MXPA04011862A - Procedimiento para preparar inhibidores xantina de la fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos. - Google Patents
Procedimiento para preparar inhibidores xantina de la fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar los inhibidores xantina de la fosfodiesterasa V, y compuestos utilizados en dicho procedimiento; el procedimiento incluye una metodologia de cinco pasos para la sintesis eficiente del compuesto 5 sin purificaciones ni separaciones intermedias, un paso de dihalogenacion par sintetizar el compuesto 7, y una reaccion de acoplamiento para producir el compuesto 9.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR INHIBIDORES XANTINA DE LA FOSFODIESTERASA V, Y PRECURSORES DE LOS MISMOS
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD DE PATENTE RELACIONADA
La presente solicitud reclama prioridad bajo la sección 1 19(e) del 35 USC para la solicitud de patente provisional de los E.U. No. de serie 60/384,478, presentada el 31 de marzo del 2002, que es incorporada a la presente en su totalidad, a título de referencia.
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se refiere a un procedimiento para preparar xantinas policíclicas inhibidoras de la fosfodiesterasa V ("PDE V"). La invención se refiere también a compuestos útiles para preparar los inhibidores de la PDE V.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Es posible encontrar procedimientos para preparar compuestos inhibidores de la PDE V en los siguientes documentos: US 6,207,829, US 6,066,735, US 5,955,6 1 , US 5,939,419, US 5,393,755, US 5,409,934, US 5,470,579, US 5,250,534, WO 02/24698, WO 99/24433, WO 93/23401 , WO 92/05176, WO 92/05175, EP 740,668 y EP 702,555. Uno de los tipos de compuestos de inhibidores de la PDE V contiene una funcionalidad xantina en su estructura. Las xantinas pueden ser preparadas tal como describen Peter K. Bridson y Xiaodong Wang en 1 -Substituted Xanthines, Synthesis, 855 (Julio 1995), incorporado a la presente en su totalidad, a título de referencia. En el documento WO 02/24698, que es incorporado en la presente en su totalidad a título de referencia, se enseña una clase de compuestos xantinas inhibidoras de la PDE V que son útiles para el tratamiento de la impotencia. A continuación, un procedimiento general descrito en dicho documento para la preparación de los compuestos de xantina inhibidores de la PDE V, que tienen la fórmula (I):
(III) (I) (I) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base (introducción de R" O de una forma protegida de R!l); (II) (a) desbencilar, y seguidamente (b) alquilar, el compuesto resultante del paso (I) con un haluro de alquilo, XCH2R"1; (III) (a) desprotonar, y seguidamente (b) halogenar el compuesto resultante del paso (II); (IV) hacer reaccionar el compuesto resultante del paso (III) con una amina que tiene la fórmula RIVNH2; y (V) remover una porción protectora de R , en caso de haberla, en el compuesto resultante del paso (IV) para formar el compuesto que tiene la fórmula (I). R1, R", R1" y RIV corresponden a R1, R2, R3 y R4, en el documento WO 02/24698, y se definen en la presente. El documento WO 02/24698 (Págs. 44 y 68-73) también enseña una síntesis para el siguiente compuesto xantina (identificado en la presente como compuesto 13 o compuesto 114 de el cuadro II): 1-etil-3,7-dihidro-8-[(1 ,2R)-(hidroxiciclopenti])amino]-3-(2-hidroxiet¡l)-7-[(3-bromo-4-metoxifenil]-1 /-/-purina-2,6-d¡ona:
Compuesto 13 Sería beneficioso proveer un procedimiento mejorado para preparar compuestos policíclicos de xantina inhibidores de la PDE V. También seria beneficioso que el procedimiento permita obtener elevados rendimientos sin necesidad de una purificación cromatográfica. Y también sería beneficioso que el procedimiento permitiese obtener compuestos provistos con una elevada estabilidad termodinámica. También sería beneficioso proveer compuestos intermediarios que fuesen utilizables en el procedimiento mejorado. La invención procura proveer estos y otros beneficios, lo cual será puesto en evidencia a medida que se desarrolla la presente descripción.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Uno de los aspectos de la invención se refiere a un método para preparar un compuesto 13 y que comprende: a) hacer reaccionar éster etílico de glicina o una sal del mismo con:
en donde Et es CH3CH2-, b) reducir
1 c) hacer reaccionar cianamida con un exceso de trietilortoformiato para formar un compuesto 2;
H
NC— N=C-OEt . 2 ..
d) hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 1 para formar un compuesto 3:
e) hacer reaccionar el compuesto 3 con una base, para formar compuesto 4:
f) hacer reaccionar el compuesto 4 con R2NHC02R1 presencia de una base metálica para formar un compuesto sal 5K:
en la cual M+ es un ion metálico, g) opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto sal 5K con un ácido para formar un compuesto 5:
5 ·· h) hacer reaccionar el compuesto sal 5K o el compuesto 5 con BrCH2L en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar un compuesto 6: en el cual L es R3 o una forma protegida de R3 que comprende R3 con un sustituyente protector seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 y -SC(0)R5, en lo cual R5 es H o alquilo Ci-d2; i) dihalogenar el compuesto 6 para formar un compuesto 7:
j) hacer reaccionar el compuesto 7 con R NH2, y adicionar una base a ello, para formar un compuesto 9:
(k) (i) cuando L es R3, el compuesto 9 es un compuesto 13, e (ii) cuando L es una forma protegida de R3, hacer reaccionar el compuesto 9 con una base, para formar el compuesto 13: donde: R1, R2 y R3 son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroanlo, alilo, -OR5, -C(0)OR5, -C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -NHC(0)R5 y -NHC(0)OR5, donde cada R5, es independientemente H o alquilo; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos -H; R4 es un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1, R2, R3 y R4, están opcionalmente sustituidos con una o más partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5,-NC(0)R5 o -SC(0)R5, -OR50, -NR50R51, -C(0)OR50, -C(0)R50, -SO0- 2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R5°, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, -C(halo)2, =S, =0, -C(O)N(R50R51), -OC(0)R5°, -OC(O)N(R50R51), -N(R52)C(0)(R50), -N(R52)C(0)OR50 y -N(R52)C(O)N(R50R51), en donde cada R5 es independientemente H o alquilo y R50, R51 y R52 son cada uno de ellos seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo, y, cuando es químicamente factible, R50 y R51 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; Hal es un grupo halógeno; y L es una forma protegida de R3 que comprende R3 con un sustituyente protector seleccionado del grupo que consiste en: grupos acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 y -SC(0)R5, en donde R5 es H o alquilo C-1-C12. Se obtendrá una mejor comprensión de la invención a partir de la siguiente descripción detallada de la misma.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Definiciones y Terminología En la presente se utilizan las siguientes definiciones y términos, o las que de otro modo son conocidas por los expertos en la técnica. A menos que se establezca lo contrario, las definiciones son válidas para la totalidad de la especificación y de las reivindicaciones. Para describir la misma estructura pueden utilizarse de manera intercambiable los nombres químicos, los nombres comunes y las estructuras químicas. Dichas definiciones son válidas independientemente de si un término es utilizado por sí mismo o en combinación con otro término, a menos que se indique lo contrario. Por ello, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como también a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. A menos que se conozca, enuncie o muestre lo contrario, el punto de fijación para un sustituyente de múltiples términos (dos o más términos que se combinan para identificar una parte individual) a una estructura en cuestión, es a través del último término mencionado del sustituyente de múltiples términos. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilalquilo se fija a una estructura señalada a través de la porción "alquilo" final del sustituyente (por ejemplo, una estructura alquil-cicloalquilo). La identidad de cada una de las variables que aparece más de una vez en una fórmula, puede ser seleccionada independientemente de la definición para dicha variable, a menos que se indique lo contrario. A menos que se enuncie, muestre o sepa lo contrario, todos los átomos ilustrados en las fórmulas químicas para los compuestos covalentes poseen valencias normales. Por lo tanto, no es necesario que los átomos de hidrógeno, enlaces dobles, enlaces triples y estructuras de anillo sean descritos de manera expresa en una fórmula química general. Los enlaces dobles, cuando sea adecuado, pueden ser representados mediante la presencia de paréntesis alrededor de un átomo en una fórmula química. Por ejemplo, una funcionalidad carbonilo, -CO-, también puede ser representada en una fórmula química mediante -C(O)- o -C(=0)-. Similarmente, un enlace doble entre un átomo de azufre y un átomo de oxígeno puede ser representado en una fórmula química, mediante -SO-, -S(O)- o -S(=0)-. Un experto en la técnica será capaz de determinar la presencia o ausencia de enlaces dobles (y de enlaces triples) en una molécula covalentemente ligada. Por ejemplo, se reconoce fácilmente que una funcionalidad carbonilo puede ser representada por -COOH, -C(O)OH, -C(=O)OH o -CO2H. Tal como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más átomos o radicales, usualmente átomos de hidrógeno, en una estructura dada con un átomo o radical seleccionado a partir de un grupo especificado. En aquellas situaciones en las cuales más de un átomo o radical puede ser reemplazado con un sustituyente seleccionado del mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden ser, a menos que se especifique lo contrario, iguales o diferentes en cada posición. Los radicales de grupos específicos, tales como los grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, de manera independiente o conjunta entre sí, pueden ser sustituyentes en cualquiera de los grupos especificados, a menos que se indique lo contrario. El término "opcionalmente sustituido" significa, alternativamente, no sustituido o sustituido con los grupos, radicales o partes, especificados. Debe observarse que se supone que todo átomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros, en la presente, tiene el o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. El término "químicamente factible" es usualmente aplicado a una estructura de anillo presente en un compuesto, y significa que un experto en la técnica supondría que la estructura de anillo (por ejemplo, el anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con ...) sería estable. Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxigeno. Los heteroátomos múltiples en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, y comprende 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos comprenden 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que hay uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo, fijados a una cadena lineal de alquilo. El alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2 (dichos alquilos pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena de carbono lineal o ramificada) que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede ser conjugado o no conjugado. Los grupos alquenilo útiles pueden comprender 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferentemente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-enilo y n-pentenilo. Cuando una cadena 'alquilo o alquenilo se une a otras dos variables y es por ello bivalente, se utilizan los términos alquileno y alquenileno, respectivamente. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es tal como se describió anteriormente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El grupo alquilo del alcoxi está ligado a una parte adyacente mediante el oxígeno del éter. Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carboxílico insustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente factible, que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono, más preferentemente, de 3 a 8 átomos de carbono. El radical anillo de carbono cicloalquilo, está saturado y puede estar fusionado, por ejemplo benzo-fusionado, con uno o dos anillos cicloalquilo, aromáticos, heterocíclicos o heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar fijado en cualquier átomo de carbono endocíclico que dé como resultado una estructura estable. Los anillos carbocíclicos preferidos tienen de 5 a 6 carbonos. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similares. El término "hidrocarburo", tal como se utiliza en la presente, significa un compuesto, radical o cadena, que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, e incluye hidrocarburos alifáticos, aromáticos, normales, saturados e insaturados. El término "alquenilo", tal como se utiliza en la presente, significa una cadena hidrocarburo insustituida o sustituida, insaturada, recta o ramificada, que tiene por lo menos un enlace doble presente y preferentemente de dos a quince átomos de carbono, más preferentemente de dos a doce átomos de carbono. Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico insustituido o sustituido, insaturado, que tiene por lo menos un enlace doble presente y, preferiblemente, de 3 a 15 átomos de carbono, más preferentemente, de 5 a 8 átomos de carbono. Un grupo cicloalquenilo es un grupo carbocíclico insaturado. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena, y de preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están fijados a una cadena alquinilo lineal. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente está seleccionado independientemente, del grupo consistente en alquilo, arilo y cicloalquilo. El término "arilo", tal como se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo carbocíclico sustituido o insustituido, aromático, mono o bicíclico, químicamente factible, que tiene 1 a 2 anillos aromáticos. La parte arilo, en general tendrá de 6 a 14 átomos de carbono, estando la totalidad de los átomos de carbono sustituibles disponibles de la parte arilo, destinados a servir como posibles puntos de fijación. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, o similares. Si se desea, la parte carbocíclica puede ser sustituida por una a cinco, preferentemente una a tres, partes, tales como mono a pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o similares. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático, mono o multicíclico, de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son átomos distintos del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre. Los grupos heteroarilo mono y policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) pueden estar no sustituidos o sustituidos con una pluralidad de sustituyentes, preferentemente uno a cinco sustituyentes, más preferentemente, uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, de mono a pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dlalquilamino, o similares). Típicamente, un grupo heteroarilo representa un grupo cíclico químicamente factible de cinco o seis átomos, o un grupo bicíclico, químicamente factible, de nueve o diez átomos, de los cuales por lo menos uno es carbono, y tiene por lo menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno que interrumpe un anillo carbocíclico que tiene una cantidad suficiente de electrones pi (p) para proveer un carácter aromático. Los grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos abarcan los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1 ,3,5-triazinilo e indolilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquilo" significa un sistema anillo cíclico ¡nsustituido o sustituido, saturado, químicamente factible, que tiene de 3 a 15 miembros, preferentemente 3 a 8 miembros, y que comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo como parte del anillo.
