MXPA04008403A

MXPA04008403A - Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.

Info

Publication number: MXPA04008403A
Application number: MXPA04008403A
Authority: MX
Inventors: Ru Zhou
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-03-01
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2004-11-26
Also published as: AU2003206068A8; EP1483268A2; US6833456B2; WO2003074529A3; GT200300046A; US20040019065A1; WO2003074529A2; PE20030944A1; TW200306193A; UY27685A1; JP2005527511A; HN2003000080A; AR040398A1; AU2003206068A1; CA2478050A1; PA8568101A1; BR0308162A

Abstract

La invencion se refiere a compuestos representados por la formula I(Ver formula I)y profarmacos de los mismos, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profarmacos, en la que X, R1 y R11 son como se han definido en este documento; la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula I y a procedimientos de tratamiento de trastornos hiperproliferativos en un mamifero por la administracion de compuestos de formula I.

Description

1ND0L1L-UREA DERIVADOS DE TIENOPIR1DINAS UTILES COMO AGENTES ANT1ANG10GENICOS. Y PROCEDIMIENTOS PARA SU USO Esta solicitud reivindica las ventajas de prioridad según 35 U. S. C. § 119 (e) de la solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/360.952, presentada el 1 de marzo de 2002, en su totalidad para todos los fines.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevas tienopiridinas y derivados de tienopiridina que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cánceres, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para usar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION En las siguientes patentes y solicitudes de patente también se describen también compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas: publicación de solicitud de patente internacional PCT No. WO 00/38665 (publicada el 6 de julio de 2001), publicación de solicitud de patente internacional PCT No. WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997), publicación de solicitud de patente internacional PCT No. WO 98/23613 (publicada el 4 de junio de 1998), solicitud de patente de E. U. A. No. 60/299.879 (presentada el 21 de junio de 2001), solicitud de patente de E. U. A. No. 09/502.129 (presentada el 10 de febrero de 2000), solicitud de patente de E. U. A. No. 60/209.686 (presentada el 6 de junio de 2000), solicitud de patente de E. U. A. No. 60/214.373 (presentada el 28 de junio de 2000), solicitud de patente de E.U. A. No. 08/953.078 (presentada el 17 de octubre de 1997), patente de E. U. A. No. 6.071.935, expedida el 6 de junio de 2000, publicación de la solicitud de patente internacional PCT No. WO 96/30347 (publicada el 3 de octubre de 1996), publicación de la solicitud de patente internacional PCT No. WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre del 1996), publicación de la solicitud de patente internacional PCT No. WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997), y la publicación de la solicitud de patente internacional PCT No. WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995). Las patentes y solicitudes de patentes anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Se sabe que una célula puede convertirse en cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que tras la activación conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de causar una transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosina quinasa protooncogénica normal también puede ocasionar trastornos proliferativos, algunas veces resultantes en un fenotipo maligno. Las tirosinas quinasas receptoras son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana, y una porción intracelular que funciona como una quinasa fosforilando un resto de tirosina específico de las proteínas y, por lo tanto, influyendo sobre la proliferación celular. Las tirosinas quinasas anteriores pueden clasificarse como receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o quinasas no receptoras (por ejemplo, c-src y bcr-abl). Se sabe que tales quinasas a menudo se expresan de forma aberrante en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, en cánceres gastrointestinales tales como el cáncer de colon, rectal o de estómago, en la leucemia, y en el cáncer de ovarios, bronquial o pancreático. Se ha implicado una actividad erbB2 aberrante en cánceres de mama, de ovarios, macrocítico de pulmón, pancreático, gástrico y de colon. También se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está mutado o se sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como cánceres cerebrales, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, craneal y cervical, esofágico, ginecológico y tiroideo. De esta manera, se cree que los inhibidores de las tirosinas quinasas receptoras, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del desarrollo de células cancerígenas de mamífero. También se ha demostrado que los inhibidores de EGFR pueden ser útiles en el tratamiento de la pancreatitis y de la enfermedad renal (tal como la glomerulonefritis proliferativa y la enfermedad renal inducida por la diabetes) y que pueden reducir la implatación satisfactoria del blastocisto y, por lo tanto, puede ser útiles como anticonceptivos. Véase la publicación de la solicitud de patente internacional PCT No. WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), incorporada en este documento como referencia en su totalidad. Se sabe que ciertos factores de crecimiento polipeptídicos, tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que tienen una alta afinidad por el receptor que contiene el dominio del inserto de la quinasa humana (KDR) o el receptor de la quinasa 1 de hígado fetal murino (FLK-1 ), se han asociado con la proliferación de células endoteliales y, más particularmente, con la vasculogénesis y la angiogénesis. Véase la publicación de la solicitud de patente internacional PCT No. WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), incorporada en este documento como referencia en su totalidad. Puede usarse agentes, tales como los compuestos de la presente invención, que son capaces de unirse a o de molecular el receptor KDR FLK-1 para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o la angiogénesis tales como la diabetes, ¡a retinopaíía diabética, la degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovarios, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un compuesto representado por la fórmula I en la que X es -CH- o -N-; Y es -NH-, -O-, -S- o -CH2-; R1 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Cio, -C(0)(alquilo CrC6), arilo C6-Ci0 o un heterociclico de 5 a 13 miembros; donde dichos grupos arilo C6-C10 y heterociclilo de 5 a 13 miembros están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, C(0)R8, -C(o)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -S02NR6R7, alquilo d-C6, cicloalquilo C3-Ci0l alquil C C6-amino, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(0)j(alquilo C C6), -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterocicl¡lo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(arilo C6-Ci0), - (CH2)tO(CH2)j(arilc~ C6-C 0), -(CH2)tO(CH2)q(heterocic!ico de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0) R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(0)j(alquilo C C6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -S02(CH2)t(ar¡lo C6-C10) y -SO(CH2)5(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de dichos grupos R6 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, donde t es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C 0, -(CH2)t(arilo C6-C 0), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo G Ce, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo C<rC-io), -(CH2)t(heterocic!ilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)RB, -C(0)ORb, -CO(0)RB, -OC(0)ORa, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, alquilo C C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(h6terociclilo de 5 a 10 miembros), ~(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, donde cuando los dos de R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, entonces los dos de R6 y R7 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-C-io, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(C heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R 0 se selecciona independientemente entre H, -OR6, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C 0, -C(0)NR12R13, -C(0)(arilo C6-C 0), -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR12R13, -S02NR 2R13 y -C02R12, donde t es un número entero de 0 a 6, donde dichos restos alquilo C C6l -C(0)(arilo C6-C 0), -(CH2)t(arilo C6-Ci0) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros) de dichos grupos R 1 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Recada uno de R 2 y R 3 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ci0, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)i(arilo C3-C 0), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R12 y R13 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R5, o R12 y R 3 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-C9) aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclico C5-C8, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R5, donde los dos de R12 y R13 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; o profármacos de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos. En otra modalidad del compuesto de fórmula I R11 es -(CH2)t(heterocicl¡lo de 5 a 10 miembros), -C(0)NR12R13, -S02NR 2R13 y -C02R12, donde t es un número entero de 0 a 6, donde dicho grupo -(CH2)t(heterociclico de 5 a 10 miembros) está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R5 y donde cada uno de R 2 y R13 se selecciona independientemente entre H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C 0l -(CH2)t(cícloaIquilo C3-C10), -(CH2)t(arilo Ce-Cío), (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, q es un número entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R 2 y R 3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R5, o R12 y R 3 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidini!o, pirrolidinilo, piperidilo, piperazanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ¡soquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclicos C5-C9l aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, íiomorfolinilo, ¡soquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R5, donde los dos de R12 y R13 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno. En otra modalidad del compuesto de fórmula I R11 es -(CH2)t(heteroc¡clilo de 5 a 10 miembros) y -C(0)NR12R13, donde t es un número entero de 0 a 6, donde dicho grupo -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros) está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R5 y donde cada uno de R 2 y R13 se selecciona independientemente entre H, alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)t(arilo C6-Cio), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, q es un número entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R12 y R 3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R5, o R12 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ¡soquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ¡soquinolinilo o dihidroisquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R5, donde los dos de R12 y R 3 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno.

En otra modalidad más del compuesto de fórmula I R 1 es -C(0)NR 2R13, donde R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10- -(CH2)t(cicIoalquilo C3-C 0), -(CH2)t(ariIo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6, que es un número entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R12 y R13 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R5, o R12 y R 3 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5, donde los dos de R12 y R13 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno. En otra modalidad del compuesto de fórmula I R 1 es -C(0)NR12R13, donde R 2 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5.

En otra modalidad preferida más del compuesto de fórmula I 11 es C(0)NR 2R13, donde R12 y R 3 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida más del compuesto de fórmula I R1 es C(0)NR12R13, donde R 2 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde dichos anillos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I R11 es C(0)NR12R13, donde R12 y R 3 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidinilo o piperidilo, donde dichos anillos pirrolidinilo o piperidinilo, están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I R11 es C(0)NR12R13, donde R 2 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, donde dicho anillo pirrolidinilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I R 1 es C(0)NR12R13, donde R 2 y R 3 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidin-1-ilo, donde dicho anillo pirrolidin-1-ilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I R11 es un grupo -(ChbMheterociclilo de 5 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6, estando dicho grupo -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 0 miembros) sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I R11 es un grupo -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 8 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6, estando dicho grupo -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 8 miembros) sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I R 1 es un grupo -(CH2)t(heterociclilo de 5 ó 6 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6, estando dicho grupo -(Ct-bMheterociclilo de 5 ó 6 miembros) sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I R1 es un grupo -(CH2)t(heteroc¡clilo de 5 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6, estando dicho grupo -(CH2)t(hterociclilo de 5 miembros) sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I, R es un grupo -(CH2)ttiazolilo, donde t es un número entero de 0 a 6, estando dicho grupo -(CH2)t tiazolilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5.

En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I, R11 es tiazolilo, estando dicho grupo tiazolilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R5. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula I, R es imidazolilo, estando dicho grupo imidazolilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R5. Otros compuestos preferidos incluyen los de fórmula l, en la que R1 es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5, o R es un grupo de fórmula en las que X2 es -S- o -N(R6)-, X3 es N o CH, la línea de trazos en la fórmula 3 representa un doble enlace opcional, y los grupos R1 anteriores de fórmulas 3 y 5 están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5 y los grupos R1 de fórmulas 4 y 6 sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R5. Los compuestos específicamente preferidos incluyen aquellos en los que R es un grupo de fórmula 3 anterior, donde dicho grupo está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5. La presente invención se refiere a compuestos intermedios de fórmula II. y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Z es halo, -C02H, -CONH2, -CSNH2 y Z2 es -OR1; o Z1 es R11 y Z2 es halo; o cada uno de Z y Z2 es independientemente halo; X y N es CH; y donde R1 y R11 son como se ha definido para dichos compuestos de fórmula I. Los intermedios anteriores de fórmula III pueden usarse para preparar los compuestos de fórmula I anteriores. Un compuesto representado por la fórmula III en la que: Y es -NH-, -O-, -S-, -CH2-; R14 es alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6-amino, cicloalquil C3-Ci0-amino o metilu reído; R15, R16 y R 7 son independientemente un grupo H, halo o alquilo C C6; y R11 es un grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -S02NRóR7, alquilo d-Ce, cicloalquilo C3-C10„ -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(0)j(alquilo CrC6), -(CH2)t(arilo C6-C10l), -(CH2)t(heterocicliclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)(ariio C6-C10), -(CH2)tO(CH2)j(arilo C6-Ci0), -(CH2)tO(CH2)q(heterociciiclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)theterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO (CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(0)j (alquilo C C6), -(CH2)jNR7-(CH2)tR6, -S02(CH2)t(arilo C6-Ci0) y -S02(CH2)t(heteroc¡cl¡clo de 5 a 10 miembros), donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de dichos grupos R5 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, donde t es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterocicliclo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo azido, -OH, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, - C(0)NR6R7, -(CH2)tNR6R7 alquilo C C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10,), -(CH2)t(heterocicliclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C-10, -(CH2)tOj(arilo C6-Ci0), -(CH2)tO(heterocicliclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterocicliclo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -C(0)NR9R10, alquilo C C6, -(CH2)t(arilo C6-C10,), -(CH2)t(heterocicliclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, donde cuando los dos de R6 y R7 están sustituidos al mismo nitrógeno, entonces los dos de R6 y R7 no están unidos directamente al nitrógeno a través de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo Cr Ci0l cicloalquilo C3-C10> -(CH2)t(arilo C6-Cio,), -(CH2)t(heterocicliclo de 5 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R 0 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10; o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos. Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: ?? o profármacos de los mismos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen y a procedimientos para tratar el crecimiento celular anormal por medio de la administración de profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres se pueden transformar en profármacos. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperprollferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, dicha composición farmacéutica va dirigida al tratamiento de un cáncer tal como el cáncer cerebral, de pulmón, oftálmico, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, craneal, cervical, renal, de riñon, de ovarios, de próstata, colorrectal, esofágico, ginecológico o de tiroides. En otra modalidad, dicha composición farmacéutica va dirigida al tratamiento de un trastorno hiperprollferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, la psoriasis) o de próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH)). La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o de una enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación del blastocisto en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o de profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, dicha composición farmacéutica va dirigida al tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por angiogénesis tumoral, una enfermedad inflamatoria crónica tal como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, enfermedades de la piel tal como la psoriasis, eccesma y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovarios, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. La invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos. En una modalidad, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un cáncer tal como un cáncer cerebral, oftálmico, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, craneal, cervical, esofágico, prostético, colorrectal, de pulmón, renal, de riñon, de ovarios, ginecológico o de tiroides. En otra modalidad, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)). La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre el grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la pancreatitis o de una enfermedad renal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos. La invención también se refiere a un procedimiento para prevenir la implantación del blastocisto en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula l o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos. La invención también se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos. En una modalidad, dicho procedimiento va dirigido al tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por angiogénesis tumoral, una enfermedad inflamatoria crónica tal como la artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y escleroderma, diabetes, retinopatpia diabética, retinopatía del prematuro, degeneración mucular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovarios, de mama, de pulmón, pancreáctico, de próstata, de colon y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de fórmula I y profármacos de los mismos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, de acuerdo con los procedimientos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes a lo que se les ha diagnosticado psoriasis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer oftálmico, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer craneal y cervical, melanoma cutánea o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides o cáncer la glándula suprarrenal), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, gliomas del tronco encefálico o adenomas de la pituitaria). Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente o un profármaco del mismo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, que es eficaz en la inhibición de la famesil proteína transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o un profármaco del mismo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto, la sal, el solvato o el profármaco, y del agente quimioterapéutico son eficaces conjuntamente en la inhibición del crecimiento celular anormal. Actualmente se conocen muchos agentes quimioterapéuticos en la técnica. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, y antihormonas, por ejemplo, anti-andrógenos.

Esta invención se refiere además a un procedimiento para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o un profármaco del mismo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y de dicho profármaco, en combinación con una terapia de radiación, donde la cantidad del compuesto, de la sal, del solvato o del profármaco está en combinación con la terapia de radiación eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal en el mamífero. En la técnica se conocen técnicas para administrar la terapia de radiación, y estas técnicas pueden usarse en la terapia de combinación descrita anteriormente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede determinarse como se describe en este documento. Se cree que los compuestos de fórmula I pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de detener y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención se refiere además a un procedimiento para sensibilizar células anormales en un mamífero a un tratamiento con radiación, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o un profármaco del mismo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y dicho profármaco, siendo dicha cantidad eficaz para sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, de la sal, del solvato o del profármaco en este procedimiento puede determinarse de acuerdo con los medios para determinar cantidades eficaces de tales compuestos descritos en ese documento. Esta invención también se refiere a un procedimiento y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o un profármaco del mismo, una sai o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y de dicho solvato profármaco, o un derivado marcado con isótopos del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes contra la angiogénesis, inhibidores de transducción de señales y agentes antiproliferativos. Los agentes contra la angiogénesis, tales como inhibidores de P-2 (metalproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) pueden usarse junto con un compuesto de fórmula 1 y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 996), solicitud de patente Europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente Europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 29 de octubre de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente Europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente Europea 931,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud de patente Internacional PCT No. PCT/IB98/01 13 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente Europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999) solicitud de patente británica número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5,861 ,510 (expedida el 19 de enero de 1999) y publicación de patente Europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), incorporándose todas ellas como referencia en este documento en su totalidad. Son inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos los que tienen una actividad inhibidora de MMP-1 pequeña o nula. Son más preferidos los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13). Son ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención Prinomastat, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos indicados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo [3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencilox¡)-bencenosuIfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-h¡droxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidrox¡carbamoil-tetrahidro-piran-4il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cIoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-bic¡clo [3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfoniIamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxilíco; e hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En la presente invención, también se pueden usar otros agentes contra la angiogénesis, incluyendo otros inhibidores de COX-II y otros inhibidores de MMP.

También se puede usar un compuesto de fórmula I con inhibidores de la transducción de señales, tales como agentes que pueden inhibir respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos contra EGFR, anticuerpos contra EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento del entotelio vascular), tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir VEGF; e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, Estados Unidos). Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de Abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y en la Patente de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998) y tales sustancias pueden usarse en la presente invención como se describe en este documento. Los agentes de inhibición de EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22 Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, Nueva York, Estados Unidos), los compuestos ZD- 839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, Nueva Jersey, Estados Unidos) y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, Nueva Jersey, Estados Unidos), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). En la presente invención pueden usarse estos y otros agentes inhibidores de EGFR. Los inhibidores de VEGF, por ejemplo, SU-5416 y su 6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, Estados unidos) también pueden combinarse con el compuesto de la presente invención. Se describen inhibidores de VEGF, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), en la solicitud de Patente Internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de Mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de Agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de Diciembre de 1999), Patente de Estados Unidos No. 5.834.504 (expedida el 10 de Noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de Noviembre de 1998), Patente de Estados Unidos No. 5.883.113 (expedida el 16 de Marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de Marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de Agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de Marzo de 1997), WO 97/32856 (publicado el 12 de Septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de Junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de Diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/ 6755 (publicado el 8 de Abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998), incorporándose todos ellos como referencia en su totalidad en este documento. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washigton, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genetech, Inc, of South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Estos y otros inhibidores de VEGF pueden usarse en la presente invención como se describe en este documento. Los inhibidores del receptor erbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), también pueden combinarse con el compuesto de la invención, por ejemplo, los indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de Julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de Abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), Patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de Diciembre de 1996) y patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de Marzo de 1999), incorporándose todas ellas en este documento como referencia en su totalidad. También se describen inhibidores del receptor erB2 útiles en la presente invención en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/117.341 , presentada el 27 de Enero de 1999, y en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/1 7.346, presentada el 27 de Enero de 1999, incorporándose ambas en este documento como referencia en su totalidad. Los compuestos y sustancias inhibidores del receptor erbB2 descritos en las solicitudes de patente internacional PCT, patentes de Estados Unidos y solicitudes de patente provisional de Estados Unidos mencionadas anteriormente, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, pueden usarse con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención también pueden usarse como otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa y similares. Los anticuerpos CTLA4 específicos que pueden usarse en la presente invención incluyen los descritos en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de Diciembre de 1998) que se incorpora como referencia en su totalidad, sin embargo, en la presente invención pueden usarse otros anticuerpos CTLA4. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos que son idénticos a los indicados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 5N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención se incluyen compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es decir, 2H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida ¡n vivo o la necesidad de una dosis menor y, por lo tanto puede ser preferida en algunas circunstancias. Generalmente, los compuestos marcados con isótopos de fórmula I, II o III de esta invención y sus profármacos pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los ejemplos presentados más adelante, mediante sustitución de un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos adquirible fácilmente. Además, cada uno de los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede usarse independientemente en una. terapia paliativa neo-adyuvante/adyuvante para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades mencionadas en este documento así como los síntomas asociados con el crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una monoterapia o puede combinarse con quimioterapia y/o ¡nmunoterapia.

En esta solicitud, las expresiones "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan indistintamente. "Crecimiento celular anormal" como se usa en este documento, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), que incluye el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales. Esto incluye, pero sin limitación, el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras se activa como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de un Ras aberrante. Son ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas la psoriasis, la hipertrofia prostética benigna, el virus del papiloma humano (HPV) y la reestenosis. "Crecimiento celular anormal" también incluye y se refiere al crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, resultante de la activación de la enzima farnesil proteína trasnferasa. El término "tratar", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como se acaba de definir "tratar".

El término "halo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Son grupos halo preferidos fluoro, cloro y bromo. El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Dicho grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono-carbono opcional, donde dicho grupo alquilo comprende al menos dos átomos de carbono. Se entiende que para los restos cíclicos se requieren al menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo. El término "alcoxi", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa grupos O-alquilo donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente. El término "arilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los términos "heterocíclico 5 miembros", "heterocíclico de 5 ó 6 miembros", "heterociclilo de 5 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 10 miembros" o "heterociclilo de 5 a 13 miembros", como se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclico aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 5 a 6, de 5 a 8, de 5 a 10 ó de 5 a 13 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo-condensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o dos restos oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolino y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 13 miembros es un grupo carbazol. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, piperidino, morfolino tiomorfolino y piperazinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo y tiazolilo. Grupos heterocíclicos que tienen un anillo de benceno condensado incluyen bencimidazolilo, benzofuranilo y benzo[1 ,3]dioxolilo. La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos o profármacos de fórmula I. Los compuestos y profármacos de fórmula I que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y profármacos de fórmula l son lo que forman sales de adición de ácidos no tóxicos, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinaío, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos y profármacos de la fórmula I que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiomeros pueden separarse transformando las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y transformando (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Todos tales isómeros, incluyendo las mezclas de diastereómeros y los enantiomeros puros se consideran parte de la invención. En ciertos casos, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos tales tautómeros y mezclas de los mismos.

El término "profarmaco", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa" significa compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco, cuando se lleva el pH fisiológico se transforma en la forma de fármaco deseado). Los profármacos incluyen compuestos en lo que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos está unido covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos naturales designados comúnmente por símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma- aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se incluyen otros tipos de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden transformarse en amidas o alquil ésteres. Los • grupos hidroxilo libres pueden transformarse usando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloxlmetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 15. También se incluyen profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, así como profármacos de cabonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupo hidroxi. También se incluye la modificación de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y de (aciloxi)etilo en lo que el grupo acilo puede ser un alquil éster, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éster, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Se describen profármacos de este tipo en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden transformarse en amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Se apreciará que para los fines de la presente invención puede usarse cualquier forma de solvato (por ejemplo, hidrato) de los compuestos de fórmula I y profármacos de los mismos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos "que comprenden" y "que incluye" se usan en este documento en su sentido abierto y no limitante. El término "alquilo" como se usa en este documento se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen de uno a doce átomos de carbono. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen metilo (Me), etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y similares.

El término "heteroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a doce átomos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre S, O y N. El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada de dos a doce átomos de carbono. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, 2-metilprop-2-eni!o, hex-2-enilo y similares. El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada de dos a doce átomos de carbono. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2-inilo y similares. El término "arilo" (Ar) se refiere a estructuras de anillo monocíclicas y policíclicas aromáticas que contienen sólo carbono e hidrógeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: El término "heteroarilo" (heteroAr) se refiere a estructuras de anillo monocíclicas y policíclicas aromáticas que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo policidico puede estar condensado o no condensado. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policidico que puede estar saturado o no saturado y contiene cabociclos que contienen de tres a doce átomos de carbono, incluyendo estructuras de cicloalquilo bicíclico y tricíclico. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos: Un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que puede estar saturado o no saturado y que contiene de tres a doce átomos de anillo, seleccionados entre carbono y heterátomos, preferiblemente 4 ó 5 átomos de carbono, y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, El término "heterociclilo" comprenden grupos tanto hetrocicloalquilo como heteroarilo. El término "alcoxi" se refiere al radical -O-R, donde R es un alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y similares. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, broomo o yodo. El término "alcohol" se refiere al radical -R-OH, donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, Ar, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, fenol y similares.

El término "acilo" representa -C(0)R, -C(0)OR, donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, Ar, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo como se ha definido anteriormente. El término "amida" se refiere al radical -C(0)N(R')(R"), donde cada uno de R' y R" se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo como se han definido anteriormente; o R' y R" se ciclan junto con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo como se han definido anteriormente. El término "sustituido" como se usa en este documento significa que el grupo en cuestión, por ejemplo, un grupo alquilo, etc., puede llevar uno o más sustituyentes. Los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo y los sustituyentes que contienen estos grupos, como se ha definido anteriormente en este documento, pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente distinto. El término "opcionalmente sustituido" se entiende que indica expresamente que el grupo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes de la lista anterior. Diversos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos (es decir, están opcionalmente sustituidos) como se indica. Si los propios sustituyentes no son compatibles con los procedimientos sintéticos de esta invención, el sustituyentes puede protegerse con un grupo protector adecuados que sea estable en las conficiones de reacción usadas en estos procedimientos. El grupo protector puede retirarse en un punto de la secuencia de reacción del procedimiento para proporcionar un intermedio deseado o compuesto diana. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger los diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los especialistas en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en su totalidad en este documento como referencia. En algunos casos, un sustituyente puede seleccionarse específicamente por ser reactivo en las condiciones de reacción usadas en los procedimientos de esta invención. En estas cincunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil en un compuesto intermedio en los procedimientos de esta invención o es un sustituyente deseado en un compuesto diana. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas estereoisómericas o tautoméricas. La presente invención incluyen todos tales compuestos inhibidores de la proliferación celular incluyendo activos en forma de enantiómeros puros individuales (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros y/o tautómeros. Preferiblemente, los compuestos de la invención que son ópticamente activos se usan en forma ópticamente pura.

