MXPA04007170A - Peptidos sinteticos y usos de los mismos para la prevencion y la terapia de metastasis e invasion de cancer. - Google Patents
Peptidos sinteticos y usos de los mismos para la prevencion y la terapia de metastasis e invasion de cancer.Info
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Abstract
La presente invencion concierne a peptidos sinteticos que comprenden PRKPKWDK (SEC ID NO: 2), el peptido que corresponde a los aminoacidos de 85 a 92 dela metalproteinasa matriz (MMP-2), y fragmentos analogos y homologos a la SEC ID NO: 2. La invencion tambien concierne a los usos de dichos peptidos como inhibidores de la invasion y metastasis de cancer humano y adicionalmente para el uso terapeutico al prevenir y tratar el cancer y otras condiciones patologicas relacionadas con la degradacion de la matriz extracelular por MMPs.
Description
PEPTIDOS SINTETICOS Y USOS DE LOS MISMOS PARA LA PREVENCION Y LA TERAPIA DE METASTASIS E INVASION DE CANCER
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a péptidos sintéticos que exhiben actividad inhibidora hacia la invasión y la metástasis del cáncer. Los péptidos de la invención comprenden el péptido PRKPK DK (SEC ID NO: 2) correspondiente a los aminoácidos 85 a 92 de la matriz metaloproteinasa-2 (MM P-2), y fragmentos, análogos y homólogos de la SEC ID NO: 2) . La invención también concierne a los usos de dichos péptidos como inhibidores de la invasión y de la metástasis del cáncer humano y adicionalmente al uso terapéutico al prevenir y tratar cáncer y otras condiciones patológicas relacionadas con la degradación de la matriz extracelular por medio de MMPs.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una variedad de condiciones patológicas incluyendo enfermedades neoplásticas están asociadas con una actividad incrementada de las metaloproteinasas matriz (MMPs) , las MMPs son un grupo de serina proteinasas que pueden degradar la matriz extracleular (ECM. Las MMPs son secretadas en la matriz extracelular en su forma de zimógeno. Después de la activación, la actividad enzimática de las MMPs se vuelve activa y digiere a ECM, un proceso que se ha mostrado que desempeña un papel importante en la metástasis del cáncer. Hay al menos unos cuantos miembros de las proteinasas en la familia de MMP, e incluyen MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 y MMP- 13. En el cáncer MMP-2 está implicada en el crecimiento del tumor primario asi como también en la metástasis de tumor. Esta MMP particular es capaz de digerir colágeno y a otras proteínas de matriz celular (ECM) como una condición previa para la diseminación del cáncer para su invasión y metástasis. Aunque una gran concentración de esfuerzos se han dirigido hacia diseñar y probar agentes anticáncer, hay una necesidad continua por un agente terapéutico no tóxico que pueda bloquear efectivamente la digestión de ECM mediada por MMP, con lo cual se atenúa la diseminación del cáncer y de otras enfermedades.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención modaliza a péptidos sintéticos que pueden efectivamente bloquear la invasión de células cancerosas. Los beneficios de estos agentes y de los anticuerpos de éstos que son de utilidad en aplicaciones clínicas para bloquear la invasión y metástasis del cáncer.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un oligopéptido sintético que tenga la secuencia de aminoácidos análoga a la secuencia amino especifica de la secuencia de la secuencia de la metaloproteinasa 2 matriz (785-92) que es efectiva para bloquear la invasión del cáncer y la metástasis del cáncer. Un objeto de la presente invención es proporcionar péptidos sintéticos que sean útiles al bloquear la invasión y la metástasis del cáncer que tengan una secuencia de aminoácidos PRKPK EDK. Otro objeto de la presente invención es un proceso de utilización de péptidos sintéticos como se describe en esta solicitud para prevenir y tratar enfermedades cancerígenas. Es un aspecto adicional de la modalidad que una cantidad efectiva de péptidos sintéticos se usa para lograr el bloqueo de la invasión y de la metástasis del cánce . Otro objeto de la presente invención proporciona un oligopéptido que tenga PRKPKWDKK (SEC ID NO: 2) . Preferiblemente, el oligopéptido es de aproximadamente 6 a aproximadamente 20 residuos. Más preferiblemente, el oligopéptido es de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 residuos. Preferiblemente, la concentración del péptido sintético varía desde 1 µ? a 500 µ?. Más preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos varia desde 50 µ? a 200 u . Otro objeto de la presente invención es un oligopéptido inmunogénico que esté incluido en composiciones farmacéuticas que comprendan un portador y los oligopéptidos aceptables farmacéuticamente. El oligopéptido puede ser usado como una vacuna. La composición farmacéutica