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MXPA04011624A - Anticuerpo neutralizante humano anti-igfr. - Google Patents

Anticuerpo neutralizante humano anti-igfr.

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MXPA04011624A
MXPA04011624A MXPA04011624A MXPA04011624A MXPA04011624A MX PA04011624 A MXPA04011624 A MX PA04011624A MX PA04011624 A MXPA04011624 A MX PA04011624A MX PA04011624 A MXPA04011624 A MX PA04011624A MX PA04011624 A MXPA04011624 A MX PA04011624A
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MX
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amino acids
ser
gly
cdr
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MXPA04011624A
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Inventor
Judith Hailey
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Schering Corp
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Publication date
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Abstract

La presente invencion incluye anticuerpos monoclonales neutralizantes totalmente humanos contra el receptor 1 del factor de crecimiento semejante a insulina (IGFR1); los anticuerpos son utiles para el tratar o prevenir el cancer en un sujeto; tambien se incluyen metodos de uso y produccion de los anticuerpos de la invencion.

Description

ANTICUERPO NEUTRALIZANTE HUMANO Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos presentada el 24 de mayo de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos presentada el 2 de julio de 2002 y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos presentada el 23 de diciembre de cada una de las cuales se incorpora a la presente a modo de referencia en su CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a anticuerpos monoclonales totalmente humanos del factor de crecimiento semejante a la insulina como así también a métodos de uso de los anticuerpos y métodos de producción de los ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los factores de crecimiento semejantes a la conocidos también como incluyen al factor de crecimiento I semejante a la insulina y al factor de crecimiento II semejante a la insulina et y Estos factores de crecimiento ejercen actividad mitogénica sobre varios tipos de inclusive células tumorales Cáncer uniéndose a un receptor común llamado receptor 1 del factor de crecimiento semejante a la insulina Breast Cáncer Research and Treatment La interacción de los IGFs con el IGFR1 activa al receptor disparando la autofosforilación del receptor en residuos de tirosina et Comparative and Physiology Una vez el a su fosforila blancos para activar vías de señalización Esta activación es crítica para la estimulación del crecimiento y supervivencia de las células Por lo la inhibición de la actividad del IGFR1 representa un método potencial valioso para tratar o prevenir el crecimiento de cánceres humanos y otras enfermedades Varias líneas de evidencia indican que el el y su receptor IGFR1 son importantes mediadores del fenotipo Se ha encontrado que los niveles plasmáticos de son el preanuncio más fuerte del riesgo de cáncer de próstata et Science y similares estudios epidemiológicos vinculan fuertemente los niveles plasmáticos de con el riesgo de cáncer de colon y La sobreexpresión del factor de crecimiento I semejante a la insulina también se ha demostrado en varias líneas de células cancerosas y en tejidos El IGFR1 se sobreexpresa en el de todas las líneas de células de cáncer de mama et Cáncer y en el de las líneas de células de cáncer de En el tejido tumoral del cáncer de el IGFR1 se sobreexpresa de 6 a 14 veces y el IGFR1 exhibe una actividad de quinasa de 2 a 4 veces mayor comparada con el tejido normal et Cáncer y et Cáncer y et Cáncer El noventa por ciento de las biopsias de tejido de cáncer colorrectal exhiben niveles elevados de IGFR1 en los cuales el grado de expresión de IGFR1 se correlaciona con la gravedad de la El análisis de los cultivos de células de cáncer cervical primario y de las líneas celulares de cáncer cervical revelaron una sobreexpresión 3 y 5 veces mayor del comparadas con las células ectocervicales normales et Cáncer La expresión del IGFR1 en células de sarcoma sinovial también se correlacionó con un fenotipo agresivo metástasis y un elevado índice de et Cáncer La una enfermedad de lento es causada por la hipersecreción de la hormona de crecimiento y el et El antagonismo de la función del IGFR1 puede resultar útil en el tratamiento de la Existen varios conocidos en el que inhiben la actividad de Sin éstos son de un valor terapéutico relativamente Por el et el 1H7 et et Santa Cruz Santa y el AB391 son anticuerpos monoclonales de ratón que interactúan con IGFR1 e inhiben su Dado que estos son anticuerpos de su utilidad terapéutica en humanos es Cuando a sujetos inmunocompetentes humanos se les administra una dosis de anticuerpos de los sujetos producen anticuerpos contra las secuencias de inmunoglobulina de Estos anticuerpos humanos neutralizan los anticuerpos terapéuticos y pueden inducir una toxicidad aguda una respuesta Un método para evitar una respuesta HAMA es mediante el uso de anticuerpos totalmente humanos que carezcan de toda secuencia de aminoácidos extraña de Aunque el uso de anticuerpos totalmente humanos es un método efectivo por el cual se reduce o previene el rechazo inmune por parte del huésped humano del anticuerpo el rechazo del anticuerpo totalmente humano puede El rechazo humano de anticuerpos humanos puede denominarse respuesta de los anticuerpos La respuesta HAHA puede ser mediada por factores tales como la presencia de secuencias de aminoácidos poco comunes de baja frecuencia en los anticuerpos totalmente Por esta los anticuerpos terapéuticos también se pueden optimizar por inclusión de secuencias de marco de anticuerpos humanos no inmunogénicas o sólo débilmente Con las secuencias aparecen con frecuencia en otros BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee anticuerpos monoclonales IGFR1 humano totalmente humanos con no inducen una respuesta HAMA o no inducen una respuesta HAHA cuando se administran a sujetos humanos y que resultan útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por el IGFR1 ejemplo los tumores La presente invención provee una composición de unión ejemplo un anticuerpo o un fragmento para unión al antígeno del que comprende una cadena en donde la cadena comprende la secuencia de aminoácidos de la cadena liviana definida por la SEC ID 8 ó 31 la secuencia de aminoácidos de la cadena liviana definida por la SEC ID 9 ó 32 y la secuencia de aminoácidos cadena liviana definida por la SEC ID 10 ó También se provee una composición de unión ejemplo un anticuerpo o un fragmento para unión al antígeno del que incluye una cadena en donde la cadena incluye la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada definida por la SEC ID 14 ó la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada definida por la SEC ID 15 ó 38 y la secuencia de aminoácidos cadena pesada definida por la SEC ID 16 ó Con la composición de unión ejemplo un anticuerpo o un fragmento para unión al antígeno del de la invención comprende una región variable de cadena con preferencia una región variable de cadena liviana madura que incluye a los aminoácidos de SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID 41 ó 43 o los aminoácidos de la SEC ID 76 ó 78 una región variable de cadena con preferencia una región variable de cadena que incluye los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID 45 o los aminoácidos de la SEC ID También son provistas por la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de unión de la presente invención y un vehículo aceptable para uso La composición de unión de la invención también puede estar conjugada con una sustancia tal como el La presente invención también incluye una composición de unión ejemplo un anticuerpo humano o un fragmento para unión al antígeno del que se une específicamente al IGFR1 que comprende una propiedad seleccionada del grupo integrado se une al IGFR1 ejemplo el IGFR1 con una Kd de aproximadamente 86 X o tiene una constante de disociación para el IGFR1 ejemplo el IGFR1 de aproximadamente X o tiene una constante de asociación para el IGFR1 ejemplo el IGFR1 de aproximadamente X o compite con el IGF1 para unirse al IGFR1 ejemplo el IGFR1 inhibe la autofosforilación ejemplo con una IC50 de del IGFR1 ejemplo el IGFR1 y inhibe el crecimiento independiente del anclaje de una célula que expresa al IGFR1 ejemplo el IGFR1 Con la composición de unión comprende todas las propiedades mencionadas Con mayor la composición de unión ejemplo un anticuerpo humano o un fragmento para unión al antígeno del comprende un miembro seleccionado una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la definida por la SEC ID la definida por la SEC ID 9 y la definida por la SEC ID una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la definida por la SEC ID 31 la definida por la SEC ID 32 y la definida por la SEC ID una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la definida por la SEC ID o la SEC ID la definida por la SEC ID 15 y la definida por la SEC ID una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la definida por la SEC ID o la SEC ID la definida por la SEC ID 38 y la definida por la SEC ID La presente invención también incluye un ácido nucleico aislado que codifica un péptido seleccionado los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID y los aminoácidos de la SEC ID Con el ácido nucleico se selecciona los nucleótidos de la SEC ID los nucleótidos de la SEC los nucleótidos de la SEC ID los nucleótidos de la SEC ID los nucleótidos de la SEC ID los nucleótidos de la SEC ID los nucleótidos de la SEC ID los nucleótidos de la SEC ID los nucleótidos de la SEC ID y los nucleótidos de la SEC ID La presente invención también provee un vector recombinante que comprende cualquiera de los polinucleótidos anteriores junto con una célula huésped que comprende al La presente invención también comprende un polipéptido seleccionado los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID y los aminoácidos de la SEC ID Con la composición de unión de la presente invención es un anticuerpo humano que comprende por lo menos una 1 ó combinación de cadena cadena que se selecciona una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 2 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HC madura una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 25 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura 1H3 HC madura una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 72 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCA una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 74 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCA una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 76 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCA una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 78 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCA una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 72 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCB una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 74 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCB una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 76 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCB y una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos de SEC ID 78 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos de la SEC ID madura HCB Más el anticuerpo humano es un tratamiento que comprende dos de los pares de cadena pesada el anticuerpo humano incluye LCF madura unida con HCA madura o HCB También se provee un método para preparar un polipéptido que comprende los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos 137 de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID los aminoácidos de la SEC ID 41 76 ó los aminoácidos de la SEC ID 45 o los aminoácidos de la SEC ID que comprende cultivar la célula huésped en condiciones tales que se produzca el Con el polipéptido también se aisla de la célula La invención también provee un método para el tratamiento o prevención de una condición médica en un sujeto que es mediada por la expresión o actividad elevada del del Factor de Crecimiento Semejante a la Insulina o por la expresión elevada de uno o más de sus ligandos ejemplo o que comprende administrar al sujeto una composición de unión de la invención ejemplo un anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la Con la composición de unión comprende un miembro seleccionado una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la definida por la SEC ID la definida por la SEC ID 9 y la definida por la SEC ID una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la definida por la SEC ID 31 la definida por la SEC ID 32 y la definida por la SEC ID una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la definida por la SEC ID 14 o la SEC ID la definida por la SEC ID 15 y la definida por la SEC ID y una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la definida por la SEC ID 37 o la SEC ID la definida por la SEC ID 38 y la definida por la SEC ID La presente invención incluye cualquier plásmido seleccionado a partir del grupo que consiste Promotor HCA Nombre del HCA Acceso ATCC Promotor CMV HCB Nombre HCB Acceso ATCC Promotor CMV HCB Nombre del HCB Acceso ATCC Promotor CMV LCC Nombre del LCC Acceso ATCC Promotor CMV LCD Nombre del LCD Acceso ATCC Promotor CMV LCE Nombre del LCE Acceso ATCC y Promotor CMV LCF Nombre del LCF Acceso ATCC como también los insertos de ácido nucleico de cualquiera de los plásmidos Además están incluidas las porciones de ácido nucleico de los insertos que codifican las regiones variables de incluidas en los insertos de plásmidos que incluyen opcionalmente la región constante de decir excluyen la secuencia de También están incluidos cualquier polipéptido codificado por los ácidos nucleicos de cualquiera de los insertos de plásmidos anteriores como también los polipéptidos codificados por las regiones variables de codificadas por cualquier inserto que incluye opcionalmente la región constante de decir excluye la secuencia de Los plásmidos identificados anteriormente fueron conforme al Tratado de el en la American Type Culture Collection 10801 University Virginia Todas las restricciones en el acceso a los plásmidos depositados en ATCC serán eliminadas en cuanto se conceda una Con la composición de unión se combina con un vehículo aceptable para uso farmacéutico en una composición Dichas condiciones contempladas por la presente incluyen la cáncer de cáncer hiperplasia benigna de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer sarcoma diarrea asociada con carcinoide tumores secretores de péptido intestinal restenosis de músculos lisos de vasos sanguíneos y proliferación microvascular Las composiciones de unión pueden administrarse a un por por vía También se proveen terapias combinadas que comprenden la administración de una composición de unión de la presente invención en asociación con un agente terapéutico o en asociación con un procedimiento terapéutico También se provee un método para la producción de un anticuerpo totalmente humano que comprende los pasos inmunizar a un animal transgénico no humano que tenga un genoma que comprende un transgen humano de cadena pesada y un transgen humano de cadena liviana con un polipéptido antigénico IGFR1 con preferencia los aminoácidos de la SEC ID 19 una célula ejemplo que exprese a IGFR1 sobre su de modo que los anticuerpos sean producidos por células B del aislar células B del fusionar las células B con células de mieloma para formar células de hibridoma inmortales que secreten anticuerpos monoclonales humanos específicos para y aislar los anticuerpos monoclonales humanos específicos para DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen a un anticuerpo monoclonal totalmente humano o a un fragmento para unión al antígeno del mismo que reconoce específicamente y se une al del Factor de Crecimiento Semejante a la con preferencia los aminoácidos de la SEC ID Con el anticuerpo o fragmento para unión al antígeno del mismo es HCA o Una composición o agente de unión se refiere a una molécula que se une con especificidad al por ejemplo en una modalidad de tipo o una interacción por ejemplo proteínas que se asocian especialmente con el IGFR1 por ejemplo en una interacción natural fisiológicamente ya sea covalente o no El término de es con preferencia un tal como un anticuerpo completo o un fragmento para unión al antígeno del mismo de la presente invención ejemplo HCA o HCB o cualquier conjunto de péptidos más en el cuadro Los anticuerpos o fragmentos para unión al antígeno de la invención pueden utilizarse para inhibir el crecimiento de con preferencia células tanto in vitro como in Sin aferramos a una única los anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno de la invención pueden inhibir el crecimiento celular inhibiendo la interacción entre el IGFR1 y un ligando para el tal como el de crecimiento semejante a la insulina o el de crecimiento semejante a la insulina Los anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno también pueden inhibir la autofosforilación del IGFR1 inhibir el crecimiento independiente del anclaje de células células que expresan a IGFR1 e inhibir la activación de la AKT quinasa induciendo la degradación del Con los anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno neutralizan la actividad del IGFR1 regulan por disminución al Los anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno pueden utilizarse para tratar o prevenir enfermedades mediadas por el La presente invención también provee métodos para preparar los anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno de la El término de se refiere a anticuerpos enteros ejemplo con preferencia lgG1 o y a con preferencia fragmentos para unión al antígeno de los Los fragmentos de anticuerpo incluyen a fragmentos de anticuerpos fragmentos de anticuerpos fragmentos de anticuerpos fragmentos de anticuerpos Fv de cadena única y fragmentos de anticuerpos Los términos del de crecimiento semejante a la y del factor de crecimiento semejante a la tipo son bien conocidos en el Aunque el IGFR1 puede provenir de cualquier proviene con preferencia de un con mayor preferencia de un mamífero ejemplo oveja o por sobre con mayor preferencia de un La secuencia nucleotídica y aminoacídica de un precursor de IGFR1 humano típico tiene el X04434 o el N de Acceso al GenBank ID La ruptura del precursor ejemplo entre los aminoácidos 710 y produce una subunidad a y una subunidad ß que se asocian para formar un receptor En modalidades preferidas de la se utilizan los aminoácidos del polipéptido IGFR1 de extensión como antígeno para la generación de los anticuerpos Los términos de crecimiento semejante a la y de crecimiento semejante a la tipo también son bien conocidos en el Los términos I de crecimiento semejante a la y de crecimiento semejante a la tipo también son bien conocidos en el Aunque el o el pueden provenir de cualquier provienen con preferencia de un con mayor preferencia de un mamífero ejemplo oveja o por sobre con mayor preferencia de un Las secuencias del ácido nucleico y aminoacídica de los e humanos típicos tienen los ID y el ID de Acceso al El término o incluye a cualquier fragmento soluble de IGFR1 ejemplo el IGFR1 con preferencia un fragmento del cual ha sido suprimida la región del con mayor preferencia los aminoácidos de