Como se entiende generalmente por los especialistas en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es uno constituido esencialmente por uno de los dos posibles enatiómeros (es decir, es enantioméricamente puro) y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereoméricamente puro como enantioméricamente puro. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que es enantioméricamente pura en al menos un 90%, es decir, una forma que contiene al menos un 90% de isómero individual (un 80% de exceso enantiomérico ("e.e") o exceso diasteremérico ("d.e.")), más preferiblemente al menos un 97,5% (95% de e.e o d.e.) y lo más preferiblemente al menos un 99% (98% de e.e p d.e.). Adicionalmente, se pretende que las fórmulas incluyan tanto formas solvatadas como no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, la fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada tanto en forma hidratada como no hidratada. Los ejemplos adicionales de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. Además de los compuestos de fórmula I, la invención incluye profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y metabolitos. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se le va a administrar el agente. "Un profármaco aceptable" es un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o por solvolisis en un compuesto especificado o en una sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Se pretende que la expresión "un metabolito farmacéuticamente activo" signifique un producto farmacológicamente activo producido por medio del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o una sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini y col., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan y col., J. Pharm. Sc , 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 224.331 1984); Bundgaard, Design of Produgs (Elsevier Press 1985); y Larsen, Design y Application of Produgs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y col., eds., Har ood Academic Publishers, 1991). Se pretende que la expresión "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que conserva la eficacia de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es ni biológicamente ni de otra forma indeseable. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos grupos funcionales, y por consiguiente reaccionar con cualquiera de una diversidad de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas incluyen las sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, incluyendo tales sales sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorbenzoatos, metil benzoatos, dinitribenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, por tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetionico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico o similares. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, por tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina, y arginina, amoniaco, carbonatas, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden, como alternativa o además de un compuesto de fórmula I, comprender como un ingrediente activo profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y metabolitos. Tales compuestos, metabolitos, multímeros, sales y metabolitos a menudo se mencionan en este documento colectivamente como "agentes activos" o "agentes". En el caso de agentes que son sólidos, se entenderá por los especialistas en la técnica que los compuestos y sales de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretenden incluir dentro del alcance de la presente invención y formulas especificas. Pueden usarse cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes activos de la invención para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de proteína quinasas. Se pretende que la expresión "una cantidad eficaz" se refiera a la cantidad de un agente que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la des-diferenciación de una célula eucariota, por ejemplo, una célula de mamífero, insecto, planta u hongo, y que es eficaz para la utilidad indicada, por ejemplo, el tratamiento terapéutico específico. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, el estado de enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huésped en necesidad de tratamiento, sin embargo, puede determinarse rutinariamente de una manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico a administrar, la vía de administración, la afección a tratar y el sujeto o huésped a tratar. Se pretende que "tratar" signifique al menos la mitigación de un estado de enfermedad en un sujeto tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que está afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más quinasas, por ejemplo, proteína quinasas tales como tirosina quinasa, e incluye: prevenir que se produzca el estado de enfermedad en un mamífero, particularmente cuando se ha descubierto que el mamífero está predispuesto a tener el estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado; modular y/o inhibir el estado de enfermedad; y/o aliviar el estado de enfermedad. Se prefieren los agentes que regulan, modulan o inhiben la proliferación celular de manera potente. Para ciertos mecanismos, se prefiere la inhibición de la actividad proteína quinasa asociada con los complejos CDK, entre otros, y los que inhiben la angiogénesis y/o la inflamación. La presente invención se refiere además a procedimientos para modular o inhibir la actividad proteína quinasa, por ejemplo, en tejido de mamíferos, por medio de la administración de un agente de la invención. La actividad de los agentes como anti-proliferativos se mide fácilmente por métodos conocidos, por ejemplo, por medio del uso de cultivos de células enteras en un ensayo MTT. La actividad de los agentes de la invención como moduladores de la actividad proteína quinasa, tal como la actividad de las quinasas, puede medirse por cualquiera de los métodos disponibles por los especialistas en la técnica, incluyendo ensayos in vivo y/o in vitro. Los ejemplos de ensayos adecuados para medir la actividad incluyen los descritos en la Publicación Internacional No. WO 99/21845; Parast y col., Biochemistry 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley y Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlín, Alemania) (1995); Publicación Internacional No. WO 97/34876; y Publicación Internacional No. WO 96/14843. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, por medio del uso de uno o más de los procedimientos de ensayo biológico indicados más adelante en los ejemplos. Los agentes activos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas como se describe más adelante. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad moduladora, reguladora o inhibidora eficaz de un compuesto de fórmula I o de Fórmula II y un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de las composiciones farmacéuticas, se proporcionan niveles eficaces de los agentes de la invención para proporcionar ventajas terapéuticas que implican capacidad antiproliferativa. Por "niveles eficaces" se entienden niveles en los que la proliferación se inhibe o se controla. Estas composiciones se preparan en una forma de dosificación unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral. Un agente de la invención puede administrarse en una forma de dosificación convencional preparada por combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) como ingrediente activo, con vehículos o diluyentes farmacéuticos apropiados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. El vehículo farmacéutico empleado puede ser un sólido o un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos la lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, éctina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplos de vehículos líquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares, de forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir un material de retraso de tiempo o de liberación o lo largo del tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y similares. Puede emplearse una diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de gránulos o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución inyectable estéril, o suspensión en una amplia o vial o suspensión líquida no acuosa. Para obtenerse una forma de dosificación soluble en agua estable, una sal farmacéuticamente aceptable de un agente de la invención puede disolverse en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no se dispone de una forma de sal soluble, el agente puede disolverse en un codisolvente adecuado o en combinaciones de cod ¡solventes. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares, en concentraciones que varían del 0-60% del volumen total. En una modalidad ilustrativa, un compuesto de Fórmula I se disuelve en DMSO y se diluye con agua. La composición también puede estar en forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua, solución isotónica salina o solución de dextrosa. Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán de acuerdo con el complejo particular a usar, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particulae, huésped y enfermedad a tratar. Las dosificaciones óptimas para una serie de afecciones dada puede averiguarse por los especialistas en la técnica usando ensayos de determinación de la dosificación convencionales en vista de los datos experimentales para un agente. Para la administración oral, con una dosis diaria ilustrativa empleada generalmente es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos se realiza típicamente a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma completamente activa.

Las composiciones de la invención pueden fabricarse de maneras generalmente conocidas para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inclusión o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que pueden seleccionarse entre excipientes y auxiliares que facilitan el procedimiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón fisiológico salino. Para la administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que se desea atravesar. Tales penetrantes generalmente son conocidos en la técnica. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente), opcionalmente triturado la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como polivinilpirrolidona reticuiada, agar o ácido algínico, o una sal del mismo tal como alginato sódico. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de Carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o de grageas para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de agentes. Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste hechas de gelatina, así como cápsulas selladas, blandas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste pueden contener los agentes en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones toman la forma de comprimidos a grageas formuladas de la manera convencional. Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención convenientemente se suministran en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y similares, que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en embolada o por infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los agentes en forma soluble en agua. Además, pueden prepararse suspensiones e los agentes como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas de inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Para la administración en los ojos, el agente se suministra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal forma que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente como para permitir que el compuesto penetre en la córnea y en regiones internas del ojo, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vitreo, el humor acuoso, el humor vitreo, la córnea, el iris/ciliar, el cristalino, coroides/retina y la esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal o un material de encapsulacion. Un compuesto de la invención también puede inyectarse directamente en el humor vitreo o acuoso.

Como alternativa, los agentes pueden estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos, antes del uso. los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de caco u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los agentes también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Un vehículo farmacéutico ilustrativo para los compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente de VPD. VPD es una solución de un 3% p/v de alcohol bencílico, un 8% p/v del tensioactivo no polar polisorbato 80, y un 65% p/v de polietilenglicol 300, enrasado con etanol absoluto. El sistema codisolvente de VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1:1 con dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos y, por sí mismo, produce una baja toxicidad tras la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema codisolvente pueden variarse considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes codisolventes puede variarse: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80, el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variarse; otros polímeros biocombatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposimas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o excipientes de liberación para fármacos hidrófobos. También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden liberarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y se conocen por los especialistas . en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse otras estrategias para la estabilización de proteínas.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Algunos de los compuestos de la invención pueden proporcionarse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Pueden formarse sales farmacéuticamente compatibles con muchos ácidos, incluyendo el ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos y otros disolventes protónicos que las correspondientes formas de base libre. Los agentes de la invención pueden ser útiles en combinación con tratamientos contra el cáncer conocidos tales como: agentes interactivos con el ADN tales como el cisplatino o la doxorrubicina; inhibidores de topoisomerasa II tales como etopósido; inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT-1 o topotecan; agentes de interacción con la tubulina tales como paclitaxel, docetaxel o los epotilones; agentes hormonales tales como tamoxifeno; inhibidores de la timidilato sintasa tales como 5-fluorouracilo, y antimetabolitos tales como metotrexato. Pueden administrarse conjunta o secuencialmente, y cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden administrarse secuencialmente, los agentes pueden administrarse antes o después de la administración del agente citotóxico o contra el cáncer conocido.

Los agentes pueden prepararse usando las rutas de reacción y los esquemas de síntesis descritos más adelante, empleando las técnicas generales conocidas en la técnica usando materiales de partida que se pueden adquirir fácilmente. La preparación de compuestos preferidos de la presente invención se describe con detalle en los siguientes ejemplos, pero el especialista reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otros inhibidores anti-proliferativos o de proteína quinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede realizarse satisfactoriamente por modificaciones evidentes para los especialistas en la técnica, por ejemplo, por medio de grupos interferentes apropiadamente protectores, cambiando a otros reactivos conocidos en la técnica, o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones descritas en este documento o conocidas generalmente en la técnica se reconocerán como que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.

EJEMPLOS En los ejemplos descritos más adelante, a menos que se indique otra cosas, todas las temperaturas están en grados centígrados y todas las partes están en peso. Los reactivos se adquirieron a proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. El tetrahidrofurano (THF), ?,?-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno y dioxano se adquirieron en Aldrich en frascos herméticos Sure y se usaron como se recibieron. Todos los disolventes se purificaron usando procedimientos convencionales fácilmente conocidos por los especialistas en la técnica, a menos que se indique otra cosa. Las reacciones indicadas a continuación se realizaron generalmente bajo una presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon con tabiques de goma para la introducción de substratos y reactivos por medio de una jeringa. Los artículos de vidrio se secaron en una estufa y/o se secaron con calor. La cromatografía de capa fina (TLC) analítica se realizó en placas Analtech de gel de sílice 60 F 254 (0.25 mm) con soporte de vidrio y se eluyó con las relaciones de disolventes apropiadas (v/v), y se indican cuando es apropiado. Las reacciones se analizaron por TLC y se terminaron a juzgar por el consumo del material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con un reactivo de pulverización de p-anisaldehído o un reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical 20% en peso en etanol) y activado con calor. Los procesamientos típicamente se realizaron duplicando el volumen de la reacción con el disolvente de reacción o disolvente de extracción y después lavando con las soluciones acuosas indicadas usando un 25% en volumen del volumen de extracción a menos que se indique otra cosa. Las soluciones de producto se secaron sobre Na2S04 anhidro antes de la filtración y evaporación de los disolventes a presión reducida en un evaporador rotatorio y se han designado como disolventes retirados al vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (Still y col., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) se realizó usando gel de sílice ultrarrápido de calidad Baker (47-61 µ??) y una relación de gel de sílice:material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 a menos que se indique otra cosa. La hidrogenolisis se realizó a la presión indicada en los ejemplos o a presión ambiente. Los espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento Bruker que funcionaba a 300 MHz y los espectros de 3C-RMN se registraron a 75 MHz. Los espectro RMN se obtuvieron como soluciones en CDCI3 (presentados en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7.25 ppm y 77.00 ppm) o CD3OD (3.4 y 4.8 ppm y 49.3 ppm), o tetrametilsilano internamente (0.00 ppm) cuando sea apropiado. Cuando fue necesario, se usaron otros disolventes de RMN. Cuando se presentan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se presentan en Hercios (Hz). Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en un Espectrómetro FT-IR Perkin-EImer como aceites puros, como pastillas de KBr o como soluciones en CDCI3, y cuando se proporcionan se presentan en números de ondas (cm ). Los espectros de masas se obtuvieron usando LSIMS o electronebulización. Todos los puntos de fusión (pf) están sin corregir. En un proceso de síntesis general, los compuestos de fórmula I se preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: el 5-nitroindol (compuesto 10) se trata con una base, por ejemplo NaH en THF o NaOH en una mezcla orgánica/acuosa y un reactivo de acoplamiento de carbonato reactivo, por ejemplo, cloroformiato de p-nitrofenol, fosgeno o trifosgeno. El carbamato activado resultante se trata con una amina Ri adecuada para dar compuestos de fórmula 12. Como alternativa, el anión de 10 puede tratarse con un isocianato Ri adecuado para dar compuestos de fórmula 12. La reducción de los compuestos de fórmula 12, preferiblemente con Pd/C en una atmósfera de H2 o con SnCJ2 da los compuestos de fórmula 13. Los compuestos de fórmula 13 y 14 se combinan, calentándolos en un disolvente tal como DMSO, isopropanol o mezclas de etanol/dicloroetano para producir compuestos de fórmula 15. Como alternativa, se combinan 5-hidrox¡ Índoles, que son bien conocidos en la bibliografía, con compuestos de fórmula 14, calentándolos en D SO con una base, preferiblemente Cs2C03, para formar compuestos de fórmula 16. Los compuestos de fórmula 16 se tratan con una base, por ejemplo, NaH o NaOH en una mezcla orgánica/acuosa y un reactivo de acoplamiento de carbonato reactivo, por ejemplo, cloroformiato de p-nitrofenol, fosgeno o trifosgeno. El carbamato activado resultante se trata con una amina Ri adecuada para dar compuestos de fórmula 17. Como alternativa al uso de compuestos de fórmula 14a, pueden usarse compuestos de fórmula 14 en la que R2 es un ácido carboxilico en la reacción de acoplamiento que genera compuestos de fórmula 15. La formación de amida puede realizarse después en la etapa final.

EJEMPLO Ka) Metilamina del ácido 5-í2-í2R-hidroximetilpirrollidona-1-carbonil)- tienor3,2-b1piridin-7-ilamino1-met¡l-indol-1 -carboxílico A una solución de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(2R-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona (59 mg, 0.2 mmoles), preparado en la etapa (iv) más adelante y metilamida del ácido 5-amino-2-metilindol-1-carboxílico (45 mg, 0.22 mmoles) preparado en la etapa (iii) más adelante, en 3 mi de etanol y 0.3 mi de dicloroetano se le añadió HCI 4.0 M en dioxano (0.05 mi, 0.2 mmoles). La solución se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 24 horas y se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con metanol al 5% en diclorometano obteniéndose 50 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 54%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) & 8.20 (s, 1H, J = 5.68 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.79 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 1.83 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.79, 2.01 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 5.68 Hz), 6.33 (s, 1H), 4.32 (m, 1 H), 3.71-3.90 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.90-2.12 (m, 4H). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 464, encontrado 464. Análisis (C24H25 5O3S-0.8 H20) C, H, N. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: 2-metil-5-nitro-1-(4-nitrofenoxicarbonil)indol Procedimiento A A una suspensión agitada de NaOH (1.92 g de una dispersión en aceite mineral al 60%, 48 mmoles) en THF (120 mi) a -5o en una atmósfera de argón se le añadió cuidadosamente 2-metiI-5-nitroindol (7.05 g, 40 mmoles), en porciones en forma de sólido. La mezcla de reacción se agitó a 0o durante 40 minutos y después se transfirió mediante una cánula a una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (9.44 g, 47 mmoles) en THF (60 mi). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas antes de la retirada del disolvente por concentración al vacío. El residuo obtenido se suspendió en EtOAc (200 mi), después se filtró y se lavó con EtOAc y Et20, dando 11.51 g (84%) de un sólido amarillo pálido.

Procedimiento B A una solución agitada de 2-met¡l-5-nitroindol (1.76 g, 10 mmoles), en CH2CI2 (90 mi) se le añadieron, secuencialmente, NaOH recién triturado (1.20 g, 30 mmoles), Bu4NBr (32 mg, cantidad cabalítica) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (2.02 g, 10 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando 2.89 g (85%) de un sólido amarillo. 1H R N (DMSO-d6) & 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 2.3, 9.2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (1 H, s), 2.70 (3H, s). Análisis calculado para .T NaCI: C, 42.48; H, 2.45; N, 9.29. Encontrado: C, 42.46; H, 2.43; N, 9.32.

Metilamida del ácido 2-metil-5-nitro-1 -carboxílico Una suspensión 2.0 M de metilamina en THF (25 m, 50 mmoles) se añadió a una solución de 2-metil-5-nitro-1-(4-nitrofenoxicarbonil)indol 1a (2.11 g, 6.2 mmoles) en THF (240 mI9. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de la retirada del disolvente por concentración al vacío. El residuo obtenido se repartió entre EtOAc (200 mi) y H20 (200 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (150 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener un sólido amarillo que se suspendió en Et20 (35 mi), se filtró y se lavó con Et20 (2 x 20 mi), dando 1.17 g (81 %) de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6) & 8.52 (1H, c, J = 4.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 6.62 (1 H, s), 2.89 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.51 (3H, s). Análisis calculado para C11 H13N3O3: C, 56.65; H, 4.75; N, 18.02. Encontrado: C, 56.46; H, 4.78, N, 17.82.

Metilamida de ácido 5-amino-2-metil-indol-1-carboxílico Procedimiento A A una solución agitada de metilamida del ácido 2-metil-5-nitroindol-1-carboxílico El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque 1b (1.30 g, 5.6 mmoles), en EtOAc (50 mi) y THF 840 mi) se añadió Pd al 10% sobre carbono (140 mg, -10% de equivalentes en peso). La suspensión resultante se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró posteriormente al vacío, dando 1.2 g de una resina naranja-parda que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2CI2: CH3OH (97:3) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 0.99 g (88%) de un sólido color beige. 1H RMN (DMSO-d6) & 7.82 (1H, c, J = 4.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.46 (1 H, dd, J = 2.1 , 8.7 Hz), 6.07 (1 H, s), 4.64 (2H, s a), 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.40 (3H, s). Análisis calculado para CnH13N30: C, 65.00; H, 6.45; N, 20.68. Encontrado: C, 65.24; H, 6.34; N, 20.82.

Procedimiento B (usado con substratos sensibles a la hidrogenación Una mezcla de prop-2-inilamida del ácido 5-nitro-2-metilindol-1-carboxílico (1.18 g, 4.23 mmoles) y SnCI2-2H20 (3.34 g, 14.81 mmoles) en EtOH (100 mi) se calentó a 80°C durante 10 horas. La mezcla e enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente NaHC03 acuoso saturado. La mezcla después se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el producto bruto. La elución con EtOAc y hexano (1.2) a través de una columna ultrarrápida y la posterior concentración proporcionó el producto en forma de un sólido naranja (0.50 g, rendimiento del 52%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) & 7.47 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.16 (1H, s), 5.77 (1 H, s a), 4.31-4.23 (2H, m), 3.68 (2H, s a), 3.55 (3H, s), 2.36-2.30 ( H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 228, encontrado 228. (7-Cloro-tieno[312-b1p¡ridin-2-in-(2R-hidroximetilpirrolidin-1-il)-metanona A una solución de pirrolidin-2R-il-metanol (1.12 g, 11 mmoles) en 20 mi de DMF se le añadió sal de litio del ácido 7-cioro-tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico (2.2 g 10 mmoles), seguido de la adición lenta de HATU (4.2 g, 11 mmoles) en forma de un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se inactivo con agua. La mezcla después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando el producto bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc:CH2CI2:MeOH (1:1 :0.1), dando el producto deseado en forma de un aceite amarillo (1.4 g rendimiento del 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8.73 (1H, d, J = 5.12 Hz), 8.09 (1H, s), 7.69 (1 H, d, J = 5.13 Hz), 4.21 (1 H, m), 3.86 (2H, m), 3.57 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 297, encontrado 297.

EJEMPLO 1(b) etitamida del ácido 5-r2-(2R-metox¡metilp¡rrolidina-1-carbonil)-tienoí3,2- b1p¡ridin-7-Hamino1-2-metil-indol-1-carboxnico El ejemplo 1(b) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (a) con la excepción de que se usó R-2-(metoximetil)pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (iv).

H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.20 (1H, d, J = 5.68 Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.47 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.79, 1.93 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.67 Hz), 6.33 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.90-2.12 (4H, m). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 478, encontrado 478. Análisis (C25H27 503S .6H20) C, H, N.

EJEMPLO 1(c) Ciclopropilamida del ácido 5-r2-(2R-hidroximetil-pirrol¡dina-1-carbonil)- tienor3,2-blpiridin-7-ilamino12-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1(c) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1(a) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina en la etapa (¡i). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.20 (1H, d, J = 3.48 Hz), 7.76 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.42 Hz), 7.38 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.79), 6.74 (1H, d, J = 4.19 Hz), 6.33 (1H, s), 4.32 (1H, m), 3.81 (4H, m), 2.88 ( H, m), 2.52 (3H, s), 2.02 (4H, s), 0.85 (2H, m), 0.73 (2H, m). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 490, encontrado 490. Análisis (C26H27N5O3S .5H2O) C, H, N.

EJEMPLO 1(d) Ciclopropilamida del ácido 5-r2-(2R-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)- tienor3,2-b1pirid¡n-7-ilaminol2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1(d) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1(b) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina en la etapa (ii). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.19 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.58 (1 H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.37 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.32 (1 H, s), 4.40 (1 H, m), 3.85 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.88 (1 H, m), 2.51 (3H, s), 1.93-2.10 (4H, m), 0.86 (2H, m), 0.72 (2H, m).

MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 504, encontrado 504. Análisis (C2rH2gN5O3S-0.3H2O) C, H, N.

EJEMPLO 1(e) Prop-2-inilamida del ácido 5r2-(2R-hidrox¡metil-pirrolidina-1-carbonil)- tienor3.2-b1piridin-7-ilamino12-metíl-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1 (e) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1(a) con la excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina en la etapa (ii). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (1 H, s), 8.76 (1 H, t, J = 5.46 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 5.27 Hz), 7.80 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.67 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 1.88 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.67, 1.88 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.46 Hz), 6.38 (1 H, s), 4.18 (1H, m), 4.11 (2H, m), 3.81 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.25 ( H, t, J = 2.26 Hz), 2.50 (3H, s a), 1.94 (4H, m). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 488, encontrado 488. Análisis (C26H25N5O3S-0.15CH2Cl2) C, H, N.

EJEMPLO 1(f) Ciclopropilamida del ácido 5-f2-(2R-metoxi-p¡rrol¡dina-1-carbon¡l)- tienor3,2-b1piridin-7-ilamíno12-metil-indoí-1 -carboxílico El ejemplo 1(f) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (c) con la excepción de que se usó 3S-metoxi-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (iv). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.58 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 8.88 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.31 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 7.39 (1H, s), 7.12 (21, d, J = 8.42 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 5.31 Hz), 6.39 (1 H, s), 3.84-4.10 (3H, m), 3.64 (2H, m), 3.31 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 2.88 (1 H, m), 2.52 (3H, s a), 2.08 (2H, m). 0.80 (2H, m), 0.70 (2H, m). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 490, encontrado 490. Análisis (C-26H27N5O3S-0.2H2O) C, H, N.

EJEMPLO 1(g) Metilamida del ácido 5-r2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tienor3,2- b1pirid¡n-7-ilamino12-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1 (g) se preparó de una forma similar a la de! ejemplo 1 (a) con la excepción de que se usó metoxipirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanolen la etapa (iv). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d 8.86 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J = 5.31 Hz), 8.22 ( H, d, J = 4.39 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 1.28 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 8.70, 1.74 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 5.49 Hz), 6.37 (1 H, s), 3.79-4.10 (3H, m), 3.59 (2H, m), 3.28 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 2.89 (3H, s a), 2.50 (3H, s a), 2.02 (2H, m), MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 504, Encontrado 504. Análisis (CMHas sOaS-I .OHaO) C, H, N.

EJEMPLO 1(h) Prop-2-inilamida del ácido 5 2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carboniO- tienof3,2-b1piridin-7-ilamino12-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1(h) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (e) con la excepción de que se usó 3S-metoxi-pirrolid¡na en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (¡v). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (1 H, s), 8.77 (1 H, t, J = 5.40 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.31 Hz), 7.85 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.60 Hz), 7.37 (1 H, s) 7.11 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 6.73 (1 H, d, 5.49 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.11 (2H, d, J = 2.56 Hz), 4.09 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.60 (1H, s a), 3.27 (s, 1.5H), 3.24 (s, 1.5H), 2.50 (3H, s a), 2.05 (2H, m), MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 490, encontrado 490. Análisis (C26H25N5O3S) C, H, N.

EJEMPLO 1(¡) Metilamida del ácido 5-r2-(3S-hidrox»-pirrolidina-1-carbonil)-tienor3,2- b1piridin-7-ilamino1-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1 (¡) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (a) con la excepción de que se usó 3S-hidroxi-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la capa (iv). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.24 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 18.1 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 10.7, 2.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 6.37 (1 H, s), 4.50 (1 H, s a), 4.08-397 (2H, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.76-3.67 (1 H, m), 3.04 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.18-1.98 (2H, m). LC S (ESI+) [M+H]/z Calculado 450, encontrado 450. Análisis (C23H23N5O3S .8 MeOH) C, H, N.

EJEMPLO 1fi) Prop-2-inilamida del ácido 5-r2-(3S-h¡droxi-pirrolidina-1-carbonil)- tienof3,2-blpiridin-7-ilamino1-2-metil-indoi-1 -carboxílico El ejemplo ) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (e) con la excepción de que se usó 3S-nidroxi-pirrolidina en lugar de p¡rrolidin-2R-il-metanol en la etapa (iv). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, D, j = 18.3 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 ( H, d, J = 1.9 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.53 (1 H, s a), 4.24 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.06-3.98 (2H, m), 3.85-3.76 (2H, m), 3.76-3.68 ( H, m), 2.77-2.72 (1 H, m), 2.68 (3H, s), 2.19-2.02 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 474, encontrado 474. Análisis (C^HasNsOaS-l .0H2O) C, H, N.

EJEMPLO 1(k) Cíclopropilamida del ácido 5-r2-(3S-h¡droxi-pirrolid¡na-1-carboniO- tienor3,2-b1p¡rid¡n-7-ilaminol2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1 (k) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (c) con la excepción de que se usó 3S-hdiroxi-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (iv). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.02 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.20 (1 H, s), 6.92 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.14 (1 H, s), 4.30 (1 H, s a), 3.90-3.70 (2H, m), 3.61-3.50 (2H, m), 3.50-3.45 (1 H, m), 2.71-2.65 (1 H, m), 2.32 (3H, s), 1.93-1.74 (2H, m), 0.68-0.60 (2H, m), 0.55-0.50 (2H, m), LCMS (ESI+) [M+H]/z, Calculado 476, encontrado 476. Análisis (C25H25N5O3S .7CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 1(1) Metiiamida deí ácido 5-r2-(3R-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tienof3.2- blpiridin-7-ilaminoT2-metil-indol-1 -carboxíiico El ejemplo 1(1) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (a) con la excepción de que se usó 3R-metoxi-pirrolidina en lugar de pi'rroiidin-2R-il-metanol en la etapa (iv). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.32 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.76 ( H, d, J = 17.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.12 ( H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.32 (1H, s), 6.17 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.16 (1 H, s); 4.07-4.01 (1 H, m), 3.98-3.87 (2H, m), 3.87-3.68 (2H, m), 3.20 (3H, d, J = 14.5 Hz), 3.17 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.67 (3H, s), 2.35-2.04 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 464, encontrado 464. Análisis .5H20) C, H, N.

EJEMPLO 1{m) Ciclopropilamida del ácido 5-r2-(3R-h¡droxi-pirrolidina-1-carbon¡l)- tienor3,2-b1piridin-7-ilamino1-2-metil-indol-1-carboxnico El ejemplo 1(m) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1(c) con la excepción de que se usó 3R-metoxi-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanolen la etapa (¡v). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.47 (1H, s), 4.17-4.11 (1 H, m), 4.02-3.87 (2H, m), 3.86-3.64 (2H, m), 3.37 (3H, d, J = 14.5 Hz), 3.95, 2.85 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.30-2.02 (2H, m), 0.91-0.83 (2H, m), 0.77-0.70 (2H, m). LCMS (ESI+) [ +H]/z Calculado 490, encontrado 490. Análisis (C26H27N5O3S-2.0H2O) C, H, N.

EJEMPLO 1(n) Metilamida del ácido 5-r2-(3R-metoxi-pirrolídina-1-carbonil)-tienor3,2 b1piridin-7-ilamino1-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1 (n) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (a) con la excepción de que se usó 3R-hidroxi-pirrolid¡na en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (iv). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.36 (1 H, s), 4.57 (1 H, s a), 4.08-3.98 (2H, m), 3.82-3.72 (2H, m), 3.71-3.67 (1 H, m), 3.02 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.18-1.98 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 450, encontrado 450. Análisis (C-23H23N503S-1.2H20) C, H, N.

EJEMPLO 1(o) Prop-2-inilamida del ácido 5-r2-(3R-hidrox¡-pirrolidina-1-carbonil)- tienor3,2-blpiridin-7-ilaminol-2-met¡l-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1 (o) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (e) con la excepción de que se usó 3R- idroxi-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (iv). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.79 (1 H, d, J= 7.7 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.82 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.57 (1 H, s a), 4.25 (2H, d, J=1.9 Hz), 4.11-4.00 (2H, m), 3.86-3.77 (2H, m), 3.77-3.68 (1 H, m), 2.78-2.72 (1 H, m), 2.59 (3H, s), 2.32-2.02 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 474, encontrado 474. Análisis (C25H23N503-1.0 MeOH-1.5 H20) C, H, N.

EJEMPLO 1(p) Prop-2-inilamida del ácido 5-f2-(3R-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)- tienof3,2-b1piridin-7-ilamino1-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 1(p) se preparó con una forma similar a la del ejemplo 1(e) con la excepción de que se usó 3R-metoxi-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (iv). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.49 (1 H, s), 4.24 (2H, d, J=1.9 Hz), 4.19-4.00 (2H, m), 3.38 (3H, d, J=14.5 Hz), 2.78-2.72 (1 H, m), 2.59 (3H, s), 2.32-2.02 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 488, encontrado 488. Análisis (C26H25N5O3 O, 3H20) C, H, N.

EJEMPLO 1(g) Ciclopropamida del ácido 5-f2-(3R-hidrox¡-pirrol¡dina-1 -carbonil)- tienof3,2-b1piridin-7-ilamino1-2-metil-Sndol-1-carboxilico El ejemplo 1 (q) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (c) con la excepción de que se usó 3R-hidroxi-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-metanol en la etapa (iv). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.67 (1 H, d, J=19.9 Hz), 7.39 (1 H. d=8.7 Hz), 7.21 (1 H, s), 6.94 (1 H, d, J=8.3), 6.57 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 6.21 (1 H, s), 4.21 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.86-3.74 (2H, m), 3.53-3.38 (2H, m), 3.35-3.28 (1 H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.85-1.74 (2H, m), 0.66-0.57 (2H, m), 0.56-0.49 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 476, encontrado 476. Análisis (C25H25 5O3S-0,7 HCI) C, H, N.