El término "anillo heterocíclico" o "heterociclo", tal como se utiliza en la presente, significa un anillo insustituido o sustituido, saturado, insaturado o aromático, químicamente factible, que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos pueden ser mono-o policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen preferentemente de 3 a 8 átomos en la estructura del anillo, más preferentemente, de 5 a 7 átomos. Los sistemas de anillo policíclicos consistentes en 2 anillos contienen preferentemente de 6 a 16 átomos, más preferentemente, de 10 a 12 átomos. Los sistemas de anillo policíclicos consistentes en 3 anillos, contienen preferentemente de 13 a 17 átomos, más preferentemente, 14 o 15 átomos. Cada anillo heterocíclico tiene por lo menos un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, los heteroátomos pueden ser independientemente seleccionados del grupo consistente en átomos de nitrógeno, de azufre y de oxígeno. El término "anillo carbocíclico" o "carbociclo", tal como se utiliza en la presente, significa un anillo de hidrocarburo insustituido o sustituido, insaturado o aromático (por ejemplo arilo), químicamente factible, a menos que específicamente se indique lo contrario. Los carbociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen preferentemente de 3 a 8 átomos, más preferentemente, de 5 a 7 átomos. Los anillos policíclicos que tienen 2 anillos, contienen preferentemente de 6 a 16 átomos, más preferentemente, de 10 a 12 átomos, y aquellos que tienen tres anillos contienen preferentemente de 13 a 17 átomos, más preferentemente 14 o 15 átomos. El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza en la presente, significa una cadena hidrocarburo sustituida, preferentemente un grupo alquilo, que tiene por lo menos un sustituyente hidroxi (-alquil-OH). También pueden estar presentes sustituyentes adicionales al grupo alquilo. Los grupos hidroxialquilo representativos incluyen los grupos hidroximetilo, hidroxietilo, e hidroxipropilo. Los términos "Hal", "halo", "halógeno" y "haiuro", tal como se utilizan en la presente, se refieren a un radical de átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo. Los haluros preferidos son los cloruros, bromuros y fluoruros. El término "tio", tal como se utiliza en la presente, significa un radical de ácido orgánico en el cual el azufre divalente ha reemplazado parte o la totalidad de los átomos de oxígeno del grupo carboxilo. Los ejemplos incluyen -R53C(O)SH, -R53C(S)OH y -R53C(S)SH, en los cuales R53 es un radical hidrocarburo. El término "nitro", tal como se utiliza en la presente, se refiere al radical -N(0)2. El término "alilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere al radical -C3H5. La expresión "catalizador de transferencia de fase", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un material que cataliza una reacción entre una parte que es soluble en una primera fase, por ejemplo, una fase alcohólica, y otra parte que es soluble en una segunda fase, por ejemplo, una fase acuosa. En la presente solicitud se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOH es etanol; Me es metilo; Et es etilo; Bu es butilo; n-Bu es butilo normal; t-Bu es ferc-butilo, OAc es acetato; KOí-Bu es terc-butóxido de potasio; NBS es /V-bromo succinimida; NMP es 1-metil-2-pirrolidona; DMA es N,N-dimetilacetamida; n-Bu4NBr es bromuro de tetrabutilamonio; n-Bu4NOH es hidróxldo de tetrabutilamonio; n-Bu4NH2S04 es sulfato ácido de tetrabutilamonio, y equiv. significa equivalente. En determinadas estructuras químicas ilustradas en la presente, ciertos compuestos son racémicos, es decir, una mezcla de isómeros ópticamente activos dextro- y levógiros en cantidades iguales, careciendo la mezcla resultante de poder giratorio.
Síntesis General Uno de los aspectos de la invención es el que comprende una síntesis general de las xantinas con base a una secuencia de cinco pasos, en un solo recipiente de reacción a partir de cianamida y A/-aril glicina éster. El compuesto 1 puede ser preparado a partir de éster etílico de glicina o de una sal del mismo (por ejemplo, sal de ácido clorhídrico o sulfúrico) y de un aldehido aromático. Tal como se muestra en el siguiente esquema 1 , se prepara el compuesto 1 a partir de clorhidrato de éster etílico de glicina y un aldehido aromático. El compuesto 2 es preparado haciendo reaccionar cianamida con un exceso de trietilortoformiato. El compuesto 3 es preparado haciendo reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 1. El compuesto 3 es convertido en el compuesto 4 haciéndolo reaccionar con una base (por ejemplo, ferc-butóxido de potasio). El compuesto 4 se hace reaccionar con un carbamato N-R2 sustituido (por ejemplo, uretano) en presencia de una base, para obtener el compuesto sal 5K. Con base en el sustituyente N-R2 del carbamato utilizado, se obtiene un compuesto sal 5K deseado, xantina N-1-R2 sustituida. El compuesto sal 5K es seguidamente V-3-L-sustituido con un L-haluro mediante la utilización de un catalizador de transferencia de fase para obtener un compuesto 6, una xantina tri-sustituida (R1, R2 y L). Alternativamente, el compuesto sal 5K puede ser neutralizado en forma del compuesto 5, el cual posteriormente puede ser selectivamente /V-L-sustituido para obtener el compuesto 6. Una dihalogenación selectiva del compuesto 6 permite obtener el compuesto dihalo 7, el cual es seguidamente acoplado con una amina R4-sustituida, seguido por la adición de una base (por ejemplo, bicarbonato de sodio), para proveer un compuesto 13, xantina tetra-sustituida (R1, R2, R3 y R4) cuando L es igual a R3. Si L es una forma protegida de R3, el compuesto intermediario 9 es desprotegido mediante una base (por ejemplo, hidróxido de tetrabutilamonio) para proveer el compuesto 13, xantina tetra-sustituida (R , R2, R3 y R4). Este procedimiento ha sido ilustrado en el esquema I:
ESQUEMA I Síntesis general de tas xantinas
en la cual: R1, R2 y R3 son cada uno de ellos Independientemente seleccionados del grupo consistente en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo, -OR5, -C(0)OR5, -C(0)R5, -C(0)N(R5)2> -NHC(0)R5 y -NHC(0)OR5, en donde cada R5, es independientemente H o alquilo; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos -H; R4 es un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1, R2, R3 y R4, están opcionalmente sustituidos con una o más partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5,-NC(0)R5 o -SC(0)R5, -OR50, -NR50R51, -C(0)OR50, -C(0)R50, -SO0- 2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R5°, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, -C(halo)2, =S, =0, -C(O)N(R50R51), -OC(0)R5°, -OC(O)N(R50R51), -N(R52)C(0)(R5°), -N(R52)C(0)OR50 y -N(R52)C(O)N(R50R51), en donde cada R5 es independientemente H o alquilo y R50, R5 y R52 son cada uno de ellos seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo; Hal es un grupo halógeno; L es R3 o una forma protegida de R3 que comprende R3 con un sustituyente protector seleccionado entre el grupo que consiste en acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 y -SC(0)R5, en donde R5 es H o alquilo; y M+ es un ion metálico. Si bien en el esquema I algunos compuestos se muestran en forma de intermediarios no aislados, debe entenderse que pueden ser aislados mediante técnicas químicas rutinarias. Las modalidades preferidas de la invención utilizan compuestos con los siguientes radicales R1 , R2, R3 y R4: R1 es preferentemente alquilo, arilo, heteroarilo, -OR5, -C(0)OR5, -C(0)R5 o -C(0)N(R5)2, en donde R5 es H o alquilo. Cada grupo R1 está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente, R1 es -OR5, en donde R5 es H o alquilo. Aún más preferentemente, R1 es alcoxi, tal como metoxi. R2 es preferentemente alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo. Cada grupo R2 está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente, R2 es alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Aún más preferentemente, R2 es etilo. R3 es preferentemente alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, alilo, -NHC(0)R5 o -NHC(0)OR5, en donde R5 es H o alquilo C C12. Cada grupo R3 está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente, R3 es alquilo C C6 opcionalmente sustituido con uno de los grupos anteriormente definidos. Aún más preferentemente, R3 es alquilc~C-|-C6, sustituido con -OR50, en donde R50 es H, tal como hidroximetilo. R4 es preferentemente alquilo C1-C-12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo Cs-Ce, heterocicloalquiio, arilo o heteroarilo. Cada grupo R4 está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente, R4 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Aún más preferentemente, R4 es cicloalquilo C4-C7, sustituido con -OR50, en donde R50 es como se definió anteriormente. Por ejemplo, R4 puede ser 2-hidroxi ciclopentilo. En algunas modalidades de la invención, L es el mismo que R3. En otras modalidades de la invención, L es una forma protegida de R3, en cuyo caso el sustituyente protector en R3 es preferentemente un grupo acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 o -SC(0)R5, en donde R5 es H o alquilo C1-C12. Hal es preferentemente cloro, bromo y flúor. Más preferentemente, Hal es cloro o bromo. Aún más preferentemente, Hal es bromo. M+ es preferentemente un ion de metal alcalino o alcalino térreo. Más preferentemente, M+ es un ion de sodio o de potasio. El compuesto 1 puede ser preparado haciendo reaccionar cantidades aproximadamente equivalentes de p-anisaldehído y clorhidrato de éster etílico de glicina (o su forma libre) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, butóxido de potasio, o similar) y en un solvente alcohólico (por ejemplo etanol, isopropanol, o similares). Preferentemente, se pueden usar hasta aproximadamente 2 moles (por ejemplo, de aproximadamente 1.3 a 1.5 moles) de clorhidrato de éster etílico de glicina y hasta aproximadamente 2 moles (por ejemplo, aproximadamente 1 mol) de sal inorgánica, por cada mol de p-anisaldehído. La reacción tiene lugar mediante una ¡mina intermedia (no representada), que es reducida mediante un agente de reducción (por ejemplo NaBH , hidrogenación catalítica, Hb/Pd/C, o similar), preferentemente, un agente reductor borohidruro. La reacción puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente. Preferentemente, la reacción se efectúa a una temperatura de aproximadamente 20-45°C, más preferentemente, de aproximadamente 30-40°C. Al final de la reacción, el compuesto 1 es aislado en forma de solución en un solvente orgánico (por ejemplo, tolueno), y utilizada como tal para el paso siguiente. El compuesto 2 es éster etílico de ácido /V-cianometanimídico, y es preparado haciendo reaccionar cianamida con un exceso de trietilortoformiato. Preferentemente, de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.5 moles de trietilortoformiato (por ejemplo, 1.33 moles) se hacen reaccionar con aproximadamente 1 mol de cianamida. Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta gradualmente hasta aproximadamente 85-95°C durante aproximadamente 2 horas. El compuesto 2 no es aislado, y es utilizado in situ para el paso siguiente.
