DE4411660A1

DE4411660A1 - Verwendung von Xanthinderivaten zur Reduktion der pathologischen Hyperreagibilität eosinophiler Granulozyten, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE4411660A1
Application number: DE4411660A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Gebert; Hiristo Dipl Bio Ananostopulos; Claus Dr Kroegel; Alexander Prof Dr Kapp
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1994-04-05
Filing date: 1994-04-05
Publication date: 1995-10-12
Also published as: KR970702044A; RU2159617C2; HU9602712D0; CN1145029A; HUT74732A; EP0758239A1; AU1951095A; WO1995026727A1; AU695488B2; CN1098686C; JPH09510983A; KR100373948B1; UA39136C2; CA2187081A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von tertiären 1-(Hydroxyalkyl)-3- alkylxanthinen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkran kungen, die mit einer pathologisch gesteigerten Reagibilität eosinophiler Granulo zyten einhergehen, neue Xanthinverbindungen mit vorgenanntem Substitutions muster und Verfahren zu deren Herstellung.

Der hyperreaktive eosinophile Granulozyt steht im Mittelpunkt der Pathogenese bestimmter pulmonaler, kardialer und kutaner Erkrankungen, die vornehmlich dem atopischen Formenkreis zuzuordnen sind.

Der atopische Formenkreis faßt Erkrankungen mit allergischer Diathese zusam men, die auf dem Boden einer spezifisch geänderten Immunitätslage durch exoge ne, nicht-infektiöse Stoffe (Umweltallergene) hervorgerufen werden. Allergische Erkrankungen können prinzipiell alle wesentlichen Organsysteme des menschli chen Körpers betreffen und manifestieren sich in einer Vielzahl unterschiedlicher Krankheitsbilder wie Arthalgien, Asthma, Erythema exsudativum multiforme, Ente ritis, Nephritis, Rhinitis oder Vaskulitis (Wien Klin Wochenschr (1993) 105/23 : 661-668).

In der klinischen Praxis dominieren die Immunglobulin-E (IgE)-vermittelten Immun reaktionen (Typ-I-Allergien) in Form von Anaphylaxie, allergischem Asthma bron chiale, allergischer Rhinitis und Konjunktivitis, allergischer Urtikaria, allergischer Gastroenteritis und atopischer Dermatitis. Dabei scheint für die Bereitschaft, ge genüber Substanzen aus der natürlichen Umwelt (z. B. Gräserpollen, Sporen, Hausstaub und -milben, Tierhaare oder Nahrungsmittel) mit einer durch atopische Antikörper (Reagine) vermittelten Überempfindlichkeit vom Soforttyp zu reagieren, eine genetische Prädisposition vorzuliegen. Die Inzidenzrate beträgt derzeit etwa 10% der Bevölkerung (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Walter de Gruyter- Verlag, 255. Auflage, 1986, Seite 148) mit kontinuierlich steigender Prävalenz ins besondere in den industrialisierten Ländern.

Besorgniserregend ist der Befund, daß die weltweite Morbiditätszunahme trotz in tensiver Bemühungen um Verbesserung der Diagnose- und Therapiemöglichkeiten auch mit einem Mortalitätsanstieg beispielsweise bei Asthma bronchiale verknüpft ist (Deutsche Apotheker Zeitung (1993) 133/18 : 1635-1636). Damit ist Asthma - gekennzeichnet durch entzündliche Prozesse mit progredient verlaufender, irre versibler Schädigung der Atmungswege - die einzige chronische Erkrankung in den industrialisierten Staaten, bei der infolge inadäquater Therapie die Zahl der Todesfälle ansteigt (Therapiewoche (1993) 43/7 : 340-341).

Nach heutigem Wissensstand steht die chronisch verlaufende Entzündung im Mit telpunkt des pathogenetischen Prozesses, an dem eine Vielzahl immunkompeten ter Zellen mit der Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren beteiligt ist. Dabei wird davon ausgegangen, daß an der akuten Phase der Entzündung, der soge nannten Frühphase- oder Sofort-Reaktion, vornehmlich basophile Granulozyten und Mastzellen involviert sind, während für die chronische Symptomatik mit fort schreitendem Gewebeuntergang und Funktionsverlust in der Spätphase-Reaktion eosinophile Granulozyten und möglicherweise auch neutrophile Granulozyten die Hauptrolle spielen (Münch. med. Wschr. (1993) 135/5 : 52).

Basophile Granulozyten und Mastzellen, auch als Histaminozyten bekannt, setzen nach Aktivierung durch Bindung von in B-Lymphozyten produziertem IgE an spezi fische hoch-affine Rezeptoren auf der Zelloberfläche und anschließende Querver netzung der gebundenen IgE-Moleküle durch das betreffende Antigen nicht nur Histamin, sondern auch zahlreiche andere inflammatorische Mediatoren frei. Hier zu gehören Proteasen, Lipidmediatoren, wie der Platelet Activating Factor (PAF), Prostaglandine und Leukotriene, sowie ein breites Spektrum von Cytokinen (Immunopharmaco-logy (1994) 27 : 1-11).

Diese Mediatoren wirken großenteils vaso- und bronchokonstriktorisch, steigern die Schleimsekretion und greifen in die Hämostaseregulation ein. Darüber hinaus werden ihnen chemotaktische Eigenschaften zugeschrieben, die sie befähigen, weitere am Entzündungsgeschehen beteiligte Zellen, unter anderem auch die für die Spätphase-Reaktion verantwortlichen eosinophilen Granulozyten, zu mobilisie ren, die nach Aktivierung durch Degranulation ebenfalls inflammatorische Mediato ren sezernieren, womit der Entzündungsprozeß perpetuell unterhalten und dessen Chronifizierung eingeleitet wird.

Der eosinophile Granulozyt stellt eine hochpotente Effektorzelle mit ausgeprägten Leukozyten-spezifischen Eigenschaften, wie Chemotaxis, Adhärenz, Phagozytose, Freisetzung von Granulaproteinen sowie Bildung und Ausschüttung von Lipidme diatoren und reaktiven Sauerstoff-Spezies, dar, die ihre dominierende Rolle im pa thogenetischen Prozeß der allergischen Entzündungsreaktion verständlich machen (Dt. Ärzteblatt (1992) 89/43, A₁: 3574-3585).

Eingeleitet wird das Geschehen nach Allergen-Exposition durch Rekrutierung von Eosinophilen aus dem Knochenmark und deren zielgerichtete Invasion in das vom Antigen betroffenen Gewebe, die zu einer lokalen Eosinophilie mit anschließender Zellaktivierung führt. An diesen pathophysiologischen Vorgängen sind verschie dene immunkompetente Zellen, wie T-Helferzellen von Th₂-Typ, Makrophagen, Neutrophile, Mastzellen und Eosinophile selbst, beteiligt, die eine Reihe für Diffe renzierung, Proliferation, Migration und Aktivierung zuständiger Faktoren produzie ren und sezernieren.

Hierzu gehören die immunmodulierenden Cytokine, wie das von den T-Helferzel len gebildete Eosinophilen-selektive Interleukin-5 (IL-5), das sowohl die Differen zierung und Proliferation als auch die funktionelle Aktivierung der eosinophilen Granulozyten steuert, und der Granulozyten/Makrophagen-koloniestimulierende Faktor (GM-CSF) mit ausgeprägter zellaktivierender Wirkung; sowie die gleichzei tig für Migration und Aktivierung verantwortlichen chemotaktischen Faktoren, wie PAF und Leukotrien B₄ (LTB₄).

Unabgängig davon besitzt auch das Komplement-Spaltprodukt C5a starke chemo taktische und zellstimulierende Aktivität für Eosinophile.

Der aktivierte eosinophile Granulozyt reagiert seinerseits ebenfalls mit Mediato rensynthese und -freisetzung in Form von granulären Proteinen, Lipidmediatoren und zytotoxischen Sauerstoff-Metaboliten.

Zu den pro-inflammatorischen Lipidmediatoren gehören insbesondere Leukotrien C₄ (LTC₄), Thromboxan A₂ (TXA₂) und wiederum PAF, die die Gefäßpermeabilität steigern, Vasokonstriktion und Obstruktion der Bronchien hervorrufen und die Mu kus-Produktion anregen (Pharmazie in unserer Zeit (1992) 21/2 : 61-70).