que comprende el oligopéptido puede ser usado para inducir una respuesta inmune contra una protéina que comprende un epitope que tenga la secuencia del oligopéptido (por ejemplo, SEC ID NO: 2) . Otro objeto de la presente invención es que las composiciones y procesos se logren tanto in vivo como in vi tro. La presente invención proporciona un oligopéptido sintético que tenga la secuencia de aminoácidos análoga a MMP-2 humana. La presente invención proporciona adicionalmente una modificación de oligopéptidos que bloqueen la invasión y la metástasis de células cancerosas por omisión de uno o más de los residuos de aminoácidos en el extremo N-terminal . La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloqueen la invasión y la metástasis de células cancerosas al omitir uno o más residuos de aminoácidos en el extremo C-terminal. La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas al omitir uno o más residuos de aminoácidos en el extremo N-terminal y en el extremo C-terminal . La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquea la invasión y la metástasis de células cancerosas al substituir uno o más de los residuos de aminoácidos en la secuencia dada sin consideración de la carga y la polaridad del residuo de substitución. La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquee la invasión y la metástasis de células cancerosas al sustituir uno o más residuos de aminoácidos en la secuencia dada con residuos de aminoácidos con carga y/o polaridad similares. La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquea la invasión y la metástasis de células cancerosas al omitir uno o más residuos de aminoácidos en la secuencia dada. La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas por medio de dos o más modificaciones.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquea la invasión y la metástasis de células cancerosas al repetir la secuencia de oligopéptidos una o más veces cada una de ellas enlazada covalentemente a una o más repeticiones de oligopéptidos.
Otro objeto de la presente invención es usar los péptidos sintéticos como un inmunógeno para generar anticuerpos de modo que los anticuerpos generados puedan efectivamente bloquear la invasión y la metástasis de células cancerosas. La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o más de los oligopéptidos para reducir o bloquear directa y competitivamente la acción metabólica o la interacción de MMP-2 por aplicación intravenosa o de otra manera terapéuticamente aceptable. La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o más de los oligopéptidos para reducir o bloquear directamente la acción o la interacción metabólica de MMPs al aplicarlos como vacunas por aplicación subcutánea o de otra manera aceptable para estimular una respuesta inmune especifica que puede bloquear parcial o completamente la interacción metabólica de MMP5. Una modalidad preferida incluye MMP-2. La presente invención proporciona un uso preventivo y terapéutico de uno o más de los oligopéptidos donde los oligopéptidos están acoplados a haptenos para mejorar la respuesta inmune y asi la eficiencia terapéutica.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o más de los oligopéptidos para funcionar como reguladores de retroalimentación para prevenir o reducir específicamente la velocidad de síntesis de las proteínas de MMP-2 al nivel celular. La presente invención proporciona uno o más oligopéptidos que pueden bloquear la invasión y la metástasis de células cancerosas como vacunas para la producción de anticuerpos específicos para el diagnóstico de una enfermedad que involucra MMP-2 o el monitoreo clínico del progreso o la regresión de esta enfermedad. La presente invención proporciona el uso de uno o más de los oligopéptidos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas para la prevención o la terapia del cáncer. La presente invención proporciona el uso de uno o más de los oligopéptidos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas, donde estos oligopéptidos pueden ser aplicados a un paciente como una vacuna, como inyecciones, infusiones, inhalaciones, supositorios u otros portadores y/o medios de liberación aceptables farmacéuticamente
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1, expone la secuencia de aminoácidos de la enzima MMP-2. Las secuencias de aminoácidos seleccionadas para estudios de actividad inhibidora han sido encuadradas para facilidad de identificación. Se usó como referencia la secuencia de aminoácidos TMRKPRCGNPDVAN (también encuadrada) la cual ha mostrado inhibir la actividad de MMP2 por otros (Loitta y Associates) . La Figura 2 expone los efectos inhibidores comparativos de varios oligopéptidos probados. El oligopéptido PRKP WDK es muy efectivo al bloquear la invasión de células cancerosas usando el ensayo de Matrigel con células cancerosas A2058 de melanoma humano.
