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MXPA04010845A - Formas cristalinas novedosas de ondansetron, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen las formas novedosas y metodos para tratar las nauseas utilizando las mismas. - Google Patents

Formas cristalinas novedosas de ondansetron, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen las formas novedosas y metodos para tratar las nauseas utilizando las mismas.

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MXPA04010845A
MXPA04010845A MXPA04010845A MXPA04010845A MXPA04010845A MX PA04010845 A MXPA04010845 A MX PA04010845A MX PA04010845 A MXPA04010845 A MX PA04010845A MX PA04010845 A MXPA04010845 A MX PA04010845A MX PA04010845 A MXPA04010845 A MX PA04010845A
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MX
Mexico
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ondansetron
crystalline form
solution
crystalline
alcohol
Prior art date
Application number
MXPA04010845A
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English (en)
Inventor
Tamas Tivadar
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
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Abstract

Las Formas A y B cristalinas de ondansetron son utiles en el tratamiento de nauseas y vomitos. La Forma B tiene un punto de fusion alto unico de 244 degree C y ambas formas son estables contra la transicion polimorfica inducida termicamente desde 30 degree C hasta su punto de fusion.

Description

FORMAS CRISTALINAS NOVEDOSAS DE ONDANSETRON, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN LAS FORMAS NOVEDOSAS Y MÉTODOS PARA TRATAR LAS NÁUSEAS UTILIZANDO LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con (±) 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [2 -metil - 1H- imidazol - 1 - il ) metil] -4H-carbazol-4-ona (ondansetron) . Más particularmente, se relaciona con una forma cristalina con alto punto de fusión que se descubierta recientemente de ondansetron, a una segunda forma cristalina descubierta recientemente, a procesos para producir las formas nuevas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y métodos de tratamiento de náuseas y vómitos utilizando las mismas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN (±) 1,2,3, 9-Tetrahidro-9-metil-3- [2 -metil -1H- imidazol- 1-il ) metil] -4H-carbazol-4-ona que tiene la estructura molecular 2 y la fórmula Ci8Hi9 30 es un antagonista del receptor de 5HT3 selectivo. Es un compuesto que contiene nitrógeno capaz de existir en las formas de base libre y sal. La base libre tiene el nombre genérico ondansetron. Ondansetron es útil para reducir las 5 náuseas en pacientes que se someten a quimioterapia. Grunberg, S.M.; Hesketh, P.J. "Control de Emesis Inducida por la Quimioterapia" N. Engl . J. Med. 1993, 329, 1790-96. Está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos para el tratamiento profiláctico de náuseas y vómitos 10 asociados con alguna quimioterapia, radioterapia y náuseas y/o vómitos postoperatorios. Ondansetron está comercialmente disponible en tabletas que se desintegran oralmente con la marca Zofran® ODT. 15 _,La presente -invención"- se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido de ondansetron. De acuerdo con el índice de Merck 6977 (12a edición, Merck & Col: hitehouse Station, NJ 1996), ondansetron tiene un punto de fusión en la gama de 231°C-232°C. 20 La Patente Estadounidense N° 4.695.578 revela varias preparaciones de ondansetron. La Solicitud de Patente Estadounidense Acta N° [archivo de apoderado N° 2664/55602] , cedida en común, también revela un proceso para preparar ondansetron. La patente '578 y la solicitud [2664/55602] se incorporan como referencia en su totalidad y, en particular, para sus enseñanzas cómo sintetizar ondansetron a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles y fácilmente accesibles.
En el Ejemplo 4 de la patente '578, 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [3 -metil - 1H- imidazol -1 - il ) metil] -4H-carbazol-4 -ona se metilo en la posición 9-N del sistema de anillo de carbazol-4-oná con sulfato de dimetilo en N, N-dimetilformamida . Ondansetron se forma como un sólido en la mezcla de la reacción. El sólido aislado se descompone a 223°C-224°C.
En el Ejemplo 7 de la patente '578, ondansetron se fabricó desplazando dimetilamina de la 3- [ (dimetilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro- 9-metil -4H- carbazol -4 -ona con 2 -metilimidazol en agua Jaunque. el.-mecani:smo de la reacción no necesariamente es una "sustitución simple) . El producto crudo precipitado con un punto de fusión de 221°C-221, 5°C se recristalizo desde metanol para dar ondansetron con un punto de fusión de 231°C-232°C.