Unter den Proteinmediatoren imponieren die Eosinophile Peroxidase (EPO) mit enzymatischer Wirkung und vor allem die für die destruktiven Vorgänge besonders relevanten nicht-enzymatischen, basischen Proteine, wie das Major Basic Protein (MBP), das Eosinophil Cationic Protein (ECP) und das Eosinophil-Derived Neuro toxin/Eosinophil Protein X (EDN/EPX). Im Vordergrund ihrer vielfältigen biologi schen Eigenschaften stehen zytotoxische Effekte auf ein breites Spektrum von Zellen, das von Parasiten über Bronchialepithelzellen, Nervenzellen, Herzmuskel zellen bis hin zu Tumorzellen reicht. Zusammen mit den sezernierten reaktiven Sauerstoff-Metaboliten tragen sie daher entscheidend zur Gewebezerstörung mit progressivem Funktionsverlust in Bereichen allergischer Entzündungsreaktionen bei.

Darüber hinaus stimulieren sie auch die Histaminfreisetzung aus Mastzellen und lösen damit im Sinne eines Circulus vitiosus wieder neue Frühphase-Attacken aus.

Den hochtoxischen Proteinmediatoren kommt außerdem große diagnostische Be deutung zu, da sich bei Patienten mit Erkrankungen des atopischen Formenkreises insbesondere erhöhte ECP-Konzentrationen im Serum und in anderen Körperflüs sigkeiten, wie der bronchoalveolären Lavage, dem Sputum und Nasensekret, aber auch Ablagerungen dieser Proteine in den betroffenen Geweben als Zeichen der vorangegangenen Eosinophilen-Aktivierung nachweisen lassen, wobei die ECP- Serumspiegel signifikant mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren, so daß dieser Parameter sowohl zur Objektivierung der Krankheitsaktivität als auch zur Beurteilung des Behandlungserfolges nach therapeutischer Intervention geeignet erscheint (Therapiewoche (1991) 41/45 : 2946-2947).

Die beschriebenen pathogenetischen Zusammenhänge bei Erkrankungen des atopischen Formenkreises machen deutlich, daß der im Mittelpunkt stehende all ergische Entzündungsprozeß mit seiner Früh- und Spätphase-Reaktion Folge ei nes komplexen Zusammenspiels von Immunzellen und deren inflammatorischen Mediatoren ist, und daß therapeutische Fortschritte nur von einem multifunktionel len Arzneistoff zu erwarten sind, der sowohl die Mediatoren der Sofortreaktion blockiert als auch die Rekrutierung und vor allem die Aktivierung der Eosinophilen in der chronisch verlaufenden Spätphasereaktion nachhaltig zu hemmen vermag (Pharmazeutische Zeitung (1992) 137/5 : 249-258; Agents and Actions (1991) 32/1+2 : 24-33).

Überraschend wurde nun gefunden, daß 1,3-Dialkylxanthine der Formel I mit ter tiärer Hydroxylfunktion im 1-ständigen Alkylrest die voranstehend genannten An forderungen an ein für die Behandlung von Erkrankungen des atopischen Formen kreises geeignetes Therapeutikum erfüllen.

1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin wird in Druckschrift WO 87/00523 beschrieben. Sie wird dort für die Behandlung von peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen sowie mitochondrialen Mypopathien vorgeschlagen, ohne daß jedoch irgendwelche Hinweise auf ihre Verwendbarkeit zur Reduktion der pa thologischen Hyperreagibilität eosinophiler Granulozyten und damit zur Behand lung atopischer Erkrankungen gegeben werden.

Es sind zwar zahlreiche Xanthinverbindungen bekannt, die aufgrund ihrer Phos phodiesterase-Hemmwirkung bronchospasmolytische Aktivität besitzen und sich daher zur Prophylaxe und symptomatischen Behandlung des im Rahmen der asth matischen Frühreaktion durch Mediatoren induzierten akuten Bronchospasmus eignen, aber eine kurative Therapie atopischer Erkrankungen nicht gestatten, da sie das Grundleiden, den Eosinophilen-vermittelten, chronisch verlaufenden Ent zündungsprozeß der Spätphasereaktion unbeeinflußt lassen. Prominentester Ver treter dieser Stoffgruppe ist das Theophyllin.

In jüngerer Zeit ist auch über einige 8-substituierte 1,3-Dialkylxanthine (EP 389 286; WO 92/11260), 1,3,7-Trialkylxanthine (EP 421 587) sowie 7-sulfonylierte 1,3- Dialkylxanthine und 1,3,7,8-tetrasubstituierte Xanthine (WO 92/11260) berichtet worden, die in einem Tiermodell mit artifiziell induzierter Eosinophilie die Zahl der Eosinophilen im Blut reduzieren sollen. Eine Hemmung des bei atopischen Erkran kungen pathologisch gesteigerten und letztlich den Krankheitsverlauf bestimmen den Funktionszustandes der Eosinophilen, vorrangig in den vom allergischen Ent zündungsprozeß betroffenen Geweben, konnte jedoch nicht gezeigt werden, so daß die therapeutische Wertigkeit der beschriebenen Verbindungen nicht belegt ist.

Demgegenüber zeigen die Verbindungen der Formel I auf der Ebene der für das Krankheitsgeschehen relevanten zellulären Mediatoren, daß sie die Frühphasere aktionen inhibieren und im Rahmen der Spätphasereaktion nicht nur die Rekrutie rung von Eosinophilen hemmen, sondern auch deren pathologische Hyperreagibili tät im Zielgewebe herabsetzen und damit die im Zentrum des chronischen Krank heitsprozesses stehenden Effektorfunktionen dieser hochpotenten Entzündungs zelle selektiv ausschalten.

In der Druckschrift EP 544 391 werden die 1,3,7-trialkylierten Xanthine Pentoxifyl lin(3,7-Dimethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin), Propentofyllin (3-Methyl-1-(5-oxohexyl-7- propylxanthin) und Torbafyllin (7-Ethoxymethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-me thylxanthin) für die topische Behandlung von Psoriasis und atopischer Dermatitis vorgeschlagen, jedoch ohne jegliche Hinweise darauf, daß 1.) diese Xanthinderiva te auch bei nicht-topischer Anwendung wirksam sind oder 2.) auch gegen andere Erkrankungen des atopischen Formenkreises topisch oder gar nicht-topisch einge setzt werden können.

Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I

und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
R¹ für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R² für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
X für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe stehen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
zur Herstellung von Arzneimitteln für die Reduktion der pathologischen Hyperrea gibilität eosinophiler Granulozyten. Die Verbindung der Formel I eignet sich insbe sondere zur Prophylaxe und Behandlung atopischer Erkrankungen wie Anaphyla xie, allergischem Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis und Konjunktivitis, aller gischer Urtikaria, allergischer Gastroenteritis oder atopischer Dermatitis.

Bevorzugt werden dabei solche Verbindungen der Formel I eingesetzt in denen R² für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.

Weiterhin bevorzugt ist der Einsatz der Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ und R² unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl, X Wasserstoffatom oder Hy droxygruppe und n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten.

Die Verwendung von 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin ist ganz be sonders bevorzugt.

Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen der Formel I,
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
R¹ Methyl- oder Ethyl,
R² Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
X Wasserstoffatom oder Hydroxygruppe und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5
bedeuten, wobei 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin ausgenommen ist.

Bevorzugt sind dabei die Verbindungen der Formel I, bei denen R² für Methyl oder Ethyl steht, wobei R¹ und R² nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, wenn X Wasser stoffatom und n die Zahl 4 darstellen.

Weiterhin bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, bei denen X für Wasserstoffatom steht, wobei R¹ und R² nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, wenn n die Zahl 4 darstellt.

