MXPA03003846A

MXPA03003846A - Metodos de formacion de particulas y sus productos.

Info

Publication number: MXPA03003846A
Application number: MXPA03003846A
Authority: MX
Inventors: Peter York
Original assignee: Nektar Therapeutics Uk Ltd
Priority date: 2000-11-09
Filing date: 2001-11-01
Publication date: 2004-10-28
Also published as: WO2002038127A2; CA2426247C; EP1331928A2; JP2004512942A; CA2426247A1; US20170318839A1; US10798955B2; AU2002210765B2; ES2299519T3; TWI241198B; US7115280B2; JP4880863B2; GB0217667D0; GB0027357D0; GB2371501A; DE60132230D1; AU1076502A; ATE382336T1; US20020114844A1; KR100822098B1

Abstract

Preparacion de particulas de una sustancia activa que tiene una capa de un aditivo en la superficie de las particulas, al disolver tanto la sustancia activa como el aditivo en un vehiculo para formar una solucion objetivo, poner y contacto la solucion objetivo con un fluido anti-solvente usando un proceso de formacion de particulas de SEDSMR, para provocar que la sustancia activa y el aditivo co-precipiten. El aditivo es tipicamente un aditivo protector, en particular un agente de enmascaramiento del sabor y/o olor. Tambien se proporciona una co formulacion en forma de particulas elaborada por el metodo, que tiene un gradiente fino en la concentracion relativa del aditivo, concentracion que se implementa radialmente hacia fuera desde el nucleo con alto contenido de sustancia activa a la superficie con alto contenido del aditivo, de las particulas.

Description

MÉTODOS DE FORMACIÓN DE PARTÍCULAS Y SUS PRODUCTOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos para preparar partículas de una sustancia activa, que tiene una capa de un aditivo, tal como un aditivo de enmascaramiento de sabor, en las superficies de las partículas. La invención también se refiere a los productos en forma de partículas que resultan de estos métodos . Antecedentes de la Invención Existen varias razones por las que una sustancia activa en forma de partículas (tal como un fármaco) pueda necesitar una barrera protectora en las superficies de las partículas. La sustancia activa puede ser física o químicamente inestable o incompatible con otra sustancia con la cual necesite ser formulada. Puede necesitar protección contra, por ejemplo, humedad, luz, oxígeno u otros productos químicos. Puede ser necesario, alternativamente, un revestimiento superficial para retrasar la liberación de la sustancia activa durante un periodo de tiempo deseado o hasta que alcance un sitio apropiado, o para dirigir su distribución a este sitio. Los fármacos propuestos para la administración oral pueden necesitar revestimientos para enmascarar su sabor y volverlos más apetitosos a los pacientes. REF: 146405 Para proteger una sustancia activa de esta manera, un aditivo protector necesita ser revestido en las superficies externas de las partículas activas. Se conocen varios métodos para aplicar estos revestimientos. Las técnicas tradicionales en cacerola o lecho fluidizado aplican un revestimiento fluido, directamente a las partículas activas, sólidas. De manera alternativa, se puede depositar una capa de película delgada de un material de revestimiento en las superficies de las partículas al adicionar las partículas a una solución del material de revestimiento y luego al remover el solvente, por ejemplo por evaporación, al secar por rociado o por liofilización . Se pueden adicionar plastificantes , tal como polietilenglicol (PEG) a la solución para mejorar la flexibilidad del revestimiento y la adhesión superficial. Esta técnica se usa ampliamente en la industria farmacéutica para revestir formas de dosis de fármacos sólidos tal como tabletas, gránulos y polvos. Con las tendencias cambiantes en la distribución de fármacos, existe una necesidad creciente de revestimiento directo de las partículas de fármacos, especialmente partículas finas. Los métodos tradicionales de revestimiento, como se describe anteriormente, comprenden varias etapas tal como cristalización, recolección, secado, molienda y tamización del fármaco para obtener partículas del intervalo deseado del tamaño, y un paso subsiguiente separado de revestimiento. Esto incrementa el riesgo de pérdida y contaminación del producto. El revestimiento de partículas microfinas, por ejemplo en el intervalo de 0.5-100 µp?, ha probado frecuentemente ser particularmente problemático debido a la gran área superficial de las partículas y los revestimientos no uniformes, frecuentemente incompletos, logrados usando las técnicas tradicionales de revestimiento en cacerola o en lecho fluidizado. Los problemas pueden ser particularmente agudos, si las partículas son de forma irregular. Si el material que se va a revestir es soluble en agua, se necesitan solventes orgánicos para la solución de revestimiento, que puede conducir a problemas de toxicidad, de flamabilidad y/o problemas ambientales. Los revestimientos logrados frecuentemente pueden provocar problemas tal como agregación incrementada de partículas y niveles incrementados de solvente _residual, que a su vez pueden tener efectos perjudiciales en el procesamiento corriente abajo. En el caso particular de revestimientos de enmascaramiento de sabor, es particularmente grande la necesidad de una capa continua y uniforme de revestimiento, puesto que es fácilmente detectable cualquier discontinuidad en el revestimiento, que permita la liberación de aun la más pequeña cantidad de una sustancia activa de pobre sabor. De esta manera, los problemas descritos con anterioridad con respecto a las técnicas anteriores de revestimiento, asumen un significado . aun mayor en el caso de enmascaramiento del sabor . Los desarrollos recientes en la formación de sustancias activas en forma de partículas, incluyen procesos que usan fluidos supercríticos o casi-criticos como antisolventes para precipitar la sustancia activa de la solución o suspensión. Esta técnica se conoce como SEDS"11 ("Dispersión Mejorada en Solución por Fluidos Supercríticos"), que se describe en la W0-95/01221 y en varias formas modificadas, en la WO-96/00610, WO-98/36825, WO-99/44733, WO-99/59710, W0-01/03821 y WO-01/15664. La literatura de SEDSMR se refiere a la posibilidad de revestir partículas finas, iniciando con una suspensión de las partículas en una solución del material de revestimiento (ver en particular WO-96/00610, página 20, línea 28 - página 21 línea 2, también WO-95/01221 Ejemplo 5) . Sin embargo, nuevamente se deben preparar de antemano las partículas y revestir en un paso separado. Distinto del revestimiento de sustancias activas en forma de partículas, también se conoce mezclar sustancias activas tal como fármacos con excipientes (típicamente polímeros) que sirven como portadores, cargas y/o modificadores de solubilidad. Para este propósito, la sustancia activa y el excipiente se co-formulan de manera ideal para producir una mezcla intima y homogénea de los dos. Las técnicas conocidas incluyen co-precipitación tanto del producto activo como del excipiente de un sistema de solvente que los contiene. El proceso SEDSMR también se puede usar para co-formular de esta manera como se describe por ejemplo en la WO-95/01221 (Ejemplos 10 y 16), WO-01/03821 (Ejemplos 1-4) y WO-Ol/15664. Los productos de los procesos de co-formulación son en general mezclas íntimas de las especies precipitadas, por ejemplo, una dispersión sólida de un fármaco dentro de una matriz de polímero. Esto es particularmente el caso para los productos de un proceso de formación de partículas, muy rápido, tal como SEDSMR (ver la literatura anterior) . En realidad, debido a que las co-formulaciones de la técnica anterior se han motivado, para la mayor parte, por la necesidad de modificar la velocidad de disolución de una sustancia activa, se han concentrado (como en la W0-01/15664) en la obtención de mezclas verdaderamente homogéneas del producto activo y excipiente (s) , con el producto activo de manera preferente en su estado amorfo, más soluble, como lo opuesto a cristalino. En tanto que este alto grado de mezclado es deseable para muchos productos, claramente no es apropiado donde el aditivo es un protector de superficie o agente de enmascaramiento de sabor, puesto que deja al menos algo de la sustancia activa expuesta en las superficies de las partículas, en tanto que "sujeta a la fuerza" una proporción significativa del aditivo dentro del núcleo de la partícula. En el caso de un fármaco de sabor desagradable, aun cantidades muy diminutas en las · superficies de las partículas pueden ser suficientes para estimular los bloques de sabor, a pesar de la presencia adicional, de un agente de enmascaramiento de sabor. Donde las formulaciones de la técnica anterior fallan en lograr una dispersión completamente homogénea del producto activo en el excipiente, por ejemplo, a altas cargas de producto activo, el análisis por SEM sugirió que contuvieran dominios de sustancia activa puramente cristalina, libre de excipiente. Estos dominios se esperará que estén circundados por una segunda fase que contiene una mezcla homogénea del producto activo restante y el excipiente. Esto sería altamente indeseable, también, para los sistemas de sabor enmascarado o de otro modo protegidos en la superficie; al menos algo del producto activo estará aun presente en las superficies de las partículas. Por esta razón, la co-formulación del producto activo/excipiente ha tendido a ser usada para sistemas que contengan bajas cargas de producto activo, a fin de lograr mezclas homogéneas, Intimas del producto activo (de manera preferente en su fase amorfa) y el excipiente. Se han usado técnicas alternativas, que usan el producto activo físicamente distinto y fases de excipientes, para lograr el revestimiento de productos activos, especialmente a relaciones relativamente altas de producto activo : excipiente . De otra manera, la co-formulación, en particular via el proceso SEDSMR como en la WO-01/15664, no se ha usado de forma previa para revestir sustancias activas con agentes protectores tal como enmasearadores de sabor. Descripción de la Invención Ahora, de manera sorprendente, se ha encontrado, sin embargo, que el proceso SEDSMR se puede usar para preparar una co-formulación en forma de partículas de una sustancia activa y un aditivo, en general un aditivo protector, en la cual la sustancia activa está suficientemente protegida, en las superficies de las partículas, POR el proceso que es de uso en la preparación de fármacos de sabor enmascarados o de otro modo protegidos en la superficie. El proceso puede generar partículas en las cuales varía la relación de concentración de sustancia activa : aditivo a través de su radio, la superficie que tiene una concentración de aditivos suficientemente alta para "proteger" (incluyendo enmascarar) la sustancia activa, pero el núcleo de la partícula que contiene una concentración significativamente mayor de sustancia activa. De esta manera, aunque las partículas no estén estrictamente "revestidas" es decir, no posean en general un límite físico distinto entre un núcleo y una capa de revestimiento, sin embargo pueden comportarse como revestidas . De esta manera, el proceso SEDSMR puede proporcionar un método extremadamente ventajoso para "revestir" y proteger sustancias activas. El proceso SEDSMR, como se analiza en la WO-95/01221 y los otros documentos listados anteriormente, puede traer consigo mismo varias ventajas generales, tal como amigabilidad