EJEMPLO 1(r) Metilamida del ácido 5-í2-f3S,4S-dimetoxi-p¡rrolidina-1 -carboniD- tienor3,2-blpiridin-7-¡lamino1-2-metil-¡ndoi-1-carboxíl¡co El ejemplo 1(r) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (a) con la excepción de que se usó 3S,4S-dimetoxi-pirrolidina, preparada como se describe a continuación, en lugar de pirrolidin-2R-il-metanol en la etapa (¡v). 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8.1 1 (1 H, d, J=5.65 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=8.66 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=8.67, 2.07 Hz), 6.65 (1 H, d, J=5.65 Hz), 6.24 (1 H, s), 3.77-3.91 (2H, m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.27 (3H, s); 3.19-3.21 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.43 (3H, s). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 494, encontrado 494. Análisis (C25H27N504S-1.0 H20-CHCI3) C, H, N.

Los materiales de partida se prepararon como indica a continuación: (i) Ester bencílico del ácido 3S,4S-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico Se añadió Pd sobre C (300 mg) a una solución de (3S,4S)-(+)-bencil-3,4-pirrolidindiol (2.5 gm 12.9 mmoles, disponible en el mercado) en eOH. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de globo de H2 durante una noche, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano (10 mi) y se añadió Na2C03 al 6% para ajustar el pH a ~10. Se añadió cloroformiato de bencilo (3.69 mi, 25.87 mmoles) a la mezcla de reacción (durante la adición del cloroformiato de bencilo, se añadió NA2C03 al 6% para ajustar el pH a ~9). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH3OH al 2% en CH2CI2) dando un aceite incoloro (1.51 g, 51 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d .28-7.34 (5H, m), 5.10 (1 H, s), 4.12 (2H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 2.83 (1 H, s a), 2.65 ( H s a). (ii) Ester bencílico del ácido 3S,4S-dimetoxi-pirrolidina-1-carboxílico A una solución de NaH (0.347 g, 8.67 mmoles) en THF a 0°C se le añadió éster bencílico del ácido 3S,4S-dihidroxi-p¡rrol¡dina-1 -carboxílico (0.823 g, 3.47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió yodometano (1.08 mi, 17.35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con H20 (30 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se secaron con MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2C2 a CH3OH al 1 % en CH2CI2) dando un aceite incoloro (0.0639 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.36 (5H, m), 5.12 (2H, s), 3.79 (2H, m), 3.50-3.55 (4H, m), 3.35 (s, 6H). (iii) 3S,4S-dimetoxi-pirrolidina A una solución del éster bencílico del ácido 3S,4S-dimetox¡-pirrolidina-1-carboxílico (0.639g, 2.41 mmoles) en EtOAc se le añadió Pd al 10% sobre C (0.135 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de globo de H2 durante una noche, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se usó sin purificación adicional.

EJEMPLO 1fs) Ciclopropilamida del ácido 5-r2-(3S,4S,dimetoxi-pirrolidina-1-carbonil) tienor3.2-blpiridin-7-ilamino1-2-met¡l-indol-1-carboxíl¡co El ejemplo 1 (S) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (r) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina en la etapa (ii). 1H R N (300 Hz, CD3OD) d 8.12 (1H, d, J=5.65 Hz), 7.66 ( H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.87 Hz), 7.29 (1 H, d, J=2.08 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.66, 2.07 Hz), 6.65 (1 H, d, J=5.84 Hz), 6.23 (1 H, s), 3.77-3.92 (4H, m), 3.33 (1H, s), 3.28 (3H, s), 3.19-3.20 (2H, m), 2.76-2.80 (1 H, m), 2.41 (3H, s), 0.73-0.77 (2H, m), 0.62-0.65 (2H, m). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 520, encontrado 520. Análisis (C27H29N5O4S.O.8.5 H20) C, H, N.

EJEMPLO 1(t) Metilamida del ácido 5-r2-r(S)-2-(metoximetil)-pirrolidina-1-carbonil)- tienor3,2-b1pírid!n-7-ilam¡no1-2-metiHndol-1 -carboxílico (2) El ejemplo 1 (t) se preparó de una forma similar al ejemplo 1 (a) con la excepción de que se usó S-2-metoximet¡l-pirrolidina en lugar de pirrolidin-2R-il-rnetanol en la etapa (iv). 1H RMN (300 MHz, DMSO d-6): d 10.09 (1 H, sa), 8.54 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.27 (1 H, c, J=4.5 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.65 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.40 (1H, s), 4.36-4.25 (1 H, m), 3.93-3.76 (2H, m), 3.59-3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.88 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.06-1.83 (4H, m). Análisis calculado para C25H27N5O3S-0.5 H20: C 61.72; H, 5.80; N, 14.39. . Encontrado: C, 61.92; H, 5.79; N, 14.33.

EJEMPLO 1(u¾ Metilamida del ácido 5-r2-(3-metoxi-pirrolídina-1-carbon¡l)-tienor3,2- blpiridin-7-ilamino1-2-metil-2,3-dlhidro-índol-1 -carboxílico El ejemplo 1(u) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1(g) con la excepción de que se usó metilamida del ácido 5-amino-2-metil-indol- -carboxílico en la etapa final. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.21 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.81 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.12 (s, 1 H), 7.07 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 2H), 3.64- 3.79 (m, 2H), 3.41 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (d, 1 H, J=16 Hz), 2.02-2.25 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J=6.0 Hz). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 466, encontrado 466. Análisis (C24H27N5O3S-0.4 EtOAc 0.2 H20) C, H, N. El material de partida se preparó como se indica a continuación: (i) Metilamida del ácido 5-amino-2-metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico A una solución agitada de metilamida del ácido 2-metil-5-nitro-indol-1-carboxílico (0.65 g, 2.78 mmoles) en 20 mi de EtOAc y 4 mi de EtOH se le añadió Pd sobre C (0.3 g, 10% p/p). La mezcla se agitó en una atmósfera de globo de H2 a temperatura ambiente durante una hora y se filtró a través de un lecho corto gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con MeOH al 1-3% en CH2CI2, dando 140 mg de metilamida del ácido 5-amino-2-metil-indol-1-carboxílico (rendimiento del 24%) junto con 150 mg de metilamida del ácido 5-amino-2-metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (rendimiento del 26%).

H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.56 (d, 1 H, J=6.2 Hz), 6.65 (s, 1 H), 6.58 (d, 1 H, J=6.1 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.23-3.39 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (d, 1 H, J=15.5 Hz), 1.20 (d, 3H, J=6 Hz).

EJEMPLO 1(v) Ciclopropilamida del ácido 5-r2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)- tienor3,2-b1pirldin-7-ilamino1-2-metil-2,3-dihidro-indol-1 -carboxilico El ejemplo 1 (v) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 1 (u) con la excepción de que se usó ciclopropilannina en lugar de metilamina en la etapa (¡i). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.20 (d, 1 H, J=5.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.73 (d, 1 H, J=6.0 Hz), 7.10 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 6.74 (d, 1 H, J=5.7 Hz), 4.46 (m, 1 H), 4.10 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.39 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.04-2.26 (m, 2H), 1.23 (d, 3H, J=6.0 Hz), 0.74 (m, 2H), 0.57 (m, 2H). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 492, encontrado 492.

Análisis (C26H29N5O3S-0.35 EtOAc-0.4 H20) C, H, N.

EJEMPLO 2(a) etilamida del ácido 5-(2-ri-metil-1 H-imidazol-2-il1tienor3,2-b1piridin-7- ilamino1-2-metilindol-1 -carboxílico A una suspensión agitada de metilamida del ácido 5-amino-2-metilindol-1 -carboxílico (632 mg, 3.1 mmoles), preparada en el ejemplo 1(a) etapa (iii)m en 2-propanol (35 mi) se le añadió HCl 4.0 M en 1 ,5-dioxano (0.75 mi, 3 mmoles) seguido de 7-cIoro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina (500 mg, 2 mmoles), preparado como se describe en la solicitud PCT WO-99/24440, ejemplo 149. La solución resultante se calentó a reflujo durante 54 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 saturado (150 mi) y después se diluyó con agua (50 mi). El precipitado que se había formado se recogió por filtración y después se lavó con agua (2 x 50 mi) y EtOAc (3 x 30 mi). El sólido obtenido se suspensión con EtOAc (15 mi), se filtró y se lavó con Et2O (3 x 10 mi), dando 693 mg (83%) de un sólido beige. 1H RMN (DMS0-d6): d 8.76 (1H, s), 8.22 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.20 (1H, c, J=5.4 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1 H, d, J=0.2 Hz), 7.34 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J=0.2 Hz), 6.67 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.36 (1 H, s), 3.94 (3H, s), 2.88 (3H, d, J=5.4 Hz), 2.48 (3H, s). Análisis calculado para C22H2o 6OS-1.0 H20: C, 60.81 ; H, 5.10; N, 19.34; S, 7.38. Encontrado C, 60.53; H, 5.13; N, 19.07; S, 7.50.

EJEMPLO 2(b) Metilamida del ácido 5-(2-f(S)-2-(hidroximetil pirrolidina-1- carbonintienor3,2-blpirídin-7-ilamino1-2-metilindol-1 -carboxilico El ejemplo 2(b) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 2(a), con la excepción de que se usó 7-cloro-2-[(S)-2-[t-butildimetilsililoxi]-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]pir¡d¡na, preparada como se describe más adelante, en lugar de 7-cloro-2-(1-metil-1H-im¡dazol-2-¡I)tieno[3,2-b]piridina. 1H RMN (DMS0-d6): d 9.68 (1 H, sa), 8.33 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.26 (1H, c, J=4.5 Hz), 7.82 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 6.77 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.39 (1H, s), 4.84 (1H, m), 4.23-4.04 (1H, m), 3.83-3.69 (2H, m), 3.59-3.38 (2H, m), 2.88 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.05-1.79 (4H, m). Análisis calculado para C24H25N5O3SO.7H2O: C, 60.54; H, 5.59; N, 14.71. Encontrado C, 60.72; H, 5.74; N, 14.53. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) 7-cloro-2-r(S)-2-fhidroximetil)pirrolidina-1-carbonintienof3,2-blpiridina. Este material se preparó por el acoplamiento de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato y S-(+)-2-(hidroximetil)pirrolidina de una forma similar a al descrita previamente para el ejemplo 1(a), etapa (¡v), dando 4.95 g (/55%) de un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.27-4.13 (1H, m), 3.94-3.73 (2H, m), 3.67-3.44 (2H, m), 2.09-1.79 (4H, m), 3.94-3.73 (2H, m), 3.67-3.44 (2H, m), 2.09-1.79 (4H, m). Análisis calculado para Ci3H 3N202SCI: C, 52.61; H, 4.42; N, 9.44, S, 10.80; Cl, 11.95. Encontrado C, 52.61 ; H, 4.52; N, 9.62, S, 10.59; Cl, 11.96. íii] 7-cloro-2-f(S)-2-(rt-butildimetilsililoxi11metil)-pirrolidina-1-carbon¡ntienoí3,2-blpiridina A una solución agitada de 7-cloro-2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina (4.50 g, 15 mmoles) se le añadió t-butildimetilclorosilano (3.18 g, 21 mmoles) y trietilamina (3.4 mi, 2.47 g, 24 mmoles). La mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción bruta se vertió en agua (150 mi) y se extrajo con CH2CI2 (150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío, dando 7.8 g de un jarabe naranja, que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con Et20:hexano (67:33) y la evaporación de las fracciones dio 5.73 g (92%) de un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.72 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.07 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=5.0 Hz), 4.30-4.15 (1H, m), 3.94-3.67 (4H, m), 2.12-1.81 (4H, m), 0.85 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.00 (3H, s). Análisis calculado para C19H27N202SCISi: C, 55.52; H, 6.62; N, 6.82; S, 7.80; Cl, 8.63. Encontrado C, 55.49; H, 6.46; N, 6.92; S, 7.80; Cl, 8.88.

EJEMPLO 2(c) Ciclopropilamida del ácido 5-(2-f(S)-2-(metoximetinpirrolidina-1- carbon¡ntienof3,2-b1piridin-7-ilamino1-2-metilindol-1 -carboxílico El ejemplo 2(c) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 2(b), con la excepción de que se usó S-2-(metoximeíil)pirrolidina en lugar de S-(+)-2-(hidroximetil)pirrolidina en la etapa (i) y ciclopropilamina en lugar de metilamina en el procedimiento mencionado para el ejemplo 1(a), etapa (¡i). H RMN (DMSO-de): d 8.85 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.26 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.53(1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.35 (1 H, s), 4.37-4.21 (1H, m), 3.91-3.72 (2H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.26 (3H, s), 2.88-2.79 (1H, m), 2.46 83H, s), 2.06-1.81 (4H, m), 0.79-0.59 (4H, m). Análisis calculado para C27H29N5O3S-0.8CH3OH 0.1 CH2CI2: C, 62.31 ; H, 6.07; N, 13.02; S, 6.96. Encontrado C, 62.38; H, 6.03; N, 12.84; S, 5.82.

EJEMPLO 2(D) Ciclopropilamida del ácido 5-(2-f1-metil-1H-imidazoU2-¾ntienor3,2 b1piridin-7-ilamino1-2-metilindol-1 -carboxílico El ejemplo 2(d) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 2(a) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina en el procedimiento mencionado para el ejemplo 1 (a), etapa (ii). 1H RMN (DMSO-de): d 8.78 (1H, s), 8.50 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.68 ( H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1 H, d, J=0.3 Hz), 7.34 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J=0.3 Hz), 6.67 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.35 (1 H, s), 3.94 (3H, s), 2.88-2.79 (1 H, m), 2.46 (3H, s), 0.79-0.62 (4H, m). Análisis calculado para C24H22N6OS 0.6 H20: C, 63.58; H, 5.16; N, 18.54; S, 7.07. Encontrado C, 63.63; H, 5.19; N, 18.52; S, 7.02.

EJEMPLO 2(e) Ciclopropilamida del ácido 5-(2-f(S)-2-(hidroximet¡npirrolidina-1- carbonintienor3,2-b1piridin-7-ilamino)-2-metilindol-1-carboxílico El ejemplo 2(e) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 2(b) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina en el procedimiento mencionado para el ejemplo 1 (a), etapa (ii). 1H RMN (DMSO-de): d 8.85 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.35 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=1.5, 8.6 Hz), 6.71 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.35 ( H, s), 5.11-4.76 (1 H, m), 4.39-4.1 (1 H, m), 3.91-3.72 (2H, m), 3.62-3.44 (2H, m), 2.88-2.78 (1 H, m), 2.46 (3H, s), 2.08-1.79 (4H, m), 0.82-0.59 (4H, m). Análisis calculado para C26H27N5O3S O.75 CH2Cl2: C, 58.07; H, 5.19; N, 12.66; S, 5.80. Encontrado C, 58.08; H, 5.27; N, 12.44; S, 5.74.

EJEMPLO 2(f) IsopropHamida del ácido 5-(2-H-metil-1H-imidazoí-2-¡ntienof3,2-blpiridin- 7-ilamino1-2-metilindol-1 -carboxílico El ejemplo 2(f) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 2(a) con la excepción de que se usó ciclopropilamida del ácido 5-amino-2-metilindol-1 -carboxílico, preparada como se describe más adelante, en lugar de metilamida del ácido 5-amino-2-metil'indol-1 -carboxílico. 1H RMN (DMSO-de): d 8.76 (1 H, s), 8.22 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.20 (1 H, c, J=5.4 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J=0.2 Hz), 7.09 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 7.00 (1 H, d, J=0.2 Hz), 6.67 ( H, d, J=5.5 Hz), 6.36, 6.34 (1H, s), 4.64-4.52 (1H, m), 3.95 (3H, s), 2.88 (3H, d, J=5.4 Hz), 2.64, 2.59 (3H, s), 1.14, 1.13 (6H, d, J=6.6 Hz). Análisis calculado para C22H2oN6OS-0.8H2O .2 Et20: C, 62.87; H, 5.87; N, 17.74. Encontrado C, 62.91; H, 6.07; N, 17.70 Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) Ciclopropílamida del ácido 2-metil-5-nitroindol-1-carboxílico Una solución de n-butillitio 2.5 M en hexanos (1.5 mi, 3.75 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de 2-metil-5-nitro¡ndol (525 mg, 3 mmoles) en THF (10 mi) a -75°C. Esta mezcla se agitó durante 20 minutos a -75°C antes de la adición de isocianato de isopropilo (3 mi, 2.60 g, 30 mmoles). El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante 6 horas más, después se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con éter (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se trituró en hexano, dando 690 mg (86%) de un sólido amarillo. H RMN (DMSO-d6): d 8.58 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 7.65 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.61 (1 H, s), 4.10-3.88 (1 H, m), 2.41 (3H, s), 1.23 (6H, d, J=6.6 Hz). (ii) Ciclopropílamida del ácido 5-amino-2-meti indol-1-carboxílico Este material se preparó por reducción del ácido 2-metil-5-nitroindol-1-carboxílico de una forma similar a la descrita previamente para el ejemplo 1 (a), etapa (¡ii), procedimiento A. H RMN (DMSO-d6): d 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.48 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.32 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 6.00, 5.98 (1H, s), 4.71-4.49 (2H, m), 3.95-3.77 (1 H, m), 2.44, 2.39 (3H, s), 1.11 , 1.10 (6H, d, J=6.7 Hz).

EJEMPLO 2(g) Isopropilamlda del ácido 5-(2-r(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carbon¡l ienor3,2-b1piridin-7-ilamino1-2-met¡lindol-1-carboxílico El ejemplo 2(g) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 2(b), con la excepción de que se usó ciclopropilamida del ácido 5-amino-2-metilindol-1-carboxílico en lugar de metilamida del ácido 5-amino-2-met¡lindoI-1-carboxílico. H RMN (DMSO-d6): d 8.81 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.72 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.06 (1 H, dd, J=1.5, 8.6 Hz), 6.71 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.36, 6.34 (1 H, s), 5.09-4.86 (1 H, m), 4.63-4.53 (1 H, m), 4.39-4.11 (1 H, m), 3.93-3.74 (2H, m), 3.63-3.45 (2H, m), 2.46, 2.43 (3H, s), 2.06-1.76 (4H, m), 1.12, 1.10 (6H, g, J=6.6 Hz). Análisis calculado para C26H2gN503S-2.2 H20: C, 58.78; H, 6.34; N, 13.18. Encontrado C, 58.82; H, 6.09; N, 12.78.

EJEMPLO 3(a) Metilamida del ácido 5-(2-f4-(1-hidrox¡-1-metil-etil)-tiazol-2-intienor3,2 b1pirid¡n-7-ilamino1-2-metil-indol-1-carboxíHco Ei ejemplo 3(a) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(a) con la excepción de que la reacción se realizó en DMSO a 100°C y de que se usó 2-[2-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-il]-propan-2-ol, preparado en el ejemplo 27 de la sección A del documento de EE. UU. con número de serie 60/209,686, presentado el 6 de junio de 2000, incorporado en su totalidad en este documento como referencia para todos los fines, en lugar de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-¡l)-(2R-hidroximet¡l-pirrolidin-1-il)metanona. La purificación, que se realizó en una columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc:CH2CI2:MeOH (1:1 :0.1), y la posterior concentración, proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo (0.48 g, rendimiento del 51%). HPLC: TR 3.77 min. (área del 95%). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.14 (1H, s), 8.43 (1H, d, d, J=5.5 Hz), 8.37 ( H, d, J=4.3 Hz), 8.09 (1H, s), 7.79 81 H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.54 (1H, s), 5.47 (1H, s), 3.05 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.71 (3H, s), 1.66 (6H, s). HRMS (ESI) C24H23N502S2 (M+H+) m/z: Calculado 478.1377, encontrado 478.1392. Análisis (C24H23N5O2S2 , EtOAc) Calculado: C, 59.90; H, 5.41 ; N, 12.78. Encontrado: C, 59.57; H, 5.16; N, 12.90.

EJEMPLO 3(b) Ciclopropilamida del ácido 5-(2-f4-(1 -hidroxi-1-metil-etin-tiazol-2- intienof3,2-b1piridin-7-ilamino)-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 3(b) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(a) con la excepción de que se usó ciclopropil amina en lugar de metilamina (0.11 g, rendimiento del 40%). HPLC: TR 3.98 min. (área del 100%). HRMS (ESO) C26H25 5O2S2 (M+H+) m/z: Calculado 504.1533, encontrado 504.1541.

Análisis (C-26H25N5O2S2-0.5, H20) Calculado: C, 60.90; H, 5.1 1 ; N, 13.66. Encontrado: C, 61.25; H, 5.14; N, 13.45.

EJEMPLO 3(c) Ester etílico del ácido 2 7-(2-metil-1-metíicarbamoil-1 H-indol-5-¡larnlno)- tienor3,2-b1pirid¡n-1-in-tiazol-4-carboxílico El ejemplo 3(c) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(a) con la excepción de que se usó éster etílico del ácido 2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-carboxílico, preparado en el ejemplo 26 de la sección C del documento PC 10795A, en lugar de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(2R-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona (0.42 g, rendimiento del 30%). HPLC: TR 4.03 min. (área del 100%). HRMS (ESI) C24H23N502S2 ( +H+) m/z: Calculado 478. 377, encontrado 478. 392. Análisis (C24H2iN503S2-1 H20 y 0.2 CH2CI2) Calculado: C, 55.19; H, 4.48; N, 13.30.

Encontrado: C, 55.14; H, 4.62; N, 12.99.

EJEMPLO 3(d) Metilamida del ácido 5-(2-r(2S,4 )-4-hidroxi-2-(1-hidroxi-1-meti»-etil)-1- p¡rrolidina-1-carbonin-tienof3,2-b1piridin-7-ilamino1-2-metil-indol-1- carboxílico El ejemplo 3(d) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(a) con la excepción de que se usó (7-cloro-t¡eno[3,2-b]p¡ridin-2-il)[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-p¡rrolidin-1-il)-metanona, preparada como se describe más adelante, en lugar de 2-[2-(7-clorotieno[3,2-bJpiridin-2-il)-t¡azol-4-il]-propan-2-ol (0.086 g, rendimiento del 33%) en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 3.13 min. (área del 100%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 8.94 (1 H, s), 8.36 (1 H, t, J=2.1 Hz), 8.30-8.26 (1 H, m), 7.85 81 H, s), 7.67 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.7, 1.8), 6.78 (1 H, t, J=4.9 Hz), 2.95 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.20 (1 H, s a), 1.88-1.72 (2H, m), 1.30 (1 H, s a), 1.17 (3H, s), 1.12 (3H, s), HRMS (ESI) C26H2gN504S (M+H+) m/z: Calculado 504. 994, encontrado 508.2018. Análisis (C26H29N5O4S-0.2 EtOAc) Calculado: C, 60.90; H, 5.11 ; N, 13.66. Encontrado: C, 61.25; H, 5.14; N, 13.45. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación. (i) Ester metílico del ácido (2S,4RV1-(7-cloro-tienof3,2-blpiridina-2-carbonin-4-hidroxi-pirrolidlna-2-carboxílico En 10 mi de DMF se añadieron 3.0 g (16.7 mmoles) de sal de litio del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico, 3.20 g (14.66 mmoles) de clorhidrato del éster metílico del ácido (2S,7R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, PyBop (9.12 g, 17.5 mmoles) y 5.59 ml (32.1 mmoles) de DIEA y la mezcla se agitó durante 24 horas. A la mezcla se le añadieron 50 ml de EtOAc y se lavó con 50/50 de NaC03 acuoso (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró, dando un aceite ámbar. La purificación a través de 100 ml de sílice eluyendo con EtOAc:CH2CI2 (1 :1) dio el producto bruto. Se uso dietil etilo para triturar (2 x 5 ml) el residuo, produciendo 3.43 g (70%) de éster metílico del ácido (2S,4R)-1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-4-hidrox¡-pirrolidina-2-carboxílico en forma de un sólido blanquecino. HPLC: TR 3.36 min. (área del 98.2%). LCMS (ESI) (M+H+) m/z: 341.0. (ii) (7-cloro-tienor3,2-b1piridin-2-il)-r(2S,4R)-4-hidroxi-2-(1-hidroxi-1 -metiletil)-pirrolidín-1 -ill-metanona En 5 mi de THF anhidro se añadieron 0.60 g (1.761 mmoles) de éster metílico del ácido (2S,4R)-1-(7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico y después se enfrió a 78°C en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla después se le añadieron gota a gota durante 10 minutos, 1.76 mi (5.28 mmoles) de metil bromo Grignard (3.0 M en THF) y la solución se agitó a 0°C durante 3 horas. La reacción se interrumpió con 1 mi de NaHC03 y 50 mi de EtOAc y se lavó con 50/50 de NaHC03 (2 x 50 mi). LA capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró. El residuo se purificó a través de sílice (30 mi) eiuyendo con EtOAc:CH2CI2: eOH (7:2:0.1 ). ALS fracciones sin contaminar se combinaron y se concentraron, dando 0.24 g (40%) de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-[(2R,4R)-4-hidroxi-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrol¡din-1-il]-metanona en forma de una espuma blanca. HPLC: TR 3.14 min. (área del 98.2%). LCMS (ESI) (M+H+) m/z: 341.1.

EJEMPLO 3(e) Ciclopropilamida del ácido S-^-^S^R ^-hidroxi^-d -hidroxi-l-metil- etil)-pirroHdina-1-carbonin-benzofb1tiofen-7-ilamino -2-met¡l-indol-1- carboxílico El ejemplo 3(e) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(d) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina (0.042 g, rendimiento del 16%). HPLC: TR 3.35 min. (área del 100%). 1H RMN (DMSO-d6> 300 MHz): d 8.74 (1H, s), 8.38 ( H, t, J=2.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1 H, s), 6.94 (1H, d, J=8.4), 6.56 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.21 (1H, s), 4.61 (1H, d, J=25.7 Hz), 4.27 (1H, t, J=7.9 Hz), 4.10 (1 H, s a), 3.66-3.47 (2H, m), 2.85 (1H, d, J=3.3 Hz), 2.74-2.69 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.01-1.97 (1H, m), 1.63-1.58 (2H, m), 0.96 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.71-0.60 (2H, m), 0.52 (2H, s a). HR S (ESI) C28H3iN504S (M+H+) m/z: Calculado 534.2175, encontrado 534.2164. 1 Análisis (C28H3iN5O4S-0.6 CH2CI2) Calculado: C, 57.86; H, 5.55; N, 11.98. Encontrado: C, 57.71; H, 5.69; N, 11.74.