Besonders bevorzugt sind schließlich solche Verbindungen der Formel I, bei de nen
R¹ Methyl,
R² Methyl oder Ethyl,
X Wasserstoffatom und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5
bedeuten, wobei R² nicht für Methyl steht, wenn n die Zahl 4 darstellt.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Analogieverfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, dessen Ausführungsformen in der WO 87/00523 prin zipiell beschrieben sind. Danach wird vorteilhaft so vorgegangen, daß man ein 3,7- disubstituiertes Xanthinderivat der Formel II,

in der R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Ra eine leicht eliminierbare Abgangsgruppe, beispielsweise den hydrolytisch abspaltbaren Meth-, Eth-, Prop- oder Butoxymethylrest oder die reduktiv entfernbare Benzyl- oder Diphenylmethyl gruppe mit unsubstituierten oder substituierten Phenylringen, bedeuten, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze

a) mit einem Alkylierungsmittel der Formel III, in der R¹, X und n die obengenannten Bedeutungen haben und Z für Ha logen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureester-Gruppierung steht,
zu einem 1,3,7-trisubstituierten Xanthin der Formel IV umsetzt, wobei R¹, R², Ra, X und n die oben definierten Bedeutungen ha ben,
oder alternativ für den Fall, daß X Wasserstoff bedeutet,
b) mit einer Ketoverbindung der Formel V, H₃C-CO-(CH₂)_n-Z (V)in der n und Z die obengenannten Bedeutungen haben, zu einem 1,3,7-trisubstituierten Xanthin der Formel VI umsetzt, dieses anschließend mit einer Methyl- oder Ethyl-metallverbin dung (R¹-M), vorzugsweise Methyl- oder Ethyllithium (R¹-Li) oder den entsprechenden Grignard-Verbindungen (R¹-MgHal), unter reduktiver Alkylierung der Carbonylgruppe in ein 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin der Formel VII überführt, in der R¹, R², Ra und n die vorgenannten Bedeutungen besit zen,
oder alternativ für den Fall, daß X Wasserstoff und R¹ Methyl bedeuten,
c) mit einem Carbonsäureester der Formel VIII, (C₁-C₄)Alkyl-O-CO-(CH₂)_n-Z (VIII)in der n und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, zu einem 1,3,7-trisubstituierten Xanthin der Formel IX umsetzt, dieses anschließend mit zwei Äquivalenten einer Methyl-metall verbindung, vorzugsweise CH₃-Li oder CH₃-MgHal, unter zweifacher re duktiver Alkylierung der Esterfunktion in ein 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin der Formel X umwandelt, wobei R², Ra und n die obengenannten Bedeutungen haben,

und abschließend durch Eliminierung die Abgangsgruppe Ra aus der Zwischen verbindung der Formel IV, VII oder X das erfindungsgemäße Xanthin der Formel I gewinnt.

Die hierbei als Ausgangsstoffe verwendeten 3,7-disubstituierten Xanthine der Formel II und Alkylierungsmittel der Formel III, V und VIII sind größtenteils bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden (s. z. B. WO 87/00523) leicht herstellen. So können die tertiären Alkohole der Formel III beispielsweise durch metallorganische Synthese erhalten werden, indem man die sterisch nicht gehin derten Halogenketone der Formel Hal-(CH₂)_n-CO-CH₂X in einer sogenannten Aufbaureaktion unter reduktiver Alkylierung der Carbonylgruppe mit Alkyl-metall verbindungen R¹-M, worin M Metall, vornehmlich Magnesium, Zink oder Lithium bedeutet, etwa in Form der Alkylmagnesiumhalogenide R¹-MgHal (Grignard-Ver bindungen) oder der Alkyllithium-Verbindungen R¹-Li unter üblichen Bedingungen umsetzt. Eine gleichartige Umsetzung der Halogenketone gemäß Formel Hal- (CH₂)_n-CO-R¹ mit Methylmagnesiumhalogeniden oder Methyllithium führt ebenfalls zu Verbindungen der Formel III, bei denen X Wasserstoff bedeutet.

Einen bequemen Zugang zu Verbindungen der Formel III, in denen R¹ Methyl und X Wasserstoffatom darstellen, bietet auch die Reaktion von ω-Halogenalkansäu realkylestern (Hal-(CH₂)_n-COO-Alkyl) mit zwei Äquivalenten einer Methyl-metall verbindung, wobei der Ester über das Keton zum tertiären Alkohol unter Einfüh rung zweier Methylreste reagiert. In gleicher Weise lassen sich ω-Hydroxy-carbon säureester ohne oder mit Schutz der Hydroxy-Gruppe, beispielsweise in Form der Tetrahydropyranyl-(2)- oder Methoxymethyl-ether oder gegebenenfalls auch der Lac-tone als cyclische Ester, mit Methyl-metall-Verbindungen in Diole überführen, aus denen durch selektive Veresterung der primären Hydroxylfunktion mit Sulfon säure- oder Phosphorsäurehalogeniden bzw. -anhydriden aktive Alkylierungsmittel der Formel III erhalten werden.

Die Umsetzung der disubstituierten Xanthinderivate der Formel II mit den betref fenden Alkylierungsmitteln der Formel III, V oder VIII erfolgt gewöhnlich in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Verteilungs- oder Lösungsmittel. Als solche kommen vor allem dipolare, aprotische Solventien, beispielsweise Forma mid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharn stoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder Butanon in Frage; es können aber auch Alkohole, wie Methanol, Ethylenglykol und dessen Mono- bzw. Di(C₁-C₄)alkylether, Ethanol, Propanol, Isopropanol und die verschie denen Butanole; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform; Pyridin sowie Mischun gen der genannten Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser Verwendung finden.

Die Alkylierungsreaktionen werden zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Hierfür eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride, -alkoholate und organische Basen, wie Trialkylamine, z. B. Triethyl- oder Tributylamin, quartäre Ammonium- oder Phos phoniumhydroxide und vernetzte Harze mit fixierten, gegebenenfalls substituierten Ammonium- oder Phosphoniumgruppen. Die Xanthinderivate können aber auch unmittelbar in Form ihrer gesondert hergestellten Salze, etwa der Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammonium- oder Phosphoniumsalze, einge setzt werden. Weiterhin lassen sich die disubstituierten Xanthinverbindungen so wohl in Gegenwart der vorgenannten anorganischen Kondensationsmittel als auch in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze unter Mithilfe von sogenannten Phasen transferkatalysatoren, beispielsweise tertiären Aminen, quartären Ammonium- oder Phosphoniumsalzen oder auch Kronenethern, bevorzugt in einem zweiphasigen System unter den Bedingungen einer Phasentransferkatalyse, bequem alkylieren. Geeignete, zumeist kommerziell erhältliche Phasentransferkatalysatoren sind unter anderen Tetra(C₁-C₄)alkyl- und Methyltrioctylammonium- und -phosphonium-, Methyl-, Myristyl-, Phenyl- und Benzyl-tri(C₁-C₄)alkyl- und Cetyltrimethylammoni um- sowie (C₁-C₁₂)Alkyl- und Benzyl-triphenylphosphoniumsalze, wobei sich in der Regel jene Verbindungen, die das größere und symmetrischer gebaute Kation besitzen, als effektiver erweisen.

Bei den voranstehend beschriebenen Verfahrensweisen wird im allgemeinen bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des jeweils ver wendeten Reaktionsmediums gearbeitet, vorzugsweise zwischen 20° und 130°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei At mosphärendruck, wobei die Reaktionszeit von weniger als einer Stunde bis zu mehreren Stunden betragen kann.

Bei den metallorganischen Umsetzungen der im 1-ständigen Rest funktionalisier ten Xanthine VI bzw. IX wird prinzipiell in der gleichen Weise vorgegangen, wie für die Herstellung der als Alkylierungsmittel verwendeten tertiären Alkohole gemäß Formel III geschildert. So kann die reduktive Alkylierung der Ketone VI bzw. der Ester IX beispielsweise mit Alkyl-kalium-, -natrium-, -lithium-, -magnesium-, -zink-, -cadmium-, -aluminium- und -zinn-Verbindungen erfolgen. Die neuerdings empfoh lenen Alkyl-titan- und -zirkonium-Verbindungen (D. Seebach et al., Angew. Chem. 95 (1983), S. 12-26) sind ebenfalls einsetzbar. Da jedoch die Alkyl-metall-Verbin dungen des Natriums und Kaliums aufgrund ihrer hohen Reaktivität zu Nebenre aktionen neigen und die des Zinks und Cadmiums verhältnismäßig reaktionsträge sind, werden gewöhnlich die Alkyl-lithium- und -magnesium(Grignard)-Verbindun gen bevorzugt.