ambiental, versatilidad y un grado extremadamente alto de control con respecto a las propiedades fisicoquímicas (tamaño y morfología de partículas, a manera de ejemplo) del producto. También permite la producción en un paso individual de productos de varios componentes . De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, se proporciona, por lo tanto, un método para preparar partículas de una sustancia activa que tiene una capa de un aditivo en las superficies de las partículas, el método que comprende disolver tanto la sustancia activa como el aditivo en un vehículo para formar una solución objetivo, y poner en contacto la solución objetivo con un fluido antisolvente usando un proceso de formación de partículas del tipo SEDSMR, para provocar que co-precipiten la sustancia activa y el aditivo. En la siguiente descripción, a menos que se señale de otro modo, las referencias a cristalinidad, morfología, velocidad de crecimiento de partículas, solubilidad y miscibilidad de un material se refieren a propiedades pertinentes bajo las condiciones de operación (por ejemplo, presión, temperatura, naturaleza de los reactivos) usadas para el paso de formación de partículas . Por "sustancia activa" se quiere decir una sustancia capaz de realizar alguna función útil en un producto terminal, ya sea farmacéutico, nutricional, herbicida, pesticida o cualquier otra cosa. El término se propone para abarcar sustancias cuya función es como un portador, diluyente o agente de volumen para el aditivo (por ejemplo, en productos alimenticios, un polímero tal como un polímero celulósico se puede revestir con un aditivo de sabor agradable tal como azúcar, para producir un producto que tenga el sabor deseado pero con una concentración reducida de aditivos) . La sustancia activa puede ser una sustancia activa individual o una mezcla de dos o más. Puede ser monomérica, oligomérica o polimérica, orgánica (incluyendo organometálica) o inorgánica, hidrófila o hidrófoba. Puede ser, una molécula pequeña, por ejemplo, un fármaco sintético tal como paracetamol, o una molécula grande tal como un (poli) péptido, una enzima, un antígeno u otro material biológico. Típicamente es (aunque no necesariamente) cristalina o semicristalina, de manera preferente cristalina, por lo que se quiere decir que es capaz de existir en una forma cristalina bajo las condiciones elegidas de operación. La sustancia activa comprende de manera preferente una sustancia farmacéuticamente activa, aunque se pueden formular con los aditivos de acuerdo con la invención muchas otras sustancias activas, cualquiera que sea su función propuesta (por ejemplo, herbicidas, pesticidas, ' materias alimenticias, nutricéuticos , tintes, perfumes, cosméticos, detergentes, etc.). En particular, la sustancia activa puede ser un material (tal como un fármaco) propuesto para el consumo, que tenga un sabor y/o olor desagradable "y necesite ser revestido con un agente de enmascaramiento de sabor. Los ejemplos incluyen los fármacos antimalaria, de sabor amargo, sulfato de quinina y cloroquina; muchos corticosteroides orales tal como se usan para el tratamiento del asma; muchos antibióticos; diciclomina-HCl (anti-espasmódico) ; dipiridamol (inhibidor de plaquetas) ; Toprimato (anti-epiléptico) , Oxicodona (analgésico) ; Carispodol (usado en el tratamiento de hiperactividad de músculos esqueléticos) ; Bupropion (anti-depresivo) ; Sumatripan (usado en el tratamiento de la migraña) ; Verapamil-HCl (inhibidor de flujo de iones de calcio) ; Tinidazol (anti-parasitario) ; ácido acetilsalicílico (aspirina, anti-pirético) ; Cimetidina-HCl (usado en el tratamiento de trastornos ácidos/pépticos) ; Diltiazem-HCl (anti-anginal) ; teofilina; paracetamol ; y citrato de Orfenadrina (anti-muscarlnico) . De forma clara, esta lista no es exhaustiva. La sustancia activa puede ser un material que requiera un revestimiento protector debido a que es sensible al calor, luz, humedad, oxígeno, contaminantes químicos u otras influencias ambientales, o debido a su incompatibilidad con otros materiales, con los cuales tienen que ser almacenado o procesado. La inestabilidad de la sustancia activa puede ser un problema particularmente agudo en el caso de productos farmacéuticos, puesto que la degradación no sólo puede conducir a una reducción en la concentración de la sustancia activa o su biodisponibilidad, sino también en casos de generación de productos tóxicos y/o un cambio indeseable en la forma física o apariencia. Las razones más comunes para la declaración de las sustancias farmacéuticas, expuestas a tensiones atmosféricas, son oxidación, hidrólisis y descomposición fotoquímica. Las sustancias activas susceptibles a hidrólisis, contienen típicamente uno o más de los siguientes grupos funcionales: amidas' (por ejemplo, como en dibucaína, bencil-penicilina, cloranfenicol sódico y ergometrina) ; ésteres (por ejemplo, como en procaína, tetracaína, metiladopato y fisostigmina) ; lactamas (por ejemplo, como en cefalosporina, nitrazepam y clorodiazepróxido); lactonas (por ejemplo, como en pilocarpina y espironolactona) ; oximas (por ejemplo, como en oximas esteroides) ; imidas (por e emplo, como en glutetimida y etosuximida) ; ureasa malónica (por ejemplo, como en barbituratos) ; y mostazas de hidrógeno (por ejemplo, como en melfalan) . Las sustancias activas que sufren descomposición fotoquímica incluyen hidrocortisona, prednisolona, algunas vitaminas tal como ácido ascórbico (vitamina C) , fenotiazina y ácido fólico. Aquellos que se pueden afectar por degradación oxidativa, frecuentemente bajo condiciones ambientales, incluyen morfina, dopamina, adrenalina, esteroides, antibióticos y vitaminas. Sin embargo, en algunos casos, se puede preferir que la sustancia activa no sea ácido ascórbico. El aditivo también puede ser una sustancia individual o una mezcla de dos o más, y puede ser monomérico, oligomérico o polimérico (típicamente, ya s'ea oligomérico o polimérico) . Puede ser orgánico (incluyendo organometálico) o inorgánico, hidrófilo o hidrófobo. Típicamente, es una sustancia capaz de proteger una sustancia activa de los efectos externos tal como calor, luz, humedad, oxígeno o contaminantes químicos, y/o de reducir incompatibilidades entre la sustancia activa y otro material con el cual necesita ser. procesado o almacenado, y/o retrasar, alentar o dirigir la liberación de la sustancia activa, por ejemplo, para los sistemas de distribución de fármacos), y/o para enmascarar el sabor y/o olor de una sustancia activa, cuando se aplica a la superficie de la sustancia activa. De manera preferente es no tóxico y farmacéuticamente aceptable. En particular, puede ser un polímero hidrófobo tal como etil-celulosa . El aditivo puede ser en particular un agente de enmascaramiento del sabor y/o olor, caso en el cual debe estar libre de sabor y olor, o al menos un material de sabor y olor agradable, de manera preferente hidrófobo, que no se degrade de manera significativa por la saliva durante los tiempos típicos de residencia de un producto consumible, tal como un fármaco o materia alimenticia en la boca de un consumidor. Los polímeros insolubles en agua son particularmente adecuados como agentes de enmascaramiento del sabor . En cambio o además, la función del aditivo puede ser retrasar la liberación de la sustancia activa y/o dirigir al objetivo su distribución a un sitio predeterminado o especie predeterminada de reactivo. Esto es de uso particular cuando la sustancia activa es un producto farmacéutico (por ejemplo, la distribución de fármacos se puede dirigir a los intestinos y el colón usando un revestimiento que sea insoluble en los fluidos gástricos) , pero también puede ser necesario, por ejemplo, retrasar el comienzo de una reacción química que comprende la sustancia activa. En algunos casos, el aditivo puede ser por sí mismo una sustancia "activa" (por ejemplo, farmacéuticamente activa), por ejemplo, donde se van a co-administrar dos o más fármacos, pero uno se debe liberar antes que el otro. Los ejemplos de aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen celulosa y derivados de celulosa (por ejemplo, etil-celulosa (agente de revestimiento hidrófobo) , hidroxietil-celulosa (comúnmente usado para revestimientos de tabletas) , hidroxipropil-celulosa e hidroxipropil-metil-celulosa; polímeros que incorporan grupos ftalato, tal como hidroxipropilmetil-ftalato (usado como un revestimiento entérico para tabletas y gránulos) ; acrilatos y metacrilatos, tal como los acrilatos y metacrilatos de polimetilo disponibles como Eudragit"*; polioxialquilenos , tal como polioxietileno, polioxipropileno y sus copolímeros que están disponibles, por ejemplo, como PoloxamerMR, PluronicMR y LutrolMR; polímeros de vinilo tal como alcohol polivinílico; homo- y co-polímeros de hidroxi cidos tal como ácido láctico y glicólico; y mezclas de los mismos. Estos son todos amorfos, o, en el caso de (co) polímeros que incorporan ácido láctico, son semicristalinos . Otros aditivos de revestimiento, comúnmente usados incluyen gomas que se presentan en forma natural tal como shellac, y muchos materiales lipidíeos, los ejemplos que son lecitina, ceras, tal como cera de carnauba y cera microcristalina, y fosfolípidos tal como DPPC (dipalmitoil-fosfatidil-colina) . El aditivo puede ser o contener saborizantes, incluyendo azúcar y edulcorantes. Nuevamente, estas listas no se proponen que sean exhaustivas. Los aditivos preferidos son aquellos que son de naturaleza amorfa o semi-cristalina, de manera preferente amorfa. De manera adecuada el aditivo es oligomérico o polimérico; de manera más preferente es un material polimérico. También de manera preferente tiene capacidades de formación de película, bajo las condiciones de operación usadas ; los polímeros conocidos que tienen estas capacidades incluyen etil-celulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil-metil-celulosa . En varios casos, en particular donde la sustancia activa es cristalina o semicristalina, puede ser inadecuado que el aditivo sea poli-vinil-pirrolidona (PVP) , puesto que esto se conoce que inhibe la cristalización y puede conducir a una dispersión de la sustancia activa amorfa, homogénea/aditivo en lugar de un sistema tipo "revestido". En algunos casos, se puede preferir que el aditivo no sea un polímero o copolímero catiónico, en particular no un copolímero catiónico sintetizado a partir de acrilatos y/o metacrilatos tal como metacrilato de dimetilaminoetilo y ásteres neutrales de ácido metacrílico . En ciertos casos, se puede preferir que el aditivo no sea un homo- o co-polímero de hidroxi-ácidos tal como ácido láctico y glicólico, en particular, no sea poli (ácido glicólico) . También puede ser inadecuado, si la sustancia activa es paracetamol , teofilina o ácido ascórbico, en particular ácido ascórbico, que el aditivo sea un polímero hidrófobo, en particular etil-celulosa . · Si la sustancia activa es cetoprofeno, puede ser inadecuado que el aditivo sea hidroxipropil-metil-celulosa . La sustancia activa y/o el aditivo se pueden formar a partir de una reacción in situ (es decir, una reacción llevada a cabo inmediatamente antes de, o en, el contacto con el fluido anti-solvente) entre dos o más sustancias reactivas, portadas por un vehículo apropiado. El vehículo es un fluido capaz de disolver tanto la sustancia activa como el aditivo, la solubilidad de la sustancia activa y el aditivo en el vehículo