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MXPA03003002A - Compuestos de benzamina como inhibidores de la secrecion de la apo b. - Google Patents

Compuestos de benzamina como inhibidores de la secrecion de la apo b.

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Publication number
MXPA03003002A
MXPA03003002A MXPA03003002A MXPA03003002A MXPA03003002A MX PA03003002 A MXPA03003002 A MX PA03003002A MX PA03003002 A MXPA03003002 A MX PA03003002A MX PA03003002 A MXPA03003002 A MX PA03003002A MX PA03003002 A MXPA03003002 A MX PA03003002A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
biphenyl
pyridinyl
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA03003002A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Ohtsubo
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPR0583A external-priority patent/AUPR058300A0/en
Priority claimed from AUPR6666A external-priority patent/AUPR666601A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of MXPA03003002A publication Critical patent/MXPA03003002A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I): (ver formula) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior, alquenilo inferior, acilo, amino, alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, aniloxi, sulfoxi, mercapto, sulfo, hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, o hidroxi, o puede formar una estructura de anillo; Q1 es N o CH; L es un grupo heterociclico insaturado de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido; X es arileno monociclico, o heteroanileno monociclico opcionalmente sustituido; Y es-(A1)m (A2)n,- (A4)k-; Z es un enlace directo -CH -NH-, o -O-; y R es hidrogeno o alquilo inferior o una sal del mismo. Los compuestos de la presente invencion inhiben la secrecion de la apolipoproteina (Apo B) y son utiles como un medicamento para la profilaxis y el trauamiento de las enfermedades o las condiciones que resultan de los niveles elevados de circulacion de la Apo B.

Description

COMPUESTOS DE BENZAMINA COMO INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN DE LA APO B.
CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a nuevos compuestos de benzamida y sales de los mismos que inhiben la secreción de la apolipoproteina B (Apo B) y son útiles como medicamento. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA La Apo B es el componente principal de la lipoproteina tal como la VLDL (lipoproteina de muy baja densidad) , la IDL (lipoproteina de densidad intermedia) , y la LDL (lipoproteina de baja densidad) . Los compuestos que inhiben la secreción de la Apo B son útiles para el tratamiento de las enfermedades o las condiciones que resultan de los niveles elevados de circulación de la Apo B, tales como la hiperlipemia, la hiperlipidemia, la hiperlipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis , la pancreatitis, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , la obesidad y las enfermedades cardiacas coronarias. Los compuestos que inhiben la secreción de la Apo B se han descrito en la W096/40640, W098/23593, W098/56790, y WO00/32582. Los compuestos que inhiben la secreción de la Apo B también son útiles para la reducción intestinal de la absorción de grasas, la reducción de ingestas de alimento y el tratamiento de la obesidad en combinación con un agente conocido contra la obesidad (EP 1 099 438, EP 1 099 439 y EP 1 099 441) .
REVELACIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos de benzamida. Un objeto de esta invención es proporcionar un nuevo y útil compuesto de benzamida y sales del mismo que inhiben la secreción de la Apo B. Un objeto más de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de benzamida mencionado o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Otro objeto más de esta invención es proporcionar un uso del compuesto de benzamida mencionado o las sales del mismo, como medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico de las enfermedades o las condiciones que resultan de los niveles elevados de circulación de la Apo B, tales como la hiperlipemia, la hiperlipidemia, la hiperlipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis, la pancreatitis, la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , la obesidad y las enfermedades cardiacas coronarias. Los compuestos de benzamida objeto de la presente invención son novedosos y es posible representarlos por medio de la fórmula general (I) en la cual : Q1 es N o CH; R1 y Fr son cada uno independientemente alquilo inferior, alquenilo inferior, acilo, amino, alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, sulfooxi, (-O-SO3H) , mercapto o sulfo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, o hidroxi, o R1 y R2 en conjunto pueden formar una estructura en el anillo, L es un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros insaturado, el cual es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados; X es arileno monocíclico o heteroarileno monocíclico cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados; Y es -(A1)m-(A2)n-(A)k- en la cual: A1 es alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados, A2 es -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -0-, -0- (CH2) 2-N (R3) -, -S-, -SO- o bien, -S02-, en el cual, (R3) es hidrógeno o sustituyente o sustituyentes adecuados, A"1 es alquileno inferior, alquenileno inferior, o alquinileno inferior, y K, ra y n son cada uno independientemente 0 ó 1; Z es un enlace directo -C¾-, -NH- o bien -0-; y R es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal de esto. Las realizaciones preferidas del compuesto de benzamida de la presente invención que se representa por medio de la fórmula general (I) se presentan como sigue: (1) el compuesto de benzamida de la fórmula general (I) en la cual, R1 y R" son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo (inferior) , alcanoilo inferior, carboxi alquilo (inferior) , carboxi opcionalmente protegido, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, trihaloalquilo (inferior) , ciano, nitro, arilo, -N (R12) (R13) (en el cual R12 y R1J son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o bien, un grupo amino protegido) , hidroxi, ariloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, cicloalquiloxi inferior, o bien, alcoxi inferior, el cual es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados, o bien: R1 y R2 en conjunto pueden formar 1,3-dioxol, L es piridinilo (al cual se refiere también como piridilo) , N-oxidopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, imidazolilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados, seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo (inferior) , arilalquilo (inferior) , - (CH?) S-N (R14 ) (R15) (donde R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior o un grupo amino protector y s es 0 ó 1) ; X es en la cual : Q2 es N o CH; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, nitro, amino opcionalmente protegido o halógeno; y Y es -(A1)m-(A2)n-(A)k- en la cual A1 es alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, hidroxialquilo (inferior) , carboxi