En el Ejemplo 8 de la patente '578, ondansetron se preparó mediante la adición de tipo de Michael de 2 -metilimidazol a 1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-3 -metilen-4H-carbazol-4 -ona . El producto se recristalizo desde metanol para dar ondansetron que tenía un punto de fusión de 232°C-234°C.
En el Ejemplo 18 (ii) de la patente '578, ondansetron con un punto de fusión de 228DC-229°C se preparó mediante la sustitución de 2- metilimidazol por cloruro en 3 - (clorometil ) - 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9 - metil-4H-carbazol-4-ona mediante cromatografía de columna.
En el Ejemplo 19 de la patente "578, ondansetron con un punto de fusión de 227°C-228 , 5 °C se preparó mediante oxidación con DDQ de maleato de 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ ("2-metil-lH-imidazol-l- il ) metil] -lH-carbazol seguido por la cromatografía de columna.
En el Ejemplo 20 de la patente '578, ondansetron con un punto de fusión 232°C-234°C se preparó mediante oxidación con DDQ de 2,3,4, 9-tetrahidro-9-metil-3 - [ (2 -metil - 1H- imidazol - 1- il ) metil] - _ _ - .- cae -~ "-¦ ' * ~ _ lH-carbazol-4-ol";-; seguidó"" por la cromatografía de columna.
En las Patentes Estadounidenses N° 4.983.621, .4.783.478 y 4.835.173, ondansetron se preparó como se describió en el Ejemplo 7 de la patente '578 para producir ondansetron crudo y se recristalizó con gamas de punto de fusión idénticas.
En la Patente Estadounidense N° 4.957.609, ondansetron se preparó mediante acoplamiento catalizado con paladio intramolecular de 3- [2 -yodofenil ) metilamino] -6 - [ (2 -metil- 1H- imidazol - 1 -il ) metil] -2- ciclohexen-1-ona seguido por la cromatografía de columna. El producto se descompuso a 215°C-216°C.
En la Patente Estadounidense N° 4.739.072, ondansetron se preparó 5 mediante una reacción que consiste en la ciclación catalizada con zinc de - 6- [ (2 -metil - 1H- imidazol - 1 -il ) metil] -3 - (2 -metil -2 - fenilhidrazino) -2 -ciclohexen- 1 -ona . La cromatografía de columna dio un producto que se fundió a 216 °C-218 °C. La recristalización del producto sometido a cromatografía a partir de metanol dio 10 ondansetron que se fundió en la gama de 222 °C-228 , 5 °C .
Como lo hace evidente el resumen precedente de algunos procesos conocidos para preparar ondansetron, los puntos de fusión informados de ondansetron varían ampliamente, de 215°C con la 15 descomposición-- hasta temperaturas tan altas como 23 °C sin --. -t" - · ¦ ' descomposición, según cómo se preparó y aisló ondansetron. Parece que el ondansetron que se ha cristalizado desde metanol en el pasado se fundió en una gama de temperaturas más estrecha y consistente según estos informes (punto de fusión de 227°C-234°C) 20 que el material sometido a cromatografía que parece tener puntos de fusión esparcidos en una gama amplia (215°C-234 °C) .
Hemos descubierto y. caracterizado una forma cristalina de punto de fusión alto novedosa de ondansetron y una segunda forma cristalina que se funde en una gama de temperaturas más típica de ondansetron que se ha producido mediante métodos anteriores.
Existe una necesidad de formas cristalinas nuevas de ondansetron. El descubrimiento de formas cristalinas nuevas de un compuesto farmacéutico brinda una oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de una droga con un perfil de liberación deseado u otra característica deseable.
EXRACTO DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto -de" la- presente invención se refiere a la Forma *B cristalina de ondansetron. La Forma B de ondansetron tiene un punto de fusión exclusivamente alto de 244±2°C y es estable hacia la transición polimórfica inducida térmicamente entre 30 °C y 180 °C. La Forma B es identificable mediante cristalografía de rayos X de polvo así como sus propiedades térmicas. La Forma B puede prepararse en condiciones controladas mediante la precipitación a partir de ciertos solventes de alcohol.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a la Forma A cristalina de ondansetron que es fácilmente identificable por su patrón de difracción de rayos X de polvo. La Forma A de ondansetron también es estable hacia la transición polimórfica inducida térmicamente entre 30 °C y 180 °C. La Forma A puede prepararse en condiciones controladas mediante la precipitación a partir de solventes orgánicos selectos y. mezclas de esos solventes orgánicos y agua.