que es de manera preferente 0.5 - 40 % p/v, de manera más preferente 1 - 20 % p/v ó 1 - 10 % p/v. En particular, el vehículo debe formar, con la sustancia activa y el aditivo, una solución de fase individual en lugar de por ejemplo una emulsión u otra forma de dispersión coloidal. La concentración del aditivo en la solución objetivo es de manera adecuada (particularmente en el caso de un aditivo polimérico) 10 % p/v o menos, de manera más adecuada 5 % p/v o menos, tal como entre 1 y 2 % p/v. El vehículo debe ser miscible con el fluido anti-solvente bajo las condiciones de operación usadas para llevar a cabo el proceso SEDSMR. (Por "miscible" quiere decir que los dos fluidos son miscibles en todas las proporciones, y/o que pueden mezclarse de manera suficientemente bien, bajo las condiciones de operación usadas, para lograr el mismo o similar efecto, es decir, la disolución en los fluidos entre sí y la precipitación de la sustancia activa y el aditivo) . El vehículo y el anti-solvente son de manera preferente totalmente miscibles en todas las proporciones, previamente bajo las condiciones de operación en el punto de contacto vehículo/anti-solvente . El término "vehículo" incluye un fluido individual o una mezcla de dos o más fluidos, que son típicamente líquidos pero pueden ser, por ejemplo, fluidos supercríticos o casi-críticos . Los fluidos pueden ser solventes orgánicos o acuosos. En el caso de un vehículo que comprenda dos o más fluidos, la mezcla total debe tener las características necesarias de solubilidad y miscibilidad con respecto a la sustancia activa, el aditivo y el fluido anti-solvente. El vehículo o sus fluidos componentes puede contener, en solución o suspensión, otros materiales a parte de la sustancia activa y el aditivo. La selección de un vehículo apropiado depende de la sustancia activa, del aditivo y del fluido anti-solvente así como de las condiciones de operación elegidas (que incluyen presión, temperatura y velocidades de flujo de fluido) . En base a las guías anteriores en cuanto a las características de miscibilidad y solubilidad de los fluidos comprendidos, el experto en la técnica será capaz de seleccionar materiales adecuados con los cuales llevará a cabo el método de la invención. Cuando el vehículo esté compuesto de dos o más fluidos, por ejemplo, un solvente orgánico con una cantidad menor de un "modificador" de co-solvente, o una mezcla de agua/solvente orgánico, los dos o más fluidos se pueden mezclar, para formar la solución objetivo, in situ, es decir, en o inmediatamente antes de que la solución objetivo haga contacto con el fluido anti-solvente y se presente la formación de las partículas. De esta manera, en una modalidad de la invención, la sustancia activa se disuelve en un primer fluido y el aditivo en un segundo fluido, y el primero y segundo fluido se mezclan, para formar la solución objetivo, en o inmediatamente antes de que la solución objetivo haga contacto con el fluido anti-solvente y se presente la precipitación. De manera ideal, esta mezcla de fluidos de vehículos se presenta a la salida de una boquilla usada para co-introducir los fluidos en un recipiente de formación de partículas. Por ejemplo, un primer fluido en el cual se disuelve la sustancia activa, se puede introducir a través de un pasaje de una boquilla co-axial de varios pasajes como se describe en la WO-96/00610 (Figuras 3 y 4) o WO-01/03821 (Figura 4) . Un segundo fluido, en el cual se disuelve el aditivo, se puede introducir a través de otros pasajes de la boquilla. Las salidas del pasaje de la boquilla se pueden arreglar para terminar adyacentes entre si a la entrada del recipiente de formación de partículas, de una manera tal para permitir que los dos fluidos se encuentren y mezclen dentro de la boquilla, inmediatamente antes de hacer contacto con un fluido anti-solvente introducido a través de otro pasaje de boquilla. Ambos fluidos se extraerán conjuntamente en el fluido anti-solvente , dando por resultado la co-precipitación de la sustancia activa y el aditivo. Para que esto funcione, al menos uno de los fluidos de vehículo debe ser miscible, o sus ancialmente, con el fluido an i-solvente . De manera ideal, y aunque no necesariamente (como se describe en la W0-01/03821), los dos fluidos de vehículo deben ser miscibles o sustancialmente miscibles entre sí. Este mezclado in situ de los fluidos de vehículo debe se particularmente útil si no existe solvente común fácilmente disponible para la sustancia activa y el aditivo (por ejemplo, cuando un material es orgánico y el otro inorgánico) , o si las soluciones de sustancia activa o si la solución de sustancia activa y aditivo son algo incompatibles, por ejemplo, si la sustancia activa y el aditivo formarán una mezcla de solución inestable en un solvente común. El fluido anti-solvente es un fluido, o una mezcla de fluidos, en el cual tanto la sustancia activa como el aditivo para todos los propósitos prácticos (en particular, bajo las condiciones de operación elegidas y tomando en cuenta cualquier modificador de fluido presente) son insolubles o sustancialmente insolubles . Por " insolubles " se quiere decir que el anti-solvente no puede, en el punto donde extrae el vehículo, extraer o disolver la sustancia activa o el aditivo conforme se forman las partículas. De manera preferente, la sustancia activa del aditivo son menos de 105 % en mol, de_ manera más preferente menos de 10"7 % en mol o menos de 10~8 % en mol, solubles en el fluido anti-solvente. El fluido anti-solvente debe ser un fluido supercrítico o casi crítico bajo las condiciones de operación usadas. Por "fluido supercrítico" se quiere decir un fluido en o por arriba de su presión crítica (Pc) y temperatura crítica (Tc) simultáneamente. En la práctica, la presión del fluido probablemente va a estar en el intervalo (1.01 9.0)PC, de manera preferente (1.01 - 7.0)PC, y su temperatura en el intervalo (1.01 - 4.0)TC (donde Tc se mide en Kelvin) . Sin embargo, algunos fluidos (por ejemplo helio y neón) tienen presiones y temperaturas críticas particularmente bajas, y pueden necesitar ser usados bajo condiciones de operación en exceso (tal como hasta 200 veces) de estos valores críticos. El término "fluido casi-crítico" abarca tanto líquidos de alta presión que son fluidos en o por arriba de su presión crítica, pero por debajo (aunque de manera preferente cercano a) su temperatura crítica, y vapores densos, que son fluidos en o por arriba de su temperatura crítica pero por debajo (aunque de manera preferente cerca a) su presión crítica. A manera de ejemplo, un líquido de alta presión debe tener una presión entre aproximadamente 1.01 y 9 veces su Pc, y una temperatura entre aproximadamente 0-5 y 0.99 veces su Tc, de manera preferente entre 0.8 y 0.99 veces su Tc. Un vapor denso debe tener, de manera correspondiente, una presión entre aproximadamente 0.5 y 0.99 veces su Pc (de manera preferente entre 0.8 y 0.99 veces), y una temperatura entre aproximadamente 1.01 y 4 veces su Tc. El anti-solvente es de manera preferente un fluido supercrítico tal como dióxido decarbono supercrítico, nitrógeno, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón, etano, etileno, clorotrifluorometano, clorodifluorometano, diclorometano, trifluorometano o un gas noble tal como helio o neón, o una mezcla supercrítica de cualquiera de estos. De manera más preferente, es dióxido de carbono, supercrítico, de manera ideal en sí mismo en lugar de una mezcla con otros fluidos tal como nitrógeno supercrítico. Cuando se lleva a cabo la presente invención usando un anti-solvente de fluido supercrítico o casi-crítico, las condiciones de operación deben ser en general tal que la solución que se forma cuando el anti-solvente extrae el vehículo, permanezca en la forma supercrítica/casi-crítica durante el paso de formación de partículas. Esta solución supercrítica/casi-crítica por lo tanto debe estar por arriba de la Tc y Pc de la mezcla de vehículo/anti-solvente . Esto significa en general que al menos uno de sus fluidos constituyentes (usualmente, el fluido anti-solvente, que en general será el constituyente principal de la mezcla) debe estar en un estado supercrítico o casi-crítico en el momento de la formación de partículas. Debe ser en este momento una mezcla de fase individual del vehículo y el fluido anti-solvente, de otro modo el producto en forma de partículas se puede distribuir entre dos o más fases fluidas, en algunas de las cuales puede ser capaz de re-disolverse. Esto es por lo que el fluido anti-solvente necesita ser miscible o sustancialmente miscible con el vehículo. El fluido anti-solvente puede contener uno o más modificadores, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol o acetona. Un modificador (o co-solvente) se puede describir como un producto químico que, cuando . se adiciona a un fluido tal como un fluido supercrítico o casi-crítico, cambia las propiedades intrínsecas de ese fluido en o alrededor de su punto crítico, en particular su capacidad para disolver otros materiales. Cuando se usa, un modificador constituye de manera preferente no más de 40 % en mol, de manera más preferente no más de 20 % en mol, y de manera más preferente entre 1 y 10 % en mol, del fluido anti-solvente . La velocidad de flujo del anti-solvente se elegirá en general para asegurar un exceso del anti-solvente con respecto a la solución objetivo cuando los fluidos entran en contacto, para reducir al mínimo el riesgo de que el vehículo re-disuelva y/o aglomere las partículas formadas. En el punto de su extracción, el vehículo puede constituir de manera crítica 80 % en mol o menos, de manera preferente 50 % en mol o menos o 30 % en mol o menos, de manera preferente 20 % en mol o menos y de manera más preferente 5 % en mol o menos, de la mezcla formada de fluidos. Por "un proceso de formación de partículas tipo SEDSMR" se quiere decir un proceso como se describe en W0-95/01221, WO-96/00610, WO-98/36825, WO-99/44733, WO-99/59710, WO-01/03821 y/o WO-01/15664, en el cual se usa un anti-solvente de fluidos supercrítico .o casi-crítico de manera simultánea tanto para dispersar como para extraer un vehículo fluido de, una solución de suspensión de una sustancia objetivo. Esta técnica puede proporcionar un control mejorado y más consistente con respecto a las propiedades fisicoquímicas del producto (tamaño de partícula y distribución de tamaño, morfología de las partículas, etc.) que lo que ha sido posible para las co-formulaciones en el pasado . La dispersión y extracción simultánea del vehículo se logran de manera preferente al co-introducir los fluidos en un recipiente de formación de partículas de una manera tal que el anti-solvente y la solución objetivo entren ambos al recipiente al mismo tiempo, que es sustancialmente lo mismo como el punto donde se encuentra y en el cual se presenta la formación de partículas. Esto se logra de manera adecuada usando una boquilla de entrada de fluido que tiene dos o más pasajes concéntricos, co-axiales, tal como se muestra en las Figuras 3 y 4 de la WO-95/01221. Debido a que la presente invención es una reacción modificada de aquella descrita en las publicaciones de patente, listadas anteriormente, las características técnicas de los sucesos descritos en estos documentos, pueden aplicar también a la presente invención. Los documentos anteriores por lo tanto se propone que se lean conjuntamente con la presente solicitud.

