250 mi) y agua fría (50 mi) . Mientras se refrigeraba la mezcla en un baño de hielo, se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se dejó en agitación a 0°C durante 3 horas, después de lo cual la mezcla se vertió en una solución acuosa fria de ácido clorhídrico 0,2 M. La mezcla s extrajo tres veces con una mezcla 2:1 de acetato de etilo y benceno. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , y se concentraron cuidadosamente al vacío, impidiendo que la temperatura sobrepasase los 25 °C. La mayor parte de la N,N-dimetilformamida restante se retiró a alto vacío. Se aisló una mezcla 2:1 de los compuestos del título (2,21 gramos, 39%, isómero 2-ceto como producto principal) por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20%-40% en hexano. Temperaturas más altas y tiempos de reacción más largos incrementaron la proporción del isómero 3-ceto en la mezcla. El enriquecimiento de uno u otro isómero podría haberse conseguido mediante una cromatografía ultrarrápida adicional. Isómero 2-ceto: 1H MN (CDC13) señales seleccionadas: d 4,30 (ddd, J = 1,0, 6,7 12,7 Hz, 1 H) , 3,10 (dd, J = 6,7 13,0 Hz, 1 H) , 2 93-2,90 (m, 2 H) . Isómero 3-ceto: ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 4,25-4,21 (m, 1 H) , 3,29 (dr J = 13,0 Hz, 1 H) . Preparación 3c (25,4a£, lOaR) -7- (fcerc-Butildimetilsilaniloxi) -4a-efcil-2-hidroxi-l, ,4a, 9 , 10, 10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona A una solución de la mezcla del producto del título de la Preparación 3b (542 mg, 2,08 mmol, relación 3:1 favorable al isómero 3-ceto) en cloruro de metileno se le añadió imidazol (235 mg, 3,5 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (420 mg, 2,78 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. "Después, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 0,5 M y se lavó con salmuera. Después de secar (MgS0) , la concentración produjo un aceite del cual se aisló el compuesto del título (465 mg, 60%) por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos . ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 4,25-4,20 (m, 1 H) , 3,30 (d, J = 13,0 Hz, 1 H) , 0,99 (s, 9 H) , 0,22 (s, 6 H) .
Preparación 3d (2K,4aR, lOaR) -2-Bencil-7- (terc-butildimetilsilaniloxi) -4a-etil-2 -hidroxi-1, 4 , 4a, 9, 10 , 10a-hexahidro-2H- fenantren-3 -ona .
Una solución del producto del título de la Preparación 3c (178 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrof rano (5 mi) se enfrió a -0°C y se añadió una solución 1,06 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (1 mi, 1,06 mmol). La mezcla se dejó en agitación a 0°C durante 1,5 horas y después se añadió bromuro de bencilo (0,057 mi, 0,48 mmol). Después de dejar que la reacción se calentase lentamente a la temperatura ambiente durante 5,5 horas, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con éter dietxlico y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO) , y se concentró hasta un aceite. El compuesto del título (122 mg, 55%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno. 1H RMN (CDCl3) señales seleccionadas: d 3,27 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 3,18 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 3,01 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 2,67 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 2,45-2,38 (m, 1H) , 2,16 (dd, J = 3,9, 13,7, 1 H) , 1,88 (t aparente, J = 13,7 Hz, 1 H) , 1,01 (s, 9 H) , 0,73 (t , J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,23 (s, 6H) . Preparación 3e (2£, 4aR, !OaR) -2-Bencil-2, 7 -dihidroxi-1, , 4a, 9,10, 10a-hexahidro-2H-fenantren-3 -ona A una solución del producto del titulo de la Preparación 3d (83 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente se le añadió secuencialmente ácido acético (0,21 mi, 37 mmol) y una solución' 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,7 mi, 0,7 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y después se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice lavando con acetato de etilo. La concentración produjo el compuesto del título (0,63 mg, 100%) . ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 3,24 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 3,15 (d, J = 13,7 Hz , 1 H) , 2,98 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 2,67 (dd, J = 1,2, 13,3 Hz, 1 H) , 2,43-2,35 (m, 1 H) , 2,14 (dd, J = 3,7, 13,3 Hz, 1 H) , 1,86 (t aparente, J = 13,7 Hz , 1H) , 0,71 (t, J ='7,3 Hz, 3 H) . Preparación 4a (3S, 4a , lOaR) -3 -bencilideno-4a-etil-7-hidroxi-3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexah.id.ro- lH-fenantreii- 2-oiia A una solución del compuesto de la Preparación lf (0,20 gramos, 0,82 mmol) en etanol (10 mi) se le añadió una solución 1 M de etóxido sódico en etanol (2,1 mi, 2,1 mmol) . Después de agitar durante 30 minutos, se añadió benzaldehído (0, 092 mi, 0,9 mmol) . La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con agua (25 mi) . El pH se ajustó a 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 , y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron hasta un sólido amarillo. El sólido se trituró con éter dietílico (5 mi) , dando el compuesto del título en forma de un sólido beige; 242 mg (89%) . Punto de fusión 265-266°C. Espectro de masas (m/e) 333 (M+ + 1, +ion) y 331 (M+ -1, -ion) . Análisis calculado para C23H24O2: C, 83,10; H, 7,28. Encontrado: C, 82,83; H, 7,52. Preparación 4b (2g/3g,4aRf lOaR) -3-Bencilideno-4a-etil-2-fenil- 1,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 7-diol .
A una suspensión de cloruro de cerio (1,11 gramos, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (75 mi) a -78°C se le añadió una solución 1 de bromuro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano (4,5 mi, 4,5 mmol) . Después de agitar durante 1,5 horas, se añadió el compuesto de la Preparación 4a (0,25 gramos, 0,75mmol) . Después de agitar durante 2 horas a -40 °C, se añadió ácido acético acuoso al 10% (20 mi) y después agua (60 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) y salmuera (30 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 0,45 g (mayor del 100%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas: (xa/e) 393 (M+ +1-H20, +ion) . Preparación 4c (2S,3.E,4aR,.10aR) -70- (4-Nitrobenzoil) -3 -bencilideno-4a-etil-2-fenil-1, 2,3, , a, 9, 10, 10a-octahidrofenantren-2-ol A una solución del compuesto de la Preparación 4b (0,45 gramos, 1,1 mmol) en acetona (15 mi) a 0°C se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (1,31 mi, 1,31 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (0,243 gramos, 1,31 mmol) . Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió más cloruro de 4-ni robenzoílo (10 mg, 0,054 mmol) y se continuó agitando durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (35 mi) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 45 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron hasta un aceite (0,58 gramos) . El compuesto del título, una espuma (0,29 gramos, mayor de 100%) , se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter dietílico al 30%-50% en hexanos como eluyente. Espectro de masas: (m/e) 542 (M+ +1 ~H20, +ion) . Preparación 4d (2J¾,4aR, lOaR) -7- (4-Nitrobenzoiloxi) -4a-etil-2-hidroxi-2-fenil-1,4, a, 9,10, 10a-hexahidro-2H- fenantren-3 -ona y (2- ,4ai¾, lOaS) -7- (4-Nitrobenzoiloxi) -4a-Etil-2-hidroxi-2-fenil-1, 2, 4, a, 10, 10a-hexahidrofenantreno-3 , 9-diona Una solución del compuesto de la Preparación 4c (0,29 gramos, 0,51 mmol) en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y metanol (50 mi) a -78°C se purgó con ozono hasta que se saturó (azul oscuro) . La mezcla se mantuvo saturada durante 1 hora y después se purgó con nitrógeno. Se añadió sulfuro de dimetilo (1 mi) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró para dar un aceite que se repartió entre agua (50 mi) y éter dietílico (50 mi) . La fase acuosa separada se extrajo con éter dietílico ( 2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron. Los compuestos del título se separaron por cromatografía ultrarrápida usando éter dietílico al 10%-40% en hexanos como eluyente. De esta forma, se obtuvieron 127 mg (49%) de la monocetona y 34 mg (13%) de la dicetona,- ambas en forma de aceites. Monocetona: Espectro de masas (m/e) 468 (M+ +1 -¾0, +ion) y 485 (M+. -ion). Dicetona: Espectro de masas: (m/e) 499 (M+, -ion) . Preparación e (2jR,4aR, lOaR) -4a-Etil-2 , 7-dihidroxi-2-fenil-1,4, 4a, 9, 10, 10a-hexahidró-2H- fenantren-3 -ona A una solución del producto de monocetona de la Preparación 4d (0,30 g, 0,62 mmol) en una mezcla 2:1 de etanol y THF a 0°C se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (NaOH) 1 M (0,62 mi, 0,62 mmol) . Después de 30 minutos, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (0,5 mi) y salmuera (50 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron hasta un aceite 360 mg. El producto del título (159 mg, 76 %) se aisló por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente. Punto de fusión 97-98°C. Análisis calculado para C22H24O3; C, 78,54, H, 7,16. Encontrado: C, 78,50, H, 7,46. Preparación f (2-R,4aR,10a5) -4a-Etil-2 , 7-dihidroxi-2-fenil- 1,2, 4, 4a, 10, 10a-hexahidrofenan reno-3 , 9 -diona El compuesto de la Preparación 4f se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4e, sustituyendo la dicetona de la Preparación 4d por la monocetona de la Preparación 4d. Punto de fusión 140-144 °C. Espectro de masas: (m/e) 349 (M+ -1, -ion) . Preparación 5a (4aS,10a_R) -4a-Etil-7 -hidroxi-4a, 9 , 10, 10a- etrahidro-1H- fenantren-2 -ona Una solución del bromuro de la Preparación 3a (4,0 gramos, 12,3 mmol) en dimetilacetamida (150 mi) se añadió lentamente a una mezcla a reflujo de carbonato calcico en dimetilacetamida (100 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) y se concentraron. El compuesto del título (1,22 gramos, 41%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 5% en cloruro de metileno. 1H RMN (CDC13) d 7,68 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 6,72 (dd, J = 3,1, 8,8 Hz, 1 H) , 6,67 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) , 6,10 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 5,90 (s a, 1 H) , 2,99-2,91 (m, 2 H) , 2,61 (dd, J = 14,3, 17,9 Hz, 1 H) , 2,48-2,39 (m, 2 H) , 2,01-1,92 (ni, 1 H) , 1,85-1,78 (m, 1 H) , 1,75-1,70 (m, 1H) , 1,67-1,60 (m, 1 H) , 0,88 (t, J = 7,8 Hz, 3 H) . Preparación 5b (4aS,10aR) -7- (fcerc-Butildimetilsilaniloxi) -4a-etil-4a, 9, 10, 10a-tetrahidro-lH-fenantreii-2-ona A una solución del producto del título de la Preparación 5a (245 mg, 1,01 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) a temperatura ambiente se le añadió imidazol (85 mg, 1,25 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (175 mg, 1,16 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la dilución con cloruro de metileno, la solución se lavó con una solución acuosa 0,5 M de ácido cítrico, agua y salmuera. La solución se secó (MgS04) y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, 322 mg (89%) . ¾ RMN (CDCl3) señales seleccionadas: d 7,67 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,72 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,08 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 1,00 (s, 9H) , 0,21 (s, 6H) . Preparación 6a (4b.R) -4b-Etil-7-oxo-4b, 5,6,7, 9,10 -hexahidro-fenantreno-2-carbonitrilo Se preparó (4aR) -7-Bromo-4a-etil~7-4, a, 9, 10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona en tres etapas a partir de 6-bromo-2-tetralona de una manera análoga a la descrita para ía síntesis de (4aR) -4a-etil~7-metoxi-4-4a, 9 , 10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona en las Preparaciones la a le. A una solución de (4aR) -7-bromo-4a-etil-7-4 , a, 9, 10-tetra idro-3H-fenantren-2-ona (28,6 gramos, 93,7 mmol) en ?,?-dimetilformamida (680 mi) se le añadió cianuro de cinc (16,5 gramos, 141 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O) (12,9 gramos, 11,2 mmol). La mezcla se calentó a 80-100 °C durante una noche empleando una trampa de blanqueo para destruir el cianuro de hidrógeno. Después de enfriar, la mezcla se filtró para retirar los sólidos, y el filtrado se concentró hasta un aceite oscuro. El aceite se recogió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido amónico al 10% (dos veces) , agua y salmuera. La solución oscura se secó ( gS04) y se concentró hasta un sólido. El compuesto del título (18,8 gramos, 80%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetona al 10-25% en hexano. ¾ RMN (CDC13) : d 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,46 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,00 (s, 1 H) , 3,12-3,06 (m, 1 H) , 2,93-2,87 (m, Í78 1 H) , 2,80-2,71 (m, 2 H) , 2,68-2,64 (m, 1 H) , 2,55-2,50 1 H) , 2,45-2,41 (m, 1 H) , 2,12-1,98 (m, 3 H) , 0,84 (t, 7, 8 Hz, 3 H) . Preparación 6b (4bR) -7 -Etoxi-4b-etil-4b,5,6,10-tetra idrofenant eno-2-carbonitrilo A una solución del producto del título de la Preparación 6a (18,8 gramos, 74,0 mmol) en etanol (230 mi) y ortoformiato de trietilo (450 mi) se le añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (590 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró para retirar la mayor parte del etanol. La solución restante se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La concentración al vacío proporcionó el compuesto del título bruto en forma de un aceite oscuro. ¾ R N (CDC13) señales seleccionadas: d 5,63 (dd, J = 2,6,5,2 Hz, 1H) , 5,31 (s, 1H) . Preparación 6c (4bR, 8aR) -4b-Etil-7-oxo-4b, 5, 6 , 7 , 8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantreno-2-carbonitrilo A la muestra completa del producto del título de la Preparación 6b (calculado para 74 mmol) en acetato de etilo (750 mi) se le añadió carbonato potásico (9 gramos, 65,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (4 gramos) . La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 3 atmósferas de presión de gas hidrógeno durante 26 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando la torta de filtro con acetato de etilo, y se concentró al vacío hasta aproximadamente el volumen original. Se añadió de nuevo carbonato potásico (9 gramos, 65,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (4 gramos) y se continuó la hidrogenacion durante 16 horas más. En este punto, se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,5 gramos) y se continuó la hidrogenacion durante 6 horas más. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando la torta de filtro con acetato de etilo, y se concentró hasta un aceite naranja. Este se disolvió en tetrahidrofurano (650 mi) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (250 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se concentró para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano. Después de diluir con acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se concentró para dar un sólido naranja. El compuesto del título, un sólido castaño (6,92 gramos, 37%) se aisló por trituración con acetato de etilo, recogiéndolo por filtración. ¾ RMN (CDC13) d 7,46-7,40 (m, 2 H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 3,02-2,98 (m, 2 H) , 2,75-2,71 (m, 1 H) , 2,49-2,45 (m, 3 H) , 2,39-2,36 (m, 1 H) , 2,13-1,89 (m, 3 H) , 1,76-1,70 (m, 1 H) , 1,68-1,62 (m, 1 H) , 1,58-1,52 (m,l H) , 0,84 (t, J = 7,8 Hz, 3 H) . Preparación 6d ( bR,6S, 8aR) -6-Bromo-4b-etil-7-oxo-4b, 5, 6 , 7 , 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carbonitrilo.