EJEMPLO 3(f) Metilamída del ácido 5-f2-((2S,4 )-2-hidroximetH-4-metoxi-pirrolidina-1- carbonil)-benzofb1tiofen-7-ilamino1-2-metil-indol-1 -carboxílico El compuesto ácido 7-(2-metil-1-carbamoil- H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0.125 g, 0.33 mmoles), preparado como se describe más adelante en la etapa (i), se disolvió en 1 mi de DMF. A esta mezcla de reacción se le añadió (2S,4R)-4-metoxi-pirrolidin-2-il)-metanol (0.051 g, 0.40 mmoles), preparado como se describe a continuación en las etapas (ii)-(iv), y PyBop (0.22 g, 0.43 mmoles) y DIEA 0.13 mi (0.73 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después, la solución se añadió a 50 mi de EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró. El residuo se cargó en una placa cromatron de 2 mm y se eluyó con EtOAc:CH2CI2:MeOH (1 :1 :0.1 ). Las fracciones purificadas se concentraron conjuntamente para dar 0.10 g (63%) de metilamida del ácido 5-[2-(2S,4R)-2-hidroximetil-4-metoxi-p¡rrol¡dina-1-carbonil)-benzo[b]t¡ofen-7-ilamino]-2-metil-indol-1-carboxíIico en forma de polvo amarillo después de la precipitación en EtOAc:hexano (1 :1 ). HPLC: T 3.29 min. (área del 100%). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.92 (1 H, s), 8.34 ( H, d, J=5.3Hz), 8.27 (1 H, d, J=4.3 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=7.3), 6.78 (1 H, d, J=5.43 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.54 (1H, s), 4.88 (1 H, t, J=5.3 Hz), 4.28 (1 H, s a), 4.09 (1 H, c, J=7.1 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.78-3.75 (1 H, m), 3.58 (1 H, s a), 3.23 (3H, s), 2.94 (3H, d, J=4.3 Hz), 2.16-2.10 (2H, m). HRMS (ESO) C25H27N5C S (M+H+) m/z: Calculado 4.94.1863, encontrado 494.1876. Análisis (C25H27N5O4S O.2 CH2CI2) Calculado: C, 59.28; H, 5.41 ; N, 13.72. Encontrado: C, 59.62; H, 5.46; N, 13.44. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) Acido 7-(2-met¡l-1 -metilcarbamoil-1 H-indol-5-ilamino)-tienof3,2-blp¡ridina-2-carboxílico A 0.68 g (1.23 mmoles) de ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxcílico, preparado como se describe en Groton, se le añadieron 0.25 g (1.23 mmoles) de metilamida del ácido 5-amino-2-metil-indol-1-carboxíIico, preparado como se ha descrito en el ejemplo 1(a) etapas (i) a (iii), disueltos en 3 mi de DMSO, que se había desgasificado con Ar y se calentó a 75°C. La solución se agitó durante 14 horas, se enfrió a 25°C y se filtró. El precipitado se aclaró con EtOAc (2 x 5 mi) y se puso a alto vacío durante 12 horas, dando 0.43 g (98%) de ácido 7-(2-metil-1 -metilcarbamoil-1 H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo. HPLC: TR 3.38 min. (área del 97.2%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 9.18 (1H, s a), 8.37 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.30 (1 H, c, J=3.4 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 6.79 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.45 (1 H, s), 2.96 (3H, s), 2.94 (3H, s); LCMS (APCI) (M+H+) m/z: 381.1 (ii) Ester 2-metílico del éster 1 -bencílico del ácido (2S,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico A 2.00 g (7.16 mmoles) de éster -bencílico, éster 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1 ,2-d¡carboxílico en 20 mi de acetona se le añadieron 5.64 g de óxido de plata (24.3 mmoles) y 1.56 mi de yodometano (25.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 57°C durante 28 horas. La solución se enfrió a 25°C, se filtró a través de celite y se concentró. La purificación se realizó a través de 50 mi de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (8:1 ) y las fracciones purificadas se concentraron dando 2.0 g (96%) de éster 1 -bencílico, éster 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1 ,2-d¡carboxíIico en forma de un aceite transparente. HPLC: TR 3.79 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.31-7.23 (5H, m), 5.22-5.00 (2H, m), 4.44-4.40 (1 H, m), 4.10-4.02 (1 H, m), 3.76 (3H, s), 3.69-3.60 (1 H, m), 3.54 (2H, s), 3.29 (3H s a), 2.42-2.30 (1 H, m). LCMS (ESI) (M+Na+) m/z: 316.1 (iii) Ester bencílico del ácido (2S,4RV2-h¡droximetil-4-metoxi-pirrolidina-1 -carboxílico A 5 mi de THF anhidro se le añadieron 1.50 g (5.62 mmoles) de éster 1 -bencílico, éster 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico y la mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadieron, gota a gota durante 5 minutos, 3.34 mi de LiBH4 (2.0 M en THF) y después se agitó durante 2 horas. La mezcla se inactivo con 1 mi de NaHCÜ3 saturado, se diluyó con 50 mi de EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró, dando un aceite ámbar. La purificación se realizó a través de 50 mi de sílice eluyendo con EtOAC/CH2CI2 (7:3). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y posteriormente se pusieron a alto vacío durante 24 horas, dando 1.3 g (92%) de éster bencílico del ácido (2S,4R)-2-hidroximetil-4-metoxi-pirrolidina-1 -carboxílico en forma de un aceite transparente. HPLC: TR 3.41 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.51-7.38 (5H, m), 5.24-5.00 (2H, m), 4.45-4.40 (1 H, m), 4.23-4.18 (1 H, m), 3.95-3.73 (3H, m), 3.51-3.42 (1 H, m), 3.31 (3H, s), 2.22-2.14 (1 H, m). LCMS (APCI) (M+H+) m/z: 266.2. (iv) (2S,4R)-4-metoxi-p¡rrolidina-2-¡n-metanol A 1.00 g (5.62 mmoles) de éster bencílico del ácido (2S,4R)-2-hidroximetil-4-metoxi-pirrolidina-1-carboxílico en 3 mi de eOH se le añadieron 0.1 g de Pd(C) al 10% en una atmósfera de H2 mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro de teflón de 0.22 µ??, se concentró y se puso al vacío durante 2 horas, dando 0.44 g (96%) de ((2S,4R)-4-metoxi-pirrolidin2-il)metanol en forma de un aceite transparente. LCMS (APCI) (M+H+) m/z: 266.2.

EJEMPLO 3(g) Ciclopropilamida del ácido 5-r2-((2S,4R)-2-hidroximetil- -metoxi- pirrolidina-1 -carbonil)-benzofb1tiofen-7-ilamino1-2-metil-indol-1- carboxílico El ejemplo 3 (g) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3 (f) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en ligar de metilamina (0.181 g, rendimiento del 60%). HPLC: TR 3.42 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 8.94 (1 H, s). 8.58 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8.34 (1 H, J = 5.3 Hz), 7.84 ( H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.54 (1 H, s), 4.86 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.28 (1 H, s a), 4.09 (1 H, s a), 3.95-3.89 (2H, m), 3.78-3.75 (1 H, m), 3.60-3.58 (1 H, m), 3.23 (3H, s), 2.94-2.89 (1 H, m), 2.56 (3H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.3 Hz), 0.84-0.82 (2H, m), 0.74-0.71 (2H, m). HRMS (ESI) C27H29N504S (M + H+) m/z: calculado 520.2019, entontrado 520.2020.

Análisis (C27H29N5O4S«0.3 EtOAc) calculado: C, 62.03; H, 5.80 N, 12.83; S, 5.87. Encontrado: C, 61.80; H, 5.95; N, 13.01; S, 5.87.

EJEMPLO 3 (h) Ciclopropilamida del ácido 5-{2-((2S,4R)-4-h¡droxi-2-metox¡metil- pirrolidina-1-carbonil)-tienor3,2-b1-piridin-7-ilamino-2-metil-indol-1- carboxílico El ejemplo 3(h) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(f) con la excepción de que se usó (3R,5S)-5-metoximetil-pirrolidin-3-ol, preparado como se describe más adelante, en lugar de (2S,4R)-4-metoxi-pirrolidin-2-il)-metanol (0.161 g, rendimiento del 60%). HPLC: TR 3.39 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 8.92 (1 H, s), 8.58 (1H, d, J = 3.0 z), 8.34 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J = 8.8), 6.77 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.42 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.43- 4.38 (2H, m), 3.96 (1 H, d, J = 9.6), 3.78-3.74 (1 H, m), 3.33 (3H, s), 2.93-2.89 (1 H, m), 2.52 (3H, s), 2.07-1.96 (2H, m), 0.83 (2H, d, J = 5.3), 0.73 (2H, d, J = 2.5 Hz). HRMS (ESI) C27H29N5O4S (M + H+) m/z: calculado 520.2019, Encontrado 520. 2014. Análisis (C27H29N5O4S-0.3 CH2CI2) calculado C, 60.88; H, 5.52; N, 13.05. Encontrado: C, 61.14; H, 5.55; N, 12.96. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) Ester -bencílico, éster 2-metílico del ácido (2S.4RH-trimetilsilaniloxi-pirrolid¡na-1 ,2-dicarboxílico Ester butílico, éster 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico 1.5 g (5.37 mmoles) disuelto en 10 mi de THF se trató con DIEA 1.31 mi (7.51 mmoles) y se añadieron, gota a gota mientras se agitaba, 0.89 mi de TMS-CI (6.98 mmoles). Después de 2 horas de agitación, se añadieron 50 mi de EtOAc y la mezcla se lavó con NaHC03 saturado (3 x 50 mi). La capa orgánica después se secó sobre Na2S04, se filtró a través de sílice y se concentró, produciendo 1.84 g (97%) de éster 1-bencílico, éster 2- metílico del ácido (2S,4R)-4-trimetilsiIaniIoxi-pirrolidina-1 ,2-dicarboxíiIico en forma de un aceite transparente. HPLC: TR 4.12 min. (área del 100%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6:7.37-7.28 (5H, m), 5.22-5.01 (2H, m), 4.51-4.41 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.70-3.66 (1 H, m), 3.51-3.39 (1 H, m), 2.22-2.16 (1 H, m), 2.04 (3H, s), 0.11 (9H, s). (ii) Ester bencílico del ácido (2S,4RV2-hidroximetil-4-trimetilsilaniloxi-pirrolidina-1-carboxílico A 1.50 g (4.22 mmoles) de éster 1-bencílico, éster 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-trimet¡lsilaniIoxi-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico en 5 mi de THF anhidro en una atmósfera de Ar en un baño de hielo, se añadieron, gota a gota, 2.56 mi de L¡BH4 (2.0 M en THF, 5.12 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas. La mezcla se inactivo con 1 mi de NaHC03 saturado y EtOAc (50 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y la solución se concentró, produciendo 1.31 g (96%) de éster bencílico del ácido (2S,4R)-2-hidroximetil-4-trimetilsilanilox¡-pirrolidina-1-carboxílico en forma de un aceite transparente. HPLC: TR 2.87 min. (área del 100%).

H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 7.26-7.20 (5H, m), 5.05 (2H, s), 4.47 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 ( H, s a), 4.08 (1 H, c, J = 7.3 Hz), 3.64 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 3.51-3.47 (1 H, m), 3.41-3.35 (2H, m), 1.89-1.84 (1 H, m), 1.57-1.52 (1 H, m), 0.11 (9H, s). LCMS (ESI) (M+H+) m/z: 324.2. (¡ii) Ester bencílico del ácido (2S,4R)-2-metoximetil-4-trimetilsilaniloxi-pirrolidina-1-carboxílico Al éster bencílico del ácido (2S,4R)-2-hidroximetil-4-trimetilsilaniloxi-pirrolidina-1-carboxílico en 10 mi de acetona se le añadieron 0.86 mi (13.5 mmoles) de yodometano, 3.04 g (13.2 mmoles) de óxido de. plata y la solución se calentó a 57°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió a 25°C, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se recogió en 50 mi de EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4,y se concentró. El residuo se cargó en 50 mi de sílice y se eluyó con hexano: EtOAc (3:7). La fracción purificada se concentró, dando 0.66 g (67%) de éster bencílico del ácido (2S,4R)-2-metoximetíl-4-trimetilsilaniloxi-pirrolidina-1-carboxílico en forma de un aceite transparente. HPLC: TR 3.43 min. (área del 98.2%). 1H RMN (CDCI3, 30 MHz) d: 7.38-7.32 (5H, m), 4.70 (2H, s), 4.56-4.46 (2H, m), 4.18-4.13 (2H, m), 3.86 (1 H, c, J = 5.5 Hz), 3.07-3.02 (1 H, , 1.99-1.95 ( H, m), 1.61 (3H, s a), 1.57-1.52 (1 H, m), 0.12 (9H, s). LCMS (ESl) (M+H+) m/z: 338.2. (iv) (SR.SS^S-metoxirnetil-pirralidin-S-ol A 1.00 g (3.98 mmoles) del éter bencílico del ácido (2S,4R)-2-metoximetil-4-trimetilsilaniloxipirrol¡dina-1-carboxílico en 3 mi de metanol se le añadieron 0.10 g de Pd(C) al 10% y la mezcla se agitó a una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro de teflón de 0.22 µ??, se concentró y posteriormente se puso a alto vacío durante 2 horas, produciendo 0.43 g (86%) de (3R,5S)-5-metoximetil-pirrolidin-3-ñol en forma de un aceite transparente. H RMN (CDCI3l 400 MHz) d: 5.30 (1 H, s), 4.67 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.56 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 4.26-4.21 (1 H, m), 4.19 (1 H, dd, J = 8.1 , 3.3 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 2.08 (1 H, dd, J = 8.2, 3.2 Hz), 1.66-1.59 (3H, m). LCMS (ACPI (M+H+) m/z: 132.2.

EJEMPLO 3(i) Metilamida del ácido 5-f2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroxinnetil-p¡rroliodina-1- carbonil)-benzorb1tiofen-7-ilamino1-2-metil-indol-1 -carboxilíco El ejemplo 3(f) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(d) con ia excepción de que se usó (2S,4R)-4-hidroxi-2-h¡droximetil-pirrolidina, preparada como se describe más adelante, en lugar de (2S,4R)-4-metoxi-pirrolidin-2-il)-metanol (0.24 g, rendimiento 59%). HPLC: TR 3.77 (área del 95%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 8.071 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 6.92 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 6.19 (1 H, s), 4.75 (1H, s), 4.59 (1H, s a), 4.16-4.05 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.55-3.45 (2H, m), 3.36 (1 H, s a), 3.23-3019 (1 H, m), 3.15 (3H, s), 2.70 (1H, d, J = 3.8 Hz), 1.91- .85 ( H, m), 1.73 ( H, t, J = 6.2 Hz), 0.91 ( H, t, J = 6.8 Hz). HR S (ESI) C24H25N504S (M+H+) m/z: calculado: 480.1706, encontrado: 480.17 3.

Análisis (C24H25N504S-H20) calculado: C, 57.72; H, 5.49; N, 14.03. encontrado: C, 57.64; H, 5.27; N, 3.84. Loa materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) (3S,5R)-5-hidroximetil-pirrolidin-3-ol A (1.00 g, 3.98 mmoles) del éster bencílico del ácido (2S,4R)-2-metoximet¡l-4-trimetilsilan¡loxi-pirrolidina-1-carboxílico, preparado en el ejemplo 3(h) etapa (i¡), en 3 mi de metanol se le añadieron 0.10 g de Pd(C) al 10% en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla de filtró a través de un filtro de teflón de 0.22 µ?t?, se concentró y posteriormente se puso a alto vacío durante 4 horas, produciendo 0.45 g (97%) de (3R,5S)-5-hidroximetil-pirrolidin-3-ol en forma de un aceite transparente. LCMS (ACPI) (M+H+) m/z: .118.1.

EJEMPLO 3(? Metilamida del ácido 5-f2-r4-(1-hidroxi-1-metil-etin-tiazol-2-¡n-tienor3,2- b1pirídin-7-ílox¡}-2-metil-3a,7a-dihidroxi-índol-1 -carboxílico El ejemplo 3(j) se preparó combinando (0.10 g, 0.24 mmoles) de 2-{2-[7-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-benzo[b]íiofen-2-il]-tiazoi-5-¡I}-propan-2-ol disuelto en 3 mi de CH2CI2, NaOH (0.28 g, 0.72 mmoles), TABBr (0.01 g, 0.024 mmoles) e isocianato de metilo (0.04 g, 0.72 mmoles) y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se repartió con 50/50 de NaHC03 (2 x 50 mi) y se concentró. La purificación, que se realizó a través de una placa de sílice C-tron de 2 mm eluyendo con EtOAc/CH2CI2/MeOH (7:3:0.1) de la fracción purificada combinada, produjo metilamida del ácido 5-{2-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-etil)-tiazol-2-il]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-2-metil-3a,7a-dihidro-indol-1-carboxílico (0.07 g, 62%) en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 4.10 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 8.42 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.86 (1 H, s), , 7072 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.29 (1H, s), 7.20 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 6.51 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 6.32 (1 H, s), 5.82 (1 H, s a), 3.21 (3H, s), 2.60 (3H, s), 1.66 (6H, s). HRMS (ESI) C24H23N403S2 (M+H+) m/z: calculado 479.1205, encontrado: 479.1207. Análisis (?^?^?-??^-?^ CH2CI2) calculado: C, 57.90; H, 4.52; N, 1.22. encontrado: C, 57.53; H, 4.52; N, 11.22.

EJEMPLO 3(k Metilamida del ácido 4-fluoro-5-(2-r4-(1-hídroxi-1-metH-etil)-t¡qzol-2-¡n- tienor3,2-b1pir¡din-7-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 3(k) se preparó de una forma similar a la de ejemplo 30) con la excepción de que se usó 2-{2-[7-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-benzo[b]tiofen-2-i!]-tiazol-5-il}-propan-2-ol. Después de la purificación, se produjo metilamida del ácido 4-fluoro-5-{2-[4-(1-h¡droxi-1-metil-etil)-tiazol-2-il]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-2-metil-indol-1 -carboxílico (0.098 g, rendimiento 39%) en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 4.27 min. (área del 95%). 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 8.46 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, s). 7.11 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 6.48 (1H, s a), 5.66 (1 H, s a), 3.14 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.58 (3H, s). HRMS (ESI) C2 H22FN403S3 (M+H+) m/z: calculado 497.1116, encontrado: 497.1101. Análisis (C24H22F 493S2 .2 Hex) calculado: C, 58.90; H, 4.67; N, 10.90. encontrado: C, 58.88; H, 4.66; N, 10.73.

EJEMPLO 3(1) Metilamida del ácido 5-f2-r4-(1-hidrox¡-1-metil-et¡l)-tiazol-1-in-t¡enor3,2 blpiridin-7-iloxi)-indol-1 -carboxílico El ejemplo 3(l) El ejemplo 3(k) se preparó de una forma similar a la de ejemplo 30) con la excepción de que se usó el material de partida 2-{2-[7-(1H-indol-5-¡loxi)-benzo[b]tiofen-2-il]-tiazol-5-il}-propan-2-ol (0.100 g, 0.234 mmoles). Después de la trituración con Hex/CI-bCb (1:1) para purificar, se produjo el producto metilamida del ácido 5-{2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiazol-1- ¡l]-tieno[3,2-b]pir¡d¡n-7-iloxi}-indol-1-carboxílico (0.56 g, 51.0%) en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 4.07 min. (área del 94%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 8.47 (2H, t, J = 5.4 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.89 (1 H, s a), 7.49-7.41 (2H, m), 7.21-7.17 ( H, m), 6.66 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 6.55 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.62 (1H, s a), 3.10 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.96 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.75 (3H, s). HRMS (ESI) C23H2iN403S2 (M+H+) m/z: calculado 465.1047; encontrado: 465,1047. Análisis (C23H21N493S2-0.6 H20) calculado: C, 58.11 ; H, 4.50; N, 11.79. encontrado: C, 58.47; H, 4.94; N, 12.08.

EJEMPLO 3(m) etilamida del ácido 5-r2-í4-hidroximetil-tiazo)-2-il)-tienor3,2-b1pir¡din-7- iloxi)-indol-1 -carboxílico El ejemplo 3(m) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3Q') con la excepción de que se usó el material de partida [2-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-¡l]-metanol, preparado en el ejemplo 27 de la sección A del documento PC10795A, en lugar de [2-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-il]-propan-2-ol. La elución con EtOAc: CH2Cl2: MeOH (1 :1 : 0.1 ) a través de una columna ultrarrápida y la posterior concentración proporcionó el producto en forma de un sólido amarillo (0.12 g, rendimiento 56%). HPLC: TR 3.73 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI3| 400 MHz) d: 8.34 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.63 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.25 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.97 (1 H, dd, J = 5.6, 2.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.26 (1H, s), 4.66 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.46 (3H, s). HRMS C22H19N403S2 (ESI) (M+H+) m/z: calculado 451.0899, encontrado: 451.0921. Análisis (C22H19N4O3S2O.2 CH2CI2) calculado: C, 57.03; H, 3.97; N, 11.98. encontrado: C, 57.19; H, 3.95; N, 1.98.

EJEMPLO 3(n) (2-hidroxi-etil)-metilamida del ácido 7-(2-metil-metilcarbamoil-1H-indol-5- iloxi)-tienor3,2-b1piridina-2-carboxílico A una solución de DMF se le añadió ácido 7-(2-metil-1-met¡lcrbamoil-1H-indol-5-¡loxi)-t¡eno[3,2-b]p¡ridina-2-il-carboxíl¡co (0.1 g, 0.26 mmoles), preparada en la etapa (iv), 2-metilamino-etanol (0.025 mi, 0.35 mmoles) así como HATU (0.12 g, 0.32 mmoles) y DIEA (0.051 mi, 0.32 mmoles), y después se agitó durante 3 horas. A la solución se le añadieron 30 mi de EtOAc repartido entre 50/50 de NaHC03 (2 x 30 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y después se concentró mediante un evaporador rotatorio. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/CH2Cl2/MeOH (2:1 :0.1) y la fracción purificada se concentró, produciendo (2-hidroxi-etil)-metilamida del acó, produciendo (2-hidroxi-etil)-metilamida del ácido 7-(2-metil-metilcarbamoil-1 H-indol-5-iloxi)-tieno[3,2-b]pir¡d¡na-2-carboxílico en forma de un sólido blanquecino (0.041 g, 36%).

HPLC: TR 3.35 min. (área del 96%). 1H RMN (DMSO-d3, 400 MHz) d: 8.46 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 8.22 (1H, s a), 7.90-7.81 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 ( H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.33 (1H, s), 3.56 (5H, m), 2.96 (2H, s a), 2.81 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.43 (3H, s). LCMS (ACPI) M + H+ m/z: calculado 439.1. Análisis (C22H22N4O4S-1.0 EtOAc) calculado: C, 57.60; H, 5.07; N, 11.63. encontrado: C, 57.87; H, 4.93; N, 11.25.

Etapa (i) ácido 7-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-tienof312-b1piridina-2-carboxilico H Procedimiento A: A una solución de 3 mi de DMSO se le añadió ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilico (0.96 g, 2.63 mmoles), 2-metil-3a,7a-dihidro-1H-indol~5-ol (0.42 g, 2.63 mmoles), MeOH (0.5 mi) y Cs3C03 (1.7 g, 5.35 mmoles) y después se cerró herméticamente y se calentó a 165°C durante 3 horas y se enfrió a 25°C. A la solución de reacción se le añadieron 50 mi de EtOAc y después se repartió entre 50/50 de NaHC03 (50 mi). La capa acuosa se acidificó usando HGI concentrado, gota a gota, produciendo ácido 7-(2-metiI- H-indoI-5-iloxi)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0.65 g, 76%) en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 3.62 min. (área del 92%). 1H RMN (D SO-d3, 400 MHz) d: 11.07 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.98 (1H, s), 7.23 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 7.4, 3.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 6.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.03 (1 H, s), 2.26 (3H, s). LCMS (ACPI) M + H+ m/z: 325.

Etapa (i¡) Ester metílico del ácido 7-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi )tienof3 ,2-bl pirid ¡na-2-carboxílico H A una solución de DMF se le añadieron ácido 7-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxí]ico (0.6 g, 1.85 mmoles), DIEA (0.62 mi, 3.70 mmoles), HATU (0.77 g, 2.03 mmoles) y MeOH (0.5 mi). La solución se agitó durante 3 horas, entonces se le añadieron 50 mi de EtOAc y se repartió entre 50/50 de NaHC03 (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación se realizó a través de sílice (50 mi) eluyendo con EtOAc/Hex (2:1). La fracción purificada se combinó y se concentró, dando éster metílico del ácido 7-(2-metil-1 H-indoI-5-iioxi)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico en forma de una espuma blanca (0.6 g, 96%). 1H RMN (CDCI3-d3, 400 MHz) d: 8.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.29 (1 H, s a) 7.26-7.23 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.17 (1 H, s), 3.91 (3H, s), 2.40 (3H, s). LCMS (ACPI) M + H+ m/z: 339.1.

Etapa (iiO: Ester metílico del ácido 7-(2-metil-1-metilcarbamoil- 1 H-indol-5-iloxiVtienor3,2-b1piridina-2-carboxílico A una solución de cloruro de metileno (2 mi) se le añadieron éster metílico de ácido 7-(2-met¡l-1H-¡ndoI-5-¡loxi)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0.4 g, 1.82 mmoles), DBU (0.5 mi, 3.5 mmoles), cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.72 g, 3.5 mmoles) y después se agitó a 0°C durante 24 horas. Después se añadieron 2.4 mi de metilamina (2.0 M en THF), mediante una jeringa y se agitó durante 1 hora más. A la mezcla de reacción se le añadieron 50 mi de EtOAc tratado repartiéndola entre 50/50 de NaHCÜ3 y se concentró. La purificación se realizó a través de sílice (30 mi) eluyendo con EtOAc/CH2CI2/MeOH (2:1 :0.1) y se combinó la fracción purificada combinada, produciendo el éster metílico del ácido 7-(2-metil-1-metilcarbamoil-1 H-indol-5-¡loxi)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxíl¡co en forma de un sólido amarillo (0.35, 74%). HPLC: TR 3.96 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI3-d3, 400 MHz) d: 8.40 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 8.09 (1H, s), 7.64 (1 H, d, J = 8.8 Hz, 6.92 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 6.49 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 6.23 (1 H, s), 5.98 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.04 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.52 (3H, s). LCMS (ACPI) + H+ m/z: 396.2.

Etapa (iv): Acido 7-(2-metil-1-metilcarbamoil-1 H-indol-5-iloxD-tienoí3,2-b1p¡ridina-2-carboxílico Una solución de THF (5 mi), MeOH (1 mi) y H20 (1 mi) se usó para disolver ????20 (0.042 g, 1.0 mmoles) y después se añadió éster metílico del ácido 7-(2-metil-1-metilcarbamo¡l-1 H-indol-5-iloxi)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0.35 g, 0.89 mmoles). La solución se agitó a 25°C durante 2 horas, se inactivo con varias gotas de HCI 1 N y después se concentró. El precipitado se aclaró con H20 (2 x 5 mi) y Et20 (2 x 5 mi), se secó a alta vacío durante 2 horas y se usó tal cual para producir ácido 7-(2-metil-1 -metilcarbamoil-1 H-indol-5-iloxi)-tieno[3,2-b]pirid¡na-2-carboxílico (0.25 g, 73%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: TR 3.43 min. (área del 95%). LCMS (ACPI) M + H+ m/z: 382.1.

EJEMPLO 3(o) etilamida del ácido 5-f2-(2-hidroximetil-4-metoxi-pirrolidina-1 -carbonil) t¡enor3,2-b1pirídin-7-iloxn-2-metil-¡ndol-1-carboxílico El ejemplo 3(o) se preparó disolviendo el material de partida metilamida del ácido 5-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metox¡-pirroiidina-1-carbonil]-t¡eno[3,2-b]p¡ridin-7-iloxi}-2-metil-indol-1-carboxílico (0.55 g, 1.00 mmoles), preparado en la etapa (i) mostrada a continuación, en 1 mi de ácido acético en 0.5 mi de THF y 0.5 mi de TFA y se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivo con 5 mi de NaHCOa saturado y 50 mi de EtOAc y se repartió entre 50/50 de NaHC03 (2 x 50 mi).

La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó con un rotor cromatotrón de 2 mm eluyendo con EtOAc/CH2CI2/MeOH (2:1:0.2) y después combinando las fracciones purificadas. El producto después se trituró en EtOAc y éter dietílico, produciendo 0.34 g (68.5%) de metilamida del ácido 5-[2-(2-hidroximetil-4-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]pir¡din-7-¡loxi]-2-metil-indol-1-carboxílico en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 5.06 min. (área del 94%). H RMN (CDCI3j 400 MHz) d: 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.81 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.03 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.33 (1H, s), 5.69 (1H, s a), 4.57 (1H, c, J = 6.8 Hz), 4.33 (1 H, s), 4.08 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.00 (1 H, s), 3.86 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.85-3.75 (1 H, m), 3.28 (3H, d, J = 4.3 Hz), 2.61 (3H, s), 2.34-2.29 (1 H, m). HRMS (ESI) C25H27N405S2 (M+H+) m/z: calculado 495.1702, encontrado: 495.1704. Análisis (C25H27N4O5S2O.2 EtOAc) calculado: C, 60.50; H, 5.43; N, 10.94; encontrado: C, 60.73; H, 5.61 ; N, 10.86.

EJEMPLO 3(p) Metilamida del ácido 5-r2-(4.4-d¡fluoro-2-hidroximetíl-pirrolidina-1 - carbon¡n-tienor3,2-b1piridin-7-íloxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 3(p) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 3(n) con la excepción de que se usó metilamida del ácido 5-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4,4-d¡fluoro-pirrol¡dina-1-carbonil]-t¡eno[3,2-b]piridin-7-iioxi}-2-metil-indol-1 -carboxílico en lugar de metilamida del ácido 5-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-pirrolidina-1 -carbonil]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-2-metil-indol-1 -carboxílico. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/CH2Cl2/IPA (3:1 :0.2) y la fracción purificada se concentró, dando un sólido blanquecino (0.066 g, 74%) de metilamida del ácido 5-[2-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-indol-1 -carboxílico. HPLC: T 3.51 min. (área del 100%). 1H RMN (CDCI-d3, 400 MHz) d: 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.63 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 22 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.30 (1H, s), 4.55 (1 H, s a), 4.22-4.12 (2H, m), 3.90-3.75 (1H, m), 3.62-3.50 (1H, s a), 2.92 (3H, s), 2.60-2.51 (2H, m), 2.46 (3H, s). HRMS (ESI) C-25H23N404S (M+H+) m/z: calculado 501.1420, encontrado: 501.1425. Análisis (C25H23N404S-3.2 H20) calculado: C, 51.64; H, 5.13; N, 14.04; encontrado: C, 51.42; H, 5.13; N, 10.04.