Die stark nucleophilen metallorganischen Verbindungen sind sehr hydrolysen- und oxydationsempfindlich. Ihre sichere Handhabung erfordert daher ein Arbeiten in wasserfreiem Medium, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre. Übliche Lö sungs- oder Verteilungsmittel sind vornehmlich jene, die sich auch für die Herstel lung der Alkyl-metall-verbindungen eignen. Als solche kommen vor allem Ether mit einem oder mehreren Ethersauerstoffatomen, beispielsweise Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl- oder Diisoamylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Te trahydropyran, Furan und Anisol, und aliphatische oder aromatische Kohlenwas serstoffe, wie Petrolether, Cyclohexan, Benzol. Toluol, Xylole, Diethylbenzole und Tetrahydronaphthalin in Frage; es können aber auch tertiäre Amine, wie Triethylamin, oder dipolare, aprotische Solventien, etwa Hexamethylphosphorsäu retriamid, sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel mit Erfolg verwendet werden. Bei Umsetzung der Carbonylverbindungen VI bzw. IX mit den Grignard- Verbindungen der Formel R¹-MgHal kann auch vorteilhaft so vorgegangen wer den, daß man die metallorganische Verbindung in einem Ether vorlegt und das Keton oder den Ester als Lösung in Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan hinzu tropft. Häufig empfiehlt sich ein Zusatz von Magnesiumbromid, das aufgrund seiner Beteiligung an dem komplexartigen cyclischen Übergangszustand die Nucleophilie der metallorganischen Verbindung zu erhöhen vermag.

Die Vereinigung von Keton oder Ester und metallorganischer Verbindung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -20° und 100°C, vorzugsweise zwischen 0° und 60° oder bei Raumtemperatur ohne Außenkühlung, wobei man die Alkyl metall-Verbindung üblicherweise in geringfügigem Überschuß anwendet. An schließend wird die Umsetzung gewöhnlich durch kurzzeitiges Erhitzen unter Rückfluß beendet, wozu im Regelfall Zeitspannen von einigen Minuten bis zu we nigen Stunden ausreichen. Die Zersetzung des gebildeten Alkanolats erfolgt vor zugsweise mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung oder verdünnter Essigsäure.

Die Eliminierung der Abgangsgruppe Ra aus den Verbindungen der Formeln IV, VII und X unter Bildung der erfindungsgemäßen Xanthine der Formel I erfolgt unter Standardbedingungen, die vor allem im Rahmen der Schutzgruppen-Technik bei Alkaloid- und Peptidsynthesen entwickelt wurden und somit als weitgehend be kannt vorausgesetzt werden können.

Danach wird die ggf. im Phenylring substituierte Benzyl- oder Diphenylmethylgrup pe vorzugsweise reduktiv abgespalten. Neben der chemischen Reduktion insbe sondere der Benzylverbindungen mit Natrium in flüssigem Ammoniak kommt hier für bevorzugt die Eliminierung der beiden vorgenannten Aralkylgruppen durch ka talytische Hydrogenolyse mit Hilfe eines Edelmetall-Katalysators in Betracht, wobei sich häufig der Ersatz von molekularem Wasserstoff durch Ammoniumformiat als Wasserstoffdonator bewährt. Als Reaktionsmedium dient hierbei gewöhnlich ein niederer Alkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von Ameisensäure oder auch Am moniak; ein aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder insbesondere Eisessig; aber auch deren Gemische mit Wasser können Verwendung finden. Ge eignete Hydrierungskatalysatoren sind vornehmlich Palladium-Schwarz und Palla dium auf Aktivkohle oder Bariumsulfat, während andere Edelmetalle wie Platin, Rhodium und Ruthenium aufgrund konkurrierender Kernhydrierung häufig Anlaß zu Nebenreaktionen geben und deshalb nur bedingt einsetzbar sind. Die Hydroge nolyse wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20° und 100°C und unter Atmosphärendruck oder bevorzugt leichtem Überdruck bis zu etwa 10 bar durchge führt, wobei in der Regel Reaktionszeiten von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden benötigt werden.

Die 1,3,7-trisubstituierten Xanthine der Formeln IV, VII und X, die eine Alkoxyme thylgruppe in der Position von Ra tragen, stellen O,N-Acetale dar und lassen sich demzufolge unter den üblichen Bedingungen der sauren Hydrolyse leicht demas kieren. Bevorzugte Reste sind beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxymethylgruppe. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Erwärmen in verdünnten Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Eisessig, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol als Lösungsver mittler, durchgeführt. Mitunter kommen auch Perchlorsäure oder organische Säu ren, wie Trifluoressig-, Ameisen- und Essigsäure, in Verbindung mit katalytischen Mengen von Mineralsäuren in Frage. Die Spaltung der Ethergruppe kann prinzi piell auch mit Hilfe von Lewis-Säuren, wie Zinkbromid und Titantetrachlorid, in wasserfreiem Milieu, vorzugsweise in Dichlormethan oder Chloroform, durchge führt werden. Bei der Spaltung in mineralsaurer Lösung ist die Reaktionstempera tur so zu wählen, daß keine merkliche Dehydratisierung der 1-ständigen tertiären Hydroxyalkylgruppe eintritt; sie sollte daher in der Regel 60°C nicht überschrei ten.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich in der Position 7 deprotonieren und bilden daher mit basischen Mitteln Salze und Solvate. Hierfür kommen bevorzugt die pharmazeutisch akzeptablen Alkali- und Erdalkalimetallsalze und die Salze und Solvate mit organischen Basen, beispielsweise Ethylendiamin oder die basischen Aminosäuren Lysin, Ornithin und Arginin, in Betracht. Die Erfindung betrifft somit auch pharmakologisch verträgliche Salze und/oder Solvate der 1,3-Dialkylxanthine gemäß Formel I.

Die tertiären 1-(Hydroxyalkyl)-3-alkylxanthine der Formel I besitzen ein asymmetri sches C-Atom, wenn X für Hydroxy steht oder X Wasserstoff und R¹ Ethyl bedeu ten. Diese Verbindungen können somit in stereoisomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft daher sowohl die reinen stereoisomeren Verbindungen als auch deren Gemische.

Die erfindungsgemäßen neuen Xanthinverbindungen der Formel I eignen sich auf grund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften in hervorragender Weise für die Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in solchen, die eine effektive prophylaktische und kurative Behandlung der durch pathologische Eosinophilen-Hyperreagibilität bedingten Erkrankungen, wie jene des atopischen Formenkreises, ermöglichen und somit eine wesentliche Bereicherung des Arz neimittelschatzes darstellen. Sie können entweder für sich allein, beispielsweise in Form von Mikrokapseln, in Mischungen untereinander oder in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung sind folglich auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, wobei 1-(5-Hydroxy-5-methyl hexyl)-3-methylxanthin ausgenommen ist.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, der sich auf alle unter die Formel I fallenden Verbindungen bezieht, ist die Herstellung von pharmazeutischen Zube reitungen für die orale, rektale, topische, parenterale oder inhalative Verabrei chung bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Reagibilität der eosinophi len Granulozyten. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees (Mikro)Kapseln, Zäpf chen, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lotions, Cremes, Salben, Gele, Aeroso le, Tropfen oder injizierbare Lösungen in Ampullenform sowie Präparate mit protra hierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung üblicherweise Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien z. B. Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lak tose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser, Alkohole, Glycerin und mehrwertige Al kohole genannt.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine be stimmte Dosis einer Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungs einheiten, wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien, kann diese Dosis bis zu 1000 mg, bevorzugt jedoch 100 bis 600 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu 300 mg, vorzugsweise aber 20 bis 200 mg, betragen.

Für die Behandlung eines erwachsenen Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I am Menschen - Tagesdosen von 100 bis 2000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 300 bis 900 mg, bei oraler Verabreichung und von 10 bis 500 mg, bevorzugt 20 bis 200 mg, bei intravenöser Applikation indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen ange bracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosie rungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten In tervallen erfolgen.

Schließlich können die Xanthinderivate der Formel I bei der Herstellung der vorge nannten galenischen Zubereitungsformen - falls erforderlich - auch zusammen mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antihistaminika, Anticholinergika, β₂-Mimetika, Phosphodiesterase-, Phospholipase A₂- und Lipoxygenase-Hem mern, PAF- und Leukotrien-Antagonisten, Corticosteroiden, Cromoglicinsäure, Ne docromil sowie Cyclosporin A, formuliert werden.