A una solución del producto del título de la Preparación 6c (1,0 gramos, 3,95 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) a -78°C se le añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (1,56 gramos, 4,15 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a 0°C durante 5,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se filtró para recoger una pequeña cantidad del compuesto del título en forma' de un sólido blanco (98 mg, 7,5%) . El filtrado se concentró hasta un aceite a partir del cual se aisló más compuesto del título (984 mg, 75%) por cromatografía ultrarrápida . eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano. (Se utilizó una pequeña cantidad de cloruro de tnetileno para disolver la muestra bruta.) aH R W (CDCI3) señales seleccionadas: d 4,80 (dd, J = 5,7, 13,8 Hz, 1 H) , 3,31 (dd, J = 5,7 13,5 Hz, 1 H) . Preparación 6e (4b£,6S, SaR) -4b-Etil-6-hidroxi-7-oxo-4b-5,6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carbonitrilo A una solución del producto del título de la Preparación 6d (1,08 gramos, 3,25 mmol) en acetona (270 mi) y agua (55 mi) se le añadió carbonato potásico (0,44 gramos, 3,18 mmol) . La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas y después a 60 °C durante 3,5 horas más. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y- se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivo con exceso de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS0 ) y se concentraron hasta un sólido amarillo. El compuesto del título (564 mg, 64%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. ¾ RMN (CDCl3) señales seleccionadas: d 4,33-4,29 (m, 1 H) , 3,14 (dd, J = 6,2, 13 Hz, 1 H) , 3,07-2,95 (m, 2 H) . Preparación 7a (2ff,3 , 4aR,10aR) -3-Bencilideno-2- (2 , 6-difluorofenil) -4a-etil-l,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 7-diol A una mezcla de 2 , 6-difluorofenillitio (3,0 mmol; preparada por adición de 1 , 3-difluorobenceno (0,3 mi, 3,0 mmol) a una solución de n-butil litio 2,5 M en hexanos (1,2 mi) a -78°C) y cloruro de litio (127 mg, 3,0 mmol) en 5 mi de THF a -78 °C se le añadió una solución del compuesto de la Preparación 4a (0,20 g, 0,6 mmol) en 5 mi de THF. La mezcla se agitó a -40 °C durante 3 horas y después se añadió ácido clorhídrico acuoso diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron, dando 0,3 g (>100%) del compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas: (m/e) 429 (M+ +1 -H20, +ion) . Preparaciones 7b-d Los compuestos de las Preparaciones 7b-d se prepararon de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 7a, sustituyendo 2 , 6-difluorofenillitio por 2,6- dimetoxifenillitio, 2-metoxifenillitio y ciclopropillitio . Los productos se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparaciones 8a-d Los compuestos de las Preparaciones 8a-d se prepararon de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4c, sustituyendo el compuesto de la Preparación 4b por los compuestos de las Preparaciones /7a-d. Los productos se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional (Un especialista en la técnica apreciará que PNB se refiere a -nitrobencilo) .
Preparación 9 (2g,4aR, lOaR) -2-Ciclopropil-4a-etil-2,7-dihidroxi- 1, , 4a, 9,10, 10a-hexahidro-2H- fenantren-3 -ona Una solución del compuesto de la Preparación 8d (0,38 g, 0,73 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (75 mi) a -78 °C se purgó con ozono hasta que se saturó (azul oscuro) y se mantuvo saturada durante 45 minutos. La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió sulfuro de dimetilo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se disolvió en 50 mi de tetrahidrofurano (THF) a 0°C, y se añadió una solución de hidróxido sódico (NaOH) 1 N (1,9 mi, 2,9 mmol) . Después de 3 horas, se añadieron 50 mi de bicarbonato sódico saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite (156 mg) . El residuo se recristalizó en éter etílico para dar 86 mg (39%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. Espectro de masas: (m/e) 299 ( + -1, -ion). Preparación 10 (2. ,3R,4aR,10aR) -7- [3- (te c-Butil-dimetil-silai-iloxi) -propoxi] -4a-etil-3-metil-2--fer.il-1,2, 3 , 4,4a, , 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto de la Preparación 10 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 sustituyendo clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina por (3-bromopropoxi) - terc-butildimetilsilano disponible en el mercado. ¾ R N (CDC13) d 0,04 (6H,' s), 0,81 (3H, t) , 0,88 (9H, s) , 1,15 (3H, s) , 1,19-1,28 (1H, m) , 1,39-1,42 (1H, m) , 1,56 (1H, dd, J = 2,5, 12,9), 1,80-1,98 (3H, m) , 2,22-2,29 (2H, m) , 2,76-2,83. (2H, ta) , 3,78 (2H, t) , 4,01 (2H, t), 6,61 (1H, d) , 6,68 (1H, dd) , 7,08 (1H, d) , 7,20-7,28 (3H; m) , 7, 60 (2H, d) . Preparación lia Etileno cetal del (3£?/4a , lOaR) -3 -bencilideno-4a, etil-7-hidroxi-3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH- fenantreno-2 -ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 4a (10,0 g, 30,1 mmol) , etilenglicol (9,3 g, 150 mmol) y ácido p-toluensulfónico (0,57 g, 3,0 mmol) en 700 mi de tolueno se calentó a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 20 horas . La mezcla fría se concentró hasta aproximadamente 500 ral, se vertió sobre 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mi) . Las fase orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron, dando 13 g (>100%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas: (m/e) 377 (M+ +1, +ion) . Preparación 11b Etileno cetal del éster 6-bencilidin-4b-etil-7-oxo-4b, 5, 6 , 7 , 8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantren-2-ílico del ácido (4bR, 6E, 8aR) -4-nitrobenzoico El compuesto de la Preparación 11b se preparó en forma de un sólido beige (0,39 g, > 100%) de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4c, sustituyendo el compuesto de la Preparación 4b por el compuesto de la Preparación lia (0,265 g, 0,70 mmol) . Espectro de masas: (m/e) 526 (M+ +1, +ion) . Preparación 11c 2-Etileno cetal de (4aH, lOaR) -4a-Ktil-7-hidroxi-1,4,4a, 9 , 10, 10a-hexahidrofenantreno-2, 3 -diona El compuesto de la Preparación 11c se preparó en forma de un aceite (0,234 g, > 100%) de acuerdo con el procedimiento de las Preparaciones 4d y 4e, sustituyendo el compuesto de la Preparación 4c por el compuesto de la Preparación 11b (0,39 g, 0,7 mmol) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Espectro de masas : (m/e) 526 (M+ +1, +ion) . Preparación lid Etileno cetal de (3£, 4ai¾, IQaR) -4a-Etil-3 , 7-dihidroxi- 3-metil-3 , 4 , 4a, 9, 10, 10a-hexahidro-lH-fenantren-2-ona El compuesto de la Preparación lid se preparó en forma de un aceite (0,261 g, > 100%) de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 42 y 43 sustituyendo el compuesto de la Preparación 4e por el compuesto de la Preparación 11c (0,229 g, 0,70 mmol) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas : (m/e) 301 (M+ -18 +1, +ion) . Preparación lie (3R, 4aR, lOaR) -4a-Etil-3 , 7 ¦ dihidroxi-3-metil-3 ,4, 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantren-2 -ona Una mezcla del compuesto de la Preparación lid (3,87 g, 12,2 mmol) una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (125 mi) y tetrahidrofurano (125ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se vertió en 100 mi de agua, y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró hasta una espuma (3,1 g) , que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando éter etílico al 50%-70% en hexanos como eluyente, dando 2,54 g (76%) del compuesto del título en forma de espuma beige. Espectro de masas: (m/e) 273 (M+ -1, -ion) . Preparación 11f (3R, 4aR, lOaR) -7- (terc-Butildimetilsilaniloxi) -4a-etil-3 - idroxi-3 -metil-3 , 4 , 4a, 9,10, 10a- exahidro-lH-fenantren-2 -ona A una solución del compuesto de la preparación lie (280 mg, 1,02 mmol) en diclorometano (30 mi) se le añadió imidazol (104 mg, 1,53 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (231 mg, 1,53 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante una noche, se inactivo con una solución acuosa de ácido cítrico 0,5 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un aceite.