La concentración de la sustancia activa y el aditivo en la solución objetivo se debe elegir para dar la relación deseada de sustancia activa : aditivo en el producto final. En el caso de una sustancia activa cristalina o semicristalina, se prefiere que sus concentraciones relativas sean tal que la sustancia activa sea capaz de precipitar en una forma cristalina bajo las condiciones de operación usados (con algunos aditivos, en particular excipientes poliméricos, de manera más particular polímeros semicristalinos y/o amorfos, un nivel de aditivo demasiado alto puede mostrar a la sustancia activa a precipitarse en una forma amorfa, homogéneamente dispersada a través de una "matriz" del aditivo, sin revestimiento exterior) . Al mismo tiempo, las concentraciones relativas de sustancia activa y aditivo cuando se lleva a cabo la presente invención, de manera preferente, son tal que existe suficiente aditivo para generar una capa con alta concentración de aditivo, de manera preferente libre de sustancia activa, o sustahcialmente como en la superficie de la partícula (un nivel de aditivo demasiado bajo puede ser insuficiente para lograr el "revestimiento" de todas las partículas. En nivel de aditivo en las partículas co-precipitadas puede ser hasta 50, 60, 70 o un 80 % p/p. Sin embargo, particularmente preferidos son los niveles relativamente bajos del aditivo, por ejemplo, 45 % p/p ó menos, de manera preferente 40 % p/p o menos, de manera más preferente 30 % p/p o menos, de manera más preferente 25 ó 20 % Ó 15 % Ó 10 % <5 5 % p/p o menos. Por lo tanto el nivel de la sustancia activa esta de manera correspondiente, de manera preferente 55 % p/p o mayor, de manera más preferente 70 % ó 75 % ó 80 % ó 85 % ó 90 % ó 95 % p/p o mayor. Sin embargo, una concentración de aditivo demasiado baja puede se insuficiente para formar una capa superficial protectora alrededor del núcleo de la partícula con alta concentración de sustancia activa. Por lo tanto el nivel de aditivo se debe preferir que sea al menos 1 % de manera preferente al menos 2 %, de manera más preferente al menos 5 %, de manera más preferente al menos 10 % a 20 % p/p. Para un aditivo de enmascaramiento del sabor, el nivel se puede preferir que sea al menos 10 % p/p, de manera más preferente al menos 15 % p/p, de manera más preferente al menos 20 % ó 25 % ó 30 % ó 40 % p/p, de la composición total. La cantidad necesaria para el revestimiento efectivo se extenderá en cierto grado del tamaño de las partículas que se formen, las partículas más pequeñas tendrán una mayor área superficial y de esta manera requieren de manera correspondiente mayores niveles de aditivo. De manera preferente, las concentraciones preferidas de aditivo deben estar entre 1 y 45 % p/p, de manera preferente entre 5 y 45 % p/p, de manera más preferente entre 10 y 40 % p/p o entre 15 y 35 % p/p. Una relación apropiada de la concentración de sustancia activa : aditivo manifestará usualmenté por sí misma una reducción en la cristalinidad de una sustancia activa cristalina/semicristalina, cuando se co-formule de acuerdo con la invención, en comparación a su forma pura, aunque no reducción a una fase completamente amorfa. La reacción es de manera preferente tal que en la co-formulación del producto, una sustancia activa cristalina o semicristalina demuestre entre 20 y 95 %, de manera preferente entre 50 y 90 %, de manera más preferente entre 60 y 90 % de cristalinidad en comparación al material activo de inicio. Esto indica un grado de interacción de sustancia activa/aditivo, pero no una dispersión sólida verdaderamente íntima. De esta manera, es posible probar una relación apropiada de concentración de sustancia activa : aditivo, para un sistema que contiene una sustancia activa cristalina o semicristalina, al preparar un intervalo de muestras con diferentes relaciones e identificando un límite superior en la concentración de aditivo, por arriba del cual la cristalinidad de la sustancia activa, se perturba demasiado fuerte (por ejemplo, menos de 10 % de cristalinidad, o 100 % amorfa) . Un nivel de aditivo sensible, por debajo de este límite, entonces se puede encontrar al identificar sistemas en los cuales la cristalinidad de la sustancia activa se reduzca de manera apreciable (por ejemplo, por al menos 10 % o de manera preferente 20 %, posiblemente por hasta 30 ó 40 6 50 %) . El análisis por microscopía electrónica de exploración (SEM) se puede usar de manera adecuada para establecer la naturaleza en los productos probados; la calorimetría de exploración diferencial (DSC) y/o la difracción de rayos X (XRD) se pueden usar para investigar el grado de cristalinidad, típicamente al comparar con los datos del material activo de inicio, puro, completamente cristalino, y también su forma totalmente amorfa. También se puede usar la microscopía de Raman, confocal (por ejemplo, usando un sistema tal como HoloLab"5, Series 5000) para establecer si un producto dado tiene la distribución deseada de sustancia activa/aditivo, esto constituye una vista en "sección" a través de una partícula y poder revelar la naturaleza y/o cantidades relativas de las sustancias presentes en la sección explorada. Así como las concentraciones relativas de la sustancia activa y el aditivo, otros parámetros se pueden variar si es necesario, a fin de lograr una co-formulación de acuerdo con la presente invención. Estos parámetros incluyen la temperatura y presión en el punto de formación de partículas, las concentraciones de la sustancia activa y el aditivo en la solución objetivo, la naturaleza del vehículo o el fluido anti-solvente (tomando en cuenta cualquier modificador presente) y sus velocidades de flujo en el contacto entre sí. No se ha reconocido de manera previa que un proceso de co-precipitación realizado usando SEDSMR, cualquiera que sean las concentraciones relativas de las especies co-precipitadas , pueda aun dar por resultado un producto en el cual exista tanto una dispersión sólida íntima en las especies como un efecto de revestimiento de una especie por la otra, sin límite distinto de fase entre las dos fracciones . El producto co-precipitado del método de la invención parece ser un tipo de dispersión sólida, cada partícula que contiene una mezcla a nivel molecular tanto de la sustancia activa como del aditivo. Sin embargo, se ha encontrado de manera sorprendente que el producto no es una mezcla homogénea de los dos componentes, sino que tiene un nivel significativamente menor de la sustancia activa en o cerca de la superficie de cada partícula en comparación a aquella en el núcleo de la partícula, suficiente para que el aditivo forme, en efecto, una capa superficial, protectora. De esta manera, por ejemplo, un aditivo de enmascaramiento de sabor puede enmascarar aun una sustancia activa con sabor fuerte, en tanto que al mismo tiempo también se incorpora en el núcleo sub-superficial de cada partícula. Típicamente, sin embargo, no hay límite físico distinto entre la "capa" superficial protectora y el núcleo "encerrado", sino en cambio un cambio gradual, con un gradiente finito, en la relación sustancia activa: aditivo. La constitución de la partícula es aquella de una dispersión sólida a todo lo largo, pero con una concentración variable de aditivo a través de su radio. También, de manera sorprendente, se ha encontrado que para ciertos sistemas de sustancia activo/aditivo, en particular, la co-formulación de SEDSMR no produce fácilmente un producto activo de fase amorfa, aun en algunos casos de 80 % de p/p de aditivo. En cambio, el producto co-formulado puede contener aun sustancia activa cristalina con una concentración de aditivo relativamente alta en las superficies de la partícula. El proceso de la invención se cree que trabaja particularmente bien (aunque no se desea que se una por esta teoría) , cuando la sustancia activa se precipita más rápidamente que el aditivo bajo las condiciones de operación usadas (incluyendo elección de los reactivos sólidos y fluidos) . De manera más específica, esto se presenta cuando la velocidad de crecimiento de partículas y/o nucleación de la sustancia activa es mayor, de manera preferente significativamente mayor, que aquella del aditivo. La sustancia activa que crece más rápidamente parece precipitar inicialmente como una partícula de "núcleo" , alrededor de la cual se recolecta tanto la sustancia activa como el aditivo conforme crecen las partículas sólidas, con la concentración relativa del aditivo que crece más lentamente y se incrementa gradualmente conforme crecen en diámetro las partículas . Hacia las superficies exteriores de las partículas, cuando la mayoría de la sustancia activa presente se ha precipitado ya, la concentración del aditivo llega a ser suficientemente alta que entonces "reviste" de manera efectiva el núcleo de concentración de sustancia activa. De esta manera, las condiciones de operación y/o los reactivos usados en el método de la invención se deben elegir de manera ideal para mejorar o aumentar al máximo la diferencia entre las velocidades de precipitación de la sustancia activa y el aditivo. (Por "velocidad de precipitación" se quiere decir los efectos combinados de las velocidades de crecimiento de partículas nucleación) . Esto a su vez puede significar mejora o aumento al máximo de la oportunidad de que se presente la separación de fases, por una parte entre las sustancias activas y su vehículo asociado el aditivo y su vehículo asociado inmediatamente antes de o en el punto de formación de las partículas; la separación de fases puede inhibir la formación de una dispersión sólida verdaderamente homogénea entre la sustancia activa y el aditivo.

Ciertos pares de sustancia activa/aditivo tendrán ya velocidades de precipitación significativamente diferentes . Esto parece ser particularmente el caso cuando la sustancia activa precipita de una forma cristalina y el aditivo en una forma amorfa. El carácter del cristal también puede afectar la velocidad de precipitación de la sustancia activa. Por ejemplo', se ha encontrado que el proceso inventado puede ser efectivo para sustancias activas que tienen un carácter cristalino tipo aguja, posiblemente debido a que la velocidad de crecimiento del cristal es significativamente más rápida en una dimensión que en las otras. Hablando en general, la sustancia activa puede tener una forma cristalina (bajo las condiciones usadas) que es significativamente más larga en una dimensión que en al menos otra dimensión, y/o sus cristales pueden crecer significativamente más rápido en una dimensión que en al menos otra dimensión,- esto abarca, por ejemplo, cristales tipo aguja y también, potencialmente , cristales tipo oblea o placas (para los cuales, el crecimiento es más rápido en dos dimensiones que en la tercera) y cristales en forma de prisma alargado. Por supuesto, se pueden proteger las sustancias activas que tengan otros caracteres de cristal, o sustancia activas amorfas, usando el método de la invención, usando condiciones de operación adecuadas para mejorar la diferencia entre las velocidades de precipitación de la sustancia activa y el aditivo. En el análisis anterior, "significativamente" más largo o más rápido significa aproximadamente 5 % o más, de manera preferente al menos 10 % o 20 % o 30 %, mayor que la longitud o velocidad del más bajo de los dos parámetros que se compar . La presente invención también puede ser efectiva cuando la sustancia activa y el aditivo tienen solubilidades significativamente diferentes (por ejemplo, al menos 5 % diferentes, de manera preferente al menos 10 %, de manera más preferente al menos 20 % ó 30 %, en base al más bajo de los dos valores) en el fluido anti-solvente , puesto que esto también puede afectar las velocidades relativas de precipitación de las partículas de la sustancia activa y el aditivo. Este efecto se puede mejorar por la inclusión de modificadores adecuados en el fluido anti-solvente, y/o al introducir un fluido anti-solvente "secundario", que tiene una menor capacidad que el anti-solvente principal, para extraer el vehículo, como se describe en la WO-99/44733. En general, el aditivo debe ser más soluble que la sustancia activa en el fluido anti-solvente, que debe promover la precipitación del aditivo cerca de las superficies de las partículas . De manera similar, cuando la sustancia activa y el aditivo tienen una baja compatibilidad entre sí, es decir, una baja solubilidad en o afinidad o miscibilidad con el otro, esto también puede hacer menos probable que precipiten conjuntamente en mezcla intima. Por ejemplo, la sustancia activa y el aditivo tendrán de manera preferente una solubilidad en el otro de menos de 30 % p/p, de manera más preferente menos de 25 % p/p, de manera más preferente menos de 20 % o 15 % ó 10 % p/p. De esta manera, la sustancia activa y el aditivo pueden tener de manera preferente polaridades significativamente diferentes y de esta manera bajas solubilidades mutuas y una baja afinidad mutua, esto es probable que reduzca la interacción entre la sustancia activa y el aditivo durante la formación de partículas, y promueva el crecimiento de regiones con alto contenido de sustancia activa y alto contenido de aditivo en las partículas de producto . Se pueden valorar las diferencias en la polaridad, por ejemplo, y clasificar cada reactivo como ya sea polar, apolar o de polaridad intermedia. La polaridad en la sustancia es algo que se puede valorar por la persona experta en referencia al número, posición y polaridad de los grupos funcionales presentes en la sustancia, y se puede afectar por factores tal como longitudes de la cadena sustituyente . Las sustancias polares, por ejemplo, contienen de forma típica una proporción significativa de grupos funcionales polares, tal como amina, amidas primarias, hidroxilo, ciano, ácido carboxílico, carboxilato, nitrilo, sulfóxido, sulfonilo, tiol, haluro y grupos haluro de ácido carboxílico y otros grupos ionizables. Las sustancias de polaridad media pueden contener grupos funcionales de polaridad media, tal como por ejemplo ásteres, aldehidos, cetonas, sulfuros y amidas secundarias y terciarias. Las sustancias de baja polaridad no contienen típicamente grupos funcionales o solo grupos funcionales de una naturaleza apolar, tal como grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y éter. De esta manera, la etil-celulosa, por ejemplo, un polímero cuya estructura de cadena se domina por grupos alquilo, se considera que no es polar, en tanto que la presencia de un número significativo de grupos hidroxilo en hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC) la vuelven una sustancia polar. Para los polímeros, la polaridad también puede depender del grado, por ejemplo, del peso molecular, grado de sustitución, grado de reticulación y otros comonómeros presentes . Los compuestos polares incluyen, por ejemplo, compuestos ácidos o básicos, compuestos iónicos, que incluyen sales, y especies de otra manera altamente cargadas, polímeros de vinilo, tal como alcohol polivinílico (PVA) , HPMC como se menciona anteriormente, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicoles , poliacrilatos y polimetacrilatos y polioxialquilenos . Los compuestos de baja polaridad/apolares incluyen, por ejemplo, esteroides, etil-celulosa y materiales lipidíeos. Los materiales de polaridad intermedia incluyen los poliláctidos y glicólidos y. mezclas de los mismos. La asignación de un valor de 1, 2 ó 3 a cada reactivo, 1 que significa baja polaridad o apolar, 3 que significa más altamente polar y 2 que representa sustancia de polaridad intermedia, se prefiere cuando se practica la presente invención que la sustancia activa y el aditivo tengan diferentes valores de polaridad. De manera más preferente, la sustancia activa tiene una polaridad de 1 y el aditivo de 3, o viceversa. De manera previa, pudo haber sido esperado que en estos sistemas incompatibles de sustancia activa/aditivo, un proceso rápido de remoción de solvente tal como SEDSMR dará por resultado productos que contengan dos fases distintas, la sustancia activa y el aditivo que precipitan de manera separada del vehículo fluido. En cambio, se ha encontrado de manera sorprendente que SEDSMR se puede usar para generar un producto que tenga .un gradiente de concentración gradual de sustancia activa/aditi o, a través del mismo. En cambio o además, las condiciones de operación durante el método de la invención se puede modificar para mejorar la diferencia entre las velocidades de precipitación de la sustancia activa y el aditivo. La operación bajo temperaturas y/o presiones relativamente moderadas (por ejemplo, solo algo por arriba de la temperatura y/o presión crítica del fluido anti-solvente (junto con cualquier modificador que este presente en el mismo) se puede esperar que mejore cualquier diferencia inherente en las velocidades de precipitación en la práctica, al reducir la velocidad de extracción del vehículo y al aumentar al máximo la oportunidad de separación de fases entre los componentes de la sustancia activa y el aditivo. Típicamente, estas condiciones "moderadas" deben corresponder entre 1 y 1.1 veces la temperatura crítica Tc (en Kelvin) del fluido-solvente de manera preferente 1 y 1.05 veces Tc o entre 1.01 y 1.1 veces Tc, de manera más preferente entre 1.01 y 1.05 veces Tc, o entre 1.01 y 1.03 veces Tc. La presión puede estar entre 1 y 1.5 veces la presión crítica Pc, de manera preferente entre 1.05 y 1.4 veces PC( de manera más preferente entre 1.08 o 1.1 y 1.35 veces Pc . En el caso particular de un anti-solvente de dióxido de carbono (Tc = 304 K; Pc ' = 74 bar), las temperaturas de operación críticas deben estar entre 304 y 313 °K, y las presiones de operación entre 80 y 100 ó 120 bar. Las condiciones de trabajo "moderadas" pueden ser de manera adecuada tal que el fluido anti-solvente esté en una forma supercrítica pero más tipo líquido que tipo gas en sus propiedades, es decir, su temperatura está relativamente cerca a, por ejemplo, entre 1 y 1.3 veces) su Tc (medida en Kelvin) , pero su presión es significativamente mayor que (por ejemplo, entre 1.2 y 1.6 veces) su Pc. Típicamente, para un anti-solvente de dióxido de carbono supercrítico, las condiciones de operación se rigen de modo que la densidad del fluido anti-solvente está entre 0.4 y 0.8 g/cm3, de manera más preferente entre 0.6 y 0.8 g/cm3. Por lo tanto, las condiciones de operación adecuadas para un anti-solvente de dióxido de carbono está entre 25 y 50°C (298 y 323°K), de manera preferente entre 32 y 40°C (305 y 313°K) , de manera más preferente entre 32 y 35°C (305 y 308°K), y entre 70 y 120 bar, de manera preferente entre 70 y 110 bar, de manera más preferente entre 70 y 100 bar. Es más preferido cuando se práctica la presente invención usar un par incompatible de sustancia activa/aditivo, como se describe anteriormente, y llevar a cabo la formación de partículas bajo condiciones moderadas, también como se describe con anterioridad. De esta manera, puede ser importante, cuando se práctica la invención, usar un proceso SEDS™1 pero al hacerlo buscar reducir al mínimo la velocidad de extracción del vehículo por el anti-solvente. Esto parece hacer posible la concentración gradual del aditivo, gradiente que es característico de los productos de acuerdo con la invención.