SEC ID La secuencia de aminoácidos de la región variable de las moléculas preferidas de anticuerpos monoclonales totalmente humanos de la invención ejemplo 1 15H12 y junto con las secuencias nucleotídicas de los ácidos nucleicos que codifican las se resumen en el cuadro La presente invención incluye a cualquier ácido nucleico o polipéptido ejemplo que comprenda uno o más ejemplo 1 7 ú de cualquiera de los ácidos nucleicos o polipéptidos los fragmentos maduros de los más en el cuadro El cuadro 1 también incluye un resumen de las secuencias aminoacídicas y nucleotídicas que corresponden a las regiones CDR de los Las secuencias aminoacídicas y nucleotídicas correspondientes a la región variable de 15H12 y 19D12 son por esta se muestra sólo una única secuencia para cada región variable o CUADRO 1 Resumen de secuencias aminoacídicas v nucleotídicas de la invención SECUENCIA IDENTIFICADOR DE SECUENCIA Secuencia aminoacídica de la 1 H3 SEC ID 33 L3 Secuencia nucleotídica que codifica la 1 H3 SEC ID 34 Secuencia nucleotídica que codifica la H3 SEC ID 35 Secuencia nucleotídica que codifica la H3 SEC ID 36 Secuencia aminoacídica de la 1 H3 SEC ID 37 H1 Secuencia aminoacídica de la 1H3 SEC ID 38 H2 Secuencia aminoacídica de la 1 H3 SEC ID 39 H3 Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 40 cadena liviana A de Secuencia aminoacídica de la cadena SEC ID 41 liviana A de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 42 cadena liviana B de Secuencia aminoacídica de la cadena SEC ID 43 liviana B de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 44 cadena pesada A de Secuencia aminoacídica de la cadena SEC ID 45 pesada A de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 46 región 1 del marco de la cadena liviana A de Secuencia aminoacídica de la región 1 del SEC ID 47 marco de la cadena liviana A de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 48 región 2 del marco de la cadena liviana A de Secuencia aminoacídica de la región 2 del SEC ID 49 marco de la cadena liviana A de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 50 región 3 del marco de la cadena liviana A de SECUENCIA IDENTIFICADOR DE SECUENCIA Secuencia aminoacídica de la región 3 SEC ID 51 del marco de la cadena liviana A de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 52 región 4 del marco de la cadena liviana A de Secuencia aminoacídica de la región 4 SEC ID 53 del marco de la cadena liviana A de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 54 región 1 del marco de la cadena liviana B de Secuencia aminoacídica de la región 1 SEC ID 55 del marco de la cadena liviana B de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 56 región 2 del marco de la cadena liviana B de Secuencia aminoacídica de la región 2 SEC ID 57 del marco de la cadena liviana B de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 58 región 3 del marco de la cadena liviana B de Secuencia aminoacídica de la región 3 SEC ID 59 del marco de la cadena liviana B de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 60 región 4 del marco de la cadena liviana B de Secuencia aminoacídica de la región 4 SEC ID 61 del marco de la cadena liviana B de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 62 región 1 del marco de la cadena pesada A de Secuencia aminoacídica de la región 1 SEC ID 63 del marco de la cadena pesada A de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 64 región 2 del marco de la cadena pesada A de SECUENCIA IDENTIFICADOR DE SECUENCIA Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 81 región 2 del marco de la cadena liviana C de Secuencia aminoacídica de la región 2 SEC ID 82 del marco de la cadena liviana C de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 83 región 3 del marco de la cadena liviana C de Secuencia aminoacídica de la región 3 SEC ID 84 del marco de la cadena liviana C de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 85 región 4 del marco de la cadena liviana C de Secuencia aminoacídica de la región 4 SEC ID 86 del marco de la cadena liviana C de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 87 región 1 del marco de la cadena liviana D de Secuencia aminoacídica de la región 1 SEC ID 88 del marco de la cadena liviana D de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 89 región 2 del marco de la cadena liviana D de Secuencia aminoacídica de la región 2 SEC ID 90 del marco de la cadena liviana D de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 91 región 3 del marco de la cadena liviana D de Secuencia aminoacídica de la región 3 SEC ID 92 del marco de la cadena liviana D de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 93 región 4 del marco de la cadena liviana D de Secuencia aminoacídica de la región 4 SEC ID 94 del marco de la cadena liviana D de SECUENCIA DE SECUENCIA Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 95 región 1 del marco de la cadena liviana E de Secuencia aminoacídica de la región 1 SEC ID 96 del marco de la cadena liviana E de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 97 región 2 del marco de la cadena liviana E de Secuencia aminoacídica de la región 2 SEC ID 98 del marco de la cadena liviana E de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 99 región 3 del marco de la cadena liviana E de Secuencia aminoacídica de la región 3 SEC ID 100 del marco de la cadena liviana E de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 101 región 4 del marco de la cadena liviana E de Secuencia aminoacídica de la región 4 SEC ID 102 del marco de la cadena liviana E de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 103 región 1 del marco de la cadena liviana F de Secuencia aminoacídica de la región 1 SEC ID 104 del marco de la cadena liviana F de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 105 región 2 del marco de la cadena liviana F de Secuencia aminoacídica de la región 2 SEC ID 106 del marco de la cadena liviana F de Secuencia nucleotídica que codifica la SEC ID 107 región 3 del marco de la cadena liviana F de 12 Secuencia aminoacídica de la región 3 SEC ID 108 del marco de la cadena liviana F de es la primera región determinante de complementariedad que aparece en la cadena es la segunda CDR que aparece en la cadena liviana y es la tercera CDR que aparece en la cadena De manera es la primera CDR que aparece en la cadena es la segunda CDR que aparece en la cadena pesada y es la tercera CDR que aparece en la cadena es la primera región de marco de la cadena es la segunda región de marco de la cadena es la tercera región de marco de la cadena es la cuarta región de marco de la cadena es la primera región de marco de la cadena es la segunda región de marco de la cadena es la tercera región de marco de la cadena pesada y es la cuarta región de marco de la cadena Estos términos y la disposición de las CDRs y FRs en una cadena de inmunoglobulina son bien conocidos en el Una región variable madura de cadena liviana de la que carece del péptido de señalización de los primeros 19 ó 20 es la de los aminoácidos de SEC ID 41 76 ó que es codificada por los nucleótidos de la SEC ID 1 75 ó o la de los aminoácidos de la SEC ID que es codificada por los nucleótidos de la SEC ID Una región variable madura de cadena que carece del péptido de señalización de los primeros 19 es la de los aminoácidos de SEC ID 45 ó que es codificada por los nucleótidos de la SEC ID 44 ó o la de los aminoácidos 140 de la SEC ID que es codificada por los nucleótidos de la SEC ID En algunas la de 15H12 y 19D12 es GFTFSSFAMH ID que es codificada por la secuencia nucleotídica de SEC ID En algunas le de 1H3 es NYA H ID La presente invención también incluye a anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno que incluyen las regiones de marco de los anticuerpos y de los fragmentos para unión al antígeno de la Con está formada por los aminoácidos de la SEC ID 2 o los aminoácidos de la SEC ID está formada por los aminoácidos de la SEC ID 2 o los aminoácidos de la SEC ID está formada por los aminoácidos de la SEC ID 2 o los aminoácidos de la SEC ID está formada por los aminoácidos de la SEC ID 2 o los aminoácidos de la SEC ID está formada por los aminoácidos ó de la SEC ID 4 o los aminoácidos ó de la SEC ID está formada por los aminoácidos de la SEC ID 4 o los aminoácidos de la SEC ID está formada por los aminoácidos de la SEC ID 4 o los aminoácidos de la SEC ID 27 y está formada por los aminoácidos de la SEC ID 4 o los aminoácidos ó de la SEC ID En modalidades las moléculas de anticuerpo de la presente invención incluyen a definida por los aminoácidos de la SEC ID 41 ó a definida por los aminoácidos de la SEC ID 41 ó a definida por los aminoácidos de la SEC ID 41 ó y a definida por los aminoácidos de la SEC ID 41 ó las modalidades preferidas incluyen a moléculas de anticuerpo que incluyen a la definida por los aminoácidos de la SEC ID la definida por los aminoácidos de la SEC ID la definida por los aminoácidos de la SEC ID y la definida por los aminoácidos de la SEC ID Biología molecular De acuerdo con la presente invención pueden emplearse técnicas convencionales de biología microbiología y de ADN dentro de las habilidades del Dichas técnicas se explican ampliamente en la por Fritsch Molecular A Laboratorv Manual Segunda Edición Coid Spring Harbor Laboratory Coid Spring New York la et DNA A Practical Volúmenes I y II Glover Oliqunucleotide Svnthesis Gait Nucleic Acid Hvbridization Hames Transcríptíon and Translation Hames Animal Cell Culture Immobilized Cells And Enzvmes A Practical Guide To Molecular Cloninq et Current Protocols in Molecular John Un o de ácido se puede referir a la forma polimérica del éster fosfato de ribonucleósidos uridina o de o desoxirribonucleósidos desoxitimidina o de o a cualesquiera fosfoésteres análogos de los tales como fosforotioatos y en forma en forma bicatenaria o en otra Una de ácido o es una serie de bases nucleotídicas también de un ácido tal como ADN o y significa cualquier cadena de dos o más Una o una secuencia un producto de tal como un proteína o es una secuencia nucleotídica cuando se da lugar a la obtención del El término significa una secuencia de ADN que codifica para o corresponde a una secuencia particular de ribonucleótidos o aminoácidos que comprende toda o parte de una o más moléculas de proteínas o y puede o puede no incluir secuencias de ADN tales como secuencias que por las condiciones bajo las cuales se expresa el Los genes pueden transcribirse desde el ADN al el cual puede o no traducirse a una secuencia de La del según se emplea en la puede indicar el uso de la reacción en cadena de la polimerasa para aumentar la concentración de una secuencia particular de ADN dentro de una mezcla de secuencias de Para una descripción de la ver et Science En una modalidad la presente invención incluye a un ácido que codifica un anticuerpo una cadena pesada o liviana de anticuerpo una región variable de cadena pesada o liviana de anticuerpo una región constante de cadena pesada o liviana de anticuerpo o CDR de anticuerpo IGFR1 ejemplo o que pueden amplificarse mediante Según se utiliza en la el término se refiere a un ácido generalmente de al menos 10 ejemplo 11 12 13 ó con preferencia al menos 15 ejemplo 18 ó y con mayor preferencia al menos 20 nucleótidos ejemplo 21 29 ó con preferencia no más de 100 nucleótidos ejemplo 80 ó que pueden ser hibridizables a una molécula de ADN una molécula de ADNc o una molécula de ARNm que codifica un ADNc u otro ácido nucleico de Los oligonucleótidos pueden por ejemplo por incorporación de 1 o nucleótidos a los cuales se ha conjugado covalentemente un tal como la En una se puede utilizar un oligonucléotido marcado como sonda para detectar la presencia de un ácido En otra se pueden utilizar oligonucleótidos o ambos de los cuales pueden estar como cebadores de ya sea para clonar la longitud completa o un fragmento del o para detectar la presencia de ácidos En los oligonucleótidos se preparan en forma con preferencia en un sintetizador de ácidos La secuencia de cualquier ácido nucleico ejemplo un ácido nucleico que codifica un gen IGFR1 o un ácido nucleico que codifica un anticuerpo o un fragmento o porción del puede secuenciarse por cualquier método conocido en el arte ejemplo secuenciación química o secuenciación La del ADN puede referirse a métodos como el de Maxam y Gilbert Sci USA en el cual el ADN se escinde en forma aleatoria utilizando reacciones individuales La del ADN puede referirse a métodos tales como el de Sanger et USA Los ácidos nucleicos de la presente pueden estar flanqueados por secuencias regulatorias naturales de o pueden estar asociados con secuencias incluyendo sitios de entrada internos de ribosomas y otras secuencias de sitios de unión a elementos de secuencias de secuencias de regiones no codificadoras y y Un o es una región regulatoria del ADN capaz de unirse a una ARN polimerasa en una célula ejemplo directamente o a través de otras proteínas o sustancias unidas a y de iniciar la transcripción de una secuencia Una secuencia promotora por lo unida por su extremo terminal por el sitio de iniciación de transcripción y se extiende corriente arriba dirección para incluir el menor número de bases o elementos necesario para iniciar la transcripción a cualquier Dentro de la secuencia promotora puede encontrarse un sitio de iniciación de transcripción por por mapeo con nucleasa S1 como así también dominios de unión a proteínas de responsables de la unión de la ARN El promotor puede estar operativamente asociado con otras secuencias de control de incluyendo secuencias exaltadoras y represoras o con un ácido nucleico de la invención ejemplo las SEC ID 1 ó Los promotores que pueden utilizarse para controlar la expresión génica sin ser promotor del citomegalovirus de los Estados Unidos y la región promotora temprana SV40 et Nature el promotor contenido en la secuencia de repetición terminal larga de del virus del sarcoma de Rous et Cell el promotor de la timidina quinasa del herpes et Sci USA las secuencias regulatorias del gen de la metalotioneína et Nature vectores de expresión procariotas tales como el promotor de la et Sci USA o el promotor tac et Sci USA ver también proteins recombinant en Scientific American y elementos promotores de levaduras u otros hongos tales como el promotor de Gal el promotor de la ADC el promotor de la PGK o el promotor de la fosfatasa Una secuencia codificadora está el control asociada u asociada secuencias de control transcripcional o traduccional en una célula cuando las secuencias dirigen la transcripción mediada por la ARN polimerasa de la secuencia codificadora para dar un con preferencia que puede luego ser cortado y empalmado en trans contiene traducirse a una proteína codificada por la secuencia Los términos y significan permitir o hacer que la información presente en una secuencia de un ARN o se ponga de por producir una proteína por activación de las funciones celulares involucradas en la transcripción y traducción de un gen Una secuencia de ADN se expresa en o por parte de una célula para formar un de tal como un ARN ejemplo o una proteína ejemplo un anticuerpo ó 19D12 o un fragmento de los propio producto de expresión puede decirse que está por la Los términos de y de significan el vehículo ejemplo un mediante el cual una secuencia de ADN o ARN puede introducirse en una célula con el fin de transformar al huésped promover la expresión replicación de la secuencia El término o significa la introducción de un ácido nucleico en una Estos términos pueden referirse a la introducción de un ácido nucleico que codifica un anticuerpo IGFR1 o fragmento del mismo en una El gen o secuencia introducido puede llamarse Una célula huésped que recibe el ADN o ARN introducido ha sido y es un o un El ADN o ARN introducido en una célula huésped puede provenir de cualquier incluyendo células del mismo género o especie que la célula o células de un género o especie El término significa cualquier célula de cualquier organismo que se o utiliza o manipula de cualquier para la producción de una sustancia por parte de la por ejemplo la expresión o por la de un de una secuencia de ADN o de una proteína o de una El término de significa una célula huésped y un vector compatible bajo condiciones puede expresar una proteína o ácido nucleico que es llevado por el vector e introducido en la célula Los sistemas comunes de expresión incluyen a las células huésped de coli y los vectores de las células huésped de insectos y los vectores de y células huésped y vectores de En una modalidad el IGFR1 o un anticuerpo y un fragmento para unión al antígeno de la invención pueden expresarse en células de riñon embrionarias humanas Otras células adecuadas incluyen a las células CHO ovario de hámster células HeLa y células NIH 3T3 y células NSO celular de mieloma murino no productoras de Ácidos nucleicos que codifican un anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la sIGFRI o IGFR1 pueden expresarse en elevada proporción en un sistema de expresión de según se expone en las Patentes de Estados Unidos y y en et USA et et Gene y et Gene que se incorporan a la presente a modo de La presente invención contempla cualquier modificación superficial o leve a las secuencias aminoacídicas o nucleotídicas que correspondan a los anticuerpos o a los fragmentos para unión a antígenos de la En la presente invención contempla variantes conservativas de las secuencias de los ácidos nucleicos que codifiquen los anticuerpos o los fragmentos para unión a antígenos de la conservativas de las de una secuencia polinucleotídica son aquellas en las cuales un cambio de uno o más nucleótidos en un dado codón no produce ninguna alteración en el aminoácido codificado en esa También se contemplan en la presente invención variantes conservativas de la función de los anticuerpos de la conservativas de la son aquellas en las cuales uno o más residuos de aminoácido de una proteína o enzima se han cambiado sin alterar la conformación global y función del pero sin ser de ningún modo el reemplazo de un aminoácido por uno que tenga similares Se conocen bien en el arte aminoácidos con similares Por aminoácidos que pueden ser intercambiables incluyen a la ácido aspártico y ácido aminoácidos no que pueden ser intercambiables incluyen a la triptofano y aminoácidos acídicos que pueden ser intercambiables incluyen al ácido aspártico y ácido glutámico y aminoácidos básicos que pueden ser intercambiables incluyen a la lisina y La presente invención incluye a anticuerpos y a fragmentos de los mismos que son codificados por los ácidos nucleicos descritos en el cuadro 1 como así también ácidos nucleicos que se hibridizan a los Con los ácidos nucleicos se hibridizan bajo condiciones de baja con mayor preferencia bajo condiciones de moderada rigurosidad por sobre bajo condiciones de alta con exhiben actividad de unión a Una molécula de ácido nucleico es a otra molécula de ácido tal como un un ADN genómico o un cuando una forma monocatenaria de una molécula de ácido nucleico puede alinearse con la otra molécula de ácido nucleico en condiciones apropiadas de temperatura y fuerza iónica de la solución et más Las condiciones de temperatura y fuerza iónica determinan la de la Las condiciones típicas de hibridización de baja rigurosidad pueden ser 5X SDS leche y sin o de 5X SDS Las condiciones típicas de hibridización de rigurosidad moderada son similares a las condiciones de baja rigurosidad excepto que la hibridización se lleva a cabo en formamida al con 5X ó 