opcionalmente protegido o amino opcionalmente protegido, A2 es -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -C0-0-, -0-, -0- (CH2) 2-N(R3) -, -S-, -SO- o bien, -S02-, en el cual, RJ es hidrogeno, alquilo inferior, piridinilalquilo (inferior) o un grupo amino protegido, A4 es alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior, y k, m y n son cada uno independientemente 0 ó 1, o una sal de los mismos (2) el compuesto de benzamida de (1) presentado con anterioridad, en el cual : R1 y R2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo (inferior) , alcanoilo inferior, carboxi alquilo (inferior) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, trihaloalquilo (inferior) , ciano, nitro, fenilo, amino, dialquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, arilalquilsulfonilamino (inferior) , alcoxicarbonilamino (inferior) , bis [alquilsulfonilo (inferior) ] amino, bis [arilalquilsulfonilo (inferior) ] amino, hidroxi, feniloxi, alquilsulfoniloxi inferior, tolilsulfoniloxi, cicloalquiloxi inferior, o alcoxi inferior, el cual es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados seleccionados a partir del grupo que consiste de alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, halógeno, hidroxi, fenilo, dialquilamino (inferior) y carbamoilo opcionalmente sustituido, o bien: R1 y R4 en conjunto pueden formar 1,3 dioxol, o una sal de esto. (3) el compuesto de benzamida de (2) presentado con anterioridad, en el cual R1 y R2 son cada uno independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, vinilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, formilo, acetilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, isopropilsulfonilo, fluoro, cloro, yodo, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, fenilo, amino, dimetilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, bencilsulfonilamino, metoxicarbonilamino, bis (metilsulfonil ) amino, bis (bencilsulfonil ) amino, hidroxi, metilsulfoniloxi , tolilsulfoniloxi, ciclohexiloxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, metoxietoxi, etoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, tetrafluoropropoxi, hidroxietoxi, feniloxi, benciloxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, carbamoilmetoxi, metilcarbamoilmetoxi, fenilcarbamoilmetoxi, metilsulfonilcarbamoilmetoxi, o fenilsulfonilcarbamoilmetoxi, o bien R1 y R- en conjunto pueden formar 1,3 dioxol; L es piridinilo, N-oxidopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, o bencimidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por metilo, etilo, amino, metilamino, formilami o, acetilamino, ter-butoxicarbonilamino, N-(ter-butoxicarbonilo) -N-metilamino, tritilo, dimetilpirrolilo, o acetilaminometilo; X es : en la cual Q2 es N o CH, y R4 es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, acetilo, acetilamino, fluoro, cloro o bromo; e Y es un enlace directo o residuo bivalente seleccionado a partir del grupo que consiste de —N—, -O-, S-, -SO-o bien, -SO2-, en la cual Boc significa ter-butoxicarbonilo, 5 es metilo, amino, acetilamino, o ter-butoxicarbonilamino, R6 es hidroxi, R7 es hidrógeno, o R6 y R7 en conjunto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman carbonilo, R8 es hidroximetilo o etoxicarbonilo, R16 es hidrógeno o metilo, y q y r son independientemente un número entero de 0 a 3, o una sal de esto. En la presente invención Y representada por: - (A1) m- (A2) n- (A ) k~ incluye un caso en el cual (A1),,, está unida a X, y (A4)k esta unida a L, y un caso en el cual (A1)m esta unida a L, y (A)k esta unida a X. Es. decir, -X-Y-L puede ser -X- (A1) m- (A2) n- (A4 ) ; -L, o bien -X- (A4) k- (A2) „- (A1) m-L Cuando A2 es -CO-(R3)-, la dirección del enlace puede ser -CO-N-(R3)-, o -N- (R3) -CO- . Es decir, -X-Y-L puede ser cualquiera de -X- (A1 ) m-CO-N (R3) - (A4 ) k-L, -X- (A1) m-N (R3) -CO- (A4 ) k-L, -X- (A4)k-CO-N(R3)-(A1)m-L, y -X- (A4) k-N (R3) -CO- (A1) m-R2. Cuando A2 es -CO-O-, la dirección del enlace puede ser -CO-O-, o bien, -O-CO- . Es decir, -?-?-L pueden ser cualquiera de : -X- (A1) m-CO-0- (A4 ) k-L, -X- (A1 ) m-0-CO- (A4 ) k-L, -X-(A)k-CO-0- (Ax)m-L y -X (A ) k-0-CO- (A1) m-R2. Los ejemplos del grupo preferido representado por Y incluyen lo siguiente: en la cual : A3 es: -NH-, -N(CH3)-, -N(CHO)-, -N(CH3CO)-, -N(Boc)-, — — , -O-, S-, -SO- o bien, -S02-, en la cual Boc significa ter-butoxicarbonilo, R5 es metilo, amino, acetilamino, o ter-butoxicarbonilamino, R6 es hidroxi R' es hidrógeno, o R° y R' en conjunto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman carbonilo, R8 es hidroximetilo o etoxicarbonilo, R15 es hidrógeno o metilo, y q y r son independientemente un número entero de 0 a 3. Los ejemplos del grupo preferido representado por -X-Y-L incluyen lo siguiente. l 6 R16 I I — X~(CH2)q— L , —— CO-N — ( H2 ) q — L f — -(C¾) -»-CO-{CH2]q— L , — X-CO-NH-CH-L , — X-CH-NH-CO-L , X— NH-CO (CH2 ) q L f — -(CH2), -CO- H— I. # —x-NH-CO— CH— { CH2 ) q— L , — X~(CH2) q— C tH-CO-NH-L , — -C— ( CH„ ) e— i — — { CH2 ) _— C-L — X-C-CH=CH-L ¿7 V R.7 * á7 — X— ( C¾ ) r— A3 — ( CH2 ) q— I» NH-CO — CH=CH— 1 , — X— CH=CH— CO-NH— L 8 ?ß í NH— H— C CH2 } q— L , — — (CH2>q"C IH— NH-L , — X-CH=CH L en la cual, X, R5, R6 ,R7, R8, R16, A3, L, r y q son de la manera como se ha definido con anterioridad. Las realizaciones de mayor preferencia del compuesto de benzamida de la presente invención se representa como sigue: (A) Un compuesto de la fórmula (?'): en la cual : R' es metilo o trifluorometilo; Y es: -CH:-, -(CH2)2-, -(C¾)3-, -NH-(CH2)2-, -0-(C¾)2-, -NH-CO-CH2-, -CO-NH- (CH2) o bien -CO-NH- (CH2) 2-; ' y L es piridinilo, o tiazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por metilo o amino, o una sal de esto . (B) el compuesto de (A) descrito con anterioridad, en el cual : Y es:-(CH2)3-, -NH-(CH2)2-, -O- (CH2) 2-, -NH-CO-CH2-, o bien, -CO-NH-CH2-; y L es piridinilo, aminopiridinilo, tiazolilo, o aminotiazolilo, o una sal de esto. (C) el compuesto de (B) descrito con anterioridad, el cual es seleccionado a partir del grupo que consiste de: M-{4- [3- (2-oiridinilo) propilo] fenilo}-4'-(trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 25), N- { 4- [3- ( 6-amino-2-piridinilo) propilo] fenilo} -4 ' -(trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 44), N- [4- ( { [ '- {trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-ilo] -carbonilo] amino) bencilo] -2-piridinacarboxamida) (Ejemplo 53), N- (4-{ [ (41 -metilo-1, 1 '-bifenilo-2-ilo) carbonilo] -amino}bencilo) -2-piridinacarboxamida) (Ejemplo 56), N- (4-{ [2- (2-piridinilo) etilo] amino} fenilo) -4 * -(trifluorometilo) -1, 1 '-bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 59) N- { 4- [ (2-piridinilacetilo) amino] fenilo] -4 ' - (trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 65), '-metil-N- (4-{ [2- (2-piridinilo) etilo] amino}fenilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 68), N- {4- [2- (2-piridinilo) etoxi] fenilo}-4 ' - (trifluorome-tilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 73), N- (4-{ [2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo) etilo] amino } fenilo) -4 ' - (trifluorometilo) -1,1' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 75), N- ( 4- { [2- ( 6-amino-2-piridinilo) etilo] amino } fenilo) - '- (trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 77), N-{4- [2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo) etoxi] fenilo}-4 '-(trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 79), N- { 4- [2- ( 6-amino-2-piridinilo) etoxi] fenilo } -4 ' -(trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 81), N- (4-{ [2- (1, 3-tiazol-4-ilo) etilo] amino } fenilo) -4 ' - (trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 83), N- (4-{ [ (6-amino-2-piridinilo) acetilo] amino} fenilo) -4'- (trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 175), N- (4- { [ (2-amino-2-piridinilo) etilo] amino} fenilo) - ' -metilo-1, 1 '-bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 189), N- (4-{ [ (2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo) acetilo] amino } -fenilo) - (trifluorometilo) -1,1' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 195) , N-{4- [ (1, 3-tiazol-4-ilacetilo) amino] fenilo}- '- (trifluorometilo) -1, 1 '-bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 200), N- (4-{ [2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-ilo) etilo] amino} fenilo) -4 ' -metilo-1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida (Ejemplo 211) , y N-{4- [2- (1, 3-tiazol-4-ilo) etoxi] fenilo} -4 *- (trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida) (Ejemplo 221), o una sal del mismo. Las sales adecuadas para el compuesto (1) objeto de la invención pueden ser las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como las sales convencionales no tóxicas e incluyen por ejemplo, una sal con una base o una sal con agregado de ácido, tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una sal de metal alcalina (por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, una sal de calcio, una sal de magnesio, etc.), una sal de amoniaco; una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica, (por ejemplo, una sal de trietilamina, una sal de piridina, una sal de picolina, una sal de etanolamina, una sal de trietanolamina, una sal diciclohexilamina, una sal N, N' -dibenciletilendiamina, etc.); una sal con un agregado de ácido inorgánico, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.); una sal con agregado de ácido carboxilico o ácido sulfónico orgánico (por ejemplo, formato, acetato, tri-fluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, fumarato, metansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, etc.); y una sal con un aminoácido básico o ácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.) En las descripciones anteriores y en las subsiguientes de la presente especificación, los ejemplos adecuados y la ilustración de las diversas definiciones que la presente invención pretende incluir dentro del ámbito de los mismos se explican en detalle de la manera siguiente: El término "inferior" se utiliza como significado de un grupo que tiene de 1 a 6, con preferencia de 1 átomo a 4 átomos de carbono, a menos que se especifique de un modo diferente. Los denominados "alquilo inferior" y mitad de "alquilo inferior" adecuados en los términos "hidroxialquilo (inferior) ", "carboxi alquilo (inferior) ", "alquiltio (inferior) ", "alquilsulfonilo (inferior) ", "trihaloalquilo (inferior) ", "alquilamino inferior", "dialquilamino (inferior) ", "alquilsulfonilamino inferior", "arilalquilsulfonilamino (inferior) ", bis [alquilsulfonilo (inferior) ] amino", "bis [arilalquilsulfonilo (inferior) ] amino", "alquilsulfoniloxi inferior", "N-alcanoilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", "N-alquilsulfonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", "N-arilalquilsulfonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) "N-alcoxicarbonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", "N-alquilcarbamoilo inferior", "alquilsulfonilcarbamoilo- (inferior)", y "N-arilalquilo (inferior) ", incluyen uno de ellos, lineal o ramificado que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, ter-pentilo, y hexilo, entre los cuales el de mayor preferencia es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4) . El término "alquenilo inferior" adecuado incluye un alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilo-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, y 5- exenilo, en los cuales el más preferido es el alquenilo C -C4, y aún el más preferido es el vinilo. El "acilo" adecuado incluye alcanoilo inferior y carboxi opcionalmente protegido. El "alcanoilo inferior" y la mitad de "alcanoilo inferior" adecuados en los términos "alcanoilamino inferior" y "N-alcanoilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", incluyen alcanoilo que tiene de 1 átomo a 6 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, y hexanoilo, entre los cuales, el de mayor preferencia es el alcanoilo C1-C4. El "cicloalcoxi inferior" adecuado incluye cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y cicloheptiloxi, entre los cuales, el de mayor preferencia es el ciclohexiloxi. El "alcoxi inferior" y la mitad de "alcoxi inferior" adecuados en los términos "alcoxicarbonilo inferior", "alcoxicarbonilamino (inferior) - y "N-alcoxicarbonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", incluyen alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 átomo a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, ter-pentiloxi, y exiloxi, entre los cuales el de mayor preferencia es alcoxi de 1 átomo a 4 átomos de carbono (C1-C4) . El "arilo" y la mitad de "arilo" adecuados en los términos "arilsulfoniloxi", "arilalquilsulfonilamino (inferior)", "bis [arilalquilsulfonilo (inferior) ] amino", "-N-arilalquilsulfonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", "aril-carbamoilo", "arilsulfonilcarbamoilo", "ariloxi", y "aril alquilo (inferior) ", incluyen arilo que tiene de 6 átomos a 10 átomos de carbono, que son opcionalmente sustituidos por un sustituyente adecuado tal como alquilo inferior. Los ejemplos adecuados de la mitad de arilo incluyen fenilo, tolilo, y naftilo, entre los cuales los más preferidos son fenilo y tolilo . El "ariloxi" adecuado incluye feniloxi, toliloxi, y naftiloxi, entre los cuales el más preferido es feniloxi. Alquilo inferior", alquenilo inferior, acilo, amino, alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, sulfooxi, mercapto o sulfo" en R1 es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados. Ejemplos adecuados de tal sustituyente que incluye halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, grupo amino protegido, alcoxicarbonilo inferior, fenilo, amino opcionalmente protegido, carbamoilo opcionalmente sustituido y arilo . El "alquilo inferior" adecuado el cual es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados incluye alquilo inferior opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados, con preferencia de 1 a 3 o sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste de hidroxi, carboxi y halógeno.