EJEMPLO 3(g) 1-{5-r2-(4-h!droxi-2-hidroximetM-pirrolidina-1 -carbonil)-tienof3,2-b1piridin- 7-iloxi1-2-metil-indol-1-carbonil>-3-metil-urea Se disolvió el material de partida 1-{5-[2-(2-hidroximetiI-4-metoxi-. pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi3-2-metil-indol-1-carbonil}-3-metilurea (0.056 g, 0.11 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno anhidro y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió BBr3 (2.5 M en CH2CI2, 0.16 ml, 0.40 mmoles), gota a gota, mediante una jeringa hermética en una 2 atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con 2 mi de NaHC03 sat. y 20 mi de CH2CI2 y e repartió entre 50/50 de NaHC03 (2 x 20 mi) y la capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó usando un rotor cromatrón de 2 mm eluyendo con EtOAc/CH2CI2/MeOH (1 :1 :0.2) y la fracción purificada se concentró. El residuo purificado se añadió después de 5 mi de una mezcla 1 :1 de CH2CI2/hexano que produjo 0.025 g (48%) de metilamida del ácido 5-[2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro!idina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-¡loxi]-2-metil-indol-1-carboxílico en forma de un sólido blanco. H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 8.63 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.1), 7.17 (1 H, de, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.74 (1 H, s), 6.54 (1 H, s), 5.02 (1 H, s), 4.85 (1 H, s a), 4.40-4.35 (2H, m), 3.98-3.90 (1 H, m), 3.80-3.71 (2H, m), 3.60-3.53 (1 H, m), 2.16-2.97 (2H, m). LCMS (ACPI) (M+H+) m/z: calculado 524.1. Análisis (C25H25 5O6S-0.8 EtOAc-1.5 H20) calculado: C, 54.55; H, 5.58; N, 11.28; encontrado: C, 54.49; H, 5.27; N, 10.96. 3 EJEMPLO 4(a) Metilamida del ácido 5-(2-r(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1- carbonint¡enof3,2-b1piridin-7-iloxn-2-metilindol-1 -carboxílico Este material se preparó por tratamiento de 2-metil-5-(2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonil]t¡eno[3,2-b]p¡ridin-7-¡loxi)-1-(4-nitrofenoxi)indol (60 mg, 0.1 mmoles) con metilamina de una forma similar a la descrita para el ejemplo 1(a), etapa (ii), dando 40 mg (82%) de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.27 (1H, c, J = 4.5 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.07 ( H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.65 ( H, d, J = 5.4 Hz), 6.40 (1 H, s), 4.36-4.25 (1H, m), 3.93-3.76 (2H, m), 3.59-3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.06-1.83 (4H, m). Análisis calculado para C25H26N4O S-0.25 H20: C, 62.16; H, 5.53; N, 1 .60. Encontrado: C, 62.12; H, 5.49; N, 11.27. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) 7-Cloro-2-f(S)-2-(metoximetinpirrolidina-1-carbonintieno['3,2-blpíridina El compuesto del título se preparó de forma similar a la de (7-cIoro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(2R-hidroximet¡l-pirrol¡d¡n-1 -il)-metanona, con la excepción de que se usó 2S-metoximetil-pirrolidina en lugar de 2R-hidroximetil-pirrolidina. (\'\) 2-Metil-5-(2-r(S)-2-(metoximetinpirrolidina-1-carbonil1tienoí3,2-blpiridin-7-iloxiyindol Una solución de 7-cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina (1.55 g, 5 mmoles) y 5-hidroxi-2-metilindol (1.18 g, 8 mmoles) en DMSO (40 mi) se purgó con argón durante minutos a temperatura ambiente antes de la adición de CS2CO3 recién triturado (4.88 g, 15 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 105°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción bruta se vertió en agua fría (300 mi). El precipitado que se formó se recogió por filtración, dando 2.4 g de un sólido pardo que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución de CH2Cl2:CH30H (96:4) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 1.61 g (77%) de un sólido amorfo amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d: 11.14 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.35 ( H, d, J = 8.6 Hz) 7.29 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.88 (1 H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.62 ( H, d, J = 5.4 Hz), 6.16 (1 H, s), 4.36-4.25 (1H, m), 3.93- 3.75 (2H, m), 3.59-3.49 ( H, m), 3.46-3.36 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.06-1.83 (4H, m). (¡ii) 2-Metil-5-f2-r(8)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonintienof3,2-b1piridin-7-iloxi)-1-(4-nitrofenoxi)indol Este material se preparó por acilación de 2-metil-5-(2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)indol (1.1 g, 2.6 mmoles) con cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.8 g, 8.9 mmoles) como se ha descrito previamente para el ejemplo 1(a), etapa (i), procedimiento B, proporcionando 742 mg (48%) de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d: 8.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.66 (1 H, s), 4.36-4.23 (1H, m), 3.93-3.75 (2H, m), 3.59-3.37 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.05-1.81 (4H, m).

EJEMPLO 4(b) Ciclopropilamida del ácido 5-(2-r(S)-2-(metoximetil)pirrol¡dina-1- carbonintienor3,2-b1pirídin-7-iloxi)-2-meti indoM -carboxílíco El ejemplo 4(b) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(a) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina, dando 355 mg (69%) de un sólido amarillo. H RMN (DMSO-d6) d: 8.56 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.36-4.25 (1H, m), 3.94-3.75 (2H, m), 3.59-3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.91-2.78 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.06-1.83 (4H, m), 0.82-0.61 (4H, m). Análisis calculado para C27H28N4O4S-0.5 H20: C, 63.14; H, 5.69; N, 10.91. Encontrado: C, 63.14; H, 5.62; N, 10.65.

EJEMPLO 4(c) Prop-2-inüamida del ácido 5-(2-f(S)-2-(metoximetü)pirrolidina-1 ¦ carbonintíenor312-b1piridin-7-iloxi)-2-metiHndol-1-carboxílico El ejemplo 4(c) se preparó de una forma similar a la ejemplo 4(a) con !a excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina, dando 55 mg (71 %) de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d: 8.84 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, s), 7.69 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1 H, s), 4.36-4.25 (1 H, m), 4.11 (2H, dd, J = 2.2, 5.7 Hz), 3.93-3.75 (2H, m), 3.59-3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.05-1.79 (5H, m). Análisis calculado para C27H26N4O4S: C, 64.52; H, 5.21 ; N, 11.15 Encontrado: C, 64.21 ; H, 5.25; N, 11.00 8 EJEMPLO 4(d) (4-Hidroxi-2-inil)amida del ácido 5-(2-r(S)-2-(metoximetiQpirroHdina-1- carbonintienor3.2-b1pir¡din-7-ilox¡)-2-metilindol-1-carboxílico Una solución de [4-(t-butildimetilsililoxi)but-2-inil]amida del ácido 5-(2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilindol-1-carboxílico (60 mg, 0.1 mmoles), preparada como se describe a continuación en THF (5 mi) se trató con nBu4NF 2 M en THF (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío, dando una resina ámbar, que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2CI2:CH3OH (95:5) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 46 mg (94%) de un sólido ámbar. 1H RMN (DMSO-de) 5: 8.83 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 ( H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.08 ( H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.41 (1H, s), 4.38-4.24 (3H, m), 4.14 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.93-3.76 (2H, m), 3.58-3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.04-1.82 (4H, m). Análisis calculado para C28H28N4O5S-0.5 tolueno: C, 65.38; H, 5.57; N, 9.68. Encontrado: C, 65.37; H, 5.60; N, 9.44. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) r4-(t-butildimet¡lsililoxi)but-2-in¡namida del ácido 5-(2-r(SV2-(metoximetinpirrolidina-1-carbonintieno[3,2-b1piridin-7-iloxiV2-metilindol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de forma similar a la del ejemplo 4(a) con la excepción de que se usó 4-(t-butildimet¡lsililoxi)but-2-inilamida en lugar de metilamina, dando 65 mg (66%) de un sólido amarillo. 1H R N (DMSO-d5) d: 8.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.54 ( H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.1 , 8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1 H, s), 4.37-4.25 (3H, m), 4.16 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.92-3.76 (2H, m), 3.56-3.37 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.04-1.83 (4H, m), 0.85 (9H, s), 0.09 (6H, s).

EJEMPLO 4(e) Metilamida del ácido 5-f2-(2R-metoximetil-pirrolidína-1-carbonin- tienor3,2-b1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 4(e) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(a) con la excepción de que se usó 2R-metoximetil-p¡rrolidina en lugar de 2S-metoximetil-pirrolidina en la etapa (i). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.87 ( H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.97 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.38 Hz), 7.02 (1 H, dd, J = 8.79, 2.38 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.67 Hz), 6.36 (1H, s), 4.42 (1 H, m), 3.88 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.54 (3H, s a), .90-2.15 (4H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 479, encontrado 479. Análisis (C25H26N404S) C, H, N.

EJEMPLO 4(fi Prop-2-inilamida del ácido 5-f2-(3S-metoxi-pirrolidina-1- carbonil)t¡enoí3,2-b1pirid¡n-7-iloxi-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 4(f) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(c) con la excepción de que se usó 3S-metoxi-pirrolidina en lugar de 2S-metoximetil-pirrolidina en la etapa mencionada para el ejemplo 4(a), etapa (i). 1H RMN (300 MHz, CD3OD d: (1 H, d, J = 5.27 Hz), 7.91 ( H, d, J = 5.84 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 8.85 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 5.65 Hz), 6.36 (1H, s), 4.21 (1H, d, J = 2.45 Hz), 4.12 (1H, m), 3.96 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 2.72 (1 H, t, J = 2.45 Hz), 2.55 (3H, s), 2.15 (2H, m). . S (ESI+) [M+H]/ calculado 489, encontrado 489. Análisis (C26H24 404S) C, H, N.

EJEMPLO 4(g) Metilam!da del ácido 5-f2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tienof3,2- blp¡ridin-7-íloxfl-2- El ejemplo 4(g) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(a) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(a) con la excepción de que se usó 3S-metoxi-pirrolidina en lugar de 2S-metoximetil-pirrol¡dina en la etapa (i). H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.46 (1 H, d, J = 5.46 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.65 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.07 Hz), 7.02 ( H, dd, J = 8.85, 2.07 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.46 Hz), 6.37 ( H, s), 4.11 (1H, m), 3.96 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 3.01 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.16 (2H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 465, encontrado 465. Análisis (C24H24N404S) C, H, N.

EJEMPLO 4(h) Ciclopropilamida del ácido 5-r2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carbonil) tienor3,2-b1piridin-7-ilox¡1-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 4(h) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina en la etapa mencionada para el ejemplo 4(a). H RMN (300 Hz, CD3OD) d: 8.47 (1H, d, J = 4.90 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.03 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.85, 2.45 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 5.27 Hz), 6.37 ( H, s), 4.12 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 2.89 ( H, m), 2.52 (3H, s), 2.15 (2H, m), 0.87 (2H, m), 0.72 (2H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 491 , encontrado 491. Análisis (C26H26N404S) C, H, N. 5 EJEMPLO 40) (3-Ciclopropil-prop-1-inil)-amida del ácido 5-r2-(3S-metoxi-pirrolidina-1- carboni -tienof3,2-b1pirídin-7-iloxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 4(i) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó 3-ciclopropil-prop-2-inilamina en lugar de metilamina en la etapa mencionada para el ejemplo 4(a). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 8.47 (1 H, d, J = 4.71 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 5.27 Hz), 7.73 ( H, dd, J = 8.85 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 1.88 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.71 Hz), 6.37 (1H, s), 4.15 (1H, d, J = 1.70 Hz), 4.10 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 2.54 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.28 (1H, m), 0.76 (2H, m), 0.64 (2H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 529, encontrado 529. Análisis (C29H29N4O4S-0.85 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 4(i) Metilamída dei ácido 5-r2-(3R-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tienor3,2- b1p¡ridin-7-¡loxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 4(j) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(a) con la excepción de que se usó 3R-metoxi-pirrolidina en lugar de 2S-metoimetil-pirrolidina en la etapa (i). 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d: 8.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 5.06 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J=8.8, 2,4 Hz), 6.72 (1H, d; J=5.5 Hz), 6.41 (1 H, s), 4.21-4. 1 (H, m), 4.1—3.95 (2H, m), 3.88-3.68 (2H. m), 3.39 (3H, d, J=14.5 hz), 3.07 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.38-2.07 (2H, m). LCMS (ESI+) [ +H]/z calculado 465, encontrado 465. Análisis (C24H24N4O4S-0.2 H20) C, H, N.

EJEMPLO 4 (k) Ciclopropilamida del ácido 5-f2-(3R-metoxi-pirrolidina-1-carbonil) tienor3,2-¿>1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxíHco El ejemplo 4 (k) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (j) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina en la etapa mencionada para el ejemplo 4 (a). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.50 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.08 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.68 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 4.21-4.11 (1 H, m), 4.08-3.90 (2H, m), 3.87-3.64 (2H, m), 3.39 (3H, d, J=14.5 Hz), 2.97-2.86 (1 H, m), 2.49 (3H, s), 2.38-2.07 (2H, m), 0.97-0.87 (2H, m), 0.78-0.69 (2H, m). LCMS (ESI+) [ +H]/z calculado 49 , encontrado 49 . Análisis (C26H26N4O4S-0.6 EtOAc) C, H, N.

EJEMPLO 4 (I) Prop-2-inilamida del ácido 5-f2-(3R-metoxi-pirrolidina-1-carbonil) tienor3,3-iblpi'ridin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxnico El ejemplo 4 (l) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (j) con la excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina en la etapa mencionada para el ejemplo 4 (a). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.52 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.97 ( H, d, J=5.1 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.08 (1 H, dd, J=8.8 2.4 Hz), 6.72 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.43 (1 H, s), 4.28 (2H, d, J=1.9 Hz), 4.11-3.91 (3H, m), 3.88-3.68 (2H, m), 3.39 (3H, d, J=14.5 Hz), 2.78-2.72 (1 H, m), 2.59 (3H, s), 2.38-2.08 (2H, m). LCMS (ESI+) [ +H]/z calculado 489, encontrado 489. Análisis (C26H24N4O4S .5 EtOAc) C, H, N. 8 EJEMPLO 4 (m) (3-Ciclopropil-prop-2-inH)-amtda del ácido 5-r2-(3R-metoxi-pirrol¡dina-1- carbon¡l)-tienof3,2-/?1p¡ridin-7-iloxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 4 (m) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (j) con la excepción de que se usó 3-ciclopropil-2-propilamina en lugar de metilamina en la etapa mencionada para el ejemplo 4 (a). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.36 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1H, d), 6.95 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.68 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.29 (1 H, s), 4.05 (2H, d, J=1.9 Hz), 4.0-3.81 (3H, m), 3.73-3.57 (2H, m), 3.26 (3H, d, J=14.5 Hz), 2.45 (3H, s), 2.19-1.88 (2H, m), 1.27-1.10 (1 H, m), 0.71-0.62 (2H, m), 0.56-0,51 (2H, m). LCMS .(ESI+) [M+H]/z calculado 529, encontrado 529. Análisis (C29H28N4O4S-0.6 H20) C, H, N.

EJEMPLO 4 (n) etilamida del ácido 5-[2-(3R-hidroxi-p}rrolidina-1-carbonil)-tienor3,2 blpir¡din-7-iloxn-2-metil-¡ndol-1-carboxíl¡co Una solución de metilamida del ácido 5-[2-(3 -metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]-piridin-7-ilo]-2-metil-indol-carboxíl¡co (50 mg, 0.087 mmoles), preparada en el ejemplo 4 (j), en CH2CI2 (3 mi) se enfrió a 0°C y se le añadieron 0.1 mi de BBr3 1.0 M en CH2CI2. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y después se calentó a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, se le añadió metanol (0.5 mi), y la mezcla se basificó con NH4OH concentrado a pH ~8. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04 y se concentró para dar el producto bruto. La elusión con EtOAc:CH2CI2:MeOH (1:1 :0,1) a través de una columna ultrarrápida y la posterior concentración proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (24 mg, rendimiento 78%).

H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.55 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.92 (1 H, d, J=17.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.08 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.71 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.40 (1 H, s), 4.57 (1 H, s a), 4.15-3.98 (2H, m), 3.87-3.78 (2H, m), 3.77-3.51 (1 H, m), 3.05 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.22-2.00 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 451 , encontrado 451. Análisis (C23H22 4O4S-0.7 EtOAc- 1.0 H20) C, H, N.

EJEMPLO 4 (o) Prop-2-inilamida del ácido 5-f2-f3R-hidroxi-pirrol¡d¡na-1-carbonil)- tienof3,2-b1pirídin-7-iloxn-2-metilindol-1 -carboxílico El ejemplo 4 (o) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que ei material de partida fue el del ejemplo 4 (I). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.52 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.95 ( H, d; J=17.7 Hz), 7.80(1H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.72 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.42 (1 H, s), 4.57 (1 H, s a), 4.27 (2H, d, J=1.9 Hz), 4.17-4.02 (2H, m), 3.87-3.78 (2H, m), 3.77-3.51 (1H, m), 2.78-2.72 (1H, 2.49 (3H, s), 2.23-2.01 (2H, m), LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 475, encontrado 475. Análisis (C22H22N4O S 0.4 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 4 (p) Ciclopropilamida del ácido 5-[2-(3R-hidroxipirrolidina-1-carbonil)- tienof3,2-ib1piridin-7-iloxi1-2-met'il-indol-1-carboxnico El ejemplo 4 (p) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que el material de partida se usó el del ejemplo 4 (k). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.29 ( H, d, J=5.6 Hz), 7.73 (1 H, d; J=17.7 Hz), 7.48 (1 H, d; J=8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 6.82 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 6.46 (1 H, d; J=5.5 Hz), 6.19 (1H, s), 4.29 (1H, s a), 3.91-3.74 (2H, m), 3.61-3.53 (2H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 2.71-2.55 (1 H, m), 2.36 (3H, s), 1.93-1.73 (2H, m), 0.68-0.60 (2H, m), 0.55-0.50 (2H, m), LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 477, encontrado 477. Análisis (C25H24N4O4S-1.0 MeOH- 1.5 EtOAc) C, H, N.

EJEMPLO 4 (q) Prop-2-iniamida del ácido 5-r2-(3S, 4S-dimetoxí-pirrolidina-1 -carbon¡l)- tienoF3,2i?lp¡r¡din-7-¡loxi-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 4 (q) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (I) con la excepción de que se usó 3S, 4S-dimetoxi-pirrolidina en lugar de 2S-metoximetil-pirrolid¡na en la etapa (i) del ejemplo 4 (a). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.37 (1H, d; J=5.46 hz), 7.81 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.23 (1 H, s), 6.95 ( H, d; J=8.85 Hz), 6.56 (1H, d, J=5.47 Hz), 6.29 (4.11 (2H, s), 3.81-3.96 (4H, m), 3.66 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.63 (1 H, m), 2.46 (3H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 519, encontrado 519. Análisis (C-27H26N4O4S-0.5 H20) C, H, N.

EJEMPLO 4 (r) Metilamida del ácido 5-r2-(3,4-c/s-d'im6toxi-p»rrolidina-1-carbonil) tienor3,2-d1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 4 (r) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (a) con la excepción de que se usó 3,4-c/s-dimetox¡-p¡rroIid¡na, preparado como se describe más adelante, en lugar de 2S-metoximetil-pirroldiina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48 (d, 1 H, J=5.46 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, 1H, J=8.85 Hz), 7.28 (d, 1H, J=2.26 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J=8.85, 2.26 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.27 Hz), 6.30 (s, 1H), 5.77 (d, 1 H, J=4.52 Hz), 3.72-4.10 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.13 (s, 1 , 5H), 3.12 (s, 1 , 5H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 495, encontrado 495. Análisis (C25H26 4O5S .15 Hexano) C, H, N. Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación. (i) Ester bencílico del ácido 3,4-c/s-dihidroxi-pirrilidina-l-carboxílico A una solución de 3-pirrolina-1-carboxilato bencílico (15 g, 90%, 66.4 mmoles) en 100 mi THF y 25 mi de agua se le añadió tetróxido de osmio 810 mi, una solución al 2.5% en peso en 2-metil-2-propanol, 0.8 mmoles) y N-óxido de 4-metilmorfolina (8.56 g, 73 mmoles) en forma de un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en 300 mi de acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de Na2S04 (1.5 g en 100 mi de agua) y una solución acuosa de NaHC03 y salmuera. La capa acuosa combinada se extrajo una vez con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con MeOH al 4-5% en CH02CI2, dando 15.26 g de producto con eOH al 4-5% en CH2CI2, dando 15.26 g de producto en forma de un sólido blanco (rendimiento del 97%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (m, 5H), 5.11 (s a, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.5 (s a, 2H). (ii) Ester bencílico del ácido 3,4-c/s-dimetoxi-pirrolidina-1-carboxílico A una solución agita de éster bencílico del ácido 3,4-c/s-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (15.2 g, 64.3 mmoles) en 130 mi de THF anhidro se le añadió yodometano (36 g, 257 mmoles) a 0°C; después se añadió, lentamente, hidruro sódico (6.4 g, al 60% en aceite mineral, 160 mmoles) en forma de sólido a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadieron 30 mi de HCI acuoso 1 N a la mezcla, que se concentró al vacío para retirar el THF. El residuo se disolvió de nuevo en 300 mi de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04l se filtró, y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5-25% en CH2CI2, dando 17 g del producto en forma de un aceite amarillo (rendimiento del 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (m, 5H), 5.12 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.42 (s a, 6H), 1.58 (s, 2H). (iii) 3,4-c/s-dimetoxi-pirrolidina A una solución agitada de éster bencílico del ácido 3,4-c/s-dimetoxi-pirrolidina-1-carboxílico (16.95 g, 63.88 mmoles) en 15 mi de MeOH se le añadieron 1.3 g de Pd sobre C (10% p/p). La mezcla se agitó en una atmósfera de globo de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío, se disolvió de nuevo en CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. La solución se concentró, dando 8.3 g del producto en forma de un aceite amarillo (rendimiento del 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.80 (m 2H), 3.47 (s a, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.01 (s a, 2H).

EJEMPLO 4 fs) etilamida del ácido 5-r2-(3,4-c/s-dihidroxi-pirrolidína-1-carbonil)- tienor3,2-b1pir¡din-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 4 (s) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que como material de partida se usó el del ejemplo 4 (r). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (d, 1 H, J=4.90 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J=8.48 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.01 (d, 1H, J=8.85 Hz), 6.59 (d, H, J=5.27 Hz), 6.35 (s, 1 H), 3.95-4.20 (m, 4H), 3.58-3.70 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI+) [ +H]/z calculado 467, encontrado 467. Análisis (C23H22N4O4S-0.07 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 4 (t) Ciclopropilamida del ácdo 5-f2-(3,4-c/s-dimetox¡-p¡rrol¡dina-1-carbon¡l)- tienof3,2-¿>1pir»din-7-iloxil-2-metil-índol-1-carboxílico El ejemplo 4 (t) se preparó de una forma similar a la del ejemplo (r) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) d 8.45 (d, 1H, J=5.46 Hz), 7.82 (s, H), 7.62 (d, 1 H, J=8.85 Hz), 7.25 (s a, 1 H), 6.98 (dd, 1 H, J=8.85, 2.26 Hz), .55 (d, 1H, J=5.46 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.05 (s, 1 H), 3.65-4.08 (m, 6H), 3.48 (s, H), 3.45 (s, 3H), 2.91 m, 1H), 2.57 (s, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 521 , encontrado 521. Análisis (C27H28N4O5S 0.2 Hexano) C, H, N.

EJEMPLO 4 lu) Ciclopropilamida del ácido 5-f2-(3,4c/s-dihidroxi-pirrolidina-1-carbon¡U- tienor3,2-fc1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 4 (u) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que como material de partida se usó el del ejemplo 4 (t). 1H R N (300 MHz, DMSO-d5) d 8.54 (d, 1 H, J=5.46 Hz), 7.97 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J=8.85 Hz), 7.39 (d, 1 H, J=5.46 Hz), 7.97 (s, 1 H), 7.59 (d, H, J=8.85 Hz), 7.39 (d, 1 H, J=2.26 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J=8.85, 2.26 hz), 6.64 (d, 1 H, J=5.27 Hz), 6.39 (s, 1H), 3.95-4.18 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.86 (m, 1 H), 2.47 (s, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.66 (m, 2H). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 493, encontrado 493. Análisis (C25H24N4O5S-0.2 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 4 (v) Prop-2-inilamida del ácida 5-r2-83.4-c/s-dimetoxi-pirrolidina-1-carbon¡n- t¡enor3,2-b1pir¡din-7-iloxn-2-metii-indol-1-carboxílico El ejemplo 4 (v) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (r) con la excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.44 (d, 1H, J=5.46 Hz), 7.82 (s, 1 H), 7.76 (d, 1H, J=8.85 Hz), 7.26 (s a, 1 H), 7.01 (dd, 1 H, J=8.85, 2.26 Hz), 6.55 (d, 1 H, J=5.46 Hz), 6.31 (s, 1 H), 6.21 (s a, 1 H), 4.30 (m, 2H), 3.70-4.10 (m, 6H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (t, 1 H, J=2.45 Hz), MS (ESI+) [M+H]/z calculado 519, encontrado 519. Análisis (C27H26N4O5S-0.15 Hexano) C, H, N.

EJEMPLO 4 (w) Prop-2-iniamida del ácido 5-r2-83,4-c/s-dih¡droxi-pírrolid¡na-1-carbon¡l)- tienor3,2-¿>lpiríd¡n-7-¡loxn-2-metll-¡ndol-1-carboxnico El ejemplo 4 (w) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó el material de partida del ejemplo 4 (v). H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.54 (d, 1 H, J=5.27 Hz), 7.97 (s, 1H9, 7.70 (d, 1H, J=8.85 Hz), 7.42 (d, 1 H, J=1.88 hz), 7.09 (dd, 1H, J=8.67, 1.88 Hz), 6.67 (d, 1H, J=5.27 Hz), 6.40 (s, 1H), 4.11 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.50 (s a, 4H). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 491, encontrado 491. Análisis (C25H23N4O5S O.7 H20) C, H, N.

EJEMPLO 4 (x) Metilamida del ácido 5-r2-(2R-metoximetil-pirrolidina-1 -carboniQ- tienof3,2-3lpiridini-7-iloxn-2-metil-1H.indol-3-carboxnico H Una solución de 40 mg de metilamida del ácido 5-[2-(2R-metoximetil-pirrolidina-carbon¡l)-tieno[3,2¿>]p¡ridini-7-¡loxi]-2-metil-indol-1-carboxílico, ejemplo 4 (e), en 20 mi 1:1 de CH3CN y H20 con TFA al 1% se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió de nuevo en EtOAc y se lavó con una solución de NaHCC>3 acuosa y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con MeOH al 4-8% en CH2CI2, dando 25 mg del producto deseado (rendimiento del 63%). H RMN (300 Hz,CD3OD) d 8.45 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.87 (s H), 7.65 (d, 1H, J02.2 Hz), 7.51 (s a, 1H), 7.43 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.6, 2.2 H), 6.67 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.43 (m, H), 3.89 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.37 (s, 3H9, 2.90 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.94-2.18 (m, 4H), MS (ESI+) [M+H]/z calculado 479, encontrado 479.

EJEMPLO 4 (y) Ciclopropílamida del ácido 5-r2-(2R-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)- tienof3,2-b1piridin-7-iloxn-2-rnetil-1H-indol-3-carboxnico El ejemplo 4 (y) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (x) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina. 1H R N (300 MHz,CD3OD) d 8.43 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.78 (s a, 1H), 7.58 (d, 1 H, J=2.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J=8.6, 2.4 Hz), 6.65 (d, H, J=5.5 Hz), 4.42 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.36 (sm 3H), 2.79 (m, 1 H), 2.62 (s, 3H), 1.90-2.18 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 505, encontrado 505.

EJEMPLO 5 (a) Metilamida del ácido 4-fluoro-5-f2-(2S-metoximetil'PÍrrolidina-1-carbonil)- tienor3,2-b1p¡ridin-7-iloxn-2-met¡l-indol-1-carboxnico El ejemplo 5 (a) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (a) con la excepción de que se usó 4-fluoro-2-metil-5-(2-[(S)-2-(meíoximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-j ]p¡ridin-7-iloxi)-1-(4-nitrofenox' 'indol, preparado como se describe a continuación, en lugar de 2-metil-5-(2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1 -carboniljtieno[3,2-i ]p¡r¡dini-7-iloxi)-1 -(4-nitrofenoxi)indol. H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.40 (1H, d; J=5.24 Hz), 7.81 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.85), 7.04 ( H, m), 6.56 81 H, d, J=5.28 Hz), 6.38 (1 H, s), 4.33 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.87-2.09 (4H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 497, encontrado 497. Análisis (?25?25 4?4d·1.0?ß??) C, H, N.