La estructura del compuesto 3 es novedosa. Una mezcla de reacción equimolar de compuesto 2 (obtenido in situ como se describió anteriormente) es adicionada a una solución del compuesto 1 en un solvente orgánico etéreo anhidro (por ejemplo tetrahidrofurano ("THF"), dietil éter, monoetil éter, monoglima, diglima, etilenglicol, o similar) y calentado a aproximadamente 65-70°C durante aproximadamente 1 hora. Por cada mol del compuesto 1 , se utilizan aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.3 moles (por ejemplo, 1.2 moles) de compuesto 2. Al final de la reacción, el producto no es aislado, y es utilizado in situ para el paso siguiente. La estructura del compuesto 4 es novedosa. El compuesto 4 es preparado haciendo reaccionar el compuesto 3 (obtenido in situ como se describió anteriormente) con una base (por ejemplo, terc-butóxido de potasio, pentóxido de potasio, íerc-amilato de potasio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, o similar) en un solvente alcohólico (por ejemplo, EtOH anhidro). Preferentemente, se utiliza una cantidad catalítica de base, por lo general, aproximadamente 5 a 20% molar del compuesto 3 en el solvente alcohólico. Más preferentemente, se utiliza una base de aproximadamente 15% molar. Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 75 -85°C durante aproximadamente 1 hora. Al final de la reacción, el producto no es aislado, y es utilizado in situ para el paso siguiente. La estructura del compuesto sal 5K es novedosa. El compuesto 4 puede ser convertido en el compuesto sal 5K haciéndolo reaccionar in situ con aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles (por ejemplo, 1 .5 moles) de un carbamato A/-R2-sustituido, R2NHC02R1 (por ejemplo, el EtNHC02Et de uretano) y aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles (por ejemplo, 2.1 moles) de una base (por ejemplo, ferc-butóxido de potasio, pentóxido de potasio, terc-amilato de potasio, etóxido de sodio, íerc-butóxido de sodio, o similares), en un solvente orgánico etéreo (por ejemplo, THF, dietil éter, monoetil éter, monoglima, diglima, etilenglicol, o similar) o un sulfolano, a 80-130°C (preferentemente, 115-125°C), en donde R1 y R2, son cada uno. de ellos independientemente definidos como se describió anteriormente. La base provee un ion metálico (M+) al compuesto sal 5K. El ferc-butóxido de potasio provee un ion de potasio (K+), mientras que el íerc-butóxido de sodio provee un ion de sodio (Na+) al compuesto sal 5K. La metodología inventiva provee una síntesis eficiente para la conversión directa (en un paso) del compuesto 4 en el compuesto 5K en solución sin la utilización de ningún otro producto químico tóxico ni condiciones térmicas severas. El compuesto de potasio sal 5K es aislado por filtración, pero no secado. El compuesto sal 5K es selectivamente N-3 alquilado in situ para obtener el compuesto 6 mediante BrCH2-L (por ejemplo, acetato de 2-bromoetilo en un solvente orgánico anhidro (por ejemplo, THF, terc-butil éter de metilo, o similar) en presencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio, sulfato ácido de tetrabutilamonio, o similar), siendo L como se definió anteriormente. La reacción tiene lugar rápidamente (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 65-70°C), y no se requiere una base. Esto forma un contraste con respecto a las reacciones de N-alquilación conocidas, muchas de las cuales utilizan dimetilformamida ("DMF") y carbonato de potasio o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, düsopropiletilamina, etc,.) para lograr la V-alquilación, y que por lo general requieren de varias horas a días para completarse. Alternativamente, el compuesto de potasio sal 5K puede ser neutralizado mediante un ácido (por ejemplo, ácido acético acuoso, ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico diluido, o similar), para dar el compuesto 5. Bajo este procedimiento alternativo, el compuesto 5 puede ser ?/-3 alquilado selectivamente mediante tratamiento con una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, butóxido de potasio, o similar) en un solvente polar (por ejemplo, acetonitrilo y sus homólogos más elevados, DMF, A ,/V-dimetilformamida ("DMA"), 1-metil-2-pirrolidinona ("NMP"), o similar) en presencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio, sulfato ácido de tetrabutilamonio, o similar) y un agente alquilante (por ejemplo, BrCh^-L, donde L es como se definió anteriormente) para dar el compuesto 6. La estructura del compuesto 6 es novedosa. La conversión del compuesto 1 en compuesto 6 es un procedimiento de 5 pasos que puede ser llevado a cabo en un solo recipiente o contenedor. El rendimiento global para el compuesto 6 es por lo general de aproximadamente 45-55%. La estructura del compuesto 7 es novedosa. El compuesto 6 es dihalogenado regioselectivamente (por ejemplo, dibromado o diclorado) para proveer el compuesto 7 bajo condiciones moderadas con aproximadamente 2-3 moles (preferentemente, de aproximadamente 2.7 a 2.8 moles) de un agente dihalogenante (por ejemplo, un agente dibromante, tal como /V-bromo succinimida ("NBS"), dibromo-1 ,3-dimetil hidantoína o /V-bromo acetamida). El uso de un ácido fuerte (por ejemplo, ácido tríflico o ácido sulfúrico) como catalizador en una cantidad de aproximadamente 1-10 % molar, preferentemente aproximadamente 3% molar, permite que la reacción tenga lugar a temperatura ambiente. Alternativamente, se puede utilizar sulfato ácido de tetrabutilamonio como catalizador, pero esto requeriría una aplicación de calor (por ejemplo, aproximadamente 80°C) para llevar la reacción hasta su terminación. Se prefiere que la reacción sea llevada a cabo en un solvente polar seco, tal como acetonitrilo, DMF, NMP, DMA, o una mezcla de los mismos. Bajo estas condiciones, las cantidades de productos secundarios mono- y tri-bromo son minimizadas. El compuesto 7 es acoplado con el compuesto 8 (una amina