La Figura 3 expone un efecto inhibidor del oligopéptido PRKPKWDK al bloquear la invasión de células cancerosas usando el ensayo de Matrigel con células cancerosas A2058 de melanoma humano. La Figura 4 expone el efecto inhibidor del oligopéptido PRKPKWDK al bloquear la invasión de células cancerosas usando el ensayo de Matrigel con células cancerosas MCF7 de seno humano.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones : Como se usa en la presente, el término "péptidos", se refiere a compuestos orgánicos que comprenden dos o más aminoácidos unidos covalentemente por enlaces peptidicos; los péptidos pueden ser un dipéptido (el cual contiene dos residuos de aminoácidos), un tripéptido (tres residuos de aminoácidos, etc.). Como se usa en la presente, el término "oligopéptido" se refiere a un péptido que contiene típicamente menos de 30 residuos de extensión. La extensión de los oligopéptidos no es critica para la invención con tal de que se mantenga el epítope correcto. De manera deseable, el oligopéptido puede ser tan pequeño como sea posible mientras que aún mantenga substancialmente toda la actividad biológica del oligopéptido grande y que sea efectivo al bloquear la invasión y la metástasis de células cancerosas. "Oligopéptido" se usa indistintamente con "péptido sintético" en esta solicitud. El oligopéptido usado en esta invención es un péptido sintético "puro biológicamente" pero "aislado". Como se usa en la presente, los símbolos de una letra para residuos de aminoácidos son: A (alanina) ; R (arginina) ; N (asparagina) ; D (ácido aspártico) ; C (cisteína); Q (glutamina); E (ácido glutámico) ; G (glicina); H (histidina) ; I (isoleucina) ; L (leucina) ; K (lisina); M (metionina) ; F ( fenilalanina) ; P (prolina); S (serina) ; T (treonina) ; W (triptofano) ; e Y (tirosina) . Las substituciones de aminoácidos son típicamente de residuos únicos. Las substituciones, eliminaciones, inserciones o cualquier combinación de las mismas pueden combinarse para llegar a un oligopéptido . Las substituciones de aminoácidos conservadas consisten de reemplazar uno o más aminoácidos con aminoácidos con características de carga, tamaño y/o hidrofobicidad similares, tales como, por ejemplo, un substitución de aminoácidos de ácido glutámico (E) a ácido aspártico (D) . Las substituciones no conservadas consisten de reemplazar uno o más aminoácidos con aminoácidos que poseen carga, tamaño, y/o hidrofobicidad similares, tales como, por ejemplo, una substitución de ácido glutámico (E) a valina (V) . Se pretende que la presente invención abarque cambios conservadores de oligopéptido con respecto a substituciones, eliminaciones, inserciones o cualquier combinación de los mismos con tal de que la efectividad de bloquear la invasión y la metástasis de células cancerosas no sea cambiada substancialmente . Rath y colaboradores, (J Applied Nutr. 44: 62-69, 1992; J. Orthomolecular Med. 8: 11-20, 1993) ha propuesto que secuencias de oligopéptidos con hidrofobicidad máxima y conformación y patogénesis mediada por la carga eléctrica alta de multitud de enfermedades. De conformidad con la propuesta, la secuencia de aminoácidos seleccionada en la enzima MMP puede bloquear la acción de la enzima por autofijación a la secuencia complementaria en el substrato. Este concepto es totalmente diferente al detallado por Liotta y asociados (Patente US No. 5,372,809) en la cual el oligopéptido bloquea la molécula de zinc en la enzima. La evidencia experimental que indica que los complejos de diferentes tipos de proteina en las células pueden modificar la actividad de las proteínas en la célula (Gavin y Associates, Nature 415: 141-147, 2002) es en esencia la confirmación de la propuesta. Las referencias citadas en la presente se incorporan íntegramente como referencia. En la presente invención, se identificaron las secuencias de oligopéptidos posibles en la secuencia de aminoácidos de MMP-2 y se encontró que estas secuencias de oligopéptidos interfieren efectivamente con la actividad funcional de MMP-2 usando la invasión in vi tro de ECM por células cancerosas como el modelo de prueba. Sin limitarse por teoría o mecanismo de acción alguno, la presente invención proporciona oligopéptidos que pueden bloquear efectivamente la invasión y la metástasis de células cancerosas. Un mecanismo de acción puede ser que MMP-2 enlaza a las moléculas de ECM objetivos vía sitios de enlace específicos. El bloqueo de estos sitios de enlace puede por consiguiente prevenir que MMP-2 enlace a sus moléculas substrato de ECM, inhiba la destrucción de la ECM y así prevenir el cáncer y otras enfermedades de diseminarse por todo el cuerpo. Se han identificado varios sitios de enlace potenciales en la