Los materiales de partida se prepararon como se indica a continuación: (i) f7-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-tienor3,2-ü1p¡ridin-2-in-(2S-metoximet¡l-p¡rrolidin-1-il)metanona H El compuesto del título se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (a), etapa (¡i) con la excepción de que se usó 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol en lugar de 5-hidroxi-2-metilindol. 1H RMN (300 MHz,CDCl3) d 8.47 ( H, d, J=5.47 Hz), 8.42 (1 H, s a), 7.84 (1H, s a), 7.08 (1H, d, J=8.67 Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=5.46 Hz), 6.34 (1H, s a), 4.49-4.52 (1 H, m), 3.81-3.86 (2H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.89-2. 0 (4H, m). MS (ESI+) [ +H]/z calculado 440, encontrado 440. (ii) 4-Fluoro-2-metil-5-f2-[(SV2-(etoximetil)pirrolidina-1-carbon¡ntieno[3,2-¿)lpiridin-7-iloxi)-1-(4-nitrofenoxnindol E! compuesto del título se preparó como se ha descrito para el ejemplo 4 (a), etapa (iii). 1H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.52 (d, 1 H. J=5.47 Hz), 8.39 (d, 2H, J=9.23 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.42 (d, H, J=8.85 Hz), 7.52 (s, 2H, J=9.23 Hz), 7.15-7.21 (m, 1 H), 6.92 (d, 1H, J=9.24 Hz), 6.61 (s, 1 H), 4.28-4.51 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.55- 1.64 (m, 2H). Rf = 0.65 (CH3OH al 10% en 1 :1 de CH2CI2/EtOAc) EJEMPLO 5(b) Ciclopropilamida del ácido 4-fluoro-5-r2-(2S-hidroxímet¡l-pirrol8dina-1- carbonil)-tienof3,2- ?1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 5 (b) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 5 (a) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.40 (1H, d; J=5.47 Hz), 7.82 (1 H, s a), 7.37 (1H, d, J=8.85 Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 6.56 (1 H, d; J=5.46 Hz), 6.38 ( H, s), 4.34 (1H, s a), 3.80 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.33 (3H. m), 2.77-2.84 (1 H, m), 2.44 (3H, s), 1.78-2.05 (4H, m), 0.75-0.79 (2H, m), 0.60-0.65 (2H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 523, encontrado 523. Análisis (C27H27FN4O4S O.25 H20) C, H, N.

EJEMPLO 5 (c) Prop-2-inilamida del ácido 4-fluoro-5-r2-(2S-metox¡metil-pirrolid¡na-1- carbonil)-tienof3,2-i?1piridin-7-iloxi 2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 5 (c) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 5 (a) con la excepción de que se usó propargil en lugar de metilamina. H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.53 (1H, d, J=5.65 Hz), 7.95 ( H, s), 81 H, s), 7.60 (1H, d, J=8.85 Hz), 7. 6-7.2 (1 H, m), 6.71 (1 H, d; J=5.46 Hz), 6.53 (1H, s), 4.43 (1 H, s a), 4.12 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.63-2.65 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.85-2.04 (4H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 521, encontrado 521. Análisis (C27H25FN4O4S .25 H20) C, H, N.

EJEMPLO 5 (d) Ciclopropilamida del ácido 4-fluoro-5-r2-(2S-hidroximetil-pirroiidina-1- carbonii)-tienof3,2- )1piridin-7-iloxn-2-metil-indoi-1 -carboxílico El ejemplo 5 (d) se preparó de manera similar al ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó el material de partida del ejemplo 5 (b). 1H R N (300 MHz,CD3OD) d 8.40 (1 H, d; J=5.46 Hz), 7.83 (1 H, s); 7.35 (1H, d, J=8.86 Hz), 7.01-7.07 (1 H, m), 6.56 (1H, d, J=5.46 Hz), 6.38 (1 H, s), 4.25 (1 H, s a), 3.66-3.81 (2H, m), 3.19-3.21 (2H, m), 2.76-2.82 (1 H, m), 2.43 (3H, s), 1.98-2.02 (4H, m), 0.75-0.79 (2H, m), 0.60-0.65 (2H, m). S (ESI+) [M+H]/z calculado 509, encontrado 509. Análisis (C26H25FN4O4S-0.75 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 5 (e) Prop-2-inilamida del ácido 4-fluoro-5-f2-(2S-hidroximetil-pirrol¡dina-1- carbonil)-tienor3,2-iblpiridini-7-iloxi1-2-metiI-indol-1 -carboxílico El ejemplo 5 (e) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó el material de partida del ejemplo 5 (c). 1H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.41 (1H, d; J=5.46 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.48 (1H, d, J=8.85 Hz), 7.04-7.07 ( H, m), 6.58 (1 H, d; J=5.46 Hz), 6.40 (1 H, s), 4.26-4.28 (1 H, m), 4.12-4.13 (2H, m), 3.66-3.83 (2H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 2.63-2.65 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.99-2.02 (4H, m). MS (ESI+) [M+H]/z calculado 507, encontrado 507. Análisis (C26H23FN4O4S .5 MeOH) C, H, N.

EJEMPLO 5 ffl Metilamida del ácido 4-fluoro-5-r2-(3S-metoxi-pirrol¡dina-1-carbonin t¡enoF3,2-blp'iridin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 5(f) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 5 (a) con la excepción de que su usó 3S-metoxi-pirrolidina en lugar de 2S-metoximetil-pirrolidina en la mencionada etapa (i) del ejemplo 4 (a). 1H RMN (300 MHz,CD3OD) S 8.41 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=6.2 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=8.8, 1.3 Hz), 6.58 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.39 (1 H, s), 5.04-3.80 (3H, m), 3.74-3.58 (3H, m), 3.27 (3H, d, J=14.3 Hz), 2.97 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.08-1.94 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 483, encontrado 483. Análisis (C24H23N4O4SF .5 EtOAc)) C, H, N. 82 EJEMPLO 5 (q) Prop-2-íniamida dei ácido 4-fluoro-5-r2-(3S-metoxi-PÍrro[¡dina-1-carbonil)- tienor3,2-i 1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 5 (g) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 5 (f) con la excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina. H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.40 (1H, d; J=5.5 Hz), 7.83 ( H, d, J=5.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1 H, dd, J=8.7, 1.0 Hz), 6.58 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.40 (1 H, s), 4.12 (2H, d, J=2.4 Hz), 4.08-3.78 (3H, m), 3.75-3.55 (2H, m), 3.42 (3H, d, J=14.3 Hz), 2.66-2.60 (1 H, m), 2.47 (3H, s), 2.21-1.94 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 507, encontrado 507. Análisis (C26H23 404SF) C, H, N.

EJEMPLO 5 lh) Ciclopropilamida del ácido 4-fluoro-5-f2-f3S-metoxi-pirrolidina-1 carbonil)-tienof3,2-á1pi>idin-7-iloxn-2-metil-indol"1-carboxíííco El ejemplo 5 (h) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 5 (f) con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.52 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.7, 0.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=56.3 Hz), 6.49 (1H, s), 4.20-4.89 (3H, m), 3.85-3.69 (2H, m), 3.40 (3H, d, J=14.3 Hz), 2.93-2.84 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.33-2.06 (2H, m), 0.94-0,84 (2H, m), 0.78-0.70 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 509, encontrado 509. Análisis (C26H25N4O4SF) C, H, N.

EJEMPLO 5 ?) Metilamida del ácido 4-fluoro-5-r2-(3S-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)- tienoF3,2-fclpirrolidín-7-iloxn-2-metil-indol-1 -carboxíiico El ejemplo 5 (i) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que como material de partida se usó el del ejemplo 5 (f). 1H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.54 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=17.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.52 ( H, s), 4.53 (1H s a), 4.12-4.01 (2H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.24-1.99 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 469, encontrado 469. Análisis (C23H21N4O4SFO.5 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 5 ??) Ciclopropilamida del ácido 4-fluoro-5-f2-f3S-hidroxi-pirrol¡d¡na-1- carbonin-tienof3,2-b1pirídin-7-iloxn-2-metH-indoi-1 -carboxílico El ejemplo 5 (j) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que como materia! de partida se usó 5 (h). 1H RMN (300 Hz,CD3OD) d 8.40 (1H, s a), 7.97 <82<h, d, J=17.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.8, 1.3 Hz), 6.56 ( H, d, J=5.5 Hz), 6.37 (1 H, s), 4.41 (1 H, s a), 4.00-3.89 (2H, m), 3.75-3.64 (2H, m), 3.62-3.56 (1 H, m), 2.83-2.76 (1 H, m), 2.43 (3H, s), 2.05-1.96 (2H, m), 0.83-0.74 (2H, m), 0.65-0.58 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 495, encontrado 495. Análisis (C25H23N4O4SF 0.6 EtOAc) C, H, N.

EJEMPLO 5 (k) Prop-2-inilamida del ácido 4-fluoro-5-r2-(3R-hidroxi-pirroHdina-1- carbonil)-tienof3,2-b1piridin-7-¡loxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 5 (k) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó el ejemplo 5 (g) como material de partida. H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.54 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.97 (d, 1 H, J=17.5 Hz), 7.59 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 7.12 (dd, 1 H; J=8.7, 0.9 Hz), 6.71 (d, 1 H, J=5.5 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.55 (s a, 1H), 4.26 (d, 2H, J=2.6 Hz), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.60 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 493, encontrado 493. Análisis (C25H2iN404SF-MeOH) C, H, N.

EJEMPLO 5 (1) Metilamida del ácido 4-fluoro-5-f2-(3R-metoxi-pirrolidina-1-carbonin- tienof3,2-fclpiridin-7-iloxi1-2-met¡l-indol-1-carboxílico El ejemplo 5 (I) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 5 (a) con la excepción de que se usó 3R-metoxi-pirrolidina en lugar de 2S-metoximetil-pirrolidina en la mencionada etapa (i) del ejemplo 4 (a). H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.36 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.81 (d, 1 H, J=5.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J=8.7, 0.9 Hz), 6.55 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 6.36 (s. 1 H), 4.08-3.75 (m. 3H), 3.73-3.51 (m, 2H), 3.26 (d, 3H, J=14.3 Hz), 2.91 (s, 3H)2.44 (s, 3H), 2.21-1.93 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 483, encontrado 483. Análisis (C24H23N404SF) C, H, N.

EJEMPLO 5 (m) Metilamida del ácido 4-fluoro-5-f2-(3R-hidroxi-pirrol!d¡na-1-carbonil)- tienor3,2-¿ 1piríd)'n-7-iloxi 2-metil-índol-1-carboxílíco El ejemplo 5 (m) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó el ejemplo 5 (I) como material de partida. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) d 8.39 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.82 (d, 1 H, J=17.3 Hz), 7.41 (d, 1 H, J=8.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=8.7, 0.7 Hz), 6.56 (d, 1 H, J=5.5 Hz), 6.37 (s, 1 H), 4.41 (s a, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21- .93 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 469, encontrado 469. Análisis (C23H2i 4O4SF-0.4 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 5 (n) 4-Fluoro-5-r(2-fr(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -incarbonil)tienor3,2- b1piridin-7-inoxn- 2-dimetil-1 tf-indol-1 -carboxamida El ejemplo 5 (n) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó el ejemplo 5 (a) como material de partida. 1H R N (300 MHz,CD3OD) d 8.40 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.04 (1H, s), 6.57 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.25 (1 H, s), 3.81-3.60 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.04-1.98 (2H, m), 0.81-0.75 (2H, m). HRMS calculado para C24H23N404SF [MH*] 483,1499; encontrado 483,1502.

EJEMPLO 5 (o) Prop-2-inilamida del ácido 4-fluoro-5-r2-((R)-3-metoxi-pirrolidina-1- carbonil)-tienof3,2-) 1piridin-7-iloxn-2-metii-indol-1 -carboxílico El ejemplo 5 (o) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 5 (I) con la excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.52 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J5.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J=1.1 , 8.9 Hz), 6.69 (1 H, d, J=5.7 Hz), 6.51 (1 H, s). 4.26 (2H, d, J=2.5 Hz), 4.17-3.93 (3H, m), 3.88-3.70 (2H, m), 3.40 3H, d, J=14.3 Hz), 2.76 (1H, s), 2.59 (3H, s), 2.35-2.08 (2H, m). LCMS (ESI+) [ +H]/z calculado 507, encontrado 507. Análisis (C26H23N4O4SF-0.4 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 5 (p) Prop-2-iniamida del ácido 4-fluoro-5-r2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1- carbonil)-tienor3,2-b1pir¡din-7-iloxi1-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 5 (p) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó el ejemplo 5 (o) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.41 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=17.3 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.08 (1 H, d, J=7.5 Hz), 6.58 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.30 (1H, s), 4.51-4.38 (s a, 1H), 4.12 (2H, d, J=2.5 Hz9; 4.05-3.88 (2H, m), 3.79-3.57 (3H, m), 2.64 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.16-1.98 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 493, encontrado 493. Análisis (C25H2iN4O4SF-0.2 CH2CI2) C, H, N.

Etapa i: Meilamida del ácido 5-(2-f2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxLetilH-metoxi-pirrol^ indol-1-carboxílico A 2 mi de cloruro de metileno se le añadió [2-(ferc-butil-dimetil-si1anilox¡metil)-4-metox!-pirrol¡din-1-il]-[7-(2-metil-1H-indol-5-¡lox¡)^ <b]piridin-2-il]-metanona (0.15 g, 0.26 mmoles), naOH (0.032 g, 0.82 mmoles), bromuro de tetratubil-amonio (0.01 g, 0.028 mmoles) e isocianato de metilo (0.062 g, 1.08 mmoles). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 mi) y NaHC03 saturado (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró. El residuo se purificó usando un rotor cromatotrón de 2 mm eluyendo con EtOAc/ChkCb (1 :1) y la fracción purificada se concentró, dando 0.12 g (74%) de metilamida del ácido 5-{2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-pirrolid¡na-1-carbonil]-tieno[3,2-i ]pirid¡na-7-iloxi}-2-metil-indol-1-carboxílico en forma de un aceite transparente. HPLC: TR 5.02 min. (área del 98%).

H RMN (CDCI3 400 MHz) d 8.48 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.36 (1 H, d a, J=4.5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.30-7.25 (2H, m), 7.04 81 H, d, J=7.4 Hz), 6.56 81H, cm J=5.5 Hz), 6.39 (1H, s), 4.51 (1H, s a), 4.17-4.06 (3H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.65 )1'H, d, J=10.1 hz), 3.24 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.96 (3H, d, J04.4 hz), 2.48 (3H, s), 2.31-2.24 (1H, m), 2.15-2.10 (1H, m), 0.97 89H, s). ACPI LC S [M+H+ m]/z: 609.2.

EJEMPLO 6 (a) Prop-2-inilamida del ácido 3-c[oro-4-fluoro-5-r2-83S-metoxipirrolidina-1- carbonil)-tienof3,2-J lpiridin-7-¡loxn-2-metilíndol-1 -carboxílico El ejemplo 6(a) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(a) con la excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina y 4-nitro-fenil éster del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-[2-(3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno [3,2-jb]p¡ridin-7-iloxi]-2-metil-indol-1 -carboxílico, preparado como se describe a continuación, en lugar de 2-metil-5-(2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno [3,2-6] piridin-7-iloxi)-1 -(4-nitrofenoxi)indol.

H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.52 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.61 (1H, df, J=9.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.8, 1.3 Hz), 6.71 (1H, d, J= 5.5 Hz), 424 (2H, d, J=2.4 Hz), 1.20-3.88 (3H, m), 3.85-3.66 (2H, m), 3.49 (3H, d, J=13.9 Hz), 2.79-2.74 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.38-2.08 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 541 , encontrado 541. Análisis (C26H22N4O4SFCI 0.3 CH2CI2) C, H, N. (i) r7-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-tienor3,2-b1piridin-2-in-i3S-metoxi-pirrolidin-1-il)metanona El compuesto del título se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 5(a) con la excepción de que se usó 3S-metoxi-pirrolidina en lugar de 2S-metoximetil-pirrolidina en la referida etapa (i) del Ejemplo 4(a). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.39 (d, H, J=5.5 Hz), 8.02 (d,1 H, J=9.2 Hz), 7.82 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.09 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J= 8.7, 1.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 6.46 (s, ¡H), 4.05-3.78 (m, 2H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.29 (d, 3H, J=14.1 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/calculado 426, Encontrado 426. (iO 4-Nitro-fenil éster del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-f2-(3-metoxi-pirrolidina-1-carbonin-tienof3,2-iblpiridin-7-¡loxn-2-metil-indol-1-carboxílico A una solución agitada de [7-(4-fluoro-2-metiI- H-indol-5-iloxi)-tienol[3,2-¿?)p¡r¡din-2-il]-(3-metoxi-pirrolid¡n-1-il)-metanona (399 mg, 0.94 mmol) en CH2CI2 (30 mi) y DMSO (0.2 mi) se le añadieron, secuencialmente, NaOH recién triturado (700 MG, 17.50 mmoles), Eu4NBr (25 mg, cantidad catalítica) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.18 g, 5.84 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc : CH2Cl2 : MeOH (1:1:0,0.02), proporcionando 110 mg (19%) de un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.55 (1 H, d, J=5.5Hz), 8.40 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.86 (1 H, d, J=10.7 Hz), 7.53 (2H, d, J=9.04 Hz), 7.26 (1H, dd, J=9.2, 1.9 Hz), 6.62 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.02-3.89 (3H, m), 3.88-3.71 (2H, m), 3.37 (3H, d, J=15.1 Hz), 2.73 (3H, s), 2.29-2.08 (2H, m).

EJEMPLO 6(b) Metilamida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-f2-(3S-metoxi-pirrol¡dina-1- carbonil)-tienof3,2-b1piridin-7-iloxi1-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 6(b) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 6(a) con la excepción de que se usó metilamina en lugar de propargilamina de que se usó metilamina en lugar de propargilamina. H R N (300 MHz, CD3OD) d 8.56 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.2 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.2, 0.2 Hz), 6.61 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.09-3.82 (3H, m), 3.76-3.54 (2H, m), 3.29 (3H, d, J= 14.3 Hz), 2.92 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.30-2.04 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 5 7, Encontrado 517. Análisis (C24 H22N4O4SFCIO.5 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 6 (c) Ciclopropilamida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-f2-(3S-metox¡-pirrolidina-1- carbonil)-t¡enof3,2-b1p¡rldin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxn>co El ejemplo 6(c) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 6(a) con la excepción de que se usó cicloropilamina en lugar de propargilamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.56 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.98 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, dd, JO 8.7, 0.1 Hz), 6.73 (1 H, d, J=6.0 Hz), 4.19-4.01 (3H, m), 3.82-3.68 (2H, m), 3.40 (3H, d, J=14.2 Hz), 2.95-2.86 (1 H, m), 2.53 (3H, s), 2.30-2.04 (2H, m), 0.93-0.87 (2H, m), 0.79-0.70 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H] z Calculado 543, Encontrado 543. Análisis C26H24N4O4SFCIO.3 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 6(d) Prop-2-inilamida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-f2-f3S, hidroxi-pirrolidina-1- carboniQ-tieno f3,2-b1piridina-7-iloxi1-2-metH-indoi-1-carboxílico El ejemplo 6(d) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(n) con la excepción de que se usó en el Ejemplo 6(a) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.56 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.79 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (1 H, dd, J=8.8, 1.3 Hz), 6.74 (1H, d, J= 5.5 Hz), 6.40 ( H, s), 4.25 (2H, d, J=2.6 Hz), 4.12-3.76 (3H, m), 3.86-3.74 (2H, m), 2.78-2.74 ( H, m), 2.56 (3H, s), 2.23-2.00 (2H, m). LCMS (ESI+) [ +H]/z Calculado 527, Encontrado 527. Análisis (C25H20N4O4SFCM .O H20) C, H, N.

EJEMPLO 6(e) Metilamida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-r2-(3S-hidroxi-pírrolidina-1- carbonil)-tienof3,2-blpiridín-7-iloxi1-2-metilindol-carboxíHco El ejemplo 6(e) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(n) con la excepción de que se usó el Ejemplo 6(b) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.41 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.84 (1 H, d, J=17.1 Hz), 7.47 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.7, 1.1 Hz), 6.60 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 4.41 (1 H, s a), 4.01-3.90 (2H, m), 3.73-3.63 (2H, m), 3.63-3.55 (1 H, m), 2.91 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.09-1.92 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 503, Encontrado 503. Análisis (C23H2oN404SFCI-0.2 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 6(f) Ciclopropilamida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-f2-(3S-hidroxi-pirrolidina-1- carboniQ-tieno r3,2-blpirid¡n-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílíco El ejemplo 6(f) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(n) con la excepción de que se usó el Ejemplo 6(c) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.43 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.84 (1 H, d, J=17.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 1.1 Hz), 6.60 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 4.42 (1H, s a), 4.09-3.89 (2H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 3.65-3.58 (1H, m), 2.83-2.77 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.10-1.89 (2H, m), 0.81-0.72 (2H, m), 0.66-0.61 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 529, Encontrado 529. Análisis (C25H22N4O4SFCl-0.5 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 6 (q) Metilamida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-r2-(3R-metoxi-pirrolidina-2- carboniQ-tieno f3,2-blpir¡din-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 6(g) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 6(b) con la excepción de que usó 3R-metoxi-pirrolidina en lugar de 3S-metox¡-pirrolidina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.41 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=8.7, 1.1 Hz), 6.59 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.09-3.78 (m, 3H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.26 (d, 3H, J=13.9), 2.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23-1.93 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 517 Encontrado 5 7. Análisis (C24H22 4O4SFCI-0.4 MeOH) C, H, N.

EJEMPLO 6 (h) Prop-2-inilamida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-r2-( R)-3-metoxi-pirrolid¡na- 1 -carboniQ-tieno f3,2-b1piridin-7-iloxn-2-metilindol-1 -carboxílico El ejemplo 6(h) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 6(g) con la excepción de que usó propargilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.65 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.97 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.26 (1 H, dd, J=1.1 , 8.9 Hz), 6.74 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.25 (2H, d, J=2.5 Hz), 4.17-3.91 (3H, m), 3.86-3.70 (2H, m), 3.40 (3H, d, J=14.1 Hz), 2.74 (1 H, s), 2.56 (3H, s), 2.34-2.06 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 541 Encontrado 541. Análisis (C26H22N4O4SFCI-0.5 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 7 (a) 5-r(2-fr(4R)-3-Fluoro-4-metoxipirrolidin-1-¡ncarbonH tieno r3,2-b1piridin-7- iQam¡no1-<V,2-dimetil-1 H-indol-1 -carboxamida El ejemplo 7(a) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 2(a) con la excepción de que usó 7-cloro-2-{[(4R)-3-fluoro-4-metoxipirrolidin-1-il]carbonil)tieno[3,2-b]p¡ridina en lugar de 7-cloro-2-(1-metiI-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina. 1H RMN (CD3OD) d 8.13 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 6.66 (1 H, d, J=5.7 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.24-5.03 (1 H, m), 4.06-3.95 (4H, m), 3.77-3.73 (1 H, m), 3.33 (3H, d, J=15.3 Hz), 2.91 (3H, s), 2.44 (3H, s). Análisis Calculado para C24H24FN5O3S-0.45 CH3OH: Cs 59.21; H, 5.24; N, 14.12; Encontrado C,59.76; H, 5.27; N, 3.76. ESIMS (MH+): 482.15.

Etapa (i) (3R, 4R)-3-hidrox¡-4-metoxipirrol¡dina-1-carboxilato de bencilo A una solución de (3R, 4R)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo (3.81 g, 16.1 mmoles)en 60 mi de THF se le añadió NaH (0.803 g, 20.07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió CH3I (2.0 mi, 32.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con H20 (80 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH3OH al 1-2% en CH2CI2), dando un sólido blanco (1.12 g, 28%). 1H RMN (CDCI3) d 7.36-7.29 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.28-4.27 (1 H, m), 3.72-3.37 (5H, m), 3.35 (3H, s), 1.95-1.89 (1H, m). ESIMS (MH+): 252.05.

Etapa (iO (4R)-3-Fluoro-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo solución de (3R,4R)-3-hidrox¡-4-metoxipirroIidina-1 carboxilato de bencilo (0.818 g, 3.26 mmoles) en 20 mi de CH2CI2 a -20°C se le añadió DAST (0.946 mi, 7.16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -20°C y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con 30 mi aHC03 semi-saturado, se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se extrajo con EtOAc (2 X 30 mi). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 25% en hexano), dando un sólido amarillo pálido (0.551 g, 67%). H RMN (CDCI3) d 7.36-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 5. 09-4.92 (1 H, m), 3.95-3.91 (1 H, m), 3.74-3.35 (4H, m), 3.37 (3H, s).

Etapa ??? 7-Cloro-2-{[(4R)-3-fluoro-4-metoxipirrolid¡n-1-¡Hcarboni0tienor3,2-b1p¡ridina Este material se preparó por acoplamiento de 7-clorotieno [3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y (4R)-3-fluoro-4-metoxipirrolidina, de la forma descrita previamente para el Ejemplo 1 (a), etapa (iv). 1H RMN (CD3OD) d 8.57 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J=5.1 Hz), 5.27-5.05 (1 H, m), 4.18-3.93 (4H, m), 3.78-3.75 (1 H, m), 3.35 (3H, d, J=14.1 Hz). ESIMS (MH+): 315.05.

EJEMPLO 7 (b) 5-r(2-frf4R)-3-Fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-¡ncarbonil>tieno r3,2-b1piridin-7- il)amino1-A ,2-dimetil-1 tf-indol-1 -carboxamida El ejemplo 7(b) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(n) con la excepción de que usó el Ejemplo 7(a) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.13 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 6.66 (1H, d, J=5.7 Hz), 6.25 (1 H, s), 5.06-4.81 (1 H, m), 4.37-4.17 (1 H, m), 4.11-3.63 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.44 (3H, s). Análisis Calculado para C23H22FN5O3S-0.4 CH3OH-0.25 CH2CI2: C, 56.63; H, 4.84; N, 13.96; Encontrado C, 56.98; H, 4.85; N, 13.70. ESI S ( H+): 468.20.

EJEMPLO 7 (c) Metilamída del ácido 5-r2-(azetidina-1 -carbonin-tienof3,2-blpiridin-7- ilamino1-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 7(c) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 2(a) con la excepción de que usó 7-cloro-2-([azetid¡n-1-il]carbonil)tieno[3,2-bjpiridina, preparada como se describe más adelante, en lugar de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazoI-2-il)tieno[3,2-b]piridina. H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.87 (1 H, s), 8.30 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.22 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.72 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.36 ( H, s), 4.61-4.56 (2H, m), 4. 3-4.05 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.39-2.29 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 420, Encontrado 420. Análisis (C22H21N5O2S O.2 CH2CI2) C, H, N.

Etapa (Q 7-Cloro-2-(razetidin-1-illcarbonil)tieno ["3,2-blpiridina El material se preparó por acoplamiento de 7-clorotieno [3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y azetidina de la forma descrita previamente para el Ejemplo 1 (a), etapa (iv). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.63 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.54 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.74-4.62 (2H, m), 4.32-4.23 (2H, m), 2.58-2.49 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 253, Encontrado 253.

EJEMPLO 7 (d) Prop-2-inilamida del ácido 5 2-(2R-metoximetil-pirroHdina-1-carboniiy tienor3,2-b1piridin-7-ilamino1-2-metil-indol-1 -carboxílíco El ejemplo 7(d) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 (b) con la excepción de que usó propargilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.21 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 6.76 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.35 (1 H, s), 4.41 (1 H, m), 4.21 (2H, d, J=2.5 Hz), 3.86 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.72 (1 H, t, J=2.5 Hz), 2.54 (3H, s), 2.15-1.90 (4H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 502, Encontrado 502.

EJEMPLO 8 (a) 5-f(2-{r(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -incarbon¡l)-tienor3,2-blpiridin-7- inoxn-JV.Ar.2-trimetil-1 tf-indol-1 ,3-dicarboxamida A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.30 mmoles, 0.051 mi) en THF enfriado a 0°C se le añadió n-Buü 1.6 M en hexano (0.30 mmoles, 0.191 mi). La mezcla se enfrió a -78°C y se le añadió gota a gota 5-[(2-{[(3R)-3-(dimet¡lamino)pirron metil-iH-indol-1,3-dicarboxamida (0.30 mmoles, 0.126 g) en 2 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos y se añadió isocianato de metilo (0.31 mmoles, 0.018 g). La reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre CH2CI2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH3OH al 3-5% en CH2CI2), dando un sólido amarillo pálido (0.064 g, 40%). 1H RMN (CD3OD) d 8.39 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.28 ( H, d, J=2.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.59 ( H, d, J=5.4 Hz), 4.09-3.96 (1 H, m), 3.88-3.33 (3H, m), 3.14 (2H, s), 2.89-2.78 (1 H, m), 2.70 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.21-2.19 (1 H, m), 1.94-1.73 (1 H, m). Análisis Calculado para C27H3oN604S-0.3 CH2CI2: C, 58.54; H, 5.51 ; N, 15.00; Encontrado: C, 58.48; H, 5.59; N, 14.88. ESIMS (MH+): 535.25.