R4NH2) para formar el compuesto 13 por medio del compuesto 9, un intermediario novedoso. Las condiciones típicas de la reacción de acoplamiento para este paso, por lo general requieren el uso de un solvente polar aprótico (por ejemplo, NMP, DMA, o similar), una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o similar), y un exceso de compuesto 8, preferentemente, hasta aproximadamente 3 moles de compuesto 8 por mol de compuesto 7. Una base inorgánica moderada preferida es el bicarbonato de sodio. La aplicación de calor acelerará la reacción hasta su terminación. Por ejemplo, a aproximadamente 130-140°C, el tiempo de reacción puede ser reducido a la mitad, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 12 horas. L es R3 o una forma protegida de R3 (es decir, donde una parte está fijada a R3 para protegerlo de su reacción con otros ingredientes). Cuando L es igual a R3, el compuesto 9 es el mismo que el compuesto 13, por lo que la adición de una base inorgánica al compuesto intermedio 9 (paso (k) (ii) de la breve descripción de la invención) no es necesario. Por otra parte, cuando L es una forma protegida de R3, la desprotección puede ser llevada a cabo en el mismo recipiente, sin aislar el compuesto 9, utilizando una cantidad catalítica de una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, hídróxido de tetrabutilamonio, o similar). Las formas protegidas de R3 incluyen partes R3 sustituidas con grupos protectores tales como grupos acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 o -SC(0)R5, en donde R5 es H o alquilo C-1-C12. Cuando el sustituyente protector es un grupo acetato, la desprotección es preferentemente llevada a cabo con hidróxido de tetrabutilamonio ya que tiene como resultado una reacción más rápida y más limpia, y el aislamiento del producto es fácil. En otra modalidad de la invención, puede utilizarse un grupo protector pivaloílo en lugar del grupo protector acetato, y la aplicación de un procedimiento químico similar llevará del compuesto 5K (o compuesto 5) al compuesto 13. Las condiciones de desprotección y de terminación son ajustadas para minimizar la formación de impurezas isoméricas. Por ejemplo, debe tenerse cuidado en supervisar el carácter básico de la reacción durante la desprotección, ya que cuando los pasos de desprotección son llevados a cabo bajo condiciones fuertemente ácidas, es posible que se formen diastereómeros.
Síntesis específica La síntesis general del esquema 1 puede ser aplicada para preparar xantinas específicas. Por ejemplo, si R1 es -OCH3, R2 es -CH2CH3, L es -CH2CO2CH3, R3 es -CH2OH, y R4 es
entonces el producto obtenido del esquema 1 (compuesto 13) puede denominarse 1-etil-3,5-dihidro-8-[(1 R,2R)-(hidroxiciclopentil)amino]-3-(2-hidroxietil)-7-[(3-bromo-4-metoxifenil)metil]- H-purina.2,6-diona (compuesto 13A), un inhibidor de la PDE V útil para el tratamiento de la disfunción eréctil. En el siguiente esquema II se muestra una ilustración de esta síntesis, que permite obtener una eficiente preparación del compuesto 13A en escala industrial, sin necesidad de la purificación cromatográfica de los intermediarios
ESQUEMA II
Síntesis del compuesto específico de xantina, compuesto 13A
13A Las condiciones experimentales descritas en la presente son condiciones preferidas, y un experto en la técnica puede modificarlas según sea necesario para lograr los mismos productos.
EJEMPLOS
COMPUESTO 1A Glic¡na- V-r(4-metoxifenH)metin etil éster
A una mezcla de clorhidrato de éster etílico de glicina
(aproximadamente 1.4 equiv.) y carbonato de potasio (aproximadamente 1.0 equiv.) fue adicionado etanol anhidro. La mezcla se agitó a aproximadamente 40-45°C durante aproximadamente 3 horas. Seguidamente se adicionó p-anisaldehído (aproximadamente 1.0 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó durante un mínimo de aproximadamente 3 horas para dar una imina (no representada). Al completarse la reacción (mediante análisis de cromatografía gaseosa quedó aproximadamente < 5.0% de p-anisaldehído ), la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0-10°C. Seguidamente, una solución acuosa de borohidruro de sodio (aproximadamente 0.50 equiv.) se agregó a la mezcla de reacción a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C, y se agitó durante aproximadamente 1 hora, para dar el compuesto 1A. Al completarse la reacción de reducción, la mezcla de reacción fue templada mediante la adición lenta de una solución acuosa de ácido acético glacial acuoso. Después del templado, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se filtró, para remover los sólidos. El filtrado seguidamente se concentró bajo vacío, seguido por la adición de tolueno y agua, a efecto de facilitar la separación de la capa. Se agregó una solución acuosa de carbonato de potasio a afecto de ajustar el pH de la mezcla a aproximadamente 8-9. La capa orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída con tolueno. Los extractos de tolueno combinados, se concentraron para proveer el producto con un rendimiento de aproximadamente 80-85% (con base en cromatografía de gases y HPLC en un ensayo en solución). H RNM 400 MHz (CDCI3): d 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.88 (s, ancho, 1 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RNM 100 MHz (CDCI3): d 172.8, 159.2, 132.0, 129.9, 1 14.2, 61.1 , 55.6, 53.1 , 50.4,14.6.
COMPUESTO 2 Ester etílico de ácido /V-cianometanimídico
A cianamida (aproximadamente 1.2 mol) se agregó trietilortoformiato (aproximadamente 1 .33 mol), y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 85-95°C durante aproximadamente 2 horas, con lo cual se obtuvo el compuesto 2. El rendimiento estimado en solución, fue de aproximadamente 95-100%. El producto fue opcionalmente purificado mediante destilación al vacío.
1H RNM 400 MHz (CDCI3): d 8.38 (s, 1 H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C RNM 100 MHz (CDCI3): d 171.5, 113.4, 65.5, 13.1.
COMPUESTO 3A Ester A/-ffcianoimino)metin-A/-ff4-metoxifenin metinetílico de cis-v trans- qlicina
Una solución de compuesto 1A (aproximadamente 1.0 mol) en tolueno se concentró bajo vacío para retirar el tolueno por destilación. Al material concentrado se agregó tetrahidrofurano ("THF") anhidro, a esto se adicionó seguidamente el compuesto 2 (aproximadamente 1.20 moles obtenidos anteriormente), y la solución se calentó a reflujo durante aproximadamente una hora. En esta etapa, la formación del compuesto 3A se había completado. El rendimiento estimado en solución fue de aproximadamente 95% (una mezcla de aproximadamente 2:1 de isómeros cis y trans).