El "hidroxialquilo (inferior) " adecuado incluye hidroximetilo, 2- idroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo y 4-hidroxibutilo . El "carboxialquilo (inferior)" adecuado incluye carboximetilo, 2-carboxietilo, 1-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxipropilo, 1-carboxipropilo, y 4-carboxibutilo . El "acilo adecuado el cual es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados" incluye alcanoilo (de la manera como se ha descrito con anterioridad) y carboxi opcionalmente protegido, tal como carboxi y alcoxicarbonilo inferior. El "alcoxicarbonilo inferior" adecuado incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo . El "amino que es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes" adecuados, incluye -N(R12) (R13) , en el cual R12 y R13 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo amino protegido. El "alcoxi inferior que es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes" adecuados, incluye alcoxi inferior opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes, con preferencia, de 1 a 5 sustituyentes, con mayor preferencia de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste de alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, halógeno, hidroxi, fenilo, amino opcionalmente protegido y carbamoilo opcionalmente sustituido. Ejemplos adecuados de "carbamoilo opcionalmente sustituido" . incluyen carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, (por ejemplo, metilcarbamoilo) , arilcarbamoilo, (por ejemplo, fenilcarbamoilo) , alquilsulfonilcarbamoilo inferior, (por ejemplo, metilsulfonilcarbamoilo) y arilsulfonilcarbamoilo (por ejemplo, fenilsulfonilcarbamoilo) . Ejemplos adecuados de "alcoxi inferior que es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados", incluyen alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) , alcoxi (inferior) alcoxi (inferior) , (por ejemplo, metoxietoxi) alcoxicarbonilo inferior-alcoxi (inferior) (por ejemplo, etoxicarbonilmetoxi) , trihalo alcoxi (inferior) , (por ejemplo, trifluorometoxi, trifluoro etoxi), tetrahalo alcoxi inferior (por ejemplo, tetrafluoropropoxi) , hidroxi alcoxi (inferior) , (por ejemplo, hidroxietoxi) , fenilo alcoxi (inferior) , (por ejemplo, benciloxi) , aminoalcoxi (inferior) opcionalmente protegido (por ejemplo, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi) , carbamoilalcoxi (inferior) opcionalmente sustituido, (por ejemplo carbamoilmetoxi, metilcarbamoilmetoxi, fenilcarbamoilmetoxi, metilsulfonilcarbamoilmetoxi, fenilsulfonil carbamoilmetoxi) , y carboxialcoxi (inferior) (por ejemplo, carboximetoxi) . El "sulfooxi adecuado, que es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados", incluye sulfooxi y alquilsulfoniloxi inferior y arilsulfoniloxi . El "alquilsulfoniloxi inferior" adecuado, incluye metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi, sec-butilsulfoniloxi, ter-butilsulfoniloxi, pentilsulfoniloxi, y hexilsulfoniloxi, entre los cuales, el de mayor preferencia es el metilsulfoniloxi. El , "arilsulfoniloxi" adecuado incluye fenilsulfoniloxi, y tolilsulfoniloxi, (por ejemplo, o-tolilsulfoniloxi, m-tolilsulfoniloxi, p-tolilsulfoniloxi) , entre los cuales, el de mayor preferencia es el tolilsulfoniloxi . El "mercapto adecuado, que es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados", incluye mercapto y alquiltio inferior. El "alquiltio inferior" adecuado incluye metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio y exiltio. El "sulfo adecuado, que es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados", incluye sulfo y alquilsulfonilo inferior. El "alquilsulfonilo inferior" adecuado, incluye metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, y hexilsulfonilo . El "halógeno" adecuado y la mitad de "halógeno" en los términos "trihaloalquilo (inferior) ", "trihalo alcoxi (inferior) ", y "tetrahalo alcoxi (inferior) ", incluyen, por ejemplo, flúor, bromo, cloro, yodo. El "trihaloalquilo (inferior) " adecuado, incluye trifluorometilo, triclorometilo y tribromometilo, entre los cuales el más preferido es el trifluorometilo . Ejemplos adecuados de una estructura en el anillo formada por R"1" y R2, incluye 1,3-dioxol. Un "grupo heterociclico insaturado de 3 a 10 miembros" adecuado incluye un grupo heteromonociclico o heterociclico fusionado de 3 a 10 miembros insaturado, y de preferencia, incluye un- grupo heteromonociclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 heteroátomo a 4 heteroátomos seleccionados a partir de azufre, oxigeno y nitrógeno, tal como piridinilo (al cual con frecuencia se refiere como piridilo) , N-oxidopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, y pirrolilo; y, un grupo heterocíclico fusionado aromático de 8 a 10 miembros que contiene de 1 hetercátomo a 4 heteroátomos seleccionados a partir de azufre, oxígeno y nitrógeno, tal como quinolinilo isoquinolinilo, purinilo y benzimidazolilo . Los ejemplos adecuados del "grupo heterocíclico insaturado de 3 a 10 miembros" incluye piridinilo, N-oxidopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, y benzimidazolilo, y el de mayor preferencia es piridinilo. El "grupo heterocíclico insaturado de 3 a 10 miembros' en L es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados. Los ejemplos adecuados de tales sustituyentes incluyen alquilo inferior, arilalquilo (inferior) , y - (C¾) S-N (Ri ) (R15) , (en el cual R1 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior o un agrupo amino protegido y s es 0, o 1 ) . El "arilalquilo (inferior) " incluye mono (o di o tri) fenilalquilo (inferior) (por ejemplo, bencilo, fenetilo, benzhidrilo, trifilo, etc.), entre los cuales, el de mayor preferencia es mono (o di o tri) fenilalquilo ( Ci-C4) . El "arileno monocíclico" incluye fenileno (por ejemplo, 1, 4-fenileno, 1, 3-fenileno, 1,2 fenileno). El termino "heteroarileno monocíclico" significa un grupo heteromonocíclico aromático bivalente, en el cual, el de mayor preferencia es un grupo heteromonocíclico aromático bivalente de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 heteroátomo a 3 heteroátomos seleccionados a partir de azufre, oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos adecuados de heteroarileno monocíclico incluyen piridinodiilo (por ejemplo, pindino-2, 5-diil ) , pirimidindiilo, pirazindiilo, piridazindiilo, tiazoldiilo, isotiazoldiilo, oxazoldiilo, isoxazoldiilo, imidazoldiilo, pirazoldiilo, furandiilo, tiofendiilo, y pirroldiilo, entre los cuales, el de mayor preferencia es piridinodiilo. Los términos "arileno monocíclico" y "heteroarileno monocíclico" son opcionalmente sustituidos por el sustituyente o los sustituyentes adecuados, con preferencia, por 1 o más sustituyentes . Los ejemplos adecuados de tales incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, nitro, amino y halógeno opcionalmente protegidos. El "alquileno inferior" adecuado incluye alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 átomo a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, propileno, etilideno, y propilideno, entre los cuales, el de mayor preferencia es alquileno C1-C3 . El "alquenileno inferior" adecuado incluye alquenileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C¾-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH (CH3)~ y -CE (CH3) -CH=CH-, entre los cuales, el de mayor preferencia es alquenileno C2-C4. El "alquinileno inferior" adecuado incluye alquinileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como -C=C-, -C=C-CH2-, -C¾-C=C-, -C=C-CH2-CH2-, CH2-C=CH2~, -CH2-CH2-C=C-, -C=C-CH(CH3) y -CH (C¾) -C=C-, entre los cuales, el de mayor preferencia es alquinileno C2-C4, y aún más preferiblemente es un -C=C-. El "alquileno inferior o el alquenileno inferior" en A1 es opcionalmente sustituido por el sustituyente o los sustituyentes adecuados. Ejemplos adecuados de los mencionados sustituyentes incluyen oxo, hidroxi, hidroxialquilo (inferior) , carboxi opcionalmente protegido, o amino opcionalmente protegido . Ejemplos adecuados del "grupo amino protegido" incluyen acilo, tal como alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, etc.) alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, etc.), mono (o di, o tri) fenilalcoxicarbonilo (inferior) (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), (tri) arilalquilo (inferior) , por ejemplo, mono, (o di, o tri) fenilalquilo (inferior) , (por ejemplo, bencilo, tritilo, etc) , alquilsulfonilo (inferior) (por ejemplo, metilsulfonilamino, etc.), arilalquilsulfonilo (por ejemplo bencilsulfonilo, etc.) y El término "amino opcionalmente protegido" incluye amino y amino protegido. Ejemplos adecuados de amino protegido, incluyen alcanoilamino, alquilsulfonilamino inferior, arilalquilsulfonilamino (inferior) , alcoxicarbonilamino (inferior), bis [alquilsulfonil] amino (inferior), bis [arilalquilsulfonil] amino (inferior) ] , y Ejemplos adecuados de -N(Ri:) (R13) y -N(R14) (R15) , incluyen amino, alquilamino inferior, di-alquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, arilalquilsulfonilamino (inferior) , alcoxicarbonilamino (inferior) , bis-[alquilsulfonil] amino (inferior) , bis-[arilalquilsulfonil] amino (inferior) , N-alcanoilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) , N-alquilsulfonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) , N-arilalquilsulfonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) y N-alcoxicarbonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) . El "alquilamino inferior" adecuado, incluye metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, ter-butilamino, pentilamino y hexilamino, entre los cuales en de mayor preferencia es el metilamino . El "di-alquilamino (inferior) " adecuado, incluye dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, y etilpropilamino, entre los cuales el de mayor preferencia es el dimetilamino . El "alcanoiloamino inferior" adecuado, incluye el formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino, y hexanoilamino, entre los cuales, el de mayor preferencia es formilamino y acetilamino. El "alquilsulfonilamino inferior" adecuado, incluye metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, ter-butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino y hexilsulfonilamino, entre los cuales el de mayor preferencia es el metilsulfonilamino . El "arilalquilsulfonilamino (inferior) ' adecuado, incluye bencilsulfonilamino, feniletilsulfonilamino y fenilpropilsulfonilamino, entre los cuales el de mayor preferencia es el bencilsulfonilamino .
El "alcoxicarbonilamino (inferior) " incluye metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino, sec-butoxicarbonilamino, ter-butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino ter-pentiloxicarbonilaminc y hexiloxicarbonilamino, entre los cuales, el de mayor preferencia es el metoxicarbonilamino y el ter-butoxicarbonilamino .