proteína de MMP-2, la presente invención proporciona que análogos sintéticos a estas secuencias de oligopéptidos son efectivas para prevenir la destrucción de ECM. Uno de los oligopéptidos terapéuticos es PRKPKWWDK, el cual se mostró que inhibe la invasión de células cancerosas en aproximadamente 90 %. La presente invención proporciona adicionalmente un uso terapéutico del oligopéptido en otras enfermedades relacionadas con MMP. Porque MMP-2 puede usar los mismos sitios para enlazar a sus moléculas objetivo en el ECM, el oligopéptido descrito en la presente invención puede interferir de manera similar otras enfermedades. Así, el uso preventivo y terapéutico de los oligopéptidos sintéticos reclamados en la presente no se limita a cáncer sino que puede ser usado en enfermedades cardiovasculares y otras condiciones patológicas asociadas con la destrucción del ECM por MMPs. Estos oligopéptidos pueden ser aplicados a un paciente como una vacuna, como inyecciones, infusiones, inhalaciones, supositorios u otros portadores y/o medios de liberación aceptables farmacéuticamente . El método de administrar péptidos y formulaciones de la presente invención emplea cualquiera de las numerosas rutas de administración conocidas tales como administración oral, IV, subcutánea, transcutánea, y tópica. Un método preferido de la presente invención emplea una composición farmacéutica para administración parenteral . La presente invención proporciona oligopéptidos que pueden ser usados también como vacunas para aumentar los anticuerpos para ensayos usados para diagnosticar enfermedades que involucran MMPs (en particular, MP-2) asi como también el monitoreo clínico del progreso o la regresión de esta enfermedad a través de ensayos sanguíneos o en otros ensayos de diagnóstico. La presente invención modaliza a péptidos sintéticos efectivos en el bloqueo de la invasión de células cancerosas. Los beneficios de estos agentes y los anticuerpos para ellos son la utilidad en aplicaciones clínicas para prevenir y tratar la invasión y la metástasis de cáncer. Preferiblemente, oligopéptidos sintéticos que tienen el aminoácido de la SEC ID NO: 2 son útiles al bloquear la invasión y la metástasis del cáncer. Más preferiblemente, los péptidos sintéticos se incluyen en una formulación farmacéutica para bloquear la invasión y la metástasis de cáncer. Los oligopéptidos pueden ser desde aproximadamente 6 a aproximadamente 20 residuos. Más preferiblemente, el oligopéptido es de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 residuos. Más preferiblemente, el oligopéptido sintético contiene 8 residuos de aminoácidos de extensión. Preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos varía desde 1 µ? a 500 µ?. Más preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos varia desde 50 µ? a 200 µ?. Otro objeto de la presente invención es usar los péptidos sintéticos como un inmunógeno para generar anticuerpos de modo de que los anticuerpos generados bloguean efectivamente la invasión y la metástasis del cáncer . Preferiblemente, el oligopéptido sintético contiene 8 residuos de aminoácidos de extensión. Otro objeto de la presente invención es un oligopéptido inmunógeno que está incluido en la composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y los oligopéptidos . El oligopéptido puede ser usado como una vacuna. La composición farmacéutica que comprende un oligopéptido puede ser usado para inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítope que tenga la secuencia del oligopéptido (por ejemplo, SEC ID NO: 2) . Otro objeto de la presente invención es que las composiciones y procesos se lograron tanto in vitro como in vivo. La presente invención proporciona un oligopéptido sintético que tiene la secuencia de aminoácidos análoga a una secuencia de aminoácidos en la proteina de MMP-2 humana . El termini-carboxi y/o amino- del oligopéptido sintético puede comprender un grupo amino (--NH2) o un grupo carboxi (—COOH) , respectivamente. Alternativamente, el terminus-amino del oligopéptido puede, por ejemplo, representar un grupo hidrofóbico, que incluye pero no se limita a carbobencilo, dansilo, t-butoxicarbonilo, decanoilo, naftoilo u otro grupo carbohidrato; un grupo acetilo; grupo 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC) ; o un residuo de aminoácido no se encuentra de manera natural, modificado. Alternativamente, el terminus-carboxi del oligopéptido sintético puede, por ejemplo, representar un grupo amino; un grupo t-butoxicarbonilo; o un residuo de aminoácido que no se encuentra de manera natural, modificado. Alternativamente, la presente invención abarca oligopéptidos sintéticos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas al omitir