Preparación 12a (3S,4aR,10aR) -3 -Bencilideno-7- (terc-butil-dimetilsilaniloxi) -4a-efc.il -3 , 4, 4a, 9, 10 , lOa-hexahidro-lH-fenantren-2 -ona A una solución del compuesto de la Preparación 4a (10,0 gramos, 30 mmol) en diclorometano (300 mi) se le añadió imidazol (3,47 gramos, 51 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (7,69 gramos, 51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se añadió más imidazol (0,68 gramos, 10 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (1,5 gramos, 10 mmol) . Después de agitar la mezcla de reacción durante un total de 2 días, se añadió una solución acuosa de ácido cítrico 0,5 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El compuesto del título (6,59 gramos, 49%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de hexano al 100% a acetato de etilo al 30% en hexano. Preparación 12b {2S ,3E, 4aR, lOaR) -3-Béncilideno-4a-etil-2-piridin-2-il- ,2,3,4,4a,9,10, lOa-octahidrofenantreno-2, 7 -diol Una solución de 2-bromopiridina (14,2 mi, 0,148 mol) en tetrahidrofurano (500 mi) se enfrió a -78°C y se añadió lentamente una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la Preparación 12a (6,59 gramos, 14,75 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) con agitación. La mezcla se dejó en agitación a 0°C durante 4 horas y después se inactivo por la adición de agua (200 mi) . La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución 1 de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (23 mi) y la mezcla resultante se dejó en agitación a 0°C durante 4 horas. La solución se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice, lavando con acetato de etilo, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30%-65% en hexano . El compuesto ~ del título (3,9 gramos, 64%) se obtuvo por concentración de las fracciones apropiadas y trituración con éter. Preparación 12c Ester (4bR, 6E, 1S, 8aR) -6-bencilideno-4b-etil-7-hidroxi- 7-piridin-2-il-4b, 5, 6,7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-ílico del ácido 4 -nitrobenzoico Una solución del compuesto de la Preparación 12b (1,3 gramos, 3,16 mmol) en acetona (35 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió una solución acuosa de NaOH 1 N (3,2 mi, 3,2 mmol) seguido de cloruro de p-nitrobenzoilo (674 mg, 3,6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2,5 horas y después se inactivo por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron, dando el compuesto del titulo bruto en forma de una espuma amarilla, 1,57 gramos, (89%) . Preparación 12d (2fl,4aR, lOaR) -4a-Etil-2 , 7-dihidroxi-2-piridin-2-il-1,4, 4a, 9 , 10, 10a-hexahidro-2H-fenantren-3 -ona Una solución del compuesto del título de la Preparación 12c (3,7 gramos, 6,6 mmol) en metanol (100 mi) y diclorometano (200 mi) se enfrió a -78°C. Se añadió una solución acuosa de HC1 6 N (1,25 mi) . Se burbujeó ozono a través de la solución durante 5 minutos hasta que apareció un color azul claro. Tras continuar- agitado a -78°C durante 10 minutos, se burbujeó oxígeno a través de la solución durante 5 minutos más . Después , se añadió sulfuro de dimetilo (4 mi, 54 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi) y se añadió una solución acuosa de NaOH 1 N (20 mi, 20 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y se acidificó por la adición de un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un sólido del cual se obtuvo el compuesto del título (1,38 gramos, 62%) por trituración con éter y hexano. Se aisló más producto por concentración del filtrado y cromatografía ultrarrápida del residuo eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10 hexano . Ejemplo 1 (2K,3S,4aR,10aR) -4a-Etil-2-prop-l-inil-1,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2,3,7- triol Se saturó tetrahidrofurano (10 mi) con propino a 0°C. Después de enfriar a -78 °C, se añadió con precaución una solución 2,5 M de n-butil litio en hexano (6 mi, 15 mmol) . Después de agitar durante 15 minutos a -78 "C, la mezcla resultante se dejó calentar a 0°C. Después, se añadió gota a gota una solución de la mezcla del producto de la Preparación 3b (191 mg, 0,73 mmol, relación 9:1 favorable al isómero 2-ceto) en tetrahidrofurano (10 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche . Se añadió cloruro amónico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron para dar un aceite del que se aisló el compuesto del título (54 mg, 25%) por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 45% en cloruro de metileno. ¾ MN (CDCI3) señales seleccionadas: d 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) ; 6,60 -6,57 (m, 2H) , 3,82 (dd, J = 4,2, 11,9 Hz, 1 H) , 2,89-2,85 (m, 2 H) , 2,43 (dd, J = 4,2, 13 Hz, 1 H) , 1,88 (s, 3 H) , 0,78 (t, J = 7,8 Hz, 3 H) . También se aisló el diastereoisómero 2S del compuesto del título. Ej emplo 2 (2i¾,3S/4aR,10a2Z) -4a-Etil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2 -prop-l-inil-1, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol A una solución del producto del Ejemplo 1 (100 mg, 0,33 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se le añadió una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite (30 mg, 0,75 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió clorhidrato de 3-clorometil-2-metil piridina (70 mg, 0,39 mmol) y la mezcla de dejó durante una noche a temperatura ambiente . La reacción se inactivo por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron hasta un aceite. El producto del título (76 mg,57%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno al 10% en acetato de etilo. Espectro de masas : m/e 406 (M+l) . Ejemplo 3 (2i?,3S,4aR,10ag) -4a-Etil-2-prop-l-inil-7- (piridin-2-ilmetoxi) -1,2/3,4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno al 10% en acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 392 (M+l) Ejemplo 4 (2- ,3S,4aR,10a£) -4a-Etil-2-prop-l-inil-7- (piridin-4-ilmetoxi) -1,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de cloruro de 4-picolilo usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo. 1H RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 8,64 (s a , 2 H) , 7,40 (d, J = 5 Hz, 2 H) , 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,76-6,74 (m, 2 H) , 5,08 (s, 2 H) , 3,62 (dd, J = 4,2, 12,2 Hz, 1 H) , 2,96-2,90 (m, 2H) , 2,59 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H) , 1,83 (s, 3 H) , 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . Ejemplo 5 (2i¾,3S,4aJ¾, lOaR) -7- (2,4-Dimetilpiridin-3-ilmetoxi) -4a-etil-2-prop-l-inil-l, 2, 3 , ,4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2,3-diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de 3-clorometil-2 , -dimetilpiridina usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 420 (M+l) Ejemplo 6 (2i¾,3S,4ai¾,10ai.) -4a-Etil-2-prop-l-inil-7- (piridin-3-ilmetoxi) -1,2,3 , 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en cloruro de metileno. Espectro de masas:' m/e 392 (M+l) Ej emplo 7 (2£,3S, 4aR,10ag) -4a-Etil-7- (6-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2 -prop-l-inil-l, 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidrofenantreno-2, 3 -diol El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de 3-clorometil~6-metilpiridina usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 406 (M+l) . Ejemplo 8 (2i¾,3g,4aR,10aR) -7- (5-Dietilaminometil- [1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetoxi) -4a-etil-2 -prop-l-inil-1,2,3,4, 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y (3-clorometil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-ilmetil) dietilamina usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 1% en cloroformo. Espectro de masas: m/e 468 (M+l) Ejemplo 9 Ester (6S,7i¾,4ba, 8aR) -4b-etil-6, 7-dihidroxi-7-prop-l-inil-4b, 5, 6 , 7,8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantreno-2-ílico del ácido (2-dimetilaminoetil)metil carbámico A una solución del producto _del título del Ejemplo 1 (27 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añadió trietilamina (0,015 mi, 0,11 mmol) seguido de fosgeno al 20% en tolueno (0,057 mi, 0,11 mmol). Después de agitar la mezcla durante 3 horas, se añadió ?,?,?-trimetiletilendiamina (0,058 mi, 0,45 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó (MgSO/t ) y se concentró al vacío. El producto del título (4,4 mg) se aisló por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico acuoso al 0,1% y acetonitrilo como eluyentes (gradiente del 5 al 100% de acetonitrilo) . Espectro de masas: m/e 429 ( +l) . Ejemplo 10 (2K,3S,4CLR, lOaR) -2-Butil-4a-etil-l, 2 ,3 , 4 , a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol Una solución de la mezcla del producto de la Preparación 3b (105 mg, 0,40 mmol, relación > 9:1 favorable al isómero 2-ceto) en tetrahidrofurano (2,5 mi) se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución 2,5 de n-butil litio en hexano (0,7 mi, 1,75 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró para dar un aceite amarillo del cual se aisló el compuesto del título (10 mg, 8%) por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. 1H RMN (CDC13) señales seleccionadas: 3,81-3,78 (m, 1 H) , 2,91-2,88 (m, 2 H) , 2,52 (dd, J = 4,1 13,0 Hz, 1 H) . También se aisló el diastereoisomero 2R d compuesto del título (21 mg, 16%) . Ejemplo 11 (2£,3S,4aR, lOaR) -2- (3 -Cloro-5-fluorofenil) -4a-etil-l,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7- triol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 3b y bromuro de 3-cloro-5-fluorofenilmagnesio usando el procedimiento del Ejemplo 10. El compuesto del titulo se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 1,5% en cloroformo. ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 7,59 (s, 1 H) , 7,46 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,99 (dt, J = 2,1, '8,3 Hz, 1 H) , 6,60 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H) , 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 4,16 (dd, J = 4,2, 13,5 Hz, 1 H) , 2,66 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H) . También se aisló el diastereoisomero 2S del compuesto del título.
Ejemplo 12. (2R, 3S,4aR710aR) -2- (3 -Cloro-5 - fluorofenil) -4a-etil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -1,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 ,3 -diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de Ejemplo 11 y clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina usando un procedimiento análogo al descrito paxa el E emplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo acetato de etilo al 30% en cloruro de metileno. ¾ R N (CDC13) señales seleccionadas: d 8,48-8,46 (m, 1 H) , 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,61 (s, 1 H) , 7,47 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 7,20-7,17 (m, 1 H) , 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,76 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H) , 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 5,00 (s, 2 H) , 2,60 (S, 3 H) . Ejemplo 13 (2J¾,3g,4aR, lOaR) -4a-Etil-2- (5-ntetiltiazol-2 -il) - 1,2, 3, 4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7- triol compuesto del título se preparó partiendo del producto 2-ceto de la Preparación 3b y 5-metiltiazol-2-il litio (generado in si tu a partir de 5-metiltiazol y n-butil litio) usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10. El compuesto del título se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 1,5% en cloruro de metileno. Espectro de masas : (m/e) 360 ( +l) . También se aisló el diastereoisómero 25 del compuesto del título. Ejemplo 14 (2R,3g,4aR,10a-¾) -2- (4 , 5-Dimetilfciazol-2-il) -4a-etil- ,3,4, 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2, 3 , 7- riol El compuesto del título se preparó a partir del producto 2-ceto de la Preparación 3b y 4 , 5-dimetiltiazol-2-il litio (generado in situ a partir de , 5-metiltiazol y n-butil litio) usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10. El compuesto del título se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 32% en hexanos . Espectro de masas : (m/e) 374 (M+l). También se aisló el diastereoisómero 2S del compuesto del título . Ejemplo 15 (2R,3S,4aR,10ctR) -4a-Etil-2 -triflvtorometil-1,2,3 , 4,4a, 9, 10, 10a-octahidrofen.antreno-2, 3 , 7- triol Una solución de la mezcla del producto de la Preparación 3b (116 mg, 0,45. mmol, relación 5:1 favorable al isómero 2-ceto) en tetrahidrofurano (2,5 mi) se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución 0,5 M de trimetil (trifluorornetil) silano en tetrahidrofurano (4,45 mi, 2,23 mmol) seguido de fluoruro de cesio (18 mg, 0,12 mmol) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante una noche. Después, se añadió un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 y se continuó agitando durante una segunda noche. Después, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron. El compuesto del título (11 mg, 7%) se aisló por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico acuoso al 0,1% y acetonitrilo como eluyente (gradiente del 5 al 80% de acetonitrilo) . ¾ MN (CDC13) señales seleccionadas: d 4,66 (dd, J = 4,7, 11,4 Hz, 1 H) , 2,92-2,88 (m, 2 H) , 2,59-2,57 (m, 1 H) . También se aisló el diastereoisómero 2S del compuesto del título . Ejemplo 16 (2R,3S,4aR,10ag) -4a-Etil-2-fenil-1, 2, 3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a- ctahidrofenantreno-2, 3, 7- riol A una solución del compuesto de la Preparación 4e (25 mg, 0,074 mmol) en una mezcla 1:2 de tetrahidrofurano y etanol (5 mi) se le añadió borohidruro sódico (6 mg, 0,15 mmol) . Después de 3 horas, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M para ajustar el pH a 4. Se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron, dando el compuesto del título (25 mg, 100%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 191-192°C. Espectro de masas: m/e 321 ( +l-¾0) . Ejemplo 17 (2£,3S,4aH,10a_¾) -4a-Etil-2-fenil-7- (piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3 , 4, 4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol compuesto del título se preparó partiendo del producto del título del Ejemplo 16 y clorhidrato del cloruro de 4-picolilo usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 