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JP2003514920A - 抗血管新生活性を有するｎ−アルキル化ペプチド - Google Patents

抗血管新生活性を有するｎ−アルキル化ペプチド

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Publication number
JP2003514920A
JP2003514920A JP2001540160A JP2001540160A JP2003514920A JP 2003514920 A JP2003514920 A JP 2003514920A JP 2001540160 A JP2001540160 A JP 2001540160A JP 2001540160 A JP2001540160 A JP 2001540160A JP 2003514920 A JP2003514920 A JP 2003514920A
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JP
Japan
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ile
alanyl
sar
gly
arg
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001540160A
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English (en)
Inventor
ハビブ，フオーツナ
ヘンキン，ジヤツク
ブラツドレー，マイケル・エフ
カルビン，ダグラス・エム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１のＮ−アルキル化ペプチドは血管新生阻害に有用である。また、哺乳動物の血管新生を阻害する組成物及び血管新生を阻害する方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）によって発症または悪化す
る疾病の治療に有効な活性を有している新規な化合物、該化合物を含有する医薬
組成物、該化合物を使用する治療方法、及び、血管新生阻止方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） 血管新生は、新しい血管が形成されるまでの基本的な過程であり、多様な標準
的身体作用（生殖、発生及び創傷治癒など）に必須である。この過程は完全には
理解されていないが、内皮細胞、毛細血管の一次細胞の増殖を促進したり抑制し
たりする複合的な分子相互作用が関与すると考えられている。正常な状態ではこ
れらの分子が微小血管系を静止状態（即ち、毛細血管が全く増殖しない状態）で
長期間維持する。この期間は数週間のこともあり、幾つかの場合には数十年間持
続することもある。しかしながら必要な場合、例えば創傷治癒の場合には、これ
らの同じ細胞が迅速に増殖し、５日以内という短期間に代謝される（Ｆｏｌｋｍ
ａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｓｈｉｎｇ，Ｙ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６７（１６）：１０９３１−１０９３
４、及び、Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ，Ｍ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２３５：４４２−４４７（１９８７））。
【０００３】 正常な状態下の血管新生は高度に調節された過程であるが、多くの疾患（“血
管新生性疾患”として特性化される）は調節されない持続的な血管新生によって
進行する。言い換えると、調節されない血管新生は、特定の疾患を直接に発症さ
せたり、または既存の病的状態を悪化させたりする。例えば、眼血管新生（ｎｅ
ｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）は失明の最大原因であると考えられている
。関節炎のような幾つかの既存の疾患では、新しく形成された毛細血管が関節に
侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜に形成された新生毛細血管がガラス
体に侵入し、出血し、失明させる。固形腫瘍の増殖及び転移もまた血管新生依存
性である（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６：４
６７−４７３（１９８６），Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，８２：４−６（
１９８９））。例えば、２ｍｍを上回る大きさに成長した腫瘍はそれ自体に血液
が供給されることを必要としており、このために新しい毛細血管の成長を誘発す
ることが判明した。これらの新生血管は腫瘍の一部になってしまうと、腫瘍細胞
を血液循環に加入させ、肝臓、肺及び骨などの遠隔部位に転移させる手段を提供
する（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．ら，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２４（１）：１−８（１９９１））。
【０００４】 血管新生性疾患の治療に使用するために数種類の血管新生インヒビターが現在
開発中である（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，Ｇ．ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．，Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １３（３）：７６５−７８２，（１９９５））。これ
らの化合物には多くの場合少なからぬ欠点が付随した。強力な血管新生インヒビ
ター例えばスラミンは、抗腫瘍活性を発揮するために必要な薬用量で投与すると
人体の重篤な全身毒性を生じさせ得る。レチノイド、インターフェロン及びアン
チエストロゲンのような別の化合物は人体に安全に使用できるが、抗血管新生効
果が極めて小さい。
【０００５】 ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで特に有効な血管新生阻止特性を有して
おり同時に有望な毒性プロフィルを有している新しい化合物のクラスが、１９９
９年５月２１日出願の共有米国特許出願Ｎｏ．０９／３１６，８８８に記載され
ている。新規な血管新生インヒビターの３位の新規な変化は１９９９年１１月２
２日出願の審査中の暫定米国特許出願Ｓｅｒ．Ｎｏ．６０／１６６，７９１に記
載されている。化合物は十分な酵素安定度及び生体利用率を示したが、ｉｎ ｖ
ｉｖｏ酵素開裂に対する安定度が強化され、薬物動態が改善され、水中溶解度が
増大し、また、経口生体利用率の改善を期待できるような血管新生ペプチドの類
似体を製造することが要望されている。
【０００６】 （発明の概要） 本発明は、血管新生阻止特性を有している新規な化合物のクラスに関する。本
発明は、ノナペプチド及びデカペプチドから成り、該ペプチドの２位から９位ま
でのアミノ酸残基のアミド結合の少なくとも１つに存在する窒素原子がＮ−アル
キル化されたペプチドを提供する。本発明化合物は、代謝安定度の強化、薬物動
態の改善、水中溶解度の増加、経口生体利用率の改善の可能性を示す。
【０００７】 本発明の１つの目的は、式（Ｉ）：
【化２】 （Ｉ）（配列１） の化合物、または、医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、エステルもし
くはその溶媒和物を提供することである。
【０００８】 式中の、 Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９及
びＸａａ１０によって表されるアミノ酸残基の少なくとも１つのアミド結合がＮ
−アルキル化されており； Ｘａａ１は存在しないか、または、Ｘａａ１は、水素、Ｎ−メチルプロリル及
びアシル基から成るグループから選択され、ここにアシル基は、 Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、｛ここに、ｎは０〜８の整数、Ｒ１はＮ−
アセチルアミノ、アルコキシ、アルキル、アリール、カルボキシ、シクロアルケ
ニル、シクロアルキル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択される
｝、及び、 Ｒ２−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−｛ここ
に、ｐは１〜８の整数、Ｒ２は水素、Ｎ−アセチルアミノ及びアルキルから成る
グループから選択される｝ から成るグループから選択され、 但し、Ｘａａ２がＮ−（Ｒ３）−プロリルであるときにだけＸａａ１が存在せ
ず； Ｘａａ２は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−ノルバリル及びＮ−（Ｒ３）−プロリルから成るグループから選択されたＮ
−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３はＣ１−Ｃ５−アルキル｝であるか、または
、Ｘａａ２は、 β−アラニル、 Ｄ−アラニル、 ４−アミノブチリル、 （１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、 （１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、 （１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 （１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 アスパラギニル、 ３−（４−クロロフェニル）アラニル、 ３−（４−シアノフェニル）アラニル、 グルタミニル、 グルタミル、 グリシル、 ４−ヒドロキシプロリル、 ３−（４−メチルフェニル）アラニル、 プロリル、 セリル、及び、 トレオニル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ３は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−ロイシル及びＮ−（Ｒ３）−フェニルアラニルから成るグループから選択さ
れたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または、Ｘ
ａａ３は、 アラニル、 （１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、 （１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 アスパラギニル、 アスパルチル、 ３−（３−シアノフェニル）アラニル、 ３−（４−シアノフェニル）アラニル、 グルタミニル、 グリシル、 ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 ３−（４−メチルフェニル）アラニル、 ノルバリル、 プロリル、及び、 フェニルアラニル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ４は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−ホモフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３）−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−ロイ
シル、Ｎ−（Ｒ３）−ノルバリル、Ｎ−（Ｒ３）−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ ３ ）−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３）−セリル、Ｎ−（Ｒ３）−チロシル
、Ｎ−（Ｒ３）−バリル及びＮ−（Ｒ３）−Ｄ−バリルから成るグループから選
択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または
、Ｘａａ４は、 アラニル、 アロイソロイシル、 アリルグリシル、 ２−アミノブチリル、 （１Ｒ，４Ｓ）−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 アスパラギニル、 アスパルチル、 ３−〔２−（５−ブロモチエニル）〕アラニル、 ３−（３−クロロフェニル）アラニル、 ３−（４−クロロフェニル）アラニル、 ３−（３−シアノフェニル）アラニル、 シクロヘキシルアラニル、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、 ３−（３−フルオロフェニル）アラニル、 ３−（４−フルオロフェニル）アラニル、 グルタミニル、 グリシル、 ヒスチジル、 ホモフェニルアラニル、 ホモセリル、 イソロイシル、 ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 メチオニル（スルホン）、 ３−（４−メチルフェニル）アラニル、 ３−（ナフト−１−イル）アラニル、 ３−（ナフト−２−イル）アラニル、 ノルオルニチル、 ノルバリル、 フェニルアラニル、 フェニルグリシル、 プロリル、 ３−（３−ピリジル）アラニル、 ３−（４−チアゾリル）アラニル、 ３−（２−チエニル）アラニル、 セリル、 セリル（Ｏ−）ベンジル、 スチリルアラニル、 トリプチル、 チロシル、 バリル、及び、 Ｄ−バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ５は、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−ホモフェニルアラニル、、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ
−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−ロイシル及びＮ−（Ｒ３）−Ｄ−フェニル
アラニルから成るグループから選択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３ は前記と同義｝であるか、または、Ｘａａ５は、 Ｄ−アラニル、 アロイソロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 Ｄ−２−アミノブチリル、 Ｄ−３−（４−アミノフェニル）アラニル、 Ｄ−アスパラギニル、 Ｄ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニル、 Ｄ−ｔ−ブチルグリシル、 Ｄ−（クロロフェニル）アラニル、 Ｄ−シトルリル、 Ｄ−３−（３−シアノフェニル）アラニル、 Ｄ−シクロヘキシルアラニル、 シクロヘキシルグリシル、 Ｄ−システイニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、 Ｄ−システイニル（Ｓ−ｔ−ブチル）、 Ｄ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、 Ｄ−グルタミニル、 グリシル、 Ｄ−ホモフェニルアラニル、 Ｄ−ホモセリル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 Ｄ−ロイシル、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）、 Ｄ−リシル、 Ｄ−メチオニル、 Ｄ−３−（４−メチルフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（ナフト−１−イル）アラニル、 Ｄ−３−（ナフト−２−イル）アラニル、 Ｄ−３−（４−ニトロフェニル）アラニル、 Ｄ−ノルロイシル、 Ｄ−オルニチル、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−ベンジル）、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル）、 Ｄ−ペニシラミニル、 Ｄ−３−（ペンタフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−プロリル、 Ｄ−セリル（Ｏ−）ベンジル、 Ｄ−セリル、 Ｄ−（２−チエニル）アラニル、 Ｄ−トレオニル（Ｏ−ベンジル）、 Ｄ−トレオニル、 Ｄ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニル、 Ｄ−３，４，５−トリフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−トリプチル、 Ｄ−チロシル（Ｏ−エチル）、 Ｄ−チロシル、及び、 Ｄ−バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ６は、Ｎ−（Ｒ３）−アスパルチル、Ｎ−（Ｒ３）−グルタミル、Ｎ−
（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３）−セリル、Ｎ−（Ｒ３）−トレオニル、Ｎ−
（Ｒ３）−トレオニル（Ｏ−ベンジル）及びＮ−（Ｒ３）−チロシルから成るグ
ループから選択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であ
るか、または、Ｘａａ６は、 アラニル、 アロトレオニル、 Ｄ−アロトレオニル、 アリルグリシル、 アスパラギニル、 アスパルチル、 グルタミニル、 グリシル、 ヒスチジル、 ホモセリル、 Ｄ−ホモセリル、 ３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）アラニル、 イソロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 ３−（ナフト−２−イル）アラニル、 ノルバリル、 オクチルグリシル、 プロリル、 ３−（３−ピリジル）アラニル、 セリル、 Ｄ−セリル、 トレオニル、 Ｄ−トレオニル、 トリプチル、 チロシル、及び、 チロシル（Ｏ−メチル） から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ７は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−ロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−ロイシル、Ｎ
−（Ｒ３）−ノルロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−ノルバリル、Ｎ−（Ｒ３）−セリル
、Ｎ−（Ｒ３）−トレオニル及びＮ−（Ｒ３）−バリルから成るグループから選
択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または
、Ｘａａ７は、 アラニル、 アロトレオニル、 アリルグリシル、 ３−（４−アミノフェニル）アラニル、 ２−アミノブチリル、 アルギニル、 アスパラギニル、 シクロヘキシルアラニル、 グルタミニル、 Ｄ−グルタミニル、 グリシル、 ホモアラニル、 ホモセリル、 ４−ヒドロキシプロリル、 ロイシル、 Ｄ−ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニルスルホン、 メチオニルスルホキシド、 メチオニル、 ノルロイシル、 ノルバリル、 Ｄ−ノルバリル、 オクチルグリシル、 オルニチル（Ｎ−デルタ−アセチル）、 フェニルアラニル、 プロパルギルグリシル、 セリル、 Ｄ−セリル、 トレオニル、 チロシル、及び、 バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ８は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（
Ｒ３）−イソロイシル及びＮ−（Ｒ３）−ロイシルから成るグループから選択さ
れたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または、Ｘ
ａａ８は、 アラニル、 アロイソロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 アリルグリシル、 シトルリル、 グリシル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 ロイシル、 Ｄ−ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 ３−（ナフト−１−イル）アラニル、 ノルバリル、 プロリル、 Ｄ−プロリル、及び、 バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ９は、Ｎ−アルキル化アミノ酸Ｎ−（Ｒ３）−アルギニル｛ここにＲ３ は前記と同義｝であるか、または、Ｘａａ９は、 〔（４−アミノ−Ｎ−イソプロピル）シクロヘキシル〕アラニル、 ３−（４−アミノ−Ｎ−イソプロピルフェニル）アラニル、 アルギニル（ＮＧＮＧ′ジエチル）、 アルギニル、 Ｄ−アルギニル、 シトルリル、 グルタミニル、 ３−（４−グアニジノフェニル）アラニル、 ヒスチジル、 ホモアルギニル、 リシル（Ｎ−イプシロン−イソプロピル）、 リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）、 リシル、 ノルアルギニル、 オルニチル、 オルニチル〔Ｎ−デルタ−（２−イミダゾリニル）〕、 オルニチル（Ｎ−デルタ−イソプロピル）、及び、 ３−（３−ピリジル）アラニル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ１０は、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−
（Ｒ３）−ホモアラニル及びＮ−（Ｒ３）−ノルバリルから成るグループから選
択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または
、Ｘａａ１０は、 Ｄ−アラニル、 ２−アミノブチリル、 Ｄ−２−アミノブチリル、 ２−アミノイソブチリル、 ３，４−デヒドロプロリル、 ４−ヒドロキシプロリル、 フェニルアラニル、 プロリル、 Ｄ−プロリル、 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、及び、 Ｄ−バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ１１は、ヒドロキシ基であるか、または、 アラニルアミド、 Ｄ−アラニルアミド、 アラニルエチルアミド、 Ｄ−アラニルエチルアミド、 アザグリシルアミド、 グリシルアミド、 グリシルエチルアミド、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニルアミド、 サルコシルアミド、 セリルアミド、 Ｄ−セリルアミド、 式
【０００９】
【化３】 で表される残基、及び、 式−ＮＨ−Ｒ６で表される基、 ｛ここに、 ｓは０−８の整数、 Ｒ４は、水素、アルキル及び５〜６員環のシクロアルキル環から成るグルー
プから選択され、 Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シク
ロアルキル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択され、但し、Ｒ５ がヒドロキシまたはアルコキシであるときはｓが０でなく、 Ｒ６は水素及びヒドロキシから選択される｝ から成るグループから選択されたアミノ酸アミドである。
【００１０】 本発明の別の目的は、医薬として許容される担体に組合せた式（Ｉ）の化合物
から成る、抗血管新生治療を必要とする患者の治療用組成物を提供することであ
る。
【００１１】 本発明のまた別の目的は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するこ
とから成る抗血管新生治療を必要とする患者の治療方法を提供することである。
【００１２】 本発明の更に別の目的は、癌、関節炎、乾癬、並びに、感染、手術、黄斑変性
及び糖尿病網膜症に伴う眼の血管新生、から選択される疾患を治療するための、
医薬として許容される担体に組合せた式（Ｉ）の化合物から成る組成物を提供す
ることである。
【００１３】 本発明のいま１つの目的は、内皮細胞から受容体を単離するために、式（Ｉ）
の化合物を受容体に結合させてペプチド受容体複合体を形成する段階と、ペプチ
ド受容体複合体を単離する段階と、受容体を精製する段階とから成る、受容体単
離方法を提供することである。
【００１４】 （詳細な説明） 用語の定義 本文中に使用された単数形を表す冠詞“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、本
文中に異議が明記されていない限り、複数形を含意する。
【００１５】 本明細書に使用された以下の用語は以下に指定する意味を有している。
【００１６】 本文中で使用された“Ｎ−アセチルアミノ”なる用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ３ を表す。
【００１７】 本文中で使用された“アシル”なる用語は、カルボニル基を介して親分子部分
に結合されたアルキル基を表す。
【００１８】 本文中で使用された“アルコキシ”なる用語は、酸素原子を介して親分子部分
に結合されたアルキル基を表す。
【００１９】 本文中で使用された“アルキル”なる用語は、水素原子の除去によって直鎖状
または分枝状炭化水素から誘導された一価の基を表す。本発明に好ましいアルキ
ル基は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である
。本発明には１−３個の炭素原子を有するアルキル基（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）が
より好ましい。
【００２０】 本文中で使用された“アミノ”なる用語は、−ＮＨ２を表す。
【００２１】 本文中で使用された“アリール”なる用語は、１個または２個の芳香環を有し
ている単環式または二環式の炭素環系を表し、その例は、フェニル、ナフチル、
１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレ
ニル、インダニル、インデニルなどである。本発明のアリール基は場合によって
は、アルコキシ、アルキル、カルボキシ及びハロから成るグループから独立に選
択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】 本文中で使用された“カルボニル”なる用語は、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００２３】 本文中で使用された“カルボキシ”なる用語は、ＣＯ２Ｈを表す。
【００２４】 本文中で使用された“シクロアルケニル”なる用語は、３〜１０個の炭素原子
及び１３３個の環を有しており、５員環の各々が１個の二重結合をもち、６員環
の各々が１個または２個の二重結合をもち、７員環及び８員環の各々が１３個の
二重結合をもち、９員環及び１０員環の各々が１−４個の二重結合をもつ非芳香
環または二環式の環系を表す。シクロアルケニル基の例は、シクロヘキセニル、
オクタヒドロナフタレニル、ノルボルニレニルなどである。本発明のシクロアル
ケニル基は場合によっては、アルコキシ、アルキル、カルボキシ、ハロ及びヒド
ロキシから成るグループから独立に選択された１、２、３、４または５個の置換
基で置換されていてもよい。
【００２５】 本文中で使用された“シクロアルキル”なる用語は、３〜１２個の炭素原子を
有している単環式、二環式または三環式の飽和炭化水素環系を表す。シクロアル
キル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ〔３．１．１〕ヘプ
チル、アダマンチルなどである。本発明のシクロアルキル基は場合によっては、
アルコキシ、アルキル、カルボキシ、ハロ及びヒドロキシから成るグループから
独立に選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】 本文中で使用された“ハロ”なる用語は，Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
【００２７】 本文中で使用された“複素環”なる用語は、窒素、酸素及びイオウから成るグ
ループから独立に選択された１、２または３個のヘテロ原子を含む５−、６−ま
たは７−員環の環を表す。５員環の環は０−２個の二重結合を有しており、６員
環及び７員環の環は０−３個の二重結合を有している。“複素環”なる用語はま
た、複素環がアリール基に融合した二環基を含意する。本発明の複素環基は基の
炭素原子または窒素原子を介して結合し得る。複素環の非限定例は、フリル、チ
エニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
イミダゾリニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニル
、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、インドリル、
インドリニル、ベンゾチエニル、などである。本発明の複素環基は場合によって
は、アルコキシ、アルキル、カルボキシ、ハロ及びヒドロキシから成るグループ
から独立に選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】 本文中で使用された“ヒドロキシ”なる用語は−ＯＨを表す。
【００２９】 本文中で使用された“ニコチニル”なる用語は、ニコチン酸、即ち、ピリジン
−３−カルボン酸から誘導されたアシル基を表す。“２−Ｍｅ−ニコチニル”ま
たは“２−メチルニコチニル”なる用語は、２位の窒素原子に隣接の炭素がメチ
ル基で置換されたニコチニル部分を表す。
【００３０】 本文中で使用された“窒素保護基”または“Ｎ−保護基”なる用語は、合成手
順中に望ましくない反応からアミノ基を保護しかつ選択的に除去され得る当業界
で公知の除去容易な基を表す。合成手順中に望ましくない反応から基を保護する
ために窒素保護基を使用することは当業界で公知であり、多くのこのような保護
基が公知である（例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）参照）。Ｎ−保護基の非限定例は、アセチル、トリ
フルオロアセチル、アシルイソチオシアナート、アミノカプロイル、ベンゾイル
などのようなアシル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びカルボベン
ジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、な
どのようなアシルオキシ基である。
【００３１】 本文中で使用された“医薬として許容されるエステル”なる用語は、ｉｎ ｖ
ｉｖｏで加水分解するエステルを表し、人体内で容易に分解されて親化合物また
はその塩を遊離するエステルを含意する。適当なエステル基は例えば、医薬とし
て許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン
酸及びアルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）から誘導され、その
アルキルまたはアルケニル部分の各々が６個よりも多い炭素原子を有していない
のが有利である。特定のエステルの例は、ホーメート、アセテート、プロピオネ
ート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートである。
【００３２】 本文中で使用された“医薬として許容されるプロドラッグ”なる用語は、健全
な医学的診断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うこと
なく、適正な利／害比を維持し、所期の用途に有効であるようなヒト及びヒトよ
りも下等な動物の組織に接触させて使用するのに適した本発明化合物のプロドラ
ッグ並びに場合によっては本発明化合物の両性形態を意味する。“プロドラッグ
”なる用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで速やかに変換されて、例えば血液中で加水分解
することによって前出の式の親化合物を生じるような化合物を表す。これらに関
してはＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ
ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ
ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ Ｂ
．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７