El "bis [alquilsulfonil] amino (inferior) " adecuado, incluye bis (metilsulfonil ) amino, bis (etilsulfonil) amino, bis (propilsulfonil) amino, bis (isopropilsulfonil) amino, bis (butilsulfonil) amino, bis (isobutilsulfonil) amino, bis(sec-butilsulfonil) amino, bis (ter-butilsulfonil) amino, bis (pentilsulfonil) amino y bis (hexilsulfonil ) amino, entre los cuales el de mayor preferencia es el bis (metilsulfonil) amino. El "bis [arilalquilsulfonil] amino (inferior) " adecuado, incluye el bis (bencilsulfonil) amino, bis (feniletilsulfonil) amino y bis (fenilpropilsulfonil) amino, entre los cuales el de mayor preferencia es el bis (bencilsulfonil) amino . El "N-alcanoilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", incluye N-formil-N-metilamino, N-acetil-N-metilamino, N-metil-N-propionilamino, N-butiril-N-metilamino, N-isobutiril-N-metilamino, N-metil-N-valerilaino, N-isovaleril-N-metilamino, N-metil-N-pivaloilamino, y N- exanoil-N-metilamino, entre los cuales, el de mayor preferencia son N-formil-N-metilamino, y N-acetil-N-metilamino . El "N-alquilsulfonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) ", incluye N-metilsulfonil-N-metilamino, N-etilsulfonil-N-metilamino, N-metil-N-propilsulfonilamino, N-isopropilsulfonil-N-metilamino, N-butilsulfonil-N-metilamino, N-isobutilsulfonil-N-metilamino, N- (sec-butilsulfonil) -N-metilamino, N- (ter-butilsulfonil) -N-metilamino, N-metil-N-pentilsulfonilamino y N-hexilsulfonil-N-metilamino, entre los cuales el de mayor preferencia es N-metilsulfonil-N-metilamino . El "N-arilalquilsulfonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) " adecuado, incluye N-bencilsulfonil-N-metilamino, N-metil-N-feniletilsulfonilamino y N-metil-N-fenilpropilsulfonilamino, entre los cuales el de mayor preferencia es N-bencilsulfonil-N-metilamino . El "N-alcoxicarbonilo (inferior) -N-alquilamino (inferior) " incluye N-metoxicarbonil-N-metilamino, N-etoxicarbonil-N-metilamino, N-metil-N-propoxicarbonilamino, N-isopropoxicarbonil-N-metilamino, N-butoxicarbonil-N-metilamino, N-isobutoxicarbonil-N-metilamino, N-(sec-butoxicarbonil) -N-metilamino, N- (ter-butoxicarbonil) -N-metilamino, N-metil-N-pentiloxicarbonilamino, N-metil-N- (rer-pentiloxicarbonil) amino y N- exiloxicarbonil-N-metilamino, entre los cuales, el de mayor preferencia es N-metoxicarbonil-N-amino y N- (ter-butoxicarbonil) -N-metilamino . Ejemplos adecuados del "grupo carboxi protegido" incluye alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo, ter-butilo, etc.) y mono (o di o tri) fenilalquilo (inferior) , opcionalmente sustituido por nitro, (por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, bencihidrilo, trifilo, etc.). El "carboxi opcionalmente protegido" incluye carboxi y carboxi protegido. Ejemplos adecuados de carboxi protegido incluye alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, rer-butoxicarbonilo, etc.) y mono (o di o tri) fenilalcoxicarbonilo (inferior) , opcionalmente sustituido por nitro, (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, benzhdriloxicarbonilo, tritiloxicarbonilo, etc.). El compuesto (I) objeto de la presente invención se puede preparar por medio de los procesos siguientes: o su derivado reactivo o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o en el grupo amino, o una sal del mismo una sal del mismo (I) o una sal del mismo Proceso (2) o su derivado reactivo (IV] en el grupo amino, o o su derivado reactivo una sal del mismo en el grupo carboxi, o una sal del mismo ID-l o una sal del mismo Proceso (3) activo en el grupo amino, o una sal o su derivado reactivo del mismo en el grupo carboxi, o una sal del mismo CD-2 o una sal del mismo Proceso (4) ado reactivo en el grupo carboxi, amino, o su derivado reactivo una sal del mismo el grupo amino, o sal del mismo o una sal del mismo Proceso (5) o su derivado reactivo (X) en el grupo carboxi, o o su derivado reactivo una sal del mismo en el grupo amino, o una sal del mismo (X) — o una sal del mismo (D-e {I)-T (I)-8 Proceso (IB) (D -5 Proceso (19) (XVI) (II) o su derivado reactivo en el grupo o su derivado reactivo amino, o una sal del mismo en el grupo carboxi, o una sal del mismo 1 D -14 o una sal del mismo Proceso (20) Reacción de eliminación de un grupo protector de amino o u (I) -15 o una sal del mismo Proceso (21) (XVII) (II) (D-16 o una sal del mismo n (I) -17 o una sal del mismo Proceso (23) (ID (XVIII) o su derivado reactivo del o su derivado reactivo grupo amino, o una sal del del grupo carboxi, o una mismo sal del mismo o una sal del mismo Proceso (24) n (D-19 o una sal del mismo Proceso (25) (XXIII) (XXIV) (D-20 los cuales: Q1, R1, R2, L, X, Y, Z, R, A1, y m son como se ha definido con anterioridad, P.J, y B9, son cada uno un grupo amino protector, A3 es un grupo heterocíclico insaturado de 3 a 10 miembros, y Xx es un átomo de halógeno. Los compuestos de inicio se pueden preparar mediante los siguientes procesos, o por medio del método de preparación que se menciona más adelante o por medio de cualquier otro proceso conocido en la especialidad par la preparación de sus compuestos análogos de manera estructural.