6X Las condiciones de hibridización de rigurosidad elevada son similares a las condiciones de baja rigurosidad excepto que las condiciones de hibridización se llevan a cabo en formamida al 5X ó 6X SSC a una temperatura mayor ejemplo ó En SSC es NaCI y citrato de Na La hibridización requiere que los dos ácidos nucleicos contengan secuencias dependiendo de la rigurosidad de la son posibles las faltas de complementariedad entre La rigurosidad apropiada para hibridizar ácidos nucleicos depende de la longitud de los ácidos nucleicos y del grado de variables bien conocidas en el Cuanto mayor es el grado de similitud u homología entre dos secuencias mayor es la rigurosidad a la cual pueden hibridizarse los ácidos Para híbridos de más de 100 nucleótidos de se han derivado ecuaciones para calcular la temperatura de fusión et más Para la hibridización con ácidos nucleicos más es decir la posición de los puntos de falta de complementariedad se hace más y la longitud del oligonucleótido determina su especificidad et más También se incluyen en la presente invención ácidos nucleicos que comprenden secuencias nucleotídicas y polipéptidos que comprenden secuencias aminoacídicas que son al menos aproximadamente con preferencia al menos aproximadamente con mayor preferencia al menos aproximadamente idénticas por sobre con mayor preferencia al menos aproximadamente idénticas ejemplo a las secuencias nucleotídicas y aminoacídicas de referencia del cuadro cuando la comparación se realiza mediante un algoritmo BLAST en el cual los parámetros del algoritmo se seleccionan para dar la máxima coincidencia entre las respectivas secuencias a lo largo de la longitud completa de las secuencias de referencia También se incluyen en la presente invención polipéptidos que comprenden secuencias aminoacídicas que son al menos aproximadamente con preferencia al menos aproximadamente con mayor preferencia al menos aproximadamente idénticas por sobre con mayor preferencia al menos aproximadamente idénticas ejemplo a las secuencias aminoacídicas de referencia del cuadro 1 ejemplo la SEC ID Nos 2 ejemplo los aminoácidos 4 ejemplo los aminoácidos 25 ejemplo los aminoácidos 27 ejemplo los aminoácidos ó cuando la comparación se realiza mediante un algoritmo BLAST en el cual los parámetros del algoritmo se seleccionan para dar la máxima coincidencia entre las respectivas secuencias a lo largo de la longitud completa de las secuencias de referencia La identidad de secuencias se refiere a coincidencias exactas entre los nucleótidos o aminoácidos de dos secuencias que se están La similitud de secuencias se refiere tanto a coincidencias exactas entre los aminoácidos de dos polipéptidos que se están comparando como a las coincidencias entre aminoácidos no idénticos relacionados desde el punto de vista Se discuten más arriba los aminoácidos relacionados desde el punto de vista bioquímico que comparten similares Las siguientes referencias concernientes al algoritmo BLAST se incorporan a la presente a modo de ALGORITMOS et et Nature et et Nucleic Acids et Genome et et SISTEMAS DE VALORACION DE et model of evolutionary change in en Atlas of Protein Sequence and suplemento Dayhoff páginas et for detecting distant Atlas of Protein Sequence and suplemento Dayhoff páginas et Methods et USA et ESTADISTICAS DE et USA et y the statistical significance of múltiple distinct local en Theoretical and Computational Methods in Genome Research páginas Nueva Estructura de los anticuerpos En se sabe que la estructura básica de los anticuerpos comprende un Cada tetrámero incluye dos pares idénticos de cadenas teniendo cada par una cadena de 25 y una de La porción de cada cadena puede incluir una región variable de alrededor de 100 a 110 o más aminoácidos responsable primariamente del reconocimiento del La porción de cada cadena puede definir una región constante responsable primariamente de la función las cadenas livianas humanas se clasifican en cadenas livianas kappa y las cadenas pesadas humanas se clasifican típicamente en alfa o épsilon y definen el isótopo del anticuerpo como IgA e Dentro de las cadenas livianas y las regiones variables y constantes se unen por medio de una región de aproximadamente 12 o más incluyendo la cadena pesada también una región de aproximadamente 10 o más en Fundamental Immunology 7 Edición Raven a modo de referencia en su totalidad para todo Las regiones variables de cada par de cadenas forman el sitio de unión del De este en un anticuerpo IgG intacto posee dos sitios de Excepto en anticuerpos bifuncionales o los dos sitios de unión en las cadenas exhiben todas la misma estructura general de regiones de marco relativamente unidas por tres regiones denominadas también regiones determinantes de complementariedad o Las CDRs de las dos cadenas de cada par se alinean habitualmente por las regiones de permitiendo la unión a un epítopo En desde el extremo hasta el tanto las cadenas livianas como las pesadas comprenden los dominios CDR3 y La asignación de aminoácidos a cada dominio en en concordancia con las definiciones de Sequences of Proteins of Immunological et National Institutes of NIH 3242 Kabat 917 o et Nature La presente invención provee anticuerpos o fragmentos para unión al antígeno de la invención que comprenden CDRs y FRs de las cadenas livianas y pesadas de 15H12 y 19D12 ejemplo LCA de LCB de HCA de SEC ID 41 43 y definidas por Kabat y Chothia las referencias Moléculas de anticuerpo El término de pero sin ser a anticuerpos y con preferencia fragmentos para unión al de los El término incluye a anticuerpos anticuerpos anticuerpos fragmentos de anticuerpos fragmentos de anticuerpos fragmentos de anticuerpos Fv ejemplo o fragmentos de anticuerpos Fv de cadena única y fragmentos de anticuerpos las moléculas de anticuerpo de la invención pueden ser anticuerpos totalmente humanos o anticuerpos Con las moléculas de anticuerpo son anticuerpos monoclonales totalmente con mayor las moléculas de anticuerpo son 15H12 ó Con las moléculas de anticuerpo incluyen a una o más de las regiones variables y CDRs cuyas secuencias aminoacídicas y nucleotídicas se exponen en el cuadro La presente invención incluye a cualquier molécula de anticuerpo que comprenda una CDR seleccionada RASQSIGSSLH ID YASQSLS ID HQSSRLPHT ID SFAMH ID GFTFSSFAMH ID VIDTRGATYYADSVGK ID LGNFYYGMDV ID RASQSVSSFLA ID DASNRAP ID QQRSNWPRWT ID GFTFSNYAMH ID AIGAGGDTYYADSVKG ID GRHRNWYYYNKDY ID y NYAMH ID El alcance de la presente invención incluye regiones variables del anticuerpo de la presente invención cualquier región madura o sin indicada en el cuadro enlazadas a cualquier región constante de Si una región variable de cadena liviana es enlazada a una región preferentemente es una región constante ?3 o más preferentemente o ?4 y aún más preferentemente ?? o Las moléculas de anticuerpos de la invención reconocen con preferencia al IGFR1 con preferencia al sin la presente invención incluye a moléculas de anticuerpo que reconocen al IGFR1 de diferentes con preferencia mamíferos ejemplo oveja o La presente invención también incluye a anticuerpos o fragmentos de los mismos que se complejan con IGFR1 o con cualquier fragmento del mismo ejemplo los aminoácidos de la SEC ID o con cualquier célula que esté expresando a IGFR1 o cualquier porción o fragmento del mismo sobre la superficie de la célula ejemplo células HEK293 transformadas en forma estable con IGFR1 o MCF7 humanos ejemplo la Línea Celular ATCC Dichos complejos pueden prepararse poniendo en contacto el anticuerpo o fragmento de anticuerpo con el IGFR1 o fragmento de En una modalidad se generan anticuerpos monoclonales totalmente humanos dirigidos contra el IGFR1 utilizando ratones transgénicos portadores de partes del sistema inmune humano más que del sistema del Estos ratones que pueden en la ratones contienen miniloci del gen de inmunoglobulina humana que codifica las secuencias de inmunoglobulina no reordenadas de cadena pesada y y de cadena liviana junto con mutaciones dirigidas que inactivan los loci de las cadenas endógenas µ y ? et Nature En los ratones exhiben una expresión reducida de la IgM de ratón o y en respuesta a la los transgenes de cadena pesada y liviana introducidos experimentan cambio de clase y mutación somática para generar anticuerpos monoclonales humanos de alta afinidad et ver más revisado en Handbook of Experimental Pharmacology et y et Sci La preparación de ratones HuMAb se conoce comúnmente en el arte y se por en et Nucleic Acids Research et International Immunology et Sci USA et Nature Genetics et EMBO et J et Nature Handbook of Experimental Pharmacology et International Immunology et et Sci et Nature Biotechnology y et NY el contenido de todos los cuales se incorpora por la presente a modo de referencia en su las patentes de Estados Unidos y y las publicaciones de solicitud de patente internacional WO WO WO WO y WO las descripciones de todas las cuales se incorporan por la presente a modo de referencia en su Para generar anticuerpos monoclonales totalmente humanos contra el IGFR1 los ratones HuMab se pueden inmunizar con un polipéptido IGFR1 con preferencia los aminoácidos de la SEC ID como se describe en Et Nature et Nature Biotechnology y WO Con los ratones deberán tener entre semanas de edad para la primera Por se puede utilizar una preparación purificada de IGFR1 o sIGFRI para inmunizar a los ratones HuMab en forma Los ratones también se pueden inmunizar con células HEK293 completas que estén transformadas o transfectadas en forma estable con un gen Un IGFR1 se puede referir a un polipéptido IGFR1 o a un fragmento del con preferencia los aminoácidos de la SEC ID que despliega una respuesta inmune con preferencia en ratones En los ratones transgénicos HuMab responden bien cuando se los inmuniza en forma con antígeno en adyuvante de Freund seguido de inmunizaciones todas IP hasta un total de con antígeno en adyuvante de Freund Los ratones pueden con células que expresen a IGFR1 ejemplo células HEK293 transformadas en forma luego con un fragmento soluble de IGFR1 ejemplo los aminoácidos de la SEC ID y recibir continuamente inmunizaciones alternadas con los dos La respuesta inmune se puede monitorear en el curso del protocolo de inmunización con muestras de plasma obtenidas de sangrados Puede rastrearse en el plasma la presencia de anticuerpos por ejemplo mediante y se pueden utilizar ratones con títulos suficientes de inmunoglobulina para las Los ratones pueden ser estimulados en forma intravenosa con antígeno 3 días antes del sacrificio y remoción del Se prevé que puede necesitarse efectuar fusiones para cada Varios ratones pueden inmunizarse para cada Por puede inmunizarse un total de doce ratones HuMAb de las cepas HCO y Pueden obtenerse células de hibridoma que produzcan los anticuerpos monoclonales totalmente humanos por métodos que son comúnmente conocidos en el Estos métodos sin ser la técnica de hibridoma originalmente desarrollada por et como así también la técnica de trioma et y et IFNB humano de tipo Hybridomas la técnica de hibridoma de las células B humanas et Immunology Today y et y la técnica de hibridoma EBV et en Monoclonal Antibodies and Cáncer Alan páginas Con se aislan esplenocitos de ratón y se fusionan con PEG a una línea celular de mieloma de ratón en base a protocolos Los hibridomas resultantes pueden luego rastrearse para la producción de anticuerpos Por suspensiones de células únicas de linfocitos esplénicos provenientes de ratones inmunizados pueden fusionarse con un sexto del número de células no secretoras de mieloma de ratón CRL con PEG al Las células pueden plaquearse a razón de aproximadamente 2 x 105 en una placa de microtitulación de fondo seguido de una incubación de dos semanas en medio selectivo que contenga de Suero fetal para de medio acondicionado de origen 4 1 piruvato de sodio 1 HEPES 5 50 de 50 de 50 de gentamicina y 1X HAT el HAT se agrega 24 horas después de la Dos semanas las células se pueden cultivar en un medio en el cual el HAT se reemplaza por Los pocilios individuales pueden luego rastrearse por ELISA para detectar anticuerpos IgG monoclonales humanos Una vez que ocurre el crecimiento extensivo del el medio puede observarse habitualmente después de Los hibridomas secretores de anticuerpos pueden volver a volver a y si aún dan positiva la IgG los anticuerpos monoclonales pueden subclonarse al menos dos veces por dilución Los subclones estables pueden entonces cultivarse in vitro para generar pequeñas cantidades de anticuerpo en medio de cultivo tisular para su Las moléculas de anticuerpo de la presente invención también pueden obtenerse en forma recombinante ejemplo en un sistema de expresión de como se discutió más En esta los ácidos nucleicos que codifican las moléculas de anticuerpo de la invención ejemplo VH o pueden insertarse en un plásmido basado en poliéster y expresarse en el sistema Existen varios métodos por los cuales se pueden producir anticuerpos recombinantes que se conocen en el Un ejemplo de método para la producción de anticuerpos se expone en la patente de Estados Unidos que se incorpora a la presente a modo de La transformación puede ser por cualquier método conocido para introducir polinucleótidos en una célula Son bien conocidos en el arte los métodos para la introducción de polinucleótidos heteróiogos en células de mamíferos e incluyen la transfección mediada por la precipitación con fosfato de la transfección mediada por la fusión de la el encapsulamiento del en la inyección biolística y la microinyección directa del ADN dentro de los las moléculas de ácidos nucleicos pueden introducirse en células de mamífero mediante vectores Los métodos para transformar células son bien conocidos en el por las patentes de Estados Unidos y Se conocen bien en el arte líneas celulares de mamífero disponibles como huéspedes para la e incluyen a muchas líneas celulares inmortalizadas provenientes de la American Type Culture Collection Estas entre a las células de ovario de hámster chino las las células las células las células de riñon de cachorro hámster las células de riñon de mono las células de carcinoma hepatocelular humano ejemplo Hep las células las células 3T3 y una cantidad de líneas celulares Las células huésped de mamífero incluyen a células de de de de de de de caballo y de Las líneas celulares de particular preferencia se seleccionan determinando qué líneas celulares tienen elevados niveles de Otras líneas celulares que pueden usarse son líneas celulares de tales como las células células de células células de plantas y células de Cuando los vectores de expresión recombinante que codifican la cadena pesada o la porción para unión al antígeno de la la cadena liviana la porción para unión al antígeno de la misma se introducen en células huésped de los anticuerpos se producen cultivando las células huésped por un período de tiempo suficiente como para permitir la expresión del anticuerpo en las células huésped con mayor la secreción del anticuerpo al medio de cultivo en el cual se desarrollan las células Los anticuerpos se pueden recuperar del medio de cultivo utilizando métodos de purificación de proteínas la expresión de los anticuerpos de la invención otros residuos de los a partir de líneas celulares de producción puede reforzarse usando una cantidad de técnicas Por el sistema de expresión de la glutamina sintetasa sistema es un enfoque común para reforzar la expresión en ciertas El sistema GS se discute en un todo o en parte en relación con las patentes europeas 0 216 0 256 055 y 0 323 997 y la solicitud de patente europea Es probable que los anticuerpos expresados por diferentes líneas celulares o en animales transgénicos tengan diferente glicosilación entre Sin todos los anticuerpos codificados por las moléculas de ácidos nucleicos provistos en la o que comprendan las secuencias aminoacídicas provistas en la son parte de la presente sin importar la glicosilación de los se refiere a la constante de disociación del anticuerpo del complejo se refiere a la velocidad a la cual el anticuerpo se asocia con el se refiere a la constante de disociación de una interacción El término según se emplea en la se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente es decir que los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en menor Los anticuerpos monoclonales son altamente estando dirigidos contra un único sitio Los anticuerpos monoclonales son ventajosos en el sentido que pueden ser sintetizados por un cultivo de esencialmente no contaminado por otras El modificador indica el carácter del anticuerpo en el sentido de estar en una población de anticuerpos sustancialmente y no ha de considerarse que se requiere la producción del anticuerpo por algún método Como se mencionó los anticuerpos monoclonales a utilizar de conformidad con la presente invención pueden prepararse por el método del hibridoma descrito originalmente por et Nature Un anticuerpo policlonal es un anticuerpo que se obtuvo entre o en presencia de uno o más anticuerpos no En los anticuerpos policlonales se obtienen a partir de un linfocito B en presencia de varios otros linfocitos B que produjeron anticuerpos no los anticuerpos policlonales se obtienen directamente de un animal Un anticuerpo biespecífico o bifuncional es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares de cadenas diferentes y dos sitios de unión Los anticuerpos biespecíficos pueden obtenerse por una variedad de incluyendo la fusión de hibridomas o la unión de fragmentos por et et J los anticuerpos biespecíficos pueden obtenerse como PNAS USA o como et EMBO y et Cáncer El término totalmente se refiere a un anticuerpo que comprende solamente secuencias proteicas de inmunoglobulina Un anticuerpo totalmente humano puede contener cadenas de carbohidratos murinas si se produce en un en una célula de ratón o en un hibridoma derivado de una célula de De manera de se refiere a un anticuerpo que comprende solamente secuencias de inmunoglobulina de La presente invención incluye a anticuerpo que comprende una región variable de la presente invención fusionada o quimerizada con una región de anticuerpo ejemplo una región de otra especie no humana ejemplo Estos anticuerpos pueden utilizarse para modular la expresión o actividad del IGFR1 en la especie no Los fragmentos de anticuerpo de cadena o tienen los dominios VH y de un en donde estos dominios están presentes en una cadena polipeptídica En el polipéptido sFv comprende además un polipéptido puente entre los dominios VH y VL que permite formar la estructura deseada para la unión al Las técnicas descritas para la producción de anticuerpos de cadena única de Estados Unidos y pueden adaptarse para producir anticuerpos de cadena única Para una revisión de ver Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Rosenburg y Moore editores páginas Fv estabilizados por y se refieren a moléculas de anticuerpo que comprenden una cadena pesada variable y una cadena liviana variable que están unidas por un puente Los fragmentos de anticuerpo dentro del alcance de la presente invención también incluyen a fragmentos que pueden obtenerse por escisión enzimática de una por por Los fragmentos Fab pueden por por reducción de con ditiotreitol o Un fragmento Fab es una cadena prendida a una cadena por un puente Un fragmento son dos fragmentos Fab a su están prendidos por dos puentes La porción Fab de una molécula incluye una porción de la región en medio de la cual están ubicados los puentes Un fragmento Fv es una región VL o