En realidad es sorprendente que un proceso tal como SEDSMR, que se conoce que comprende una remoción extremadamen e rápida de solvente, se puede usar, sin embargo, para co-formular reactivos en productos que tienen una distribución no homogénea de sustancia activa/aditi o . La velocidad de extracción del solvente se puede reducir de las maneras descritas anteriormente, por ejemplo, al trabajar bajo condiciones relativamente "moderadas" con respecto a la temperatura y presión crítica del anti-solvente. En cambio o además, el vehículo y el fluido antisolvente se pueden elegir para tener menos que miscibilidad completa (es decir, ser inmiscibles en al menos algunas proporciones relativas) bajo las condiciones de operación elegidas, por ejemplo, ser menos que muy o libremente solubles entre sí (por ejemplo como se define en la British Pharmacopoeia 1999, Volumen 1, páginas 11 y 21) . Para un anti-solvente de dióxido de carbono, los vehículos adecuados deben incluir solventes de mayor punto de ebullición, tal como un punto de ebullición de al menos 373 °K, por ejemplo, alcoholes superiores (tal como de 4 a 10 átomos de carbón) tal como butanol , sulfóxido de dimetilo (DMSO) dimetilformamida (DMF) , y mezclas de los mismos. Por supuesto, también se pueden usar otros solventes de bajo punto de ebullición tal como alcoholes inferiores (por ejemplo, metanol, etanol) , cetonas (por ejemplo, acetona) y similares, incluyendo mezclas de estos solventes. El vehículo puede contener, . si es apropiado cantidades menores (por ejemplo, 10 % v/v o menos) de otros solventes (que puede incluir agua) para modificar sus características de solubilidad. Una mayor velocidad de flujo de la solución objetivo, con relación a aquella del fluido anti-solvente, también puede ayudar a incrementar los tiempos de extracción del solvente. De manera adecuada, las velocidades de flujo del fluido se seleccionan para lograr, en el punto de contacto de solución obj etivo/anti-solvente, una relación molar de vehículo : anti-solvente de entre 5 y 20 ¾, de manera preferente de entre 5 y 10 %. Una velocidad de flujo adecuada para un anti-solvente de CO2 supercrítico, por ejemplo, puede ser 20 ml/min, y la velocidad de flujo de la solución objetivo entonces puede ser de manera adecuada 1 ml/min o mayor. Además, una solución objetiva que contiene un aditivo semicristaliño o en particular amorfo, tendrá típicamente una viscosidad relativamente alta. Esto también puede ayudar a impedir la remoción de solvente, nuevamente alentando el proceso de formación de partículas y permitiendo que la sustancia activa precipite de manera más rápida que el aditivo . Como se describe anteriormente, el método de la invención se puede practicar usando dos fluidos separados de vehículo, uno que tiene la sustancia activa y el otro que tiene el aditivo, que hacen contacto entre sí sólo en o inmediatamente antes de su punto de contacto con el fluido · anti-solvente (es decir, el punto de extracción de vehículo y formación de partícula) . Si los dos fluidos de vehículo tienen solubilidades significativamente diferentes en el fluido anti-solvente, esto puede provocar un pequeño grado de separación de fases en el punto de formación de partículas, el grado que depende, inter alia, del periodo de tiempo entre el mezclado de los vehículos y su contacto con el fluido anti-solvente (que a su vez depende de las velocidades de flujo del fluido y la geometría interna de la entrada de fluido, usada) , nuevamente puede conducir las diferencias en la velocidad de precipitación entre la sustancia activa y el aditivo. Hablando en general , se piensa que cualquier diferencia en la velocidad de extracción del vehículo, por el fluido anti-solvente, entre la solución que contiene la sustancia activa y la que tiene el aditivo, es capaz de incrementar la efectividad de la presente invención. A su vez, la velocidad de extracción del vehículo se ve influenciada por las interacciones moleculares entre cada soluto y su respectivo solvente, los altos niveles de interacción que probablemente van a alentar la extracción de solvente e inhibir la precipitación. De esta manera, en esta versión de la invención, la solubilidad de la sustancia activa en su fluido de vehículo debe ser significativamente diferente (por ejemplo 5 % o más, de manera preferente al menos de 10 ¾ o 20 I o 30 %, en base a la menor de las dos solubilidades) a la solubilidad del aditivo en su fluido de vehículo. La sustancia activa debe ser idealmente menos soluble en (es decir, formar interacciones más débil con) su (primer) fluido de vehículo que el aditivo en su (segundo) fluido de vehículo, de modo que el aditivo esta marginalmente menos listo para precipitarse que el aditivo. Se pueden elegir modificadores (co-solventes) en uno o más de (los) fluido (s) de vehículo y/o el fluido antisolvente, para mejorar estos efectos; presiones y temperaturas de operación, y aun velocidades de flujo de fluido, también pueden influenciarlas. El método de la invención comprende de manera preferente seleccionar los reactivos (es decir, la sustancia activa, el aditivo, el (los) fluido (s) de vehículo, el fluido anti-solvente y cualquier modificador o co-solventes presentes) y las condiciones de operación (tal como temperatura y presión en el punto de formación de partículas, velocidades de flujo de fluido y concentraciones de la sustancia activa y el aditivo en el vehículo) , a fin de incrementar la diferencia en las velocidades de precipitación de partículas, bajo las condiciones usadas, entre la sustancia activa y el aditivo. De manera preferente, la diferencia de la velocidad de precipitación es al menos 5 % de aquella del material que se precipita más lento, de manera más preferente al menos 10%, de manera más preferente al menos 20% o 30% ó 40% ó 50% ó 75% ó 90% ó 100%. Se puede ver de lo anterior, que existen varias maneras potenciales en las cuales la diferencia en la velocidad de precipitación se puede mejorar o aumentar al máximo de acuerdo con la invención. El método de la invención puede proporcionar ventajas significativas con respecto a métodos conocidos para revestir una sustancia activa con un aditivo. Debido a que comprende la formación de partículas por SEDS^ es un proceso de un paso, que es para llevar a cabo en un ambiente cerrado, protegido si es necesario de la luz, oxígeno y otros contaminantes, y permite excelente control con respecto a las características fisicoquímicas del producto (tal como tamaño de partícula y distribución de tamaño, morfología, pureza, propiedades de rendimiento y manejo) , como se describe en la técnica anterior en SEDSMR. También es extremadamente útil para la formulación de partículas pequeñas, que de otro modo puede ser difícil de revestir. Las partículas co-formuladas elaboradas de acuerdo con la invención difieren de los productos revestidos, convencionales; son dispersiones sólidas de un material en otro, pero con un gradiente finito en la concentración relativa del aditivo, concentración que se incrementa variablemente hacia fuera desde el núcleo a la superficie de cada partícula. De esta manera las partículas no son (en particular en su superficie) mezclas verdaderamente homogéneas de los dos componentes, tal como se esperaría de un proceso de co-formulación de la técnica anterior, puesto que estas mezclas incluirán al menos alguna sustancia activa expuesta en las superficies de las partículas y por lo tanto serán inadecuadas para proteger o enmascarar la sustancia activa. En las partículas logradas de acuerdo con la presente invención, la relación de sustancia activa : aditivo, en la superficie de las partículas, puede ser suficientemente baja para un aditivo de enmascaramiento de sabor para enmascarar, de manera efectiva, el sabor de por ejemplo un fármaco con sabor extremadamente amargo tal como sulfato de quinina. Sin embargo, las partículas no están "revestidas", en el sentido convencional de la palabra, con el aditivo. Tienden a no poseer un núcleo y una capa separada de revestimiento con un límite físico distinto (límite en el cual el "gradiente" en la concentración de aditivo es teóricamente infinito) entre estos. Más bien, exhiben un cambio gradual de un núcleo con alto contenido de sustancia activa a una superficie con alto contenido de aditivo (de manera preferente libre de sustancia activa) . Es posible que la sustancia activa en el núcleo de una partícula de acuerdo con la invención interactuará en al menos algún grado con el aditivo presente en la partícula, y hacia el centro de la partícula puede tener la forma de una dispersión sólida de la sustancia activa y el aditivo, manifiesta en general por una perturbación en la cristalinidad de una sustancia activa cristalina o semicristaliña aun en el núcleo de la partícula. Sin embargo, como es posible que se pueda formar una partícula, en la cual en su centro, existe la sustancia activa en una forma pura (y si pertinente, cristalina) . La evidencia a la fecha (en particular estudios de microscopía confocal de Raman) sugieren que una partícula hecha por el método de la invención no exhibe más de una "fase" separada ni ningún límite distinto de fase, sino más bien contiene sólo transiciones graduales entre regiones de diferentes relaciones de concentración de sustancia activa; aditivo a través de ese diámetro . Estas propiedades de las partículas, aunque son únicas, probablemente van a tener influencia en sus perfiles de disolución, en particular donde el aditivo actúe para inhibir la liberación de la sustancia activa. El efecto de inhibición de la liberación probablemente va a ser más marcado durante un periodo inicial de tiempo que corresponde a la disolución del aditivo en la superficie de las partículas, para caer gradualmente de forma posterior. Los datos de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) de los productos también se van a afectar probablemente por su perfil único de concentración de sustancia activa : ditivo . Por ejemplo, cuando la sustancia activa es cristalina o semicristalina, se espera que el perfil de DSC para un producto hecho de acuerdo con la invención exhibirá uno o más picos indicativos de la sustancia activa cristalina, pero que el (los) pico(s) será más. amplio al menos en algún grado que aquellos para la sustancia activa pura, indicando un grado de interacción entre la sustancia activa y el aditivo. Cuando tanto la sustancia activa y el aditivo son cristalinos o semicristalinos , se puede esperar que el perfil de DSC de la co-formulación exhibirá dos picos distintos o conjuntos de picos, uno para la sustancia activa y uno para el aditivo, con ambos picos/conjuntos que son más amplios que aquellos para los materiales de inicio puros, nuevamente indicando un grado de interacción sólido/sólido pero retención de al menos uno del carácter de los materiales individuales. De manera similar, el análisis por difracción de rayos X (XRD) de un producto hecho de acuerdo con la invención probablemente va a indicar cristalinidad reducida para una sustancia activa normalmente cristalina, debido a la interacción con el aditivo, pero no un sistema completamente amorfo tal como se puede ver con una dispersión sólida verdaderamente homogénea . El gradiente en la concentración relativa del aditivo, a través del radio de la partícula, dependerá de varios factores tal como las características de solubilidad de la especie presente, las viscosidades de sus soluciones, la naturaleza y velocidad de su crecimiento de partículas, etc . , como se describe anteriormente . El gradiente puede ser constante, o no, a través del radio, pero pierde la velocidad de cambio en la concentración del aditivo es típicamente continua en lugar de ser gradual, desde el núcleo a la superficie con alto contenido de aditivo (que contiene de manera preferente, en su límite exterior, 100 % de aditivo) . Puede ser posible identificar regiones de "núcleo" y "superficie" de las partículas con un gradiente de concentración entre las mismas. En este caso, la constitución del "núcleo" es de manera preferente entre 90 y 100 % p/p de sustancia activa, pero más preferente entre 98 y 100 % p/p (es posible que el núcleo no contendrá