Die Struktur aller nachstehend beschriebenen und in Tabelle 1 zusammengefaß ten Verbindungen wurde durch Elementaranalyse und IR- sowie ¹H-NMR-Spektren gesichert.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 : 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylxanthin a) 1-Chlor-2-hydroxy-2-methylpropan

Zu 44,9 g (0,6 mol) Methylmagnesiumchlorid in Form einer 20%-igen Lösung in Tetrahydrofuran und 200 ml trockenem Diethylether fügte man unter Rühren bei 0° bis 5°C eine Lösung von 46,3 g (0,5 mol) 1-Chlor-2-propanon in 50 ml wasser freiem Diethylether tropfenweise hinzu. Anschließend wurde zunächst eine Stunde lang bei Raumtemperatur und dann für eine weitere Stunde unter Rückflußkochen nachgerührt, das gebildete tertiäre Alkanolat durch Zugabe 50%-iger wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt, die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether ausgeschüttelt. Man wusch die vereinigten etherischen Extrakte nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogensulfit- und Natriumhydrogencarbonat- Lösung sowie wenig Wasser, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte, engte unter vermindertem Druck ein und unterwarf den flüssigen Rückstand einer fraktionierten Destillation.

Ausbeute:
31,1 g (57,3% der Theorie)
Siedepunkt: 125-127°C
C₄H₉ClO (MG = 108,6)

Die Verbindung ließ sich auf analoge Weise auch aus Chloressigsäuremethyl- oder -ethylester mit der zweifach molaren Menge Methylmagnesiumchlorid in Aus beuten um 60% der Theorie herstellen.

b) 7-Benzyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylxanthin

Das Gemisch aus 25,6 g (0,1 mol) 7-Benzyl-3-methylxanthin, 15,2 g (0,11 mol) Ka liumcarbonat und 11,9 g (0,11 mol) des tertiären Alkohols aus Stufe a) in 500 ml Dimethylformamid wurde 8 Stunden unter Rühren auf 110° bis 120°C erhitzt, an schließend heiß filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man nahm den Rückstand mit Chloroform auf, wusch zuerst mit 1 N Natronlauge, dann mit Wasser neutral, trocknete, destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab und kri stallisierte den festen Rückstand aus Essigsäureethylester unter Zusatz von Pe trolether um.

Ausbeute:
26,6 g (81,0% der Theorie)
Schmelzpunkt: 115-117°C
C₁₇H₂₀N₄O₃ (MG = 328,4)

Analyse:
Berechnet: C 62,18%; H 6,14%; N 17,06%
Gefunden: C 62,60%; H 6,18%; N 17,00%

Die Verbindung war auch dadurch herstellbar, daß man 7-Benzyl-3-methylxanthin zunächst mit 1-Chlor-2-propanon oder Chloressigsäuremethyl- oder -ethylester unter den voranstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen zum 7-Benzyl-3- methyl-1-(2-oxopropyl)-xanthin bzw. 7-Benzyl-1-meth(oder eth)oxycarbonylmethyl- 3-methylxanthin umsetzte und anschließend die Oxopropyl- bzw. Alkoxycarbonyl methyl-Seitenkette mit Methylmagnesiumchlorid in wasserfreiem Diethylether ana log Stufe a) reduktiv methylierte.

c) 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylxanthin

13,1 g (0,04 mol) des 7-Benzylxanthins aus Stufe b) wurden in 200 ml Eisessig über 1,5 g Palladium (10%) auf Aktivkohle bei 60°C und 3,5 bar innerhalb 100 Stunden unter Schütteln hydriert. Nach Abkühlen überlagerte man mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab, engte unter vermindertem Druck ein und kristallisierte den festen Rückstand aus Essigsäureethylester um.

Ausbeute:
7,8 g (81,8% der Theorie)
Schmelzpunkt: 215-217°C
C₁₀H₁₄N₄O₃ (MG = 238,3)

Analyse:
Berechnet: C 50,41%; H 5,92%; N 23,52%
Gefunden: C 50,10%; H 5,90%; N 23,40%

Beispiel 2 : 3-Ethyl-1-(2-hydroxy-2-methylproyl)-xanthin a) 7-Benzyl-3-ethylxanthin

Zu einer Suspension von 90 g (0,5 mol) 3-Ethylxanthin in 500 ml Methanol gab man 20 g (0,5 mol) in 200 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid und rührte eine Stunde bei 70°C, versetzte dann bei derselben Temperatur tropfenweise mit 69,6 g (0,55 mol) Benzylchlorid und hielt das Reaktionsgemisch für 3 Stunden zwischen 70° und 80°C. Anschließend wurde abgekühlt, kalt abgenutscht, das Produkt auf der Nutsche mit Wasser gewaschen, in 1000 ml 1 N Natronlauge heiß gelöst, fil triert und mit 4 N Salzsäure unter Rühren langsam auf pH 9,5 gebracht. Man fil trierte das Kristallisat von der noch warmen Lösung ab, wusch mit Wasser chlorid frei und trocknete im Vakuum.

Ausbeute:
131 g (96,9% der Theorie)
Schmelzpunkt: 217-218°C
C₁₄H₁₄N₄O₂ (MG = 270,3)

b) 3-Ethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-xanthin

Durch Umsetzung von 7-Benzyl-3-ethylxanthin aus Stufe a) mit 1-Chlor-2-hydroxy- 2-methylpropan aus Beispiel 1a) zum 7-Benzyl-3-ethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpro pyl)-xanthin (C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4); Ausbeute: 46,1% der Theorie) analog Beispiel 1b) und anschließende hydrogenolytische Debenzylierung (Ausbeute: 97,9% der Theorie) gemäß Beispiel 1c) wurde rohes Endprodukt erhalten, das sich durch Umkristallisation aus Ethanol reinigen ließ.

Schmelzpunkt: 217-219°C
C₁₁H₁₆N₄O₃ (MG = 252,3)

Analyse:
Berechnet: C 52,37%; H 6,39%; N 22,21%
Gefunden: C 52,19%; H 6,29%; N 21,75%

Beispiel 3 : 1-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-3-methylxanthin a) 1-Chlor-3-hydroxy-3-methylbutan

Die Verbindung wurde aus Methylmagnesiumjodid und 1-Chlor-3-butanon (erhältlich durch Chlorwasserstoff-Addition an Methylvinylketon in Diethylether) oder aus Methylmagnesiumchlorid und 3-Chlorpropionsäureethylester in Dichlormethan als Reaktionsmedium analog Beispiel 1a) hergestellt.

Ausbeute:
60-70% der Theorie
Siedepunkt (18 mbar): 66-68°C
C₅H₁₁ClO (MG = 122,6)

b) 7-Benzyl-1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-methylxanthin

hergestellt analog Beispiel 1b) aus 7-Benzyl-3-methylxanthin und dem tertiären Al kohol aus Stufe a).

Ausbeute:
70% der Theorie)
Schmelzpunkt 92-94°C
C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4)

Analyse:
Berechnet: C 63,14%; H 6,48%; N 16,36%
Gefunden: C 63,10%; H 6,43%; N 16,28%

c) 1-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-3-methylxanthin

hergestellt durch hydrogenolytische Debenzylierung des Produktes aus Stufe b) analog Beispiel 1c).

Ausbeute:
87,2% der Theorie
Schmelzpunkt 203-205°C
C₁₁H₁₆N₄O₃ (MG = 252,3)

Analyse:
Berechnet: C 52,37%; H 6,39%; N 22,21%
Gefunden: C 52,13%; H 6,52%; N 22,08%

Beispiel 4 : 3-Ethyl-1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-xanthin a) 7-Benzyl-3-ethyl-1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-xanthin

dargestellt analog Beispiel 1b aus 7-Benzyl-3-ethylxanthin (Beispiel 2a) und 1- Chlor-3-hydroxy-3-methylbutan (Beispiel 3a).

Ausbeute:
71,8% der Theorie
Schmelzpunkt: 133-135°C
C₁₉H₂₄N₄O₃ (MG = 356,4)

b) 3-Ethyl-1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-xanthin

erhalten gemäß Beispiel 1c) durch hydrogenolytische Debenzylierung des Produk tes aus Stufe a).