Dependiendo de las secuencias aminoacídicas del dominio constante de sus cadenas las pueden asignarse a diferentes Existen al menos cinco clases principales de IgG e y varias de éstas pueden además dividirse en subclases como por ejemplo e e Las moléculas de los anticuerpos de la invención también pueden estar conjugadas a un compuesto El compuesto químico puede entre un un radionúclido o un factor Con preferencia el compuesto químico es un polímero que aumente la vida media de la molécula de anticuerpo en el organismo de un Los polímeros adecuados sin ser al polietilenglicol ejemplo PEG con un peso molecular de 2 5 10 12 20 30 kDa o 40 dextrano y monometoxipolietilenglicol et describe anticuerpos de cadena única conjugados a et describen la conjugación de anticuerpos con que está unido a un agente secuestrante de metales radioactivos dietilentriaminpentaacético Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la invención también pueden estar conjugados con marcadores tales como 11 2 0 y y Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la invención también pueden estar conjugados con marcadores fluorescentes o incluyendo a fluoróforos tales como quelatos de tierras fluoresceína y sus rodamina y sus marcador de marcador de un éster de acridinio aromático un marcador una sal de acridinio un oxalato una acuorina marcadores de spin y radicales libres Las moléculas de anticuerpo también pueden estar conjugadas a un factor citotóxico tal como la toxina la cadena A de la exotoxina de Pseudomonas la cadena A del la cadena A de la la cadena A de la la proteínas y compuestos ejemplo ácidos de Aleurites proteínas de la proteínas PAPII y de Phytoiacca inhibidor de momordica inhibidor de saponaria fenomicina y Puede emplearse cualquier método conocido en el arte para la conjugación de las moléculas de anticuerpo de la invención a los diversos incluyendo aquellos métodos descritos por et Nature et et y and Los métodos para la conjugación de los anticuerpos son convencionales y muy bien conocidos en el Moléculas de anticuerpos modificadas La presente invención incluye a anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno ejemplo anticuerpos totalmente anticuerpos que comprenden una cadena liviana de las SEC ID 41 76 ó con preferencia los aminoácidos de las SEC ID 76 ó 78 LCE o LCF de 15H La presente invención también incluye a moléculas de anticuerpo que incluyen a la cadena pesada de la SEC ID 45 ó 2 HCB de con preferencia los aminoácidos de SEC ID 45 ó La LCE y LCF de pueden dimerizarse con cualquier otra cadena pesada de con preferencia una cadena pesada de inmunoglobulina de la presente De igual HCA o HCB de pueden dimerizarse con cualquier cadena con preferencia una cadena liviana de la presente Por HCA o HCB de pueden dimerizarse con LCE o LCF de Los anticuerpos y fragmentos para unión al antígeno que comprenden LCA de LCB de LCC de LCD de LCE de LCF de HCA de o HCB de o cualquier fragmento de los mismos exhiben inmunogenicidad mínima en un sujeto conduciendo por ello a una baja incidencia de respuesta HAHA cuando se administran a un sujeto Se muestran más adelante cadenas de anticuerpos El tipo subrayado con línea de puntos codifica el péptido de El tipo subrayado con línea llena codifica los El tipo común codifica las regiones de Por sobre se prefiere que las cadenas de anticuerpo sean fragmentos maduros que no contengan el péptido de Cadena C liviana de 19D12 15H12 Modificada ID TCG CCA TCA CAA CT GGG G CTC GCC GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC C TCA GGG GTC CCC TCG AGG AGT GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT GCT GCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACG ID S S s 0 L I G F L W V P A S G E I V T S P D S L S V T P G E V T I T C A S S r G S S H W Y K P G S P K L I K Y A s L s G V P s R F s G s G S G T D F T T I s s L E A E D A A A Y Y C s ? P H T F G Q G T V E I R T Cadena D liviana de Modificada ID CTC GGG TT CTG CTG TGG GCC TCC AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC C C GAG GCT GAA TTC GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACG ID S P S I F V A S R G E L T S P D S S T P G E V T I T C K A S Q S I G S S H W Y K P G Q S P K L I K Y A S Q S L S S R F S G S G S G T D F T T I S S E F A V Y Y C H S S R P T F G G T K V E I K R T Cadena E liviana de Modificada ID CAA TT CTG TGG GT CCA GCC TCC GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT GCT GCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA ID M S S Q I G F L W V P A S G E I V T S P G T L S V S P G E A T S A S S I G S S H W Y K G A P R K Y A S S S I P D F S G S G S G T D F T I S R E P E D A A A Y Y C H Q S R L P H T F G G T V E Cadena F liviana de Modificada ID TCG CCA CAA CTC ATT GGG TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TCC AGG GGT ATT CTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT TTC GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA ID M s P s L I G F L V P A S R G E I V L T Q 3 P G T S S P G E R A T L s C R A S Q s I G S s H Y Q K P G A P R L I K Y A S S L s G I P D R F S G s G s G T D ? T T I s R L E P D F Cadena A pesada de Modificada ID ATG GAG TTT GGG CTG AGC TGG GTT TTC CTT GTT GCT ATA TTA AAA GGT GTC CAG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA AAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA ID Met Glu Phe Gly Leu Phe Leu Val Ala Leu Gly Cys Glu Val Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ser Val Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gl Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Cadena B pesada de Modificada ID 1 ATG GGG AGC TC CTT GTT ATA GTC CAG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TC GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCC GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA ID Met Glu Phe Gly Leu Ser Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Phe Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ser Val Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Terapia génica Los anticuerpos de la invención se pueden administrar también a un sujeto en un enfoque de terapia En un enfoque de terapia las células de un sujeto se transforman con ácidos nucleicos que codifican los anticuerpos de la Los sujetos que contienen los ácidos nucleicos producirán luego las moléculas de anticuerpo en forma et Cáncer Research introdujo anticuerpos de cadena única a sujetos usando un enfoque de terapia Los métodos presentados por et pueden ser fácilmente adaptados para la introducción a un sujeto de ácidos nucleicos que codifican una molécula de anticuerpo IGFR1 de la Aunque los ácidos nucleicos que codifican cualquier molécula de polipéptido o de anticuerpo de la invención se pueden introducir a un en modalidades la molécula de anticuerpo es un anticuerpo totalmente humano de cadena Los ácidos nucleicos se pueden introducir a las células de un sujeto por cualquier medio conocido en el En modalidades los ácidos nucleicos se introducen como parte de un vector Ejemplos de virus preferidos a partir de los cuales se pueden derivar los vectores incluyen al virus virus virus de la virus de la y otros virus recombinantes con tropismo celular Varias compañías producen comercialmente vectores sin ser de ningún modo a vectores Cell Genesys vectores y vectores Clontech retrovirales y Inc vectores adenovirales y Genvec Introgene vectores Molecular Medicine y herpes Norgen Oxford Biomedica Reino vectores y Transgene vectores de la y Los métodos para construir y usar vectores virales son conocidos en el arte por Miller Bio Techniques Con los vectores virales se replican en forma esto son incapaces de replicarse en forma y de este modo no resultan infecciosos en la célula Con el virus de replicación defectuosa es un virus es decir que retiene sólo las secuencias de su que son necesarias para encapsular el genoma para producir las partículas Los virus que carecen completamente o casi completamente de genes son los El uso de vectores virales defectuosos permite la administración a las células en un área sin preocuparse de que el vector pueda infectar otras De esta se puede apuntar específicamente a un tejido Ejemplos de vectores que comprenden secuencias de virus de ADN atenuados o defectuosos pero sin ser a un vector de virus herpes defectuoso Cáncer et y et Neuro Los adenovirus son virus de ADN eucariotas que se pueden modificar para suministrar de manera eficiente un ácido nucleico de la invención a una variedad de tipos de Los vectores de adenovirus tales como el vector descrito por et son deseables en algunas Se han descrito varias replicaciones de adenovirus defectuosos y vectores de adenovirus mínimos PCT y Los adenovirus recombinantes defectuosos de replicación de acuerdo a la invención se pueden preparar por cualquier técnica conocida por una persona práctica en el et Gene EP EMBO Los virus son virus ADN de tamaño relativamente pequeño que se pueden de un modo estable y dentro del genoma de las células que Ellos son capaces de infectar un amplio espectro de células sin inducir ningún efecto en el morfología o diferenciación y no parecen estar involucrados en patologías Se ha descrito el uso de vectores derivados de los AAVs para la transferencia de genes in vitro e in vivo et Gene et Publicaciones PCT y Patentes de Estados Unidos y y EP En otra el gen se puede introducir en un vector por como se describe en las patentes Estadounidenses y et et EP 453242 y Los retrovirus son virus integradores que infectan a células en Los vectores lentivirales se pueden usar como agentes para la liberación directa y expresión sostenida de ácidos nucleicos que codifican una molécula de anticuerpo de la invención en diversos tipos de incluyendo hígado y Los vectores pueden transducir en forma eficiente a células que estén o no en división en estos tejidos y mantener una expresión prolongada de la molécula de Para una ver et y et Se dispone de líneas celulares de empaque lentivirales y son conocidas generalmente en el Ellas facilitan la producción de vectores de lentivirus de alto título para terapia Un ejemplo es una línea celular de empaque de lentivirus pseudotipo que puede generar partículas de virus en títulos mayores que 106 durante por lo menos 3 a 4 ver et El vector producido por la línea celular inducible se puede concentrar según sea necesario para transducir en forma eficiente células que no estén en división in vitro e in El virus Sindbis es un miembro del género alfavirus y se ha estudiado extensamente desde su descubrimiento en varias partes del mundo comenzando en La transducción génica basada en particularmente virus se ha estudiado muy bien in vitro et et Cáncer y eí Muchas propiedades de los vectores de alfavirus hacen de ellos una alternativa deseable respecto de otros sistemas de vectores derivados de virus que en incluyendo ingeniería rápida de constructos de producción de reservas de partículas infectadas de alto infección de células que no estén en y altos niveles de expresión eí Se ha descrito el uso del virus Sindbis para terapia et y Lundstrom En otra un vector se puede introducir a las células por lipofección o con otros agentes facilitadores de transfección Se pueden usar lípidos catiónicos sintéticos para preparar liposomas para la transfección in vivo e in vitro de un gen que codifica un et USA and et USA Compuestos y composiciones lipídicas útiles para transferir los ácidos nucleicos se describen en las Publicaciones PCT y en la patente de Estados Unidos No También es posible introducir el vector in vivo en forma de un plásmido de ADN Los vectores de ADN desnudos para terapia génica se pueden introducir dentro de las células huésped deseadas por métodos conocidos en el por ejemplo fusión DEAE precipitación de fosfato de uso de una pistola o uso de un vector de ADN transportador por et eí También se puede usar un enfoque que utiliza la administración de ADN mediado por receptores et Las patentes de Estados Unidos y presentan la administración de secuencias de ADN libre de agentes facilitadores de en un se ha descrito una técnica de transferencia de ADN vivo de relativamente bajo de alta denominada electrotransferencia et Gene et Mir Bioelectrochemistry Publicación PCT 0 y Composiciones farmacéuticas Se puede incorporar un anticuerpo o un fragmento para unión al antígeno de la invención a una composición junto con un vehículo aceptable para uso adecuado para la administración a un sujeto Aunque el alcance de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que se pueden administrar a un sujeto por cualquier vía por tópica o pulmonar se prefiere la administración por una vía parenteral tal como la inyección inyección inyección subcutánea o inyección En una modalidad las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden HCA ó HCB y un vehículo aceptable para uso Para información general concerniente a por et The Pharmacological Bases of Pergamon Gennaro Pharmaceutical ack Publishing et Pharmaceutical Dosage Parenteral Medications New and eí Pharmaceutical Dosage Tablets New y et Pharmaceutical Dosage Disperse Systems New Kenneth Walters and Transdermal Formulations and Pharmaceutical Marcel Los vehículos aceptables para uso farmacéutico son convencionales y muy bien conocidos en el Los ejemplos incluyen vehículos acuosos y no medios de agentes reguladores proteínas agentes isotónicos y retardadores de la y similares que sean fisiológicamente Se que el vehículo sea adecuado para la inyección dentro del cuerpo de un Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen polioles como y y mezclas adecuadas de los aceites tales como aceite de y ésteres orgánicos tales como oleato de La fluidez apropiada se puede por mediante el uso de materiales de tales como por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de y por el uso de agentes Se pueden incluir tales como dihidrato para estabilizar las moléculas de anticuerpo de la invención de los efectos degradativos de la desecación o Ejemplos de antioxidantes aceptables para uso farmacéutico antioxidantes solubles en agua tales como ácido clorhidrato de bisulfato de metabisulfito de sulfito de sodio y y antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de butil hidroxianisol butil hidroxitolueno galato de y y agentes quelantes de tales como ácido ácido etilendiamino tetraacético ácido ácido y La prevención de la presencia de microorganismos puede ser asegurada tanto por procedimientos de esterilización como por la inclusión de varios agentes antimicrobianos tales como ácido y Los sistemas reguladores adecuados que se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen reguladores a base de reguladores a base de fosfato regulador de fosfato pH reguladores a base de sorbato o reguladores a base de Las proteínas séricas que pueden ser incluidas en las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir albúmina sérica Agentes tales como polialcoholes polietilenglicol manitol o citrato de sodio o cloruro de sodio solución salina pueden también incluirse en las composiciones farmacéuticas de la La absorción prolongada de una forma farmacéutica inyectable se puede obtener mediante la inclusión de agentes que retarden la absorción tales como monoestearato de aluminio Las dispersiones se pueden preparar también en polietilenglicoles y mezclas de los mismos y en Los vehículos aceptables para uso farmacéutico incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas son bien conocidas en el Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante la incorporación del anticuerpo o de un fragmento para unión al antígeno de la invención en la cantidad requerida en un solvente opcionalmente con uno o una combinación de los ingredientes enumerados según se seguido de esterilización por las dispersiones se preparan por incorporación de la molécula de anticuerpo dentro de un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos entre los enumerados En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones estériles los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y que dan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución del mismo previamente filtrada en forma El anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención puede también administrarse en forma Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden además de la composición de aditivos tales como almidón almidón de maíz o trigo o derivados de almidón celulosa microcristalina o azúcares carbonato de magnesio o fosfato de A fin de asegurar que las composiciones orales que comprenden un anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención sean bien toleradas por el sistema digestivo de los se pueden incluir formadores de mucus o Puede ser también deseable mejorar la tolerancia mediante la formulación del anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención en una cápsula que sea insoluble en los jugos Un ejemplo de composición farmacéutica de esta invención en forma de cápsula se prepara mediante el llenado de una cápsula estándar de gelatina dura de dos piezas con el anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención en forma de talco y estearato de Se ha descrito la administración oral de inmunoglobulinas et Cochrane Datábase System Se puede incluir un anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención en una composición farmacéutica para administración Formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio donde se requiere el tales como ungüentos o y gotas adecuadas para administración en los oído o Las gotas de acuerdo a la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles y se pueden preparar por disolución del anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida fungicida cualquier otro preservador e incluyendo con preferencia un agente La solución resultante se puede clarificar luego por Las lociones de acuerdo a la presente invención incluyen aquellas que sean adecuadas para la aplicación en la piel u Una loción ocular puede incluir una solución acuosa conteniendo en forma opcional un y se puede preparar por métodos similares a aquellos para la preparación de Las lociones o linimentos para la aplicación en la piel pueden también incluir un agente para acelerar el secado y refrescar la tal como un alcohol o y un hidratante tal glicerol o un aceite tal como el aceite de castor o aceite de Las linimentos o pastas de acuerdo a la presente invención son formulaciones del ingrediente activo para aplicación Se pueden hacer mediante el mezclado del anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención en forma de polvo o finamente solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no con la ayuda de la maquinaria con una base grasa o no La base puede incluir hidrocarburos tales como parafina blanda o cera de un jabón un un aceite de origen natural como el aceite de castor u lanolina o sus o un ácido graso tal como el ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo tal como tensioactivos catiónicos y no iónicos tales como ésteres de sorbitán o derivados polioxietilenados de los Pueden también incluirse agentes de suspensión tales como gomas derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílicas ricas en anhídrido y otros ingredientes tales como Los anticuerpos y fragmentos para unión a los antígenos de la invención pueden también administrarse por Una composición farmacéuticamente adecuada para inhalación puede ser un Un ejemplo de composición farmacéutica para inhalación de un anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención puede un envase de aerosol