Etapa (i): 7-Cloro-2-r3(R)-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil1tienof3.2-b1piridina Se añadieron HATU (4.99 g, 26.25 mmoles) y Et3N (7.23 ml, 52.50 mmoles) a una solución de (3R)-/V,A/-dimetilpirrolidin-3-amina (1.0 g, 17.5 mmoles) y sal de litio del ácido 7-clorotieno [3,2.b]piridina-2-carboxílico (3.85 g, 17.5 mmoles) en 30 ml de DMF a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y el disolvente se concentró. El residuo se repartió entre H2O y CH3OH al 10% en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH3OH al 5-7% en CH2CI2), dando un sólido blanco (1.74 g, 32%). H RMN (CD3OD) d 8.57 (1 H, d, J= 5.2 Hz), 7.90 (1 Hm d, J=7.9 Hz), 7.48 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.11-3.97 (1 H, m), 3.90-3.36 (3H, m), 2.99-2.90 (1 H, m), 2.30 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.97-1.72 (2H, m). ESIMS (MH+): 310.10.

Etapa (ii): 5-(2-r3(RHdimeti)amino pirrolidina-1 -carbonil1tienof3,2- b1pir¡d¡n-7-iloxi)-2-metil-1H-indol H El compuesto del título se preparó de una forma similar a la del ¦ Ejemplo 4(a), etapa (¡i), con la excepción de que se usó 7-cloro-2-([3(R)- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil)tieno[3,2-b]piridina en lugar de 7-cloro-2- [(S)-2-(metoximet¡l)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina. 1H RMN (CD3OD) d 8.34 (1H, d, J= 5.46 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.24 (1 H, d, J= 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2.2, 8.66 Hz), 6.55-6.52 (1 H, m), 6.06 (1 H, s), 4.07-3.94 (1H, m), 3.87-3.32 (3H, m), 2.89-2.79 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 2.25 (3J, s), 2.22 (3H, s), 2.21-2.12 (1 H, m), 1.93-1.72 (1 H, m). ESIMS (MH+): 421.20.

EJEMPLO 8 (b) Metilamida del ácido 5-lY2-{r(3S, 4S)-3,4-dimetoxipirrolidin-1- il1carbonil>tienor3,2-blpir¡din-7-il)oxn-2-dimetil-1 H-indol-1 -carboxílico El ejemplo 8(b) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(q) con la excepción de que usó metilamina en lugar de propargilamina. H RMN (CD3OD) d 8.38 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.82 (1 H, s), 7.63 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7,23 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 6.28 (1 H, s), 3.96-3.81 (4H, m), 3.66-3.65 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.45 (3H, s). Análisis Calculado para C25H26N4O5S-0.4 CH3OH: C, 60.12; H, 5.48; N, 11.04; Encontrado: C, 60.46; H, 5.77; N, 10.90.

Etapa (i): 2-W3S. 4S)-3,4-Dimetox¡D¡rrol¡din-1-¡ncarbonil}-7-r(2-metil-1 H-indol-5-iQoxiltieno [3,2-blpiridina El compuesto del título se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(a), etapa (ii), con la excepción de que se usó 7-cloro-2-([3(S), 4(S)-dimetoxipirrolidin-1-il]carbonil)tieno [3,2-b]piridina en lugar de 7-cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbon¡l]tieno[3,2-b]piridina. 1H RMN (CD3OD) d 8.35 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.77 (1 H, dd, J=2.3, 8.5 Hz), 6.54 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.07 (1H, s), 4.00-3.81 (4H, m), 3.72-3.65 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.34 (3H, s). ESIMS (MH+): 438.20.

EJEMPLO 8(c) 5-r(2-ff(3S, 4SV3-Hidrox¡-4-metoxipirrolidin-1-il1carbonil ienof3.2- b1piridin-7-inamino1-N,2-dimetil-1H-indol-1-carboxamida El ejemplo 8(c) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(b) con la excepción de que se usó 3(S9-hidroxi-4(S)-metoxipirrolidina en lugar de 3(S), 4(S)-dimetoxipirrolidina. 1H RMN (CD3OD) d 8.38 (1H, s a), 7.83 (1 H, d, J=9.42 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.58 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 4.29-4.22 (1 H, m), 4.06-3.96 ( H, m), 3.83-3.54 (4H, m), 3.30 (3H, d, J=14.0), 2.91 (3H, s), 2.45 (3H, s). HRMS Calculado para C24H24 405S [MH4]: 481 , 1537; Encontrado 481 , 1546.

EJEMPLO 8 (d 5 (2-fr(3S,4S)-3 -Dihidroxipirrolid¡n-1 -incarbonil tienor3,2-blp¡r¡din-7- il)amino1-N,2-dimetil-1 H-indol-1 -carboxamida El ejemplo 8(d) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(n) con la excepción de que usó 8(b) como material de partida. H RMN (DMSO-d6) d 8.54 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.28 (1H, m), 8.03 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=28.9 Hz), 7.41 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.65 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.40 (1H, s), 5.27 (2H, m), 4.11-3.99 (4H, m), 3.71-3.65 (2H, m), 3.32 (3H, s), 2.87 (3H, s). HR S Calculado para C23H22N4O5S [MH4]: 467, 1390; Encontrado: 467, 1389.

EJEMPLO 8 (e) 5-r2-rr(3S. 4S)-3.4-d¡metoxipirrolidin-1-¡ncarbonil)tienor3,2-blpir¡d¡n-7- il)oxn-2-metil-/V-propil-1 H-indol-1 -carboxamida El ejemplo 8(e) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(b) con la excepción de que usó propilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (CD3OD) d 8.38 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.82 (1 H, s), 7.61 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J= 5.5 Hz), 6.29 (1 H, s), 4.00-3.81 (4H, m), 3.73-3.65 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.30-3.24 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.69-1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz). Análisis Calculado para C27H30N4O5SO.4 H20: C, 61.21 ; H, 5.86; N, 10.58; Encontrado: C, 60.85; H, 6.03; N, 10.90. ESIMS (MH+): 523.20.

EJEMPLO 8 (fi 5-r2-{r(3S, 4S)-3,4-Dihidroxipirrolidin-1 -incarbonil ienor3,2-b1piridin-7- inoxil-2-metil-N-propH-1H-indol-1-carboxamida El ejemplo 8(f) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(d) con la excepción de que usó propilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.54 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.44-8.41 (1 H, m), 8.03 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.41 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.65 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 6.40 (1 H, s), 5.29-5.25 (2H, m), 4.11-3.99 (4H, m), 3.71-3.65 (2H, m), 3.42-3.24 (5H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz). HRMS Calculado para C25H26N405S [MH*]: 495, 1702; Encontrado: 495, 1702.

EJEMPLO 8 (g) 5-r2-m3R)-3-fD¡metilamino)pirrolidin-1-il1carbonil)tienor3,2-blpiridin-7- íl)oxM-A ,2-d¡metil-1 H-indol-1 -carboxamida El ejemplo 8(g) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(b) con la excepción de que usó 3(R)-(dimetilamino)pirrolidina en lugar de 3(S), 4(S)-dimetoxipirrolidina. 1H RMN (CD3OD) d 8.38 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1 H, dd, J= 2.2, 8.9 Hz), 6.58 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 4.08-3.74 (3H, m), 3.61-3.35 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.93-1.74 (2H, m). HMRS Calculado para CasHarNsOgS-tMH"]: 478, 1934; Encontrado: 478, 1913.

EJEMPLO 8 ( ) 5-r2-{r(3R)-3-(dimetilamiono)pirrolidin-1 -incarbonil}tienor3,2-blpiridin-7 il)oxn-2-metü-/V-propil-1 H-indol-1 -carboxamida El Ejemplo 8(h) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(d) con la excepción de que usó propilamina en lugar de metilamina. H RMN (CD3OD) d 8.37 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.56 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 6.27 (1 H, s), 4.07-3.95 (1 H, m), 3.86-3.73 (1 H, m), 3.60-3.49 (1 H, m), 3.39-3.14 (m, 3H), 2.87-2.80 (1 H, m), 2.45 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.93-1.75 (1 H, m), 1.62 (2H, c, J=7.2 Hz), 1.34-1.25 (1 H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.2 Hz). HRMS Calculado para C27H31N5O3S [MH*]: 406, 2216; Encontrado: 506, 2226.

EJEMPLO 8 (i) 5-r2 r(3R)-3^imetilamino)pirrolidin-1-incarbonil)tienor3,2-blpiridi il)oxn-N-(3-hidroxiprop¡l)-2-met¡í-1 H-indol-1 -carboxamida El ejemplo 8(¡) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(d) con la excepción de que usó 3-am¡nopropan-1 -¡l en lugar de metilamina. 1H RMN (CD3OD) d 8.37 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 6.57 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 6.29 (1 H, s), 4.08-3.95 (1 H, m), 3.87-3.74 (2H, m), 3.64-3.51 (3H, m), 3.47-3.36 (3H, m), 2.88-2.81 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1 .90-1.78 (3H, m). Análisis Calculado para C27H2iN504S-1.2 H20: C, 59.69; H, 6.20; N, 12.89; Encontrado: C, 60.13; H, 6.17; N, 12.38.

EJEMPLO 8 (i) 5-r2-fr(4S)-3-Fluoro-4-metoxipirrolidin-1 -illcarbonil}tienor3,2-b1pirid¡n-7- il)oxil-N,2-dimetil-1 H-indol-1 -carboxamida El ejemplo 8(j) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(b) con la excepción de que se usó 3-fluoro-4(s)-metoxipirrol¡dina en lugar de 3(S), 4(S)-dimetoxipirrolid¡na. 1H RMN (CD3OD) d 8.38 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (1 H, d, J=6.8 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.96 Hz), 6.58 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 6.28 (1 H, s), 5.26-5.21 (m, 0.5H), 5.09-5.04 (m, 0.5H), 4.15-3.68 (5H, m), 3.32 (3H, d, J=14.5 Hz), 2.91 (3H, m), 2.45 (3H, s). Análisis Calculado para C24H23N40 S: C, 59.74; H, 4.80; N, 11.61 ; Encontrado: C, 59.89; H, 5.03; N, 11.34. ESI S (MH+): 483.05.

EJEMPLO 8 (k) 5 2-{f(4S)-3-Fluoro^-metoxipirrolidin-1-incarbonil tienor3,2-b1piridin-7- il)oxn-/V-(2-hidroxietil)-2-metil-1 H-indol-1 -carboxamida El Ejemplo 8(k) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8Q) con la excepción de que se usó etanolamina en lugar de metilamina. 1H RMN (CD3OD) d 8.38 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 6.56 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 5.26-5.21 (m, 0.5H), 5.09-5.04 (m, 0.5H), 4.08-3.23 (5H, m), 3.69-3.66 (2H, m), 3.43-3.35 (2H, m), 3.32 (3H, d, J=14.7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.45 (3H, s). Análisis Calculado para C25H25FN405S: C, 55.58; H, 4.92; N, 10.93; Encontrado: C, 58.50; H, 5.05; N, 10.61. ESIMS (MH+): 513.10.

EJEMPLO 8 (0 5-r2-fí(3R)-3-(Dimetilamino)pirroHdin^ il)oxn-N-(2-hidroxietil)-2-metil-1 H-indol-1 -carboxamida El ejemplo 8(l) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(d) con la excepción de que usó etanolamina en lugar de metilamina. 1H RMN (CD3OD) d 8.37 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J= 5.4 Hz), 6.28 (1H, s), 4.06-3.96 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.70 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.57-30.37 (4H, m), 2.91-2.79 (1 H, m), 1.94-1.76 (1 H, m). HRMS Calculado para C26H29N504S [MH*]: 508, 2026; Encontrado: 508, 2019.

EJEMPLO 8 (m) etilamida del ácido 5-[2-(azetidina-1-carbonin-tienof3,2-blpiridin-7-iloxn- 2-met¡l-indol-1 -carboxílico El ejemplo 8(m) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(b) con la excepción de que se usó azetidina en lugar de 3(S), 4(S)-dimetoxipirrolidina. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.56 (1 H, d, J=4.3 Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J=10.4 Hz), 6.66 (1 H, d, J=5.3 Hz), 6.42 (1 H, s), 4.68-4.61 (2H, m), 4.15-4.10 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.42-2.30 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 421 , Encontrado 421. Análisis (C22H20N4O3S) C, H, N.

EJEMPLO 8 (n) (3-H¡droxi-propil)-amida del ácido 5-r2-(azetidina-1 -carbonil)-tienor3,2- b1piridin-7-iloxil-2-metilindoM -carboxílico El ejemplo 8(n) se preparó de una forma similar a ia del Ejemplo 8(m) con la excepción de que usó 3-aminopropan-1-ol en lugar de metilamina. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.49 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.76 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.35 (1H, s), 7.06 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.70 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.40 (1 H, s), 4.73-4.68 (2H, m), 4.33-4.22 (2H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.62-3.55 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.55-2.45 (2H, m), 1.97- .90 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 465, Encontrado 465. Análisis C24H24 4O4S-0.1 CH2CI2) C, H, N.

EJEMPLO 8 (o) Metilamida del ácido 5-r2-(3-hidroxi-azetidina-1-carbonil)-tienor3,2- b1pir¡din-7-'iloxn-2-met¡lindol-1-carboxílico El ejemplo 8(o) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 8(b) con la excepción de que se usó 3-hidroxiazetidina en lugar de 3(S), 4(S)-dimetoxipirrolidina. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.86 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J= 0.4 Hz), 6.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.36 (1H, s), 5.84 (1H, d, J=6.2 Hz), 4.79-4.73 (1 H, m), 4.61-4.52 (1 H, m), 4.33-4.28 (2H, m), 3.83-3.79 (1H, m), 2.87 (3H, d, J=3.4 Hz). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 436, Encontrado 436. Análisis (C22H2i 503S 0.8 CH2CI2) C, H, N.

Etapa (i) 7-Cloro-2-r3-hidroxiazetidin-1-¡ncarbonil1tienoí3,2-blpiridina Este material se preparó por acoplamiento de 7-clorotieno [3,2-b]piridina-carboxilato de litio y 3-h¡droxiazetina de la forma descrita previamente para el Ejemplo 1 (a), etapa (iv). H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.76 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=5.1 Hz), 5.92 (1H, dd, J= 6.4 Hz), 4.83-4.76 (1 H, m), 4.64-4.56 ( H, m), 4.37-1.29 (2H, m), 3.86-3.72 (1 H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 269, Encontrado 269.

EJEMPLO 8(p) Prop-2-ínilamida del ácido 5f2-(2R-metox¡metil-pirrolid¡na-1 -carbon¡D- tienor3,2-b1piridin-7-¡loxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 8(p) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(e) con la excepción de que se usó propargilamina en lugar de metilamina. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=2.4 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 6.53 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.33 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.30 (1H, s), 4.43 (1H, m), 4.30 (2H, m.) 3.83 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.20-1.85 (4H, m). LC S (ESI+) [M+H]/z calculado 503, encontrado 503.

EJEMPLO 8 fq) Prop-2-inilamida del ácido 5-r2-(2R-hidroximetilpirrolidina-1-carbonil)- tienor3,2-b1piridin-7-iloxn-2-metil-indo)-1 -carboxílico El ejemplo 8 (q) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4 (n) con la excepción de que se usó 8 (p) como material de partida. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.47 (1H, d, J=5.67 Hz), 7.90 ( H, s), 7.77 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.67 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.39 (1H, s), 4.35 (1H, m), 4.21 (2H, d, J=2.5 Hz), 3.95-3.70 (4H, m), 2.72 (1 H, t, J=2.5 Hz), 2.56 (3H, s), 2.20-1.90 (4H, m). LCMS (ES1+) [M+H]/z calculado 489, encontrado 489.

EJEMPLO 9(a) (4-hidroxi-butil-amida del ácido 5-r2-(3S-metoxi, pirrolidina-lcarboniQ- tlenof3,2-b1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 9(a) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó 4-aminobutan-1-ol en lugar de metilamina. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.46 ( H, d, J=5.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=2.1 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.65 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.37 (1 H, s), 4.13-3.70 (5H, m), 3.63 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.46 (2H, t, J=.8 Hz), 3.38, 3.33 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.25-2.05 (2H, m), 1.80-1.63 (4H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 523, encontrado 523. Análisis (C27H3o 405S-0.2 H2O0.2 hexanos) C, H, N.

EJEMPLO 9(b) (3-hidroxi-propiQ-amida del ácido 5-f2-(3S-metoxi-pirroridina-1-carbonin- tienof3,2-b1piridin-7-iloxn-2-etii-indol-1-carboxnico El ejemplo 9(b) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó 3-aminopropan-1-ol en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.46 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.56 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=2.1 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.65 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.37 ( H, s), 4.13-3.70 (5H, m), 3.63 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.46 (2H, t, J=.8 Hz), 3.38, 3.33 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.25-2.05 (2H, m), 1.80-1.63 (4H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 523, encontrado 523. Análisis H2O-0.2 hexanos) C, H, N.

EJEMPLO 9 (c) (2-h¡droxi-etil)-amida del ácido 5-f2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)- tienor3,2-i 1piridin-7-iloxi1-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 9(c) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó etanolamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.47 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.9-Hz), 7.32 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 6.66 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.38 (1 H, s), 4.16-3.70 (5H, m), 3.79 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.56 (2H, t, J=.5.7 Hz), 3.38, 3.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.30-2.02 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 495, Encontrado 495. Análisis (C^be^OsS-O^ H2O-0.25 hexanos) C, H, N.

EJEMPLO 9(d Propilamina del ácido 5- 2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carbonilHienor3,2- b1piridin-7-iloxi-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 9(d) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó propilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.46 (1H, s a), 7.84 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1 H, d, J=4.7 Hz), 6.30 (1 H, s), 5.82 (1 H, s a), 4.10-3.70 (5H, m), 3.48 (2H, c, J=.6.7 Hz), 3.37-3.32 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.25-1.90 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 493, Encontrado 493.

EJEMPLO 9(e) Etilamida del ácido 5-{2-(3S-metoxi-pirrolidina-1carbonil)-t¡enof3,2- b1piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 9(e) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó etllamina en lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.46 (1 H, s a), 7.82 (1 H, d, J=10.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.29 (1 H, s), 5.89 (1 H, s a), 4.15-3.70 (5H, m), 3.55 (2H, m), 3.37, 3.32 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.25-1.90 (2H, m), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz). LCMS (ESI+) [ +H]/z calculado 479, 7 EJEMPLO 9 lf) Cianometil-amida del ácido 5-f2-(3S-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)- tieno(3,2-fr| piridin-7-iloxn-2-metil-indol-1 -carboxílico El ejemplo 9(f) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(g) con la excepción de que se usó aminoacetonitriio en lugar de metilamina. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=3.5 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=8.8 Hz) 6.66 (1 H, d, J=4.2 Hz),. 6.47 (1 H, s), 4.42 (s, 2H), 2.10-3.70 (5H, m), 3.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.01 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 490, Encontrado 490.

EJEMPLO 9(g) Metilamida del ácido 5-l2-(3S-hidroxi-pirrolidina-1-carbonin-tienor3,2 b1pirídin-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 9(g) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(n) con la excepción de que se usó 4 (g) como material de partida 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.47 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.91 (1 H, d, J=17.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=2.1 , 8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.38 (1 H, s), 4.53 (1 H, m), 4.10-3.70 (4H, m), 3.01 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.1 1 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 451 , Encontrado 451.

EJEMPLO 9(h) Etilamida del ácido 5f2-(3S-hidrox¡-pirrolidina-1-carbonil)-tienor3,2- blpiridin-7-iloxil-2-metilindol-1-carboxílico El ejemplo 9(h) se preparo de una forma similar a la del ejemplo 4(n) con la excepción de que se uso 9(e) como materia! de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.47 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.91 (1H, d, J=17.3 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=2.1 , 8.8 Hz), 6.66 ( H, d, J=5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.50 (1 H, m), 4.10-3.68 (4H, m), 3.47 (2H, c, J=7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 2.1 1 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 465, Encontrado 465.

EJEMPLO 9(? Propilamida del ácido 5-f2-(3S-h¡drox¡-pirrolidina-1 -carbonil)-tienor3,2- fe)piririn-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 9(i) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(n) con la excepción de que se uso 9(d) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.48 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.92 (1 H, d, J=17.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.68 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.53 (1 H, m), 4.10-3.70 (4H, m), 3.40 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3H, s), 2.1 1 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz). LCMS (ESI+) [M+Hj/z calculado 479, Encontrado 479 EJEMPLO 9(i) Prop-2-ínilamida del ácido 5-f2-(3S-h¡drox¡-p¡rrolid¡na-1-carbon¡n- tienof3,2-b1piridin-7-iloxfl-2-metiHndol-1 -carboxilico El ejemplo 9(j) se preparó de una forma similar a la de! ejemplo 4(n) con la excepción de que se uso 9(f) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.48 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.92 (1 H, d, J=17.5 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.06 ( H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.68 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.40 (1 H, s), 4.53 (1 H, m), 4.22 (2H, d, J=2.4 Hz), 4.10-3.60 (4H, m), 2.72 (1 H, t, J=2.4 Hz), 2.56 (3H, s), 2.1 1 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 475, Encontrado 475 EJEMPLO 9(k) (2-hidroxi-et¡l)-amida del ácido 5-r2-(3S-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)- tienof3,2-blpiridin-7-¡loxi¾-2-metil-indol-1-carboxírico El ejemplo 9(k) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(n) con la excepción de que se uso 9(c) como material de partida. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.48 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.92 (1 H, d, J=17.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.1 , 8.7 Hz), 6.68 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.39 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.85-3.60 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.57 (3H, s), 2.1 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z calculado 48 , Encontrado 481 EJEMPLO 9(1) (3-hidroxi-propil)-amida del ácido 5-f2-(3S-hidroxi-p¡rrolidina-1-carbonil) tienor3,2-iblpir¡din-7-iloxn-2-metil-indol-1-carboxílico El ejemplo 9(l) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(n) con la excepción de que se uso 9(b) como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.46 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J=17.3 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.37 (1 H, s), 4.53 (1 H, m), 4.10-4.00 (2H, m), 3.90-3.65 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.55 (3H, s), 2.11 .(2H, m), 1.91 (2H, m) LCMS (ESI+) [M+Hj/z calculado 495, Encontrado 495 EJEMPLO 10(a) 2-{r(3S)-3-metox¾pirro[idin-l ncarbo il)tienor3,2-fripiridina Se añadió NaH (0.016 g, 0.4 mmoies) a una solución de 2{[(3S)-3-metoxipirrolid¡na-1-il]carbonil}-7-[(2-met¡l-1/--indol-5-¡l)oxi3tieno[3,2-í ]pir¡dina (0.108 g, 0.26 mmoies) en 2 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se le añadió anhídrido propanoico (0.052 mi, 0.4 mmoies). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 horas y se añadieron más NaH (0.016 g, 0.4 mmoies) y anhídrido propanoico (0.052 mi, 0.4 mmoies). Después de 3 horas la reacción se interrumpió con H20 (10 mi) y se extrajo con CH2CL2 (2 x 10 mi), la capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida (CH3OH al 0-2% en CH2C¡2), dando un sólido blanco (0.115 g, 95%) H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.39 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.81 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.04-4.00 (1 H, m), 3.95-3.80 (2H, m), 3.73-3.57 (2H, m), 3.27 (1H, t, J=14.3 Hz), 3.00 (2H, c, J=7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 2.20-1.92 (2H, m), 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz). Análisis calculado para C24 H23N30 S: C, 64.78; H, 5.44; N, 9.06; Encontrado. C, 64.54; H, 5.67; N, 8.92. ESIMS (MH+): 464.15 EJEMPLO 10(b) (3S)-1-r{7-r2-metil-1 -propionil-1f/-indol-5-il)oxiltienor3,2-b1piridin-2- incarbonil)pirrolidin-3-ol El ejemplo 10(b) se preparó de una forma similar a la del ejemplo 4(n) con la excepción de que se usó 10(a) como material de partida. H RMN (300 DMSO-d6) d 8.55 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.24 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J=19.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 6.70 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.53 (1 H, s), 4.36 (1 H, d, J=14.7 Hz), 4.01-3.93 (1H, m) , 3.67-3.56 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.10 (2H, c, J=7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 2.04-1.80 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz). HRMS calculado para C24H23N3O4S [MH*]: 450.1495; Encontrado 450.1488.

EJEMPLO 11 (a) S Ester etílico del ácido 4-(2-metil-1-met¡lcarbamoi H-indol-5-ilamino)- tieno{3,2-¿b1pir»mid¡na-6-carboxilico Una solución de éster etílico del ácido 4-cloro-tieno[3,2- fa]pirimidina-6-carboxílico (0.15 g, 0.62 mmol) y metilamida del ácido 5-amino- 2-metilindol-1-carboxíl¡co (0.13 g, 0.65 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se calentó a 100°C en el microondas durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (5 mi). El precipitado que se formó se recogió por filtración, después se trituró en EtOAc (10 mi) y hexano (5 mi), produciendo éster etílico del ácido 4-(2-metil-1-metilcarbamoil- 1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-ib]pirim¡d¡na-6-carboxílico (0.17 g, 71%) en forma de sólido amarillo.

HPLC: T 3.59 min. (área del 96%). H RMN (DMSO-ds 400 MHz) d 10.33 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 8.27 (1 H, c, J=3.5 Hz), 8.67 (1 H, c, J=8.6 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.46 (1 H, s), 4.42 (2H, c, J=8.0), 3.63 (3H, s), 2.94 (3H, d J=4.3 Hz), 1.38 (3H,t, J=5.0 Hz), LCMS (ACPI) (M+H+) m/z: 410.0 Análisis (C20H19N5O3S .35 CH2CI2): Calculado: c, 55.65; H, 4.52; N, 15.95 Encontrado C, 55.64; H, 4.59; N, 1 6.07 Etapa (i): éster etílico del ácido 4-cloro-tienof3,2-dlpirimidina-6-carboxílico A una solución de 4-cloro-tieno[3,2-b]pirimidna (1.0 g, 5.86 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió LDA (6.74 mi, 1.0 M) a -78°C. Después de agitar durante 0.5 h, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de cloroformiato de etilo (1.7 mi, 17.6 mmi) en THF (10 mi). Después de agitar durante 0.5 horas más, la reacción se interrumpió con 1 mi de CH3COOH/MeOH (1 :1 ) y después se diluyó con EtOAc (50 mi). La capa orgánica se lavó con 50/50 de NaHC03, se secó sobre NaHS03 y se concentró. La purificación se realizó con sílice (50 mi), eluyendo con Hex/EtOAc y la fracción purificada se combinó, produciendo el éster etílico del ácido 4-cloro-tieno[3,2-b]pirimidina-6-carboxnico (0.64 g, 45%) en forma de sólido blanco. HPLC: TR 4.19 min. (área del 100%). 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) d 9.06 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 4.49 (2H, c, J=7.0 Hz), .46 (3H, T, J=7.3 Hz). LCMS (ACPI) (M+H+) m/z: 243.0 EJEMPLO 11 (b) etilamida dei ácido 5-r6-{2-metoximetil-pirrolidina-1 -carbonil)-tienor3,2- jb)pirimidina-4-!lamino1-2-metH-indol-1-carboxílico V'"nio Una solución del ácido 4-(2-metil-1-metilcarbamoil-1 H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]pirim¡dina-6-carboxílico (0.093 g, 0.24 mmoles), DIE (0.10 mi, 0.57 mmoles) y HATU (0.12 g, 0.31 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre NaHC03 saturado (50 mi) y EtOAc (50 mi). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado (50 mi), se secó sobre NaS04 y se concentró al vacío, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (50 mi) 9 eluyendo con EtOAc/Hex. (2:1), las fracciones combinadas se concentraron y después se trituraron con MTBE (2x2 mi), produciendo metilamida del ácido 5-[6-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]pirimidina-4-ilamino]-2-metil-indol-1-carboxílico (0.074 g, 63%). HPLC: TR 3.60 min. (área del 100%). 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) d 9.77 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 8.20 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.80 (2H, s), 7.59 (1 H, d 8.6 Hz), 7.34 (1 H 8.8 Hz), 6.38 (1 H, s), 4.28 (1H, s a), 3.82-3.75 (2H, m), 3.70-3.60 (2H, m), 3.38 (1H, s a), 3.27 (3H, s), 2.87 (3H, d, J=4.3 Hz), 2.48 (3H, s), 2.01-1.80 (4H, m). H MS (ESI) C24H37N6O3S ( +H+) m/z: calculado 479.1865 Encontrado 479.1881. Análisis (C24H26N6O3-0.4 H20): Calculado: c, 59.34; H, 5.56; N, 7.30. Encontrado C, 59.24; H, 5.46; N, 17.04.