に十分に説明されている。双方の文献は参照によって本発明に含まれるものとす
る。
【００３３】 本文中で使用された“医薬として許容される塩”なる用語は、水または油に可
溶性または分散性であり、不適当な毒性、刺激及びアレルギー反応を伴うことな
く、適正な利／害比を維持し、所期の用途に有効であるような本発明化合物の塩
または本発明化合物の両性形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の
段階中に製造されてもよく、または、別の段階でアミノ基を適当な酸と反応させ
ることによって製造されてもよい。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩
、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸
塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ベクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、
グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩
がある。また、本発明化合物のアミノ基を、メチル、エチル、プロピル及びブチ
ルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル
の硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリルの塩化物、臭化物及びヨ
ウ化物、ベンジル及びフェネチルの臭化物で第四級化してもよい、治療的に許容
される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
及びリン酸のような無機酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のよ
うな有機酸である。
【００３４】 塩基付加塩は化合物の最終的な単離及び精製の段階中にカルボキシ基を金属カ
チオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩のような適当な塩基と反応させるか
、あるいは、アンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応
させることによって製造できる。医薬として許容される塩のカチオンは、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムのカチ
オン、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモ
ニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシ
ルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミ
ン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンのような無毒
の第四級アミンカチオンである。塩基付加塩の形成に使用できるその他の代表的
な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
ピペリジン及びピペラジンである。
【００３５】 本文中で使用された“医薬として許容される溶媒和物”なる用語は、式（Ｉ）
の化合物のような溶質の１つまたは複数の分子と溶媒の１つまたは複数の分子と
から成る凝集体を表す。
【００３６】 本文中で使用された“受容体”なる用語は、細胞表面または細胞内部に存在し
、特定の化学基または分子に親和性を有している化学基または分子を意味する。
本発明ペプチドの血管新生活性に対応する受容体の単離は有効な診断ツールを提
供し得る。
【００３７】 本文中で使用された“シキミル”なる用語は、シキミ酸、即ち、〔３Ｒ−（３
α，４α，５β）−３，４，５−トリヒドロキシ〕−１−シクロヘキセン−１−
カルボン酸から誘導されたアシル残基を表す。“ジヒドロシキミル”基は、シキ
ミ酸の完全飽和類似体を表す。
【００３８】 本文中で使用された“スクシニル”なる用語は、コハク酸、即ち、（１，４−
ジオキソブチル）−１−カルボン酸から誘導されたアシル残基を表す。
【００３９】 特に注釈がない限り、接頭辞“Ｄ”、例えば、Ｄ−ＡｌａまたはＮ−Ｍｅ−Ｄ
−Ｉｌｅは、本明細書及び特許請求の範囲に記載されたペプチド中のアミノ酸及
びアミノアシル残基のα−炭素の立体化学が天然配置、即ち“Ｌ”配置であるこ
とを表す。本発明ペプチドのＮ−末端に存在する幾つかのアシル置換基中のキラ
ル中心の立体化学を特定するためにＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの“
Ｒ”及び“Ｓ”の符号が使用されている。“Ｒ，Ｓ”という符号は、２つの鏡像
異性形のラセミ混合物を示すことを意味する。この命名法はＲ．Ｓ．Ｃａｈｎら
，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５，３８５−４１５（１９
９６）の記載に準拠する。
【００４０】 すべてのペプチド配列の記述には、α−Ｎ−末端アミノ酸残基を左端、α−Ｃ
−末端を右端に記述する普遍的な慣用の記述法を使用する。“α−Ｎ−末端”な
る用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−アミノ基を表し、“α−Ｃ−末端”
なる用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−カルボン酸末端を表す。
【００４１】 本発明に使用した天然産生及び非天然産生のアミノアシル残基の命名は殆どの
場合、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（Ｒｅ
ｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（
２），（１９７５）に所収のＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ
Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及び
ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって示された慣用の命名法に基づいて行った。本
明細書及び特許請求の範囲に使用されたアミノ酸及びアミノアシル残基の名称及
び略号が上記の文献に示されたものに比べてどの程度異なっているかということ
は読者に明らかであろう。本発明の記載に使用した幾つかの略号を以下の表１に
定義する。
【００４２】
【表１】
【００４３】 上記の表に見出されないとき、名称及び略号は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏ
ｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．１９９９ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＨａｎｄｂｏｏｋまたはＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ
＆ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｈｔｈｅｓｉｓ １９９８−１９９９ Ｃａ
ｔａｌｏｇｕｅを参照することによってより明らかになるであろう。
【００４４】 １つの特徴によれば、本発明は、式（Ｉ）で表され、式中の、Ｘａａ２−Ｘａ
ａ１０の各々がアミノアシル残基を表し、Ｘａａ１が存在しないかまたはＸａａ １ が水素、Ｎ−メチルプロリルまたはアシル基であり、Ｘａａ１１がヒドロキシ
基、アミノ酸アミドまたはアミノ残基である化合物に関する。Ｘａａ２−Ｘａａ １０ によって表されるアミノアシル残基はＮ−アルキル化されるかまたはＮ−ア
ルキル化されないアミド結合を有し得る。Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ５、Ｘａ
ａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９またはＸａａ１０によって表される残基の
アミド結合の少なくとも１つはＮ−アルキル化されている。
【００４５】 Ｘａａ１は存在しないか、または、水素、Ｎ−メチルプロリル、Ｒ１−（ＣＨ ２ ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−｛ここに、ｎは０−８の整数、Ｒ１はＮ−アセチルアミノ、
アルコキシ、アルキル、アリール、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアル
キル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択される｝、及び、Ｒ２−
ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−｛ここに、ｐは
１−８の整数、Ｒ２は水素、Ｎ−アセチルアミノ及びアルキルから成るグループ
から選択される｝から成るグループから選択される。好ましくは、Ｘａａ１が存
在しないか、または、アセチル、Ｎ−メチルプロリル及びスクシニルから成るグ
ループから選択される。
【００４６】 Ｘａａ２位に適当なアミノアシル残基は、Ｎ−メチルアラニル、サルコシル、
Ｎ−エチルグリシル、Ｎ−メチルノルバリル、Ｎ−メチルプロリル、β−アラニ
ル、Ｄ−アラニル、４−アミノブチリル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノシクロペ
ンタン−３−カルボニル、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カ
ルボニル、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニ
ル、（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、ア
スパラギニル、３−（４−クロロフェニル）アラニル、３−（４−シアノフェニ
ル）アラニル、グルタミニル、グルタミル、グリシル、４−ヒドロキシプロリル
、３−（４−メチルフェニル）アラニル、プロリル、セリル、及び、トレオニル
である。Ｘａａ２がＮ−アルキル化プロリル残基であるとき、Ｘａａ１は存在し
ない。好ましくは、Ｘａａ２がサルコシル及びＮ−メチルプロリルから成るグル
ープから選択されたアミノアシル残基である。
【００４７】 Ｘａａ３として適当なアミノアシル残基は、Ｎ−メチルアラニル、サルコシル
、Ｎ−メチルロイシル、Ｎ−メチルフェニルアラニル、アラニル、（１Ｓ，３Ｒ
）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ
シクロペント−２−エン−４−カルボニル、アスパラギニル、アスパルチル、３
−（３−シアノフェニル）アラニル、３−（４−シアノフェニル）アラニル、グ
ルタミニル、グリシル、ロイシル、リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、３−
（４−メチルフェニル）アラニル、ノルバリル、プロリル及びフェニルアラニル
である。Ｘａａ３として好ましいアミノ酸残基は、Ｎ−メチルアラニル及びグリ
シルである。
【００４８】 Ｘａａ４として適当なＮ−アルキル化残基は、Ｎ−メチルアラニル、サルコシ
ル、Ｎ−メチルホモフェニルアラニル、Ｎ−メチルイソロイシル、Ｎ−メチルロ
イシル、Ｎ−メチルノルバリル、Ｎ−メチルフェニルアラニル、Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル、Ｎ−メチルセリル、Ｎ−メチルチロシル、Ｎ−メチルバリ
ル及びＮ−メチル−Ｄ−バリルである。Ｘａａ４として適当なＮ−非アルキル化
アミノアシル残基は、アラニル、アロイソロイシル、アリルグリシル、２−アミ
ノブチリル、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボ
ニル、アスパラギニル、アスパルチル、３−〔２−（５−ブロモチエニル）〕ア
ラニル、３−（３−クロロフェニル）アラニル、３−（４−クロロフェニル）ア
ラニル、３−（３−シアノフェニル）アラニル、シクロヘキシルアラニル、３−
（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、３−（３−フルオロフェニル）アラ
ニル、３−（４−フルオロフェニル）アラニル、グルタミニル、グリシル、ヒス
チジル、ホモフェニルアラニル、ホモセリル、イソロイシル、ロイシル、リシル
（Ｎ−イプシロン−アセチル）、メチオニル、メチオニル（スルホン）、３−（
４−メチルフェニル）アラニル、３−（ナフト−１−イル）アラニル、３−（ナ
フト−２−イル）アラニル、ノルオルニチル、ノルバリル、フェニルアラニル、
フェニルグリシル、プロリル、３−（３−ピリジル）アラニル、３−（４−チア
ゾリル）アラニル、３−（２−チエニル）アラニル、セリル、セリル（Ｏ−ベン
ジル）、スチリルアラニル、トリプチル、チロシル、バリル及びＤ−バリルであ
る。Ｘａａ４として好ましいアミノアシル残基は、Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−メ
チルイソロイシル、Ｎ−メチルロイシル、Ｎ−メチルノルバリル、Ｎ−メチルフ
ェニルアラニル、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−メチルバリル、Ｎ−
メチル−Ｄ−バリル、アスパラギニル、グルタミニル、イソロイシル、フェニル
アラニル及びバリルである。
【００４９】 Ｘａａ５として適当なＮ−アルキル化アミノアシル残基は、Ｎ−メチル−Ｄ−
ホモフェニルアラニル、Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル、Ｎ−メチル−Ｄ−ロイ
シル及びＮ−（Ｒ３）−Ｄ−フェニルアラニルである。Ｘａａ５として適当なＮ
−非アルキル化アミノアシル残基は、Ｄ−アラニル、アロイソロイシル、Ｄ−ア
ロイソロイシル、Ｄ−２−アミノブチリル、Ｄ−３−（４−アミノフェニル）ア
ラニル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニル、Ｄ−
ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−（４−クロロフェニル）アラニル、Ｄ−シトルリル、
Ｄ−３−（３−シアノフェニル）アラニル、Ｄ−シクロヘキシルアラニル、シク
ロヘキシルグリシル、Ｄ−システイニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、Ｄ−シス
テイニル（Ｓ−ｔ−ブチル）、Ｄ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニ
ル、Ｄ−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、Ｄ−グルタミニル、グリシ
ル、Ｄ−ホモフェニルアラニル、Ｄ−ホモセリル、イソロイシル、Ｄ−イソロイ
シル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−リシル、Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）
、Ｄ−メチオニル、Ｄ−３−（４−メチルフェニル）アラニル、Ｄ−３−（ナフ
ト−１−イル）アラニル、Ｄ−３−（ナフト−２−イル）アラニル、Ｄ−３−（
４−ニトロフェニル）アラニル、Ｄ−ノルロイシル、Ｄ−オルニチル、Ｄ−ペニ
シラミニル、Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、Ｄ−ペニシラミ
ニル（Ｏ−ベンジル）、Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル）、Ｄ−３−（ペンタ
フルオロフェニル）アラニル、Ｄ−フェニルアラニル、Ｄ−プロリル、Ｄ−セリ
ル、Ｄ−セリル（Ｏ−ベンジル）、Ｄ−（２−チエニル）アラニル、Ｄ−トレオ
ニル、Ｄ−トレオニル（Ｏ−ベンジル）、Ｄ−３−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）アラニル、Ｄ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アラニル、Ｄ−
トリプチル、Ｄ−チロシル、Ｄ−チロシル（Ｏ−エチル）及びＤ−バリルである
。Ｘａａ５として好ましいアミノアシル残基は、Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、Ｄ
−アロイソロイシル、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−ホモフェニルアラ
ニル及びＤ−ペニシルラミニル（Ｓ−メチル）である。
【００５０】 Ｘａａ６として適当なＮ−アルキル化アミノ酸の例は、Ｎ−メチルアスパルチ
ル、Ｎ−メチルグルタミル、サルコシル、Ｎ−メチルセリル、Ｎ−メチルトレオ
ニル、Ｎ−メチルトレオニル（Ｏ−ベンジル）及びＮ−メチルチロシルである。
Ｘａａ６として適当なＮ−非アルキル化アミノアシル残基の例は、アラニル、ア
ロトレオニル、Ｄ−アロトレオニル、アリルグリシル、グルタミニル、グリシル
、ヒスチジル、ホモセリル、Ｄ−ホモセリル、３−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）アラニル、イソロイシル、リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、メチオ
ニル、３−（ナフト−２−イル）アラニル、ノルバリル、オクチルグリシル、プ
ロリル、３−（３−ピリジル）アラニル、セリル、Ｄ−セリル、トレオニル、Ｄ
−トレオニル、トリプチル、チロシル及びチロシル（Ｏ−メチル）である。Ｘａ
ａ６として好ましいアミノアシル残基は、Ｎ−メチルアスパルチル、Ｎ−メチル
グルタミル、サルコシル、Ｎ−メチルセリル、Ｎ−メチルチロシル、Ｎ−メチル
トレオニル（Ｏ−ベンジル）、アロトレオニル、セリル、トレオニル及びチロシ
ルである。
【００５１】 Ｘａａ７として適当なＮ−アルキル化アミノアシル残基は、Ｎ−メチルアラニ
ル、サルコシル、Ｎ−メチルイソロイシル、Ｎ−メチルロイシル、Ｎ−メチル−
Ｄ−ロイシル、Ｎ−メチルノルロイシル、Ｎ−メチルノルバリル、Ｎ−メチルセ
リル、Ｎ−メチルトレオニル及びＮ−メチルバリルである。Ｘａａ７として適当
なＮ−非アルキル化アミノアシル残基は、アラニル、アロトレオニル、アリルグ
リシル、３−（４−アミノフェニル）アラニル、２−アミノブチリル、アルギニ
ル、アスパラギニル、シクロヘキシルアラニル、グルタミニル、Ｄ−グルタミニ
ル、グリシル、ホモアラニル、ホモセリル、４−ヒドロキシプロリル、ロイシル
、Ｄ−ロイシル、リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、メチオニル、メチオニ
ルスルホン、メチオニルスルホキシド、ノルロイシル、ノルバリル、Ｄ−ノルバ
リル、オクチルグリシル、オルニチル（Ｎ−デルタ−アセチル）、フェニルアラ
ニル、プロパルギルグリシル、セリル、Ｄ−セリル、トレオニル、トリプチル、
チロシル及びバリルである。Ｘａａ７として好ましいアミノアシル残基は、Ｎ−
メチルアラニル、サルコシル、Ｎ−メチルイソロイシル、Ｎ−メチルロイシル、
Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、Ｎ−メチルノルロイシル、Ｎ−メチルノルバリル、
Ｎ−メチルセリル、Ｎ−メチルトレオニル、Ｎ−メチルバリル、ノルロイシル、
ノルバリル及びセリルから成るグループから選択される。
【００５２】 Ｘａａ８として適当なＮ−アルキルアミノアシル残基は、Ｎ−メチルアラニル
、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、Ｎ−メチルイソロイシル及びＮ−メチルロイシル
である。Ｘａａ８として適当なＮ−非アルキル化アミノアシル残基は、アラニル
、アロイソロイシル、Ｄ−アロイソロイシル、アリルグリシル、シトルリル、グ
リシル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、ロイシル、Ｄ−ロイシル、リシル（
Ｎ−イプシロン−アセチル）、Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、メチ
オニル、３−（ナフト−１−イル）アラニル、ノルバリル、プロリル、Ｄ−プロ
リル及びバリルである。好ましくは、Ｘａａ８のアミノアシル残基が、Ｎ−メチ
ルアラニル、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、Ｎ−メチルイソロイシル、Ｎ−メチル
ロイシル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、及び、Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロ
ン−アセチル）から成るグループから選択される。
【００５３】 Ｘａａ９として適当なＮ−アルキル化アミノアシル残基の１つは、Ｎ−メチル
アルギニルである。Ｘａａ９として適当なＮ−非アルキル化アミノアシル残基は
、〔（４−アミノ−Ｎ−イソプロピル）シクロヘキシル〕アラニル、３−（４−
アミノ−Ｎ−イソプロピルフェニル）アラニル、アルギニル、アルギニル（ＮＧ ＮＧ′ジエチル）、シトルリル、グルタミニル、３−（４−グアニジノフェニル
）アラニル、ヒスチジル、ホモアルギニル、リシル（Ｎ−イプシロン−イソプロ
ピル）、リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）、リシル、ノルアルギニル、オ
ルニチル、オルニチル（Ｎ−デルタ−イミダゾリニル）、オルニチル（Ｎ−デル
タ−イソプロピル）、及び、３−（３−ピリジル）アラニルから成るグループか
ら選択される。Ｘａａ９として好ましいアミノアシル残基はアルギニル及びＮ−
メチルアルギニルである。
【００５４】 Ｘａａ１０位に適当なＮ−アルキル化アミノ酸は、Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−
メチル−Ｄ−アラニル、サルコシル、Ｎ−メチルホモアラニル及びＮ−メチルノ
ルバリルである。Ｘａａ１０として適当な別の残基は、Ｄ−アラニル、２−アミ
ノブチリル、Ｄ−２−アミノブチリル、２−アミノイソブチリル、３，４−ジヒ
ドロプロリル、４−ヒドロキシプロリル、フェニルアラニル、プロリル、Ｄ−プ
ロリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル及びＤ−
バリルである。Ｘａａ１０として好ましいアミノアシル残基は、Ｎ−メチルアラ
ニル、サルコシル、Ｎ−メチルノルバリル及びプロリルである。
【００５５】 好ましくは、Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８ 、Ｘａａ９及びＸａａ１０から選択された１個または２個の残基がＮ−アルキル
化アミノアシル残基を有している。より好ましい本発明化合物は、Ｘａａ３、Ｘ
ａａ４、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９またはＸａａ１０ によって表されるようなＸａａ１でないアミノアシル残基に１個のＮ−アルキル
化アミド結合を有している。
【００５６】 Ｘａａ１１は、ヒドロキシ基を表すか、または、アラニルアミド、Ｄ−アラニ
ルアミド、アラニルエチルアミド、Ｄ−アラニルエチルアミド、アザグリシルア
ミド、グリシルアミド、グリシルエチルアミド、リシル（Ｎ−イプシロン−アセ
チル）、Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル
アミド、サルコシルアミド、セリルアミド及びＤ−セリルアミドから成るグルー
プから選択されるアミノ酸アミドを表すか、または、Ｘａａ１１は、式
【００５７】
【化３】 で表される基、または、式−ＮＨ−Ｒ６で表される基を表し、ここに、ｓは０−
８の整数、Ｒ４は、水素、アルキル及び５−６員環のシクロアルキル環から選択
され、Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シ
クロアルキル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択され、但し、Ｒ ５ がヒドロキシまたはアルコキシであるときはｓが０でなく、Ｒ６は水素及びヒ
ドロキシから選択される。本発明のＣ−末端を修飾するために好ましいＸａａ１ １ 基はＮＨ−エチル及びＤ−アラニルアミドである。
【００５８】 組成物 実施例で非限定的に特定したような本発明化合物は抗血管新生活性を有してい
る。血管新生インヒビターとしてこのような化合物は、原発性及び転移性の双方
の固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、口腔咽頭癌、喉頭部咽頭癌
、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢及び胆管の癌、小腸癌、尿路（腎臓、膀
胱及び尿路乳頭を含む）の癌、女性尿生殖管の癌（子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、
絨毛癌、妊娠性栄養膜疾患）、男性尿生殖管の癌（前立腺癌、精嚢癌、精巣癌及
び胚芽細胞腫瘍）、内分泌線（甲状腺、副腎、下垂体）の癌、皮膚癌、血管腫、
黒色腫、肉腫（骨肉腫、柔組織肉腫及びカポジ肉腫）、並びに、脳、神経、眼及
び脳脊髄膜の腫瘍（星状膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、網膜芽腫、神経腫、神経
芽腫、シュワン鞘腫及び髄膜腫）、などの治療に有用である。このような化合物
はまた、白血病（即ち、緑色白血病、プラスマ細胞腫、菌状息肉腫のプラーク及
び腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病）のような悪性血液腫瘍の治療、リンパ腫
（ホジキンリンパ種及び非ホジキンリンパ種）の治療に有用である。これらの化
合物はまた、上記のような腫瘍の転移を予防するために、単独で使用されるかま
たは放射線療法及び／または別の化学療法剤と併用される。
【００５９】 その他の用途としては、慢性関節リウマチ、免疫性関節炎及び変性関節炎のよ
うな自己免疫疾患；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、後水晶体線
維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性による網膜血管新生、低酸
素症、感染または外科処置に付随する眼内血管新生、その他の眼の異常血管新生
症；乾癬のような皮膚病；血管腫のような血管病、アテローム斑内部の毛細血管
増殖；Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群；心筋血管新生；プラーク血管新生症；
毛細血管拡張；血友病関節症；血管線維腫；及び創傷肉芽、などの治療及び予防
がある。その他の用途としてはまた、腸管癒着、クローン病、アテローム性動脈
硬化症、強皮症及び肥厚性瘢痕即ちケロイドなどを非限定例とする内皮細胞の過
剰刺激または異常刺激を特徴とする疾患の治療がある。また別の用途としては、
排卵及び胎盤定着を阻害する受胎調節剤がある。本発明化合物はまた、ネコ引掻
病（Ｒｏｃｈｅｌｅ ｍｉｎｕｔｅｓａｌｉａ ｑｕｉｎｔｏｓａ）及び潰瘍（
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）のような治癒経過で血管新生が生じ
る疾患の治療に有用である。本発明化合物はまた、外科手術、特に切除可能な腫
瘍を治療する外科手術の前に出血を抑える目的で投与される。
【００６０】 本発明化合物は、疾患を治療する別の組成物及び方法に組合せて使用され得る
。例えば、腫瘍を慣用の外科手術、放射線または本発明ペプチドを組合せた化学
療法で治療し、次いで、小転移の休止期間を延長して残存する原発性腫瘍を完全
に安定させその増殖を阻止するために本発明ペプチドを患者に引き続き投与する
とよい。更に、本発明化合物を医薬として許容される賦形剤及び任意に生物分解
性ポリマーのような持続放出マトリックスと組合せて治療用組成物を形成しても
よい。
【００６１】 本文中で使用された持続放出マトリックスという用語は、酵素加水分解もしく
は酸−塩基加水分解または溶解によって分解され得る材料から製造されたマトリ
ックス、通常はポリマーから製造されたマトリックスを意味する。マトリックス
が体内に挿入されると、酵素または体液が該マトリックスに作用する。持続放出
マトリックスは望ましくは、生体親和性材料、例えば、リポソーム、ポリラクチ
ド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコ
−グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）ポリ無水物、ポリ（オルト
）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、
カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、並びに、フェニ
ルアラニン、チロシン及びイソロイシンのようなアミノ酸、ポリヌクレオチド、
ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、シリコーン、などから選択され
る。好ましい生物分解性マトリックスは、ポリラクチド、ポリグリコリドまたは
ポリラクチドコ−グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）のいずれか
１つから成る。
【００６２】 上記またはその他の治療に使用されるとき、治療有効量の本発明化合物の１つ
を純粋形態で使用してもよく、または、医薬として許容される塩の形態が存在す
るときはこのような塩の形態で使用してもよい。“治療有効量の”本発明化合物
という表現は、いかなる医学的処置にも適用できる適正な利／害比で血管新生疾
患の治療（例えば、腫瘍増殖の抑制または腫瘍転移の減速もしくは阻止）を十分
に果たす量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日あたり
の総使用量は、主治医が健全な医学的判断の範囲内で決定することは理解されよ
う。特定患者に対する特定の治療有効薬用量のレベルは、治療される疾患の種類
及び重篤度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢
、体重、全般的健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路、使用される特定
化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定化合物と組合せてまたは同時に使
用される薬剤；医学界で公知のその他の要因のような多様な要因に依存するであ
ろう。例えば、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルの用
量で化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで薬用量を次第に増加させ
ることは当業者の技術の範囲内である。
【００６３】 あるいは、本発明化合物は、有益な化合物を１種または複数の医薬として許容
される賦形剤と組合せて含有する医薬組成物として投与されてもよい。医薬とし
て許容される担体または賦形剤は、毒性のない固体または半固体または液体の充
填剤、希釈剤、カプセル形成材料または任意の種類の配合助剤を意味する。組成
物はまた、非経口、槽内、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉薬、軟膏、滴剤また
は経皮貼付薬）、直腸内または口腔粘膜内に投与され得る。本文中で使用された
“非経口”なる用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内の注
射及び注入のような投与方式を意味する。
【００６４】 非経口注射用医薬組成物は、医薬として許容される無菌の水性または非水性の
溶液、分散液または乳濁液、及び、使用直前に無菌の注射溶液または分散液に復
元できる無菌の粉末を包含する。水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビ
ヒクルの適当な例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロ
ース及びそれらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、及び、オレイ
ン酸エチルのような注射可能なエステルである。適正な流動度は例えば、レシチ
ンのようなコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、及び
、界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００６５】 これらの組成物はまた、保存剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含
有し得る。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン
、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保
し得る。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含有させるのが望ま
しい。注射可能な製剤形態の持続的吸収を生じさせるためには、モノステアリン
酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収遅延剤を含有させるとよい。
【００６６】 注射可能なデポ形の製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエ
ステル）、ポリ（無水物）及びポリ（グリコール）例えばＰＥＧのような生物分
解性ポリマー中に閉じ込められた薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成す
ることによって製造する。薬物対ポリマー比及び使用される特定ポリマーの種類
次第で、薬物放出速度をコントロールできる。デポ形の注射用製剤はまた、体組
織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を閉じ込めることに
よって製造する。
【００６７】 注射用製剤は、例えば細菌捕獲フィルターで濾過するかまたは使用直前に滅菌
水もしくは別の無菌の注射用媒体に溶解もしくは分散できる無菌固体組成物の形
態の滅菌剤を含有させることによって滅菌し得る。
【００６８】 外用投与は、肺及び眼の表面を含む皮膚または粘膜に対する投与を含意する。
吸入用組成物を含む外用投与組成物は、加圧または非加圧の乾燥粉末として調製
し得る。非加圧の粉末組成物では、微細分割形態の有効成分を、より大きい粒度
、例えば粒径１００マイクロメーター以下の粒度をもつ粒子から成る医薬として
許容される不活性担体と混合して使用し得る。適当な不活性担体はラクトースの
ような糖である。望ましくは、有効成分粒子の少なくとも９５重量％が０．０１
−１０マイクロメーターの範囲の有効粒度を有している。
【００６９】 あるいは、組成物を加圧し、窒素または液化ガス噴射薬のような圧縮ガスを含
有させてもよい。液化噴射薬の媒体及び実際には全組成物は、有効成分が実質的
に溶解しないものであるのが好ましい。加圧組成物はまた、液体状もしくは固体
状の非イオン性界面活性剤のような界面活性剤を含有してもよく、または、固体
状アニオン性界面活性剤を含有してもよい。ナトリウム塩の形態の固体状アニオ
ン性界面活性剤を使用するのが好ましい。
【００７０】 外用投与の別の形態は眼内投与である。本発明化合物は、前眼房、後眼房、ガ
ラス体、房水、ガラス体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜及び強
膜のような眼の角膜領域及び内部領域に浸透すべく十分な時間にわたって化合物
が眼の表面と接触を維持するように、医薬として許容される眼科用ビヒクルによ
ってデリバリーされる。医薬として許容される眼科用ビヒクルは例えば、軟膏、
植物油またはカプセル化材料である。あるいは、本発明化合物をガラス体液及び
房水に直接注入してもよい。
【００７１】 直腸内または膣内に投与される組成物は好ましくは、本発明化合物を適当な無
刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または
、室温で固体であるが体温で液体になり従って直腸腔または膣腔で融解して活性
化合物を放出する座薬ロウと混合することによって調製し得る座薬剤である。
【００７２】 本発明化合物はまた、リポソームの形態で投与されてもよい。当業界で公知の
ように、リポソームは一般にリン脂質またはその他の脂質物質から得られる。リ
ポソームは、水性媒体に分散する単層または多層の水和液晶によって形成されて
いる。リポソームを形成することができ毒性がなく生理的に許容され代謝可能で
あるようないかなる脂質も使用し得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本
発明化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤、などを含有し得る。好ましい脂
質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ
．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ
，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），
ｐ．３３以後、参照。
【００７３】 本発明化合物は、単独の医薬有効成分として投与することもでき、また、血管
新生疾患を治療するために患者に投与されている慣用の１種または複数の薬剤と
組合せて使用してもよい。例えば、本発明化合物は、化学物質及び放射線のよう
な伝統的な細胞障害性治療に対する腫瘍の感受性を短期間で有効に増進させる。
本発明化合物はまた、既存の細胞障害性補助抗癌療法の効果を増強する。本発明
化合物はまた、別の抗血管新生薬と組合せてその効果を増強してもよく、または
別の細胞障害薬と組合せて投与されてもよい。特に固形腫瘍の治療に使用すると
きには、本発明化合物を、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンギ
オスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロン
ボスポンジン−２、カプトブリル、アンギオインヒビン、ＴＮＰ−４０、ペント
サンポリスルフェート、血小板因子４、ＬＭ−６０９、ＳＵ−５４１６、ＣＭ−
１０１、テコガラン、プラスミノーゲン−Ｋ−５、バソスタチン、ビタキシン、
バスキュロスタチン、スクアラミン、マリマスタットまたはその他のＭＭＰイン
ヒビターと共に投与してもよく、抗ガン剤、例えば、アルファインターフェロン
、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メソトレキセート及びプレ
ドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メソトレキセート、ブレオマイシン、
ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、
ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メソトレキセート（ｗ／ｌｅｕｃ
ｏｖｉｎ ｒｅｓｃｕｅ）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチ
ン、タキソール、エトポシド／メクロルエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾ
ン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどと共に投与して
もよく、放射線と共に投与してもよい。
【００７４】 ヒトまたはその他の哺乳類宿主に一回投与または分割投与される本発明組成物
の１日あたりの総用量は、１日に体重１ｋｇあたり例えば０．０００１−３００
ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１〜３００ｍｇ／ｋｇの量でよい。
【００７５】 血管新生疾患を阻止、治療または予防するために本発明化合物と組合せること
ができる薬剤が上記の例に限定されないこと、原則として血管新生疾患の治療ま
たは予防に有効ないかなる薬剤をも包含することは理解されよう。
【００７６】 本発明のペプチドは、例えば培養内皮細胞から本発明のペプチドの血管新生活
性に対応する受容体、例えばＴＳＰ−１受容体を単離するためのアフィニティカ
ラムの開発に使用してもよい。当業界で公知のように、受容体を単離及び精製し
た後、アミノ酸配列を決定し、受容体をコードしているポリヌクレオチドを同定
及び単離する。この受容体の組換え発現によってより大量の受容体、例えば、別
の血管新生インヒビターを同定する高スループットスクリーニングアッセイに使
用するために十分な量の受容体を産生させ得る。
【００７７】 生物活性の定量 血管新生活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ検定アッセイ ヒトの微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）移動アッセイを、Ｓ．Ｓ．Ｔｏｌｓｍ
ａ，Ｏ．Ｖ．Ｖｏｌｐｅｒｔ，Ｄ．Ｊ．Ｇｏｏｄ，Ｗ．Ｆ．Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｐ
．Ｊ．Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ ａｎｄ Ｎ．Ｂｏｕｃｋ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ
．１２２，４９７−５１１（１９９３）の手順に従って実施した。
【００７８】 ヒト微小血管内皮細胞−表皮（単一ドナー）及びヒト微小血管内皮細胞（新生
児）を使用してＨＭＶＥＣ移動アッセイを実施した。０．１％のウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）を含有するＤＭＥ中でＢＣＥまたはＨＭＶＥＣ細胞を一夜飢餓状
態に維持した。次に細胞をトリプシンで回収し、０．１％のＢＳＡを含むＤＭＥ
に１．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再浮遊させた。４８ウェルの改造ボイデン
チェンバー（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｂｉｎ Ｊ
ｏｈｎ，ＭＤ）の底部に細胞を加えた。チェンバーを組立てて倒立させ、３７℃
で２時間維持して細胞をポリカーボネート走化性膜（細孔サイズ５μｍ）に付着
させた。膜は０．１％ゼラチンに一夜浸漬させ乾燥しておいた。次にチェンバー
を正常な姿勢に戻し、上室のウェルにアクチベーター、１５ｎｇ／ｍＬのｂＦＧ
Ｆ／ＶＥＧＦのような被験物質（全量５０μＬ）を加えた。装置を３７℃で４時
間インキュベートした。膜を取出し、固定して、染色し（Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ
，Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３ハイパワーフィールドあたりの上
室に移動した細胞の数をカウントした。ＤＭＥ＋０．１ＢＳＡに対する基底移動
を減算し、データを１０ハイパワーフィールドあたりの移動細胞数（４００×）
として記録するか、または、多重実験の結果を総合するときは、陽性対照に比較
した移動阻止パーセントとして記録した。
【００７９】 実施例１−１０９に記載した代表的化合物は１００ｎＭの濃度で試験したとき
に上記アッセイでヒト内皮細胞の移動を少なくとも５０％阻止率で阻止した。好
ましい化合物は１０ｎＭの濃度で試験したときにヒト内皮細胞の移動を少なくと
も５１％阻止し、より好ましい化合物は１ｎＭの濃度でヒト内皮細胞の移動を少
なくとも５１％阻止した。
【００８０】 ペプチドの合成 本発明のポリペプチドは当業者に公知の多くの技術によって合成され得る。固
相ペプチド合成に関しては、多くの技術がＪ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｊ
．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｃｏ．（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ），１９
６３及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａ
ｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌ．２，ｐ．４６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１０７３に概説されている。従来の溶液合成に関して
は、Ｇ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｕｐｋｅ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ，ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９６
５を参照するとよい。
【００８１】 試薬、樹脂、アミノ酸及びアミノ酸誘導体は市販されており、本文中で別に注
釈がなければ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．
（Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）またはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎ
ｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．
）から購入できる。
【００８２】 一般にこれらの方法では、伸長させるペプチド鎖に１種または複数のアミノ酸
または適宜保護されたアミノ酸を順次に付加する。通常は、第一アミノ酸のアミ
ノ基またはカルボキシ基を適当な保護基によって保護する。次に、保護されたま
たは誘導体化されたアミノ酸を不活性固体支持体に結合させるかまたは溶液中で
使用し、適宜保護された相補基（アミノ基またはカルボキシ基）を有する配列中
の後続アミノ酸をアミド結合の形成に適した条件下で付加する。次に、新しく付
加されたこのアミノ酸残基から保護基を除去し、次いで（適宜保護された）後続
アミノ酸を付加し、以後同様に処理する。必要な全部のアミノ酸を適性順序で結
合させた後、残留するいかなる保護基（及びいかなる固体支持体）も順次にまた
は同時に除去して最終ポリペプチドを得る。この普遍的手順の簡単な修正によっ
て、例えば、保護されたトリペプチドを適宜保護されたジペプチドと（キラル中
心がラセミ化されない条件下で）結合させ、脱保護後にペンタペプチドを形成さ
せることによって、伸長させる鎖に２個以上のアミノ酸を一時に付加することが
可能である。
【００８３】 本発明化合物の特に好ましい製造方法は固相ペプチド合成である。
【００８４】 特に好ましいこの方法では、α−アミノ官能基を酸または塩基に感受性の基に
よって保護する。このような保護基は、伸長するペプチド鎖の破壊またはペプチ
ド鎖に含まれるキラル中心のラセミ化などを全く生じることなく容易に除去でき
るがペプチド結合形成条件下で安定であるという特性を有していなければならな
い。適当な保護基は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、
ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ビ
フェニルイソプロピル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソ
ボルニルオキシカルボニル、（α，α）−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、などである。９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（
Ｆｍｏｃ）保護基が好ましい。
【００８５】 特に好ましい側鎖保護基は、アルギニン及びリシンに対しては、アセチル（Ａ
ｃ）、アダマンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ Ｇ −４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ニ
トロ、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）
及びｐ−トルエンスルホニルであり、アスパラギンに対してはトリチル（Ｔｒｔ
）であり、アスパルチルに対してはｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）であり、グルタミル
に対してはｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）であり、グルタミニルに対してはトリチル（
Ｔｒｔ）であり、ヒスチジンに対しては、トリチル（Ｔｒｔ）、ベンジル、ベン
ジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−トルエンスルホニル及び２，４−ジニト
ロフェニルであり、ペニシラミンに対してはメチルであり、セリンに対しては、
ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ベンジル及びテトラヒドロピラニルであり、トレオニ
ンに対しては、ベンジル及びｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）であり、トリプトファンに
対しては、ホルミル及びｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、チロシ
ンに対しては、アセチル（Ａｃ）、ベンジル、Ｏ−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、シクロヘキシル、シクロペンチル、２，６−ジ
クロロベンジル及びイソプロピルである。
【００８６】 固相ペプチド合成法では、Ｃ−末端アミノ酸を適当な固体支持体または樹脂に
結合させる。上記の合成に使用し得る適当な固体支持体は、段階的縮合−脱保護
反応の試薬及び反応条件に不活性であり、また、使用媒体に不溶性の材料である
。Ｃ−末端カルボキシペプチドの合成に好ましい固体支持体は、４−ヒドロキシ
メチル−フェノキシメチル−コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）である
。Ｃ−末端アミドペプチドに好ましい固体支持体は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓ
ｙｓｔｅｍｓから入手し得る４−（２′，４′−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ
−アミノメチル）フェノキシ−アセトアミドエチル樹脂である。
【００８７】 Ｃ−末端アミノ酸は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、〔Ｏ−（７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート〕（ＨＡＴＵ）、または、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＢＴＵ）によって介在される結合を、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＢＯＰ）またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィ
ンクロリド（ＢＯＰＣｌ）を添加または不添加で、約１時間−約２４時間、１０
℃−５０℃の範囲の温度で、ジクロロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中で生じ
させることによって樹脂に結合する。
【００８８】 固体支持体が４−（２′，４′−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチ
ル）−フェノキシアセトアミドエチル樹脂である場合、上記のようなＣ−末端ア
ミノ酸に結合する前にＦｍｏｃ基を第二アミン、好ましくはピペリジンによって
開裂する。脱保護された４−（２′，４′−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−ア
ミノメチル）フェノキシアセトアミドエチル樹脂との結合に使用される好ましい
試薬は、ＤＭＦ中の、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ，１当量）と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，１当量）、または、〔Ｏ−（７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート〕（ＨＡＴＵ，１当量）である。
【００８９】 保護基の順次結合は当業界で公知の全自動ポリペプチドシンセサイザーで行う
ことができる。好ましい実施態様では、伸長するペプチド鎖中のアミノ酸のα−
アミノ官能基をＦｍｏｃで保護する。伸長するペプチドのＮ−末端側からＦｍｏ
ｃ保護基を除去するためには、第二アミン、好ましくはピペリジンで処理する。
次に、保護されたアミノ酸の各々を約３倍のモル過剰量で導入し、好ましくはＤ
ＭＦ中で結合を生じさせる。結合剤は通常は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＨＢＴＵ，１当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，１当量
）、または、〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕（ＨＡＴＵ，１当量
）である。
【００９０】 固相合成が終了すると、順次操作または単一操作によってポリペプチドを樹脂
から除去し、脱保護する。樹脂に結合したポリペプチドを開裂試薬、例えばトリ
フルオロ酢酸含有チアニソール、水またはエタンジチオールによって処理すると
ポリペプチドの除去及び脱保護を単一操作で行うことができる。
【００９１】 ポリペプチドのＣ−末端がアルキルアミドである場合、アルキルアミンでアミ
ノリシスを生じさせることによって樹脂を開裂する。あるいは、例えばメタノー
ルでエステル交換反応を生じさせ、次いでアミノリシスまたは直接アミド交換反
応を生じさせることによってペプチドを除去してもよい。この時点で、保護され
たペプチドを精製してもよく、または直接に次段階で使用してもよい。側鎖保護
基の除去は上記の開裂カクテルを使用して行う。
【００９２】 完全に脱保護されたペプチドは、以下の種類、即ち、酢酸塩形態の弱塩基性樹
脂上のイオン交換；非誘導体化ポリスチレン−ジビニルベンゼン（例えば、ＡＭ
ＢＥＲＬＩＴＥＲＴＭ ＸＡＤ）上の疎水性吸着クロマトグラフィー；シリカゲ
ル吸着クロマトグラフィー；カルボキシメチルセルロース上のイオン交換クロマ
トグラフィー；例えばＳＥＰＨＡＤＥＸＲＴＭ Ｇ−２５，ＬＨ−２０上または
向流分布による分配クロマトグラフィー；高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）、特にオクチル−またはオクタデシルシリル−シリカ結合相カラムパッキ
ン上の逆相ＨＰＬＣのいずれかまたは全部を使用する一連のクロマトグラフィー
段階によって精製する。
【００９３】 上記の記載は、本発明に従って製造し得る化合物及び実施し得る方法を説明し
た実施例によってより十分に理解されよう。本発明の範囲がこれらの実施例に限
定されないことを理解されたい。
【００９４】 以下の実施例では略号を使用した。ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノン；ＨＡＴ
Ｕは〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。
【００９５】 実施例１ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３３Ａペプチドシンセサイザーの
反応容器に０．１ｍＭのＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂を配
置した。１ｍＭのアミノ酸のカートリッジを順次に充填した。従来のピークモニ
タリングプロトコルの付いたＦａｓｔｍｏｃ ０．１を以下の合成サイクルと共
に使用した。 １．樹脂をＮＭＰで約５分間溶媒和した。 ２．樹脂をＮＭＰで約５分間洗浄した。 ３．ＮＭＰ中の５０％ピペリジンを５分間使用してＦｍｏｃ基を除去し、樹脂を
洗浄し、この連続操作を３−４回繰り返した。 ４．Ｆｍｏｃ−アミノ酸を０．５ＭのＨＡＴＵを含む１ｍＭのＤＭＦで活性化し
た。 ５．活性化したＦｍｏｃ−アミノ酸を反応容器に加え、次いで２Ｍのジイソプロ
ピルアミンを含む１ｍＭのＮＭＰ溶液を添加した。 ６．Ｆｍｏｃ−アミノ酸を２０分間結合させた。 ７．樹脂を洗浄し、５０％のピペリジンを含むＮＭＰを使用してＦｍｏｃ−基を
除去した。
【００９６】 上記のプロトコルを使用して保護された以下のアミノ酸を樹脂に順次に結合さ
せた。
【００９７】
【表２】
【００９８】 合成が完了すると、樹脂に結合したペプチドをメタノールで３回洗浄し、真空
下で乾燥し、次いで（９５：５）ＴＦＡ／水の溶液（３ｍＬ）によって室温で一
夜処理した。樹脂を濾過し、メタノールで３回洗浄した。濾液と洗浄液とを集め
て、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過すると
、粗ペプチドが非晶質粉末として得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１
％のＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％まで
勾配増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。精製
した画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−
Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルが、トリフルオロ
酢酸塩として得られた；Ｒｔ＝４．２５９分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢
酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％
まで勾配増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１００８（Ｍ＋Ｈ）；
アミノ酸分析：１．１４ Ｐｒｏ；１．７０ Ａｒｇ；１．９６ Ｉｌｅ；０．
４７ Ｔｈｒ；０．９７ Ｖａｌ；０．９０ Ｇｌｙ；０．９８ Ｓａｒ。
【００９９】 実施例２ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅＩ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＩｌｅをＦｍｏｃ−ＮＭｅＩｌｅで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエー
テルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０
１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％まで
の勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。
純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ
−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅＩｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ
酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝４．４１６分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢
酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％
までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １００８（Ｍ＋
Ｈ）；アミノ酸分析：１．０５ Ｐｒｏ；１．２６ Ａｒｇ；１．０ Ｉｌｅ；
０．５４ Ｔｈｒ；１．２９ Ｎｖａ；１．０２；Ｖａｌ；０．９４ Ｇｌｙ；
１．０１ Ｓａｒ。
【０１００】 実施例３ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＡｌａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＡｌａで置換すること
によって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂からペプチドを開裂し、
保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ
−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５
０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣに
よって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ
−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＡｌａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．８４分（Ｃ−
１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが
１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｅ ９８０（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：０．９９ Ｐｒｏ；１．５４
Ａｒｇ；２．１０ Ｉｌｅ；０．５０ Ｔｈｒ；０．９５ Ｖａｌ；０．９６
Ｇｌｙ；０．９８ Ｓａｒ。
【０１０１】 実施例４ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＶａｌ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮｍｅＶａｌで置換すること
によって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂からペプチドを開裂し、
保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ
−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５
０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣに
よって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ
−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＶａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．１１分（Ｃ−
１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが
１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｅ １００８（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：１．０３ Ｐｒｏ；１．４
７ Ａｒｇ；２．０６ Ｉｌｅ；０．４９ Ｔｈｒ；０．９６ Ｖａｌ；１．０
１ Ｇｌｙ；０．９９ Ｓａｒ。
【０１０２】 実施例５ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−ＮＭｅＡｌａＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによっ
て所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂からペプチドを開裂し、保護基
を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８
カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間
で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって
粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＭｅＡｌａＮＨ
−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．８４分（Ｃ−１８カ
ラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分
間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｅ ９８２（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：１．４６ Ａｒｇ；２．０２ Ｉｌ
ｅ； １．０４ Ｎｖａ；０．４７ Ｔｈｒ；０．９８ Ｖａｌ；０．９６ Ｇ
ｌｙ；１．０３ Ｓａｒ。
【０１０３】 実施例６ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−ＳａｒＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＰｒｏをＦｍｏｃ−Ｓａｒで置換することによって所望の生成物を製造した。合
成の完了後、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで
沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％Ｔ
ＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配
で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な
画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈ
ｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＳａｒＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として
得られた。Ｒｔ＝２．９２分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウム
を含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増
加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９６８（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸
分析：１．４９ Ａｒｇ；２．０７ Ｉｌｅ；１．０５ Ｎｖａ；０．５５ Ｔ
ｈｒ；０．９８ Ｖａｌ；０．９６ Ｇｌｙ；１．９６ Ｓａｒ。
【０１０４】 実施例７ Ｎ−スクシニル−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖ ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 以下のごとく修正した実施例１に記載の手順によって所望生成物を製造した。
即ち、合成の終了後に酢酸と結合させる代わりに、１０倍の過剰量の無水コハク
酸／ピリジンを含むＮＭＰによってペプチド樹脂を一夜処理した。合成の完了後
、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去
し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラム
を使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％
から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプ
チドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−スクシニル−Ｓａｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ
−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．６１分（Ｃ−１８カ
ラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分
間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｅ １０６６（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：１．５９ Ａｒｇ；２．２３ Ｉ
ｌｅ；０．５０ Ｔｈｒ；１．０１ Ｖａｌ；１．００ Ｇｌｙ；１．０２ Ｓ
ａｒ；０．９９ Ｐｒｏ。
【０１０５】 実施例８ Ｎ−スクシニル−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖ ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕで置換することによって所望
の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂か
らペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペ
プチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中
のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を
用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥する
と、Ｎ−スクシニル−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮ
ｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られ
た。Ｒｔ＝２．６７分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有
する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する
溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０６６（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析
：１．６１ Ａｒｇ；１．０１ Ｉｌｅ；１．１０ Ｌｅｕ；０．４５ Ｔｈｒ
；０．９５ Ｖａｌ；０．９５ Ｇｌｙ；１．０１ Ｓａｒ；０．９３ Ｐｒｏ
。
【０１０６】 実施例９ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−ＮＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕで置換することによって所望
の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂か
らペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペ
プチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中
のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を
用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥する
と、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−ＮＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−
Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒ ｔ ＝３．４３分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水
中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系
を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】 実施例１０ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ− ＮＭｅＡｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
Ａｒｇ（Ｐｍｃ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＡｒｇ（Ｍｔｒ）で置換することによって
所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹
脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、
粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する
水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒
系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥
すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ
ｌｅ−ＮＭｅＡｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた
。Ｒｔ＝３．４３分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有す
る水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶
媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １００８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】 実施例１１ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＶａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａｌで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓ
ａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＶａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．４２分（
Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリ
ルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（
ＥＳＩ） ｍ／ｅ １００８（Ｍ＋Ｈ）． 実施例１２ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＩＩｅで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓ
ａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．８３分（
Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリ
ルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（
ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】 実施例１３ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓ
ａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝４．００分（
Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリ
ルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（
ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０５６（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１４ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓ
ａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
ＰｒｏＮＨ−エチがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．５５分（Ｃ
−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリル
が１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ） ｍ／ｅ １００８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】 実施例１７ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｌａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＡｌａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓ
ａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｌａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ
／ｅ ９７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】 実施例１８ Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１の酢酸をＮＭｅＰｒｏで置換し、Ｆｍｏｃ−ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ
−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂
に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジ
エチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用
し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１
００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを
精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖ
ａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがト
リフルオロ酢酸塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０６３（Ｍ＋Ｈ
）。 実施例２１ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）− Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＴｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）
で置換し、Ｆｍｏｃ−ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって
所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹
脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、
粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する
水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒
系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥
すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＴｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として
得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】 実施例２２ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｓａｒで置換することによっ
て所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、
樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると
、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有す
る水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶
媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾
燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−
Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒ
１＝２．６８分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水
中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系
を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９６６（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：１．０
７ Ｐｒｏ；１．２１ Ａｒｇ；２．１１ Ｉｌｅ；０．４７ Ｔｈｒ；１．０
１ Ｖａｌ；０．９７ Ｇｌｙ；２．０７ Ｓａｒ。
【０１１３】 実施例２３ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅ をＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ で置換し、Ｆｍ
ｏｃ−Ｔｈｒ （ｔ−Ｂｕ）をで置換し、Ｆｍｏｃ−ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−
Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に
結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエ
チルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し
、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１０
０％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精
製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチがトリフルオロ
酢酸塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９６４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２４ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＬｅｕで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓ
ａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ
／ｅ １０２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】 実施例２５ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＬｅｕ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＬｅｕで置換することに
よって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄
し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させ
ると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含
有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加す
る溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍
結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭ
ｅＬｅｕ−Ｉｌｅ−Ａｒ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得ら
れた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】 実施例２６ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮ ｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換する
ことによって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチド
を洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈
殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦ
Ａを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で
増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画
分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ
−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ
酢酸塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １００８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】 実施例２７ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＶ ａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、
Ｆｍｏｃ−ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮｍｅＶａｌで置換することによって所望
の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂
からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗
ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水
中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系
を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥
すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎ
ＭｅＶａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として
得られる。
【０１１７】 実施例２８ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例の手順を以下のごとく修正して所望の生成物を製造した。Ｆｍｏｃ−Ｐ
ｒｏＳｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｉｅｂｅｒアミ
ド樹脂で置換し、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）と結合する前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏ
と結合する手順を加えた。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、
樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると
、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有す
る水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶
媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾
燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮ
ｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフルオロ酢酸塩として
得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】 実施例２９ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＶａｌ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａで置換することに
よって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄
し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させ
ると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含
有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加す
る溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍
結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭ
ｅＶａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフルオロ酢酸塩と
して得られた。Ｒｔ＝３．５４分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニ
ウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配
で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０５１（Ｍ＋Ｈ）；ア
ミノ酸分析：１．００ Ｐｒｏ；１．１３ Ａｒｇ；２．０７ Ｉｌｅ；０．５
３ Ｔｈｒ；１．０５ Ａｌａ；１．０３ Ｖａｌ；１．０５ Ｇｌｙ；１．０
３ Ｓａｒ。 実施例３０ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｔｈｒ （ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＴｈｒ （ｔ
−Ｂｕ）で置換し、ＦｍｏｃＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＶａで置換することに
よって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗
浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿さ
せると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを
含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加
する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分
を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＴ
ｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩とし
て得られる。
【０１１９】 実施例３１ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂ
ｕ）で置換し、ＦｍｏｃＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＶａで置換することによっ
て所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを開裂し、
保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ
−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５
０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣに
よって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ
−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．０１分（Ｃ−
１８カラム及び０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で
１０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／
ｅ ９９４．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】 実施例３２ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕで置換し、Ｆｍｏｃ
−Ｔｈｒ （ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ （ｔ−Ｂｕ）で置換し、Ｆ
ｍｏｃＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＶａで置換することによって所望の生成物を
製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチ
ドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが
得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセト
ニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分
取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ
−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ
−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１２１】 実施例３３ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕで置換し、Ｆｍｏｃ
−Ｔｈｒ （ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｓｅｒ （ｔ−Ｂｕ）で置換することによ
って所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄
し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させ
ると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含
有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加す
る溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を
凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎ
ＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として
得られる。
【０１２２】 実施例３４ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−ＮＭｅＳ ｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、
Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、Ｆｍ
ｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換することによ
って所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し
、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させる
と、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有
する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する
溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結
乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ
−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩と
して得られた。Ｒｔ＝３．２１分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニ
ウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配
で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９８２（Ｍ＋Ｈ）；アミ
ノ酸分析：１．０２ Ｐｒｏ；１．３２ Ａｒｇ；２．１２ Ｉｌｅ；０．３１
Ｓｅｒ；１．０１ Ｖａｌ；１．０３ Ｇｌｙ；０．９４ Ｓａｒ。 実施例３５ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＳ ｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、
Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換すること
によって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗
浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿さ
せると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを
含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加
する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を
凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔ
ｈｒ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸
塩として得られた。Ｒｔ＝２．８２分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アン
モニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの
勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９９６．７（Ｍ＋Ｈ
）。
【０１２３】 実施例３６ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で
置換することによって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合した
ペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエー
テルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０
１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％まで
の勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。
純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ
−Ｔｈｒ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ
酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．７７分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸
アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％ま
での勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９９６．６（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１２４】 実施例３７ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＳ ｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏｌｌｅで置換し
、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ （ｔ−Ｂｕ）で置換する
ことによって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチ
ドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで
沈殿させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％Ｔ
ＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配
で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製ててできる。
純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌ
ｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩａＮＨ２ がトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１２５】 実施例３８ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＶａｌ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＰｈｅＡｌａで置換し、Ｆｍｏｃ
−ＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａｌで置換することによって所望の生成物を製造
できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを
開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得ら
れる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニト
リルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取Ｈ
ＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＶａｌ−Ｉｌｅ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１２６】 実施例３９ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏｌｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＭｅＮ ｖａ−ｌｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換することに
よって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗
浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿さ
せると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを
含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加
する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分
を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏｌｌｅ−
ＴＹｒ−ＮＭｅＮｖａ−ｌｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢
酸塩として得られる。 実施例４０ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＭｅＶ ａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、Ｆｍｏ
ｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａｌで置換することによって所望の生成
物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペ
プチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチ
ドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のア
セトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用い
た分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると
、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＴＹｒ−ＮＭｅＶ
ａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られ
る。 実施例４１ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）で置換すること
によって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗
浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿さ
せると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを
含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加
する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分
を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−
ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフルオロ酢酸
塩として得られる。
【０１２７】 実施例４３ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｈｒ−Ｎ ｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−ＮＭｅＴｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、
Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａ置換することによって所望の生成物
を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプ
チドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチド
が得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセ
トニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた
分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｈｒ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られる
。
【０１２８】 実施例４４ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）
で置換することによって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合
したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチル
エーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０
．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％
までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製で
きる。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−
Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２が
トリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１２９】 実施例４５ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＶａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａｌで置換し、Ｆｍｏｃ
−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造
できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを
開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得ら
れる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニト
リルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取Ｈ
ＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＶａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１３０】 実施例４６ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＶａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎ ｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａｌで置換し、Ｆｍｏｃ−
Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａ
をＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造できる。合成の
完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基
を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８
カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間
で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって
粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇ
ｌｙ−ＮＭｅＶａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１３１】 実施例４７ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ＨｐｈｅＡｌａ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮ ｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＤ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ＨｐｈｅＡｌａで置換するこ
とによって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチド
を洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈
殿させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦ
Ａを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で
増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な
画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ＨｐｈｅＡｌ
ａ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオ
ロ酢酸塩として得られる。
【０１３２】 実施例４８ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ＨｐｈｅＡｌａ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＶ ａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＤ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ＨｐｈｅＡｌａで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−ＮｍｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａｌ で置換することによって所望
の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂
からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗
ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水
中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系
を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥
すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ＨｐｈｅＡｌａ−Ｔｈｒ−Ｎ
ＭｅＶａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として
得られる。
【０１３３】 実施例４９ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−ＮＭｅ Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＤ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）で置換する
ことによって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチ
ドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで
沈殿させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％Ｔ
ＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配
で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋
な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ
Ｍｅ）−Ｔｈｒ−ＮｍｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフ
ルオロ酢酸塩として得られる。
【０１３４】 実施例５０ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−ＮＭｅ Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＤ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）で置換し、
Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＶａｌで置換することによって所望
の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂
からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗
ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水
中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系
を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥
すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−
ＮｍｅＶａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩とし
て得られる。
【０１３５】 実施例５１ Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｓ ｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＤ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、
Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換することによっ
て所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し
、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させる
と、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有
する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する
溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍
結乾燥すると、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭ
ｅＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩
として得られる。Ｒｔ＝３．２１分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモ
ニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾
配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９８２（Ｍ＋Ｈ）；ア
ミノ酸分析：１．０５ Ｐｒｏ；０．９３ Ａｒｇ；０．３５ Ｓｅｒ；２．０
１ Ｉｌｅ；０．９６ Ｖａｌ；１．０１ Ｇｌｙ；０．９９ Ｓａｒ。
【０１３６】 実施例５４ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＤ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物
を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチ
ドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが
得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセト
ニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分
取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡ
ｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−
Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．
８７分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセ
トニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）
；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １００８（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：０．９８ Ｐ
ｒｏ；０． ９９ Ａｒｇ；１．０４ Ｉｌｅ；０．９９ Ｎｖａ；０．５５
Ｔｈｒ；１．０６ Ｖａｌ；０．９８ Ｇｌｙ；１．００ Ｓａｒ。
【０１３７】 実施例５５ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａ ｒｇ−ＮＭｅＮｖａＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａ−Ｓｉｅｂｅ
ｒエチルアミド樹脂で置換することによって所望の生成物を製造した。合成の完
了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を
除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カ
ラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で
５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗
ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−
Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＭｅＮｖａＮＨ−エ
チルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝４．２１分（Ｃ−１８カラム
及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で
２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／
ｅ １０１０（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：０．９９ Ａｒｇ；２．０４ Ｉｌｅ
；１．０３ Ｎｖａ；０．５５ Ｔｈｒ；１．０ Ｖａｌ；０．９７ Ｇｌｙ；
０．９８ Ｓａｒ。
【０１３８】 実施例５６ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｈｒ （ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｓｅｒ （ｔ−Ｂｕ）で置換し、Ｆ
ｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物
を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチ
ドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが
得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセト
ニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分
取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡ
ｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−
Ａｒ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．３
６分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセト
ニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９９４．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】 実施例５７ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）で置換し、Ｆｍｏ
ｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕで置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖ
ａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造した。合成の
完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基
を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８
カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間
で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって
粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ
−Ａｓｎ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ−ＰｒｏＮＨ−
エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．３９分（Ｃ−１８カラ
ム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間
で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ
／ｅ １００９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】 実施例５８ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖ ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａを
Ｆｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造した。合成の完了