un residuo de aminoácido en el extremo N-terminal o en el extremo C-terminal. La presente invención también proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquea la invasión y la metástasis de células cancerosas al substituir un residuo de aminoácido en la secuencia dad sin consideración de la carga y la polaridad del residuo de substitución. Se comprenderá que la presente invención también contempla análogos de péptidos en donde uno o más enlaces amida son opcionalmente reemplazado con otro enlace diferente de amida, preferiblemente una amida substituida o un isótero de amida. Asi, aunque los residuos de aminoácidos en los péptidos son descritos generalmente en términos de aminoácidos, y las modalidades preferidas de la invención se ejemplifica a manera de péptidos, uno que tenga experiencia en la materia reconoce que en modalidades que tienen enlaces no amidas, el término "aminoácido" o "residuo" como se usa en la presente se refiere a otras porciones bifuncionales que poseen grupos similares en estructura a las cadenas laterales de los aminoácidos. Además, los residuos de aminoácidos pueden ser bloqueados o no bloqueados. La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas por repetición de la secuencia de oligopéptidos una o más veces cada una de ellas enlazada covalentemente a una o más repeticiones de oligopéptidos.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o más de los oligopéptidos para reducir o bloquear directa o competitivamente la acción metabólica o la interacción de MMP-2 por aplicación intravenosa o de otra manera aceptable terapéuticamente. La presente invención proporciona un uso terapéutico de uno o más de los oligopéptidos para reducir o bloquear indirectamente la acción metabólica o la interacción de MMPs al aplicarlos como vacunas por aplicación subcutánea o de otra manera aceptable para estimular una respuesta inmune especifica, la cual puede bloquear parcial o completamente la interacción metabólica de MMPs. Una modalidad preferida incluye MMP-2. La presente invención proporciona un uso preventivo y terapéutico de uno o más de los oligopéptidos, donde los oligopéptidos son acoplados a haptenos para mejorar la respuesta inmune y asi la eficiencia terapéutica. La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o más de los oligopéptidos para funcionar como reguladores de retroalimentación para prevenir o reducir específicamente la velocidad de síntesis de proteínas de MMP-2 al nivel celular. La presente invención proporciona uno o más oligopéptidos que pueden bloquear la invasión y al metástasis de células cancerosas como vacunas para la producción de anticuerpos específicos para el diagnóstico de una enfermedad que involucra MMP-2 o el monitoreo clínico del progreso o la regresión de esta enfermedad.
La presente invención proporciona el uso de uno o más oligopéptidos que bloquean una enfermedad humana que incluye, pero no se limita a invasión y metástasis de células cancerosas para la prevención o terapia de cáncer; por ejemplo, la prevención o terapia de enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades degenerativas . La presente invención proporciona el uso de uno o más de los oligopéptidos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas para la prevención o terapia de enfermedades que involucran MMP-2. La presente invención proporciona el uso de uno o más de los oligopéptidos que bloquean la invasión y la metástasis de células cancerosas, donde estos oligopoéptidos pueden ser aplicados a un paciente como una vacuna, como inyecciones, infusiones, inhalaciones, supositorios u otros portadores y/o medios de liberación aceptables farmacéuticamente. Las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de un péptido o péptidos en combinación con al menos otro agente, tal como compuesto estabilizador, el cual puede ser administrado en algún portador farmacéutico biocompatible, estéril, que incluye, pero no se limita a, solución salina, solución salina regulada, dextrosa, y agua. Las composiciones pueden ser administradas a un paciente sola, o en combinación con otros agentes, fármacos u hormonas. Los portadores aceptables farmacéuticamente pueden también comprender excipientes y auxiliares, los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. Los detalles o técnicas adicionales para formulación y administración pueden encontrarse en la edición más reciente de "Remington' s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa., cuyo contenido de incorpora integramente a la presente como referencia. La composición farmacéutica puede ser proporcionada como una sal y puede estar formada con muchos ácidos que incluyen pero no se limitan a, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos o protónicos que son las formas de base libre correspondientes. La presente invención proporciona oligopéptidos que pueden también ser usados como vacunas para aumentar los anticuerpos para ensayos usados para diagnosticar enfermedades que involucran MMPs (en particular, MMP-2) así como también el monitoreo clínico del progreso o la regresión de esta enfermedad a través de ensayos sanguíneos o en otros ensayos de diagnóstico adecuados. Los siguientes ejemplos se pretenden como ilustración de la práctica de esta y no son limitativos del alcance de la invención. Secuencias de Oligopéptidos Se identificó con un programa de "software" la secuencia de aminoácidos de MP-2 que concierne a regiones de alta hidrofobicidad máxima enriquecidas con aminoácidos cargados. Los oligopéptidos de la presente invención pueden ser sintetizados por medio de técnicas bien conocidas en el arte. (Ver, por ejemplo, Creighton, 1983, Proteins: Structure and Molecular Principies, W. H. Freeman and Co., N.Y.) el cual se incorpora integramente a la presente como referencia. Los oligopéptidos preparados y usados en la presente invención se enlistan en la Tabla 1. Se evaluaron los efectos inhibidores de estos polipéptidos sobre la invasión y migración de Matrigel a través de la membrana de Matrigel por medio de varias células cancerosas, usando "Matrigel Invasión Chamber mejorado" (Becton Dickinson, USA) . El oligopéptido TMRKPRCGNPDVAN la cual se muestra que tiene actividad anti-MMP-2 por Liotta y Associates se usó como un estándar de referencia para los oligopéptidos.
Tabla 1. Varias Secuencias de Oligopéptidos
Identificadas y Uso En Los Estudios
Condiciones Experimentales Generales Los oligopéptidos identificados se sintetizaron de la manera acostumbrada. Se usaron entonces para estudios de invasión de Matrigel. (a) Estudios de Invasión de Matrigel Se condujeron los estudios usando "Improved Matrigel Invasión Chambers" (Becton Dickinson, USA) . En estudios con células de melanoma humano, fibroblastos-NHDF humanos (Clonetics) se sembraron sobre el inserto "Matrigel" y se dejaron alcanzar la confluencia. Esto se dio para estimula estrechamente las condiciones in vivo que circundan a las células cancerosas en el cuerpo. Las células de melanoma humano A2058 fueron entonces sembradas sobre el inserto. Se añadió a la medio acondicionado desde el cultivo de fibroblastos suplementado con varios niveles del oligopéptido seleccionado. Se incubó el sistema por aproximadamente 20 horas. Al final del periodo las células sobre la superficie superior del inserto se limpiaron. Las células que invadieron la membrana de Matrigel y migraron a la suprficie inferior fueron teñidas con "tinción rápida" y se contaron bajo el microscopio. Se calculó el por ciento de inhibición por medio del número de células que no migraron a través de la membrana en comparación con el control (nivel "0" de oligopéptido) . La actividad inhibidora del control se consideró como "0". El medio s del ensayo de invasión se salvó para los estudios de cimograma. En estudios con células MCF7 de cáncer de seno humano el procedimiento fue esencialmente similar al usado para células de melanoma, excepto que fibroblastos MRC5 (ATCC) se usaron en lugar de HDF. En estudios con células MDA-MB 231 de cáncer de seno humano las células MRC5(ATCC) de fibroblasto se plaquearon en los pocilios. El resto del procedimiento permaneció igual que en los estudios con células MCF7. (b) Estudios de Cimograma El medio (25-30 µ?) de varios pocilios en estudios de invasión se aplicaron a geles de cimograma "Novax" (Invitrogen) . Se desarrollaron los geles y se tiñeron conforme a las recomendaciones del fabricante. Las metaloproteinasas matriz ( MPs) se identificaron con base en sus pesos moleculares conocidos. Ejemplo 1 Efectos Inhibidores de varias secuencias de oligopéptidos sobre la invasión y migración de Matrigel por medio de células A2058 de melanoma Se probaron siete (7) oligopéptidos (Ver la Tabla 1 para sus secuencias de aminoácidos) para inhibir la invasión de células de cáncer de melanoma humano. El oligopéptido que tiene la secuencia de aminoácidos PRKPKWDK mostró actividad bloqueadora. El oligopéptido que tiene TMRKPRCGNPDVAN mostró aproximadamente 11 % de inhibición en comparación con 73 % mostrado por PRKPKWDK (Figura 1) . El oligopéptido VI que tiene la secuencia de aminoácidos LPPDVQRVD también tuvo alguna actividad bloqueadora (es decir, aproximadamente 20 %) . El oligopéptido "I" que tiene la secuencia de aminoácidos GDVAPKTDKE no mostró actividad alguna hasta la concentración de 100 uM (no se muestra en la Figura 2) , en contraste con 63 % mostrado por PRKPKWDK a la misma concentración.