La presente invención' además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma A de ondansetron, la Forma B de ondansetron y mezclas de ellas.
Más aún, la presente invención proporciona métodos para tratar y/o impedir- las -náuseasr y vómitos con la Forma A de ondansetron y la Forma B de ondansetron. En particular las Formas A y B de ondansetron son útiles para tratar y/o prevenir las náuseas y vómitos asociados con cirugías, quimioterapia y radioterapia del cáncer emetogénicas .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial de la Forma B de ondansetron. o, 8 La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X característico de la Forma B de ondansetron.
La Figura 3 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial de la Forma A de ondansetron.
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma A de ondansetron.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina estable térmicamente nueva de ondansetron, denominada Forma_B_. La -Forma.- B -se"ha " caracterizado ' mediante análisis de difracción de rayos X de polvo ("PXRD"), y métodos térmicos que incluyen calorimetría de exploración diferencial ("DSC") y análisis termogravimétrico ( "TGA" ) . Los patrones de PXRD y termogramas diferenciales se proporcionan como figuras. Cuando corresponde, los resultados de TGA se discuten en la parte escrita de la invención.
Haciendo referencia a la Figura 1, el termograma diferencial de la Forma B de ondansetron demuestra la estabilidad térmica única de esta forma cristalina. La Figura 1 posee una endotermia de fusión aguda con un máximo de 244 °C. La variación en la temperatura de la endotermia máxima de la fusión obtenida de muestras iguales de la Forma B analizada en diferentes calorímetros comerciales utilizando el mismo índice de calentamiento debe ser considerablemente inferior a ±2°C. Sin embargo, los puntos de fusión capilares generalmente no se miden o registran con índices de calentamiento determinadas con precisión. índices de calentamiento diferentes combinados con inercia térmica pueden hacer que el punto de fusión capilar se desvíe del punto de fusión verdadero de una muestra. Por lo tanto se considera que el ondansetron que produce un resultado del análisis térmico, por ejemplo el punto de fusión medido, la endotermia de fusión máxima, el punto de inflexión en la curva de absorción de* calor' y similares , que indica la fusión a 244±2°C -es consistente con su identidad con la Forma B. La magnitud de la endotermia de fusión se estimó que es de 140,11 J g"1 pero la superposición con otra endotermia impidió la determinación precisa del calor de fusión.
Por encima de la endotermia de fusión y parcialmente superpuesta con ella, hay una endotermia ancha producida por la volatilización o la descomposición química de ondansetron. A temperaturas por debajo de la endotermia de fusión, el termograma diferencial es plano. Esta característica es consistente con la ausencia de una transición polimórfica antes de la fusión. En consecuencia, la Forma B parece ser estable hacia las transiciones polimórficas inducidas térmicamente de 30°C a 180°C, aunque pueden ocurrir transiciones que no son ni detectablemente endotérmicas o endotérmicas. El análisis térmico se realizó bajo una atmósfera seca, inerte. En consecuencia, la susceptibilidad en esta gama de temperaturas tampoco se impide.
La calorimetría de exploración diferencial se realizó utilizando un sistema Mettler Toledo 821 STARe. Se analizaron muestras de 3-5 mg en crisoles de aluminio con tapas ajustadas en forma floja. Se realizaron exploraciones de 30°C a 300°C a un índice de rampa de 10 °C min"1 bajo una- purgar ~de 'nitrógeno con una velocidad de flujo de 40,0 mi min"1. La muestra que produjo el termograma reproducida en la Figura 1 pesó 5,05 mg .
El patrón PXRD (Figura 2) de la Forma B de ondansetron es único. La Forma B puede caracterizarse por las características de PXRD que se exponen en la Tabla 1 que la distinguen de la Forma A.
Tabla 1 Posición de Pico (°29)a 11 , 0 11, 2 14 , 9 15 , 5 15 , 9 16, 5 20,6 21 , 4 23 , 1 23 , 5 24, 2 ' " 24 , 7 24 , 8 25, 8 26 , 9 28 , 1 a variación esperada entre instrumentos ±1,0° Los patrones PXRD se produjeron en un difractometro de polvo de rayos X Scintag modelo X'TRA equipado con un tubo de ánodo de cobre y un detector de estado sólido. Se prepararon muestras moliendo suave y totalmente en un mortero de ágata para reducir la orientación preferencial . No se observó ninguna pérdida de cristalinidad de las muestras preparadas moliendo. La muestra pulverizada se vertió en la cavidad redonda de un portamuestras y se prensó con una placa de vidrio para formar una superficie lisa. Se realizaron exploraciones continuas de 2o a 40°2? a 3o min"1. Las posiciones pico informadas se consideraron precisas dentro de ±0,05°. Los expertos en el arte de la cristalografía de rayos X apreciarán que las posiciones pico determinadas en diferentes instrumentos pueden variar tanto como ± 1°.