Proceso (A) (A1 ) B— COOB ,?1° {II} o su derivado reactivo o su derivado reactivo del del grupo amino, o una grupo carboxi, o una sal sal del mismo del mismo (XX) o una sal del mismo Proceso (B) (IV) o una sal del mismo Proceso [C> (ti) o su derivado reactivo o su derivado reactivo del grupo del grupo carboxi, o amino, o una sal dei mismo una sal del mismo (XXII) o una sal del mismo <VIII) o una sal del mismo en donde Q1, R1, R2, X Z, R, A1 y m son como se ha definido con anterioridad, R10 es un grupo carboxi protegido, y R11 es un grupo amino protegido. Los procesos para la preparación y el inicio de los compuestos objeto se explican en detalle de la siguiente manera.
Proceso (1) El compuesto (I) o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (III) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. El derivado del reactivo adecuado del compuesto (III) incluye la base de Schiff del tipo imino o su isómero de tipo enamina tautomérica formada por la reacción del compuesto (III) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similar, un derivado de sililo formado por medio de la reacción del compuesto (III) con un compuesto de sililo tal como N, O-bis (trimetilsilil) acetamida, N-trimetilsililacetamida o similar; un derivado formado por la reacción del compuesto (III) con tricloruro de fósforo p fosgeno. El derivado reactivo adecuado del compuesto (II) incluye un ácido halúrico, un ácido anhídrido y un éster activado. El ejemplo adecuado puede ser un cloruro ácido; un azida ácido; un anhídrido ácido mezclado con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido alcansulfónico (por ejemplo ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, etc.), ácido sulfúrico, ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por ejemplo ácido pivalico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutirico, ácido tricloroacético, etc.); ácido aromático carboxílico (por ejemplo ácido benzoico, etc.); un anhídrido ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un éster activado (por ejemplo éster de cianometilo, éster de metoximetilo, dimetiliminometilo [ (CH3) 2N+=CH-] éster, éster de vinilo, éster de propargilo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2, -dinitrofenilo, éster de triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilazofenilo, tioéster de fenilo, tioéster de p-nitrofenilo, tioéster de p-crecilo, tioéster de carboximetilo, éster de piranilo, éster de piridinilo, éster de piperidilo, tioéster 8-quinolilo, etc.); o bien, un éster con un compuesto de N-hidroxi (por ejemplo ?,?-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2- {1H) -piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxiftalimida, l-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazol, etc.). Estos derivados reactivos se pueden seleccionar de manera opcional a partir de los mismos de acuerdo con la clase de compuesto (II) que se va a utilizar. La reacción se lleva a cabo por lo general, con un solvente convencional como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N-N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico que no afecte de manera adversa la reacción, o una mezcla de los mismos. Cuando se va a utilizar el compuesto (II) en forma de ácido libre o su forma de sales en la reacción, la reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de un agente de condensación convencional tal como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' -morfolinoetil-carbodiimida; N-ciclohexil-N'- (4-dietilaminociclohexil) -carbodiimida; N, ' -diisopropilcarbodiimida; N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida; N,N-carbonil-bis- (2-metilimidazol) ; pentametilenquitina-N-ciclohexilimina; difenilquitina-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo) ; tricloruro fosforoso; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; trifenilfosfina; sal de 2-etilo-7-hidroxibencisoxazolio; sal de 2-etilo-5- (m-sulfofenil) hidróxido de isoxazolio intramolecular; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; el denominado agente reactivo Vilsmeier preparado por medio de la reacción de N, N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, oxicloruro fosforoso, etc; o similares. De igual manera se puede llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamino (inferior) , piridina N-alquilmorfolina (inferior) , N,N-dialquilbencilamina (inferior) o similares. La temperatura de reacción no es critica y la reacción se lleva a cabo por lo general bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento.
Proceso (2) El compuesto (I)-l o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (IV) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (V) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (1) , descrito con anterioridad, y por lo tanto, se puede hacer referencia a los reactivos a utilizarse y a las condiciones de reacción por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc., como aquellas del Proceso 1.
Proceso (3) El compuesto (I)-2 o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (VI) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (VII) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (1) , descrito con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos a utilizarse y a las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc., se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (1) .
Proceso (4) El compuesto (I)-3 o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (VIII) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo con el compuesto (IX) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (1) descrito con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos a utilizarse y a las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (1) .
Proceso (5) El compuesto (I)-4 o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (X) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo con el compuesto (XI) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (1) descrito con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos a utilizarse y a las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.) pueden tomar como referencia para aquellas del Proceso (1) .
Proceso (6) El compuesto (I)-5 o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (XII) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (1) descrito con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos a utilizarse y a las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc., se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (1) .
Proceso (7) El compuesto (I)-6 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-5 a hidrogenación catalítica. Los catalizadores adecuados a ser utilizados en la hidrogenación catalítica son los catalizadores convencionales tales como los catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, platino esponjoso, platino negro, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc)., los catalizadores de paladio, (por ejemplo, el paladio esponjoso, el paladio negro, el óxido de paladio, el paladio sobre carbono, el hidróxido de paladio sobre carbono, el paladio coloidal, el paladio sobre sulfato de bario, el paladio sobre carbonato de bario, etc.) y similares. La hidrogenación, por lo general se lleva cabo en un solvente convencional, tal como agua, alcohol, (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol de isopropilo, etc.), tetrahidrof rano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o cualquier otros solventes orgánicos que no afecten la reacción de manera adversa, o una mezcla de los mismos . La temperatura de reacción no es critica y la reacción por lo general se lleva a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento.