Ausbeute:
88,2% der Theorie
Schmelzpunkt: 241-243°C
C₁₂H₁₈N₄O₃ (MG = 266,3)

Analyse:
Berechnet: C 54,12%; H 6,81%; N 21,04%
Gefunden: C 53,89%; H 6,86%; N 21,03%

Beispiel 5 1-(4-Hydroxy-4-methylpentyl)-3-methylxanthin a) 7-Benzyl-3-methyl-1-(4-oxopentyl)-xanthin

Zunächst wurden 38,4 g (0,15 mol) 7-Benzyl-3-methylxanthin, 22,4 g (0,162 mol) Kaliumcarbonat und 26,7 g (0,162 mol) 1-Chlor-4-pentanonethylenketal in 600 ml Dimethylformamid analog Beispiel 1b) zum 7-Benzyl-1-(4,4-ethylendioxypentyl)-3- methylxanthin umgesetzt, das man ohne weitere Reinigung einer Ketalspaltung durch 2-stündiges Rückflußerhitzen in 600 ml 1 N Salzsäure unterwarf. Das gebil dete Keton wurde nach Neutralisation des Ansatzes mit konzentrierter Natronlauge in Chloroform aufgenommen und der Chloroform-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne einge dampft.

Ausbeute:
50,4 g (98,7% der Theorie)
Schmelzpunkt: 104-105°C
C₁₈H₂₀N₄O₃ (MG = 340,4)

b) 7-Benzyl-1-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-3-methylxanthin

Eine Mischung aus 9 g (0,12 mol) Methylmagnesiumchlorid in Form der handels üblichen 20%-igen Lösung in Tetrahydrofuran und 300 ml Dichlormethan wurde auf -25°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 34 g (0,1 mol) des Produktes aus Stufe a) versetzt, wobei die Temperatur bis auf 20°C anstieg. Es wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, mit gesättigter Am moniumchlorid-Lösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mehrmals mit Dichlormethan ausgeschüttelt, der vereinigte Dichlormethan- Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der feste Rück stand aus Essigsäureethylester umkristallisiert.

Ausbeute:
28,3 g (79,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 132-133°C
C₁₉H₂₄N₄O₃ (MG = 356,4)

c) 1-(4-Hydroxy-4-methylpentyl)-3-methylxanthin

wurde gemäß Beispiel 1c) durch hydrogenolytische Debenzylierung des Produktes aus Stufe b) hergestellt.

Ausbeute:
65,9% der Theorie
Schmelzpunkt: 188-189°C
C₁₂H₁₈N₄O₃ (MG = 266,3)
Analyse:
Berechnet: C 54,12%; H 6,81%; N 21,04%
Gefunden: C 53,86%; H 6,88%; N 20,93%

Beispiel 6 : 3-Ethyl-1-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-xanthin a) 7-Benzyl-3-ethyl-1-(4-oxopentyl)-xanthin

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 5a) unter Einsatz von 7-Benzyl-3-ethyl xanthin aus Beispiel 2a) als Ausgangsstoff

Ausbeute:
82,4% der Theorie
Schmelzpunkt: 139-141°C
C₁₉H₂₂N₄O₃ (MG = 354,4)

b) 7-Benzyl-3-ethyl-1-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-xanthin

Das Produkt aus Stufe a) wurde analog Beispiel 5b) mit Methylmagnesiumchlorid umgesetzt.

Ausbeute:
81,9% der Theorie
Schmelzpunkt: 155-157°C
C₂₀H₂₆N₄O₃ (MG = 370,5)

Analyse:
Berechnet: C 64,84%; H 7,07%; N 15,12%
Gefunden: C 64,95%; H 7,18%; N 15,10%

c) 3-Ethyl-1-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-xanthin

Die Verbindung wurde durch hydrogenolytische Debenzylierung des Produktes aus Stufe b) analog Beispiel 1c) erhalten.

Ausbeute:
71,3% der Theorie)
Schmelzpunkt: 214-216°C
C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,3)

Analyse:
Berechnet: C 55,70%; H 7,19%; N 19,99%
Gefunden: C 55,50%; H 7,20%; N 20,23%

Beispiel 7 : 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

Die Herstellungsmethoden für diese Verbindung sind in der PCT-Anmeldung WO 87/00523 ausführlich beschrieben.

Beispiel 8 : 1-(5,6-Dihydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin a) 1-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-5-methylhexan

Zu einer mit Stickstoff überlagerten Mischung aus 264 g (1,2 mol) Trimethylsul foxoniumjodid und 28,8 g (1,2 mol) Natriumhydrid wurden unter Rühren bei 40°C 1000 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid innerhalb von 10 Minuten hinzugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung (ca. 2 Stunden) erfolgte die tropfenweise Zugabe einer Lösung von 134,6 g (1 mol) 1-Chlor-5-hexanon in 30 ml Dimethyl sulfoxid innerhalb von etwa 20 Minuten. Es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, unter Eiskühlung langsam mit 500 ml Eiswasser versetzt und das gebildete 1-Chlor-5,6-epoxy-5-methylhexan mit Diethylether extrahiert (Ausbeute: 130,5 g (87,8% der Theorie); C₇H₁₃ClO (MG = 148,6)).

Zur hydrolytischen Spaltung des Epoxidringes wurde das Produkt in einem Ge misch aus 60 ml Wasser, 600 ml Tetrahydrofuran und 1 ml 70%iger Perchlor säure 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Soda-Lösung neutralisiert, das Tetrahydrofuran weitestgehend abdestilliert und das entstandene 1-Chlor-5,6-dihydroxy-5-methylhexan mit Chloroform extrahiert. (Ausbeute: 124,8 g (85,3% der Theorie); C₇H₁₅ClO₂ (MG = 166,6)).

Das Diol wurde anschließend auf konventionellem Wege mit 2,2-Dimethoxypropan in Aceton unter saurer Katalyse in das Dioxolan übergeführt.

Ausbeute:
67,2% der Theorie
Siedepunkt (0,5 mbar): 84-86°C
C₁₀H₁₉ClO₂ (MG = 206,7)

b) 1-(5,6-Dihydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

Das Diol aus Stufe a) ließ sich mit 7-Ethoxymethyl-3-methylxanthin analog Beispiel 1b) quantitativ zu 7-Ethoxymethyl-1-(5,6-isopropylidendioxy-5-methylhexyl)-3-me thylxanthin (C₁₉H₃₀N₄O₅, MG = 394,5) umsetzen, aus dem durch saure Hy drolyse bei gleichzeitiger Öffnung des Dioxolanringes und Abspaltung des 7stän digen Ethoxymethyl-Restes das Endprodukt erhalten wurde. Dazu wurden 19,7 g (0,05 mol) der Xanthinverbindung in einem Gemisch aus 300 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Eisessig 15 Stunden lang unter Rühren auf 70°C erhitzt nach dem Abküh len mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform gewaschen, an schließend mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Ab dampfrückstand wurde nach Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel Chloroform/Methanol (10 : 1) aus Essigsäureethylester umkristallisiert.

Ausbeute:
11,5 g (77,6% der Theorie)
Schmelzpunkt 181-182°C
C₁₃H₂₀N₄O₄ (MG = 296,3)

Analyse:
Berechnet: C 52,69%; H 6,80%; N 18,91%
Gefunden: C 52,46%; H 6,90%; N 18,66%

Beispiel 9: 1-(5-Hydroxy-5-methylheptyl)-3-methylxanthin

7-Benzyl-3-methyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin, hergestellt aus 7-Benzyl-3-methylxan thin und 1-Chlor-5-hexanon analog Beispiel 1b), wurde mit Ethylmagnesiumchlorid gemäß Beispiel 5b) an der Ketogruppe reduktiv ethyliert und das dabei erhaltene 7-Benzyl-1-(5-hydroxy-5-methylheptyl)-3-methylxanthin anschließend unter den Bedingungen des Beispiels 1c) hydrogenolytisch debenzyliert.