Se halló que la pérdida al secar ( "LOD" ) de la Forma B de ondansetron era del 2%, que es menor que la cantidad calculada - para un hemihidrato hipotético (o alcohol de Ci-C3 hemisolvatado)" y se considera consistente con el ondansetron no solvatado que ' tiene humedad adsorbida. La LOD se midió mediante TGA utilizando un ettler TG50: Peso de la muestra: 7-15 mg, índice de calentamiento: 10 °C min"1. Se utilizaron crisoles de aluminio comunes.
La Forma B de ondansetron se ha preparado en condiciones controladas. Es solamente posible describir los métodos que han dado exitosamente la Forma B. Otras condiciones mediante las cuales se produce la Forma B de ondensetron se pueden hallar mediante la experimentación de rutina.
La Forma B de ondansetron puede prepararse cristalizando ondansetron desde una solución en un alcohol de C1-C3, en particular, metanol, etanol , propan-l-ol, propan-2-ol, y mezclas de ellos. Ondansetron se disuelve en el alcohol de C1-C3, preferentemente en una cantidad suficiente para producir una solución a 50 mM hasta 300 mM, más preferentemente una solución a 85 mM hasta 150 mM. Ondansetron tiene solubilidad limitada en estos alcoholes a temperatµra ambiente. En consecuencia, puede ser necesario calentar la mezcla para disolverla completamente. Preferentemente, la mezcla se refluye hasta que la mezcla se hace una solución transparente , ; .La solución "está" preferentemente libre de ondansetron sólido que podría potencialmente sembrar la mezcla produciendo la precipitación de ondansetron en una forma cristalina que no es la Forma B o la cristalización conjunta de la Forma B con otra forma. Preferentemente, la Forma B obtenida mediante cristalización desde la solución de alcohol contiene una cantidad menor o igual al 5% de otras formas cristalinas de ondansetron, más preferentemente la Forma B contiene una cantidad menor o igual al 1% de otras formas cristalinas de ondansetron.
La cristalización de la Forma B desde la solución puede ocurrir espontáneamente estable a temperatura ambiente. Si la mezcla se ha calentado, el enfriamiento de la solución puede producir la sobresaturación que induce la cristalización de la Forma B. La cristalización también puede inducirse sembrando con un cristal de la Forma B de ondensetron. La recuperación máxima de la Forma B de ondansetron se logra enfriando la mezcla por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo de 20°C a 0°C. Otro medio de aumentar el rendimiento de la. Forma B es evaporar algo del alcohol después de que el ondansetron inicial se ha disuelto completamente. A continuación se proporcionan ejemplos que muestran el uso de una combinación de técnicas para la recuperación óptima de la Forma B. Se observará que las concentraciones preferidas de la solución son diluidas . Esto es una consecuencia de ..la .solubilidad-: pobre- "de- ondansetron en los alcoholes inferiores a partir de los cuales se ha obtenido la Forma B. Se recomienda el enfriamiento y/o la evaporación parcial del solvente para maximizar la recuperación de los vestigios de ondansetron disuelto en una solución después de la cristalización parcial, aunque su uso no es crítico para la práctica de esta invención.
Después de que la cristalización se ha considerado suficientemente completa, los cristales se separan del alcohol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Los cristales pueden lavarse con un solvente, tal como metanol y secarse en condiciones de desecación tales como 65 °C bajo un aspirador o vacío de bomba de aceite. Los rendimientos en la gama del 70%- 90% son típicos, aunque pueden ser más altos o más bajos.