Ejemplo 2 Efectos inhibidores del oligopéptido PRKPKWDK sobre la invasión y migración de Matrigel por medio de células A2058 de melanoma En estos estudios la concentración de PRKPKWDK en el medio se varió entre 0 y 150 uM. se vió que el oligopéptido inhibió de manera progresiva la invasión por las células de melanoma (Figura 3) desde aproximadamente 37 % a la concentración de 50 uM a 73 % a la concentración de 150 uM. La membrana de Matrigel es análoga a ECM y la habilidad de las células cancerosas para abrirse paso y migrar al otro lado de la membrana representa la habilidad de las células cancerosas para metastasizarse en el cuerpo. El oligopéptido fue capaz de reducir significativamente la invasión de tres tipos diferentes de células cancerosas. En este sistema de pruebas la actividad se dirigió contra ECM. Por consiguiente, se concluye que nuestros estudios indican claramente que el oligopéptido puede interferir con la degradación de ECM en el cuerpo y por consiguiente afectar adversamente el progreso de enfermedades en las cuales la falla de ECM es la lesión básica. Ejemplo 3 En estos estudios se determinaron los efectos inhibidores de PRKPKWDK sobre la invasión y migración de matrigel por células MCF7 (ATCC) de cáncer de seno humano. Como con las células de melanoma este oligopéptido inhibió la invasión de células de cáncer. La inhibición a la concentración de 150 µ? fue de aproximadamente 70 %. Incrementó a 90 % a la concentración de 200 µ? (Figura 4) . Ejemplo 4 En estos estudios se investigó la actividad inhibidora de PRKPKWDK con otras células -MDA-MB 231 de cáncer de seno humano. La inhibición a la concentración de 150 uM fue de aproximadamente 94 %. Ejemplo 5 Se evaluó después si los oligopéptidos pueden interferir con la acción de la enzima después de que fuera secretada. Los estudios de cimograma no mostraron algún efecto inhibidor del PRKPKWDK sobre la cantidad de MMP-2 secretada por las varias células cancerosas (no se muestran los datos) . Se han descrito numerosas modalidades de la invención. No obstante, se comprenderá que pueden hacerse varis modificaciones sin alejarse del espíritu y del alcance de la invención. Por consiguiente, otras modalidades están en el alcance de la presente invención reclamada . Aunque lo anterior ha sido expuesto con considerable detalle, las secuencias se presentan para elucidación, y no como limitación. Las modificaciones y mejoras, que incluyen equivalentes de la tecnología descrita anteriormente, la cual está en lo substancial y en las habilidades de los expertos en la materia se incluyen en el alcance de las reivindicaciones anexas a la presente. Será fácilmente obvio para los expertos en la materia que numerosas modificaciones, alteraciones y cambios pueden hacerse con respecto a los específicos de la descripción sin alejarse del concepto de la invención descrito en la presente. Por ejemplo, modificaciones (ya sea químicas o enzimáticas) de las secuencias básicas descritas en la presente están también en lo substancial de la presente invención. Por ejemplo, la secuencia descrita puede ser un dipéptido o un tripéptido. También, las secuencias descritas pueden ser modificadas para incluir este residuo en ya sea el extremo amino o bien en el carboxilo de los péptidos. Las secuencias pueden también ser modificadas químicamente para incrementar su actividad (por ejemplo, la amidación de la porción del terminus carboxilo de una secuencia) . Los péptidos pueden ser químicamente modificados para incrementar su actividad (por ejemplo, la amidación de la porción del terminus carboxi de una secuencia o incluir un residuo glicina o alanina en uno u otro extremo) . Por consiguiente, se comprende que pueden hacerse varias modificaciones sin alejarse del espíritu y del alcance de la invención y que dichas variaciones deberán ser contempladas como que están en el alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones siguientes.