25% en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 430 ( +l) . Ejemplo 18 (2R,3S , 4aR, IDaR) -4a-Etil-2-fenil-7- (piridin-3-ilmetoxi) -1,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto del título se preparó partiendo del producto del título del Ejemplo 16 y clorhidrato del cloruro de 3-picolilo usando un - procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 25% en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 430 (M+l) . Ejemplo 19 (2j.,3S,4aR,10aR) -4a-Etil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-fenil-1, 2 , 3 , 4, 4a, 9, 10 , lOa-octahidrofenantreno- 2, 3 -diol El compuesto del título se preparó partiendo del producto del título del Ejemplo 16 y clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno al 30% en acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 444 (M+l) . Ejemplo 20 (2R,3,S,4aR,10aR) -4a-Alil-2-fenil- 1,2, 3 ,4,4a, 9 , 10 , 10a-octahidro enantreno-2 , 3 , 7- triol El compuesto del título se preparó partiendo del producto de la Preparación 2b usando procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 3a a 3b para la preparación del Ejemplo 10 (usando bromuro de fenilmagnesio en lugar de butil litio) . El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 4,25 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H) , 2,88-2,75 (m, 2 H) , 2,65 (dd, J = 4,7, 13,0 Hz, 1 H) , 2,55 (dd, J = 9,3, 13,5 Hz, 1 H) . Ejemplos 21 y 22 (2R,3Rr aH, !OaR) -2-Bencil-4a-etil-l, 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno- 2 , 3 , 7- triol y (2.R, 3S, 4aR, lOaR) -2- Bencil-4a-etil-l, 2, 3 ,4, 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2,3, -triol Ejemplo 21 Ejemplo 22 A una solución del compuesto del título de la Preparación 3e (63 mg, 0,18 mmol) en metanol a 0°C se le añadió boro idruro sódico (27 mg, 0,71 mmol) . Después de agitar durante 2 horas a 0°C, la reacción se inactivo por adición de una solución acuosa de ácido cítrico 0,5 M. Los disolventes se evaporaron y el residuo se recogió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron hasta un aceite. Los compuestos del título se aislaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 30-70% en hexano. Ejemplo 21 menos polar, ¾ RMN (CDCl3) señales seleccionadas: d 3,85 (s a, 1 H) , 2,13 (dd, J = 7,3, 13,0 Hz, 1 H) . Ejemplo 22 más polar, ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 3,97 (dd, J = 4,1, 12,4 Hz, 1 H) , 2,61 (dd, J = 4,1, 13,0 Hz, 1 H) . Ejemplos 23 y 24 (2R,3R,4aR,10aR) -4a-alil-2-bencil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2, 3 , 7-triol y (2R, 35, 4aR, lOaR) -4a-alil-2 -bencil-1,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3,7-triol Ejemplo 23 Ejempl Los compuestos del título se prepararon partiendo del producto del título de la Preparación 2b usando procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 3a a 3e para la preparación de los Ejemplos 21 y 22. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 30% en cloruro de metileno. Ejemplo 23 menos polar, 1H RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 3,83 (s a, 1 H) , 2,71 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, 1 H) . Ejemplo 24 más polar, ½ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 4,05 (dd, J = 4,1, 12,4 Hz, 1 H) , 2,57 (dd, J = 4,1, 13,0 Hz, 1 H) , 2,45 (dd, J = 9,1, 13,3 Hz, 1 H) (2K,3i¾,4aR, lOaR) -2, 4a-dialil-l, 2 , 3, 4, 4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol y (2R,3S,4aR,10aR) -2,4a-dialil-1, 2 ,3, 4, 4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7- triol Ejemplo 25 Ejemplo 26 Los compuestos del título se prepararon partiendo del producto del título de la Preparación 2b usando procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 3a a 3e (alquilando con bromuro de alilo en lugar de bromuro de bencilo) y para la preparación de los Ejemplos 21 y 22. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 20%-70% en hexano. Ejemplo 25 menos polar, 1H RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 3,80 (s a, 1H) . Ejemplo 26 más polar, RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 3,95 (dd, J = 4,1, 12, Hz, 1 H) .
Ejemplo 27 (2R,3S,4aR,10aR) -4a-Etil-2- (piridin-3 -il) -1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, lOa-octahidrofenantreno-2, 3 , 7- triol A una solución de 3-bromopiridina (0,24 mi, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a -78 °C se le añadió una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano (0,9 mi, 2,25 mmol) . Después de agitar durante 30 minutos a. -78°C, se añadió gota a gota una solución del producto del título de la Preparación 5b (105 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) y se continuó agitando a -78 °C durante 2 horas. La reacción se inactivo por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, dando {2S, 4aS, 10&R) -7- ( terc-butil-dimetilsilaniloxi) -4a-etil-2-piridin-3-il-l, 2 ,4a, 9 , 10 , 10a-hexahidrofenantren-2-ol en forma de un aceite transparente (104 mg, 81%) . ¾ MN (CDC13) : d 8,69 (s a, 1 H) , 8,43 (s a, 1 H) , 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,22-7,20 (m, 2 H) , 6,75 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 6,63 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H) , 6,57 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 5,75 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 2,86-2,73 (m, 2 H) , 2,25 (t aparente, J = 13,0 Hz, 1 H) , 1, 92 (d aparente, J = 13,0 Hz, 1 H) , 1,88-1,69 (m, 3 H) , 1,55-1,44 (m, 2 H) , 0,99 (s, 9 H) , 0,21 (s, 3 H) , 0,82 (t, J = 7,8 Hz, 3 H) , 0,20 (s, 3 H) . A una solución de (2S, 4aS, lOaR) -7- ( terc-butil-dimetilsilaniloxi) -4a-etil-2-piridin-3-il-l, 2 , 4a, 9 , 10 , 10a- exahidrofenantren-2-ol (90 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (2 mi, 2,0 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 3 dias a temperatura ambiente y después se inactivo con agua y perborato sódico (923 mg, 6 mmol) . Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, la mezcla se filtró, lavando el precipitado con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró hasta un aceite a partir del cual se aisló (2R, 3S, 4ai¾, 10ai?) -7- ( tez-c-butil-dimetilsilaniloxi) -4a-etil-2- (piridin-3-il) -1 , 2 , 3 , 4 , 4a, , 10 , 10a-octahidrofena treno-2,3-diol (13 mg, 14%) en forma de un sólido blanco. A una solución de (2R, 3S, 4&R, 10aJ2) -7- ( terc-butil-dimetilsilaniloxi) -4a-etil-2- (piridin-3-il) -1, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol (13 mg, 0,03 mmol) y ácido acético (0,05 mi, 0,87 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,13 mi, 0,13 mmol) . La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El compuesto del título, un sólido (4,2 mg, 43%), se obtuvo por evaporación del disolvente. ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 9,00 (s a, 1 H) , 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,26 (d, J = 5,7 Hz , 1 H) , 7,32 (dd, J = 5,7, 7,8 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,65 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H) , 6,60 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 4,23 (dd, J = 4,7, 13,0 Hz, 1 H) . S: m/e 340 (M+l) . Ejemplo 28 (2i¾,3S/4aR, 10ai¾) -4a-Etil-2- (4- fluorofenil) -1,2 , 3. ,4a, 9 , 10, 10a-octa idrofenantreno-2 , 3 , 7-triol El compuesto del título se preparó partiendo del producto del titulo de la Preparación 5b de una manera análoga a la descrita para el Ejemplo 27 usando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en lugar de 3-piridillitio en la primera etapa. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter dietílico al 55% en hexanos . ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 7,80-7,77 (m, 2 H) , 7,03-6,98 (m, 3 H) , 6,58 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz , 1 H) , 6,55 (d, J = 2,6 H, 1 H) , 4,16 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H) , 2,87-2,75 (m, 2 H) , 2,66 (dd, J = 4,2, 13,5 Hz, 1 H) . Ejemplo 29 (2.R,3S,4aR,10aR) -4a-Etil-2- (4-fluorofenil) -7- (2-metilpiridin-3 -ilmetoxi) -1,2, 3,4, a, 9, 10, 10a-ocfcahidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto del título se preparó partiendo del producto del título del Ejemplo 28 y clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 35% en hexano . Espectro de masas: m/e 462 (M+l) Ej emplo 30 (2. ,3S,4aR, lOaR) -4a-Bencil-2-fenil-1, 2,3 , 4, a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7 - triol El compuesto del título se preparó a partir de (4aS, lOaR) -4a-bencil-7- ( terc-butildimetilsilaniloxi) -4a, 9 , 10 , 10a-tetrahidro-lH-fenantren-2-ona usando ' un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 27. Se preparó (4aS, 10ai¾) -4a-Bencil-7- (terc-butildimetilsilaniloxi) -4a, 9,10, 10a-tetraliidro-lH-fenantren-2-ona a partir de (4aS, 10ai?) -4a-bencil-7-hidroxi-3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantren-2-ona usando procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 3a, 5a y 5b. A su vez, se obtuvo (4aS, 10aJ?) -4a-bencil-7-hidroxi-3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantren-2-ona a partir de 6-metoxi-2-tetralona usando procedimientos análogos a los descritos para las Preparaciones la a If. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno al 5% en acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 400 (M-1) . Ejemplo 31 (2JR,3S,4aR,10aR) -4a-Bencil-2-fenil-7- (piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octafaidrofenantreno-2 , 3 -diol El compuesto del título se preparó partiendo del producto del título del Ejemplo 30 y clorhidrato de cloruro de 4-picolilo usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 2. El producto se purificó lavando el producto bruto con hexano. Espectro de masas: m/e 492 (M+l) . Ejemplo 32 (2R,3S, 4aK, IQaRj -4a-Bencil-7 - {2-metilpiridin-3 -ilmetoxi) -2-fenil-1, 2 ,3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octa idrofenantreno- 2, 3 -diol El compuesto del título se preparó partiendo del producto del título del Ejemplo 30 y clorhidrato de 3-clorometil-2 metilpiridina usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 30% en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 506 (M+l) . Ejemplo 33 ( G8 , IR, 4bR, 8aR) - 4b-Etil - 6 , 7 -dihidroxi -7 -prop-1 - inil- 4b,5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carbonitrilo .
El compuesto del título se preparó partiendo del producto de la Preparación 6e usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 1. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 40%-50% en exano . (Se utilizó una pequeña cantidad de cloruro de metileno para ayudar a disolver la muestra bruta) . ¾ RMN (CDC13) señales seleccionadas: d 3,63 (dd, J = 4,2, 12,2 Hz, 1 H) , 2,98-2,95 (m, 2 H) , 2,60 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H) , 1,83 (s, 3 H) . Ejemplo 34 (2-metilpiridin-3-ilmetil) amida del ácido (6S, 7R , 4bR, 8a£) -4b- til- 6 , 7 -dihidroxi-7 -prop- 1-inil-4b, 5, 6,7/8, 8a, 9, 10 -octahidrofenantreno-2-carboxilico A una solución del compuesto del título del Ejemplo 33 (394 mg, 1,27 mmol) en etanol (40 mi) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 6 M. La mezcla se calentó a 55 °C durante 5 horas y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se concentró, para retirar la mayor parte del etanol y el residuo se recogió en un exceso de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 . Después de extraer dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron hasta un sólido amarillo. El producto, ácido (6S, IR, 4bi?, 8aJ?) -4b-etil-6, 7-dihidroxi-7-prop-l-inil-5b, 5, 6 , 7 , 8 , 8a, 9 , 10 -octahidrofenantreno-2 -carboxílico (191 mg, 46%) se aisló triturando el sólido bruto con acetato de etilo caliente y recogiéndolo por filtración. 1H RMW (CD3OD) señales seleccionadas: d 3,61 (dd, J = 3,6, 12,2 Hz , 1 H) , 3,03-3,00 (m, 2 H) , 2,58 (dd, J = 3,6, 13,0 Hz, 1 H) , 1,80 (s, 3 H) . A una solución de ácido (6S, 7R, 4bR, 8a.R) -4b-etil-6 , 7-dihidroxi-7-prop-l-inil-4b, 5 , 6, 7, 8 , 8a, 9 , 10-octahídro-fenantreno-2-carboxílico (20 mg, 0,061 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se le · añadió secuencialmente diisopropiletilamina (0,042 mi, 0,24 mmol), 1- [3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (14 mg, 0,073 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (9 mg, 0,064 mmol) y C- (2-metilpiridin-3-il) metilamina (0,025 mi, aproximadamente 0,2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico . Después de extraer dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El compuesto del título (10 mg, 38%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetona al 50% en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 433 (M+l) . Ejemplo 35 (2-R,3S,4cd ,10cü-) -2- (2 , 6 -Difluorofenil) -4a-etil- 1, 2,3 , , 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2,3, 7- riol Una solución del compuesto bruto de la Preparación 8a (410 mg, 0,69 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (35 mi) a -78 °C se purgó con ozono hasta que se saturó (azul oscuro) y se agitó durante 3 horas purgando ocasionalmente con ozono para mantener el color azul. La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió sulfuro de dimetilo (2 mi) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y después se concentró hasta un sólido blanco. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano y se añadió borohidruro de litio (65 mg, 2,98 mmol) . Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (5 mi) y agua (50 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron hasta una pasta (375 mg) . El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30%-50%/hexanos como eluyente para producir un aceite (38 mg, 17%) . El aceite cristalizó en éter etílico y hexanos, dando el compuesto del título en forma de sólido beige (15 mg) . Punto de fusión 198-200°C. Espectro de masas (m/e) 373 (M+ -1, -ion) . Ejemplos 36-38 Los compuestos de los Ejemplos 36-38 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35, sustituyendo el compuesto de la Preparación 8a por los compuestos de las Preparaciones 8b y 8c, respectivamente. El compuesto del Ejemplo 38 es un producto de sobre oxidación obtenido durante la formación del compuesto del Ejemplo 37.