con una capacidad de mi incluyendo el anticuerpo o fragmento que para unión al antígeno de la un agente tal como el polisorbato 85 u ácido disperso en un tal como con preferencia en una combinación de y Con la composición es en un envase de aerosol apropiado adaptado tanto para la administración por inhalación intranasal u Aún en otra modalidad de la presente la composición farmacéutica se puede administrar mediante una terapia de Por la terapia de combinación puede incluir una composición farmacéutica de la presente invención en asociación con uno o más agentes terapéuticos agentes antibióticos inhibidores inhibidores de la función de la agentes terapias de anticuerpos o Un terapéutico es una sustancia cuando se administra a un trata o previene el desarrollo de cáncer en el cuerpo del Las composiciones de la invención se pueden administrar en asociación con uno o más procedimientos terapéuticos terapia radiante o tumorectomía Un terapéutico es un procedimiento que se realiza en un sujeto que trata o reduce la incidencia del cáncer en el Cuando se emplea una terapia los anticuerpos o fragmentos para unión a los antígenos de la o las composiciones farmacéuticas de los se pueden formular en una composición única para la administración simultánea o formularse en forma separada en dos o más composiciones un el anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención se puede administrar a un sujeto en un tiempo diferente al que se administra el otro agente terapéutico o procedimiento por cada administración se puede dar en forma no simultánea a distintos intervalos durante un período de tiempo se refiere a cualquier sustancia que puede entrecruzar o alquilar cualquier con preferencia ácido nucleico dentro de una Ejemplos de agentes alquilantes incluyen a la mostaza de mostaza de carboplatino y se refiere a sustancias que bloquean el crecimiento metabolismo celulares interfiriendo con ciertas usualmente la síntesis de Los ejemplos de antimetabolitos incluyen al citosina desoxicoformicina y se refiere a compuestos que pueden prevenir o inhibir la síntesis de ARN Ejemplos de antibióticos incluyen a la mitomicina bleomicina y Los previenen la progresión normal del ciclo celular y la En inhibidores microtubulares tales como paclitaxel y docetaxel son capaces de inhibir la Los alcaloides vinca tales como la vincristina y vinorelbina son también capaces de inhibir la de la función de la se refiere a sustancias que inhiben la función normal de la cromatina modelando proteínas tales como la topoisomerasa I o la topoisomerasa Ejemplos de inhibidores de la función de la cromatina incluyen al etopósido y de se refiere a cualquier sustancia o agente que inhibe el crecimiento de los vasos Ejemplos de agentes de pero de ningún modo a la 275291 I angiostatina y ó se refiere a cualquier sustancia que antagoniza o inhibe la acción de los Ejemplos de agentes son el y ó se refiere a cualquier sustancia que antagoniza o inhibe la acción de un Ejemplos de agentes son la acetato de finasteride y Las terapias de anticuerpos que pueden administrarse conjuntamente con los anticuerpos o fragmentos que para unión a los antígenos de la invención incluyen al trastuzumab por et 26 Suppl vitaxin y son sustancias que estimulan el sistema Ejemplos de inmunomoduladores incluyen a la levamisol en conjunción con e o se refiere al tratamiento de una tal como el mediante la administración de una radiación ionizante que pueda incluyendo rayos rayos gamma emitidos por el el uranio o el cobalto una radiación de haces de partículas piones o iones Dosificación Con un anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención se administra a un sujeto a dosis terapéuticamente la cual inhibe con preferencia una enfermedad o condición mediada por IGFR1 crecimiento de un en cualquier con preferencia de por lo menos cerca de un con mayor preferencia por lo menos cerca de un con mayor preferencia aún por lo menos cerca de un y todavía con mayor preferencia por lo menos cerca de un relativo a sujetos no La capacidad de anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención de inhibir el cáncer se puede evaluar en un sistema de modelo animal predictivo de la eficacia de tumores esta propiedad de una composición se puede evaluar examinando la capacidad de un anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención de inhibir el crecimiento celular de tumores in vitro mediante ensayos bien conocidos por el practicante Una persona con experiencia en el arte podría ser capaz de determinar tales cantidades basadas en factores tales como el tamaño del la gravedad de los síntomas del y la composición particular o vía de administración Se pueden ajustar los regímenes de dosificación para proporcionar la respuesta óptima deseada una respuesta Por se puede administrar un bolo se pueden administrar varias dosis divididas durante un o la dosis se puede reducir o incrementar proporcionalmente como lo indiquen las exigencias de la situación Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la Un médico o veterinario que tenga una práctica común en el arte puede rápidamente determinar y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica Por el médico o veterinario podría comenzar con dosis del anticuerpo o fragmento para unión al antígeno de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles más bajos que los requeridos a fin de lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar la dosis gradualmente hasta que se alcance el efecto En una dosis diaria adecuada de una composición de la invención puede ser aquella cantidad del compuesto que es la dosis más baja efectiva para producir un efecto Tal dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos más Se prefiere que la administración sea por con preferencia próximos al sitio del blanco Si se la dosis efectiva diaria de una composición farmacéutica se puede administrar en forma de seis o más subdosis administradas en forma separada a intervalos apropiados a lo largo del Métodos terapéuticos y administración Los anticuerpos o fragmentos para unión a los antígenos de la invención y las composiciones farmacéuticas que incluyen los anticuerpos o fragmentos para unión a los antígenos de la invención se pueden usar para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condición en un sujeto que esté mediada por la expresión o actividad elevada de IGFR1 o por una elevada expresión de su ligando o y que puede tratarse o prevenirse por la modulación de la actividad o expresión del ligando de Con la enfermedad o condición está mediada por un nivel incrementado de o y se trata o previene mediante la disminución de la actividad actividad de o expresión del ligando Con la enfermedad o condición es con más preferencia una afección maligna caracterizada por un tumor que expresa IGFR1 tales pero sin ser cáncer de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de cáncer cáncer de cáncer sarcoma cáncer de cáncer de hiperplasia prostética benigna diarrea asociada con carcinoma metastásico y tumores secretores de péptido intestinal vasoactivo VIPoma o síndrome de La acromegalia se puede tratar también con las moléculas de anticuerpo de la Se ha reportado el antagonismo de para el tratamiento de la acromegalia Trends Otras condiciones médicas no malignas que pueden también en un mediante la administración de un anticuerpo de la incluyen al restenosis de músculo blando de vasos sanguíneos o proliferación microvascular tal como la hallada como complicación de la especialmente del El término se puede referir a cualquier con con mayor preferencia un mamífero por sobre con mayor preferencia un En modalidades los anticuerpos y fragmentos para unión a los antígenos de la invención y composiciones aceptables para uso farmacéutico de los mismos se administran por una vía invasiva tal como inyección más La administración por una vía no invasiva más está también dentro del alcance de la presente Las composiciones se pueden administrar con dispositivos médicos conocidos en el Por en una modalidad una composición farmacéutica de la invención se puede administrar por inyección con una aguja Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar también con un dispositivo de inyección hipodérmico sin tal como los dispositivos presentados en las patentes de Estados Unidos ó Ejemplos de implantes bien conocidos y módulos útiles en la presente invención patente de Estados Unidos No la cual presenta una bomba de microinfusión implantable para dispensar medicación a una velocidad patente de Estados Unidos No la cual presenta un aparato de infusión implantable de flujo variable para la administración continua de patente de Estados Unidos No la cual presenta un sistema osmótico de administración de fármaco que tiene compartimientos Muchos otros de tales sistemas de y módulos son bien conocidos por aquellos prácticos en el Ensayos Los anticuerpos se pueden usar para detectar IGFR1 en una muestra biológica in vitro o in vivo por Monoclonal A Manual of Los anticuerpos se pueden usar en un inmunoensayo sin un un inmunohistoquímica de análisis de transferencia Western o Los anticuerpos de la invención se pueden usar para detectar IGFR1 de La invención proporciona un método para detectar IGFR1 en la muestra biológica que comprende pone en contacto la muestra biológica con un anticuerpo de la invención y detectar la el anticuerpo unido a IGFR1 por consiguiente indicando la presencia del IGFR1 en la muestra En una el anticuerpo se marca directamente con un marcador detectable y se puede detectar En otra el anticuerpo primer no está marcado y un anticuerpo secundario u otra molécula que puede unirse al anticuerpo está Como es bien conocido por los expertos en el se elige un anticuerpo secundario que sea capaz de unirse específicamente a la especie y clase específica del primer Por si el anticuerpo es una IgG entonces el anticuerpo secundario puede ser una La presencia de un complejo en la muestra biológica se puede detectar mediante la detección de la presencia del anticuerpo secundario Otras moléculas que se pueden unir a anticuerpos anticuerpos sin a la Proteína A y Proteína las cuales están disponibles por de Pierce Chemical Marcadores adecuados para el anticuerpo o anticuerpo secundario se han expuesto más e incluyen varias grupos materiales materiales agentes magnéticos y materiales Ejemplos de enzimas adecuadas incluyen a la peroxidasa de rábano fosfatasa o ejemplos de complejos de grupos prostéticos adecuados incluyen a la y ejemplos de materiales fluorescentes adecuados incluyen a la isocianato de diclorotriazinilamina cloruro de dansilo o un ejemplo de material luminiscente incluye al un ejemplo de agente magnético incluye al y ejemplos de materiales radioactivos adecuados incluyen al 35S o En una modalidad se puede ensayar el IGFR1 en una muestra biológica mediante un inmunoensayo de competencia utilizando estándares de IGFR1 marcados con una sustancia detectable y un anticuerpo no En este la muestra los estándares de IGFR1 marcados y los anticuerpos se combinan y se determina la cantidad de IGFR1 estándar marcada unida al anticuerpo no La cantidad de IGFR1 de la muestra biológica es inversamente proporcional a la cantidad de estándar de IGFR1 marcada unida al anticuerpo Se pueden usar los inmunoensayos presentados más arriba para un número de En una los anticuerpos se pueden usar para detectar IGFR1 en células de un cultivo En una modalidad los anticuerpos IGFR1 se pueden usar para determinar el nivel de fosforilación de la la autofosforilación de la tirosina de IGFR1 la cantidad de IGFR1 en la superficie de la célula después del tratamiento de las células con varios Este método se puede usar para ensayar compuestos que se pueden usar para activar o inhibir En este una muestra de células se trata con un compuesto de ensayo durante un período de tiempo mientras otra muestra se deja sin Si se va a medir la autofosforilación de la las células se lisan y la fosforilación de tirosina del IGFR1 se mide usando un por como se describe más Si se va a medir el nivel total de IGFR1 las células se lisan y el nivel total de IGFR1 se mide usando uno de los descritos más Un inmunoensayo preferido para determinar la fosforilación de la tirosina de IGFR1 o para medir niveles totales de IGFR1 es un ELISA o análisis de transferencia Si sólo se va a medir el nivel de IGFR1 en la superficie las células no se y los niveles de IGFR1 en la superficie celular se miden usando los descritos más Un inmunoensayo preferido para determinar los niveles de IGFR1 en la superficie celular incluye los pasos de marcar las proteínas de la superficie celular con un marcador tal como biotina o inmunoprecipitar el IGFR1 con un anticuerpo y luego detectar el IGFR1 Otro inmunoensayo preferido para determinar la localización de por ejemplo los niveles en la superficie es mediante el empleo de Métodos tales como análisis de transferencia marcado de proteínas integrales de membrana en la superficie celular e inmunoprecipitación son bien conocidos en el los inmunoensayos se pueden llevar a escala para obtener altos rendimientos de rastreo con la finalidad de ensayar un gran número de compuestos ya sea para la activación o inhibición del Los anticuerpos de la invención se pueden usar también para determinar los niveles de IGFR1 en un tejido o en células derivadas del En una modalidad el tejido es un tejido En una modalidad más el tejido es un tumor o una biopsia del En una modalidad preferida del un tejido o una biopsia del mismo se extirpa de un El tejido o biopsia se usa luego en un inmunoensayo para por niveles de IGFR1 niveles de IGFR1 en la superficie niveles de fosforilación de la tirosina de IGFR1 o localización de IGFR1 por los métodos discutidos más El método se puede usar para determinar si un tumor expresa IGFR1 en un alto El método diagnóstico descrito más arriba se puede usar para determinar si un tumor expresa altos niveles de IGFR1 lo cual puede ser indicativo de que el tumor responderá bien al tratamiento con anticuerpo El método de diagnóstico se puede usar también para determinar si el tumor es potencialmente si expresa altos niveles de o si expresa bajos niveles de el método de diagnóstico se puede usar también para determinar si el tratamiento con anticuerpo está haciendo que un tumor exprese menores niveles de IGFR1 exhiba menores niveles de autofosforilación de la y así se puede utilizar para determinar si el tratamiento es En un método para determinar si un anticuerpo disminuye la fosforilación de la tirosina comprende los pasos de medición del nivel de fosforilación de la tirosina en una célula o tejido de incubación de la célula o tejido con un anticuerpo o una porción del mismo para unión al luego volver a medir el nivel de fosforilación de la tirosina en la célula o Se puede medir la fosforilación de tirosina del IGFR1 o de El método de diagnóstico se puede usar para determinar si un tejido o célula no está expresando niveles suficientemente altos de IGFR1 o niveles suficientemente altos de IGFR1 lo cual puede ser el caso para sujetos con osteoporosis o Un diagnóstico que indica que los niveles de IGFR1 o IGFR1 activo son demasiado bajos podría usarse para el tratamiento con anticuerpos u otros agentes terapéuticos para incrementar los niveles o la actividad de Los anticuerpos de la presente invención se pueden usar también vivo para localizar tejidos y órganos que expresen En una modalidad los anticuerpos se pueden usar para localizar tumores que expresen La ventaja de los anticuerpos de la presente invención es que ellos no generarán una respuesta inmune al ser El método comprende los pasos de administrar un anticuerpo o una composición farmacéutica del mismo a un paciente que necesite de este ensayo de diagnóstico y someter al paciente a un análisis por imágenes para determinar la localización de los tejidos que expresen IGFR1 El análisis por imágenes es bien conocido en el arte e sin análisis de rayos imagen por resonancia magnética o tomografía computada En otra modalidad del se obtiene una biopsia del paciente para determinar si el tejido de interés expresa IGFR1 en lugar de someter al paciente a análisis de En una modalidad los anticuerpos se pueden marcar con un agente detectabie que pueda ser detectado por imagen en un Por el anticuerpo se puede marcar con un agente de tal como el cual se puede usar para análisis de rayos o un agente de contraste tal como un quelato de el cual se puede usar para IRM o Otros agentes marcadores sin a radioisótopos tales como En otra el anticuerpo no estará marcado y se detectará por imagen mediante la administración de un anticuerpo secundario u otra molécula que sea detectabie y que se pueda unir al anticuerpo EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir adicionalmente la presente invención y no deben ser interpretados de ninguna manera como limitantes del alcance de la EJEMPLO 1 Construcción de anticuerpos totalmente humanos Introducción Los anticuerpos monoclonales totalmente humanos específicos para el receptor 1 del factor de crecimiento humano semejante a la insulina se generaron a partir de ratones HuMab del genotipo Hco7 más inmunizados con células HE 293 transfectadas con sIGFRI y IGFR1 Se provee una descripción detallada de los ratones Hco7 en las patentes de Estados Unidos y y en et NY Los anticuerpos 1 5H12 y 19D12 se aislaron de un ratón HuMab en la presente el cual se seleccionó para fusión basado en la presencia de títulos de IgG en suero de referido al antígeno Se encontró que los anticuerpos 1 15H12 y 19D121 se unían a Materiales y métodos v resultados Antígeno Los ratones fueron inmunizados con dos formas de células vivas HEK293 transfectadas con y proteína purificada una proteína recombinante expresada por NSO que comprende la subunidad y el dominio extracelular de la subunidad ß del La versión biológicamente activa de esta proteína está en forma Se realizaron tres inmunizaciones con antígeno IGFR1 soluble y estimulaciones en la vena caudal final con una preparación de IGFR1 purificada a una concentración de mg La IGFR1 soluble se mezcló con el adyuvante de Freund ya sea completo o incompleto y y los ratones fueron inyectados con ce del preparado de antígeno en la cavidad Las inmunizaciones en la vena caudal final se realizaron con IGFR1 soluble en PBS salino con Las inmunizaciones también se realizaron con células HEK293 transfectadas con ADN de cada ratón fue inmunizado por inyección en la cavidad con ce de la solución salina estéril conteniendo x células HEK293 que expresan Ratones transqénicos Los ratones fueron alojados en jaulas de filtro y se evaluaron para verificar su buena condición física al momento de la al momento del sangrado y el día en el que se produjeron las El ratón que produjo los hibridomas seleccionados fue un macho ID del genotipo Las designaciones individuales del transgen están entre seguidas de los números de línea para los transgenes aleatoriamente Los símbolos y indican homócigo o no a causa de que los ratones son evaluados rutinariamente utilizando un ensayo basado en PCR que no nos permite distinguir entre heterocigocidad y homocigocidad para los transgenes Ig humanos aleatoriamente se puede dar una designación a los ratones que son realmente homócigos para estos Procedimiento y programa de inmunización El programa de inmunización se muestra en el siguiente CUADRO 2 Programa de inmunización de los ratones La información del título se muestra más abajo Las fusiones se realizaron en el día CUADRO 