LISTADO DE SECUENCIAS <110> MATTHIAS RATH <120> PEPTIDOS SINTETICOS Y METODOS PARA TRATAR LA INVASION Y METASTASIS DE CANCER <130> 11957/23 <150> 60/351,317 <151> 23 de Enero de 2002 <160> 7 <170> FastSEQ para Windows versión 3.0
<210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Homo Sapiens
<400> 1 Gly Asp Val Ala Pro Lys Thr Asp Lys Glu 1 5 10 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens
<400> 2 Pro Arg Lys Pro Lys Trp Asp Lys 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens
<400> 3 Glu Asp Tyr Asp Arg Asp Lys Lys Tyr
1 5
<210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 4 Gly Arg Ser Asp Gly Leu Met 1 5
<210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens
<400> 5 Asn Tyr Asp Asp Asp Arg Lys Trp
<210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens
<400> 6 Leu Pro Pro Asp Val Gln Arg Val Asp
<210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Homo Sapiens
<400> 7 Arg Tyr Asn Glu Val Lys Lys Lys Met Asp Pro 1 5 10
Claims (21)
- NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
- REIVINDICACIONES : 1. Una secuencia de oligopéptico sintético análoga a la secuencia de oligopétido específica de la secuencia de la metaloproteinasa-2 (MMP-2) caracterizada porque es útil al bloquear la invasión y la metástasis del cáncer. 2. Un oligopéptido sintético de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un aminoácido de secuencia PRKPK DK.
- 3. Un oligopéptido sintético de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de aproximadamente 6 a aproximadamente 20 residuos.
- 4. Un oligopéptido sintético de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 residuos.
- 5. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la concentración varía desde 1 µ? a 500 µ?.
- 6. Un oligopéptido sintético de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la concentración varía desde 50 µ? a 200 µ?.
- 7. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones precedentes caracterizado porque tiene una secuencia de aminoácidos análoga a MMP-2 humana.
- 8. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones precedentes caracterizado porque está modificado en uno o más residuos de aminoácidos en el extremo N-terminal.
- 9. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 precedentes caracterizado porque está modificado en uno o más residuos ácidos en el extremo C-terminal .
- 10. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 precedentes caracterizado porque está modificado en uno o más residuos ácidos en el extremo N-terminal y en el extremo C-terminal.
- 11. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque uno o más de los resiiduos de aminoácidos en la secuencia dada es subtituido sin consideración de la carga y de la polaridad del residuo de substitución.
- 12. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque uno o más de los residuos de aminoácidos en la secuencia dada es substituido por residuos con carga y/o polaridad similares.
- 13. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque está modificado en una o más de las modificaciones.
- 14. Un oligopéptido sintético de conformidad con las reivindicaciones precedentes caracterizado por repetir las secuencias de oligopéptidos una o más veces cada una de ellas enlazada covalentemente a una o más repeticiones de oligopéptidos .
- 15. El uso de oligopéptidos sintéticos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14 precedentes como un inmunógeno para generar anticuerpos.
- 16. El uso de oligopéptidos sintéticos de conformidad con las reivindicaciones 1 - 14 de uno o más de los oligopéptidos para reducir o bloquear directa y competitivamente la acción metabólica o la interacción de MMP-2 por aplicación intravenosa o de una manera aceptable terapéuticamente .
- 17. El uso de oligopéptidos sintéticos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14 para reducir o bloquear indirectamente la acción o la interacción metabólica de MMPs al aplicarlos como vacunas por aplicación subcutánea o de alguna otra manera aceptable para estimular una respuesta inmune específica caracterizada porque puede bloquear parcial o completamente la interacción metabólica de MMP-2.
- 18. El uso de oligopéptidos sintéticos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado porque los oligopéptidos están acoplados a haptenos para mejorar la respuesta inmune.
- 19. El uso de oligopéptidos sintéticos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18 para funcionar como reguladores de retroalimentación para prevenir o reducir específicamente velocidad de síntesis de la proteína de M P-2 al nivel celular.
- 20. El uso de oligopéptidos sintéticos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 19 como vacunas para la producción de anticuerpos específicos para el diagnóstico de enfermedades que involucran MMP-2 o el monitoreo clínico del progreso o la regresión de esta enfermedad.
- 21. El uso de uno o más de los oligopéptidos sintéticos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 20 que pueden bloquear la invasión y la metástasis de células cancerosas caracterizado porque estos oligopéptidos pueden ser aplicados a un paciente como vacuna, como inyecciones, infusiones, inhalaciones, supositorios u otros portadores y/o medios de liberación aceptables farmacéuticamente.
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