Ejemplo 39 (2g,3S,4a_¾,9R,10aK) -4a-Etil-2-fenil- ,3, , 4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2 ,3 , 7 , 9- tetraol . compuesto del Ejemplo 39 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, sustituyendo el compuesto de la Preparación 4e por el compuesto de la Preparación 4f. El residuo se trituró con éter etílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido. Punto de fusión: 185-187°C. Espectro de masas: (m/e 353 (M+-l, -ion) . Ejemplo 40 (22¾,3S,4aR,10aS) -4a-Etil-2,3,7-trihidroxi-2-fenil-2,3/4, 4a, 10 , 10a-hexahidro- 1?- fenantreno- 9-ona .
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 39 (38 mg, 0,11 mmoi) , y óxido de manganeso (IV) (92 mg, 1,1 mmol) en acetona/tolueno 1:2 (30 mi) se calentó a reflujo usando una trampa Dean-Stark. El destilado inicial que contenía acetona se retiró de la trampa, y el recipiente se calentó a reflujo durante 48 horas. Durane este tiemepo, se añadió más óxido de manganeso (IV) (50 mg) en dos porciones. La mezcla se filtró en caliente ? se concentró, y el residuo se purificó por HPLC para dar 1,6 mg del compuesto del título. Espectro de masas: (m/e) 353 (M+ + 1, tion) . Ejemplo 41 (2. , 35, 4aR, lOaR) -3 -Amino--4a--etil-2-fenil- 1,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2, 7-diol Una mezcla del compuesto de la Preparación 4e (0,10 g, 0,30 mmol) , cloruro amónico (636 mg, 11,9 mmol) y borohidruro sódico (94 mg, 1,5 mmol) en 10 mi de metanol se agitó sobre tamices moleculares de 3? durante 20 días, tiempo durante el cual se añadió más borohidruro sódico (94 mg, 180 mg) en el octavo día. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (30 mi) y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 30 mi y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite (98 mg) , que se purificó por HPLC para producir un sólido. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano, se trató con una resina de MP- carbonato durante 40 minutos, se filtró y se concentró, produciendo 35 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 209-210°C. Espectro de masas: (m/e) 337 (M+, -ion) . Ejemplos 42 y 43 'K2R,3R, aR, lOai?) -4a-Etil-3 -itietil-2-fenil- 1,2,3, 4, 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7- triol y_ (2J?,3S,4aJ?, lOaR) -4a-Etil-3 -metil-2-fenil- 1,2,3, 4 , a, 9 , 10,10a-octahidro£enantreno-2,3 ,7 -triol Ejemplo 42 Ejemplo 43 A una solución del compuesto de la Preparación 4e (0,12 g, 0,36 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano a -78°C se le añadió una solución 1,5 M de metillitio- yoduro de litio en éter etílico (2,2 mi, 2,16 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y se añadieron ácido clorhídrico 1 N y 30 mi' de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentra on hasta un aceite (118 mg) . Este residuo se recristalizó en cloroformo para proporcionar 60 mg (47%) del compuesto del título 3-R (Ejemplo 42) en forma de sólido, punto de fusión 197-199 °C. Las aguas madres se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando éter etílico al 40%-60%/hexanos como eluyente, dando 15 mg (12%) del compuesto del título 3-R (Ejemplo 42) y 6 mg (5%) del compuesto del título 3-S (Ejemplo 43) en forma de sólido blanco, punto de fusión: 228-229 °C. Ejemplo 44: (3-R) Análisis calculado para C23H2803 : C, 78,38;H, 8,01. Encontrado: C, 78,03; H, 7,91. Ejemplo 45 (3-S): Análisis calculado para C23H2BO3 : C, 78,38; H, 8,01. Encontrado: C, 78,17; H, 8,29.
Ejemplos 44-47 Los compuestos de los Ejemplos 44-47 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, sustituyendo el compuesto de la Preparación 4e por el compuesto de la Preparación 4f . La mezcla bruta se purificó por HPLC.
II Ejemplos 48 a 53 Los compuestos de les Ejemplos 48 a 53 se prepararon de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 42 y 43 sustituyendo metillitio por bromuro de etilmagnesio, 2- propillitio, ciclopropillitio y vinillitio. En el caso de bromuro de etilmagnesio, se añadió cloruro de litio (10 equivalentes) antes de la adición del reactivo organometálico. Los compuestos del Ejemplo 51 y 53 se obtuvieron como subproductos en la reacción del bromuro de etilmagnesio (rendimiento del 18%) y vinillitio (rendimiento del 28%), respectivamente.
Ejemplos 54 y 55 Los compuestos de los Ejemplos 54 y 55 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, sustituyendo el compuesto de la Preparación 4e por el compuesto de la Preparación 9 y sustituyendo metillitio por fenillitio en el caso del compuesto del Ejemplo 55.
.R .OH HO í -JJ'"Hv Ej emplo PF (°C) Datos del Espectro de masas 225 54 Metilo 206-207 MS (m/e) 315 (M+ -1, -ion) 55 Fenilo Espuma MS (m/e) 315 ( + -1, -ion) Ejemplo 56 (2R,3S,iaR,10aR) -2- (2, 6-Difluorofenil) -4a -etil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -1,2,3,4,4a, 9, 10 , 10a-octahid.ro-fenantreno-2 , 3 -diol Una mezcla del compuesto del Ejemplo 35 (35 mg, 0,093 mmol) , hidruro sódico al 50% (20 mg, 0,5 mmol) y clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina (23 mg, 0,13 mmol) en 3 mi de dimetilformamida (DMF) se agitó durante una noche . Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mi) y agua (15 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas- se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite (35 mg) . El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 50- 80%/hexanos como eluyente, dando 20 mg (44%) del compuesto del título en forma de un aceite, que se cristalizo en hexanos para dar un sólido blanco. Punto de fusión: 80-83 °C. Espectro de masas: (m/e) 461 ( + -H20, +ion) .
Ejemplo 57 (2£,3R,4aR, lOaR) -4a-Etil-3-metil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-fenil-l,2,3,4f4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno- 2, 3-diol Una mezcla del compuesto del Ejemplo 42 (0,20 g, 0,57 mmol) , carbonato de cesio (2,0 g, 5,7 mmol) y clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina (0,16 g, 0,91 mmol) en una mezcla 2:1 de THF/DMF se calentó a 80°C durante 15 horas. La mezcla fría se filtró y se concentró y después se añadió agua (30 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron hasta una espuma (0,31 g) . El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30%-70%/hexanos como eluyente, dando 122 mg (47%) del compuesto del título en forma de un aceite. Espectro de masas: (m/e) 458 (M+ +1, +ion) . Ejemplos 58-56 Los compuestos de los Ejemplo 56-58 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 sustituyendo clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina por haluros disponibles en el mercado. Los compuestos se obtuvieron en forma de sólidos amorfos excepto el compuesto del Ejemplo 68 que era un sólido blanco. Punto de fusión 159-163 °C Ejemplo 69 (2i¾, 3J¾,4aR, lOaR) -4a-Etil-7- (3-hidroxipropoxi) -3-metil- 2-fenil-1, 2 , 3 , 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenaitreno-2, 3 -diol A una solución de 51 mg (0,097 mmol) del compuesto de la Preparación 10 en 2 mi de diclorometano se le añadió 0,3 mi (0,3 mmol) de una solución 1,0 de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se dividió entre 25 mi de agua y 25 mi de acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se extrajo con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi) , se secó (Na2S04) , y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida usando como eluyente 3:1 de hexanos/acetato de etilo, dando 16 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo. Espectro de masas: (m/e) 393 (M++1-H20, +ion) . Ejemplo 70 Ácido (4bR, 62?, IR, 8a£) - (4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4bf 5, 6, 7, 8 , 8a, 9, lQ-octahidrofenantren-2-iloxi) -acético El compuesto del Ejemplo 62 (23 mg, 0,052 mmol) se disolvió en 3 mi de una mezcla 1:1:2 de hidróxido de litio 2 N/etanol/tetrahidrofurano y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 1 mi . El residuo se diluyó con agua (3 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 3 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Wa2S04) , se filtraron y se concentraron, dando 18 mg (82%) del compuesto del título en forma de sólido. Punto de fusión: 190 -191o C. Espectro de masas: (m/e) 409 (M+-l, -ion) . Ejemplos 71 y 72 Los compuestos de los Ejemplo 71 y 72 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 70 sustituyendo el compuesto del Ejemplo 62 por los compuestos de los Ejemplos 63 y 64. propoxi) -3-metil-2-fenil-l,2,3,4,4a, 9,10,10a- octahidrofenantreno-2 , 3 -diol A una solución del compuesto del Ejemplo 62 (36 mg, 0,082 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano se le añadió una solución 1,5 M de metillitio-yoduro de litio en éter etílico (0,55 mi, 0,82 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 horas y después se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N y 30 mi de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron, dando 44 mg (100%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 190-193°C. Espectro de masas: (m/e) 423 ( +-l, -ion) .
Ejemplos 74 y 75 Los compuestos de los Ejemplos 74 y 75 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73 sustituyendo el compuesto del Ejemplo 62 por los compuestos del Ejemplo 63 y 64, respectivamente.
Ejemplo n PF (°C) Datos del Espectro de masas 74 3 123-124 MS (m/e) 451 (M+ -1,-ion) 75 4 Aceite MS (m/e) 449 ( + -18+1, +ion) Ejemplo 76 (2R, 3£,4aR,10aa) -4a-Etil-3-metil-2-£enil-7- (1H- tetrazol-5-ilmetoxi) -1, 2, 3, 4,4a, 9 , 10, 10a- A una solución del compuesto del Ejemplo 65 (28 mg, 0,072 mmol) en 1 mi de dimetilformamida (DMF) se le añadió azida sódica (46 mg, 0,72 mmol) y cloruro amónico (39 mg, 0,72 mmol) . Después, la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120 °C durante una noche y después se concentró hasta un aceite. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (3 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 3 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El residuo se purificó por HPLC, dando 6 mg (19%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 108-110°C. Espectro de masas: (m/e) 435 (M+ +1, +ion) .
Ejemplos 77 y 78 Los compuestos de los Ejemplo 77 y 78 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 sustituyendo el compuesto del Ejemplo 65 por los compuestos de los Ejemplo 66 y 67.