後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除
去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラ
ムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５
％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペ
プチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｎ
ＭｅＮｖａ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮ
Ｈ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．３１分（Ｃ−１８
カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０
分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｅ １００８．７（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：０．９９ Ｐｒｏ；０．９
９ Ａｒｇ；０．９１ Ｎｖａ；０．４９ Ｔｈｒ；２．１４ Ｉｌｅ；０．９
７ Ｇｌｙ；１．００ Ｓａｒ。
【０１４１】 実施例５９ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌ ｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）で置換し、Ｆｍｏ
ｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕで置換することによって所望の生成物を製
造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを
開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得ら
れた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニト
リルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取Ｈ
ＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−
Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ
−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２
．２８分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のア
セトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用
）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １００９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】 実施例６０ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌ ｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅＰｈｅＡｌで置換し、Ｆｍｏ
ｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製
造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを
開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得ら
れた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニト
リルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取Ｈ
ＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−
Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．
４５分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセ
トニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）
；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０９９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】 実施例６１ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖ ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、
Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成
物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペ
プチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチ
ドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のア
セトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用い
た分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると
、がＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎ
ｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られ
る。 実施例８０
【０１４４】 ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｌｅ−Ｉｌ ｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｌｅで置換すること
によって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗
浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿さ
せると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを
含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加
する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を
凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭ
ｅＮｌｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得
られた。Ｒｔ＝３．４５分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを
含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加
する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２２（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸
分析：１．０３ Ｐｒｏ；１．０９ Ａｒｇ；０．４５ Ｔｈｒ；１．８１ Ｉ
ｌｅ；１．０７ Ｖａｌ；１．０１ Ｇｌｙ；１．０４ Ｓａｒ。
【０１４５】 実施例８１ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａ ｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｓａｒで置換し、Ｆｍ
ｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を
製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチド
を開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得
られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニ
トリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取
ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ
−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．１６分（Ｃ
−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリル
が１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ） ｍ／ｅ ９６４．７（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：１．０１ Ｐｒｏ；１
．００ Ａｒｇ；０．９２ Ｎｖａ；２．０４ Ｉｌｅ；１．０４ Ｖａｌ；０
．９９ Ｇｌｙ；２．０１ Ｓａｒ。
【０１４６】 実施例８２ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｉ ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、
Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ （ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｓａｒで置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭ
ｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造した。
合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、
保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ
−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５
０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣに
よって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−
Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．１５分（Ｃ−
１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが
１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｅ ９６４．７（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：１．００ Ｐｒｏ；０．
９９ Ａｒｇ；０．９０ Ｎｖａ；２．１１ Ｉｌｅ；１．０３ Ｖａｌ； ０
．９６ Ｇｌｙ；１．９６ Ｓａｒ。 実施例８３ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅＡｌ ａ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＩｌｅをＦｍｏｃ−ＮｍｅＡｌａで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅＡｌａ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．８６分（Ｃ
−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリル
が１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ） ｍ／ｅ ９６６．７（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：０．９７ Ｐｒｏ；０
．９８ Ａｒｇ；０．９７ Ｎｖａ；０．５１ Ｔｈｒ；１．０９ Ｉｌｅ；１
．０２ Ｖａｌ；０．９６ Ｇｌｙ；１．１０ Ｓａｒ。
【０１４７】 実施例８４ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｎｖａ−Ｉｌ ｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＴｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＡｓｐ（ｔ−Ｂｕ
）で置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによっ
て所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、
樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると
、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有す
る水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶
媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾
燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた
。Ｒｔ＝２．８９分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有す
る水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶
媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２２．７（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分
析：１．０２ Ｐｒｏ；１．０２ Ａｒｇ；０．９２ Ｎｖａ；２．０１ Ｉｌ
ｅ；１．０４ Ｖａｌ；１．００ Ｇｌｙ；０．９８ Ｓａｒ。
【０１４８】 実施例８５ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ −Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕで置換す
ることによって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチ
ドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで
沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％Ｔ
ＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配
で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な
画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ
−ＮＭｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢
酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．５８分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸ア
ンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％まで
の勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２２．８（Ｍ
＋Ｈ）；アミノ酸分析：１．０４ Ｐｒｏ；１．０３ Ａｒｇ；０．４７ Ｔｈ
ｒ； １．８７ Ｉｌｅ；１．０６ Ｖａｌ；１．０１ Ｇｌｙ；１．０５ Ｓ
ａｒ。
【０１４９】 実施例８６ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＧｌｕ−Ｎｖａ−Ｉｌ ｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＴｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＧｌｕ（ｔ−Ｂｕ
）で置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによっ
て所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、
樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると
、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有す
る水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶
媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾
燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＮＭｅＧｌｕ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた
。Ｒｔ＝３．１２分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有す
る水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶
媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０３６．７（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分
析：１．０１ Ｐｒｏ；１．０ Ａｒｇ；０．９３ Ｎｖａ；２．０４ Ｉｌｅ
；１． ０４ Ｖａｌ；０．９８ Ｇｌｙ；１．０ Ｓａｒ。
【０１５０】 実施例８７ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ −Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｖａｌで置換し、Ｆｍ
ｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を
製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチド
を開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得
られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニ
トリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取
ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ
−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ
−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３
．１２分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のア
セトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用
）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １００８．７（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：０．９
９ Ｐｒｏ；１．０２ Ａｒｇ；０．９７ Ｎｖａ；０．４３ Ｔｈｒ；２．０
６ Ｉｌｅ；０．９６ Ｇｌｙ；０．９９ Ｓａｒ。
【０１５１】 実施例８８ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ａｌｌｏＴｈｒ−ＮＭｅＮＩ ｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＴｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ａｌｌｏＴｈｒ（ｔ−Ｂ
ｕ）で置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｌｅで置換するこ
とによって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを
洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿
させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡ
を含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増
加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分
を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ａｌｌｏＴ
ｈｒ−ＮＭｅＮＩｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸
塩として得られた。Ｒｔ＝３．５９分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アン
モニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの
勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２２．８（Ｍ＋
Ｈ）；アミノ酸分析：． ０５ Ｐｒｏ；０．９７ Ａｒｇ；０．５２ Ｔｈｒ
；１．８８ Ｉｌｅ；１．０１ Ｇｌｙ；１．０３ Ｓａｒ。
【０１５２】 実施例８９ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ −Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−ＰｈｅＡｌａで置換し、
Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成
物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプ
チドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチド
が得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセ
トニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた
分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ
Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ
ｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ ＝３．３２分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中
のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を
使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０５６．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】 実施例９０ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ −Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃＶａｌをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−ＰｈｅＡｌａで置換し
、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生
成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペ
プチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチ
ドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のア
セトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用い
た分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、
ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−ＮＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−
Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮがトリフルオロ酢酸塩として得られた。
Ｒｔ＝３．１８分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する
水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒
系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０９９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】 実施例９１ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅＬｅ ｕ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＩｌｅをＦｍｏｃ−ＮＭｅＬｅｕで置換することによって所望の生成物を製造し
た。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂
し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた
。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル
が５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬ
Ｃによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅＬｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝３．３９分（Ｃ
−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリル
が１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ） ｍ／ｅ １００８．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】 実施例９２ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌ ｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）で置換し、Ｆｍｏ
ｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕで置換し、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ
）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａを
Ｆｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造した。合成の完了
後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除
去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラ
ムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５
％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペ
プチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｎ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチ
ルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．２８分（Ｃ−１８カラム及
び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２
０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ
１００９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】 実施例９３ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−ＮＭｅＳｅ ｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し
、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ （ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−Ｓｅｒ （ｔ−Ｂｕ）で置換し
、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ （ｔ−Ｂｕ）で置換する
ことによって所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチド
を洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈
殿させると、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦ
Ａを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で
増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画
分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−
Ｓｅｒ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフル
オロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２．７４分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの
酢酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５
％までの勾配で増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １０２５．
７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】 実施例９４ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＳｅｒ−Ｓｅ ｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、
Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＳｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し