Ausbeute:
70,2% der Theorie
Schmelzpunkt: 169-170°C
C₁₄H₂₂N₄O₃ (MG = 294,4)

Analyse:
Berechnet: C 57,13%; H 7,53%; N 19,03%
Gefunden: C 56,90%; H 7,55%; N 18,96%

Beispiel 10: 3-Ethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-xanthin

7-Benzyl-3-ethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-xanthin, hergestellt aus 7-Benzyl-3- ethylxanthin (Beispiel 2a) und 1-Chlor-5-hydroxy-5-methylhexan (WO 87/00523) gemäß Beispiel 1b) mit einer Ausbeute von 65% der Theorie (C₂₁H₂₈N₄O₃; MG = 384,5); Schmelzpunkt: 112-114°C), wurde unter Verwendung von Ammonium formiat als Wasserstoffquelle hydrogenolytisch debenzyliert. Dazu wurden 3,84 g (0,01 mol) der Benzylverbindung und 1,0 g (0,016 mol) Ammoniumformiat in 30 ml Ethanol über 2 g Palladium (10%) auf Aktivkohle bei 35°C für mehrere Tage ge rührt, wobei sich der sukzessive Zusatz von weiterem Ammoniumformiat bis zu ei ner Gesamtmenge von 4,4 g (0,07 mol) bewährte. Es wurde filtriert, das Filtrat ein geengt, der Rückstand in Natriumcarbonat-Lösung aufgenommen, mit Chloroform gewaschen, die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 4 gebracht, das Produkt mit Chloroform ausgeschüttelt und nach Trocknen und Eindampfen aus Essigsäu reethylester umkristallisiert.

Ausbeute:
2,0 g (67,9% der Theorie)
Schmelzpunkt: 180-182°C
C₁₄H₂₂N₄O₃ (MG = 294,4)

Analyse:
Berechnet: C 57,12%; H 7,53%; N 19,04%
Gefunden: C 56,77%; H 7,66%; N 18,93%

Beispiel 11: 3-Ethyl-1-(5-hydroxy-5-methylheptyl)-xanthin

7-Benzyl-3-ethylxanthin (Beispiel 2a) und 1-Chlor-5-hexanon wurden analog Bei spiel 1b) zu 7-Benzyl-3-ethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin umgesetzt (C₂₀H₂₄N₄O₃; MG = 368,4; Ausbeute: 81,7% der Theorie; Schmelzpunkt :123-125°C). Die reduktive Ethylierung der Ketogruppe mit Ethylmagnesiumchlorid gemäß Beispiel 5b) lieferte 7-Benzyl-3-ethyl-1-(5-hydroxy-5-methylheptyl)-xanthin (C₂₂H₃₀N₄O_3, MG = 398,5; Ausbeute: 86,9% der Theorie; Schmelzpunkt: 93-94°C), das ana log Beispiel 10 hydrogenolytisch debenzyliert wurde. Das Endprodukt ließ sich aus Ethanol umkristallisieren.

Ausbeute:
66,5% der Theorie
Schmelzpunkt: 165-166°C
C₁₅H₂₄N₄O₃ (MG = 308,4)

Analyse:
Berechnet: C 58,42%; H 7,84%; N 18,17%
Gefunden: C 58,30%; H 8,05%; N 18,33%

Beispiel 12: 1-(6-Hydroxy-6-methylheptyl)-3-methylxanthin

7-Benzyl-1-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-3-methylxanthin (C₂₁H₂₈N₄O₃, MG=384,5; Schmelzpunkt 83-85°C), hergestellt mit 77,5% Ausbeute aus 7-Benzyl-3-me thylxanthin und 1-Brom-6-hydroxy-6-methylheptan (WO 87/00523) analog Beispiel 1b), wurde gemäß Beispiel 1c) hydrogenolytisch debenzyliert.

Ausbeute:
82,2% der Theorie
Schmelzpunkt: 166-167°C
C₁₄H₂₂N₄O₃ (MG = 294,4)

Analyse:
Berechnet: C 57,12%; H 7,53%; N 19,04%
Gefunden: C 56,82%; H 7,74%; N 19,01%

Beispiel 13: 3-Ethyl-1-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-xanthin

Gemäß Beispiel 12 wurde die Reaktionsfolge mit 7-Benzyl-3-ethylxanthin aus Bei spiel 2a) durchgeführt, wobei die hydrogenolytische Debenzylierung mit Ammoni umformiat analog Beispiel 10 erfolgte.

Ausbeute:
72,4% der Theorie
Schmelzpunkt: 163-165°C
C₁₅H₂₄N₄O₃ (MG = 308,4)

Analyse:
Berechnet: C 58,42%; H 7,84%; N 18,17%
Gefunden: C 57,83%; H 7,64%; N 18,04%

Tabelle 1

Verbindungen gemäß Formel I

Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse 1. Hemmwirkung gegenüber den pro-inflammatorischen Mediatoren der Frühphase-Reaktion

Die Hemmwirkung der Verbindungen gemäß Formel I auf die pro-inflammatori schen Frühphase-Mediatoren Histamin, PAF und Leukotrien D₄ (LTD₄) wurde an isolierten Segmenten der Atemwegsorgane von Albino-Meerschweinchen unter sucht, wobei die Inhibition der mit diesen Mediatoren auslösbaren Kontraktionen als Meßparameter diente.

Zur Durchführung des Versuches wurden jeweils frisch präparierte Organe männli cher Tiere verwendet.

Die Trachea wurde in ihre Ringe zerlegt von denen jeweils 5 Trachealringe, mit Seidenfäden zu einer Kette verknüpft, in ein Organbad mit 37°C warmer und Car bogen-durchperlter Tyrode-Lösung unter einer Zuglast von 0,5 g eingehängt und durch Zugabe von Histamindihydrochlorid (Badkonzentration: 3 × 10^-7 g/ml) bei Abwesenheit (Kontrollexperiment) oder in Gegenwart der Prüfsubstanzen zur Kon traktion gebracht wurden.

Die Lunge wurde longitudinal in 2 bis 3 Streifen geschnitten, mit denen, wie oben beschrieben, verfahren wurde. Die Zuglast betrug jedoch 1 g und die Kontraktion wurde mit PAF oder LTD₄ bei einer Badkonzentration von 10^-9 bzw. 10^-8 g/ml ausgelöst.

Jedes Experiment umfaßte die parallele Untersuchung von 6 Organpräparationen (n=6).

Die Beurteilung der Präparatwirkung erfolgte anhand der IC₅₀-Werte, die jene Konzentration in µg/ml darstellen, bei der die im Kontrollexperiment erzeugte Or gankontraktion um die Hälfte herabgesetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle 2

Hemmwirkung auf die pro-inflammatorischen Frühphase-Mediatoren

2. Hemmung der Antigen-induzierten Frühphase-Reaktion am präsensibili sierten Meerschweinchen

Albino-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 180 bis 220 g wurden durch subkutane Verabreichung von jeweils 1 mg Ovalbumin (0,1%ig gelöst in physiologischer Kochsalzlösung) an zwei aufeinanderfolgenden Ta gen sensibilisiert.

20 Tage später erfolgte die Versuchsdurchführung nach der Methode von Konzett und Rössler (Arch. exp. Path. und Pharmak. (1940) 195 : 75). Hierzu wurden die Tiere mit Pentobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, zur Ausschaltung der Spontanatmung mit Alcuroniumchlorid behandelt und in Gruppen zu jeweils 6 Tie ren aufgeteilt. Durch intravenöse Gabe von Ovalbumin als Antigen in einer Dosis von 1 mg/kg wurde ein langanhaltender Asthma-Anfall als Folge eines im Rahmen der asthmatischen Frühreaktion durch Mediatoren induzierten akuten Broncho spasmus ausgelöst, dessen Intensität über die Kontraktionshöhe im Thorako gramm quantifiziert wurde.

Die Prüfpräparate wurden ebenfalls intravenös 15 Minuten vor der Antigen-Pro vokation appliziert. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten statt dessen reine 0,9%ige Kochsalzlösung. Zur Beurteilung der Präparatwirkung wurde die Anzahl der Tiere des jeweiligen Kollektives ermittelt, bei denen die Asthmareaktion der Kon trolltiere um mindestens 40% reduziert war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dar gestellt.

3. Hemmung der Eosinophilen-Aktivierung durch Mediatoren der Spätphase- Reaktion

Die Hemmwirkung der Xanthine gemäß Formel I auf die Aktivierbarkeit von huma nen eosinophilen Granulozyten durch die Spätphase-Mediatoren IL-5, GM-CSF C5a und PAF wurde mit Hilfe der Lucigenin-abhängigen Chemilumineszenz(CL)- Reaktion untersucht.