COMPUESTO 4A Ester 4-amino-1-r(4-metoxifenil)met¡netííico de ácido 1H-imidazol-5- carboxílico
El compuesto 3A (obtenido anteriormente) fue concentrado mediante el retiro de THF por destilación. Seguidamente, se adicionó etanol anhidro para obtener una solución de mezcla de reacción. Por separado se disolvió t-butóxido de potasio (aproximadamente 0.15 mol) en etanol anhidro para dar una solución. La solución de t-butóxido de potasio se adicionó a la solución de la mezcla de reacción y se calentó a aproximadamente 75-80°C durante aproximadamente 1 hora. El rendimiento global en solución del compuesto 4A fue de aproximadamente 85-90%. 1H RNM 400 MHz (CDCI3): d 7.16 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.93 (s, ancho, 2H), 4.23 (q, J = 7. , 2H), 3.76 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RNM 400 MHz (CDCI3): d 160. 9, 159.2, 139.0, 128.6, 128.5, 1 14.0, 101 .8, 59.5, 55.2, 50.1 , 14.4.
COMPUESTO 5AK Sal potásica de 1-etil-3,7-dihidro-7-r(4-metoxifenil)metin-1H-purina-2,6- diona
La mezcla de reacción que contenía el compuesto 4A en etanol
(obtenido anteriormente) fue adicionada a diglima y destilada bajo vacío para remover el etanol. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, se adicionó /V-etiluretano (aproximadamente 1.2 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 110-120°C. A la solución caliente se adicionó una solución de t-butóxido de potasio (2.2 equiv.) en diglima. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó THF a efecto de precipitar el producto adicional, que fue filtrado y lavado para dar el compuesto sal 5AK con un rendimiento general del 55-65%. La torta húmeda puede ser utilizada como tal para la conversión en el compuesto 6A. 1H RNM (DMSO-de, 400 MHz): d 7.73 (s, 1 H) 7.31 (d, J = 8.6 Hz,
2H) 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 1 H), 3.88 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H) 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C RNM (DMSO-d6, 100 MHz): d 161.1 , 159.0, 158.4, 157.2, 141.4, 131.0, 129.5, 114.1 , 105.6, 55.4, 48.2, 34.4, 14.3.
Neutralización opcional del compuesto sal 5AK en compuesto
5A:
COMPUESTO 5A l -etil-SJ-dihidro-y-ff^metoxifeninmetiH-I H-purina^^-diona
El sólido filtrado de la torta húmeda del compuesto sal 5AK (obtenida anteriormente) se suspendió en agua y seguidamente se acidificó hasta un pH de aproximadamente 5 utilizando ácido acético glacial. La suspensión resultante se filtró para obtener el producto neutralizado, que fue seguidamente lavado con agua y secado. El rendimiento general aislado del compuesto neutralizado 5A a partir de compuesto 1A, era de aproximadamente 45-55%. Los datos espectroscópicos para el compuesto 5A neutralizado eran idénticos a los del compuesto sal 5AK.
COMPUESTO 6A 3-r2-fccetiloxi)etin-1 -etil-3J-dihidro diona
Al sólido filtrado de la torta húmeda del compuesto sal 6AK
(obtenido anteriormente) se adicionó bromuro de tetrabutilamonio (aproximadamente 0.05 mol) y acetato de 2-bromoetilo (aproximadamente 1.2 moles) en THF. Después de haber sido calentado a reflujo durante aproximadamente 2 horas, parte del THF se retiró por destilación, y a la mezcla de reacción se adicionó alcohol isopropílico. La mezcla de reacción fue seguidamente concentrada bajo presión reducida y enfriada a aproximadamente temperatura ambiente. Se agregó agua para precipitar el producto. Después de haber sido enfriado a aproximadamente 0-5°C durante unas pocas horas, el producto fue aislado por filtración. La torta húmeda fue lavada con alcohol isopropílico acuoso (aproximadamente 30% en agua), y secada bajo vacío para obtener el compuesto 6A como un sólido amarillento con un rendimiento general de aproximadamente 45-55% (con base en el compuesto 1A). El producto bruto puede ser sometido a una purificación adicional mediante su decoloración con Darco en metanol, seguido por filtración y concentración para dar el compuesto 6A en forma cristalina. H RNM (CDCI3, 400 MHz): d 7.54 (s, 1H) 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.38 (m, 2H) 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1 .25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3C RNM (CDCI3, 100 MHz): d 171.1 , 160.2, 155.3, 151.4, 148.9, 140.9, 130.1 , 127.7, 114.8, 107.5, 61.7, 55.6, 50.2, 42.4, 36.9, 21.2, 13.6. Después de neutralización opcional del compuesto sal 5AK en compuesto 5A:
COMPUESTO 6A 3 2-(acetiloxnetil1-1 -eti1-3J-dihidro-7-f(4-metoxifenil)metin-1H-puri diona
Se adicionó acetonitrilo a una mezcla del compuesto 5A y seguidamente carbonato de potasio anhidro (aproximadamente 1.5 mol) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (aproximadamente 0.05 mol), acetato de 2-bromoetilo (aproximadamente .5 mol), en tres porciones separadas (0.72 mol al inicio, otro 0.45 mol al cabo de dos horas de reacción, y seguidamente los 0.33 mol restantes al cabo de aproximadamente otra hora de reacción), durante el transcurso de la reacción a aproximadamente 80-85°C. El tiempo de reacción fue de aproximadamente 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente temperatura ambiente y se filtró. El material filtrado se concentró. Se adicionó ¡sopropanol acuoso para cristalizar el producto. El producto se filtró, se lavó con ¡sopropanol acuoso, y se secó para dar el compuesto 6A con un rendimiento de aproximadamente 75-80%.
COMPUESTO 7A 8-bromo-1 -etil-3-r2-(acetiloxi)et¡n-3,7-dihidro-7-r(3-bromo-4- metoxifenil)met¡n-1H-purina-2,6-diona
El compuesto 6A (aproximadamente 1 mol) y NBS
(aproximadamente 2,. moles) se disolvieron en acetonitrilo seco y se sometieron a aproximadamente 15-20°C. A esta mezcla de reacción se adicionó una solución de ácido sulfúrico (aproximadamente 0.03 mol) en acetonitrilo, manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de aproximadamente 25°C. La mezcla de se agitó a aproximadamente 20-25°C durante aproximadamente 12-15 horas hasta que se indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0-5°C y se adicionó una solución acuosa fría (a aproximadamente 10-15°C) de sulfito de sodio, manteniéndose la temperatura a menos de aproximadamente 10°C. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente dos horas a aproximadamente 0-10°C, y se filtró. La torta aislada fue lavada con agua, seguidamente con metanol, y secada bajo vacío para obtener el compuesto 7A con un rendimiento de aproximadamente 85%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.43 (s,2 H), 4.35 (m, 4H), 4.05 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1 .23 (t, J =7.0 Hz, 3H); 13C RNM (CDCI3, 100 MHz): d 171.0, 156.2, 154.2, 150.8, 148.2, 138.3, 128.9, 128.7, 127.5, 112.1 , 112.0, 109.1 , 61.5, 56.5, 49.3, 42.5, 37.0, 21.0, 13.3. MS (ES) m/e 545.2 (M+H)+
COMPUESTO 13A 1-etil-3J-dihidro-8 ri 2R)-(hidroxiciclopentil)aminol-3-(2-hidroxSetil -7- r(3-bromo-4-metox¡fenit)metin-1tf-pur¡na-2,6-d¡ona
El compuesto 6A (aproximadamente 1 mol) se combinó con clorhidrato de (R,R)-2-amino-1-ciclopentanol (compuesto 8A, aproximadamente 1.2 moles) y bicarbonato de sodio (aproximadamente 3 moles). A esta mezcla de reacción se adicionó A/,A -dimetilacetamida ("DMA"), y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 135-140°C durante aproximadamente 15-17 horas hasta que se indicó que el material de partida se había consumido por completo. El compuesto 9A es un intermediario que se formó, pero no se aisló a partir de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción luego se enfrió a aproximadamente 45-50°C, y se introdujo hidróxido de tetrabutilamonio (aproximadamente 0.05 mol de una solución acuosa al 40%), seguido por metanol. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a aproximadamente 80-85°C durante aproximadamente 8-9 horas hasta que se indicó la desprotección completa del grupo acetato. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 40-45°C y se concentró bajo vacío. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 5-6 con ácido acético diluido, y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 55-65°C, y se sembró en ella una pequeña cantidad del compuesto 13A. La mezcla de reacción se enfrió luego a aproximadamente 30-35°C durante aproximadamente 2 horas, y se adicionó agua durante una hora. La mezcla de reacción fue sometida a un enfriamiento adicional a aproximadamente 0-5°C durante aproximadamente 1 hora, y se agitó a dicha temperatura durante aproximadamente 4 horas. El producto compuesto 13A fue aislado por filtración, lavado con agua y secado, para dar un rendimiento de aproximadamente 85-90%. H RNM (CDCI3, 400 MHz): d 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2H), 5.01 (s, 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.15 (m, 1 H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.35 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C RNM (CDCI3, 100 MHz): d 156.2, 154.0, 153.5, 151.8, 148.3, 132.6, 129.1 , 127.9, 112.5, 103.2, 79.5, 77.8, 63.2, 61.3, 56.7, 46.5, 45.9, 36.8, 32.9, 31.5, 21.4, 13.8. MS (ES) m/e 523.4 (M+H)+.