por completo aditivo) . La sustancia activa en- el núcleo esta de manera preferente en una forma cristalina, por ejemplo, entre 80 % y 100 % entre 90 y 100 %, de manera ideal 100 % cristalina. La capa de "superficie" contiene de manera preferente entre 5 y 0 %, de manera más preferente entre 2 y O % o entre 1 y O % o entre 0.5 y 0 %, de manera más preferente 0 % p/p de sustancia activa, es decir, de manera preferente no existe sustancia activa expuesta en la superficie exterior de la partícula. Para estos propósitos, la capa de "superficie" se puede tomar de manera adecuada que sea la región más exterior que contiene 0.0001 % o más del volumen total de la partícula, de manera preferente 0.001 % o más. La región de "núcleo" se puede tomar de manera adecuada que es la región central que usa 0.0001 % ó más del volumen total de la partícula, de manera más preferente 0.001 % ó más. Cualquier región se puede tomar para que contenga hasta 0.01 %, 0.1 %, 1 %, 5 %, 10 % o 15 % del volumen total de la partícula. Se puede controlar el gradiente de la concentración de sustancia activa : aditivo, en el método de la invención, al alterar las condiciones de operación como se describe anteriormente . Se afectará por estos y por la naturaleza en particular de la sustancia activa y el aditivo pero también el vehículo y el fluido anti-solvente . La persona experta, usando los datos disponibles de las solubilidades, miscibilidades y viscosidades de los reactivos, que se usan, debe estar bien habilitado para seleccionar y alterar las condiciones de operación para tener influencia en la distribución del aditivo en las partículas del producto. El grado de cristalinidad de una sustancia activa normalmente cristalina también variará gradualmente desde el núcleo a la superficie de la partícula. En el centro, la sustancia activa puede ser altamente, posiblemente aun 100 %, cristalina, pero hacia la superficie su concentración con el aditivo será típicamente tal como para desestabilizar su cristalinidad y niveles crecientemente altos de la sustancia activa de fase amorfa pueden estar presentes conforme se acerque la superficie de la partícula. Frecuentemente puede ser deseable, por ejemplo en la formulación de f rmaco/excipiente , que la sustancia activa este presente en una forma amorfa más fácilmente disolvible (por lo tanto más biodisponible) ; esta característica de los productos de la invención pueden ser de esta manera ventajosa, en particular cuando se combina con el efecto de revestimiento que puede enmascarar sabores desagradables y/o retrasar la liberación de la sustancia activa durante un periodo deseado. De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una co-formulación en forma de partículas entre una sustancia activa y un aditivo (típicamente protector), del tipo descrito anteriormente. La co-formulación es una dispersión sólida de un componente en el otro pero con un gradiente finito en la concentración relativa del aditivo que se incrementa radialmente hacia fuera desde el núcleo a la superficie de las partículas, las partículas que tienen una región superficial con alto contenido de aditivo pero de manera preferente no un límite físico distinto entre esa región y el resto de la partícula. Se puede describir de manera alternativa una co-formulación en forma de partícula de acuerdo con la invención, como una mezcla de fase sólido, a nivel molecular, íntima, de una sustancia activa y el aditivo, las partículas de la cual tienen una región superficial con alto contenido de aditivo, de manera preferente están libres de sustancia activa. La relación de sustancia activa : aditivo, en la superficie de las partículas, es de manera preferente suficientemente bajo para que el aditivo forme, de manera efectiva, una capa superficial protectora alrededor de la sustancia activa. En el caso donde la sustancia activa tenga un sabor u olor desagradable y el aditivo sea un agente de enmascaramiento de sabor-, la relación en peso de la sustancia activa : aditivo, en las superficies de las partículas, es de manera preferente suficientemente baja para que el aditivo enmascare, de manera efectiva, el sabor u olor de la sustancia activa. La capa exterior del aditivo es de manera preferente suficiente para impedir cualquier liberación detectable de la sustancia activa durante al menos 30 segundos, de manera preferente al menos de 60, de manera más preferente al menos 90 o 120 a 150 ó 180 o aún 240 ó 300 segundos después de que el producto de la invención entre en contacto con la salida de la boca de un consumidor (o en la inmersión del producto en una solución acuosa de pH neutro) . También se prefiere que no exista liberación detectable de la sustancia activa durante al menos 2, de manera más preferente 3 ó aún 4 ó 5 , minutos en la inmersión del producto en una solución acuosa de pH entre 1 y 2, limitando las condiciones en el estómago de un consumidor. El espesor de la capa exterior de aditivo ("revestimiento" dependerá de la naturaleza de la sustancia activa y el aditivo, el tamaño de la partícula como una totalidad y el uso para el cual se propone. Las capas exteriores adecuadas pueden ser entre 0.1 y 10 µa? de profundidad, de manera más preferente entre 0.1 y 5 µp?. Una co-formulación de acuerdo con la invención consiste de manera preferente de forma esencial de la sustancia ac-tiva y el aditivo, es decir, no contiene de manera preferente, o solo contiene, cantidades menores (por ejemplo, menos de 5 % p/p, de manera preferente menos de 2 % p/p o menos de 1 % p/p) de, ingredientes adicionales tal como agentes tensioactivos , emulsionadores y estabilizadores. De manera preferente no contiene agentes de carga tal como sílice, en particular, sílice coloidal. Una co-formulación de acuerdo al segundo aspecto de la invención se hace de manera preferente por un método de acuerdo al primer aspecto. Los aspectos en la co-formulación tal como la naturaleza, cantidades y distribución de la sustancia activa y el aditivo por lo tanto son de manera preferente como se describe anteriormente en unión con el primer aspecto de la invención. La co-formulación puede ser, en particular, o comprende un agente farmacéutico o nutricéutico o una materia alimenticia. La sustancia activa está presente de manera preferente en una forma cristalina y el aditivo en una forma amorfa. La co-formulación puede tener un diámetro promedio de volumen de partícula (en el caso de partículas esféricas o aproximadamente esféricas) de entre 0.5 y 100 µt?, de manera preferente entre 0.5 y 20, de manera más preferente de entre 0.5 y 10 o entre 1 y 10 µt?. En el caso de partículas tipo aguja, la longitud promedio de la partícula en volumen está típicamente entre 5 y 100 µ??, de manera preferente de entre 10 y 100, de manera más preferente entre 50 y 100 µp?, y el espesor promedio en volumen entre 0.5 y 5 , de manera más preferente entre 1 y 5 µt?. En el caso de partículas tipo placa, el espesor medio en volumen está típicamente entre 0.5 y 5 µ??. La presente invención- de esta manera puede ser un beneficio particular en la preparación de partículas pequeñas que tienen un revestimiento efectivo depositado en el mismo, puesto que al usar tecnologías convencionales de revestimiento, el revestimiento de partículas finas (por ejemplo, de un tamaño por debajo de 10 µta o 5 µ?a o de manera más particular por debajo de 1 µt?) puede ser extremadamente difícil. La presente invención permite que tanto el núcleo como el revestimiento se generen en un paso individual de procesamiento, en un alto nivel de control con respecto a las características del producto tal como el tamaño y distribución del tamaño. Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye una co-formulación de acuerdo al segundo aspecto. La composición puede ser, por ejemplo, una tableta o polvo, o una suspensión o cualquier otra forma de dosis, en particular, propuesta para la distribución oral o nasal. Un cuarto aspecto de la invención proporciona una materia alimenticia o composición nutricéutica que incluye una co- formulación de polvo del segundo aspecto. Un quinto aspecto proporciona el uso de un proceso de co-precipitación SEDSMR en la preparación de partículas de una sustancia activa que tiene una capa de un aditivo en las superficies de las partículas. Por "proceso de co-precipitación" se quiere decir un método que comprende la disolución tanto de la sustancia activa como del aditivo en un vehículo para formar una solución individual, objetivo, y que contiene la solución objetivo con un fluido anti-solvente para provocar que la sustancia activa y el aditivo co-precipiten. De acuerdo , a este quinto aspecto de la invención, la co-precipitación de SEDSMR se usa para lograr un revestimiento del aditivo en la superficie de las partículas. De manera preferente, el revestimiento es una capa protectora, en particular una capa de enmascaramiento del sabor y/o olor. Una co-precipitación SEDSMR, (es decir, tanto la sustancia activa como el aditivo se precipitan conjuntamente de un sistema común de solventes) no se ha usado de forma previa para este propósito. La presente invención ahora se describirá únicamente a manera ejemplo, con referencia a los dibujos ilustrativos, anexos de los cuales: Las Figuras 1 a 9 son fotografías en microscopio electrónico de exploración (SEM) de alguno de los productos de materiales de inicio para los Ejemplos Al a A10 posteriores; La Figura 10 a 12 son patrones de difracción de rayos X (XRD) para el sulfato de quinina puro y los productos de los ejemplos A6 y A8 respectivamente; Las Figuras 13 a 19 son fotografías de SEM de algunos de los productos y los materiales de inicio para los Ejemplos Bl a B3, Cl y C2 posteriores; Las Figuras 20 y 21 son patrones de XRD para cloruro de sodio puro y el producto del Ejemplo Cl, respectivamente; y Las Figuras 22A y 22B muestran los resultados de una análisis de espectroscopia confocal de Raman de la constitución del producto de acuerdo con la invención. Ejemplos Experimentales A Estos ejemplos demuestran la co-formulación, usando la SEDSMR de - un fármaco anti-malaria altamente polar, el sulfato de quinina (QS) (SigmaMR, Reino Unido) con el polímero apolar, etil-celulosa (EC-N7 Hercules"11, Reino Unido) . El QS tiene un sabor amargo desagradable y necesitará convencionalmente ser revestido con un agente de enmascaramiento de sabor antes de la administración. Se usó un proceso de SEDS^ para precipitar tanto el fármaco como_ el polímero de forma conjunta a partir de una "solución objetivo" individual. El aparato usado fue análogo a aquél descrito en la O-95/01221 (Figura 1) usando un recipiente a presión Keystone1® como el recipiente de formación de partículas y una boquilla concéntrica de dos pasajes de la forma representada de la Figura 3 de la WO-95/01221. La salida de la boquilla tiene un diámetro interno de 0.2 mm. El dióxido de carbono supercrítico fue el anti-solvente elegido. El recipiente de formación de partículas se mantuvo a 100 bar y 35 °C. Ejemplo Al - precipitación de QS solo Una solución al 1 % p/v de QS en etanol puro se introdujo en el recipiente de formación de partículas a 0.3 ml/min a través del pasaje interior de boquilla. Se introdujo dióxido de carbono supercrítico a 9 ml/min a través del pasaje exterior de la boquilla. Las partículas se formaron y se recolectaron en el recipiente. El producto de un polvo fino, esponjoso, blanco. El examen por SEM (microscopio electrónico de exploración) mostró una morfología tipo aguja (Figura 1) , diferente de aquella del material de inicio (Figura 2) . Ejemplo A2 - co-precipitación de QS y etil-celulosa Una solución al 1 % p/v de QS en etanol puro, que contiene también 20 % en peso (en base a la mezcla total de fármaco/polímero (de etil-celulosa, se introdujo en el recipiente de formación de partículas, con dióxido de carbono supercrítico, usando la misma temperatura y presión de operación, y las mismas velocidades de flujo de fluido, como para el ejemplo Al. El producto, recolectado en el recipiente, fue nuevamente un polvo blanco, esponjoso, fino, que tiene una morfología similar de partículas al producto del ejemplo Al (ver la fotografía de SEM en la Figura 3) .