3 Títulos de anticuerpos específicos IGFR1 durante el período de inmunización del ratón descrito en el cuadro 2 Preparación y ensayo del hibridoma Se utilizó para las fusiones la línea celular de mieloma CRL 1581 El vial original de ATCC se descongeló y se expandió en medio de De esta expansión se preparó un stock de siembra de frascos Las células se mantuvieron en medio de cultivo durante semanas y se pasaron dos veces por Se utilizó DMEM de Alta Glucosa conteniendo de y de para cultivar las células de Se agregaron suplementos de medio adicionales al medio de crecimiento del hibridoma que de Factor de Clonación de Hibridoma Piruvato sódico x Hipoxantina HAT x Aminopterina x Timidina x o Hipoxantina HT x Timidina x y suero fetal bovino El bazo del ratón número era de tamaño normal y rindió x células Los esplenocitos se fusionaron de acuerdo al siguiente Colocar aproximadamente 10 mi de DMEM FBS al en un tubo de 50 Sacrificar al ratón estimulado en forma Transferir al ratón en una capucha a una toalla de Empapar al ratón con y colocarlo sobre su lado derecho lado izquierdo Hacer un pequeño corte en la piel encima del área del Arrancar la piel del ratón usando ambas Empapar con alcohol Usar instrumentos estériles para abrir el Insertar las puntas de la tijera debajo del bazo y abrir las tijeras de forma tal de hacer lugar para asir el bazo con el Quitar el bazo y colocarlo dentro del tubo que contiene DMEM FBS al Transferir a un lugar de cultivo de tejido Dentro de una capucha agregar aproximadamente 7 mi de DMEM sin suero a cada uno de 2 platos de cultivo estéril de 60 Transferir el bazo al primer Quitar cualquier adhesión del bazo utilizando instrumentos Colocar una base de homogenizador estéril en una gradilla para tubos de ensayo Agregar el bazo limpio en el Agregar aproximadamente 5 mi de DMEM y homogenizar en 4 Verter en un tubo de centrífuga de 50 Agregar otros mi de DMEM en el homogenizador y hacer otras pasadas Verter dentro del mismo tubo tal como se describió Centrifugar las células a 1000 rpm durante 10 minutos en una Quitar el Vaciar vertiendo y resuspender los gránulos en Contar las células del Transferir un volumen apropiado de células células del bazo por 1 célula de a un tubo de centrífuga de 50 Registrar el Ajusfar el volumen de las células del bazo con DMEM para un balance más conveniente para el Centrifugar las células durante 10 minutos a 1000 rpm en una Quitar los sobrenadantes Vaciar vertiendo y resuspender los gránulos en mi de medio de lavado DMEM de Combinar todas las células en un Centrifugar otra vez como se describe Verter el sobrenadante y resuspender el Agregar aproximadamente mi de PEG en más o menos 1 minuto mientras se rota suavemente el tubo en un vaso de precipitados conteniendo agua a Dejar reposar el tubo por 90 luego agregar mi del medio de lavado DMEM en un tiempo de 3 Centrifugar al tubo tal como se describe Quitar el sobrenadante y resuspender el gránulo Agregar aproximadamente 10 mi de medio Hat al Pipetear las células dentro del volumen total del medio Dejar reposar las células durante minutos en una incubadora antes de colocar en Colocar las células en placas de cultivo de 96 1x107 células por placa de 96 Alimentar a las células el día 7 con medio igual que el medio eliminando la Se realizó un rastreo inicial por ELISA para anticuerpos humanos IgGk días después de la fusión de acuerdo al siguiente Recubrir la placa toda la noche con 1 µ o 1 µg en PBS 50 µ? Guardar en el Vaciar la placa y bloquear la placa en PBST 1X con suero de pollo al durante 1 hora a temperatura ambiente µ? Vaciar la placa y lavar en forma manual con botella de lavado o lavador de placas usando PBST Si se utiliza la botella de escurrir las placas sobre toallas de Se utilizan estándares para ensayar el nivel de producción de los Hacer diluciones con desconocidos en el primer pocilio y diluir 2 veces a lo largo de la Para los estándares de comenzar por 1000 ng y diluir 2 veces a lo largo de la Dejar unos pocos pocilios para PBST 1X de suero de pollo que se usa para 100µ? Incubar a temperatura ambiente durante 1 Los rastreos de fusiones y subclones generalmente se ensayan diluidos 1 en un buffer Se puede también utilizar un control positivo cuando se rastrean fusiones y 5 Repetir el lavado del paso Diluir el reactivo anticuerpo secundario HRP de rábano 1 ó en PBST 1X suero de pollo al agregar Incubar 1 hora a temperatura Repetir el lavado del paso Desarrollar la placa utilizando 10 mi de buffer citrato fosfato pH 80 µ? 8µ? de H202 por Incubar de 30 minutos a 1 hora a temperatura Leer la placa a PBST 1xPBS Buffer de citrato fosfato 21 de ácido de hidrógeno fosfato disódico pH ABTS de sal diamónica del ácido en buffer congelar alícuotas de 1 Placa placa de ensayo de 96 Se detectó una señal positiva ELISA en los pocilios correspondientes a los hibridomas 1 15H12 y demostrando que estos hibridomas produjeron anticuerpos humanos Los sobrenadantes de hibridoma correspondientes a los pocilios positivos IgGK humanos se rastrearon luego sobre placas ELISA recubiertas de IGFR1 soluble de acuerdo al siguiente 1 Recubrir la placa toda la noche con IGFR1 µg en PBS 50 µ? Almacenar en el Se necesitan cinco mililitros para el recubrimiento de la Vaciar la placa y bloquear la placa en PBST 1X suero de pollo al durante 1 hora a temperatura ambiente µ? Vaciar la placa y lavar manualmente con botella de lavado o lavador de placas usando PBST Si se utiliza la botella de escurrir las placas sobre toallas de Usar como diluyente un buffer Ensayar los sueros comenzando a una dilución en la fila superior de la placa y diluir 2 hacia abajo de la placa Incubar a temperatura ambiente durante 1 Para el rastreo de subclones se utiliza una dilución 1 del sobrenadante del cultivo en un buffer bloqueante como material de Repetir el paso Diluir el reactivo secundario específico 1 en PBST 1X suero de pollo al agregar 100 Incubar 1 hora a temperatura Repetir el paso de lavado Desarrollar la placa utilizando 10 mi de buffer pH 80 µ? 8 µ? H202 por Incubar de 30 minutos a 1 hora a temperatura Leer la placa a Considerar dos veces por encima del límite del título En estos los hibridomas 15H12 y 19D12 produjeron una señal ELISA Estos datos demuestran que los hibridomas produjeron anticuerpos que pueden ligarse al IGFR1 Los hibridomas antígenos positivos se transfirieron luego a placas de 24 y eventualmente a frascos de cultivo de Los hibridomas específicos IGFR1 fueron subclonados por dilución limitante para asegurar la Los hibridomas antígenos positivos se preservaron en varias etapas del procedimiento de desarrollo congelando las células en el medio congelante Origen DMSO Los isotipos de los anticuerpos se determinaron de acuerdo al siguiente Recubrir la placa toda la noche en refrigerador en 1 de IGFR1 soluble en PBS 50 Vaciar la Agregar PBST 1X suero de pollo al durante 1 hora a temperatura µ? Vaciar la 3 Usar como diluyente un buffer agregar material sobrenadante o purificado a ensayar en 1 pocilio por anticuerpo secundario a ensayar Incubar durante 90 minutos a temperatura Vaciar la 4 Vaciar la placa y lavar manualmente con botella de lavado o lavador de placas usando PBST Si se utiliza la botella de escurrir las placas sobre toallas de Utilizando un buffer bloqueante como agregar los anticuerpos o lgG3 diluidos 1 Incubar durante 45 minutos a temperatura Vaciar la Repetir el paso de lavado Desarrollar la placa usando mi de buffer pH 80 µ? de 8 de H202 por Incubar de 30 minutos a 1 hora a temperatura Leer la placa a Los datos de estos ensayos se muestran mas abajo en el cuadro CUADRO 4 Resultados del Isotipo por 1 3 y ? ? número representa la magnitud de la señal ELISA observada para cada anticuerpo Estos datos demuestran que el anticuerpo 15H12 es un anticuerpo Los sobrenadantes de hibridoma 15H12 y y MAB391 también se probaron en un ensayo ELISA de células para detectar la capacidad de unirse directamente a células que expresan En el se utilizaron células o células HEK293 transfectadas con IGFR1 Los ensayos se realizaron como Agregar de una solución de en PBS 1 X a cada pocilio de una placa de 96 pocilios e incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente o durante toda la noche a Vaciar la placa para eliminar la de los pocilios y dejar secar a temperatura ambiente hasta su Lavar las células vivas tres veces con PBS 1X por centrifugación Ajusfar la concentración final de células a 2 x 106 células por pocilio en PBS Agregar 50 µ? por pocilio de esta suspensión de Centrifugar las células 5 minutos a Vaciar el Agregar 50 de glutaraldehído al enfriado en hielo en PBS Dejar asentar durante 15 minutos a temperatura Vaciar la Agregar PBST 1X suero de pollo al e incubar durante 1 hora a temperatura ambiente Vaciar la Lavar la placa suavemente usando PBST 1X Para evitar la pérdida de este paso se debe hacer manualmente en un recipiente evitando usar cualquier lavador de 7 Utilizando como diluyente un buffer ensayar el sobrenadante del cultivo por adición de 100 de una dilución 1 Incubar 1 hora a temperatura Repetir el paso 6 Diluir el reactivo HRP específico secundario HRP 1 en PBST 1X suero de pollo al agregar 100 Incubar 1 hora a temperatura Repetir el paso 6 Desarrollar la placa usando mi de buffer pH 80 8 µ? H202 por Incubar minutos a temperatura Leer la placa a DO4i5nm490nm Los resultados de estos ensayos demostraron que los hibridomas 1 15H12 y 19D12 produjeron una inmunoglobulina que se une a células HEK293 que expresan IGFR1 y que los 1 15H12 y 19D12 produjeron una inmunoglobulina que se une a células que expresan IGFR1 los resultados demostraron que MAB391 se unió a células HEK293 que expresan IGFR1 y a células La capacidad de los sobrenadantes de hibridoma y para bloquear la unión de IGF1 a IGFR1 se evaluó midiendo 1 intensidad de coloración del sobrenadante sobre células HEK293 que expresan IGFR1 y sobre células MCF7 y la capacidad de los sobrenadantes para bloquear la unión de la a células que expresan el IGF1 biotinilado se tituló sobre células HEK293 que expresan IGFR1 a fin de establecer la concentración apropiada para evaiuar el bloqueo de la unión de IGF1 a su receptor por los anticuerpos de la presente Esto se realizó por el siguiente Las células HEK293 que expresan IGFR1 se cosechan de un frasco sacudiendo el mismo para aflojar las que se pipetearon a un tubo Las células luego se centrifugan a 300 X g durante 5 minutos para peletizar las Luego el medio se Las células se lavan en mi de PBS conteniendo de azida sódica y se resuspenden en el mismo buffer hasta aproximadamente x 106 Las células se dividen en 200 en una placa de microtitulación de 96 pocilios en el mismo buffer a Las células se peletizan y el sobrenadante se Las células se tiñen por agregado en serie de 50 de diluida en el mismo comenzando con una dilución 1 seguida por diluciones en serie con un factor de dilución de La placa se sacude o se mezcla suavemente para asegurar que se suspendan las células en suspensión Las células se incuban luego durante 30 minutos a Las células se lavan 3X mediante la adición de 150 µ? de buffer para el primer lavado y luego se El sobrenadante se aspira y se agregan 200 µ? de Otra las células se peletizan y el sobrenadante se este paso de lavado se repite una vez Se agrega y las células se incuban durante 30 minutos a Las células se lavan una vez con PBS que contiene de FBS y de azida y se resuspenden en el mismo excepto que contiene también 50 de ioduro de propidio para excluir las células Las células se analizan por Los ensayos de bloqueo se realizan como Cosechar células MCF7 o células de un recipiente de cultivo de tejidos mediante el golpeteo de los laterales del recipiente para aflojar las Pipetear las células dentro de un tubo Centrifugar el tubo durante 5 minutos a 300 X g para peletizar las Aspirar el Lavar las células en de PBS que contiene de FBS y de azida sódica y resuspender en el mismo buffer hasta aproximadamente x 106 1 x Dividir en alícuotas de 200 en una placa de microtitulación de 96 pocilios en el mismo buffer a Peletizar las células y aspirar el Teñir las células mediante el agregado a cada pocilio de de sobrenadante de hibridoma IGFR1 incluyendo un medio de control y MAB391 como un control Sacudir la placa para asegurar la suspensión uniforme de las Incubar minutos a Lavar las células 3 veces en PFA mediante el agregado de 100µ? de buffer para el primer resuspender en 200µ? de resuspender otra vez en 200µ? de dividir cada muestra en dos pocilios y A un conjunto de agregar diluido 1 en PFA a las muestras de sobrenadante teñidas y el medio de e a 1 a las muestras teñidas de AB391 asegurando otra vez la dispersión uniforme de las células de incubar durante 30 minutos a Al segundo conjunto de agregar IGF1 diluida 1 en PBS conteniendo de azida e incubar durante 30 minutos a Lavar las células tres veces como se describió en el paso 4 sin dividir la Teñir estas células mediante el agregado de en PFA de Incubar durante 30 minutos a Lavar todas la muestras una vez en y resuspender en el mismo excepto que contiene también 50 de ioduro de propidio para excluir las células Analizar mediante el análisis Los resultados de estos ensayos de bloqueo demuestran que los sobrenadantes de los hibridomas 1 15H12 y 19D12 bloquean la unión de IGF1 biotinilado a IGFR1 las células MCF7 teñidas que expresan IGFR1 endógeno y las células HEK293 teñidas que expresan La capacidad de los anticuerpos purificados 1 H3 y de bloquear la unión de IGF1 biotinilado a IGFR1 en un ensayo de ELISA y de los anticuerpos 15H12 y 19D12 de bloquear la unión de AB391 biotinilado a IGFR1 en un ensayo de ELISA se evaluó también de acuerdo al siguiente Recubrir la placa toda la noche en un refrigerador con 1 de IGFR1 soluble en 1 X PBS Agregar de 1 X PBST suero de pollo al durante 1 hora a temperatura Vaciar la Lavar la placa 3X con un buffer lavador PBS de Golpear la placa hasta Se diluyen 2 de 1 15H12 o 19D12 o anticuerpos de control negativo o positivo en un buffer bloqueante a través de la Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 Lavar las placas 3X en buffer de Se agregan de o y se incuba durante 30 minutos a temperatura Lavar la placa Agregar 100 de estreptoavidina marcada con fosfatasa alcalina o peroxidasa de rábano incubar durante 30 minutos a temperatura Lavar la placa Desarrollar con un reactivo apropiado de acuerdo al marcador Leer después de Se biotiniló el MAB391 de acuerdo al siguiente Preparar MAB391 en un buffer PBS o utilizar columna desalinizadora para eliminar los buffers no deseados tales como Tris o Preparar una solución de reserva fresca de biotina justo antes de Agregar de a 200 DI de agua Agregar este reactivo a MAB391 en un exceso 12 veces molar si se trabaja con una solución de AB391 de o en un exceso 20 veces molar cuando se trabaja con una preparación diluida de MAB391 mmoles de MAB391 mg mmoles X 12 ó 20 mmoles de reactivo de biotina a agregar mmoles de biotina a agregar X 556 mg de reactivo de biotina a Para 1 mg x 20 X x mmoles x x x 556 mg de De la solución de reserva de usar 10 µ? de solución por mg de IgG para 1 ó 2 Incubar durante 2 horas en hielo o durante 30 minutos a temperatura Dializar contra PBS o usar una columna desalinizadora para eliminar el reactivo de biotina que no Almacenar a en PBS con de azida En se deben agregar biotinas a cada molécula Los resultados de estos ensayos de bloqueo demuestran que los anticuerpos H3 y 15H12 bloquean la unión del IGF1 biotinilado a sIGFRI y que los anticuerpos 1 15H12 y 19D12 bloquean la unión del MAB391 biotinilado a sIGFRI La unión entre IGFR1 y los anticuerpos 1 15H12 y 19D12 se evaluó mediante un ensayo en de plasmones superficiales de acuerdo al siguiente El IGFR1 se inmovilizó en un chip mediante acoplamiento de a un nivel de unidades de respuesta en el flujo de La concentración de IGFR1 que se usa para inmovilizar es en buffer de acetato de sodio y la proteína se inmoviliza a pH Los anticuerpos 1 9D12 se purifican a partir de los sobrenadantes de hibridoma sobre una columna de o y se ensaya la pureza mediante análisis por Los anticuerpos se hacen fluir sobre la superficie del IGFR1 preparada La escala de concentración de anticuerpos usado es 1 y Se usa también un blanco como fondo de la Las muestras se preparan en un buffer El tiempo de inyección de es a una velocidad de flujo de 20 el tiempo de disociación de es 1 hora a la misma velocidad de Los ensayos se corren ambos a y Todos los experimentos se hacen por El análisis de los datos se hace usando un software de Evaluation Todos los experimentos se llevan a cabo usando un instrumento de resonancia de plasmones superficiales Biacore 3000 Los resultados para estos ensayos demuestran que los anticuerpos y 19D12 se asocian con IGFR1 a y a y que el anticuerpo 1 H3 se asocia con IGFR1 a Los datos de estos experimentos se pueden usar también para calcular la afinidad y las constantes de velocidad de unión de 1 15H12 y 19D12 a IGFR1 el cuadro 5 más CUADRO 5 Afinidad y constantes de velocidad de anticuerpos 15H12 y 19D12 con Calculado como vida EJEMPLO 2 Ensayo de unión de receptores basado en células Se usó un ensayo de unión de receptores basado en células para determinar si los anticuerpos y 19D12 competían con IGF1 para unirse al En los se placas de filtración de 96 pocilios de con albúmina de suero bovino al durante 2 horas a El buffer luego se eliminó con una bomba de vacío Se agregaron a los pocilios varias concentraciones de 6X de control o anticuerpo de prueba 15H12 o El ligando se agregó luego a los pocilios a una concentración final de nM en BSA Las células se cosecharon con una solución de disociación se contaron con azul y se resuspendieron en BSA al hasta un número de células de x Cien µ? de células se agregaron a cada La placa se agitó a durante 1 La placa se aspiró luego y se lavó 3 veces con PBS helado usando una bomba de vacío Los filtros se perforaron y se contaron en un contador Los datos se analizaron para evaluar la unión Los resultados de estos experimentos indicaron que 1 15H12 y 19D12 son capaces de competir con por la unión con EJEMPLO 3 Ensayo de Autofosforilación de IGFR1 Se determinó también la capacidad de 1 15H12 y 19D12 de inhibir la autofosforilación de Se agregaron los anticuerpos Ó a células portadoras de IGFR1 durante varios lapsos de Las células luego se estimularon con 10 de durante 5 minutos a Las células se lavaron 2 veces con PBS frío que contenía vanadato de sodio mM y se lísaron en un buffer de lisís 50 pH NaCI 150 de 1 de Tritón MgCI2 inhibidores de proteasa y vanadato de sodio 2 Los lisados se incubaron en hielo durante 30 minutos y luego se centrifugaron a RPM durante 10 minutos a Las concentraciones de proteínas de los lisados se midieron por un ensayo coiorimétrico de y se sometieron a inmunoprecipitacion y análisis de transferencia Los resultados de estos ensayos indican que los anticuerpos 15H12 y 19D12 inhiben la autofosforilación de IGFR1 con un IC5o de EJEMPLO 4 Ensayo de crecimiento independiente del Se evaluó la capacidad de los anticuerpos 1 19D12 y MAB391 de inhibir el crecimiento independiente del anclaje de varias incluyendo la línea celular MCF7 de cáncer de mama la célula HT29 de cáncer colorrectal humano y la célula DU145 de cáncer prostático En estos se agregaron tres mililitros de agarosa al en un medio de MEM completo a cada pocilio de una placa de cultivo de tejidos de 6 pocilios y se dejó solidificar Se agregaron cien microlitros de anticuerpo 19D19 o MAB391 más a va as concentraciones