Micronización Los materiales preparados por los procedimientos descritos anteriormente sin procesamiento adicional pueden exhibir tamaños de partículas que son superiores a los óptimos para los fines de la bioabsorción, y de este modo, la biodisponibilidad. En ciertas modalidades preferidas de la invención, los compuestos descritos en la misma están sujetos a una procedimiento de micronizacion para generar distribuciones de tamaño de partículas más favorables para la bioabsorción. La forma 2 del compuesto 13 (descripa en la solicitud de patente co-pendiente "Xanthine Phosphodiesterase V Inhibitor Polymorphs," incorporada a la presente como referencia) se micronizó en un molino de energía fluida (Jet Pulverizer Micron Master, Modelo 08-620). Se utilizó un alimentador (K-Tron Twin Screw Feeder) para alimentar el material al molino a una velocidad de aproximadamente 80 gramos/min. Se utilizó una presión de inyección de molino de 7.733 kg/cm2 manométricos. El material resultante luego se calentó para convertir el material amorfo generado durante la micronizacion al material cristalino. El punto de ajuste en el secador (Stokes Tray Dryer, modelo 438H) se estableció en 95°C. El lote se calentó a una temperatura entre 90 y 100°C durante 8 horas. El análisis de calorimetría de barrido diferencial ("DSC") indicó que ningún material amorfo estaba presente. La distribución de tamaño de partícula del material resultante se caracterizó, usando un analizador de tamaño de partícula Sympatec, por tener un diámetro medio de volumen de 8.51 µ?t? y un diámetro de partícula medio de 5.92 µ??. Los procedimientos de micronizacion criogénica pueden dar por resultado distribuciones de tamaño partícula aún más favorables. La descripción anterior no tiene por objeto detallar la totalidad de las modificaciones y variaciones de la invención. Las expertos en la técnica comprenderán que es posible introducir cambios en las modalidades descritas anteriormente, sin apartarse del concepto inventivo. Por ello debe entenderse que la invención no se limita a las modalidades particulares anteriormente descritas, sino que tiene por objeto abarcar aquellas modificaciones que se hallan dentro del alcance y espíritu de la invención, tal como se definen mediante el lenguaje de las siguientes reivindicaciones.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para producir un compuesto 13 que tiene la fórmula siguiente: en la cual: R1, R2 y R3 son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroanlo, alilo, -OR5, -C(0)OR5, -C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -NHC(0)R5 y -NHC(0)OR5, donde cada R5, es independientemente H o alquilo; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos -H; R4 es un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicíoalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1 , R2, R3 y R4, están opcionalmente sustituidos con una o más partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicíoalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5,-NC(0)R5 o -SC(0)R5, -OR50, -NR50R51, -C(0)OR50, -C(0)R50, -SO0-2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R50, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, -C(halo)2, =S, =0, -C(O)N(R50R51), -OC(0)R5°, -OC(O)N(R50R51), -N(R52)C(0)(R50), - N(R52)C(0)OR50 y -N(R52)C(O)N(R50R51), en donde cada R5 es independientemente H o alquilo y R50, R51 y R52 son cada uno de ellos seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo; Hal es un grupo halógeno; el método comprende: a) hacer reaccionar éster etílico de glicina o una sal del mismo con: // w // w NCH2C02Et R1 — ([ V-CHO 2 Terade Rl— ^ en donde Et es CH3CH2-, b) reducir 1 c) hacer reaccionar cianamida con un exceso de trietilortoformiato para formar un compuesto 2; H NC— =C- Et : 2 d) hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 1 para formar un compuesto 3: e) hacer reaccionar el compuesto 3 con una base, para formar un compuesto 4: f) hacer reaccionar el compuesto 4 con R2NHC02R1 en presencia de una base metálica para formar un compuesto sal 5K: en la cual M+ es un ion metálico, g) opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto sal 5K con un ácido para formar un compuesto 5: h) hacer reaccionar el compuesto sal 5K o el compuesto 5 con BrCH2L en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar un compuesto 6: en donde L es R3 o una forma protegida de R3 que comprende R3 con un sustituyente protector seleccionado del grupo que consiste en: los grupos acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 y -SC(0)R5, en lo cual R5 es H o alquilo C-1-C12; i) dihalogenar el compuesto 6 para formar un compuesto 7: j) hacer reaccionar el compuesto 7 con R4NH2, y adicionar una base a ello, para formar un compuesto 9: (k) (i) cuando L es R3, el compuesto 9 es un compuesto 13, e (ii) cuando L es una forma protegida de R3, hacer reaccionar el compuesto 9 con una base, para formar el compuesto 3: 2.- Un método para producir un compuesto 13 que tiene la fórmula siguiente: en la cual: R1, R2 y R3 son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo consistente en: H, alquilo C1-C-15, alquenilo C2-C-15, alquinilo C2-C15, cicloalquilo C3-C15, arilo, heteroarilo, alilo, -OR5, -C(0)OR5, .-C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -NHC(0)R5 y -NHC(0)OR5, en donde R5 es H o alquilo CrC15; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos -H; R4 es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C15l cicloalquenilo C3-C15, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1, R2, R3 y R4, están opcionalmente sustituidos con una o más partes seleccionadas independientemente del grupo consistente en: alquilo C1-C-15, cicloalquilo C3-C15, alquenilo C2-C15, cicloalquenilo C3-Ci5, aiquinilo C2-Ci5, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, -OR50, -NR50R51, -C(0)OR50, -C(0)R50, -SO0-2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R5°, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, -C(halo)2, =S, =0, -C(O)N(R50R51), -OC(0)R5°, -OC(O)N(R50R51), -N(R52)C(O)(RS0), -N(R52)C(0)OR50 y -N(R52)C(O)(R50R51), en donde R50, R51 y R52, están cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo consistente en: H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C4-C6, heteroarilo y arilo; Hal es un átomo de halógeno; el método comprende: hacer reaccionar un compuesto 7 con R2NH2, y adicionar una base a ello, para formar un compuesto 9: en la cual L es R3, con lo cual el compuesto 9 es el compuesto 13. 3.- Un método para producir un compuesto 13 que tiene la fórmula siguiente: en la cual: R1, R2 y R3 son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo consistente en: H, alquilo C1-C-15, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, cicloalquilo C3-C 5, arilo, heteroarilo, alilo, -OR5, -C(0)OR5, .