Ejemplos A3-A10 - incremento de la concentración de polímero Se repitió el Ejemplo A2 pero usando 5 %, 10 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % y 80 % p/p respectivamente, del polímero de etil-celulosa. Todos los productos fueron polvos blancos, esponjosos, finos. Aquellos de los ejemplos A3-A7 (respectivamente 5 %, 10 %, 30 %, 40 % y 50 % p/p de etil-celulosa) tiene una morfología de partícula tipo aguja con superficies lisas; ver las fotografías de SEM representativas en las Figuras 4, 5 y 6 para los productos de los Ejemplos A3 , A4 y A6 , respectivamente. El producto del Ejemplo A8 (etil-celulosa al 60 % de p/p) contuvo partículas esféricas, más probablemente de etil-celulosa, depositadas en los bordes de las partículas tipo aguja (ver Figura 7) . Este efecto llegó a ser más marcado conforme se incremento el contenido de etil-celulosa, las partículas esféricas de polímero que cubren casi todas las superficies cristalinas de QS, en los productos de los Ejemplos A9 (70 % p/p de etilcelulosa, Figura 8) y A10 (80 % p/p de etilcelulosa, Figura 9) . Resultados y análisis Los patrones de difracción por rayos X (XRD) para los productos de los Ejemplos A2 a A10 son esencialmente similares (en términos de las posiciones de los picos) a aquellos de polvo de QS no procesado, puro (Figura 10) .

Esto indica que no hubo cambio en la fase de estado sólido (polimórfico) en el QS durante el procesamiento por SEDSMR y que su fase cristalina aun está presente en todos los productos. En otras palabras, los productos no fueron "dispersiones" verdaderamente sólidas del fármaco del polímero (como lo fueron, por ejemplo, los productos descritos en la WO-Ol/15664) . Las Figuras 11 y 12 muestran los patrones de XRD, para los productos de los Ejemplos A6 y A8 respectivamente; una ligera reducción en la cristalinidad se puede observar, que es consistente con la presencia del polímero en las regiones superficiales de las partículas. Los datos de XRD también son consistentes con las observaciones de SEM de las partículas cristalinas con características de los polímeros en la superficie en las partículas . Cuando se co-formula un fármaco con más de aproximadamente 40 % de p/p de un polímero, en general, se esperará un producto amorfo en forma de partículas. Típicamente, aun a niveles por debajo de 40 % p/p, la presencia del polímero aun se esperará que provoque una disminución sustancial en el grado de cristalinidad en el fármaco. Esto se ilustra y confirma por las enseñanzas en la WO-01/15664. Por lo tanto, es sorprendente encontrar que los productos de los presente ejemplos, retuvieron un grado sustancial de cristalinidad, aun en aquellos que contienen tanto como 60 % p/p (Figuras 7 y 12) u 80 % p/p (Figura 9) de polímero. Se piensa que esto puede ser debido a la diferencia en la velocidad de extracción del solvente, o de dióxido de carbono supercrítico, a partir de los elementos de solución, por una parte del fármaco, y por otra parte, del polímero, bajo las condiciones de trabajo, relativamente moderadas, usadas. Niveles relativamente altos de interacción entre el polímero y el solvente de etanol, en comparación a aquellas entre el QS, y el etanol, combinado con los niveles relativamente bajos de interacción entre el fármaco polar y el polímero hidrófobo, pueden provocar una menor extracción del solvente en la región de las moléculas de polímero, y por lo tanto retrasar o desalentar su precipitación. Al probar los productos de los Ejemplos A5 a A10 (por cuatro panelistas) , no se puede detectar amargura durante hasta 120 segundos o más. En contraste, el QS puro dio un sabor amargo inmediatamente detectable. Esto indica que, al menos en la superficie de las partículas en los productos co-formulados , no estaba disponible del QS y una concentración extremadamente alta (quizá 100 %) de etil-celulosa. Que esto se pueda lograr hasta aún 70 % de p/p de QS (Ejemplo A5) pueden ser de beneficio significativo en la formulación de formas de dosis de sulfato de quinina. Estos experimentos de prueba de sabor, aunque no son rigurosos, proporcionan una indicación efectiva de la existencia de una capa protectora, continua, análoga a un revestimiento, en la superficie de las partículas, un resultado inesperado de un proceso de co-formulación. Parece que esta capa continua está presente además de las partículas separadas de polímero en exceso que son visibles en las superficies cristalinas de los productos de los Ejemplos A8 a A10 (Figuras 7 a 9) . Ejemplos Experimentales B Estos ejemplos demuestran la co-formulación, usando SEDSMR, del edulcorante artificial aspartame, (éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina, Aldrich™*, Reino Unido) con etil-celulosa (EC-N7, HerculesMR, Reino Unido) . El aspartame es un químico intensamente dulce, que tiene un poder de endulzamiento de aproximadamente 180 a 200 veces al de la sacarosa, que se usa ampliamente en bebidas, edulcorantes de mesa y otros productos alimenticios y nutricéuticos (por ejemplo, preparaciones de vitamina) . Se eligió para estos experimentos debido a la facilidad con la cual se puede detectar si se enmascara de manera insuficiente el sabor. El aspartame (polar) y etilcelulosa (no polar) se precipitaron conjuntamente a partir de una "solución objetivo" individual en una mezcla de solventes de acetona :metanol 1:1 p/p. El aparato y las condiciones de operación (temperatura, presión y velocidades de flujo de fluido) usadas fueron las mismas como aquellas en los Ejemplos A. Nuevamente, el anti-solvente fue dióxido de carbono supercritico . Ejemplo Bl - co-precipitación de aspartame y etil-celulosa La solución objetivo contuvo 1 % p/v de aspartame y 10 % p/p de etil-celulosa. El producto recolectado en el recipiente de formación de partícula fue un polvo blanco, esponjoso, fino. El examen por SEM mostró una morfología tipo agujas (Figura 14) , similar a aquella del material de inicio de aspartame (Figura 13) , pero con pequeñas partículas esféricas de polímero visibles en las superficies cristalinas de aspartame aun a esta concentración de polímero relativamente baja. Ejemplos B2 y B3 - incremento de la concentración de polímero El Ejemplo Bl se repitió pero con concentraciones de etil-celulosa de 30 y 60 % p/p respectivamente, en la solución objetivo. En ambos casos, el producto dio un polvo blanco, esponjoso, fino, con morfología similar a aquella del ejemplo Bl, aunque a estos niveles, las partículas de polímero parecieron cubrir completamente los cristales de aspartame. La Figura 15 es una fotografía de SEM del producto del Ejemplo B2 (30 % p/p de etil-celulosa) ; la Figura 16 muestra aquella del Ejemplo B3 (60 % p/p de etil-celulosa) . El producto del Ejemplo B2 (30 % p/p de etil-celulosa) se probó por siete panelistas. No se detectó dulzura durante más de 600 segundos. En contraste, se puede detectar dulzura inmediatamente del material de inicio de aspartame como se suministra. El efecto de enmascaramiento del sabor se cree que es debido a que la capa hidrófoba de etil-celulosa cubre virtualmente cada partícula de aspartame (Figura 15) . Ejemplos Experimentales C En estos experimentos, el método de la invención se usó para aplicar un revestimiento de enmascaramiento del sabor a una sustancia activa, altamente polar (NaCl) precipitó de una solución acuosa. Se usaron dos métodos de procesamiento, alternativos (de Experimentos Cl y C2) . Los productos de ambos experimentos se saborearon por cinco panelistas . Muy poco de su salinidad se detectó durante no más de 300 segundos, indicando revestimiento eficiente del NaCl con el aditivo de enmascaramiento de sabor. Estos resultados ilustran adicionalmente la amplia aplicabilidad de la presente invención. Ejemplo Cl - mezclado in situ de soluciones de sustancia activa y aditivo Se usó una boquilla coaxial de tres pasajes, del tipo ilustrado en la Figura 3 de la WO-96/00610, para cointroducir en un recipiente de presión de 50 mi KeystoneMR (a) una solución al 30 % p/v de NaCl puro (>99 %, Sigma1"111 (Reino Unido) en agua desionizada, (b) una solución al 0.22 % p/v de EC-N7 (como en lbs Ejemplos B) en metanol puro y (c) dióxido de carbono supercrítico como el anti-sol ente . Las soluciones de NaCl y EC-N7, introducidas a través de los pasajes de boquilla intermedio e interior, respectivamente, se encuentran dentro de la boquilla inmediatamente antes de su contacto con dióxido de carbono que fluye a través del pasaje exterior de la boquilla. Las velocidades de flujo para los fluidos fueron (a) 0.02 ml/min, (b) 1.2 ml/min y (c) 36 ml/min. El recipiente de reacción se mantuvo a 100 bar y 35°C. La salida de la boquilla tuvo un diámetro interior de 0.2 mm. Las concentraciones relativas de NaCl y EC-N7 produjeron una co-formulación que contiene 30 % p/p de etil-celulosa. El producto fue un polvo blanco, esponjoso, fino, el análisis por SEM mostró micropartículas con una morfología redondeada (Figura 18) que fueron mucho más pequeñas del NaCl puro, molido como se recibió (Figura 17) . Las Figuras 20 y 21 son patrones de XRD para el material de inicio de NaCl y el producto del Ejemplo Cl, respectivamente. Aquella para el producto de Cl indicó una ligera reducción en la cristalinidad en comparación a aquella para el material de inicio, debido a la presencia del polímero . Ejemplo C2 - pre-mezclado de soluciones de sustancia activa y aditivo En este experimento, se disolvieron 0.3 g de NaCl puro en 1 mi de agua desionizada para formar la solución A. Se disolvieron 0.13 g de EC-N7 en 60 mi de metanol puro para formar la solución B. La solución B entonces se adicionó a la solución A para formar una mezcla C de solución. La mezcla C entonces se bombeo a 0.3 ml/min en un recipiente de 50 mi KeystoneMR mantenido a 100 bar y 35°C, vía el pasaje interior de una boquilla coaxial de dos pasajes (diámetro exterior 0.2 mi) como se usó en los Ejemplos B. Se introdujo dióxido de carbono supercrítico a 9 ml/min a través del pasaje exterior de la boquilla. El producto fue un polvo blanco, esponjoso, fino (fotomicrografía de SEM mostrada en la Figura 19) que tiene una morfología similar a aquella del producto del Ejemplo Cl . Ejemplo Experimental D -Caracterización del Producto En este ejemplo, se analizó la constitución de un producto preparado de acuerdo a la invención. El producto contuvo 20 % p/p de sulfato de quinina (QS) con un agente de revestimiento de etil-celulosa (EC) . Se preparó de la misma manera como los Ejemplos A, usando la misma temperatura, presión de operación y velocidades de flujo de fluido y la misma boquilla co-axial de dos pasajes. El dióxido de carbono supercrítico fue el anti-solvente y el fármaco y el agente de revestimiento se disolvieron en metanol puro al 1 % p/v.

El producto se analizó por espectroscopia de Raman usando un sistema de microscopio confocal Raman de Kaiser™ (HoloLabMR Series 5000) . Esto constituye una imagen en sección transversal de la constitución de las partículas del producto . La potencia del láser en la muestra fue aproximadamente 27 mW a 785 nm de un láser de diodo atenuado de KaiserMR InvictusMR. La Figura 22A muestra una imagen visual de la muestra, en la cual están visibles cristales de QS tipo aguja. Las dos cruces indican el área de correlación de Raman, que fue de 15 x 18 µt?. La Figura 22B es un mapa de contorno basado en la integración de señal de la banda a 1370 cm"1 que corresponde a la vibración de quinina. Esta banda no está presente en el espectro del polímero EC puro; su ausencia se indica por las regiones exteriores sondeadas en oscuro en la Figura 22B. Las áreas blancas representan QS puro . _ La Figura 22B muestra claramente que las partículas del producto contiene regiones exteriores de EC puro y de esta manera están completamente "revestidas". Algunas también contienen un "núcleo" de QS de la cual esta ausente completamente el protector de EC. Otras áreas sombreadas en la Figura 22B reflejan el gradiente de la escala de intensidad de la banda espectral de 1370 crrf1 y por lo tanto indican diferentes relaciones de fármaco :polímero . Estos contornos no indican la existencia de diferentes compuestos o fases discretas sino un cambio gradual en la relación de concentración QS:EC entre el núcleo y la superficie de la partícula. Ejemplos Experimentales E Estos ejemplos investigaron el contenido de solvente residual y la estabilidad de sulfato de quinina (EC) revestido con etil-celulosa (QS) preparado de acuerdo a la presente invención. El producto del Ejemplo A7 (50 % de p/p QS en EC) se analizó para el contenido del solvente residual (etanol) usando el método de cromatografía de gases de espacio superior (Analizador de Espacio Superior GenesisMR equipado en un cromatógrafo VarianMR 3400 Series) . El análisis mostró un contenido residual de etanol de menos de 500 ppm, que representa el límite cuantificable inferior. Esto también es mucho menor que el límite especificado en las guías de ICH (Conferencia Internacional de Armonización de Requerimientos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para el uso Humano) , que es actualmente 5000 ppm para el etanol. Para la valoración de la estabilidad, se almacenaron 200 mg del producto del Ejemplo A6 (QS al 60 % p/p en EC) durante un mes a temperatura ambiente y 100 % de humedad relativa, a lo largo de una mezcla de QS puro como se recibe . La muestra preparada de acuerdo a la presente invención no mostró cambio en la apariencia física o propiedades de flujo del polvo después del almacenamiento. En contraste, el QS sin revestir mostró signos de fraccionamiento parcial y un menor grado de capacidad de flujo en polvo. Esto indica que el producto inventado tiene un revestimiento efectivo de polímero, adecuado para proteger la sustancia activa encapsulada de la humedad ambiental y mejorar su estabilidad en el almacenamiento.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para preparar partículas de una sustancia activa que tienen una capa de un aditivo en la superficie . de las partículas, el método está caracterizado porque comprende disolver tanto la sustancia activa como el aditivo en un vehículo para formar una solución objetivo, y poner en contacto la solución objetivo con un fluido anti-solvente usando un proceso de formación de partículas tipo SEDSMR, para provocar que co-precipiten la sustancia activa y el aditivo. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aditivo es un agente de enmascaramiento de sabor y/o olor. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la sustancia activa comprende una sustancia farmacéuticamente activa. 4. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia activa se disuelve en un primer fluido y el aditivo en un segundo fluido, y el primer y el segundo fluido se mezclan, para formar la solución objetivo, en o inmediatamente antes de que la solución objetivo haga contacto con el fluido anti-solvente y se presente la precipitación . 5. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fluido anti-solvente es un fluido supercrítico . 6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la velocidad de precipitación de la sustancia activa es mayor que aquella del aditivo bajo las condiciones de operación usadas . 7. Un método de conformidad con la reivindicación 4, o cualquier reivindicación dependiente de la misma, caracterizado porque los dos fluidos de vehículo tienen solubilidades significativamente diferentes en el fluido anti-solvente bajo las condiciones de operación usadas. 8. Un método de conformidad con la, reivindicación 4, o cualquier - reivindicación dependiente de la misma, caracterizado porque la solubilidad de la sustancia activa en el primer fluido de vehículo es significativamente menor que la solubilidad del aditivo en el segundo fluido de vehículo. 9. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, bajo las condiciones de operación usadas, la sustancia activa precipita en una forma cristalina y el aditivo en una forma amorfa . 10. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, bajo las condiciones de operación usadas, la sustancia activa precipita en una forma cristalina que es significativamente más larga en una dimensión que en al menos otra dimensión, y/o sus cristales crecen significativamente más rápido en una dimensión que en al menos otra dimensión. 11. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el aditivo tiene una solubilidad significativamente mayor en el fluido anti-solvente, bajo las condiciones de operación usadas, la sustancia activa. 12. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia activa y el aditivo tienen una baja compatibilidad entre s£ . 13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la sustancia activa y el aditivo tienen una solubilidad entre sí de menos de 30 % p/p. 1 . Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se asigna un valor de 1, 2 ó 3 a cada uno de la sustancia activa y el aditivo, 1 que significa que el material en cuestión tiene baja polaridad, 3 que significa que es altamente polar y 2 que significa que es de polaridad intermedia, la sustancia activa y el aditivo tienen diferentes valores de polaridad. 15. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura y presión tal que el fluido anti-solvente está en una forma supercrítica pero es más tipo liquido que tipo gas en sus propiedades. 16. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura entre 1 y 1.1 veces la temperatura crítica Tc (en Kelvin) del fluido anti-solvente , y/o a una presión entre 1 y 1.5 veces la presión critica Pc del fluido anti-solvente . 17. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura entre 298 y 323 °K (24.85 y 49.85°C), y a una presión entre 70 y 120 bar. 18. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el vehículo y el fluido anti-solvente tienen una miscibilidad menos que completa entre sí . 19. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia activa es un material cristalino y las concentraciones relativas de la sustancia activa y el aditivo en la solución objetivo son tal que: (a) la sustancia activa es capaz de precipitar en una forma cristalina bajo las condiciones de operación usadas; en tanto que al mismo tiempo: (b) existe suficiente aditivo para generar una capa con alto contenido de aditivo, de manera preferente libre de sustancia activa o sustancialmente asi, en las superficies de las partículas. 20. Un método para preparar partículas de una sustancia activa que tiene una capa de un aditivo en la superficie de las partículas, el método está caracterizado porque es sustancialmente como se describe en la presente . 21. Una co-formulación en forma de partículas de una sustancia activa y un aditivo, caracterizada porque es una dispersión sólida de un componente en el otro, pero que tiene un gradiente finito en la concentración relativa del aditivo, concentración que se implementa radialmente hacia fuera desde el núcleo a la superficie de las partículas. 22. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque las partículas de la cual tienen una región superficial con alto contenido de aditivo que no poseen capas separadas de núcleo y revestimiento con un límite físico, distinto entre las mismas. 23. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, caracterizada porque la velocidad de cambio en la concentración del aditivo, a través del radio de la partícula, es continua en lugar de gradual. 24. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizada porque la relación de sustancia activa : aditivo, en las superficies de las partículas, es suficientemente baja para que el aditivo forme, de manera efectiva, una capa superficial protectora alrededor de la sustancia activa. 25. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizada porque el aditivo es un agente de enmascaramiento de sabor y/o olor, en donde la relación en peso de sustancia activa ¡aditivo, en la superficie de las partículas, es suficientemente baja para que no exista liberación detectable de la sustancia activa durante al menos 30 segundos después de que la co-formulación entre en contacto con la saliva y la boca de un consumidor. 26. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, caracterizada porque la superficie de las partículas no contienen en sus límites exteriores, sustancia activa, expuesta . 27. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, caracterizada porque es o comprende un agente farmacéutico o nutricéutico o una materia alimenticia. 28. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, caracterizada porque el aditivo es un material oligomérico o polimérico . 29. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, caracterizada porque el aditivo es una sustancia capaz de proteger la sustancia activa de los efectos externos tal como calor, luz, humedad, oxígeno o contaminantes químicos y/o reducir incompatibilidad entre la sustancia activa y otro material con el cual necesite ser procesado o almacenado, y/o de retrasar, retardar o seleccionar como objetivo la liberación de la sustancia activa, y/o de enmascarar el sabor y/o olor de la sustancia activa, cuando se aplica la superficie de la sustancia activa. 30. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el aditivo es un agente de enmascaramiento de sabor y/o olor. 31. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, caracterizada porque la sustancia activa comprende una sustancia farmacéuticamente activa. 32. Una co-formulación en forma de partícula de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque tanto la sustancia activa como el aditivo comprenden sustancias farmacéuticamente activas para la co-administración. 33. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 32, caracterizada porque la sustancia activa es un portador, diluyente o agente de carga para el aditivo. 34. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 33, caracterizada porque la sustancia activa está presente en una forma cristalina y el aditivo está presente en una forma amorfa . 35. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con lá reivindicación 34, caracterizada porque el análisis por calorimetría de exploración diferencial (DSC) y/o por difracción de rayos X (XRD) de la co-formulación indica cristalinidad reducida de la sustancia activa en comparación a aquella de la sustancia activa sola. 36. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la relación de la concentración de la sustancia activa ¡aditivo es tal que la sustancia activa demuestra entre 20 y 95 % de cristalinidad en comparación al material de inicio de la sustancia activa. 37. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 36, caracterizada porque está en la forma de partículas ya sea esféricas o aproximadamente esféricas que tienen un diámetro promedio en volumen de entre 0.5 y 100 µt?, o de partículas tipo agujas que tienen una longitud media en volumen entre 5 y 100 µtt? y un espesor medio en volumen entre 0.5 y 5 µp?, o de las partículas tipo placa que tienen un espesor medio en volumen entre 0.5 y 5 µ??. 38. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 37, caracterizada porque la concentración de la sustancia activa es 70 % p/p o mayor. 39. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque la concentración- de la sustancia activa es 80 % p/p o mayor. 40. Una co-formulación en forma de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 39, caracterizada porque la concentración de aditivo es 10 % p/p o mayor. 41. Una co-formulación en forma de partículas de una sustancia activa y un aditivo, caracterizada porque se puede obtener por un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20. 42. Una co-formulación en forma de partículas de una sustancia activa y un aditivo, co-formulación caracterizada porque es sustancialmente como se describe en la presente con referencia a los dibujos ilustrativos, anexos . 43. Una composición farmacéutica, caracterizada porque incluye una co-formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 21 a 42. 44. Una composición de materia alimenticia o nutricéutica, caracterizada porque incluye una co-formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 42. 45. El uso de un proceso de co-precipitación tipo SEDSMR en la preparación de partículas de una sustancia activa que tienen una capa de un aditivo en las superficies de las partículas, al disolver tanto la sustancia activa como el aditivo en un vehículo para formar una solución objetivo, y poner en contacto la solución objetivo con un fluido anti-solvente usando un proceso de formación de partículas de SEDSMR para provocar que la sustancia activa y el aditivo co-precipiten .