Tabelle 3

Hemmung der Antigen-induzierten Frühphase-Reaktion am Meer schweinchen

Hierzu wurden nach bekannten Verfahren (Arch. Dermatol. Res. (1987) 279: 470-477 und J. Invest. Dermatol. (1986) 86 : 523-528) gereinigte Eosinophile aus ve nösem Humanblut gewonnen, mit den Prüfsubstanzen in der Konzentration von 100 µM oder mit reinem Wasser (Positivkontrolle (A)) 10 Minuten lang bei 37°C vorbehandelt und anschließend mit IL-5 (10² U/ml), GM-CSF (10³ U/ml), C5a (10^-7 M) oder PAF (10^-6 M) aktiviert bzw. für die Bestimmung der Basalaktivität (B) mit Wasser versetzt. Die CL-Reaktion wurde über 30 Minuten bei 37°C mes send verfolgt.

Die Restaktivität der mit den Prüfsubstanzen vorbehandelten Zellen wurde in Pro zent von jener der Positivkontrolle nach folgender Formel berechnet:

wobei
CL_X die Aktivität nach Stimulation der mit den Xanthinen vorbehandelten Zellen,
CL_A die Aktivität nach Stimulation der mit Wasser vorbehandelten Zellen und
CL_B die Basalaktivität unstimulierter, mit Wasser vorbehandelter Zellen beschreiben.

Die Testergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

Hemmung der Eosinophilen-Aktivierung durch Spätphase-Mediatoren

4. Hemmung der Antigen-induzierten Spätphase-Reaktion

In einem chronischen Langzeitversuch an mit humanem Serumantigen provozier ten Meerschweinchen wurde die Hemmwirkung der Verbindungen der Formel I auf die pathologisch gesteigerte chemotaktische Infiltration von eosinophilen Granulo zyten in den Peritonealraum (in vivo) und deren Funktionszustand (ex vivo) unter sucht.

Die Tiere der Präparatgruppe (n = 6) wurden 15 Wochen lang mit der Prüfsubstanz in einer täglichen oralen Dosis von 80 mg/kg behandelt, während die Tiere der Kontrollgruppe (n = 6) das Vehikel (Carboxymethylzellulose) erhielten. Nach der dritten Behandlungswoche wurden alle 12 Tiere durch wöchentliche intraperitonea le Gabe von 1 ml humanen Serumantigens provoziert und jeweils 48 Stunden später einer Peritoneallavage mit 50 ml 5%iger Glukoselösung unterzogen, in der man die Zahl der infiltrierten Eosinophilen und nach deren Isolierung über diskon tinuierliche Percoll-Dichtegradienten (Reinheit < 95%; Viabilität < 98%) die Rea gibilität gegenüber PAF und C5a anhand der Aktinpolymerisation durchflußzytome trisch und mittels der Boyden-Kammertechnik im Vergleich zwischen beiden Tier kollektiven bestimmte.

Hierbei bewirkte beispielsweise die Verbindung aus dem Herstellungsbeispiel 7 eine signifikante Verminderung (p < 0,01) der Zahl der in den Peritonealraum ein gewanderten Eosinophilen (34,9 ± 4,8%; x ± SD) gegenüber den Kontrolltieren (42,2 ± 5,8%). Darüber hinaus zeigten die Eosinophilen der behandelten Tiere verglichen mit denen der Kontrolltiere, eine signifikante Reduktion (p < 0,05) der mit PAF oder C5a ausgelösten chemotaktischen Migration; auch die mit PAF (10 nM) induzierte initiale Phase (< 10s) der Aktinpolymerisation war signifikant ver mindert.

Dies ist ein eindeutiger Beleg dafür, daß die Verbindungen der Formel I die Anti gen-induzierte, pathologische Hyperreagibilität eosinophiler Granulocyten im ent zündlichen Gewebe herabsetzen und daher für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des atopischen Formenkreises besonders geeignet sind.

Claims

1. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
R¹ für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R² für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
X für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe stehen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
zur Herstellung von Arzneimitteln für die Reduktion der pathologischen Hyperrea gibilität eosinophiler Granulozyten.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man min destens eine Verbindung der Formel I oder deren Salz einsetzt in der R² für Me thyl oder Ethyl steht.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I oder deren Salz einsetzt, in der
R¹ und R² unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl,
X Wasserstoffatom oder Hydroxygruppe und
n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten.

4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß man 1-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin oder dessen Salz einsetzt.

5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des atopischen Formenkrei ses.

6. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Anaphylaxie, allergischem Asthma bron chiale, allergischer Rhinitis und Konjunktivitis, allergischer Urtikaria, allergischer Gastroenteritis und atopischer Dermatitis.

7. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 für orale rektale, topische, parenterale oder inhalative Verabreichung.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätz lich eine effektive Menge mindestens einer Verbindung aus der Gruppe Antihi staminika, Anticholinergika, β₂-Mimetika, Phosphodiesterase-, Phospholipase A₂- und Lipoxygenase-Hemmern, PAF- und Leukotrien-Antagonisten, Corticosteroi den, Cromoglicinsäure, Nedocromil und Cyclosporin A einsetzt.

9. Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
R¹ Methyl- oder Ethyl,
R² Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
X Wasserstoffatom oder Hydroxygruppe und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5
bedeuten, wobei die Verbindung der Formel I, in der R¹ und R² gleichzeitig Me thyl, X ein Wasserstoffatom und n die Zahl 4 bedeuten, ausgenommen ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I R² für Methyl oder Ethyl steht.

11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I der Rest X für Wasserstoffatom steht.

12. Verbindung gemäß den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
R¹ Methyl,
R² Methyl oder Ethyl,
X Wasserstoffatom und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5
bedeuten.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den An sprüchen 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,7-disubstituiertes Xanthinderivat der Formel II, in der R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Ra eine leicht eliminierbare Abgangsgruppe in Form des hydrolytisch abspaltbaren Meth-, Eth-, Prop- oder Butoxymethylrestes oder der reduktiv entfernbaren Benzyl- oder Diphenylmethyl gruppe mit unsubstituierten oder substituierten Phenylringen bedeuten, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze

a) mit einem Alkylierungsmittel der Formel III, in der R¹, X und n die obengenannten Bedeutungen haben und Z für Chlor, Brom, Jod oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureester- Gruppierung steht,
zu einem 1,3,7-trisubstituierten Xanthin der Formel IV umsetzt, wobei R¹, R², Ra, X und n die oben definierten Bedeutungen ha ben,
oder alternativ für den Fall, daß X Wasserstoffatom bedeutet,
b) mit einer Ketoverbindung der Formel V H₃C-CO-(CH₂)_n-Z (V)in der n und Z die obengenannten Bedeutungen haben, zu einem 1,3,7-trisubstituierten Xanthin der Formel VI umsetzt, dieses anschließend mit einer Methyl- oder Ethyl-metallverbin dung (R¹-M) in Form von Methyl- oder Ethyllithium (R¹-Li) oder der ent sprechenden Grignard-Verbindungen (R¹-MgHal) unter reduktiver Alkylie rung der Carbonylgruppe in ein 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin der Formel VII überführt, in der R¹, R², Ra und n die vorgenannten Bedeutungen besit zen,
oder alternativ für den Fall, daß X Wasserstoffatom und R¹ Methyl bedeuten,
c) mit einem Carbonsäureester der Formel VIII, (C₁-C₄)Alkyl-O-CO-(CH₂)_n-Z (VIII)in der n und Z die vorgenannten Bedeutungen haben,
zu einem 1,3,7-trisubstituierten Xanthin der Formel IX umsetzt, dieses anschließend mit zwei Äquivalenten einer Methyl-metall verbindung in Form von CH₃-Li oder CH₃-MgHal unter zweifacher re duktiver Alkylierung der Esterfunktion in ein 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin der Formel X umwandelt, wobei R², Ra und n die obengenannten Bedeutungen haben,

und abschließend die Abgangsgruppe Ra aus der Zwischenverbindung der Formel IV, VII oder X unter Bildung des Xanthins der Formel I abspaltet und dieses, falls erwünscht, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt.

14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer therapeutisch effekti ven Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 12 oder hergestellt gemäß Anspruch 13.

15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 12 mit pharmazeutisch geeigneten und physio logisch verträglichen Träger- und Zusatzstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder an deren Wirk- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.