a los tubos de Las células se Se agregaron alícuotas de las células a los tubos de cultivo conteniendo el anticuerpo y se incubaron a temperatura ambiente durante Se agregaron tres mililitros de una capa de agarosa al en medio esencial mínimo completo a la mezcla de y luego se colocó sobre la capa inferior La capa superior se dejó Las placas se incubaron luego durante tres Se agregó MTT de a los pocilios y se incubó durante Las placas se escanearon y se contaron las colonias y analizaron usando un programa de aplicación a medida para recuento de Los resultados de estos experimentos demuestran que un anticuerpo puede inhibir el crecimiento independiente del anclaje de la totalidad de las tres líneas celulares malignas EJEMPLO 5 Clonación de las Regiones Variables de un Anticuerpo Proveniente de Hibridomas Los ácidos nucleicos que codifican las regiones variables de 1 15H12 y 19D12 se obtuvieron de hibridomas de acuerdo al siguiente El ARN mensajero de 2x106 células de hibridoma se preparó usando un kit Track El ADN celular que codifica la región variable se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el equipo Las regiones variables del anticuerpo fueron amplificadas por PCR usando el cADN como modelo utilizando tecnología Palo La siguiente secuencia de cebador se usó para amplificar la cadena ID y la siguiente secuencia de cebador se usó para amplificar la cadena ID se usaron cebadores de PCR Palo en cada La mezcla de reacción de PCR incluyó unidades de Pfu I polimerasa en su buffer apropiado La mM de cada 750 nM de cada iniciador y y de cADN El volumen total de reacción fue de 50 El siguiente programa cíclico de PCR se realizó usando un 1X 2 10X 45 45 menos 1 por ciclo 1 25X 45 45 1 1X El producto resultante de la amplificación por PCR se insertó en un vector de clonación Zero Blunt TOPO PCR La identidad del inserto se verificó por análisis con enzimas de restricción y luego se obtuvo la secuencia nucleotídica del inserto por EJEMPLO 6 Expresión recombinante de cadenas de anticuerpos En este los ácidos nucleicos que codifican varias cadenas de anticuerpos de la presente invención se utilizaron para transfectar una linea celular de mamífero de dhfr 1 en donde se expresaron las Las transfecciones transitorias se llevaron a cabo medíante la de la línea celular con diversas combinaciones de un plásmido de una cadena pesada o y de una cadena liviana seleccionado a partir de los plásmidos enumerados a La construcción de las líneas celulares estables se llevó a cabo mediante la transfección por un único ya sea 12 o enumerado a de la siguiente Los ácidos nucleicos se localizaron en un único plásmido y se enlazaron operativamente a los promotores de citomegalovirus Los plásmidos también contenían ADNc de DHFR enlazado operativamente a una terminal de repetición larga del virus del tumor de mama de ratón que fue utilizada para la amplificación del El plásmido incluía el gen higromicin B enlazado operativamente al promotor TK para la selección en células de A continuación se presenta una descripción del cassette de expresión de promotor en los plásmidos 13 que fueron Los plásmidos indicados y se conforme al Tratado de el en la American Type Culture Collection 10801 University Virginia 201 con el nombre y el número de acceso Promotor CMV HC Secuencia de SEC ID 3 Promotor CMV 2 HCA Nombre del HCA Acceso ATCC Secuencia de SEC ID 44 Promotor CMV HCB Nombre del HCB Acceso ATCC Secuencia de SEC ID 1 Promotor CMV HCA Nombre del HCA Acceso ATCC Secuencia de SEC ID 44 Promotor CMV LC Secuencia de SEC ID 1 Promotor CMV LCA Secuencia de SEC ID 40 Promotor CMV LCB Secuencia de SEC ID 42 Promotor CMV LCC Nombre del LCC Acceso ATCC Secuencia de SEC ID 71 Promotor CMV LCD Nombre del LCD Acceso ATCC Secuencia de SEC ID 73 Promotor CMV 12 LCE Nombre del LCE Acceso ATCC Secuencia de SEC ID 75 Promotor CMV LCF Nombre del LCF Acceso ATCC Secuencia de SEC ID 77 Promotor CMV HC y Promotor CMV LC Promotor CMV HCA y Promotor CMV LC Todas las restricciones en el acceso a los plásmidos depositados en la ATCC serán eliminadas en cuanto se conceda una El extremo de cada cassette se enlazó a una señal poli Las cadenas variables que fueron expresadas se enlazaron a la región constante indicada entre paréntesis decir ?4 o El análisis de las líneas celulares transfectadas que contienen cada plásmido indicó que los correspondientes polipéptidos de la cadena de anticuerpos fueron expresados de aminoácidos de los productos de expresión no Cada uno de los plásmidos mencionados anteriormente constituye parte de la presente el ácido nucleico localizado dentro de cada cassette de junto con la región variable de inmunoglobulina en el junto con la versión procesada madura del mismo de secuencia de SEC ID HCA madura de la SEC ID SEC ID HCB maduro de la SEC ID SEC ID 71 LCC maduro de la SEC ID SEC ID LCD maduro de la SEC ID SEC ID LCE maduro de la SEC ID SEC ID 77 o LCF maduro de la SEC ID opcionalmente que incluye una región constante de junto con cualquier polipéptido codificado por cualquiera de los ácidos nucleicos incluyendo las cadenas maduras o sin es una parte de la presente cualquier anticuerpo o fragmento ligante de antígeno del mismo que comprende uno de los polipéptidos codificados es parte de la presente La presente invención no ha de limitarse en su alcance por las modalidades específicas aquí varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas aquí serán obvias para aquellos experimentados en el arte de la descripción Tales modificaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones Se citan solicitudes de números de acceso del Genbank y publicaciones a lo largo de esta cuyas exposiciones se incorporan a la presente a modo de referencia en su LISTADO DE SECUENCIAS Schering Yaa A tíaí Leona Mohán ANTICUERPO NEUTRALIZANTE HUMANO S DE 2002 2 DE JULIO DE 2002 23 DE DICIEMBRE DE 2002 1 384 cea caá ctc act ctg c gcc Ser Pro Gln Leu Leu Trp 1 5 15 toe agg gaa ctg acc cag cca cae ttt Leu val Pro Asp Sor Val 20 25 30 act cca gag gtc acc acc g c ayt cag act Lys Lys Val Thr hr Arg Ala Ser Gln Sor 35 agt tac cag c a cag cca Ser Ser Leu Tyr Gln Lys Pro Asp Gln Lys 50 55 60 ctc aag g t cag qtc ecc teg Leu Leu Lys Tyr Ala Gln Ser Val Pro Ser Arg itc agt agt gat acc ate aat 288 Pne Ser Giy Ser Gly Ser Gly Thr Thr Leu Thr lie 3er 85 S5 gaa gat tgt ce agt 336 ia Asp Alá Ala Tyr Tyr Cys His Arg ta a t e Thr Gly Thr Lys US 120 128 Horno sapiens 2 Leu Leu Txp Val Pro I 5 10 15 Ser Arg Gly Glu Leu Val Pro Asp Gln Ser Val 30 Val Thr Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 45 Gly Tyr Gln n Pro Asp Ser Pro 50 55 0 Leu Lys Ty Ala Ser Ser Leu Ser Gly Val Pro 65 75 Ser Gly Seir Ser Glu Ala Glu Ala Ala Tyr Tyr Cys ais Gln Ser íes Pro Thr Gly Gly Thr Lys Val Glu Lys Arg 113 4 ADN 3 atg ggg tgg gt ctt gct gct Mae l S 10 15 gtc ag gtt ctg t g cat Cln Slu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Val 20 25 ggg ggg tcc ctg tcc tgt gca ttc Pro Gly Ser Arg Ala Ala Ser Gly Thr Phe 35 4b age atg tgg cgc cag gct ctg Ser Ala Ket Trp Val Arg Pro Gly Gly 50 55 60 ata gtt gat cgt ggt ac tac tac gac Slu Trp Ser Val Asp Arg Gly Ala Tyr Ala Asp 65 70 75 30 gtg cra acc ate gac aat gee aac t c Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Arg Asp Asn Ala Ser 85 90 95 tat atg aac ctg aga gag gac atg g Lea Tyr Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala 105 tac tgt gca aga ctg aac tac tac cgt atg gac tgg Tyr Cys Ala Arg Gíy Asn Tyr Gly Asp Val Trp Gly 120 125 acc a g gtc acc gtc tcc Gly Thr Thr Vai Thr Sor Ser Gly Leu Ala Si 10 15 val Cys Ola Val Leu Val Gln Gly Gly taxi Val His 25 30 Gly Ser Arg Ser Cys Ala Ser Gly Thr 35 45 His Trp Ala Gly Gly 50 5S He Ser Arg Gly Ala thr Ala Asa 70 75 Gly Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser 85 90 Tyr Gln Aso Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Val 105 110 Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 115 120 125 Gly Th Thr Val Thr Ser Se 135 s 33 Homo sapiens sapiens 6 27 Domo 8 8 Ser Ser Gly Ser 1 5 9 212 9 Ser Leu Ser 9 10 Hís Ser Ser Pro 1 XI 15 sapiens 11 agc 48 sapiens aca ccat gcagactccg 30 sapiens e Ala 15 sapiens Val Asp Ala Thr Tyr Asp Val Lys Gly 1 5 10 sapiens 16 Gly Asn Tyr Gly Asp va i 1 5 10 10 PRT sapiens Gly Ser Ser Ala Met sapiens 18 ggattcacct tcagtagctt Ho o Lys Gly Ser Gly Gly Pro Thr Ser Lea Gly i 1 5 10 25 Le Ser Ala Ser Ser Gly Gly 20 25 Gly Pro Gly Arg Asn Asp yr Leu Lys 35 40 45 Asn Cys Gly His Leu S3 55 SU Lys Glu Asp Tyr Arg Ser Tyr Ara Pro Lys Leu Thr i Tyr Leu Leu Arg Val Ala Glu 85 90 SS Leu Pro Leu Thr Val lie Arg Gly Lys Leu ICO 1C5 Tyr Ala Val Glu Thr Asn 120 Gly Tyr Asn Leu Arg Asn Thr Arg Ala Arg Glu 130 ?ß? Asp Leu Cys Thr Val Asp 1 Leu Asp Ser Lys Pro Pro 105 Q t y Asp Leu Cys Pro Gly Thr Glu Pro Cy 185 190 Asa Asa Asa Tyr Arg Cys Thr Thr 15b 205 Asn Arg Cys G n Lys Cys Ser Thr Cys Gly Arg Ala Cys 215 Thr Glu Glu Cys Cys Pro Leu Gly Ser Cys Ser 225 235 Ala Pro Asp Asn Asp hr Ala Cys Ala Cys Arg Tyr Tyr 245 250 255 Ala Gly val Cys Val Pro Ala Cys Pro Asn Tyr Arg Glu 260 265 270 Gly Tro As Arg Asp Phe Cys Ala Asn Cea Ser Ala 280 283 Ser Asp Ser CL Gly Phe Val Kis Asp Gly Glu Cys Het 290 295 Cys Pra Ser Arg Gly Ser Me 305 310 315 Cys Cys Pro Lys Asp Ser Thr Ser íU Gly 340 345 350 Thr Phe Lys Gly Leu Leu lie Gly Asn 355 365 Ala Glu Phe Val 370 380 Thr Gly Arg Ser val Ser 385 Leu Arg Gly Glu Gly 415 Ty Vai Leu 420 425 asp Asp Bis Asn Thr Alo Phe Asn Cys val Ser Tyr 460 Thr Gly Thr Gly Gln ?ß? 480 Asn Gly Ser Cys Asp yal Leu 485 490 495 Ser Thr Ser Arg Trp Arg 500 505 510 Pro Asp Tyr ASP Leu Ser e Val Tyr Tyr 520 525 Glu Ala Pro Phe Lys Asn Thr Glu Tyr Asp Gln Asp Ala Cys Gíy Ser Ser Trp Asn Asp Val Asp Leu Pro Pro Asn Lys 5 S 550 Asp Val Pro Leu Leu Gly Trp Thr Gin S65 Tyr Ala Val Tyr Val Lys Ala Val íhr Val Glu Asa 580 585 590 Arg Gly Ala Ser Giu Leu Tyr Thr Ala 595 Val Pro Asp Val Ser Ser Leu Me Val Lys Trp Pro Pro Asn Gíy 633 Lea Tyr Pro Asp Gly 645 655 Leu Tyr ASÍS T Cys Asp Lys 9ra Lys 660 Tyr Ala Asp Gly Thr Glu Val Thr Glu Glu val Gly Glu Lys Gly Pro Cys Cys Ala Pro 690 693 700 Thr Glu Ala Lys Glu Glu Lys u Ala Glu Lys 705 710 Glu Asn Phe Leu Ser Phe Val Pro Arg Pro A Lys Arg Arg Asp Val al Ala Asn Ser 745 Ser Thr Thr Ala Asn Thr Tyr Asn Thr Asp Glu Glu Leu Glu Ty Glu Arg Val Asp 770 775 780 Lys Arg Thr Val Ser Leu Arg Pro Phe Thr Leu Tyr A g 735 790 800 Asp Ser Cys Glu Ala Glu Lys Leu Gly Cys Ser 615 Ser Asn Phe Val Arg Thr Pro Glu Gly Ala 825 830 Asp Gly Pro Val Thr Trp Glu Pro Arg Pro Glu Asn Sor 5 Leu lys Trp Pro Pro Asn Asn Gly Leu Leu 850 8G0 Tyr yr r G ? n Val Asp Cys 370 375 Arg Glu Tyr Arg Tyr Ala Leu Asn 885 890 Prc Gly Tyr Ala Thr Se 900 Gly Thr Asp Pro Val Ala 920 Gly Tyr Glu Phe Ala pro val Ala Val 935 Gly Val Tyr Bis 945 960 Ser Arg Gly Gly val L u Ala Ser Val Pro Glu Phe Ala Ala Asp Val Asp 985 Glu rg Glu Thr Ser Arg Glu Leu Gly Gln Gly 995 1000 Ser fhe Gly Val Tyr Gly Val Ala Gly Val Val Asp Pro Glu Thr Arg Val Ala Lys Thr al Asn Glu Ala 1025 1010 Ala Arg Glu Arg Glu Phe Leu Glu Ala Ser 1040 Lys G u Phe Asn Val Leu 1055 Ser Gly Gln Thr Gíy Asp Leu Lys Arg Ser Leu Arg Pro Glu Glu Asn Pro Val Ala Pro 110S Cly Ala Asp Gly Tyr Ley 1125 Lys Asp Leu Ala Arg Cys 1130 Asp Phe Thr Asp Cly Met Thr Arg 1150 1155 Asp Thr Tyr Arg Cly Lys Gly 1160 11S5 P o Trp Pro Leu s Asp Gly Val 1175 1185 Phe Thr Tyr Ser Asp Val Trp Ser Gly Trp 1200 lie Gln Cly Lea Ser 205 1215 Glu Gln Val Arg Phe Met Gly Gly Asp 1225 Asp Asn Cys Pro Asp Glu Met Cys 1245 Trp Tyr Asn Pro Lys Arg Pro Ser Phe 1250 1255 1260 Ser lys Glu Pro Phe Arg Glu Val Ser 1275 Tyr Tyr Ser Glu Glu Leu Giu Pro Glu 1290 Asp Glu Pro Asn val Pro Ser Ser Leu Pro Pro Asp Arg His Gly 1320 Lys Ala Glu Asn Gly Gly Gly Val Leu Leu Arg 1335 Ser Asp Arg Gln Tyr Ala ífec Gly 1345 Asn Glu Ala Cln Cys 1355 20 PRT 20 Gly Lys Ser Leu Pro Thr V Lys Lys Thr Ser Ser Ser 20 25 SO Phe Tyr Leu Ala Leu Cys Leu Thr 35 Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Ala Leu Gln Phe 55 Cys Gly Asp Arg Gly Phe e Asn Lys Pro Thr Tyr Gly 70 80 Ser Arg Arg Pro Gln Thr Gly Val Asp Glu Cys Cys 65 95 Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Leu Glu Tyr Cys 100 110 Ser Al Ser Val Arg 12C 125 Pro Lys Thr Lys Tyr Pro Asn Lys i Lys Gln Arg Arg Lys Gly Pro Lys Thr His Pro 145 155 Lys Glu Arg Gly Lys 170 i Arg Glu Ala Cys Arg Gly Lys Lys Ciy Hamo 21 Gly Pro Lys Ser Leu Val Thr Pbe I 5 10 13 Phn Ala Ser Cys Cys Ala Ala Tyr Arg Pro Ser a Thr Leu 20 25 30 Cys G v Gly Glu Asp Thr Leu Val Cys Gly Asp Arg 35 40 Phe Tyr Phe Ser Arg Pro Ala Ser Arg Val Ser Arg Arg Ser Arg SO 60 Val Glu cys cys Arg ser Cys Asp Ala 65 70 80 Glu Tyr Cys Ala Thr Pro Ala Lys Ser Arg Asp val Ser ar 85 Pro Pro Thr Leu Pro Asp P e Pro Arg Tyr Pro Val Gly Lys 105 110 P As Thr Lys Sor Thr Arg Leu Arg Arg 115 125 Gly Pro Ala Arg Ala Arg Arg Gly is Leu Glu Ala Ala His Arg pro Ala 145 155 Pro Pro Ala Pro 165 180 22 ADN Secuencia Artificial Cebador 22 csggggg aagac gatg 23 Secuencia Artificial Cebador PCR 23 20 2i ADN sapiens 43 Ala fce tet a Thr Giy Val Ola Pro Thr Ser 344 Pro Arg Thr tttí Val Ala SS t c ate 240 Tyr Ala 80 Ser Thr Thr SO zz c a sg 326 Val 3 Thr Gly Thr 25 Ala Ala Gln Leu Leu Leu Pro 1 Aso Thr hr Gly Ser Pro Thr 20 25 30 Leu Ser Ár Ala Leu Cys Ala Ser Ser 35 40 Ser Gln Gly Pro S5 Arg Leu Leu lie Asp Ala Ar Pro Gly Pro Ala 65 70 Ser Gly Ser Gly Ser Thr Thr Leu Thr 90 Ser Leu G Pro Asp Phe Ala Val Tyr Gln Arg Sor 100 110 Trp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Thr Val Arg 130 25 sapiens 26 atg gag ttt ttc gtg ata aaa 48 Glu Phe Gly Lea Ser Trp Val Phe u Val Ala Lys Ciy 1 5 10 gtc CAO c g tet ggg gga 96 Val Cys Glu Val Leu Val Ser Gly Gly Leu 20 25 30 ggg ctg etc tgt a gge tet gga ttc acc ttc 144 Pro Ser Arg Ser Cys Ala Gly Gly Phe Thr 35 45 tat atg gct Ser Asn Tyr Ala His Trp lie Arg Ala Pro Gly Lys Gly 55 SO gtg g t att gct gca gac Glu Trp Val Ser Ala Gly Ala Ciy Gly Asp Thr Tyr Ala Asp 65 70 80 aag tt acc 288 Ser Gly Thr Ser Asp Asn Ala Lys Asp 85 tat caá atg aac ctg aga gag gac a g g t gtt 336 Tyr Leu Ser Leu Arg Glu Asp Ala Val Tyr 100 110 tac tgt aga cgg agg aac tgg tac tac tac aat aag gac 334 Tyr Cys Ala Arg Gly Arg His Arg Asa Trp Tyr Tyr Tyr Lys Asp 125 tac ggc cag gga acc ctg gtc acc t c 420 Tyr Trp Gly Cln Gly Thr Val Thr Val Ser 130 i35 140 Homo Leu Ser trp Val Ala Lys 1 5 15 Cys Glu Val Gly Gly 20 30 Gly Gly Ser Arg Ser Cys Ser 35 45 Ser Ala Trp Arg Ala Pro Gly Gly 50 55 Trp Val Ser Ala Gly Ala Gly Thr Tyr 70 75 80 Ser Lys Gly Arg Thr Aap Asn Ala s 85 Tyr Sor Leu Ala Glu Asp Ala Tyr 105 Cys Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Tyr Lys Asp 120 125 Tyr Trp Gln Thr Leu Val Thr Ser Ser 130 135 140 33 sapiens 29 11 ADN Homo sapiens t 30 30 ADN sapiens 30 cag tcggtggacg 31 Arg Ala Ser Ser Val Ser Ser P Ala 32 sapiens 32 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Pro 33 33 Asn 5 34 30 34 30 2 i 35 jgtg 48 36 33 36 10 T 38 Gly Ala Gly Gly Asp Tyr Tyr Asp Ser Val Lys Gly 5 10 39 1 13 Gly His Trp Tyr Tyr Tyr Asp Tyr 1 5 40 384 ADN sapiens CDS 222 40 cea tgg Ser Pro Ser Leu Gly P Leu Val Pro 5 15 ate a c ga Pro Asp Va I 30 acc acc gcc ayv Thr thr thr Cys Arg Ser 35 40 45 cae aaa cag tet Ser Ser Leu Bis Gln Gln Gly Ser Pro 50 55 t ate cag e c 240 Ala Gln Ser Ser Gly Val Ser Arg 80 gga acá ttc acc acc ate 2 Ser Gly Ser Gly Ser Thr Asp P e Leu er 85 etc ta tac cag 316 Ala Asp Ala Val Cys Ser 100 tta act c ggc acc gag aaa Thr Val Glu Thr 115 125 sapiens Sor Pro Leu rp Pro S Ser Gly Glu Thr pro Ser Leu Ser Thr Gly Glu Arg Val Thr Thr Cys Ser Ser 35 40 4 Gly Ser Sor Leu Trp Gln Gln Ser 55 Leu Tyr Ala Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 65 70 75 81 Phe Ser Gly Ser Gly 3er Thr Asp Phe Thr Thr Sor Asp Ala Val Tyr Sin Ser Ser 100 105 210 Pro Gly Gln 42 CBS 42 atg tcg tea at ggg ttt ctg ctg t gec 48 ser Giy Leu Leu Leu Ala 5 10 15 tec ggt gaa ctg cae ggt acc ctg Ser Arg Gly Glu Leu Ser Pro Gly Ser 20 25 cea gag ags acc ctc toe cag ag att 144 Ser Pro Arg Ala Thr Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 4G 45 ggt agt ta tac cag cag aaa ggt cag ect cea agg 192 Gly Ser Leu His Trp Tyr Gln Pro Ala Pro Arg 50 55 ctc at tac tat gct cag ctc ate gat agg Ty Tyr Ala Ser Ser Leu Ser Gly Pro Arg 75 SO ctc ggc gat ctc ctc aga Ser Gly Ser Gly Giy Thr As Pfte Tnr Thr Ser Arg 85 90 ctg gzg agí 336 Pro Glu Asp P Ala al Tyr Tyr Cys Gln Arg 100 105 tta ect ctc gcg acc cag 334 L Gly Gln Gly Thr Arg 43 ñamo sapiens 43 Ser Pro Ser Ola Leu Gly Ala Ser Arg Val Thr Pro Gly Val 20 25 Pro Glu Ala Thr Ser Arg Ala Ser 45 Leu His Trp Tyr Lys Fro Gly Ala Pro Ara 55 e Tyr Ala Ser Gln Leu Gly Pro Asp Arg 5 70 75 80 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Phe Thr Thr Ser Arg 85 90 95 Leu Pro Ala Val Tyr Cys His Ser Ser Arg 100 105 Leu His Thr Phe Gly Thr Lys Val Glu Lys Arg Thr 44 ricino gag tct ggg age tgg gct ata aaa Ser Trp Phe Val Ala Lys 1 5 cag gag gct cag cag ggc ctg ata Val Gln Cys Gla Leu Val Ser Gly Gty Gly 20 25 30 cct ggg tcc aga ctc tcc gca tct ttc Pro Gly Gly Leu Arg Leu Ser Cys Ala Giy Phe Thr 35 40 45 ttt gct tgg gtt cgc gct gga aaa ctg Ser Phe Ala Val Arg Gln Ala Gly Lys Gly 50 60 gag tgg ata gat act cgt ggt tac tst gac Trp Ser Asp Thr Arg Gly Thr yr Ala Asp 65 gtg aag ggc acc at aga gac aar gee aag aac t c Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ser Arg Asp Ala Lys Ser 8S caá aac ctg aga g gac gct Leu Tyr Asa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 100 105 ctg ttc tac tac tgg ggc Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asa Phe tyr Tyr Gly Val Trp Gly 115 120 125 ggg acc a g acc tcc Gln Gly Thr Thr Val Thr Ser Ser 3 C 45 sapiens 45 Phe Gly Leu Ser Phe Leu Leu Lys Gly 1 5 Val Cys G lu Val Va l Ser Gly Gly Gly Lys 30 Pro Giy Ser Ser Thr Ser Ser Trp Val tro 55 60 Trp I Thr Tyr Tyr Ala Asp 6S SO Ser val Lys Ser Aap Asn Lys Asn Ser Leu Lea Met Leu Ala Asp Ala Val 100 105 110 Cys Ala Asn Ty Giy Val Trp Giy Thr Thr Val Thr Ser Ser 130 135 ADN sapiens act gac Leu Thr Gis Ser Pro Asp Leu Ser Val Thr Pro Giy 1 10 gao ace Glu Arg Thr Thr Cys 23 sa ns 47 Leu Gln Ser Pro Asp Val Thr 1 5 10 Thr Cys 20 48 45 ADN tgg tac cag cag aaa cag tac Gly Lys Leu Leu yr I 3 10 Homo Trp Tyr Gln Lys Gly Gln 3er Lys Leu Leu 1 5 96 95 i so cc tcg agg agt gga acá gat Val Pro Arg Ser Gly Thr Thr 10 acc acc age gag gct gat tai tac Leu Thr Ser Ser Leu Glu Ala Asp Ala Tyr cys 20 25 32 sapiens 51 Gly Pro Ser Arg Ser Ser Ser Asp 1 S 10 Leu Ser Ser Leu Glu Asp Ala vai Tyr Cys 20 25 30 52 36 sapiens 52 gg acc aag Gly Gly Thr lys Val Arg 5 53 12 53 P Qln Thr Lys 5 ADN I cag acc tct Val Leu Thr Gln Ser Ser Pro Giy i 5 gcc 69 Arg Ala Thr Le Ser Cys 53 Val Leu Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Arg Thr Leu Ser 56 sapi CÜS 56 aaa cag cea agg etc cae Trp Tyr Gln Gln Gly Ala AIy lio Tyr 10 15 sa Trp Tyr Gly Ala Pro r 58 56 ADN sapiens C 5 58 agg age gga a c Gly Pro Asp Argt Ser Ser Gly Ser Gly Asp Phe Thr 5 13 acc ctg gag g a tac cae Leu Ser Arg Leu Glu Pro Phe Ala Val Tyr Tyr 20 2S 32 sapiens Gly Pro Asp Arg Ser Gly Ser Thr Asp Thr 10 15 Ser Arg Leu Glu Fhe Ala Tyr Tyr Cys 20 25 30 3ß CDS 60 ggc caa ggg acc Phs Gln Gly Thr u hr 5 10 61 sapiens 61 P Gly Gln Thr 1 5 10 62 90 sapi DS 62 gag gtc cag cag ggc Val Gln Leu Gln Ser Gly Gly Leu Pro Gly I 5 ctg gca acc Ser sr Cys Ala Al Gly 30 sapiens val Gln Val Gly Val Gl Sor Arg Ser Ala Gly Thr 20 64 42 sapiens CDS i 1 04 c a rgg ata 42 Val Arg Ala Pro Gly Gly Glu T p 1 S 10 55 14 sapiens 65 Trp Ala Pro Gly Tro Ser 1 5 66 acc a c aga gac aat gcc aac ca 48 Arg Ala 15 atg aac ctg aga gcc gac acc gct aga 96 Asa Ser Leu Arg Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 