Ejemplo 79 (4b£,62?,7.R,8a£) N- (3-Cianopropil) -2- (4b-etil-6,7- dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b, 5, 6 , 7, 8 , 8a, 9, 10-octahidro- fenantren- 2 - iloxi) acetamida El compuesto del Ejemplo 79 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 sustituyendo clorhidrato de 3-clorometil-2-metilpiridina por 3-bromopropionitrilo y sustituyendo el compuesto del Ejemplo 42 por el compuesto del Ejemplo 68. Punto de fusión: 185-186°C. Espectro de masas: (m/e) 445 (M+-18+l, +ion) . Ejemplo 80 A una solución del compuesto de la Preparación lie (50 mg, 0,18 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano a -30°C se le añadió una solución 1,0 M de metillitio-yoduro de litio en éter etílico (1,1 mi, 1,1 mmol) . La mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (10 mi) , y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una mezcla de acetato de etilo al 20%-40%/hexanos como eluyente, dando 21 mg (40%) del compuesto del título. Espectro de masas: (m/e) 289 (M+ -1,-ion). Ejemplos 81-89 Los compuestos de los Ejemplos 81-89 se prepararon en forma de sólidos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 80 sustituyendo metillitio por bromuro de vinilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de propinilmagnesio , bromuro de p-tolilmagnesio, bromuro de E- propenilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, cloruro de n- propilmagn.esio, n-butillitio, y bromuro de alilmagnesio respectivamente. Los compuestos se purificaron directamente por HPLC, excepto los Ejemplos 81 y 86. El compuesto del Ejemplo 85 se trituró en éter y tuvo un punto de fusión de 213 -214 °C. Los compuestos de los Ejemplos 81 y 86 eran una mezcla 1:1 y 3:1 de diastereoisómeros en C2.
Ejemplo 90 (2i?,3i?,4aR,10ai?) -7- (5-Dimetilaminometil [1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetoxi) -4a-etil-3 -metil-2-fenil-1,2,3, , 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol A una solución del compuesto del Ejemplo 65 (350 mg, 0,89 mmol) en tetra idrofurano (25 mi) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (208 mg, 3 mmol) y diisopropiletilamina (0,52 mi, 3,0 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se concentró al vacío. El producto de N-hidroxiamidina (343 mg, 90%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50% en hexano a acetato de etilo al 100%. A una solución de la N-hidroxiamidina intermedia (34 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) se le añadió hidruro sódico (6 mg, 0,25 mmol) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 45 minutos. Después, se añadió éster etílico de N,N~dimetilglicina (0,03 mi, 0,2 mmol) y se calentó a 60°C durante 2 horas más. Después de enfriar la mezcla, se añadió éter y el precipitado sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo. El compuesto del título (4 mg) se aisló por HPLC preparativa en una columna de , 19 x 50 mm de fase inversa usando acetonitrilo al 5%-80%/agua- (ácido fórmico al 0,1%) como eluyente. Espectro de masas (m/e) 492 (M+ +1) . Ejemplo 91 (2£,3R,4agt10aR) -4a-Etil-3-metil-7- [5- (2-mor£olin-4-ilefcil) - [1,2,43 oxadiazolr3 -ilmetoxi] -2-fenil-1,2,3 , 4,4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2, 3 -diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando el éster etílico 3- (4-morfolino) propionato de etilo en lugar de N,N-dimetilglicina en la condensación con la N-hidroxiamidina . Espectro de masas (m/e) 548 (M+ + 1) . Ejemplo 92 (2a,32¾,4a-¾,10ag) -7- [5- (2-Dimetilaminoebil) - [1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetoxi] -4a-etil-3 -metil-2- fenil- 1,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol (CE- 122761) El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando el éster etílico 3- (N, Ñ-dímetilamino) propionato de etilo lugar de ?,?-dimetilglicina en la condensación con la N-hidroxiamidina . Espectro de masas (m/e) 506 ( + + 1) . Ejemplo 93 (2.R,3R,4aR, lOaR) -4a-Etil-3-mebil-2-fenil-7- [5- (2-piperidin-l-iletil) - [1, 2 , ]bxadiazol-3-ilmetoxi] -1/2, 3,4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2, 3 -diol El compuesto del título se . preparó a partir del compuesto ' del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando el éster etílico 3- (1-piperidil) propionato de etilo en lugar de ?,?-dimetilglicina en la condensación con la N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 546 (M+ + 1) . Ejemplo 94 (4b-¾,6i¾,7J¾,8aR) -N- [3- (4b-Etil-6, 7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5 , 6 , 7, 8, 8a, 9 , lO-octahidrofenantreii.-2-iloximetil) - [1,2,4] oxadiazol-5 -ilmetil] acetamida El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando el ester etílico acetamidoacetato de etilo en lugar de ?,?-dimetilglicina en la condensación con la N-hidroxiamidina . Espectro de masas (m/e) 488 ( + + 1 menos ¾0) . Ejemplo 95 (2£,3R,4aR, lOaR) -4a-Etil-3 -metil-7- [5- (l-metil-lH-pirrol-2-ilmetil) - [1, 2 , 4] oaeadiazol- 3 - ilmetoxi] -2-fanil-1, 2, 3 , , a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2, 3 -diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando el éster etílico -2- (l-metilpirrol-2-il) acetato de etilo en lugar de N, N-dimetilglicina en la condensación con la N-hidroxiamidina . Espectro de masas (m/e) 528 (M+ + 1) . ?j emplo 9,6 (4bR, 6R, IR, 8aJ ) -2- (4b-Etil-6 , 7-dihidroxi- 6-metil-7 -fenil-4b, 5, 6,1,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-iloxi) -1-morfolin- - iletanona El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 usando 4- (2-cloroacetil) morfolina como agente de alquilación y agitando la reacción a teraperatura ambiente durante una noche. Espectro de masas (m/e) 480 (M+ + 1) . Ejemplo 97 (4bR, 6R,7R, 8aü) -2- (4b-Etil-6, 7-dihidroxi-6-metil-7-fenil- b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, IQ-octahidrofenanfcrei -2-ilo2-i) -1- (4-metil-piperazin-l-il) etanona A una solución del compuesto del Ejemplo 70 (25 mg, 0,07 mmol) en diclorometano (3 mi) se le añadió hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,073 mmol), 1-metilpiperazina (0,008 mi, 0,073 mmol) , diisopropiletilamina (0,017 mi, 0,1 mmol) y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (14 mg, 0,073 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Después de diluir la mezcla con agua se extrajo con d elorómetano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El compuesto del título se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30% en hexano a acetato de etilo al 100%. Espectro de masas (m/e) 493 (M+ + 1) . Ejemplo 98 (4bi?, 6R, IR, 8a.S) -2- (4b-etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-feiiil-4b,5, 6, 7, 8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantren- 2- iloxi) -N-piridin-4-ilmetilacetamida El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 70 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 97 usando 4- (aminometil) iridina en lugar de 1-metilpiperazina . Espectro de masas (m/e) 501 (M+ +1) . Ejemplo 99 (2R,3R,4aR,10aR) -4a-Etil-3-iaetil-7- (2-morfolin-4-il- toxi) -2-£enil-l, 2 ,3, , 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantren-2, 3 ·· diol El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 usando 4~ (2-cloroetil) morfolina como agente de alquilación y agitando la reacción a temperatura ambiente durante 14 días. Espectro de masas (m/e) 466 (M+ +1) - Ejemplo 100 (2£,3i.,4aR,10aR) -4a-Etil-3-metil-2-fenil-7- (2-piperidin-l-iletoxi) -1,2, 3/4, 4a,9, 10, 10a-octahidrofenantren-2 , 3 -diol El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 usando N- (2-cloroetil) iperidina como agente de alquilación y agitando la reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Espectro de masas (m/e) 464 (M+ +1) - Ejemplo 101 (2R,3R,4aR,10aR) -4a-Etil-2,3-hidroxi-3-metil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-fenil-2, 3 , 4 , 4a, 10 , IQa-hexahidro-1H- fenantren- 9 -ona El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 44 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 realizando la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Espectro de masas (m/e) 472 ( + +1) . Ejemplo 102 (2R,3R,4aR,10aR) -4a-Etil-3-metil-2-piridin-2-il-1,2, 3, , 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantren-2 ,3,7- triol Una solución del compuesto de la Preparación 12d (1,43 gramos, 4,36 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (300 mi) se enfrió a -30 °C. Se añadió gota a gota una solución 1,6 M de metillitio en éter dietílico (33 mi, 52 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a una temperatura comprendida entre -30 °C y la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más solución de metillitio 1,6 (10 mi, 16 mmol) y 1,2-dimetoxietano (80 mi) y la mezcla se dejó de nuevo en agitación durante una noche. La mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico . Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El compuesto del título. (621 mg, 40%) se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20%-50% en hexano. Espectro de masas: (m/e) 354 (M+ + 1) . Ejemplo 103 (2Jg,3R,4ai., IQaH) -4a-Etil-3-metil-2-piridin-3-il-1,2,3,4,43,9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 ,3 ,7 -triol Se preparó (2R, 4ai?, 10a£) -4a-Etil-2 , 7-dihidroxi-2-piridin-3-il-l, 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona a partir del compuesto de la Preparación 12a y 3-bromopiridina con una secuencia de reacciones análoga a las Preparaciones 12b-d. Una solución de Í2R, 4aJ?, 10aJ?) -4a-Etil-2 , 7-dihidroxi-2-piridin-3 -il-1 , 4,43,9,10, 10a-hexa idro-2H-fenantren-3-ona (30 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió una solución 1,0 M de complejo de metillitio/ yoduro de litio en tetrahidrofurano (0,43 mi, 0,43 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se enfrió a 0°C y se añadió mas solución 1,0 M de metillitio/yoduro de litio (0,2 mi, 0,2 mmol) . Después de dejar la mezcla en agitación durante una noche a temperatura ambiente, se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió más solución de metillitio/yoduro de litio (0,3 mi, 0,3 mmol) . Después de agitar la mezcla durante 4 horas más a temperatura ambiente, se inactivo con agua y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo seis veces con acetato de etilo y los extractos combinados s~e lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El compuesto del título (2 mg, 6%) se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol al 2% a 10% en cloroformo. Espectro de masas (m/e) 354 (M+ + 1) . Ejemplo 104 (2R,3R,4a_¾,10aR) -4a-Etil-3 -metil-2-piridin-4-il-1,2, 3, , 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 ,3,7- triol Se preparó (2R, ai?, 10ai?) -7- ( terc-butildimetilsilaniloxi) -4a-etil-2-hidroxi-2-piridin-4-il-1,4, 4a, 9, 10 , 10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona a partir del compuesto de la Preparación 12a y 4-bromopiridina con una secuencia de reacciones análoga a las Preparaciones 12b-d y llf . Una solución de (2R, 4ai2, 10ai¾) -7- ( terc-butildimetilsilaniloxi) -4a-etil-2-hidroxi-2-piridin-4-il-1,4,4a, 9,10, 10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (32 mg, 0,65 mmol) en tetra idrofurano (5 mi) se enfrió a -78 °C y se trató con una solución 1,0 M de complejo de metillitio/ yoduro de litio en tetrahidrofurano (0,65 mi, 0,65 mmol) . La mezcla se dejo en agitación a una temperatura comprendida entre -78 °C y la temperatura ambiente durante 3 días y después se inactivo con solución acuosa saturada de cloruro amónico y agua. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta un sólido que se trituró con hexano y éter dietílico. El' compuesto del título (3 mg, 13%) se aisló del sólido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50% en hexano a acetato de etilo al 100%. Espectro de masas (m/e) 354 ( + +1) . Ejemplo 105 (2R,3R,4aR, lOaR) -4a-Etll-3-metil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-piridin-2 -il-1, 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno- 2 , 3 -diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 102 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 realizando la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Espectro de masas (m/e) 459 (M+ + 1) · Ejemplo 106 (4bi-, 6R, 7R, 8a_R) -2- (4b-Etil-6, 7-dih.idroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10 -octahidrofenantren- 2-iloxi) acetamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 102 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 realizando la reacción a temperatura ambiente durante una noche y usando yodoacetamida como agente de alquilación. Espectro de masas (m/e) 411 (M+ + 1) - Ejemplo 107 (4bR, 6fl,7R, 8ai?) -2- (4b-Etil-6, 7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5, 6,7,8, 8a, 9, 10 -octahidrofenantren-2-iloxi) acetonitrilo El compuesto del título ' se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 102 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 realizando la reacción a temperatura ambiente durante una noche y usando cloroacetonitrilo como agente de alquilación. Espectro de masas (m/e) 393 (M+ + 1) . Ejemplo 108 (2R,3_¾,4aR,10aR) -7- [5- (2-Azetidin-l-iletil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 -ilmetoxi] -4a-etil-3 -metil-2~piridin-2-il-1,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2, 3 -diol El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 107 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando 2- (azetidin-l-il) propionato de etilo en la condensación con el intermedio de N-hidroxiamidina . Espectro de masas (m/e) 519 (M+ + 1) . Ejemplo 109 (4b-R,6i?f 7i¾,8a£) -N- [3- (4b-Etil-6 , 7 , dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenan.tren-2-iloximetil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilmetil] acetamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 107 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando acetamidoacetato de etilo en la condensación con el intermedio de N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 507 ( + + 1) . Ejemplo 110 (2J?,3J¾,4aK, lOaR) -7- [5- (2-Dimetilaminoetil) - [1,2 ,4] oxadiazol-3 -ilmetoxi] -4a-etil-3 -metil-2 -piridin-2-il-1, 2 , 3 , 4, a, 9, 10 , 10a-octahidrofenan.treno-2, 3-diol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 107 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando 3- (N, -dimetilamino) propionato de etilo en la condensación con el intermedio de N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 507 (M+ + 1) . Ejemplo 111 (2R, 3R, 4aR, IQaS) -4a-Etil-2 , 3 , 7-trihidroxi-3-metil- 2 -piridin-2-il-2 , 3,4,4a, 10, 10a-hexahidro-lH- fenantren-9 -ona Una solución del compuesto del Ejemplo 102 (80 mg, 0,23 mmol) en acetona (15 mi) se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de p-nitrobenzoílo (46 mg, 0,25 mmol) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. Después de agitar la mezcla a 0°C durante 1,5 horas, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el derivado bruto del p-nitrobenzoil éster. Éste se disolvió en diclorometano (15 mi) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N (0,038 mi) . Después de enfriar a -30 °C, se burbujeó ozono a través de la solución hasta que la desaparición del material de partida fue evidente por cromatografía de capa fina. Se burbujeó oxígeno durante 5 minutos más y después se añadió sulfuro de dimetilo (0,5 mi) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró. El residuo se recogió en tetrahidrofurano (10 mi) , se trató con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se añadió un exceso de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la evaporación proporcionó un residuo del cual se aisló el compuesto del título por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano. Espectro de masas (m/e) 368 (M+ + 1) . Ejemplo 112 (4bi-, 6R,7R, 8aR) -2- (4b-Etil-6 , 7-dihidroxi- 6-metil-10 -oxo-7-piridin-2-il-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantren-2 -iloxi) acetamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 111 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 realizando la reacción a temperatura ambiente durante una noche y usando yodoacetamida como agente de alquilación. Espectro de masas (m/e) 425 (M+ + 1) . Ejemplos 113 y 114 (2H/35/4aR, lOaR) -4a-Etil-2-piridin-2-il-l/2,3,4,4a,9 10,10a-octahidrofenantreno-2f 3,7-triol y (2Rf 3R, 4aR, IQaR) -4a-Efcil-2-piridin-2-il-l, 2 , 3 , 4 , a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol Los compuestos del título se prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 12d de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 21 y 22. Se aislaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20%-100% en hexano seguido de HPLC preparat Espectro de masas (m/e) 340 (M+ + 1) . Ejemplo 115 (2£,3i¾,4aR, lOaR) -4a-Etil-3 -metil-2-tiazol-2-il-l.2 , 3 , 4 , 4a, 9 .10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7 -triol Una solución de 2-bromotiazol (0,27 mi, 2,9 mmol) en tetra idrofurano (10 mi) se enfrió a -78°C y se trato con una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano (1,1 mi, 2,75 mmol) para dar una solución oscura. Después se añadió mediante una cánula una solución del compuesto de la Preparación llf (75 mg, 0,193 mmol) en tetrahidrofurano . La mezcla se agitó a -7-8°C durante 3 horas y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Después de diluir la mezcla con un poco de agua y calentarla a temperatura ambiente, se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se recogió en tetrahidrofurano (5 mi) , se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,39 mi, 0,39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. El compuesto del título se purificó por HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 360 (M+ + 1) . Ejemplo 116 (21.,3g,4aR,10alZ) -2- (4 , 5 -Dimetiltiazol-2 -il) -4a-etil-3-metil-1,2, 3, 4.4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3,7- triol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación llf de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115 con la excepción de que el nucleófilo en este caso fue 2-litio-3 , -dimetiltiazol generado in si tu por litiacion de 3 , 4-dimetiltiazol durante 10 minutos usando n-butillitio (en hexano) 2,5 en tetrahidrofurano a 0°C. Se aisló por HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 388 ( + + 1) . Ejemplo 117 (2£,3g,4aR, lOaR) -4a-Etil-3 -metil-2- (4-metiltiazol-2-il) -1,2, 3, 4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7 -triol compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación llf de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115 con la excepción de que el nucleófilo en este caso fue 2-litio-4-metiltiazol generado in si tu por litiación de 4-metiltiazol usando n-butillitio (en hexano) 2,5 M en tetrahidrof rano a -78 °C a temperatura ambiente. Se aisló por HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 374 ( + + 1) . Ejemplo 118 (2£, 3J¾,4aR,10aJ¾) -4a-etil-3 -metil-2 - (5-metiltiazol-2-il) -1,2,3,4, a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7 -triol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de ' la Preparación llf de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115 con la excepción de que el nucleófilo en este caso fue 2-litio-5-metiltiazol generado in situ por litiación de 3-metiltiazol usando n-butillitio (en hexano) 2,5 en tetrahidrofurano de -78°C a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se aisló por HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 374 (M+ + 1) . Ejemplos 119 y 120 (4bH, 6R, IR, 8aH) -1- (4b-Etil-6,7-dihidroxi- 6 -metil -7 -£enil-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-il) etanona y (4b£, 6S, IR, QaR) -1- (4b-Etil-6,7-dihidroxi- 6-metil-7-fenil-4.3,5,6,7,8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantren-2-il) etanona Ejemplo 119 Ejemplo 120 Se preparó (4bi?, 1S, 8aR) -4b-etil~7-hidroxi-6-oxo-7~ fenil-4b, 5, 6, 7, 8,8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carbonitrilo a partir del compuesto de la Preparación 6c por una secuencia de reacciones análoga a las Preparaciones 4a, 4b y 4d. Se disolvió (4bi?, 1S, Sai?) -4b-etil-7~hidroxi-6-oxo-7-fenil-4b, 5 , 6 , 7 , 8 , 8a, 9 , 10-octahidrofenantreno-2 -carbonitrilo (104 mg, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi), se enfrió a 0°C y se trató con una solución 1,4 M de metillitio en éter dietílico (2 mi, 2,8 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a 0°C durante 3 horas y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Después de diluir la mezcla con un poco de agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Los compuestos del título (33 mg del isómero 6R y 19 mg del isómero 6S) se aislaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-50% en hexano. Espectro de masas (m/e) 379 (M+ +1) . Ejemplo 121 (2.R,3K,4aR,10ai¾) -4a-Etil-7- (1-hidroxi- l-metiletil) -3-metil-2- fenil-1, 2 , 3 , 4, 4a, 9 , 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol Una solución del compuesto del Ejemplo 119 (61 mg, 0,16 mraol) en tetrahidrofurano (5 mi) se enfrió a 0°C y se trató con una solución 1,4 de metillitio en éter dietilico (l mi, 1,4 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a 0°C durante 1 hora y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Después de diluir la mezcla con un poco de agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto del título (17 mg, 27%) se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5%-50 en hexano. Espectro de masas (m/e) 395 (M+ + 1) . Ejemplo 122 (2£,3R,4ai-f IQaR) -2 -Bencil-4a-etil-3 -metil-1,2, , , 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 ,7- triol Una solución del compuesto de la Preparación 3e (72 mg, 0,21 mmol) en tetra idrofurano (10 mi) se enfrió a 0°C y se trató con una solución 1,5 M de complejo de metillitio/ yoduro de litio en éter dietilico (1,5 mi, 2,25 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente durante 7 horas y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Después de diluir la mezcla con un poco de agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró . El compuesto del título (5G mg, 73%) se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10%-50¾ en hexano. Espectro de masas (m/e) 367 (M+ + 1) . Ejemplo 123 (2i¾,3g, 4aR, IQafl) -2-Fenil-4a--propil-1,2, 3, 4 , 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2, 3 , 7 -triol Se preparó (3S, 4aJ¾, 10aJ¾) -4a-alil-3 , 7-dihidroxi- 3 , 4, a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH-fenant en-2-ona partiendo del producto del título de la Preparación 2b y usando procedimientos análogos a los de las Preparaciones 3a y 3b. Éste se hidrogenó en metanol durante 1,5 horas usando 303 , 975 KPa de hidrógeno y paladio al 10% sobre carbono como catalizador para proporcionar (3£7, 4aJ?, lOai?) -3 , 7 -dihidroxi-4a-propil-3 , 4 , 4a, 9 , 10 , 10a-hexahidro-lH-fenantren-2-ona. Éste se convirtió en el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 10 usando bromuro de fenilmagnesio como nucleofilo. Espectro de masas (m/e) 335 (M+ + 1 menos H20) .