La Forma B de ondansetron puede obtenerse con buena pureza polimórfica siguiendo las realizaciones preferidas del proceso precedente. Preferentemente la Forma B de ondansetron preparada mediante ese proceso contiene una cantidad menor o igual al 5% de otras formas cristalinas de ondansetron, más preferentemente menor o igual al 1% de otras formas cristalinas de ondansetron. Realizaciones de procesos menos preferidas u otros procesos pueden dar_ la .Forma;B-derondansetronfén" grados 'menores de pureza, particularmente si está presente una semilla de otro polimorfo. Las mezclas que contienen tan poco como un 25% de la Forma B de ondansetron, o menos, pueden presentar propiedades mejoradas debido a la presencia de la Forma B y, en consecuencia, se considera que esas mezclas son mejoradas por y para estar dentro del alcance de la presente invención. Naturalmente, la Forma B de ondansetron que se halla mezclada con otras sustancias, como excipientes farmacéuticas, aún como un componente minoritario está contemplada como un material abarcado por la Forma B de ondansetron que produce un resultado del análisis térmico que indica un punto de fusión de 224±2°C.
En su segundo aspecto, la presente invención proporciona la Forma A de ondansetron. La Forma A se ha caracterizado mediante PXRD, DSC y TGA utilizando un equipo idéntico y preparaciones de muestras que las que se utilizaron para caracterizar la Forma B.
Haciendo referencia a la Figura 3, el termograma diferencial de la Forma A posee una endotermia de fusión con un máximo de 230°C. A temperaturas superiores a .230°C, hay una endotermia ancha superpuesta con la endotermia de fusión que se atribuye a la volatilización del ondansetron. Cuando la Forma A se calentó en un "crisol abierto" no se observó la endotermia superpuesta ancha,.. Sin. embargo, - cuando -la" Fórir.a ' B se calentó en un crisol abierto, su termograma de DSC fue el mismo que el termograma observado cuando la Forma B se calentó en un crisol cerrado. El termograma de DSC de la Forma A se hizo en el mismo equipo y utilizando el mismo procedimiento (excepto por las diferencias observadas) que se utilizaron con la Forma B. La muestra que produjo el termograma de la Figura 3 pesaba 4,75 mg.
El patrón PXRD de la Forma A de ondansetron también la distingue claramente de la Forma B. Las posiciones de los picos característicos en el patrón PXRD de la Forma A se exponen en la Tabla 2. Tabla 2 Posición de Pico ( °2?) a 11, 0 11, 2 14,8 15,4 16 , 4 20,6 21 , 4 - . - ·.- * — r -- -23 ,2 ¦- ' —" : ' " :~ 24 , 1 24 , 7 25,4 25,9 26, 7 27,8 a variación esperada entre inst umentos ±1,0° Comenzando con las características del PXRD comunes a la Forma A y la Forma B, hay picos fuertes a 7,0, 11,0 y 11,2±1,0° y otros picos comunes a 14,8, 15,4, 16,5, 20,6, 21,4 y 24,2+1,0° 2?.
Las diferencias significativas entre la Forma A y la Forma B se hallan en la región de 22° -28° de los patrones. La Forma A produce un pico a 25,4° 2T. El pico más cercano a 25,4° 2? en el patrón de la Forma B es a 25,8° 2?. Además, la Forma A tiene solamente un pico en la región de 22° -24°, a 23,2° 2?. La Forma B produce dos picos en esta región, a 23,1° y 23,5° 2?. Más aún, los picos a 26,7° y 27,8° 2? en el patrón de la Forma A no tienen ninguna contraparte en el patrón de la Forma B.
Por último, un pico a 15, 9 °_2? en,, el- .patrón _ de la ^Forma'- A ¦ ño" tiene- ninguna contraparte en el patrón de la Forma B y un pico a 25,9° 2? del patrón de la Forma B no tiene ninguna contraparte en el patrón de la Forma A.
Al igual que la Forma B, se halló que una muestra de la Forma A tiene una LOD del 2%.
La Forma A se ha preparado en condiciones controladas. Es solamente posible describir métodos que han dado exitosamente la Forma A. Otras condiciones mediante las cuales se produce la Forma A de ondansetron se pueden descubrir mediante la experimentación de rutina.
La Forma A puede prepararse mediante la cristalización desde una amplia variedad de solventes orgánicos y mezclas de solventes orgánicos y agua. Los solventes orgánicos adecuados incluyen alcoholes mono, di y polihidroxílieos de C4 y superiores; compuestos aromáticos líquidos, tales como benceno y tolueno; esteres del ácido acético, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y solventes apróticos polares tales como N,N-dimetilformamida ( "DMF" ) . Los solventes preferidos son 1-butanol, acetato de etilo, acetato de butilo, DMF y mezclas de DMF y agua. Solventes especialmente preferidos son 1-butanol y DMF.