-C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -NHC(0)R5 y -NHC(0)OR5, en donde R5 es H o alquilo C1-C15,' con la condición de que R2 y R3 no sean ambos -H; R4 es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C15, cicloalquenilo C3-C15, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1, R2, R3 y R4, están opcionalmente sustituidos con una o más partes seleccionadas independientemente del grupo consistente en: alquilo C1-C15, cicloalquilo C3-C15, alquenilo C2-C15, cicloalquenilo C3-C15, alquinilo C2-C15, año, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 o - SC(0)R5, -OR50, -NR50R51, -C(0)OR5°, -C(0)R50, -SO0-2R50, -SO2NR50R5\ - NR52S02R5°, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, -C(halo)2) =S, =0, -C(O)N(R50R51), -OC(0)R5°, -OC(O)N(R50R51), -N(R5 )C(0)(R50), -(R52)C(0)OR50 y -(R52)C(O)N(R50R51), en lo cual R5 es H o alquilo C^C^, y en donde R50, R51 y R52, cada uno de ellos están seleccionados independientemente del grupo consistente en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C4-C6, heteroarilo y arilo; Hal es un átomo de halógeno; el método comprende: hacer reaccionar un compuesto 9 con una en la cual L es una forma protegida de R3 que comprende R3 con un sustituyente protector seleccionado del grupo que consiste en: un grupo acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 y -SC(0)R5, en lo cual R5 es H o alquilo C-i-C 2. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto 7 con R NH2 y una base, para formar el compuesto 9: 5.- El método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque comprende adicionalmente dihalogenar compuesto 6 para formar el compuesto 7: 6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto sal 5K o un compuesto 5 con BrCH2L en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar el compuesto 6: 7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto sal 5K con un ácido para formar el compuesto 5: 5K 3 8 - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto 4 con R2NHC02R1 en presencia de una base metálica para formar el compuesto sal 5K: 9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto 3 con una base para formar el compuesto 4: 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto 2 con un compuesto 1 para formar el compuesto 3: caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar cianamida con un exceso de trietilortoformiato para formar el compuesto 2. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque comprende adicionalmente reducir para formar el compuesto 1. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es alcoxi. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es alquilo C1-C15, opcionalmente sustituido tal como se provee en la reivindicación 3. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es alquilo C1-C-15, opcionalmente sustituido tal como se provee en la reivindicación 3. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 es cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido tal como se provee en la reivindicación 3. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es metoxi, R2 es etilo, R3 es hidroximetilo, y R4 es 2-hidroxiciclopentilo. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el sustituyente protector en R3 es un grupo acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5, o -SC(0)R5, en donde R5 es H o alquilo C1-C12. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso (a) es llevado a cabo en presencia de una base y en un solvente alcohólico. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la reducción de R \_ es llevada a cabo con un agente reductor de borohidruro. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la base utilizada para reaccionar con el compuesto 3 es el ferc-butóxido de potasio, pentóxido de potasio, ferc-amilato de potasio, etóxido de sodio o terc-butóxido de sodio. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio o sulfato ácido de tetrabutilamonio. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la dihalogenación es una dibromacion o dicloración. 24. - Un compuesto seleccionado entre el grupo de compuestos que consiste en: en donde: R1, R2 y R3 son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo consistente en: H, alquilo C1-C15, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, cicloalquilo C3-C15, arilo, heteroarilo, afilo, -OR5, -C(0)OR5, .-C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -NHC(0)R5 y -NHC(0)OR5, en donde R5 es H o alquilo C1-C15; cada grupo está opcionalmente sustituido como se define más adelante; L es R3 o una forma protegida de R3, en donde las formas protegidas de R3 comprenden R3 con un sustituyente protector seleccionado del grupo que consiste en: grupo acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 y -SC(0)R5, en donde R5 es H o alquilo C C12; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos -H; Et es un grupo etilo; Hal es halógeno; M+ es un ion de metal; R4 es cicloalquilo C3-C15, cicloalquenilo C3-C15 o heterocicloalquilo, estando cada uno de los grupos opcionalmente sustituido como se define más adelante; en donde los sustituyentes opcionales para los radicales R1, R2, R3 y R4, están seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo Ci-C15, cicloalquilo C3-C 5, alquenilo C2-C15, cicloalquenilo C3-C15, alquinilo C2-Ci5l arilo, heteroarilo, heterocicloarilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloílo, -OC(0)R5, -NC(0)R5 o -SC(0)R5, -OR5, -NR50R51, -C(0)OR5°, -C(0)R50, -SO0-2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R5° =C(R50R51), =NOR50, =NCN, =C(halo)2l =S, =0; -C(O)N(R50R51), -OC(0)R5°, -OC(O)N(R50R51), -N(R52)C(0)(R50), -N(R52)C(0)OR50 y -N(R5 )C(O)N(R50R51), en donde R50, R5 y R52, son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo consistente en H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C4-C6, heteroarilo y arilo. 25.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: en el cual Me es un grupo metilo; Et es un grupo etilo; y OAc es un grupo acetato. 26.- Un método para producir el compuesto 5AK sin separación ni purificación de los productos intermediarios, dicho método comprende: a) hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 1A para formar el compuesto 3A: b) hacer reaccionar el compuesto 3A con una base en un solvente alcohólico para formar el compuesto 4A: c) hacer reaccionar el compuesto 4A con un uretano de N-etilo y un alcóxido de potasio en un solvente etéreo para formar el compuesto 5AK: en donde: Et es CH3CH2-; Me es CH3.-; y R53 es H o alquilo Ci-C12- 27. - El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la base es NaOEt o KOfBu al 5-20% molar, y el solvente alcohólico es etanol. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el N-etiluretano es EtNC02Et; el alcóxido de potasio es KoíBu; y el solvente etéreo es diglima. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto 6 es el compuesto 6A y el compuesto 7 es el compuesto 7A, dicho método comprende, dibromar el compuesto 6A utilizando N-bromosuccinimida en acetonitnio como solvente y ácido sulfúrico como catalizador: en donde: MeCN es acetonitrilo; NBS es N-bromosuccin¡mida; Me es CH3-; y OAc es acetato. 30.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto 7 es el compuesto 7A, el compuesto 8 es el compuesto 8A, el compuesto 9 es el compuesto 9A; y la base es bicarbonato de sodio, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de A/,A/-dimetilacetamida como solvente: en donde, DMA es ? ,/V-dimetilacetamida; Me es CH3-; y OAc es acetato. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto 9 es el compuesto 9A, el compuesto 13 es el compuesto 13A, y la base es hidróxido de tetrabutilamonio, cuya adición es seguida por la adición de metanol. en donde n-Bu4NOH es hidróxido de tetrabutilamonio; Me es CH3-; y OAc acetato.
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