Etapa (i): ácido 4-(2-metil-1-metilcarbamo¡l-1H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-¿)lpirim¡dina-6-carboxíl¡co: Se añadió éster etílico del ácido 4-(2-metil-1-metilcarbamoil-1 H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]pirimidina-6-carboxílico a una solución de LiOH (0.011 g, 0.28 mmoles) en 7 mi de THF/MeOH/H20 (0.7:0.0, 2:2.1) y después se agitó durante 2 horas. La mezcla después se neutralizó por adición de HCI 1 N. El precipitado que se formó se recogió por filtración, después se aclaró con H20 (10 mi) y Et20 (10 mi) y se secó al vacío, produciendo el ácido 4-(2-metil-1 -metilcarbamoil-1 H-indol-5-¡lam¡no)-tieno[3,2-b]pirimidina-6-carboxílico (0.086 g 92%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: TR 3.02 min. (área del 92%). 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) d 10.0 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.03 ( H, s), 7.93 (1h, S), 7.74 ( H, d , J=4.0 Hz), 8.03 ( H, s), 7.93 (1 H, s), 7.74 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.49 (1H, s), 6.543 (1 H, s), 3.02 (3H d, J=5.1 Hz), 2.62 (3H, s). LC S (ACPI) (M+H+) m/z: 382.0 EJEMPLO 12 te) Ester etílico del ácido 4-(2-meti[-1-metilcarbamoil-1fí-indol-5-ilamino)- t¡enor2,3-j lpirimidina-6-carboxilico El ejemplo 12(a) se realizó de una forma similar a la del 1 (a) con la excepción de que se usó éster etílico del ácido 4-cloro-tieno[2,2-b]pir¡m¡dina-6-carboxílico en lugar de éster etílico del ácido 4-cloro-tieno[3,2-b]pirimidina-6-carboxílico. HPLC: TR 4.08 min. (área del 97%). 1H RMN (DMSO-ds 400 MHz) d 10.11 (1H, s), 8.83 (1 H, s), 8.64 (1 H, S), 8.27 (1 H, d , J=4.5 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.50 (1H, s), 4.49 (2H, c, J=7.1 Hz), 3.41 (3H, s), 2.98 (3H, d, J=4.3 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.1 Hz). HRMS (ES!) C2oH2oN504S (M+H+) m/z: calculado 410.1287 Encontrado 410.1308. Análisis (C2oHi9N504-S-0.5 H20): Calculado: c, 57.40; H, 4.82; N, 16.74. Encontrado C, 57.60; H, 4.74; N, 16.50.

EJEMPLO 12 (b) Metilamida del ácido 5-f6-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonin-tlenor2,3- ¿>1pir¡midina-4-ilamino12-metil-indol-1 -carboxílico E! ejemplo 12 (b) se realizó de una forma similar a la del 1 (b) con la excepción de que se usó ácido 4-(2-metil-1-metilcarbamoil-1H-¡ndol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]pirimidina-6-carboxíl¡co en lugar del ácido 4-(2-metil-1-metilcarbamoil-1 H-indol-5-ilam¡no)-tieno[3,2-b]pirimid¡na-6-carboxílico: HPLC: TR 4.08 min. (área del 97%). H R N (DMSO-d6 400 Hz) d 8.71 ( H, s), 8.34 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=9.1 , 2. Hz), 6.46 (1H, s), 7.39 (1 H, s a), 3.98-3.80 (1H, m), 3.72-3.59 (1H, s), 3.45-3.30 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.96 (1H, d, J=4.6 Hz), 2.60 (3H, s), 2.05-1.94 (4H, m). HRMS (ESI) C24H26N5O4S (M+H+) m/z: calculado 480.1706 Encontrado 480.1696. Análisis (C-24H26 604S -0.1 EíOAc): Calculado: C, 60.01 ; H, 5.33; N, 14.34. Encontrado C, 60.15; H, 5.43; N, 14.06.

EJEMPLO 12(c) Ester etílico del ácido 4-(2-metil-1-metilcarbamo¡l-1 -indol-5-iloxi)- tienor2,3-blpir8midina-6-carboxílico El ejemplo 2(c) se realizó de una forma similar a la del 12(a) con la excepción de que se usó metilamida del ácido 5-hidroxiindol-1-carboxílico y DBU (1 equivalente ) en lugar de metilamida del ácido 5-aminoindol-1 -carboxílico. HPLC: TR 4.59 min. (área del 100%). 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) d 8.77 (1 H, s), 8.34 (2H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J=2.3. Hz), 7.16 (1 H, d, J=6.6 Hz), 6.47 (1 H, s), 4.47 (2H, c, J=7.1 Hz), 3.38 (3H, s), 2.96 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz) HRMS (ESI) C2oH19N404S (M+H+) m/z: Calculado 411.1127 Encontrado 4 1.1 18.

Análisis (C20H18N4O4S-0.6 CH2CI2): Calculado: C, 53.62; H, 4.19; N, 12.14. Encontrado C, 53.35; H, 4.04; N, 12.14. Los compuestos de los ejemplos descritos anteriormente pueden ensayarse para ver su actividad usando los ensayos descritos a continuación.

Ensayos biológicos; ensayos enzimáticos La estimulación de la proliferación celular por factores de crecimiento tales como VEFG, FGF y otros depende de su inducción de la autofosforilación de cada una de sus tirosina quinasas receptoras respectivas. Por lo tanto, la capacidad de un inhibidor de proteína quinasa de bloquear la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento está directamente correlacionada con su capacidad de bloquear la autofosforilación del receptor. Para medir la actividad de inhibición de la proteína quinasa de los compuestos, se idearon las siguientes construcciones.

Construcción VEGF-R2 para ensayos: Esta construcción determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la actividad tirosina quinasa. Se expresó una construcción (VEGF-R2A50) del dominio citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF-R2) que carecía de los 50 restos centrales de los 68 restos del dominio de inserción de la quinasa, en un sistema de baculovirus/células de insecto. De los 136 restos de VEGF-R2 de longitud completa VEGF-R2A50 contiene los restos 806-939 y 990-1 171 , y también una mutación puntual (E990V) dentro del dominio de inserción de la quinasa con respecto al VEGF-R2 de tipo silvestre. La autofosforilación de la construcción purificada se realizó por incubación de la enzima a una concentración de 4 µ? en presencia de ATP 3 mM y MgCl2 40 mM en HEPES 10 mM, pH 7.5, que contenía 5% de glicerol y DTT 5 mM, a 4°C durante 2 h. se ha demostrado que, después de la autofosforilación, esta construcción posee una actividad catalítica esencialmente equivalente a la construcción, de dominio quinasa autofosforilado de tipo silvestre. Véase Parast y col., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998).

Construcción FGF-R1 para el ensayo: Se expresó el dominio quinasa intracelular de FGF-R1 humano usando el sistema de expresión del vector de bacuiovirus desde el resto 456 de metionina endógeno hasta el glutamato 766, de acuerdo con el sistema de numeración de restos de mohammadi y col., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996). Además, la construcción también tiene las 3 siguientes sustituciones de aminoácidos: L457V, C488a y C584S.

Ensayo de VEGF-R2 Ensayo espectrofotométrico acopiado (FLVK-P) La producción de ADP a partir de ATP que acompaña la transferencia de fosforilo se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tiene piruvato quinasa (PK) y láctico deshidrogenase (LDH). La oxidación de NADH se controló siguiendo la reducción de la absorbancia a 340 nm (ß34? = 6.22 cm"1 mM"1) usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2A50 fosforilado (indicado como FLVK-P en los cuadros mostrados a continuación) fueron las siguientes: PEP mM; NADH 250 µ?; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E Yi) 5.1 mM; ATP 1 mM; y MgCI2 25 mM en HEPES 20 mM, pH 7.5. las condiciones de ensayo para VEGF-R2A50 no fosforilado (indicado como FLVK en los cuadros) fueron los siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 µ?; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de pK/ml; DTT 5 mM, poli(E4Yi) 20 mM; ATP 3 mM; MgCI2 60 mM y MnCI2 2 mM en HEPES 200 mM, pH 7.5. Los ensayos se iniciaron con una concentración de enzima de 5 a 40 nM. Los valores de K¡ se determinaron midiendo la actividad enzimática en presencia de concentraciones variables de compuestos de ensayo. El porcentaje de inhibición a 5 nm (% de inhibición a 50 nm) se determinó por medio de un análisis de regresión lineal de mínimos cuadrados de la absorbancia en función del tiempo. Las inhibiciones de la unión se ajustaron a la ecuación descrita por Morrison. Los datos se analizaron usando el software Enzyme Kinetic and Kaleidagraph.

Ensayo de FGF-R El ensayo espectrofotométrico se realizó como se ha descrito anteriormente para VEGF-R2, con la excepción de los siguientes cambios en concentración: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM y poli(E4Y1) = 15 m .

Ensayo de proliferación de HUVEC + VEGF Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endoteliales de ven umbilical humana ("HUVEC"). Las células HUVEC (3-4 pases, Clonetics, Corp.) se descongelaron en medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en matraces T75. Se añadió nuevo medio EGM2 a los matraces 24 horas después. Cuatro o cinco días después, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio F12K suplementado con un 10% de suero bovino fetal (FBS), 60 µ9/??? de suplemento de crecimiento de células endoteliales (ECGS) y 0.1 mg/ml de heparina). En los siguientes experimentos se usaron células HUVEC en crecimiento exponencial. Se sembraron de diez a doce mil células HUVEC en placas de 96 pocilios en 100 µ? de medio de cultivo rico (descrito anteriormente). Se dejó que las células se adhirieran durante 24 horas en este medio. El medio después de retiró por aspiración y a cada pocilio se le añadieron 105 µ? de medio de inanición (F12K+FBS al 1%).

Después de 24 horas, se añadieron 15 µ? de agente de ensayo disuelto de DMSO al 1 % en medio de inanición o este vehículo solo a cada pocilio de tratamiento; la concentración final de DMSO fue del 0.1%. Una hora después se añadieron a todos los pocilios 30 µ? de VEGF (30 ng/ml) en medio de iniciación, con la excepción de los que contenían controles no tratados; la concentración final de VEGF fue de 6 ng/ml. La proliferación celular se cuantificó 72 horas después por reducción de colorante MTT, momento en el que las células se expusieron durante 4 horas a MTT (Promega Corp.). se detuvo la reducción del colorante por adición de una solución de detención (Promega Corp.) y se determinó la absorbancia a 595 nm en un lector de placas espectrofotomético de 96 pocilios.

Ensayo de PK de ratón Se añadió la farmacocinética (por ejemplo, absorción y eliminación) de fármacos en ratones usando el siguiente experimento. Los compuestos de ensayo se formularon como una suspensión en un vehículo 30:70 (PEG 400:H2O acidificada). Esta solución se administró por vía oral (p.o.) e intraperitoneal (i.p.) a 50 mg/kg a dos grupos distintos (n04) de ratones hembra B6. Se recogieron muestras de sangre a través de un sangrado orbital en los puntos de tiempo indicados a continuación: 0 h (antes de la dosis), 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h y 4.0 h después de la dosis. Se obtuvo el plasma de cada muestra por centrifugación a 2500 rpm durante 5 min. El compuesto de ensayo se extrajo del plasma por un procedimiento de precipitación de proteínas orgánicas. Para cada tiempo de extracción de sangre, se combinaron 50 µ? de plasma con 1.0 m! de acetonitrilo, se agitaron en aparato vórtex durante 2 min. y después se centrifugaron a 4000 rpm durante 15 min. para precipitar la proteína y extraer el compuesto de ensayo. Después, el sobrenadante de acetonitrilo (el extracto que contenía el compuesto de ensayo) se vertió en nuevos tubos de ensayo y se evaporó en una placa caliente (25°C) bajo una corriente de gas N2. A cada tubo que contenía el extracto de compuesto de ensayo seco, se le añadieron 125 µ? de fase móvil (60:40, NH4H2P04 0.025 M + 2.5 ml/l de TEA:acetonitrilo). El compuesto de ensayo se resuspendió en la fase móvil por agitación en aparato vórtex y se retiró más proteína por centrifugación a 4000 rpm durante 5 min. cada muestra se vertió en un vial de HPLC para el análisis del compuesto de ensayo en un Hewlett Packard 1100 serie HPLC con detección UV. Se inyectaron 95 µ? de cada muestra en una columna de fase inversa C-18, de 150 x 3.2 mm, Phenomenex-Prodigy, y se eluyeron con un gradiente de acetonitrilo al 45-50% durante 10 minutos. Las concentraciones plasmáticas de compuesto de ensayo ^g ml) se determinaron por una comparación con una curva patrón (área del pico frente a conc. µg ml)usando concentraciones conocidas de compuesto de ensayo extraídas a partir de muestras de plasma de la manera descrita anteriormente. Junto con los patrones y las incógnitas, se realizaron tres grupos (n = 4) de controles de calidad (0.25 µg/ml, 1.5 µg/ml y 7.5 µg/ml) para asegurar la consistencia de los análisis. La curva patrón tenía un R2 > 0.99 y todos los controles de calidad estuvieron dentro de! 10% de sus valores esperados. Las muestras de ensayo cuantificadas se representaron para representación visual usando un software Kalidagraph y sus parámetros farmacocinéticos se determinaron usando un software WINNONLIN.

Ensayo de microsomas hepáticos humanos (HL1V0 Se midió el metabolismo del compuesto en microsomas hepáticos humanos por procedimientos de ensayo analíticos de LC-MS como se indica a continuación. En primer lugar, se descongelaron microsomas hepáticos humanos (HLM) y se diluyeron a 5 mg/ml con tampón fosfato potásico (KP04) 100 mM frío. Se preincubaron cantidades apropiadas de tampón KP04, solución regeneración de HADPH (que contenía B-NADP, glucosa-6-fosfato, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y MgCI2), y HLM en tubos de vidrio de 13 x 100 mm a 37°C durante 10 min. (3 tubos por compuesto de ensayo - por triplicado). El compuesto de ensayo (5 µ? final) se añadió a cada tubo para iniciar la reacción, se mezcló por agitación en aparato vórtex suave y después se incubó a 37°C. A t = 0, y 2 h, se retiró una muestra de 250 µ? de cada tubo de incubación a distintos tubos de vidrio de 12 x 75 mm que contenían 1 mi de acetonitrilo enfriado con hielo con reserpina 0.05 µ?. Las muestras se centrifugaron a 4000 rpm durante 20 minutos para precipitar las proteínas y las sales (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, #634). El sobrenadante se transfirió a nuevos tubos de vidrio de 12 x 75 mm y se evaporó por medio de un evaporador al vacío centrífugo Speed-Vac. Las muestras se reconstituyeron en 200 µ? de ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo (90/10) u se agitaron en aparato vórtex de forma vigorosa hasta que se disolvieron. Después, las muestras se transfirieron a distintos tubos de microcentrífuga de polipropileno y se centrifugaron a 14000 x g durante 10 min. (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Para cada réplica (#1-3) en cada punto de tiempo (0 y 2 h), se combinó una alícuota de muestra de cada compuesto de ensayo en un solo inserto de vial de HPLC (6 muestras en total) para el análisis LC-MS, que se describe más adelante. Las muestras de compuesto combinadas se inyectaron en el sistema de LC-MS, compuesto de una HPLC de serie de diodos Hrewlett-Packard HP 100 y un espectrómetro de masas triple cuádruple Micromass Quattro II que funcionaba en modo SIR de electronebulización positiva (programado para explorar específicamente el ion molecular de cada compuesto de ensayo). Cada pico de compuesto de ensayo se integró en cada punto de tiempo. Para cada compuesto, se calculó la media de las áreas de los picos en cada punto de tiempo (n=3), y esta área media del pico a las 2 h se dividió por el área media del pico a tiempo u horas para obtener el porcentaje de compuesto de ensayo que quedaba a las 2 h.

Ensayo de fosforilación de KDR (VEGFR2) en células PAE-KDR Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la autofosforilación de KDR en células endoteliaies de aorta porcina (PAE)-KDR. En este ensayo se usaron células PAE que sobreexpresaban KDR humana. Las células se cultivaron en medios F12 de Ham suplementados con un 10% de suero bovino fetal (FBS) y 400 µ9 ?t?? de G418. Se sembraron treinta mil células en cada pocilio de una placa de 96 pocilios en 75 µ? de medio de crecimiento y se dejó que se adhirieran durante 6 horas a 37°C. Después, las células se expusieron al medio de inanición (medio F12 de Ham suplementado con FBA al 0.1%) durante 16 horas. Después de terminar el periodo de inanición, se añadieron 10 µ? de agente de ensayo en DMSO al 5% en medio de inanición a los pocilios de ensayo y 10 µ? de vehículo (DMSO al 5% en medio de inanición) a los pocilios de control. La concentración final de DMSO en cada pocilio fue del 0.5%. Las placas se incubaron a 37°C durante 1 hora y las células después se estimularon con 500 ng/ml de VEGF (comercializado por R & D System) en presencia de a3F04 2 mM durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con Na3V04 1 mM en HBSS y se lisaron por medio de la adición de 50 µ? por pocilio de tampón de lisis. Después se añadieron a cada pocilio 100 µ? de tampón de dilución y el lisado de células diluido se transfirió a una placa de 96 pocilios recubierta con anticuerpo de cabra anti-conejo (comercializado por Pierce) que se había prerrecubierto con anticuerpo Anti-flk-1 C-20 de Conejo anti-humano (comercializado por Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1 % en PBS. Se diluyó HRP-PY20 (comercializado por en Santa Cruz) y se añadió a la placa para una incubación de 30 minutos. Después, las placas se lavaron de nuevo y se añadió sustrato de TMB peroxidasa (comercializado por Kirkegaard & Perry) para una incubación de 10 minutos. A cada pocilio de las placas de 96 pocilios se le añadieron 100 µ? de H2S0 0.09 N para detener la reacción. El estado de fosforilación se evaluó por lectura espectrofotométrica a 450 nm. Los valores de CI50 se calcularon por medio de un ajuste de la curva usando un análisis de cuatro parámetros.

Ensayo de fosforilación de PAE-PDGFRp en células PAE- PDGFRB Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la autofosforilación de PDGFR en células endoteliales de aorta porcina (PAE)-PDGFRß. En este ensayo se usaron células PAE que sobreexpresaban PDGFR humano. Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% y 400 g/ml de G418. En cada pocilio de una placa de 96 pocilios se sembraron veinte mil células en 50 µ? de medio de crecimiento y se dejaron adherir durante 6 horas a 37°C. Las células después se expusieron al medio de inanición (medio F 2 de Ham suplementado con FBS al 0.1%) durante 16 horas. Después de terminar el periodo de inanición, se añadieron 10 µ? de agente de ensayo en DIVISO al 5% en medio inanición a los pocilios de ensayo y 10 µ? de vehículo (DMSO al 5% en medio de inanición) y a los pocilios de control. La concentración final de DMSO en cada pocilio fue del 0.5%. Las placas se incubaron a 37°C durante 1 hora y las células después se estimularon con 1 9/?t?? de PDGF-BB (R & D System) en presencia de a3V04 2 mM durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con Na3V04 1 mM en HBSS y se lisaron por medio de la adición de 50 µ? por pocilio de tampón de llsis. Después se añadieron 100 µ? de tampón de dilución a cada pocilio y el lisado de células diluido se transfirió a una placa de 96 pocilios recubierta de anticuerpo de cabra anti-conejo (Pierce), que se había prerrecubierto con anticuerpo PDGFR de Conejo Anti-Humano (Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1% en PBS. Se diluyo HRP-PY20 (Santa Cruz) y se añadió a la placa para una incubación de 30 minutos. Después, las placas se lavaron de nuevo y se añadió sustrato de peroxidasa TMB (Kirkegaard & Perry) durante una incubación de 10 minutos. Se añadieron cien µ? de H2S04 0.09 N en cada pocilio de la placa de 96 pocilios para detener la reacción. El estado de fosforilación se evaluó por medio de una lectura espectrofotométrica a 450 nm. Los valores de CI5o se calcularon por medio de un ajuste de la curva usando un análisis de cuatro parámetros. Los resultados del ensayo de los compuesto usando diversos ensayos se resumen en los cuadros 1 y 2 mostrados a continuación, en los que una notación de "% @" indica el porcentaje de inhibición a la concentración indicada.

CUADRO 1 CUADRO 1 (continuación) CUADRO 1 (continuación) CUADRO 1 (continuación) CUADRO 1 (continuación) CUADRO 1 (continuación) CUADRO 2 7 CUADRO 2 (continuación) CUADRO 2 (continuación) CUADRO 2 (continuación} CUADRO 2 (continuación) Los compuestos de los ejemplos descritos anteriormente pueden formularse en composiciones farmacéuticas de acuerdo con los siguientes ejemplos generales.

EJEMPLO 1 Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección, se disuelven 10 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de fórmula I en DMSO y después se mezcla con 10 mi de solución salina estéril al 0.9%. la mezcla se incorpora en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administración por inyección.

EJEMPLO 2 Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula I con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una forma de dosificación unitaria oral, tal como una cápsula de gelatina dura que es adecuada para administración oral. Debe entenderse que la descripción anterior es de naturaleza ejemplificadora y explicativa, y pretende ¡lustrar la invención y sus modalidades preferidas. Por medio de la experimentación rutinaria, el especialista reconocerá modificaciones aparentes y variaciones que pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención. De esta manera, la invención pretende definirse no sólo por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Habiendo descrito la invención como antecede, se declara propiedad lo contenido en las siguientes

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula I en la que X es -CH- o -N-; Y es -NH-, -O-, -S- o -CH2-; R1 indol sustituido en la posición N con -C(0)NR6R7 o -C(0)NHCH2C=CH y opcionalmente R1 también se sustituye con de 1 a 4 sustituyentes R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -S02NR6R7, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C10, alquil C C6-amino, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(0)j(alquilo Ci-C6), -(CH2)t(arilo C6-C-io), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(arilo C5-C10), -(CH2)tO(CH2)q(arilo C6-C10), (CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7, . -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0)R3, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)qS(0)j(alquilo Ci.Ce). -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -S02(CH2)t(arilo C6-C10) y -S02(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)r de dichos grupos R5 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, donde t es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -(CH2)tNRsR7, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C^-CQi cicloalquilo C3-C10, -(GH2)t(arilo C6-Cio), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -CO(0)R8, -OC(0)OR8, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, NR9R10, alquilo Ci-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)t0(CH2)q0R9 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, donde cuando los dos de R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, entonces los dos de R6 y R7 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C-1-C10, cicloalquilo C3-C-i0) -(CH2)t(arilo C6-Cio) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre H, -OR6, alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C10; y R11 es H, alquilo CrC6, cicloalquiio C3-C10, -C(0)NR12R13, -C(0)(arilo C6-C 0), -(CH2)(arilo C6-C10), -(CH2)t( eterocicl¡lo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR12R13, - S02NR12R13 y -C02R12, donde t es un número entero de 0 a 6, donde dichos restos alquilo Ci-CB, -C(0)(arilo C6-C10), -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros) de dichos grupos R están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos R5; cada uno de R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C 0, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)t(arilo C6-Cio), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R 2 y R 3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independiente entre R5, o R 2 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-C9, azaridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolino, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfoiino, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R5, donde los dos de R 2 y R 3 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; o profármacos de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 es -C(0)NR 2R13, y en donde R 2 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidin-1-lo, en donde dicho anillo pirrolidin-1-ilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes R5.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 6, estando dicho grupo -(CH2)t(heterocicl¡lo de 5 a 10 miembros) sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R5.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 es un tiazolilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R

5. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 es un imidazolilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R5.

6. - Un compuesto representado por la fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Z1 es halo, -CH2H, -CONH2, -CSNH2 y Z2 es -OR ; o Z1 es R11 y Z2 es halo; o cada uno de Z1 y Z2 es independientemente halo; en donde R1 es H, alquilo C1-C-6, cicloalquilo C3-C10, -C(0)(alquilo C1-C6), arilo C6-Cio o un heterociclilo de 5 a 13 miembros, en donde dichos grupos arilo C6-Ci0 y heterociclilo de 5 a 13 miembros están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -S02NR6R7, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10, (CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)clOR9> -(CH2)tOR9, -S(0¾(alquilo 0·,-06), -(CH2)t(arilo C8-Cio), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)tO(CH2)j(ar¡lo Ce-Cío), (CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(heterocicrilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7, -(CH2)iNR7(CH2)qNR9C(0)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)qS(0)j(alquilo C C6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -S02(CH2)t(ar¡lo C6-C10) y -S02(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t de dichos grupos R5 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, en donde t es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, - C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo C6-Ci0), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C-10, -(CH2)t(arilo C-6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -CO(0)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, alquilo C C6, -(CH2)t(arilo C6-Ci0), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, en donde cuando los dos de R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, entonces los dos de R6 y R7 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R8 se selecciona independiente entre H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C 0, -(CH2)t(arilo C6-Ci0) y - (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre H, -OR6, alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C10; y R1 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(0)NR12R13, -C(O)(arilo C6-Ci0), -(CH2)t(arilo C6-C 0), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR 2R13, -S02NR12R13 y -C02R12, en donde t es un número entero de 0 a 6, en donde dichos restos alquilo Ci-C6, -C(0)(arilo C6-C-io)> -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros) de dichos grupo R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos R5, y en donde cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C-10, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R12 y R13 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R5, o R12 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, en donde dichos anillos azabicíclico C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R5, donde los dos de R 2 y R13 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; o profármacos de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos.

7.- Un compuesto representado por la fórmula III en la que: Y es -NH-, -O-, -S-, -CH2-; R es alquilo C-¡-C6, alquil C-i-C6-amino, cicloalquil C3-Cio-amino o metilureido; R15, R16 y R17 son independientemente un grupo H, halo o alquilo Ci-C6; y R11 es un grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -S02NR6R7, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C 0, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(0)j(alqu¡lo Ci-C6), -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroc¡cl¡lo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)(ar¡lo C6-CIQ), -(CH2)tO(CH2)j(arilo C6-C10), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)heterociclilo de 5 a 10 miembros), (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7 (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0)R8, -(CH2)iNR7(CH2)tO(CH2)qOR9I (CH2)JNR7(CH2)qS(0)j(alquilo C C6), -(CH2)jNR7 -(CH2)tR6, -S02(CH2)t(arilo C6-C10) y -S02(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos ~(CH2)q- y -(CH2)t- de dichos grupos R5 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, en donde t es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)tOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo C-i-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo C6-Ci0), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, (CH2)tCN(CH2)tR9 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -CO(0)R8, -OC(0)OR8, -NR9C(0)R10, C(0)NR9R1°, -NR9R10, alquilo Ci-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, en donde cuando los dos de R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, entonces los dos de R6 y R7 no están unidos directamente al nitrógeno a través de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C-1-C10, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(ariIo C6-C-io) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C-6 y cicloalquilo C3-C10; o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de dicho compuesto entre el grupo compuesto por: 20 o profármacos del mismo, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos.

9. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un agente antitumoral.

11. - Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

13. - Un compuesto representado por la fórmula I en la que X es -CH-; Y es -NH- o -O-; R1 indol sustituido en la posición N con -C(0)NR6R7 o -C(0)NHCH2C=CH y opcionalmente R también se sustituye con de 1 a 4 sustituyentes R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, -C(0)OR8, -C(0)NR6R7, alquilo Ci-C8, -(CH2)tOR9, y los restos alquilo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)tCN(CH2)tOR9 y -(CH2)tCN(CH2)tR9, y los restos alquilo y heterociclilo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con ciano; cada R8 es un alquilo Ci-C-??; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre H, -OR6 y alquilo Ci-C6; y R11 es -C(0)NR 2R13, -(CH2)t(heteroc¡clilo de 5 a 10 miembros), en donde dichos restos alquilo Ci-C6, -C(0)(arilo ?6-?10), -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a10 miembros) de dichos grupos R11 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos R5; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)t(ar¡lo Ce-Cío), (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R12 y R 3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R5; o R12 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidinilo C5-C8 sustituido con uno o más sustituyentes R5, en donde los dos R12 y R13 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; o profármacos del mismo, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos.

14.- Un compuesto representado por la fórmula III en la que Y es -NH-, -O-; R es alquil CrC-6-amino, cicloalquil C3-Ci0-am¡no o metilureido; R15, R1S y R 7 son independientemente un grupo H o alquilo Ci-C6; y R11 es un grupo heterocíclico o heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -C(0)OR8, alquilo C-rC6 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, -(Ch Marilo C6-Cio) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 6; cada R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C10; o profármacos de los mismos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos.

15.- Un compuesto representado por la fórmula III en la que: Y es -NH-, -0-; R es alquil Ci-C6-amino, cicloalquil C3-Cio-amino o metilureido; R15, R16 y R17 son independientemente un grupo H o alquilo Ci-C6; y R11 es un grupo heterocíclico o heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -C(0)OR8, alquilo C1-C6 y -(CH2)tOR9, en donde t es un número entero de 0 a 6; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)t(arilo 6-C10) y -(CH2)t(heterocicliio de 5 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 6; cada R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C10; o profármacos de los mismos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos.