MXPA04008037A - Uso de inhibidores de la ciclooxigenasa y de agentes antimuscarinicos para el tratamiento de la incontinencia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un procedimiento para el uso de un inhibidor de ciclooxigenasa-2, solo o en combinacion con un agente antimuscarinico, para el tratamiento o profilaxis de una afeccion de incontinencia urinaria en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento o prevencion, que comprende la administracion al sujeto de un cantidad eficaz del inhibidorl de ciclooxigenasa-2 y, opcionalmente, del agente antimuscarinico.

Description

USO DE INHIBIDORES DE LA CICLOQXIGENASA Y DE AGENTES ANTI USCARÍNICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INCONTINENCIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención está en el campo de la prevención y el tratamiento de los trastornos del tracto urinario. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de inhibidores de la ciclooxigenasa o derivados de éstos en la prevención y el tratamiento de dolencias de incontinencia urinaria, en particular, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia mixta, vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, hiperreflexia detrusora, diverticulitis suburetral, e infección del tracto urinario. Esta invención también se refiere a combinaciones de compuestos, composiciones, y procedimientos para su uso en la prevención y tratamiento de trastornos del tracto urinario, y más particularmente, al uso de agentes anti-muscarínicos e inhibidores de la ciclooxigenasa en combinación entre ellos para el tratamiento de dolencias de incontinencia urinaria.

Descripción de la técnica relacionada La bibliografía y las referencias de patentes citadas en esta descripción de la técnica relacionada, como se indican mediante números en paréntesis, se ponen en una lista secuencialmente en la Tabla 1 {vide infra) y se incorporan por referencia en la presente memoria descriptiva. Aunque la etiología exacta de las dolencias de incontinencia relacionadas con la vejiga sobreactiva no se conoce, un objetivo principal para la terapia farmacológica ha sido históricamente el sistema nervioso periférico (SNP). Se sabe desde hace tiempo que la acetiicolina liberada desde los terminales nerviosos anticolinérgicos actúa a través de los receptores muscarínicos como mediador principal de la respuesta de vaciamiento en humanos. Por esta razón, los agentes colinérgicos que bloquean los receptores muscarínicos han encontrado una amplia utilidad en el tratamiento de la incontinencia urinaria, como examinó Anderson (1 ). La terapia anticolinérgica tiene un efecto estabilizador sobre el músculo detrusor de la vejiga, disminuye la frecuencia de las contracciones detrusoras involuntarias, aumenta la capacidad de la vejiga, y no afecta al tiempo de aviso. Sin embargo, los agentes antimuscarínicos con frecuencia carecen de selectividad por el receptor y en consecuencia muestran efectos secundarios en grados que varían, incluyendo boca seca, visión difuminada y estreñimiento. Un foco clave en la investigación reciente sobre incontinencia ha sido el desarrollo de nuevos agentes antimuscarínicos que tienen perfiles de efectos secundarios reducidos, como examinó Wein (2). Un ejemplo de un agente tal es la tolteridina, que se ha comparado favorablemente en pruebas químicas con otros agentes antimuscarínicos como tratamiento para la incontinencia, como trataron Nilvebrant y col. (3) y Appell (4).

Tabla 1. Descripción de la técnica relacionada Autor (cesionario de la Revista (Referencia de Patente) Patente) 1 Andersson EXD. Phvsiol, 84. 195-213 Í 999) 2 Wein EXD. Ooin. Invest. Druas. 10. 65-83 (2001 ) 3 Nilvebrant y col. Eur. J. Pharmacol.. 327, 195-207 (1997) 4 Appell Uroloav. 50. 90-96 (1997) 5 Palea y col. Br. J. Pharmacol.. 124. 865-872 (1998) 6 Park y col. Am. J. PhvsioL 276. F129-F136 (1999) 7 Cardozo y Stanton J. Urol. 123, 399-401 (1980) 8 Cardozo y col. Brit. Med. J.. 280. 281-282 (1980) 9 Palmer J. Int. Med. Res.. 11. 11-17 (1983) 10 Somasundaram y col. Gut. 40. 608-613 (1997) 11 Mariotto y col. Br. J. Pharmacol.. 116. 1713-1714 (1995) Se ha informado que las formulaciones de liberación prolongada de agentes antimuscarínicos reducen los efectos secundarios en el caso tanto de la oxibutina como de la tolteridina, como trató Wein (2). Otra ruta fundamental en la regulación de la función de la vejiga implica la biosíntesis de prostaglandinas (PG). Se piensa que las PG juegan un papel importante en la modulación endógena del reflejo de micción. Por ejemplo, se ha mostrado que diversos prostanoides contraen el músculo detrusor de la vejiga, como trataron Palea y col. (5). Se ha mostrado que la obstrucción de vejiga crónica produce niveles elevados de cidooxigenasa-2 en la vejiga mediante el aumento del estiramiento mecánico, como informaron Park y col. (6). Se sabe que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) evitan la formación de prostaglandinas inhibiendo enzimas en la ruta ácido araquidónico/prostaglandina humana, en particular la enzima ciclooxigenasa (COX). Por esta razón, los NSAID son eficaces al reducir las respuestas neurológicas mediadas por prostaglandinas como la sensación de dolor y la contracción del músculo liso. Estudios preliminares del NSAID inhibidor de COX indometacina han sugerido que se puede obtener el alivio de los síntomas de la vejiga sobreactiva, aunque los efectos secundarios gastrointestinales dan como resultado la interrupción del tratamiento, como trataron Cardozo y Stanton (7). Cardozo y col. (8) y Palmer (9) obtuvieron resultados similares para el NSAID inhibidor de COX flurbiprofeno. Se ha informado también de la eficacia del análogo relacionado nitroflurbiprofeno al controlar la vejiga sobreactiva en ratas de laboratorio, acompañada por una incidencia reducida de úlceras intestinales, como desvelan Somasundaram y col. (10) y Mariotto y col. (11). El reciente descubrimiento de que existen dos isoformas de la enzima COX, COX-1 y COX-2, ha dado lugar a nuevos enfoques para el descubrimiento y utilización de NSAID, dado que se ha mostrado que COX-2 es la isoforma inducida específicamente en muchos tejidos afectados por la enfermedad. Se han identificado diversos compuestos que tienen actividad como inhibidores de COX-2, y mucha investigación continúa en esta área. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Mientras que las referencias anteriores indican el valor de las terapias conocidas en la reducción de los síntomas de la vejiga sobreactiva, existe una necesidad urgente continuada de encontrar agentes seguros, eficaces para la profilaxis y el tratamiento de una variedad de dolencias relacionadas con la incontinencia. Los inhibidores de la ciclooxigenasa de la presente invención, así como sus nuevas combinaciones con agentes anti-muscarínicos, presentan eficacia aumentada, potencia aumentada, y/o requerimientos de dosis reducidos para los compuestos activos con relación a los regímenes de tratamiento de la incontinencia desvelados previamente en la bibliografía publicada. Para abordar la necesidad continuada de encontrar agentes seguros y eficaces para el tratamiento de dolencias de incontinencia urinaria, se proporciona a continuación el uso de inhibidores de la ciclooxigenasa en la profilaxis y el tratamiento de trastornos urinarios, como es el uso de terapias de combinación de inhibidores de la ciclooxigenasa y fármacos anti-muscarínicos. Entre sus varias formas de realización, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un individuo con una cantidad eficaz para una dolencia de incontinencia urinaria de uno o más inhibidores de la ciclooxigenasa o profármacos de éstos. En una forma de realización preferida de la presente invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa es un inhibidor de la ciclooxigenasa selectivo de COX-2 o profármaco de éste. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de una dolencia de incontinencia urinaria en el que el procedimiento comprende tratar a un paciente con una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa y una cantidad de un agente antimuscarínico en el que la cantidad del inhibidor de la ciclooxigenasa y la cantidad del agente antimuscarínico juntas constituyen una cantidad eficaz de tratamiento o profiláctica de la dolencia de incontinencia urinaria del inhibidor de la ciclooxigenasa y el agente antimuscarínico. En una forma de realización preferida, el inhibidor de la ciclooxigenasa es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de la cistitis intersticial en un paciente con necesidad de dicho tratamiento o profilaxis, que comprende tratar al paciente con una cantidad de un agente antimuscarínico y una cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco, en el que la cantidad del agente antimuscarínico y la cantidad del inhibidor de ciclooxigenasa juntas comprenden una cantidad eficaz de tratamiento o profiláctica de la dolencia de cistitis intersticial del agente antimuscarínico y el inhibidor de la ciclooxigenasa. En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición terapéutica que comprende una cantidad de agente antimuscarínico y una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad de agente antimuscarínico y la cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa juntas constituyen una cantidad eficaz para la dolencia de incontinencia urinaria del agente antimuscarínico y el inhibidor de la ciclooxigenasa. Por ejemplo, una de las muchas formas de realización de la presente invención, es una combinación que comprende dosis terapéuticas de un agente antimuscarínico seleccionado de la Tabla 2 y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 seleccionado de las Tablas 3 y 5. Una forma de realización preferida de la presente invención es una combinación que comprende dosis terapéuticas de tolteridina y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico. En otra forma de realización más, la presente invención comprende un kit terapéutico comprendido por una cantidad de un agente antimuscarínico en una formulación de dosis y una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco en una formulación de dosis diferente en el que la cantidad del agente antimuscarínico y la cantidad del inhibidor de la ciclooxigenasa juntas constituyen una cantidad eficaz para la dolencia de incontinencia urinaria del agente antimuscarínico y el inhibidor de la ciclooxigenasa.

El alcance adicional de la aplicabilidad de la presente invención se hará evidente a partir de la descripción detallada que se proporciona a continuación. Sin embargo, debería entenderse que la siguiente descripción detallada y los ejemplos, aunque indican formas de realización preferidas de la invención, se dan con motivo de ilustración solamente, dado que para los expertos en la materia, se harán evidentes diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la invención a partir de esta descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS La siguiente descripción detallada se proporciona para ayudar a los expertos en la materia en la práctica de la presente invención. Incluso así, esta descripción detallada no debería considerarse que limita indebidamente la presente invención, en tanto que ios expertos en la materia pueden hacer modificaciones y variaciones en las formas de realización tratadas en la presente memoria descriptiva sin salirse del espíritu o el alcance del presente descubrimiento inventivo. Los contenidos de cada una de las referencias citadas en la presente memoria descriptiva, incluyendo los contenidos de las referencias citadas dentro de estas referencias principales, se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia en su totalidad. a. Definiciones Las siguientes definiciones se proporcionan para ayudar al lector a entender la descripción detallada de la presente invención: El término "individuo" como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, y particularmente un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento. Los términos "dosis" y "tratamiento" se refieren a cualquier procedimiento, acción, aplicación, terapia, o similares, en los que a un individuo, y particularmente a un ser humano, se le da ayuda médica con el objeto de mejorar la dolencia del individuo, ya sea directa o indirectamente.

"Compuesto terapéutico" significa un compuesto útil en el tratamiento de dolencias de incontinencia urinaria, incluyendo incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia mixta, vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, hiperreflexia detrusora, diverticulitis suburetral, e infección del tracto urinario. "Terapia de combinación" significa la administración de dos o más compuestos terapéuticos para tratar una dolencia de incontinencia urinaria, por ejemplo vejiga sobreactiva. Dicha administración abarca la coadministración de estos compuestos terapéuticos de una forma sustancialmente simultánea, como en una única cápsula que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en múltiples cápsulas diferentes para cada compuesto. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de compuesto terapéutico de una forma secuencial. En cualquiera de los casos, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de la dolencia de incontinencia. El término "combinación terapéutica" se refiere a los compuestos terapéuticos administrados en sí mismos y a cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable usado para proporcionar formas de dosis de tal forma que el efecto beneficioso de cada compuesto terapéutico lo realiza el individuo en el momento deseado, ya se administren los compuestos sustancialmente simultáneamente o secuencialmente. La frase "terapéuticamente eficaz" pretende matizar la cantidad combinada de compuestos terapéuticos en la terapia de combinación. Esta cantidad combinada conseguirá el fin de evitar o reducir o eliminar la dolencia de incontinencia urinaria y/o dolencia de cistitis intersticial. Los términos "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2" e "inhibidor selectivo de COX-2" se refieren indistintamente a un compuesto terapéutico que inhibe selectivamente la isoforma COX-2 de la enzima ciclooxigenasa. La selectividad de COX-2 se puede medir como una relación del valor Clso in vivo o in vitro para la inhibición de COX-1, dividido por el valor de CI50 para la inhibición de COX-2. Un inhibidor selectivo de COX-2 es cualquier inhibidor para el que la proporción entre la CI50 de COX-1 y la CI50 de COX-2 sea mayor de 1. El término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que se puede convertir en un compuesto terapéutico mediante procedimientos metabólicos o químicos simples dentro del cuerpo del individuo. Por ejemplo, una clase de profármacos de inhibidores de COX-2 se describe en la Patente de EE.UU. Número 5,932,598, incorporada por referencia en la presente memoria descriptiva. b. Combinaciones Las combinaciones de la presente invención tendrán varios usos. Por ejemplo, mediante ajuste de dosis y control médico, las dosis individuales de los compuestos terapéuticos usados en las combinaciones de la presente invención serán inferiores a las que son típicas para las dosis de los compuestos terapéuticos cuando se usan en monoterapia. La disminución de dosis proporcionará ventajas incluyendo la reducción de efectos secundarios de los compuestos terapéuticos individuales cuando se compara con la monoterapia. Además, menos efectos secundarios de la terapia de combinación comparada con las monoterapias conducirán a la conformidad mayor del paciente con los regímenes de terapia. c. Agentes antimuscarínicos Un gran número y variedad de agentes antimuscarínicos son útiles en las combinaciones y procedimientos de la presente invención. Algunos agentes antimuscarínicos preferidos se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Ejemplos de agentes antimuscarínicos Compuestos v clases de Números CAS para compuestos compuestos específicos v representativos Cloruro de Alvamelina 23602-78-0 Cloruro de Betanecol 93957-54-1 Cloruro de Darifenacina 75330-75-5 Clorhidrato de Diciclomina 81093-37-0 Cloruro de Emepronio 81093-37-0 Sulfato de Hiosciamina 79902-63-9 Clorhidrato de Imipramina 134523-00-5 Cloruro de Oxibutinina 145599-86-6 Cloruro de S-Oxibutinina 132017-01-7 Bromuro de Propantelina 147098-20-2 Cloruro de Propiverina 141750-63-2 Cloruro de Revatropato 132100-55-1 Cloruro de Temiverina 73573-88-3 Cloruro de Terodilina 147098-18-8 Tartrato de Tolteridina 147098-20-2 Cloruro de Trosplo 129829-03-4 Cloruro de Vamicamida 141750-63-2 AH-9700 148966-78-3 FK-584 125894-01-1 J-104135 157058-13-4 KRP-197 157555-28-7 YM-905 64405-40-9 YM-46303 129829-03-4 d. Inhibidores de la ciclooxiqenasa La presente invención proporciona que el tratamiento de un individuo con uno o más inhibidores de la ciclooxigenasa, solos o en combinación con un agente antimuscarínico, dé como resultado el tratamiento eficaz o la profilaxis de las dolencias de incontinencia urinaria o cistitis intersticial. En una forma de realización, el procedimiento comprende tratar al individuo con una cantidad eficaz para la dolencia de la incontinencia urinaria de un inhibidor de la ciclooxigenasa o un profármaco de éste. En otra forma de realización, el procedimiento comprende tratar al individuo con una cantidad de un agente antimuscarínico y una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco de éste, en el que la cantidad del agente anti-muscarínico y la cantidad del inhibidor de la ciclooxigenasa juntas comprenden una cantidad eficaz de tratamiento o profiláctica para la dolencia de incontinencia urinaria del agente antimuscarínico y el inhibidor de la ciclooxigenasa. Por ejemplo, una de las muchas formas de realización de la presente invención es una terapia de combinación que comprende una cantidad terapéutica de un agente antimuscarínico y una cantidad terapéutica de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de la ciclooxigenasa (NSAID). Los ejemplos de los NSAID inhibidores de la ciclooxigenasa incluyen los compuestos bien conocidos aspirina, indometacina, sulindac, etodolac, ácido mefenámico, tolmetina, ketorolac, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, apazona, o nimesulide o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos. En una forma de realización preferida de la invención, el NSAID se selecciona del grupo que comprende indometacina, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno o nitroflurbiprofeno. En otra forma de realización preferida de la invención el NSAID se selecciona del grupo que comprende indometacina, naproxeno, flurbiprofeno o nitroflurbiprofeno. En una forma de realización todavía más preferida de la invención, el NSAID es nitroflurbiprofeno. Algunos de los NSAID que se enuncian anteriormente pueden inhibir la ciclooxigenasa-2 en una diferente medida in vivo o in vitro respecto a la medida en la que inhiben la ciclooxigenasa-1. En otra forma de realización de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa puede ser un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. Los términos "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2" e "inhibidor selectivo de COX-2" se refieren indistintamente a un compuesto terapéutico que inhibe selectivamente la isoforma COX-2 de la enzima ciclooxigenasa. En la práctica, la selectividad por el COX-2 varía dependiendo de las condiciones bajo las que se lleva a cabo el ensayo y de los inhibidores que se ensayan. Sin embargo, para los fines de esta patente, la selectividad por el COX-2 se puede medir como una relación del valor de Cl50 in vitro o in vivo para la inhibición del COX-1, dividido por el valor Cl50 para la inhibición del COX-2. Un inhibidor selectivo de COX-2 es cualquier inhibidor para el que la proporción entre la Cl50 de COX-1 y la Cl50 de COX-2 es mayor de , preferentemente mayor de 5, más preferentemente mayor de 10, todavía más preferentemente mayor de 50, y más preferentemente todavía mayor de 100. El término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que se puede convertir en un compuesto terapéutico mediante procedimientos metabólicos o químicos simples dentro del cuerpo del individuo. Por ejemplo, una clase de profármacos de inhibidores de COX-2 se describe en la Patente de EE.UU. Número 5.932.598, incorporada en la presente memoria descriptiva por referencia. En una forma de realización de la invención, el inhibidor selectivo de COX-2 es meloxicam, Fórmula A-1 (número de registro CAS 71125-38-7) o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra forma de realización de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es el inhibidor selectivo de COX-2 RS-57067, 6-[[5-(4-clorobenzoil)-1 ,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridazinona, Fórmula A-2 (número de registro CAS 179382-91-3) o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra forma de realización de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es el inhibidor selectivo de COX-2 ABT-963, 2-(3,4- d¡fluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-(9CI)-3(2H)-piridazinona, Fórmula A-3 (número de registro CAS 266320-83-6) o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra forma de realización de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es el inhibidor selectivo de COX-2 COX-189, Fórmula A-4 (número de registro CAS 346670-74-4) o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra forma de realización de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es el inhibidor selectivo de COX-2, NS-398, N-(2-ciclohexil-4-nitrofenil)metanosulfonamida, Fórmula A-5 (número de registro CAS 123653-11-2) o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

En una forma de realización preferida de la invención, el inhibidor selectivo de la clclooxigenasa-2 es un inhibidor selectivo de COX-2 de la clase estructural del cromeno que es un benzopirano sustituido o un análogo del benzopirano sustituido seleccionado del grupo formado por benzotiopiranos, dihidroquinolinas, o dihidronaftalenos sustituidos que tienen la Fórmula II general mostrada a continuación y que poseen, a modo de ejemplo y no de limitación, las estructuras desveladas en la Tabla 3, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros, racémicos, tautómeros, sales, ásteres, amidas y profármacos de éstos.

Tabla 3. Ejemplos de Inhibidores selectivos de COX-2 Cromeno como formas de realización N° de Compuesto Fórmula estructural Los documentos de patentes individuales referenciados en la Tabla 4 siguiente describen la preparación de los inhibidores de COX-2 de la Tabla 3 mencionados anteriormente y cada documento de patente se incorpora por referencia individualmente en la presente memoria descriptiva.

Tabla 4. Referencias para la preparación de inhibidores de COX-2 de cromeno En una forma de realización más preferida de la invención el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es el benzopirano sustituido ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (SD-8381 ), Fórmula A-1 1 , o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste. En una forma de realización preferida adicional de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa se selecciona de la clase de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 tricíclicos representados por la estructura general de Fórmula III en la que A es un sustituyente seleccionado de heterociclilos parcialmente insaturados o insaturados y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados; en la que R1 es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en la que R1 está opcionalmente sustituido en una posición sustituibie con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, ariiamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; en la que R2 es metilo o amino; y en la que R3 es un radical seleccionado de hídrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarboniio, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquiio, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N- aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos. En una forma de realización todavía más preferida de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 representado por la anterior Fórmula III se selecciona del grupo de compuestos, ilustrado en la Tabla 5, formado por celecoxib (A-21), valdecoxib (A-22), deracoxib (A-23), rofecoxib (A-24), etoricoxib (MK-663; A-25), JTE-522 (A-26), o una sal o derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos. En una forma de realización todavía más preferida de la invención, el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona del grupo formado por celecoxib, rofecoxib y etoricoxib.

Ejemplos de inhibidores selectivos de COX-2 tricíclicos como formas de realización Número de Fórmula estructural compuesto A-21 A-27 Los documentos de patentes individuales referenciados en la Tabla 6 siguiente describen la preparación de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 mencionados anteriormente A-21 a A-27 y cada documento de patente se incorpora por referencia en la presente memoria descriptiva.

Referencias para la preparación de inhibidores de COX-2 tricíclicos y profármacos Número de compuesto Referencia de patente A-21 US 5.466.823 A-22 US 5.633.272 A-23 US 5.521.207 A-24 US 5.840.924 A-25 WO 98/03484 A-27 US 5.932.598 e. Dosis, formulaciones, v rutas de administración Muchos de los compuestos útiles en la presente invención pueden tener al menos dos átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto incluyen racémicos y estereoisómeros, como diastereómeros y enantiómeros, tanto en forma pura como en mezcla. Dichos estereoisómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida enantioméricos, o separando isómeros de compuestos de la presente invención. Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo isómeros cis o isómeros trans a través de un doble enlace. Todos estos isómeros se consideran entre los compuestos útiles en la presente invención. Los compuestos útiles en la presente invención también incluyen tautómeros. Los compuestos útiles en la presente invención como se trata a continuación incluyen sus sales, solvatos y profármacos. Las combinaciones de la presente invención se pueden administrar para el tratamiento de dolencias de incontinencia urinaria por cualquier medio, preferentemente oral, que produzca el contacto de estos compuestos con su sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo en la vejiga de un mamífero, por ejemplo, un humano. Para el tratamiento de las dolencias a las que se hace referencia anteriormente, los compuestos útiles en las combinaciones y procedimientos de la presente invención pueden usarse como el compuesto per se. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto de origen. Dichas sales deben claramente tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición del ácido adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención cuando sea posible, incluyen las derivadas de los ácidos inorgánicos, como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico, y sulfúrico, y ácidos orgánicos como los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, toluensulfónico, tartárico, y trifluoroacético. La sal cloruro es particularmente preferida para fines médicos. Las sales de bases adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio, y sales de metales alcalinotérreos como sales de magnesio y calcio. Se requiere también que los aniones útiles en la presente invención, por supuesto, sean farmacéuticamente aceptables y se seleccionan también de la lista anterior. Los compuestos útiles en la presente invención se pueden presentar con un vehículo aceptable en forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe, por supuesto, ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se formula preferentemente con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener desde 0,05% hasta 95% en peso del compuesto activo. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia, que consisten esencialmente en mezclar los componentes. Estos compuestos se pueden administrar mediante cualquier medio convencional disponible para uso junto con productos farmacéuticos, ya sea como compuestos terapéuticos individuales o como una combinación de compuestos terapéuticos. La cantidad de compuesto que se requiere para conseguir el efecto biológico deseado, por supuesto, depende de varios factores como el compuesto específico elegido, el uso para el que se pretende, el modo de administración, y la dolencia clínica de la persona que lo recibe. En general, una dosis diaria total de un agente antimuscarínico puede estar en el intervalo que va desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/día, más preferentemente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5,0 mg/día. Una dosis diaria total de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 puede estar en el intervalo que va desde aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día. Las dosis diarias descritas en los párrafos precedentes para los diversos compuestos terapéuticos se pueden administrar al paciente en una dosis única, o en subdosis múltiples proporcionadas. Las subdosis se pueden administrar de 2 a 6 veces por día. Las dosis pueden ser en forma de liberación sostenida eficaz para obtener los resultados deseados. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o el equivalente base del compuesto terapéutico que se obtiene de la sal. La administración por vía oral de los compuestos terapéuticos individuales y combinaciones de la presente invención puede incluir formulaciones, como se conocen bien en la técnica, para proporcionar la administración prolongada o sostenida del fármaco al tracto gastrointestinal mediante cualquiera de varios mecanismos. Éstos incluyen, pero no se limitan a, comprimidos osmóticos, comprimidos de matriz de gel, perlas recubiertas, y similares. Otros mecanismos incluyen liberación sensible al pH desde la forma de dosis basada en el pH cambiante del intestino delgado, la erosión lenta de un comprimido o cápsula, la retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación, la bioadhesión de la forma de dosis al revestimiento mucosal del tracto intestinal, o la liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de dosis. Para algunos de los compuestos terapéuticos útiles en la presente invención (por ejemplo, agentes antimuscarínicos), el efecto que se pretende es ampliar el periodo de tiempo durante el que la molécula de fármaco activa se administra en el sitio deseado de acción (por ejemplo, la vejiga) mediante la manipulación de la forma de dosis, mientras que al mismo tiempo se minimiza la administración a sitios de acción no deseados (por ejemplo, la cavidad oral). Así, las formulaciones de recubrimiento entérico y de liberación controlada de recubrimiento entérico están dentro del alcance de la presente invención. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metil éster de ácido metacrílico. Los compuestos terapéuticos individuales y las combinaciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral bien en forma sólida, semisólida o líquida. Cuando estén en forma líquida o semisólida, los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden, por ejemplo, estar en forma de un líquido, jarabe, o contenidos en una cápsula de gel (por ejemplo, una cápsula de gel). Los compuestos y combinaciones de la presente invención se pueden administrar también mediante un parche transdérmico usando tecnología convencional para reducir los efectos secundarios y obtener una conformidad mayor del individuo. Los compuestos y combinaciones de la presente invención se pueden también administrar a la vejiga intravesicalmente en forma de soluciones instiladas. Cuando se administra intravenosamente, la dosis para un agente anti-muscarínico puede, por ejemplo, estar en el intervalo que va desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 20 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/día, más preferentemente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5,0 mg/día. Para un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, la dosis administrada intravenosamente puede, por ejemplo, estar en el intervalo que va desde aproximadamente 0,003 hasta aproximadamente 1 ,0 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,75 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,6 mg/kg de peso corporal/día. La dosis de cualquiera de estos compuestos terapéuticos se puede administrar convenientemente como una infusión desde aproximadamente 10 ng/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 ng/kg de peso corporal por minuto. Los fluidos de infusión adecuados para este fin pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 ng hasta aproximadamente 10 mg, preferentemente desde aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 g del compuesto de la presente invención. Así, las ampollas para la inyección pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención incluyen las adecuadas para administración por vía oral, transdérmica, intravesical, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual), y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica, o intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de la dolencia que se va a tratar y de la naturaleza del compuesto concreto que se va a usar. En la mayoría de los casos, la ruta de administración preferida es por vía oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar en unidades discretas, como cápsulas, sellos, pastillas, o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de al menos un compuesto terapéutico útil en la presente invención; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Como se indica, dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento adecuado de farmacia que incluya la etapa de hacer que se asocie(n) el/los compuesto(s) activo(s) y el vehículo (que puede constituir uno o más ingredientes accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, dándole forma al producto. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma de flujo libre, como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s). Los comprimidos moldeados pueden hacerse moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se administran preferentemente intravenosamente, aunque la administración se puede efectuar también mediante inyección subcutánea, intramuscular, o intradérmica. Dichas preparaciones se pueden preparar convenientemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la invención contendrán generalmente desde el 0,1 hasta el 5% peso/peso de un compuesto desvelado en la presente memoria descriptiva. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan preferentemente como supositorios de dosis unitaria. Éstas pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de coco, y después dándole forma a la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica a la piel preferentemente toman la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverizador, aerosol, o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina líquida (por ejemplo, Vaselina), lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o más de éstos. El compuesto activo está presente generalmente en una concentración que va desde 0,1 hasta 50% peso/peso de la composición, por ejemplo, desde 0,5 hasta 2%. La administración transdérmica también es posible. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Dichos parches contienen adecuadamente un compuesto de la presente invención en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo, o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es aproximadamente 1% a 35%, preferentemente aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad concreta, el compuesto se puede administrar desde el parche mediante electrotransporte o iontoforesis, por ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Research, 3, 318 (1986), incorporada por referencia en la presente memoria descriptiva. En cualquier caso, la cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con materiales vehículo para producir una forma de dosis unitaria para ser administrada variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosis sólidas para la administración por vía oral incluyendo cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, cápsulas de gel, y granulos apuntadas anteriormente, comprenden uno o más compuestos útiles en la presente invención mezclados con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa, o almidón. Dichas formas de dosis pueden también comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes como estearato de magnesio o agentes solubilizantes como ciclodextrinas. En el caso de las cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas de gel, y pildoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes tamponadores. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para la administración por vía oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes que se usan comúnmente en la técnica, como agua. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes endulcorantes, aromatizantes, y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o fijadores adecuados y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución Ringer, y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijados, como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite suave fijado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables abarcan todos los anteriores y similares. En la terapia de combinación, la administración de dos o más de los agentes terapéuticos útiles en la presente invención puede tener lugar secuencialmente en formulaciones separadas, o se puede llevar a cabo mediante administración simultánea en una única formulación o formulaciones diferentes. La administración se puede llevar a cabo por vía oral, o por inyecciones intravenosas, intramusculares, o subcutáneas. La formulación puede estar en forma de bolo, o en forma de soluciones o suspensiones de inyección estéril isotónica acuosa o no acuosa. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante como gelatina o hidroxipropílmetilcelulosa, junto con uno o más de un agente lubricante, conservante, tensioactivo o dispersante. Para la administración por vía oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión, o líquido. Las cápsulas, comprimidos, etc., pueden prepararse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica está hecha preferentemente en forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad concreta del ingrediente o ingredientes activos. Son ejemplos de unidades de dosis los comprimidos o cápsulas. Éstos pueden con ventaja contener uno o más compuestos terapéuticos en una cantidad descrita anteriormente. Los ingredientes activos se pueden administrar también mediante inyección como una composición en la que, por ejemplo, se puede usar solución salina, dextrosa, o agua como vehículo adecuado. Una dosis diaria adecuada de cada compuesto terapéutico activo es la que alcance el mismo nivel en suero sanguíneo que el producido por la administración por vía oral como se describe anteriormente. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar adicionalmente mediante cualquier combinación de ruta oral/oral, oral/parenteral, o parenteral/parenteral. Las composiciones farmacéuticas para usar en los procedimientos de tratamiento de la presente invención se pueden administrar en forma oral o por administración intravenosa. Se prefiere la administración por vía oral de la terapia de combinación. La dosificación para la administración por vía oral puede ser con un régimen que requiera una dosis diaria única, o una única dosis en días alternos, o dosis múltiples espaciadas a lo largo del día. Los compuestos terapéuticos que forman la terapia de combinación se pueden administrar simultáneamente, ya sea en forma de dosis combinada o en formas de dosis diferentes pretendidas para una administración por vía oral sustancialmente simultánea. Los compuestos terapéuticos que forman la terapia de combinación se pueden administrar también secuencialmente, siendo administrado cualquiera de los compuestos terapéuticos mediante un régimen que requiera ingestión en dos etapas. Así, un régimen puede requerir la administración secuencial de los compuestos terapéuticos con ingestión aparte espaciada de los diferentes agentes activos. El periodo de tiempo entre las múltiples etapas de ingestión puede variar desde unos pocos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada compuesto terapéutico como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del compuesto terapéutico, así como dependiendo del efecto de la ingestión de comida y de la edad y la dolencia del paciente. La variación circadiana de la concentración de la molécula diana también puede determinar el intervalo de dosis óptimo. Los compuestos terapéuticos de la terapia combinada ya sean administrados simultáneamente, sustancialmente simultáneamente, o secuencialmente, pueden implicar un régimen que requiera la administración de un compuesto terapéutico por vía oral y otro compuesto terapéutico por vía intravenosa. Ya se administren los compuestos terapéuticos de la terapia combinada por vía oral o intravenosa, separadamente o juntos, cada compuesto terapéutico estará contenido en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes u otros componentes de formulaciones farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables adecuadas que contienen los compuestos terapéuticos para la administración por vía oral se dan anteriormente. q. Régimen de tratamiento El régimen de dosis para evitar, dar alivio, o mejorar la incontinencia urinaria se selecciona según una variedad de factores. Éstos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta, y dolencia médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas como la actividad, eficacia, perfiles de farmacocinética y toxicología del compuesto concreto empleado, ya se utilice un sistema de administración de fármacos, y ya se administre el compuesto como parte de una combinación de fármacos. Así, el régimen de dosis empleado en realidad puede variar extensamente y por lo tanto desviarse del régimen de dosis preferido fijado anteriormente. El tratamiento inicial de un paciente que padece vejiga sobreactiva puede comenzar con las dosis indicadas anteriormente. El tratamiento debe continuarse generalmente mientras sea necesario durante un periodo de varias semanas hasta varios meses o años o hasta que la incontinencia urinaria se haya controlado o eliminado. Los pacientes en tratamiento con los compuestos o combinaciones reveladas en la presente memoria descriptiva pueden controlarse rutinariamente observando los patrones de micción para determinar la eficacia de la terapia de combinación. De esta forma, el programa de régimen/dosis del tratamiento se puede modificar racionalmente durante el curso de la terapia de manera que se administre la menor cantidad de los compuestos terapéuticos que presenten juntos eficacia satisfactoria, y de tal forma que la administración se continúe solo en la medida que sea necesaria para tratar con éxito la dolencia de incontinencia urinaria. Una ventaja potencial de la terapia de combinación desvelada en la presente memoria descriptiva puede ser la reducción de la cantidad de cualquier compuesto terapéutico individual, o de todos los compuestos terapéuticos, eficaz en el tratamiento de la vejiga sobreactiva. Las formas de realización de la presente invención pueden comprender una terapia de combinación que usa dos o más de los compuestos terapéuticos descritos o incorporados en la presente memoria descriptiva. La terapia de combinación puede comprender dos o más compuestos terapéuticos que tienen un efecto similar a partir de clases diferentes de química, por ejemplo los inhibidores selectivos de la ciciooxigenasa-2 de benzopirano pueden combinarse terapéuticamente con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 tricíclicos. Las combinaciones terapéuticas pueden comprender también más de dos compuestos terapéuticos. Alternativamente, la terapia la pueden comprender dos o más compuestos de la misma clase terapéutica de química, por ejemplo una terapia de combinación que comprende dos o más agentes antimuscarínicos o dos o más inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 tricíclicos. h. Kits La presente invención comprende adicionalmente kits que son adecuados para usar en la realización de los procedimientos de tratamiento y/o profilaxis descritos anteriormente. En una forma de realización, el kit contiene una primera forma de dosis que comprende uno o más agentes antimuscarínicos identificados en la Tabla 2 y una segunda forma de dosis que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de la ciclooxigenasa (NSAID) en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención. En una forma de realización más preferida, el kit contiene una primera forma de dosis que comprende uno o más de los agentes antimuscarínicos identificados en la Tabla 2 y una segunda forma de dosis que comprende un inhibidor selectivo de COX-2 en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención. En una forma de realización todavía más preferida, el kit contiene una primera forma de dosis de inhibidores identificados en la Tabla 2 y una segunda forma de dosis que comprende un inhibidor de cromeno selectivo de COX-2 identificado en la Tabla 3. En una forma de realización incluso mucho más preferida, el kit contiene una primera forma de dosis que comprende uno o más de los agentes antimuscarínicos identificados en la Tabla 2 y una segunda forma de dosis que comprende un inhibidor tricíclico selectivo de COX-2 identificado en la Tabla 5. En una forma de realización particularmente preferida el kit contiene una primera forma de dosis que comprende los agentes antimuscarínicos tartrato de tolteridina y una segunda forma de dosis que comprende o bien celecoxib (A-21 ) o rofecoxib (A-24). i Ensayos biológicos de utilidad La utilidad de las combinaciones de la presente invención se puede mostrar mediante los siguientes ensayos. Los ensayos se llevan a cabo in vitro y en modelos animales usando procedimientos bien reconocidos para mostrar la utilidad de la presente invención.

Ensayo in vitro de compuestos que inhiben la actividad de COX-1 y/o COX-2 recombinante a. Preparación de baculovirus COX recombinantes Se preparan COX-1 y COX-2 recombinantes como describen Gierse y col. (J. Biochem., 305, 479-484 (1995), incorporada por referencia en la presente memoria descriptiva). Un fragmento de 2,0 kb que contiene la región codificante ya sea del COX-1 humano o murino o del COX-2 humano o murino se clona en un sitio BamH1 del vector de transferencia de baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para generar los vectores de transferencia de baculovirus para COX-1 y COX-2 de una forma similar al procedimiento de D.R. O' Reilly y col. (Baculovirus Expresión Vectors: A Laboratorv Manual (1992), incorporado por referencia en ia presente memoria descriptiva). Los baculovirus recombinantes se aislan transfectando 4 pg de ADN de vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9 (2x108) junto con 200 ng de ADN de plásmido de baculovirus linealizado por el procedimiento del fosfato cálcico (M.D. Summers y G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agrie. Exp. Station Bull. 1555 (1987)). Los virus recombinantes se purifican mediante tres rondas de purificación de placas, y se prepararon patrones de virus de alta valoración (107-108 pfu/mL). Para la producción a gran escala, se infectan células de insecto SF9 en fermentadores de 10 litros (0,5x 06/mL) con el patrón de baculovirus recombinante de tal forma que la multiplicidad de la infección fue 0,1. Después de 72 horas se centrifugan las células, y el sedimento celular se homogeniza en Tris/Sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contiene 3-[(3)-colamidoprop¡l)dimetilamonio]-1-propanosulfonato 1% (CHAPS). El homogenado se centrífuga a 10000 x T durante 30 minutos, y el sobrenadante resultante se almacena a -80°C antes de ensayarse su actividad COX. b. Ensayo de la actividad COX-1 v COX-2 La actividad COX se ensaya como GE2 formada/pg proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Las membranas de la pared celular de los insectos solubilizadas en CHAPS que contienen la enzima COX apropiada se incuban en un tampón de fosfato de potasio (50 mM, pH 8,0) que contiene epinefrina, fenol, y hem con la adición de ácido araquidónico (10 /M). Los compuestos se preincuban con la enzima durante 10-20 minutos antes de la adición del ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se para después de 10 minutos a 37°C/temperatura ambiente transfiriendo 40 pl de mezcla de reacción a 160 µ? de tampón ELISA e indometacina 25 µ?. La PGE2 formada se mide mediante tecnología ELISA estándar (Cayman Chemical). c. Ensayo rápido de la actividad COX-1 v COX-2 La actividad COX se ensaya como PGE2 formada/pg proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Las membranas de la pared celular de los insectos solubilizadas en CHAPS que contienen la enzima COX apropiada se incuban en un tampón de fosfato de potasio (fosfato de potasio 50 mM, pH 7,5, epinefrina 300 pu, fenol 2 µ?, hemo 1 µ ) con ia adición de 20 µ? de ácido araquidónico 100 µ? (10 µ?). Los compuestos se preincuban con la enzima durante 10 minutos a 37°C antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se para después de 2 minutos a 37°C/temperatura ambiente transfiriendo 40 µ? de mezcla de reacción a 160 µ? de tampón ELISA e indometacina 25 µ?. La PGE2 formada se mide mediante tecnología ELISA estándar (Cayman Chemical).

Ensayo in vivo de la acción contra la contracción de la vejiga inducida por la acetilcolina Ratas Sprague-Dawley macho que pesaban aproximadamente 300 g se inmovilizan boca arriba con anestesia intraperitoneal con uretano y alfa-cloralosa, y la vejiga de cada animal se expone por incisión abdominal a media altura. Se inserta un tubo de polietileno relleno de solución salina fisiológica en la parte superior de la vejiga, y se mide la presión intracística. Se inserta una cánula venosa para la administración del fármaco en la vena femoral, y se administra una solución de 10pg/kg de acetilcolina a intervalos de 10 minutos para inducir la contracción de la vejiga. Se somete el estómago a incisión a media altura, y los compuestos de ensayo se dosifican intraduodenalmente usando una aguja de inyección. La acción de los compuestos de ensayo en la inhibición de la contracción de la vejiga se observa durante 120 minutos después de la dosificación. La contracción de la vejiga se mide como una diferencia en la presión intracística antes y después de cada administración de acetilcolina. La contracción de la vejiga antes de la dosificación de un compuesto de ensayo o combinación de compuestos se designa como el valor de pre-dosificación, y la contracción después de la dosificación se compara con el valor de pre-dosificación, permitiendo que se calcule una dosis inhibitoria del 50% para cada muestra de ensayo.

Claims (48)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de una dolencia de incontinencia urinaria en un individuo con necesidad de dicho tratamiento o profilaxis, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de tratamiento o profilaxis de un inhibidor de la ciclooxigenasa o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

2. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el que la dolencia de incontinencia urinaria se selecciona del grupo formado por la incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia mixta, vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, hiperreflexia detrusora, diverticulitis suburetral, e infección del tracto urinario.

3. El procedimiento de la Reivindicación 2 en el que la dolencia se selecciona del grupo formado por vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, e hiperreflexia detrusora.

4. El procedimiento de la Reivindicación 3 en el que la dolencia es vejiga sobreactiva.

5. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

6. El procedimiento de la Reivindicación 5 en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.

7. El procedimiento de la Reivindicación 6 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo formado por meloxicam, RS-57067, ABT-963, COX-189, NS-398, celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib (MK-663), y JTE-522, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos.

8. El procedimiento de la Reivindicación 7 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es celecoxib.

9. El procedimiento de la Reivindicación 7 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es rofecoxib.

10. El procedimiento de la Reivindicación 7 en el que el parecoxib se emplea como un profármaco del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.

11. El procedimiento de la Reivindicación 6 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es un benzopirano sustituido o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

12. El procedimiento de la Reivindicación 6 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es un análogo del benzopirano sustituido seleccionado del grupo formado por benzotiopiranos, dihidroquinolinas, y dihidronaftalenos sustituidos, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos.

13. El procedimiento como en una de las Reivindicaciones 5-12 en el que la dolencia de incontinencia urinaria se selecciona del grupo formado por incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia mixta, vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, hiperreflexia detrusora, diverticulitis suburetral, e infección del tracto urinario.

14. Un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de una dolencia de incontinencia urinaria en un individuo con necesidad de dicho tratamiento o profilaxis, que comprende administrar al individuo una cantidad de un agente antimuscarínico, y una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, en el que la cantidad de agente anti-muscarínico y la cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa juntas comprenden una cantidad eficaz de tratamiento o profilaxis de la dolencia de incontinencia urinaria del agente antimuscarínico y el inhibidor de la ciclooxigenasa.

15. El procedimiento de la Reivindicación 14 en el que la dolencia de incontinencia urinaria se selecciona del grupo formado por incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia mixta, vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, hiperreflexia detrusora, diverticulitis suburetral, e infección del tracto urinario.

16. El procedimiento de la Reivindicación 15 en el que la dolencia se selecciona del grupo formado por vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica e hiperreflexia detrusora.

17. El procedimiento de la Reivindicación 16 en el que la dolencia es la vejiga sobreactiva.

18. El procedimiento de la Reivindicación 14 en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

19. El procedimiento de la Reivindicación 14 en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.

20. El procedimiento de la Reivindicación 19 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo formado por meloxicam, RS-57067, ABT-963, COX-189, NS-398, celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib (MK-663), y JTE-522, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos.

21. El procedimiento de la Reivindicación 20 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es celecoxib.

22. El procedimiento de la Reivindicación 20 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es rofecoxib.

23. El procedimiento de la Reivindicación 20 en el que el parecoxib se emplea como un profármaco del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.

24. El procedimiento de la Reivindicación 19 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es un benzopirano sustituido o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

25. El procedimiento de la Reivindicación 19 en el que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es un análogo del benzopirano sustituido seleccionado del grupo formado por benzotiopiranos, dihidroquinolinas, y dihidronaftalenos sustituidos, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos.

26. El procedimiento como en una de las Reivindicaciones 18-25 en el que la dolencia de incontinencia urinaria se selecciona del grupo formado por incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia mixta, vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, hiperreflexia detrusora, diverticulitis suburetral, e infección del tracto urinario.

27. El procedimiento de la Reivindicación 14 en el que el agente antimuscarínico se selecciona del grupo formado por cloruro de alvamelina, cloruro de betanecol, cloruro de darifenacina, clorhidrato de diciclomina, carragenato de emepronio, sulfato de hiosciamina, clorhidrato de imipramina, cloruro de oxibutinina, cloruro de S-oxibutinina, bromuro de propantelina, cloruro de propiverina, cloruro de revatropato, cloruro de temiverina, cloruro de terodilina, tartrato de tolteridina, cloruro de trospio, cloruro de vamicamida, cloruro de zamifenacina, AH-9700, FK-584, J-104135, KRP-197, YM-905, y YM-46303.

28. El procedimiento de la Reivindicación 27 en el que el agente antimuscarínico se selecciona del grupo formado por cloruro de oxibutinina, cloruro de S-oxibutinina, bromuro de propantelina, cloruro de propiverina, tartrato de tolteridina, y cloruro de trospio.

29. El procedimiento de la Reivindicación 27 en el que el agente antimuscarínico es cloruro de oxibutinina.

30. El procedimiento de la Reivindicación 27 en el que el agente antimuscarínico es cloruro de S-oxibutinina.

31. El procedimiento de la Reivindicación 27 en el que el agente antimuscarínico es bromuro de propantelina.

32. El procedimiento de ia Reivindicación 27 en el que el agente anti-muscarínico es cloruro de propiverina.

33. El procedimiento de la Reivindicación 27 en el que el agente anti-muscarínico es tartrato de tolteridina.

34. El procedimiento de ia Reivindicación 27 en el que el agente anti-muscarínico es cloruro de trospio.

35. El procedimiento como en una de las Reivindicaciones 27-34 en el que la dolencia de incontinencia urinaria se selecciona del grupo formado por incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia mixta, vejiga sobreactiva, incontinencia neurogénica, hiperreflexia detrusora, diverticulitis suburetral, e infección del tracto urinario.

36. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad de un agente antimuscarínico, una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco de éste, y una cantidad de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

37. La composición de la Reivindicación 36 en la que el inhibidor de la ciclooxigenasa es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

38. La composición de la Reivindicación 37 en la que el inhibidor de la ciclooxigenasa es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.

39. La composición de la Reivindicación 38 en la que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo formado por meloxicam, RS-57067, ABT-963, COX-189, NS-398, celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib (MK-663), y JTE-522, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éstos.

40. La composición de la Reivindicación 39 en la que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es celecoxib.

41. La composición de la Reivindicación 39 en la que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es rofecoxib.

42. La composición de la Reivindicación 39 en la que se emplea parecoxib como profármaco y fuente del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 valdecoxib.

43. La composición de la Reivindicación 38 en la que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es un benzopirano sustituido o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.

44. La composición de la Reivindicación 36 en la que el agente anti-muscarínico se selecciona del grupo formado por cloruro de oxibutinina, cloruro de S-oxibutinina, bromuro de propantelina, cloruro de propiverina, tartrato de toiteridina, y cloruro de trospio.

45. Uso de: una cantidad de un agente antimuscarínico, una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, ,en la preparación de una composición farmacéutica que se va a usar en el tratamiento o profilaxis de una dolencia de incontinencia urinaria.

46. Un kit comprendido por: una cantidad de un agente antimuscarínico en una formulación de dosis, y una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco de éste en una formulación de dosis diferente.

47. El kit de la Reivindicación 46 en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

48. Un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de la cistitis intersticial en un paciente con necesidad de dicho tratamiento o profilaxis, que comprende administrar al paciente: una cantidad de un agente antimuscarínico, y una cantidad de un inhibidor de la ciclooxigenasa o profármaco de éste, en el que la cantidad de agente antimuscarínico y la cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa juntas comprenden una cantidad eficaz de tratamiento o profilaxis de la dolencia de cistitis intersticial del agente antimuscarínico y el inhibidor de la ciclooxigenasa.