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula en la que A es de fórmula |—CRSR—CR8!^-^ —CR12=CR^ . cada uno de X e Y es independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o alquilo (Ci-C6) ; 1 es alquilo (C2-C6) , alquenilo (C3-Ce) o bencilo opcionalmente sustituido; donde dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: HO-, alquil ((¾-(?6) -O- , halo y amino; R2 es alquilo (Ci-C5) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C3- Cs) , cicloalquil (C3-C10) , arilo (C3-C10) , heterociclilo (¾-C9) , heteroarilo (¾-¾), aril (C6-C10) -alquilo (Ci-C4) , heterociclii (C-Cs) -alquilo (C'i-C4) , heteroaril (Ci-C9) -alquilo (C1-C4) , o cicloalquil (C3-C10) -alquilo (Ci-C4) ; donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (QL-Ce) , alcoxi (Ci-Ce) o -CF3; R3 es hidrógeno, alquilo (¾_06) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , heterociclilo (<¾-C9) , heteroarilo (C1-C9) o arilo (C6-Cio) ; donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre H0-, alquil (Ci-Cg) -O-, halo y atnino; R4 es HO- o R14R15N-; R5 es un radical seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, alquilo (Cx-C6) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C3-C3) , cicloalquilo (C3-Cao) / aril (C6-Ci0)-, heteroaril (Ci~C9) - , heterociclil (Ci-C9)-, -OH, alquil (Cx-C6)-0-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, aril (C3-Ci0)-O-, heteroaril (Ci-C9)-0-, heterociclil (Ci-Cg)-O-, cicloalquil (C3-C10)-alquil (Ca-C3)-0-, aril (Ce-C10) -alquil (C^Ce) -O- , heteroaril (Ci-C9) -alquil (Ci~C6)-0-, heterociclil (CL_C9) -alquil (d-C3) -O-, R1SR17N- (C=0) -, R16- (C=0) - (R25-N) -, R16R17-N-S02- , R18-S02~, R18-S02- (NR19) -, R18-S03-, -C= , R18- (C=0) -O- . R13-(C=0)-, R16R17Ñ- (C=0) -0-, R16R17N-'(C=0) - (R2S-N) -, R19-0- (C=0) - (R25-N) - y R19-0- (C=0) - ; donde cada uno de dichos restos alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (Cj.-C9) , heterociclilo (Ci-C9) de dichos radicales alquilo (¾-Ce), aril (C6-do)-/ heteroaril (d-C9)-, heterociclil (C1-C9) -, alquil (Ci-Cs)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-l aril (C6-C10)-O-, heteroaril (Ci-C9)-0-, heterociclil (Ci-C9)-0-, cicloalquil (C3-C10) -alquil (d-C6)-0-, aril (C6-C10) -alquil (d-C6)-0-, heteroaril (¾.-<¾) -alquil (d~d) -O- y heterociclil (d-C9) -alquil (d~d) -O- , puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (Ci-C3) , alquenilo (C2-Cs) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heteroaril (d~d) (C¾) p- , heterociclilo (¾-(¾), halo, HO-, H0- (C=0) - , R20-0- (C=0) - , R21- (C=0) - , R22-C02- , N=C- , R23R24N- , R23R24N-alquÜ (¾-¾)-, R23R24N- (C=0) - , R23R4-M-S02- , R1-S02-, R1-S02- ( R21)-, R21-S03~, R21(C=0)- H-, R21 (C=0) - [N-alquil (d-Ce)]-, R21(C=0) - H-alquil (¾-¾)- y R21 (C=0) - [N-alquil (¾-C6) ] -alquil (Ci-C6)-; donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C10) , arilo (Ce-Ci0) , heteroaril (¾-09) - (CH2) „- , heterociclilo {¾.-<¾) pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o nitrógeno del anillo con uno a tres miembros por anillo seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-C6) Y alcoxi (d-¾) ; n es un número entero de cero a cuatro; cada uno de Rs, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , fluoro y -OH; cada uno de R10 y 11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (Ci-Cg) ; cada uno de R12, y R13 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto de hidrógeno, fluoro y alquilo (Cj,-C6) ; cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente por hidrógeno o alquilo (C1-C4) ; cada uno de Rie y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo (C3-C10) , heteroarilo (C1-C9) , heterociclilo (C1-C9) , heteroaril (QL-C9) -alquilo (Ca-C6) , aril (C6-Ci0) -alquilo (Cx-Cs) , heterociclil (Cx-C9) -alquilo (Cx-Cs) , HO-alquilo (C--C3) , a'mino-alquil (Cx-C3)-, alquilamino (C -Cg) -alquil (Ci-C6) - y [alquil (Ci-C3)]2-aminoalquil (Ci-Cg)-; donde cada uno de dichos restos de arilo (Ce-Cio) , heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (Ci-C9) de dichos aril (C6-Ci0)-, heteroaril (QL-C9)~, heterociclil (¾-C9)-, aril (C3-Cío) -alquilo (<¾-¾) , heteroaril (Cx-Cs) -alquilo (Ci-Cg) y heterociclil (Ci~C9) -alquilo (Ci-C6) , puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-C6) o alcoxi (Ci-C6) , o R1S y R17 se toman conjuntamente para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , alquil (Ci-C6) -piperazinilo o morfolinilo; R18 es hidrógeno, alquilo (C;¡-C6) , arilo (C6-C10) o heteroarilo (Ci-C9) , donde dicho alquilo (Ci-Cg) puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por HO-, amino, alquil (Ci-C6) amino, [alquil (Ci-C6) ] 2amino, arilo (C6-C10) , heteroaril (C1-C9) , heterociclil (d-d), alcoxi (d~d) , HO-(C=0)~, alquil (¾-C6) -0- (C=0) alquil (d~d) ~ (C=0) -, =C- , [alquil (d-C6) ] 2M-(C=0)- y alquil (d~d) (C=0) -NH- ; . 19 es hidrógeno o alquilo (d_d) ; R20 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; R21 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; R22 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; cada uno de R23 y R24 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (d~d) , heterociclilo (d~d) , heteroaril (d-Cs) -alquilo (d~d) , arilo (C6- o) -alquilo (d~C6) , heterociclil (d-d) -alquilo (d~d) , H0-alquilo (d-d) , realquilo (d-Ce) , amino-alquil (d.-CS)-, alquil (d-d)amino-alquil (d-d) - y [alquil (d-d) ] 2-amino-alquil (d~d)-; donde cada uno de dichos restos arilo (d~do) / heteroarilo (d-d) Y heterociclilo (d-d) de dichos aril ( -do)-, heteroaril (d~d)-/ heterociclil (d-d)~, aril (d~do) -alquilo (d~d) , heteroaril (d~d) -alquilo (d~d) Y heterociclil (d-d) -alquilo (d- )/ puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independien emente entre el grupo compuesto por halo, alquilo .(d-d) o alcoxi (d-d) o R23 y R24 se toman conjuntamente para formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , alquil (d~d) -piperazinilo o morfolinilo; R25 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que dicho compuesto tiene la fórmula
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es etilo o alilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido o heteroarilo (Ci-C9) opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es hidrógeno o alquilo ( ^Ce) opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es H0-.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es -OH.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que R5 es alquil (Ci-C3) -0- , cicloalquil (C3-Ci0)-O-, aril (Cg-Cio) -O-, heteroaril (Ci-C9) -O- o heterociclil (<¾.-C9)-0-, donde cada uno de dichos restos alquilo (Cx-Ce) , cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo (C6-C10) , heteroarilo ((¾.-¾) , heterociclilo (Ci~C9) de dichos radicales alquil (Ci-C3)-0-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-Ci0)-O-, heteroaril (<¾-¾)-O-, heterociclil (Ci-C9) -O- puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (¾-¾) , alquenilo (C2-Cg) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-Cao) / heteroarilo (Cx-Cg) , heterociclilo (Ci-C9) , halo, H0-, H0- (C=0) - , R21- (C=0) - , R22-C02- , N=C- , R23R24N- , R23R24N- (C=0) - , R21 (C=0) - H- , R1(C=0) - [W-alquil (¾-<¾)]-.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que R5 está opcionalmente sustituido con aril (C3-Ci0) - , heteroaril ((¾.-¾)-, heterociclil (Ci-C3) , aril (Cg-Cio) -alquilo (Ci-C3) , heteroaril (Ci~C9) -alquilo (Ci-C6) o heterociclil (Ci-C9) -alquilo (¾-¾) ; opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente por el grupo compuesto por alquilo (Ci-Cs) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-Cío) / arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (Ci-Cg) , heterociclilo (Ci-C9) , halo, HO-, HO-(C=0)-, R21-(C=0)-, R22-C02-, N=C- , R23R2N-, R23R4N- (C=0) -, R21 (C=0) -NH- , R21 (C=0) - [N-alquil (Ci-C3) ] - .
10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que R5 es aril (C6-C10) -alquil (Ci-Ce)-0-, heteroaril (Ci-C9) -alquil (Ci-C6)-0-, heterociclil (Cx-C9) -alquil (¾.-<¾) -O-, donde cada uno de dichos restos arilo (Cg-Cio) , heteroarilo (Ci-Cg) , heterociclilo (¾-09) , de dichos aril (C6-Cio) -alquil (Cx-C6) -O- , heteroaril (<¼.-<¾) -alquil (Ci-C6) -O- y heterociclil (Ci-C9) -alquil (Ci-C3) -O- puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (Ci-C3) , alquenilo (C2~CS) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C3-C10) , heteroaril (Ci-C9) (CH2)n-, heterociclil (Ci-C9) , halo, HO-, HO-(C=0)-, R20-O-(C=0)-, R21-(C=0)-, R22-C02-, N=C-, R23R4N-, R23R24N-alquil (¾-C6)-, R23R24N- (C=0) - , R21(C=0) -NH-, R21 (C=0) - [N-alquil {C -C6) ] -; R21 (C=0) -NH-alquil (Ci-C6)-; y R21 (C=0) - [N-alquil (Ci-C6)]-alquil (Cx-C6) - ¡·. donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-Cio) , arilo (C3-Cio) , heteroaril (¾-¾) (CH heterociclilo (Ci-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo con uno a tres miembros por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (C!-C6) -
11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que Rs es -C=N, R15RI7N- (C=0) - , R16R17-N-S02- , R18-S02-, R18-S02- (NR19) -, R18-S03-, R16- (C=0) - (R25-N) -, R16R17N- (C=0) - (R25~ N) - , R19-0- (C=0) - (R25-N) - , R18- (C=0) -O- , R18- (C=0) - , R16R17N-(C=0) -O- o R19-0- (C=0) - .
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro o bromo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto: (2R, 3S, 4aR, 10aR) -4a-Etil-2-prop-l-inil-1 , 2 , 3 , 4 , 4a, 5, 10 , 10a-octahidrofenantx~eno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3S, 4ai?, lOaK) -4a-Etil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-prop-l-inil-l, 2 , 3 , , a, 9 , 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; (2R, 3R, 4aR, 10a.R) -7- [5- (2-Dimetilaminoetil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetoxi] -4a-etil-3-metil-2-fenil-1,2,3,4, a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol ; (2R, 3R, 4aR, lOaR) -4a-Etil-3-metil-2-piridin-2-il-1,2,3 , , 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; (2R, 3R, 4aS; 10ai?) -4a-Etil-3-metil-7- (2-metilpiridin-3-ilmetoxi) -2-piridin-2-il-l , 2 , 3 , , 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 -diol ; ' (2R, 3S, 4ai?, 10ai?) -4a-Etil-3-metil-2-tiazol-2-il 1,2,3,4, a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7 -triol; (2R, 3S, 4ai?, lOai?) -4a-Etil-3-metil-2- (4-metiltiazol-2 il) -1,2,3 ,4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2R, 3R, 4ai?, 10aS) -4a-Etil-2 , 3 , 7-trihidroxi-3 -metil-2 fenil-2 , 3 , , 4a, 10, 10a-hexahidro-lH-fenantren-9-ona; (2R, 3R, 4aJ?, lOaS) -4a-Etil-3 , 9-dimetil-2-fen.il 1,2,3,4, 4a, 10a- exa idrofenantreno-2 , 3 , 7- riol ¡ {2R, 3i?, 4ai?, 10ai?) -3 , 4a-Dietil-2-fenil 1,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol ; (2i?, 3R, 4ai?, lOai?) -4a-Etil-7- (2-hidroxietoxi) -3-metil 2-fenil-1 ,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; (21?, 3R, 4ai?, lOai?) -4a-Etil-7- (3- idroxipropoxi) -3 metil-2-fenil-1, 2, 3 , 4, 4a, 9, 10 , 10a-octa idrofenantreno-2 , 3-diol; {2R, 3R, 4ai?, lOai?) -4a-Etil-7- (4-hidroxibutoxi) -3 metil-2-fenil-1, 2,3, 4, a, 9, 10, 10a-octahidrofenantreno-2 , 3-diol ; (4bi?, IR, 6R, 8ai?) -4- (4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7 fenil-4b, 5, 6,7,8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantren-2-iloxi) -butironitrilo ; (4bi?, IR, 6R, 8aR) -5- (4b-Etil-6, 7-dihidroxi-6-metil-7 fenil-4b, 5, 6 , 7 , 8, 8a, 9 , 10-octahidrofenantreii-2-iloxi) -pentanonitrilo ; (4bi?, 7i?, 6R, 8ai?) -2- (4b-Etil-6, 7-dihidroxi-6-metii-7 fenil-4b, 5,6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-iloxi) -acetamida (212, 312, 4aR, lOaJ?) -4a-Etil-7- (4~hidroxi-4-metil-pentiloxi) - 3-metil-2-fenil-1, 2 , 3 , 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidro-fenantreno, 2 , 3-diol; (212, 312, 4al2, 10al¾) -4a~Etil-7- (5-hidroxi-5-metil-hexiloxi) -3-metil-2-fenil-l, 2 ,-3 , 4, 4a, 9 , 10 , 10a-octahidro-fenantreno- 2 , 3-diol ; ( 212, 312, 4al2, 10aR) -4a-Etil-3-metil-2-prop-l-inil-1, 2 , 3 ,4 , 4a, 9, 10 , 10a-octahidrofenantreno-2 , 3 , 7-triol; (212, 312, 4al2, 10al2) -4a-Etil-3-metil-2-p-tolil- 1,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidrofenantreno -2 , 3 , 7-triol; y (212, 312, 4al?, 10al2) -4a-Etil-3-metil-2-propenil-1, 2 , 3,4, 4a, 9, 10 , 10a-octahidro.fenantreno-2 , 3 , 7-triol .
14. Un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo compuesto por trastornos inflamatorios, trastornos endocrinos; enfermedades de colágeno; enfermedades dermatológicas, crisis alérgicas; enfermedades oftálmicas; enfermedades respiratorias; trastornos hematológicos ; enfermedades neoplásticas; estados edematosos; y enfermedades gastrointestinales en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
15. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo compuesto por trastornos inflamatorios, trastornos endocrinos; enfermedades de col geno; enfermedades dermatológicas, crisis alérgicas; enfermedades oftálmicas; enfermedades respiratorias; trastornos hematológicos ; enfermedades neoplásticas; estados edematosos; y enfermedades gastrointestinales en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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