Ondansetron preferentemente se disuelve completamente en el solvente antes de intentar aislar la Forma A como un precipitado. La solubilidad de ondansetron en el solvente es un factor que afecta las cantidades relativas de ondansetron y el solvente que deben combinarse. Mientras la polaridad de los solventes desde los cuales se puede cristalizar la Forma A varía algo, la relación del ondansetron al solvente varía significativamente según la selección del solvente. Cuando se utiliza uno de los solventes especialmente preferidos, preferentemente se agrega ondansetron al solvente en una cantidad suficiente para formar una solución a 50 mM hasta 300 mM una vez que se ha disuelto completamente.
Se prefiere calentar la mezcla de ondansetron y el solvente para acelerar la disolución y aumentar la solubilidad. Más preferentemente, la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo del solvente. La cristalización de la Forma A puede ocurrir espontáneamente o puede inducirse, por ejemplo, mediante enfriamiento, evaporación del solvente o siembra. Una solución calentada se puede enfriar a temperatura ambiente y una solución calentada o a temperatura ' ambiente se puede enfriar a una temperatura baja, tal como de 20°C a 0°C.
Después de _ la cristal ización-r-de- ~A '"se'-" considera suficientemente completa, los cristales se separan del solvente por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Los cristales pueden lavarse con un solvente apropiado y secarse mediante técnicas convencionales.
La Forma A de ondansetron puede obtenerse con buena pureza polimórfica siguiendo las realizaciones preferidas del proceso precedente. Preferentemente la Forma A preparada mediante ese proceso contiene una cantidad menor o igual al 5% de otras formas cristalinas de ondansetron, más preferentemente una cantidad menor o igual al 1% de otras formas cristalinas de ondansetron. Realizaciones de procesos menos preferidas u otros procesos pueden dar la Forma A de ondansetron con grados menores de pureza, particularmente si está presente una semilla de otro polimorfo. Las mezclas que contienen tan poco como el 25% de la Forma A de ondansetron, o menos, pueden presentar propiedades mejoradas debido a la presencia de la Forma A y, en consecuencia, se considera que esas mezclas son mejoradas por o están dentro del alcance de la presente invención. Naturalmente, la Forma A de ondansetron que se halla mezclada con "otras sustancias, como excipientes farmacéuticos, aún como un componente minoritario está específicamente contemplada como un material abarcado por la Forma A de ondansetron.
Las Formas activo en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para la prevención de náuseas y vómitos asociados con cirugías, quimioterapia y radioterapia del cáncer emetogénicas . Las Formas A y B de ondansetron también son útiles para preparar sales y solvatos de ondansetron, tales como la sal de clorhidrato dihidratada que actualmente se administra a pacientes en Estados Unidos. En la medida en que las posiciones atómicas y la conformación molecular del ondansetron no cambian significativamente con la formación de la sal o la solvatación, se considera que esas sales y solvatos están dentro del alcance de la invención.
Las Formas A y B de ondansetron pueden incorporarse en productos farmacéuticos para la administración a un humano u otro mamífero que necesita la supresión de los vómitos. Se pueden formular composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para la administración transdérmica , la administración enteral o la administración parenteral . La vía más adecuada en cualquier caso dado depende del carácter y la gravedad de la condición que se está tratando y otras circunstancias que serán evaluadas por el médico. Las composiciones farmacéuticas para la administración enteral también pueden procesarse en tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets,_ pastillas. y tabletas--.así- como soluciones, suspensiones, jarabes y elixires líquidos.
Ejemplos de muchos excipientes conocidos para industria farmacéutica que se pueden incluir en las formas de dosificación enteral, son diluyentes, tales como' celulosa microcristalina, lactosa, almidón, carbonato de calcio, azúcar, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, maltodextrina y manitol; ligantes tales como acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa, de sodio, etil celulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina , metilcelulosa, polimetacrilatos , povidona y alginato de sodio, desintegradores tales como almidón pregelatinizado, ácido algínico, carboximetil celulosa de calcio, croscaramelosa de sodio, crospovidona y almidón de sodio glicolado; antioxidantes y agentes quelantes como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamino tetraacético; agentes antimicrobianos tales como metilparabeno y propilparabeno, tampones tales como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio y colorantes como dióxido de titanio, amarillo de óxido de hierro o rojo de óxido de hierro y edulcorantes y saborizantes como sucrosa, aspartamo. y saborizante-de frutilla. : * Las composiciones farmacéuticas que contienen las Formas A y B de ondansetron además incluyen suspensiones orales en las cuales el ondansetron se dispersa en un vehículo líquido, optativamente con modificadores de la viscosidad, por ejemplo jarabe de maíz; agentes antimicrobianos, por ejemplo benzoato de sodio; agentes tampones por ejemplo ácido cítrico y citrato de sodio; y agentes saborizantes por ejemplo saborizante de frutilla.