、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換することによ
って所望の生成物を製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し
、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させる
と、粗ペプチドが得られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有
する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する
溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結
乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭＥＳ
ｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩とし
て得られた。Ｒｔ＝２．５３分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウ
ムを含有する水中のアセトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で
増加する溶媒系を使用）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９８２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】 実施例９５ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅ−Ｄ −Ａｌａ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−
ＩｌｅをＦｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｄ−Ａｌａで置換することによって所望の生成物を
製造した。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチド
を開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得
られた。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニ
トリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取
ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ
−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−ＮＭｅ−Ｄ−Ａｌａ
−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒｔ＝２
．５３分（Ｃ−１８カラム及び１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する水中のア
セトニトリルが１０分間で２０％から９５％までの勾配で増加する溶媒系を使用
）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９６６．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】 実施例９７ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｙｒ−Ｎｖ ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＤＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換しＦ
ｍｏｃ−ＮＭｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物
を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプ
チドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチド
が得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセ
トニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた
分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、
ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｙｒ−Ｎｖａ
−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１６０】 実施例９９ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅで置換することによって
所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、
樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると
、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有す
る水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶
媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結
乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮ
ｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得
られる。
【０１６１】 実施例１００ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−ａｌｌｏＴｈｒ−ＮＭｅＮｖ ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃＴｈｒ（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ａｌｌｏＴｈｒ（ｔ−Ｂ
ｕ）で置換することによって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に
結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエ
チルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し
、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１０
０％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精
製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ｉｌｅ−ａｌｌｏＴｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチ
ルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１６２】 実施例１０１ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）で置換し、Ｆｍｏ
ｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅで置換することによって所望の生成物を製造
できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを
開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得ら
れる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニト
リルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取Ｈ
ＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ
−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−
Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１６３】 実施例１０２ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｄ−Ｌ ｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）で置換すること
によって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを
洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿
させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡ
を含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増
加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画
分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−
ＮＭｅＮｖａ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオ
ロ酢酸塩として得られる。
【０１６４】 実施例１０３ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｙｒ−Ｎｖ ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）で置換し、Ｆｍｏ
ｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅで置換し、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ
（ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭ
ｅＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換することによって所望の生成物を製造できる
。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し
、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られる。
Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが
５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣ
によって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｙｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａ
ｒ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１６５】 実施例１０４ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｙｒ−Ｎｖ ａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）で置換し、Ｆｍｏ
ｃ−Ｄ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅで置換し、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（
ｔ−Ｂｕ）をＦｍｏｃ−ＮＭｅＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）で置換し、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ
ＮｖａをＦｍｏｃ−Ｎｖａで置換し、Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅ
で置換することによって所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合
したペプチドを洗浄し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチル
エーテルで沈殿させると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０
．０１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％
までの勾配で増加する溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製で
きる。純粋な画分を凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−ａ
ｌｌｏＩｌｅ−ＮＭｅＴｙｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチ
ルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１６６】 実施例１０５ ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌ ｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ 実施例２８のＦｍｏｃ−ＶａｌをＦｍｏｃ−ＰｈｅＡｌａで置換することによ
って所望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄
し、樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させ
ると、粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含
有する水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加す
る溶媒系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を
凍結乾燥すると、ＮＡｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭ
ｅＮｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２がトリフルオロ酢酸塩と
して得られる。
【０１６７】 実施例１０９ ＮＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ−Ｉｌｅ −Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチル 実施例１のＦｍｏｃ−ＳａｒをＮＭｅＰｒｏで置換し、Ｆｍｏｃ−ＶａｌをＦ
ｍｏｃ−Ｉｌｅで置換し、酢酸と結合させる最終処理を削除することによって所
望の生成物を製造できる。合成の完了後、樹脂に結合したペプチドを洗浄し、樹
脂からペプチドを開裂し、保護基を除去し、ジエチルエーテルで沈殿させると、
粗ペプチドが得られる。Ｃ−１８カラムを使用し、０．０１％ＴＦＡを含有する
水中のアセトニトリルが５０分間で５％から１００％までの勾配で増加する溶媒
系を用いた分取ＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製できる。純粋な画分を凍結乾
燥すると、ＮＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＮｖａ
−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨ−エチルがトリフルオロ酢酸塩として得られる。
【０１６８】 本発明が上記の実施例に限定されないこと、及び、本発明がその本質的な特性
を逸脱することなく別の特定形態で実施できることは当業者に明らかであろう。
従って、実施例はすべての点で特許請求の範囲に基づく非限定的代表例であり、
すべての変更は特許請求の範囲に等価の要旨及び範囲内に包含されると考えられ
たい。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 31/00 31/00 35/00 35/00 37/02 37/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘンキン，ジヤツク アメリカ合衆国、イリノイ・60035、ハイ ランド・パーク、リンカーン・アベニユ ー・サウス・1370 (72)発明者 ブラツドレー，マイケル・エフ アメリカ合衆国、イリノイ・60083、ワー ズワース、ノース・オーガスタ・ドライ ブ・2591 (72)発明者 カルビン，ダグラス・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツ フアロー・グローブ、ロツクウツド・ドラ イブ・1201 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA08 BA17 BA18 BA23 BA31 MA01 NA14 ZA332 ZA362 ZA452 ZA512 ZA812 ZA892 ZA962 ZB072 ZB152 ZB262 ZB322 4H045 AA10 AA20 AA30 BA01 BA15 BA16 EA28 FA34 GA05 GA25 HA02 HA03

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： Ｘａａ０−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−
    Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０ （Ｉ） 〔式中、 Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９及
    びＸａａ１０によって表されるアミノ酸残基の少なくとも１つのアミド結合がＮ
    −アルキル化されており； Ｘａａ１は存在しないか、または、Ｘａａ１は、水素、Ｎ−メチルプロリル及
    びアシル基から成るグループから選択され、ここにアシル基は、 Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、｛ここに、ｎは０〜８の整数、Ｒ１はＮ−
    アセチルアミノ、アルコキシ、アルキル、アリール、カルボキシ、シクロアルケ
    ニル、シクロアルキル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択される
    ｝、及び、 Ｒ２−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−｛ここ
    に、ｐは１〜８の整数、Ｒ２は水素、Ｎ−アセチルアミノ及びアルキルから成る
    グループから選択される｝ から成るグループから選択され、 但し、Ｘａａ２がＮ−（Ｒ３）−プロリルであるときにだけＸａａ１が存在せ
    ず； Ｘａａ２は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−ノルバリル及びＮ−（Ｒ３）−プロリルから成るグループから選択されたＮ
    −アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３はＣ１−Ｃ５−アルキル｝であるか、または
    、Ｘａａ２は、 β−アラニル、 Ｄ−アラニル、 ４−アミノブチリル、 （１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、 （１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、 （１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 （１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 アスパラギニル、 ３−（４−クロロフェニル）アラニル、 ３−（４−シアノフェニル）アラニル、 グルタミニル、 グルタミル、 グリシル、 ４−ヒドロキシプロリル、 ３−（４−メチルフェニル）アラニル、 プロリル、 セリル、及び、 トレオニル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ３は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−ロイシル及びＮ−（Ｒ３）−フェニルアラニルから成るグループから選択さ
    れたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または、Ｘ
    ａａ３は、 アラニル、 （１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、 （１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 アスパラギニル、 アスパルチル、 ３−（３−シアノフェニル）アラニル、 ３−（４−シアノフェニル）アラニル、 グルタミニル、 グリシル、 ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 ３−（４−メチルフェニル）アラニル、 ノルバリル、 プロリル、及び、 フェニルアラニル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ４は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−ホモフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３）−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−ロイ
    シル、Ｎ−（Ｒ３）−ノルバリル、Ｎ−（Ｒ３）−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ ３ ）−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３）−セリル、Ｎ−（Ｒ３）−チロシル
    、Ｎ−（Ｒ３）−バリル及びＮ−（Ｒ３）−Ｄ−バリルから成るグループから選
    択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または
    、Ｘａａ４は、 アラニル、 アロイソロイシル、 アリルグリシル、 ２−アミノブチリル、 （１Ｒ，４Ｓ）−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、 アスパラギニル、 アスパルチル、 ３−〔２−（５−ブロモチエニル）〕アラニル、 ３−（３−クロロフェニル）アラニル、 ３−（４−クロロフェニル）アラニル、 ３−（３−シアノフェニル）アラニル、 シクロヘキシルアラニル、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、 ３−（３−フルオロフェニル）アラニル、 ３−（４−フルオロフェニル）アラニル、 グルタミニル、 グリシル、 ヒスチジル、 ホモフェニルアラニル、 ホモセリル、 イソロイシル、 ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 メチオニル（スルホン）、 ３−（４−メチルフェニル）アラニル、 ３−（ナフト−１−イル）アラニル、 ３−（ナフト−２−イル）アラニル、 ノルオルニチル、 ノルバリル、 フェニルアラニル、 フェニルグリシル、 プロリル、 ３−（３−ピリジル）アラニル、 ３−（４−チアゾリル）アラニル、 ３−（２−チエニル）アラニル、 セリル、 セリル（Ｏ−）ベンジル、 スチリルアラニル、 トリプチル、 チロシル、 バリル、及び、 Ｄ−バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ５は、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−ホモフェニルアラニル、、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ
    −イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−ロイシル及びＮ−（Ｒ３）−Ｄ−フェニル
    アラニルから成るグループから選択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３ は前記と同義｝であるか、または、Ｘａａ５は、 Ｄ−アラニル、 アロイソロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 Ｄ−２−アミノブチリル、 Ｄ−３−（４−アミノフェニル）アラニル、 Ｄ−アスパラギニル、 Ｄ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニル、 Ｄ−ｔ−ブチルグリシル、 Ｄ−（クロロフェニル）アラニル、 Ｄ−シトルリル、 Ｄ−３−（３−シアノフェニル）アラニル、 Ｄ−シクロヘキシルアラニル、 シクロヘキシルグリシル、 Ｄ−システイニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、 Ｄ−システイニル（Ｓ−ｔ−ブチル）、 Ｄ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、 Ｄ−グルタミニル、 グリシル、 Ｄ−ホモフェニルアラニル、 Ｄ−ホモセリル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 Ｄ−ロイシル、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）、 Ｄ−リシル、 Ｄ−メチオニル、 Ｄ−３−（４−メチルフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（ナフト−１−イル）アラニル、 Ｄ−３−（ナフト−２−イル）アラニル、 Ｄ−３−（４−ニトロフェニル）アラニル、 Ｄ−ノルロイシル、 Ｄ−オルニチル、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−ベンジル）、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル）、 Ｄ−ペニシラミニル、 Ｄ−３−（ペンタフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−プロリル、 Ｄ−セリル（Ｏ−）ベンジル、 Ｄ−セリル、 Ｄ−（２−チエニル）アラニル、 Ｄ−トレオニル（Ｏ−ベンジル）、 Ｄ−トレオニル、 Ｄ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニル、 Ｄ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−トリプチル、 Ｄ−チロシル（Ｏ−エチル）、 Ｄ−チロシル、及び、 Ｄ−バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ６は、Ｎ−（Ｒ３）−アスパルチル、Ｎ−（Ｒ３）−グルタミル、Ｎ−
    （Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３）−セリル、Ｎ−（Ｒ３）−トレオニル、Ｎ−
    （Ｒ３）−トレオニル（Ｏ−ベンジル）及びＮ−（Ｒ３）−チロシルから成るグ
    ループから選択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であ
    るか、または、Ｘａａ６は、 アラニル、 アロトレオニル、 Ｄ−アロトレオニル、 アリルグリシル、 アスパラギニル、 アスパルチル、 グルタミニル、 グリシル、 ヒスチジル、 ホモセリル、 Ｄ−ホモセリル、 ３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）アラニル、 イソロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 ３−（ナフト−２−イル）アラニル、 ノルバリル、 オクチルグリシル、 プロリル、 ３−（３−ピリジル）アラニル、 セリル、 Ｄ−セリル、 トレオニル、 Ｄ−トレオニル、 トリプチル、 チロシル、及び、 チロシル（Ｏ−メチル） から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ７は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−（Ｒ３ ）−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−ロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−ロイシル、Ｎ
    −（Ｒ３）−ノルロイシル、Ｎ−（Ｒ３）−ノルバリル、Ｎ−（Ｒ３）−セリル
    、Ｎ−（Ｒ３）−トレオニル及びＮ−（Ｒ３）−バリルから成るグループから選
    択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または
    、Ｘａａ７は、 アラニル、 アロトレオニル、 アリルグリシル、 ３−（４−アミノフェニル）アラニル、 ２−アミノブチリル、 アルギニル、 アスパラギニル、 シクロヘキシルアラニル、 グルタミニル、 Ｄ−グルタミニル、 グリシル、 ホモアラニル、 ホモセリル、 ４−ヒドロキシプロリル、 ロイシル、 Ｄ−ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニルスルホン、 メチオニルスルホキシド、 メチオニル、 ノルロイシル、 ノルバリル、 Ｄ−ノルバリル、 オクチルグリシル、 オルニチル（Ｎ−デルタ−アセチル）、 フェニルアラニル、 プロパルギルグリシル、 セリル、 Ｄ−セリル、 トレオニル、 チロシル、及び、 バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ８は、Ｎ−（Ｒ３）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（
    Ｒ３）−イソロイシル及びＮ−（Ｒ３）−ロイシルから成るグループから選択さ
    れたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または、Ｘ
    ａａ８は、 アラニル、 アロイソロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 アリルグリシル、 シトルリル、 グリシル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 ロイシル、 Ｄ−ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 ３−（ナフト−１−イル）アラニル、 ノルバリル、 プロリル、 Ｄ−プロリル、及び、 バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ９は、Ｎ−アルキル化アミノ酸Ｎ−（Ｒ３）−アルギニル｛ここにＲ３ は前記と同義｝であるか、または、Ｘａａ９は、 〔（４−アミノ−Ｎ−イソプロピル）シクロヘキシル〕アラニル、 ３−（４−アミノ−Ｎ−イソプロピルフェニル）アラニル、 アルギニル（ＮＧＮＧ′ジエチル）、 アルギニル、 Ｄ−アルギニル、 シトルリル、 グルタミニル、 ３−（４−グアニジノフェニル）アラニル、 ヒスチジル、 ホモアルギニル、 リシル（Ｎ−イプシロン−イソプロピル）、 リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）、 リシル、 ノルアルギニル、 オルニチル、 オルニチル〔Ｎ−デルタ−（２−イミダゾリニル）〕、 オルニチル（Ｎ−デルタ−イソプロピル）、及び、 ３−（３−ピリジル）アラニル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ１０は、Ｎ−（Ｒ３）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（Ｒ３）−グリシル、Ｎ−