25 30 67 32 sap g P e Thr Ser Arg Asp Asn Ala Asn Tyr G Leu Arg Ala Thr Ala Tyr 20 25 30 68 33 ADÍÍ Homo 68 tgg ggc acc cea Trp Gly Thr val Ser Ser X 5 10 11 Homo sapiens 65 Trp n Gly Thr Val Thr Ser Ser 1 5 70 5 sapiens Asa Ala 5 Mamo 71 atg ctc ggg c ctc tgg Pro Ser Leu Gly Phe Leu Trp Val Pro Ala 1 5 10 15 gao gtg Ser Arg Gly Thr Gln Ser Pro Ser Leu Val 20 25 30 act gag acc acc agt cag atfc 144 Pro Gly Glu Arg Val Thr Thr Cys Ala Ser 40 45 agt age tt cag cag aaa c a cay Gly Ser Ser Lea His Tyr Gln Gln Pro Gln Ser 50 55 60 ctc ate t c ccc ctc gtc ccc 240 Leu Tyr Ala Ser Ser Leu Ser Gly Val Pro Arg 65 75 80 ggc agt acc ctc acc at 288 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Thr Ser Ser 85 90 95 ctc gag gaa gat geg tac cat agt agt cgt 336 Leu Ala Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Ser 100 110 tta cae act ttc ggc caá ggg acc gtg gag ate aaa cg 384 His Thr Phe Gly Thr Lys Lys Arg Thr 115 120 128 1 3er P Ser Gln Leu Leu Trp Val Ala 5 10 i5 Arg Gly Thr Leu Ser Val 20 2b Thr Pro Val Thr Gys Arg Gln Sor SO Gly Ser Ser Leu His Tyr Gla Gln Pro Gly Lys 60 Leu Lys Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg 70 75 80 Ser Ser Gly Ser Gly th Thr Leu Thr Ser Ser 90 Glu Asp Ala Ala Ala yx Cys His Gln ser Ser Arg 110 His Thr P Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Lys 120 73 384 sapiens CDS 43 Ser Leu Trp 1 5 10 15 agg gaa att a cag ag tet ctg Arg Gly Thr Ser Pro Asp Ser 20 gag aga c acc a Thr Glu Thr Thr Cys Arg Ala Gln Ser 35 45 age a aaa cea 1 Ser Ser Leu Bis Tro Tyr Pro Gly Ser Lys 50 S5 are car g t c cag cfcc tea lie Tyr Ser Ser Ser Val Pro agt gga tet acc acc Phe Ser Ser Ser Thr As Thr 85 gag gaa gat gtg tac cat agt agt cgt 336 Leu Glu Ala Asp Phe Val Tyr Cys Ser Ser Arg 100 110 cae act ggc ggg acc aag gtg gag cgt acg 384 Leu His Thr Phe Gly Gln GJy Thr Lys Val Glu Lys Arg Thr 125 74 Ser Pro Ser Gln Leu Gly Phe Leu Leu Trp Pío Ala 1 5 10 Ser Arg Gly Glu lie Val Thr Ser Asp Ser Ser 20 25 Pro Glu Arg Tftr Thr Cys Arg Ala Ser 35 4b Gly Ser Ser Leu His trp Tyr Gln Lys Pro Gly Ser Pro 50 55 60 Tyr Ala Ser Leu Ser Gly Arg 75 Phe Ser Ser Gly Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ser 90 Glu Ala Gi Asp Ala Tyr Tyr Cys Gln Se His Phe Gly Thr Lys Slu 120 125 75 384 sapiens 75 cea caá ccc acc ctg ctg ctc tgg gcc Ser Pro Ser Gln Leu Gly e Leu Leu Trp Pro Ala 1 S 15 tcc agg ggt gaa acc gtg ctg act cag ggc ctg t t gtg 9S Ser Arg Cly Glu Leu Thr Cln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val 20 25 10 tct ggc aga gcc acc ctc cgg gcc agt cag att Ser Glu Arg Ala Thr Lea Ser Cys Arg Ala Ser Ser 45 ggt agt tta tgg tac cag cag aaa cea ggt cag cea agg 192 Gl Ser His Trp Tyr Cln Cln Lys Cly Gln Arg 55 60 ate aag tat gct tcc cag tcc ctc ggg ate gat agg 240 Leu Leu Lys Tyr Ser Ser Leu Ser Asp Arg 65 70 75 SO ggc agt gga tct ggg acá gat acc acc agt aga Phe Ser Ser Gly Gly Asp e Thr Thr Ser Arq 85 90 ctg gac gct gcg tat tac agt ag cgt Glu Pro Ser Arg ggc caá ggg acc aag gag aaa 384 Pro Thr Phe Gly Gly Thr Lys Val Glu Lys Arg Thr 120 125 76 128 mt Pro Ser Gln Leu Leu Trp I S 10 15 Ser Arg Gly Leu Ser Thr Leu Ser Val 20 25 30 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ala Ser 40 45 Ser ser Leu Trp Pro 50 Leu Leu e Lys Ala Ser Ser Gly Arg 65 75 Ser Gly Ser Ser Gly Thr Asp Thr Leu Thr Ser Arg 85 90 Leu Glu Pro Glu Asp Ala Ala Tyr Cys His Gln Ser Arg 100 105 110 Pro Thr Gly Gly Lys Val Glu Arg Thr 115 120 77 354 ccg cea tca caa att ggg t t ctc gtt 48 Ser Pro Ser Gly Leu Leu Pro tec agg gas att ctg act ca 96 Ser Gly Ser Pro Gly Leu Ser Val 20 25 ggc acc fcgc g c cag Ser Gly Glu Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala 35 agt age tta crac tac cag aaa cag 192 Ser Ser Leu His Trp Gln tro Gly 55 60 ctc acc ate agg 240 Leu Ala Gln Ser Eer Gly Arg 75 SO agt gga gat acc ctc acc agt 288 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95 gag ecc gaa gat ttc gtg tat tgt car cag ag agt cgt Pro Glu Phe Ala Val Tyr Cys His Gln Ser Ser Arg 100 105 tta ggc caa ggg acc gtg gag aaa cgt acá 384 Leu Pro His Thr Phe Gly Gla Gly Thr Lys Val Glu Lys Arg 115 120 125 Pro Ser Gln Leu Gly Phe Leu Trp 1C Sor Arg Gly Glu Val Thr Gln Pro Gly Thr Se 20 2S Arg A ? T Ser Cys Arg 35 45 Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Lys Pro Gln Ala Pro Arg Ser Gly Asp Arg 65 70 75 80 Phe Ser Gly Gly Ser Giy Thr Asp Thr Leu Thr Ser A S5 90 95 Leu Asp Ala Val Tyr Tyr Cys Ser ICO 105 110 Leu His Thr Phe Gly Gly Thr Val Lys Arg Thr 120 ADN Homo sa S 79 gaa gtg act cag age cea gac ctg gtg Clu Val Leu Thr Ser Pro Asp Ser Ser Val Th 1 5 10 acc Arg Thr Cys ILe Ley ser Pro Pro 1 5 10 15 Val 45 A sapiens CUS 81 cae cag cag cag tt Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys tys i 82 32 Trp Tyr Gin Gln Lys Pro Gly Ser Lys Leu Zle Lys 1 10 15 2I2 ttc sgt ggc á tt acc Pro Ser Ser Ser Gly Ser Gly ftr Thr 1 10 15 acc agt gaa gat gct gca gcg tac Leu Ser Leu Glu Glu Ala Tyr Tyr Cys 30 84 sapiens 84 Gly Val Pro Ser Arg Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ser Leu Glu Ala Glu Al Ala Tyr Tyr 2b 30 85 ADN sapiens ggc ggg g gag Phe Gly Gln Ciy Lys Lys Arg Thr 1 5 sapiens Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Clu Lys Arg 1 S ADN sapiens gaa act cag age cca gac gtg act ggc 48 G Val Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly I 15 gag aga gtc acc acc Arg Val Thr Thr Cys 20 21 sapiens 88 Val Leu Gln Ser Pro Val T Pro Gly 5 10 15 val fhr He r 45 ADN sapiens tac cag eag cca ggt cag Tro Tyr Gln Lys Pro Gly Sor Pro Lys Leu He Lys 5 10 15 90 15 Homo sa Trp Tyr Gln Lys Ero Gln Ser Lys Leu Lys 9i 96 ADN 91 ggg ccc gat acc Gly Val Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ser Giy Thr Asp Thr 5 acc a etc gat tat tac Leu Ser Olu Alá V l Tyr Tyr Cys 20 30 32 92 Cly Val Pro Ser Arg Phe Ser Cly Ser Cly Ser Gly Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ser Ser Leu Ala Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 93 i 6 Homo sapiens CUS 223 ztc ggg a c g ate Gly Lys Val Arg T r 12 3 sapiens 94 Gln Gly Thr Val Glu tys Arg 1 5 20 69 sapiens 95 acc cag age ggt acc cea ggc 48 Glu Val Leu Thr Gly Thr leu Ser Val Pro Gly 5 69 Ala Thr Ser Cys 23 PRT Val Leu Pro Gly Ser Val Ser Pro 1 5 15 Gln íirg a Leu Ser 97 sapiens CDS tgg tac cag aaa cea Trp Tyr Lys Pro Gly Ala Pro Arg Leu Leu Lys 1 5 10 15 98 Homo sapiens 98 Trp Tyr Lys Pro Gly Ala Arg Leu Lys 5 15 sapiens CDS 96 tc agt agt t z Gly Arg Ser Gly Sor Gly Gly Thr Asp 1 s 10 15 acc atc ag c g gaa tac Leu Thr Ser Arg Leu Glu Pro Asp Ala Ala Ala Tyr Cys 25 100 PRT sapiens 100 Pro Asp Ser Gly Ser Gly Ser Thr Ser Glu Pro Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys 2Ü 23 30 36 101 acc tg atc aaa Giy Gly 5 10 PS sapiens Gly ffln Gly Thr Val Ara Thr 5 10 103 69 sapiens CDS 103 att cag gqc Val Thr Ser Gly Thr Leu Ser Val Sor Pro Gly 15 aga g acc etc 69 Arg Ser 23 104 Val Ser Pro Leu Ser val Pro Gly S 10 13 Gln Ala Tfar Leu 45 CDS tac cag cag caq agg etc Trp Gly Gln Ala Pro Leu 1 15 Homo sapiens Trp Gin Gln Pro Gly Pro Leu i 10 15 Homo ggg aca ttc acc Asp Arg Ser Gly Ser Ser Gly Thr Phe Thr 1 5 10 tc acc acc aga uag g a tac Thr Ser Arg Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 30 32 sapiens Gly Pro Asp Arg Ser Ser Thr Asp Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ser Arg GLJ Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Cys 25 30 109 ADN ns 109 aaa cgt acá Gly Gla Gly Thr y Val Lys 1 S 10 110 12 sapiens Phe Gly Gla Gly Thr Glu Lys A 5 10 111 sapiens 222 ag ata aaa ggt 48 Glu Phe Gly Leu Trp Val Leu Lys Gly 1 3 10 15 ctg ggg ggc gta cag 96 Val Glu Val Lej Val Ser Gly Gly Leu al 20 30 Cgt gca acc 144 Pro Gly Giy Ser leu Arg Leu Ser Cys Ala Cly 45 gct gt cea aaa 132 Ala Trp val Arg Giy Gly 50 55 gag ata gtt cgt g g c acá tac tat 240 Glu Ser Val Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp S5 70 75 80 aag acc 288 Ser Val Gly Arg Arg Ser 35 90 ttg tat aac gag tat 336 Gln Asn Leu Arg Ala Asp Thr Ala Val Tyr tac aga erg ggg aac tac tac ggc gac tgg ggc Cys Ala Arg y Tyr Asp V Trp Gly 120 ggg acc gtc acc gtc 411 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 137 Pfte Ser Trp Val Ala Leu Lys 1 5 15 Val Gln Cys Glu L Gln Sor Cly Gly Val Gln 20 25 Pro Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr 35 40 Ser Ser Phe Ala rp Arg Gln Ala Pro Giy Lys Gly Leu 50 55 60 Gla Trp Val Asp Tfc Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 65 70 80 Ser Gly Ara Arg Asp Ala Asn Ser 90 Leu Tyr Ser Leu Ala Thr Ala Val Tyr Tyr Ais Leu Giy Asn P Tyr Tyr Gly Asp Trp Gly Sin Gly Thr Val Thr Val Ser 135 113 75 sapiens Í1 113 cag ctg gtg cag gta cag ggg SXu Leu val Ser Giy Gly Gly Val Gly Gly 1 5 10 a a g Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 114 25 o Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Gln Gly Gly 5 10 Ser Ser Cys Ala 20 sapiens CBS 223 115 gct cgc cag gct ggt gag tgg ata Ttp Val Arq Ala Pro Lys Leu Glu Trp Ser 1 10 14 116 Trp Val Arg Ala Pro Gly Lys Gly Giu Trp Ser i ADN CDS 223 117 cga c c aag tcc Ara Thr Ala s Ser Lew Tyr io aac gct tac gca Asta Leu Arg Ala Asp Thr Val Tyr Tyr 20 25 30 118 32 Homo sapiens 118 Arg 3er Ala Ser Leu 1 15 Met Asn Arg Ala Asp Ala Tyr Tyr Ala Arg 20 25 30 119 33 sapiens CDS 115 caá acc acc tcc Thr Thr Ser T sapiens 120 frp Gly Cln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 5 10 insufficientOCRQuality

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1- Una composición de unión que se une específicamente a IGFR1, que comprende un miembro seleccionado del grupo integrado por: a) una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la CDR-L1 definida por la SEC ID NO: 8, la CDR-L2 definida por la SEC ID NO: 9 y la CDR-L3 definida por la SEC ID NO: 10; b) una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la CDR-L1 definida por la SEC ID NO: 31 , la CDR-L2 definida por la SEC ID NO: 32 y la CDR-L3 definida por la SEC ID NO: 33; c) una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la CDR-H1 definida por la SEC ID NO: 14, o la SEC ID NO: 17, la CDR-H2 definida por la SEC ID NO: 15 y la CDR-H3 definida por la SEC ID NO: 16; y d) una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la CDR-H1 definida por la SEC ID NO: 37, o la SEC ID NO: 70, la CDR-H2 definida por la SEC ID NO: 38 y la CDR-H3 definida por la SEC ID NO: 39. 2.- La composición de unión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se une específicamente a IGFR1 , que comprende una región variable seleccionada del grupo integrado por: (a) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 2; (b) los aminoácidos 21-130 de la SEC ID NO: 25; (c) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 72; (d) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 74; (e) los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 4; (f) los aminoácidos 20-140 de la SEC ID NO: 27; (g) los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 45; (h) los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 112; (i) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 76; y (j) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 78. 3.- Una composición de unión que se une específicamente a IGFR1 , que comprende un miembro seleccionado del grupo integrado por: (a) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 2 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 4; (b) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 21-130 de SEC ID NO: 25 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-140 de la SEC ID NO: 27; (c) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 72 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEC ID NO: 45; (d) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 74 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 45; (e) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 76 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 45; (f) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 78 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 45; (g) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 72 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de SEC ID NO: 112; (h) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 74 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 1 12; (i) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 76 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 1 12; y (j) una región variable de cadena liviana que comprende los aminoácidos 20-128 de SEC ID NO: 78 y una región variable de cadena pesada que comprende los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 1 12. 4. - Una composición farmacéutica que comprende una composición de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5. - Un ácido nucleico aislado que codifica un polipéptido seleccionado del grupo integrado por: (a) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 2; (b) los aminoácidos 21-130 de la SEC ID NO: 25; (c) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 72; (d) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 74; (e) los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 4; (f) los aminoácidos 20-140 de la SEC ID NO: 27; (g) los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 45; (h) los aminoácidos 20-137 de la SEC ID NO: 112; (i) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 76; y (j) los aminoácidos 20-128 de la SEC ID NO: 78. 6. - El ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque es seleccionado del grupo integrado por: (a) los nucleótidos 58-384 de la SEC ID NO: 1 ; (b) los nucleótidos 61-390 de la SEC ID NO: 24; (c) los nucleótidos 58-384 de la SEC ID NO: 71 ; (d) los nucleótidos 58-384 de la SEC ID NO: 73; (e) los nucleótidos 58-411 de la SEC ID NO: 3; (f) los nucleótidos 58-420 de la SEC ID NO: 26; (g) los nucleótidos 58-41 1 de la SEC ID NO: 44; (h) los nucleótidos 58-411 de la SEC ID NO: 11 1 ; (i) los nucleótidos 58-384 de la SEC ID NO: 75; y (j) los nucleótidos 58-384 de la SEC ID NO: 77. 7. - Un vector recombinante que comprende un ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 5. 8. - Una célula huésped que comprende un vector de conformidad con la reivindicación 7. 9. Un método para producir un polipéptido que comprende cultivar la célula huésped de conformidad con la reivindicación 8 bajo condiciones en las cuales se produzca el polipéptido. 10. - El uso de una composición de unión de conformidad con la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición médica en un sujeto, condición médica que está mediada por la expresión o actividad elevada del receptor 1 del factor de * crecimiento semejante a insulina. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde la condición médica se selecciona del grupo integrado por: acromegalia, cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, hiperplasia prostética benigna, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer óseo, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer cervical, sarcoma sinovial, diarrea asociada con carcinoide metastásico, tumores secretores de péptido intestinal vasoactivo, gigantismo, psoriasis, ateroscierosis, restenosis de músculos lisos de vasos sanguíneos y proliferación microvascular inapropiada. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento es administrable por vía parenteral. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento es administrable en asociación con un agente terapéutico anticanceroso adicional o un procedimiento terapéutico anti-canceroso. 14. - El uso de una composición de unión que se une específicamente al IGFR1 , que comprende un miembro seleccionado del grupo integrado por: (a) una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la CDR-L1 definida por la SEC ID NO: 8, la CDR-L2 definida por la SEC ID NO: 9 y la CDR-L3 definida por la SEC ID NO: 10; (b) una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la CDR-L1 definida por la SEC ID NO: 31 , la CDR-L2 definida por la SEC ID NO: 32 y la CDR-L3 definida por la SEC ID NO: 33; (c) una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la CDR-H1 definida por la SEC ID NO: 14, o la SEC ID NO: 17, la CDR-H2 definida por la SEC ID NO: 15 y la CDR-H3 definida por la SEC ID NO: 16; y (d) una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la CDR-H1 definida por la SEC ID NO: 37, o la SEC ID NO: 70, la CDR-H2 definida por la SEC ID NO: 38 y la CDR-H3 definida por la SEC ID NO: 39; para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición médica en un sujeto, condición médica que está mediada por la expresión o actividad elevada del receptor 1 del factor de crecimiento semejante a insulina. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la condición médica se selecciona del grupo integrado por: acromegalia, cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer óseo, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer cervical, sarcoma sinovial, diarrea asociada con carcinoide metastásico, tumores secretores de péptido intestinal vasoactivo, gigantismo, psoriasis, aterosclerosis, restenosis de músculos lisos de vasos sanguíneos y proliferación microvascular inapropiada. 16. - Un método para producir un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une específicamente al IGFR1 , que comprende los pasos de: (i) inmunizar a un animal transgénico no humano que tenga un genoma que comprende un transgen humano de cadena pesada y un transgen humano de cadena liviana con un polipéptido antigénico IGFR1 , de modo que el anticuerpo sea producido por una célula B del animal; (ii) aislar dicha célula B del animal; (iii) fusionar la célula B con una célula de mieloma para formar una células de hibridoma inmortales que secrete dicho anticuerpo; y (iv) aislar el anticuerpo de la célula de hibridoma. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el polipéptido antigénico está constituido por los aminoácidos 30-902 de SEC ID NO: 19. 18. - Una composición de unión que se une específicamente al IGFR1 humano, que comprende una propiedad seleccionada del grupo integrado por: (a) se une al IGFR1 con una Kd de aproximadamente 86 X 10"11 o menor; (b) tiene una constante de disociación (K0ff) para el IGFR1 de aproximadamente 6.50 X 10~5 o menor; (c) tiene una constante de asociación (Kon) para el IGFR1 de aproximadamente 0.7 X 105 o mayor; (d) compite con el IGF1 para unirse al IGFR1 ; (e) inhibe la autofosforilación del IGFR1 ; y (f) inhibe el crecimiento independiente del anclaje de una célula que expresa al IGFR1. 19. - La composición de unión de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado además porque comprende la totalidad de dichas propiedades. 20. - La composición de unión de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque comprende un miembro seleccionado del grupo integrado por: (a) una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la CDR-L1 definida por la SEC ID NO: 8, la CDR-L2 definida por la SEC ID NO: 9 y la CDR-L3 definida por la SEC ID NO: 10; (b) una secuencia de aminoácidos de cadena liviana que comprende la CDR-L1 definida por SEC ID NO: 31 , la CDR-L2 definida por la SEC ID NO: 32 y la CDR-L3 definida por la SEC ID NO: 33; (c) una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la CDR-H1 definida por la SEC ID NO: 14, o la SEC ID NO: 17, la CDR-H2 definida por la SEC ID NO: 15 y la CDR-H3 definida por la SEC ID NO: 16; y (d) una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende la CDR-H1 definida por la SEC ID NO: 37, o la SEC ID NO: 70, la CDR-H2 definida por la SEC ID NO: 38 y la CDR-H3 definida por la SEC ID NO: 39.
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