Esos productos además incluyen suspensiones inyectables en donde el ondansetron se suspende en un medio acuoso o aceitoso, optativamente con un agente arítimicrobiano, y se envasa en un envase de una sola dosis o de varias dosis.
Una forma de dosificación farmacéutica especialmente preferida de la Forma A y/o la Forma B de ondansetron es una tableta que se desintegra oralmente. Las tabletas que se desintegran oralmente pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos en el arte utilizando excipientes farmacéuticos que se dispersan o disuelven en la saliva y no mantienen la droga en la forma sólida. Esos excipientes incluyen gelatina y manitol, y pueden incluir además agentes antimicrobianos como metilparabeno y propilparabeno y agentes edulcorantes y agentes saborizantes _como .aspartamo,„ y saborizante de frutilla.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de esta invención pueden administrarse a un paciente con el propósito de prevenir náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia y las náuseas o vómitos postoperatorios en la forma en que se han administrado las composiciones que contienen ondansetron conocido. Con este propósito, la Forma A y/o la Forma B de ondansetron se administra preferentemente en una cantidad de 10 mg a 50 mg por día, más preferentemente de 24 mg por día.
Habiéndose descrito de este modo la invención con respecto a ciertas realizaciones preferidas, la invención se ilustrará adicionalmente con los siguientes ejemplos no taxativos.
EJEMPLOS Preparación de la Forma A de Ondansetron Ejemplo 1: Ondansetron (2 g) se agregó a ?,?-dimetilformamida (80 mi) . La mezcla se calentó hasta su disolución completa. La solución transparente resultante se enfrió a 20°C y se colocó en un refrigerador a 2o -8° toda la noche. A la mañana siguiente, los cristales se filtraron y se secaron a_ 60 °C_ al. vacío durante , un día para dar la Forma A de ondansetron (0,81 g, 41%) .
Ej emplo 2 : Ondansetron (2 g) se agregó a 1-Butanol (30 mi) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo. La solución resultante se enfrió a 20°C y luego se colocó en un refrigerador a 2° -8° toda la noche. A la mañana siguiente, los cristales se filtraron y se secaron a 60 °C bajo vacío durante un día para dar la Forma A de ondansetron (1,26 g, 63%) .
Preparación de la Forma B de Ondansetron Ej emplo 3 : Ondansetron (2 g) se agregó a etanol (45 mi) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo. La solución transparente resultante se enfrió a 20 °C y luego se colocó en un refrigerador a 2° -8° toda la noche. A la mañana siguiente, los cristales se filtraron y se secaron a 60 °C bajo vacío durante un día para dar la Forma B de ondansetron (1,76 g, 88%) .
Ejemplo 4: Ondansetron (1,5 kg) se agregó a metanol (60 L) .. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo. La solución caliente transparente se filtró a través de carbono (Norit-SX-1) . Aproximadamente una cuarta parte del volumen del metanol se destiló. La solución luego se enfrió a 0°C-5°C durante 4 horas. Los cristales luego se filtraron, se lavaron_ con metanol. .y_ se secaron a 65°C bajo vacío durante un día para dar la Forma B de ondansetron (1,1 kg, 73%) .

Claims (36)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de ondansetron, cristalina con un punto de fusión alto caracterizada por un resultado del análisis térmico que indica un punto de fusión de 244+2 °C.
2. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el resultado del análisis térmico es un termograma de calorimetría de exploración diferencial tomado a un índice de calentamiento de 10 °C min"1 en un crisol cerrado que presenta una endotermia de fusión con un máximo a 244+2 °C.
3. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la endotermia de fusión tiene una magnitud -de 140+10 Joules por gramo . ~
4. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 25,8, 26,9 y 28,1±1,0 grados dos theta.
5. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 4, además caracterizada por picos de intensidad fuertes en el patrón de difracción de rayos X de polvo a 15,9, 23,1, 23,5, 25,8, 26,9 y 28,1 ± 1,0 grados dos theta y picos de intensidad media a 25,8 y 26,9 ± 1,0 grados dos theta.
6. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además por picos en el patrón de difracción de rayos X de polvo a 11,0, 14,9, 15,5, 16,5, 20,6, 21,4, 24,2 ± 1,0 grados dos theta.
7. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene una cantidad menor o igual al 5% de otras formas cristalinas de ondansetron.
8. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 7 , _ que -contiene- una cantidad 'menor" cP igual' "al"' í% de otras formas cristalinas de ondansetron.
9. Una composición farmacéutica o forma de dosificación que comprende la forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéutico.
10. La composición farmacéutica o forma de dosificación de acuerdo con la reivindicción 9 que ese una tableta que se desintegra oralmente.
11. Un método de tratamiento de náuseas y vómitos en un paciente que comprende administrar al paciente la forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 1.
12. Un proceso para preparar una forma cristalina de ondansetron que comprende : a) disolver ondansetron en un alcohol que se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, y propan-2-ol, b) cristalizar ondansetron desde el alcohol en condiciones eficaces para producir la forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 1, y c) separar la forma -cristalina de ondansetron del alcohol.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la disolución coproduce una solución transparente.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la concentración de la solución es de 50 mM a 300 mM.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la separación de la forma cristalina de ondansetron del alcohol comprende filtrar y secar a una pérdida al secar del 2% en peso.
16. Un proceso para preparar la forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende : a) mezclar ondansetron y una cantidad predeterminada de un alcohol que se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, y propan-2-ol, b) formar una solución del ondansetron en el alcohol mediante la aplicación de calor, en donde la cantidad predeterminada de alcohol se selecciona para producir una solución con una concentración de 85 mM a 150 mM, c) cristalizar ondansetron desde la solución enfriando el alcohol a una temperatura de 0°C a 20°C, d) separar ondansetron del alcohol, y " e) secar.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la formación de la solución hace al alcohol libre de sólidos suspendidos visibles.
18. Una forma cristalina de ondansetron caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 25,4, 26,7 y 27,8 ± 1,0 grados dos theta.
19. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada además por picos de intensidad fuertes en el patrón de difracción de rayos X de polvo a 23,2, 25,9 y 27,8+1,0 grados dos theta.
20. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 18, además caracterizada por picos en el patrón de difracción de polvo a 11,0·, 14,8, 15,5, 16,4, 20,6, 21,4, 24,2±1,0 grados dos theta.
21. _ La forma cristalina-- de --ondansetron- -de~ acuerdo . -con —la reivindicación 18, que contiene una cantidad menor o igual al 5% de otras formas cristalinas de ondansetron.
22. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 21, que contiene una cantidad menor o igual al 1% de otras formas cristalinas .de ondansetron.
23. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 18, además caracterizada por un resultado del análisis térmico que indica un punto de fusión de 230+2 °C.
24. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el resultado del análisis térmico es un termograma de calorimetría de exploración diferencial tomado a un índice de calentamiento de 10 °C min"1 en un crisol cerrado que presenta una endotermia con un máximo de 230±2°C.
25.. La forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la endotermia de fusión tiene una magnitud de 324,26 Joules por gramo.
26. Una_ composición , farmacéutica_o_ forma de dosificación que . comprende la forma cristalina de ondansetron de "acuerdo con la reivindicación 18 y al menos un excipiente farmacéutico.
27. La composición farmacéutica o forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 26 que es una tableta que se desintegra oralmente.
28. Un método de tratamiento de náuseas y vómitos en un paciente que comprende administrar al paciente la forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 18.
29. Un proceso para preparar una forma cristalina de ondansetron que comprende : a) disolver ondansetron en un sistema de solvente que se selecciona del grupo formado por solventes orgánicos y mezclas de solvente orgánico y agua, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por alcoholes mono, di y polihidroxílicos que contienen cuatro o más átomos de carbono, compuestos aromáticos líquidos, éster del ácido acético y solventes aproticos polares, b) cristalizar ondansetron desde el alcohol en condiciones eficaces para producir la forma cristalina de ondansetron de acuerdo con la reivindicación 18, y . · :. · c) separar la forma cristalina de ondansetron del solvente.
30. El proceso de, acuerdo con la reivindicación 29, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por 1-butanol, benceno, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo y DMF .
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por 1-butanol y DMF .
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la disolución produce una solución transparente.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la concentración de la solución es de 50 mM a 300 mM.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la disolución incluye calentar una mezcla de ondansetron y el solvente.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la cristalización incluye enfriar la solución de ondansetron en el medio líquido.
36. Ondansetron cristalino preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 12 o 16.
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