    （Ｒ３）−ホモアラニル及びＮ−（Ｒ３）−ノルバリルから成るグループから選
    択されたＮ−アルキル化アミノ酸｛ここにＲ３は前記と同義｝であるか、または
    、Ｘａａ１０は、 Ｄ−アラニル、 ２−アミノブチリル、 Ｄ−２−アミノブチリル、 ２−アミノイソブチリル、 ３，４−デヒドロプロリル、 ４−ヒドロキシプロリル、 フェニルアラニル、 プロリル、 Ｄ−プロリル、 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、及び、 Ｄ−バリル から成るグループから選択されたＮ−非アルキル化アミノ酸であり； Ｘａａ１１は、ヒドロキシ基であるか、または、 アラニルアミド、 Ｄ−アラニルアミド、 アラニルエチルアミド、 Ｄ−アラニルエチルアミド、 アザグリシルアミド、 グリシルアミド、 グリシルエチルアミド、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニルアミド、 サルコシルアミド、 セリルアミド、 Ｄ−セリルアミド、 式 【化１】 で表される残基、及び、 式−ＮＨ−Ｒ６で表される基、 ｛ここに、 ｓは０〜８の整数、 Ｒ４は、水素、アルキル及び５〜６員環のシクロアルキル環から成るグルー
    プから選択され、 Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シク
    ロアルキル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択され、但し、Ｒ５ がヒドロキシまたはアルコキシであるときはｓが０でなく、 Ｒ６は水素及びヒドロキシから選択される｝ から成るグループから選択されたアミノ酸アミドである〕 を有する化合物または医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｘａａ１が存在しないか、または、 水素、 アセチル、 Ｎ−アセチル−アラニル、 ブチリル、 （４−Ｎ−アセチルアミノ）ブチリル、 （６−Ｎ−アセチルアミノ）カプロイル、 （８−Ｎ−アセチルアミノ）−３，６−ジオキソ−オクタノイル、 カプロイル、 ５−クロロ−２−ヒドロキシニコチニル、 ５−クロロ−６−ヒドロキシニコチニル、 ２−クロロイソニコチニル、 ２−クロロ−６−メチルニコチニル、 シクロヘキシルアセチル、 フロイル、 ２−ヒドロキシ−６−メチルニコチニル、 ６−ヒドロキシニコチニル、 ６−ヒドロキシ−２−ピコリニル、 イソニコチニル、 ２−メトキシアセチル、 ２−メチルニコチニル、 ６−メチルニコチニル、 （４−メチル）フェニルアセチル、 Ｎ−メチルプロリル、 ニコチニル、 フェニルアセチル、 プロピオニル、 シキミル、 スクシニル、及び、 テトラヒドロフロイル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘａａ１が存在しないか、または、 アセチル、 Ｎ−メチルプロリル、及び、 スクシニル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘａａ２が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−エチルグリシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルプロリル、 −アラニル、 ４−アミノブチリル、 アスパラギニル、 グルタミニル、 グルタミル、 グリシル、 プロリル、 セリル、及び、 トレオニル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘａａ２が、 サルコシル、及び、 Ｎ−メチルプロリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘａａ３が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチルフェニルアラニル、 アラニル、 アスパラギニル、 アスパルチル、 グルタミニル、 グリシル、 ロイシル、 ノルバリル、 プロリル、及び、 フェニルアラニル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘａａ３が、 Ｎ−メチルアラニル、及び、 グリシル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘａａ４が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルホモフェニルアラニル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルフェニルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルチロシル、 Ｎ−メチルバリル、 Ｎ−メチル−Ｄ−バリル、 ３−〔２−（５−ブロモチエニル）〕アラニル、 ３−（３−クロロフェニル）アラニル、 ３−（４−クロロフェニル）アラニル、 ３−（３−シアノフェニル）アラニル、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、 ３−（３−フルオロフェニル）アラニル、 ３−（４−フルオロフェニル）アラニル、 ３−（４−メチルフェニル）アラニル、 ３−（ナフト−１−イル）アラニル、 ３−（ナフト−２−イル）アラニル、 ３−（３−ピリジル）アラニル、 ３−（４−チアゾリル）アラニル、 ３−（２−チエニル）アラニル、 アロイソロイシル、 アリルグリシル、 ２−アミノブチリル、 アスパラギニル、 シクロヘキシルアラニル、 グルタミニル、 グリシル、 ヒスチジル、 ホモフェニルアラニル、 ホモセリル、 イソロイシル、 ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 メチオニル（スルホン）、 ノルオルニチル、 ノルバリル、 フェニルアラニル、 フェニルグリシル、 プロリル、 セリル、 セリル（Ｏ−）ベンジル、 スチリルアラニル、 トリプチル、 チロシル、及び、 バリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘａａ４が、 Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルフェニルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｎ−メチルバリル、 Ｎ−メチル−Ｄ−バリル、 アスパラギニル、 グルタミニル、 イソロイシル、 フェニルアラニル、及び、 バリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘａａ５が、 Ｎ−メチル−Ｄ−ホモフェニルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、 Ｄ−３−（４−アミノフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニル、 Ｄ−（クロロフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（３−シアノフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（４−メチルフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（ナフト−１−イル）アラニル、 Ｄ−３−（ナフト−２−イル）アラニル、 Ｄ−３−（４−ニトロフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（ペンタフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニル、 Ｄ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アラニル、 Ｄ−アラニル、 アロイソロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 Ｄ−２−アミノブチリル、 Ｄ−アスパラギニル、 Ｄ−シトルリル、 Ｄ−シクロヘキシルアラニル、 シクロヘキシルグリシル、 Ｄ−システイニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、 Ｄ−システイニル（Ｓ−ｔ−ブチル）、 Ｄ−グルタミニル、 グリシル、 Ｄ−ホモフェニルアラニル、 Ｄ−ホモセリル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 Ｄ−ロイシル、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）、 Ｄ−リシル、 Ｄ−メチオニル、 Ｄ−ノルロイシル、 Ｄ−オルニチル、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−アセトアミドメチル）、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−ベンジル）、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル）、 Ｄ−ペニシラミニル、 Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−プロリル、 Ｄ−セリル（Ｏ−）ベンジル、 Ｄ−セリル、 Ｄ−ｔ−ブチルグリシル、 Ｄ−（２−チエニル）アラニル、 Ｄ−トレオニル（Ｏ−ベンジル）、 Ｄ−トレオニル、 Ｄ−トリプチル、 Ｄ−チロシル（Ｏ−エチル）、 Ｄ−チロシル、及び、 Ｄ−バリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘａａ５が、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 Ｄ−ロイシル、 Ｄ−ホモフェニルアラニル、及び、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル） から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｘａａ６が、 Ｎ−メチルアスパルチル、 Ｎ−メチルグルタミル、 サルコシル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルチロシル、 Ｎ−メチルトレオニル、 Ｎ−メチルトレオニル（Ｏ−ベンジル）、 アラニル、 ３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）アラニル、 ３−（ナフト−２−イル）アラニル、 ３−（３−ピリジル）アラニル、 アロトレオニル、 Ｄ−アロトレオニル、 アリルグリシル、 グルタミニル、 グリシル、 ヒスチジル、 ホモセリル、 Ｄ−ホモセリル、 イソロイシル、 メチオニル、 ノルバリル、 オクチルグリシル、 プロリル、 セリル、 Ｄ−セリル、 トレオニル、 Ｄ−トレオニル、 トリプチル、及び、 チロシル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｘａａ６が、 Ｎ−メチルアスパルチル、 Ｎ−メチルグルタミル、 サルコシル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルチロシル、 Ｎ−メチルトレオニル、 Ｎ−メチルトレオニル（Ｏ−ベンジル）、 アロトレオニル、 セリル、 トレオニル、及び、 チロシル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘａａ７が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、 Ｎ−メチルノルロイシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルトレオニル、 Ｎ−メチルバリル、 アラニル、 アリルグリシル、 ３−（４−アミドフェニル）アラニル、 ２−アミノブチリル、 アルギニル、 アスパラギニル、 シクロヘキシルアラニル、 グルタミニル、 Ｄ−グルタミニル、 グリシル、 ホモアラニル、 ホモセリル、 ロイシル、 Ｄ−ロイシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 メチオニルスルホン、 メチオニルスルホキシド、 ノルロイシル、 ノルバリル、 Ｄ−ノルバリル、 オクチルグリシル、 オルニチル（Ｎ−デルタ−アセチル）、 フェニルアラニル、 プロパルギルグリシル、 セリル、 Ｄ−セリル、 チロシル、及び、 バリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｘａａ７が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、 Ｎ−メチルノルロイシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルトレオニル、 Ｎ−メチルバリル、 ノルロイシル、 ノルバリル、及び、 セリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｘａａ８が、 Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 ３−（ナフト−１−イル）アラニル、 アラニル、 アリルグリシル、 グリシル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 ロイシル、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 メチオニル、 ノルバリル、 プロリル、及び、 バリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘａａ８が、 Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、及び、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル） から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘａａ９が、 Ｎ−メチルアルギニル、 〔（４−アミノ−Ｎ−イソプロピル）シクロヘキシル〕アラニル、 ３−（４−アミノ−Ｎ−イソプロピルフェニル）アラニル、 ３−（４−グアニジノフェニル）アラニル、 アルギニル、 アルギニル（ＮＧＮＧ′ジエチル）、 シトルリル、 ２−〔４−ピペリジニル（Ｎ−アミジノ）〕グリシル、 グルタミニル、 ヒスチジル、 ホモアルギニル、 リシル、 リシル（Ｎ−イプシロン−イソプロピル）、 リシル（Ｎ−イプシロン−ニコチニル）、 ノルアルギニル、 オルニチル、 オルニチル〔Ｎ−デルタ−（２−イミダゾリニル）〕、及び、 オルニチル（Ｎ−デルタ−イソプロピル） から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｘａａ９が、 アルギニル、及び、 Ｎ−メチルアルギニル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｘａａ１０が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルホモアラニル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｄ−アラニル、 ２−アミノブチリル、 ２−アミノイソブチリル、 ３，４−デヒドロプロリル、 ４−ヒドロキシプロリル、 フェニルアラニル、 プロリル、 Ｄ−プロリル、及び、 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｘａａ１０が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルノルバリル、及び、 プロリルから成るグループから選択されることを特徴とする請求項２０に記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｘａａ１１が、 アラニルアミド、 Ｄ−アラニルアミド、 アラニルエチルアミド、 Ｄ−アラニルエチルアミド、 アザグリシルアミド、 ＮＨ−シクロブチル、 ＮＨ−シクロヘプチル、 ＮＨ−１−（シクロヘキシル）エチル、 ＮＨ−２−（シクロヘキシル）エチル、 ＮＨ−２−（エトキシ）エチル、 ＮＨ−エチル、 ＮＨ−グリシル、 グリシルエチルアミド、 ＮＨ−ヘキシル、 ＮＨ−２−（ヒドロキシ）エチル、 ＮＨ−イソアミル、 ＮＨ−イソブチル、 ＮＨ−２−（イソプロポキシ）エチル、 ＮＨ−イソプロピル、 リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル）、 ＮＨ−２−（メトキシ）エチル、 ＮＨ−３−（メトキシ）プロピル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニルアミド、 ＮＨ−プロピル、 ＮＨ−２−（１−ピロリジン）エチル、 サルコシルアミド、 セリルアミド、及び、 Ｄ−セリルアミド から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｘａａ１１が、 ＮＨ−エチル、及び、 Ｄ−アラニルアミド から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｘａａ１が存在しないか、または、 アセチル、 Ｎ−メチルプロリル、及び、 スクシニル から成るグループから選択され、 Ｘａａ２が、 サルコシル、及び、 Ｎ−メチルプロリル から成るグループから選択され、 Ｘａａ３が、 Ｎ−メチルアラニル、及び、 グリシル から成るグループから選択され、 Ｘａａ４が、 Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルフェニルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｎ−メチルバリル、 Ｎ−メチル−Ｄ−バリル、 アスパラギニル、 グルタミニル、 イソロイシル、 フェニルアラニル、及び、 バリル から成るグループから選択され、 Ｘａａ５が、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、 Ｄ−ロイシル、 Ｄ−ホモフェニルアラニル、及び、 Ｄ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル） から成るグループから選択され、 Ｘａａ６が、 Ｎ−メチルアスパルチル、 Ｎ−メチルグルタミル、 サルコシル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルチロシル、 Ｎ−メチルトレオニル、 Ｎ−メチルトレオニル（Ｏ−ベンジル）、 アロトレオニル、 セリル、 トレオニル、及び、 チロシル から成るグループから選択され、 Ｘａａ７が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、 Ｎ−メチルノルロイシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルトレオニル、 Ｎ−メチルバリル、 ノルロイシル、 ノルバリル、及び、 セリル から成るグループから選択され、 Ｘａａ８が、 Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、 Ｎ−メチルイソロイシル、 Ｎ−メチルロイシル、 イソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、及び、 Ｄ−リシル（Ｎ−イプシロン−アセチル） から成るグループから選択され、 Ｘａａ９が、 アルギニル、及び、 Ｎ−メチルアルギニル から成るグループから選択され、 Ｘａａ１０が、 Ｎ−メチルアラニル、 サルコシル、 Ｎ−メチルノルバリル、及び、 プロリル から成るグループから選択され、 Ｘａａ１１が、 ＮＨ−エチル、及び、 Ｄ−アラニルアミド から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｘａａ１が、 アセチル、及び、 スクシニル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｘａａ２がサルコシルであることを特徴とする請求項２４
    に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｘａａ４が、 Ｎ−メチルロイシル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルフェニルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、及び、 バリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｘａａ５が、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、 Ｄ−アロイソロイシル、 Ｄ−イソロイシル、及び、 Ｄ−ロイシル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｘａａ６が、 サルコシル、 Ｎ−メチルセリル、 Ｎ−メチルチロシル、 アロトレオニル、 セリル、及び、 トレオニル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｘａａ７が、 Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチルノルバリル、 Ｎ−メチルバリル、及び、 ノルバリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｘａａ８が、 Ｎ−メチルロイシル、及び、 イソロイシル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｘａａ９がアルギニルであることを特徴とする請求項２４
    に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｘａａ１０が、 Ｎ−メチルアラニル、及び、 プロリル から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 請求項１に記載の化合物と医薬として許容される担体とか
    ら成る医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与することから成る抗血管新生治療を必要とする患者の治療方法。
  36. 【請求項３６】 癌、関節炎、乾癬、並びに、感染、手術、黄斑変性及び糖
    尿病網膜症に伴う眼の血管新生、から選択される疾患を治療するための、医薬と
    して許容される担体に組合せた請求項１に記載の化合物を含む組成物。
  37. 【請求項３７】 内皮細胞から受容体を単離する方法であって、請求項１に
    記載の化合物を受容体に結合させてペプチド受容体複合体を形成する段階と、ペ
    プチド受容体複合体を単離する段階と、受容体を精製する段階とから成る方法。
  38. 【請求項３８】 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-SarNH-エチル、 N-スクシニル-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-NMeArg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-NMeVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-NMeIle-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-NMeAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-MePro-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-NMeThr(Bzl)-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Sar-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeLeu-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-NMeVal-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeVal-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-NMeThr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-NMeSer-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 N-Ac-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-NMeVal-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-NMeVal-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-NMeThr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeSer-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 N-Ac-Sar-Gly-NMeVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 N-Ac-Sar-Gly-NMeVal-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-NMeVal-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Thr-NMeVal-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-NMeNvaNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-NMe-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Asn-NMe-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Asn-D-Leu-NMeSer-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-alloIle-NMeSer-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNle-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Sar-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Sar-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-NMeAla-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-NMeAsp-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMe-D-Leu-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-NMe-D-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-NMe-D-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-NMeLeu-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Asn-D-Leu-NMeSer-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-alloIle-NMeSer-Ser-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-NMe-D-Ala-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-D-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-alloThr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-NMeNva-D-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Gln-D-alloIle-NMeTyr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Gln-D-alloIle-NMeTyr-Nva-D-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、及び、 NMePro-Gly-Ile-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル から成るグループから選択された化合物または医薬として許容されるその塩。
  39. 【請求項３９】 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-NMeIle-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeAla-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeVal-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-NMeAlaNH-エチル、 N-スクシニル-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-NMeAla-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-NMeNva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Sar-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-NMeLeu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-NMeSer-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-NMeSer-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-NMeNva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-NMeSer-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-NMeSer-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeSer-Ile-Arg-ProNH-エチル、 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-NMeSer-Ser-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-NMe-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-NMeNva-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-alloThr-NMeNle-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-NMe-DPhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、 NAc-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-NMeSer-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH２、 NAc-Sar-Gly-Val-D-alloIle-NMeTyr-Nva-Ile-Arg-ProNH-エチル、及び、 NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-DLys(Ac)-Arg-ProNH-エチル から成るグループから選択された化合物または医薬として許容されるその塩。
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