Proceso (8) El compuesto (I)-7 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-6 a reducción mediante el uso de un agente de reducción adecuado . Los agentes de reducción adecuados que van a ser utilizados . en la reducción son los híbridos (por ejemplo, borohídrido de sodio, cianoborohídrido de sodio, hídrido de aluminio de litio, etc.). La reducción, por lo general se lleva a cabo en un solvente convencional, tal como agua, alcohol, (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol de isopropilo, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otros solventes orgánicos que no afecten la reacción de manera adversa, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción no es critica, y la reacción por lo general se lleva a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento. proceso (9) El compuesto (I)-8 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I) -7 a hidrogenación catalítica .en presencia de un ácido. Los catalizadores adecuados a ser utilizados en la hidrogenación catalítica son los catalizadores convencionales tales como los catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, platino esponjoso, platino negro, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc)., los catalizadores de paladio, (por ejemplo, el paladio esponjoso, el paladio negro, el óxido de paladio, el paladio sobre carbono, el hidróxido de paladio sobre carbono, el paladio coloidal, el paladio sobre sulfato de bario, el paladio sobre carbonato de bario, etc.) y similares. El ácido puede adaptarse para ser usado en la hidrogenación catalítica incluyendo ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, y similares. La hidrogenación, por lo general se lleva cabo en un solvente convencional, tal como agua, alcohol, (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol de isopropilo, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otros solventes orgánicos que no afecten la reacción de manera adversa, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción no es critica, y la reacción por lo general se lleva a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento.
Proceso ( 10) El compuesto (I)-9 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-5 a reducción mediante el uso de un agente de reducción adecuado. Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Proceso (8) mencionado con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.), se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (8) . Proceso (11) El compuesto (I)-8 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-9 a hidrogenación catalítica en presencia de un ácido. Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Proceso (9) mencionado con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.), se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (9) .
Proceso (12) El compuesto (I)-10 o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (XIII) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (I) descrito con anterioridad y por lo tanto, los reactivos a utilizarse y a las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.), se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso .(1) .
Proceso (13) El compuesto (I)-ll se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-10 a hidrogenacxón catalítica. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (7) descrito con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos a utilizarse y a las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc., se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (7) .
Proceso (14) El compuesto (I) -12 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (l)-ll a reducción mediante el uso de un agente de reducción adecuado . Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en Proceso (8) mencionado con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.), se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (8) .
Proceso (15) El compuesto (I)-8 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-12 a hidrogenación catalítica en presencia de un ácido. Es posible llevar a cabo esta reacción de la misma manera que en el Proceso (9) descrito con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos a utilizarse a las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.)/ se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (9) . proceso (16) El compuesto (I)-13 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-10 a reducción mediante el uso de un agente de reducción adecuado. Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Proceso (8) mencionado con anterioridad, y por lo tanto, los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.), se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso [8) .
Proceso (17) El compuesto (I)-8 se puede preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-13 a la hidrogenación catalítica en presencia de un ácido. Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Proceso (9) que se mencionó con anterioridad, y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como referencia para aquellas correspondientes al Proceso (9) .
Proceso (18) El compuesto (I)-5 se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (XIV) con el compuesto (XV) en presencia de una base o de un ácido. La base adecuada que se debe utilizar en la reacción incluye una base inorgánica y una base orgánica tal como hidróxido de metal álcali (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), el hidróxido de metal de tierra alcalina (por ejemplo, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, etc.), carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc..) , carbonato de metal de tierra alcalina (por ejemplo, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, etc.), alcoxido (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc.), trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.) y otros similares. El ácido adecuado que se debe utilizar en la reacción incluye ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y otros similares. Esta reacción se lleva a cabo por lo general en un solvente convencional tal como el agua, el alcohol (por ejemplo, el metanol, el etanol, el isopropil alcohol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo o cualquier otro solvente orgánico que no afecte de manera adversa la reacción, o una mezcla de la misma. La temperatura de reacción no es critica y la reacción por lo general se lleva a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento.
Proceso (19) El compuesto (I)-14 o una sal del mismo se puede preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (XVI) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (1) y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para aquellas correspondientes al Proceso (1) .
Proceso (20) El compuesto (I)-15 o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-14 o de una sal del mismo a la reacción de eliminación del grupo protector amino .
El método adecuado de esta reacción de eliminación incluye un método convencional tal como la hidrólisis, la reducción y otros métodos similares. (i) Para la hidrólisis: La hidrólisis se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base o de un ácido que incluye el ácido Lewis. La base adecuada incluye una base inorgánica y una base orgánica tales como un metal alcalino [por ejemplo, sodio, potacio, etc.), un metal alcalino térreo (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), el hidróxido o carbonato o hidrógeno carbonato de los mismos, trialquilamina [por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1/5-diazabiciclo [ .3.0] ??-5-uno, o aquellos similares. El ácido adecuado incluye un ácido orgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y un ácido inorgánico [por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, cloruro de- hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc. ) . La eliminación que utiliza el ácido Lewis tal como el ácido trihaloacético [por ejemplo, acido tricloroacético, el ácido trifluoroacético, etc.), o los similares, se lleva a cabo en presencia de agentes que atrapan a los cationes (por ejemplo, anisol, fenol, etc.). Esta reacción por lo general se lleva a cabo sin solvente. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropilo, alcohol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida o cualquier otro solvente orgánico que no afecte de manera adversa la reacción, o una mezcla de la misma. La temperatura de reacción no es critica y la reacción por lo general se lleva a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento. (ii) Para la reducción: La reducción se lleva a cabo de una manera convencional, que incluye la reducción química y la reducción catalítica. Los reactivos reductores adecuados que se deben utilizar en la reducción química son los hídridos (por ejemplo, yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de aluminio de litio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc.) o una combinación de un metal (por ejemplo estaño, cinc, hierro, etc.) o compuesto metálico (por ejemplo cloruro dr cromo, acetato de cromo, etc.) y un ácido orgánico o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, etc.). Los catalizadores adecuados que se deben utilizar en la reducción catalítica son los catalizadores convencionales tales como los catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.), los catalizadores de paladio (por ejemplo, paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario, etc.), los catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel aney, etc.), los catalizadores de cobalto (por ejemplo/ cobalto reducido, cobalto de Raney, etc.), catalizadores' de hierro (por ejemplo, hierro reducido, hierro de Raney, hierro de miman, etc.), y otros similares. La reducción por lo general se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropil alcohol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N, N-dimeilformamida, N, N-dimetilacetamida o cualquier otro solvente orgánico que no afecte de manera adversa la reacción, o una mezcla de la misma. De manera adicional, en caso de que los ácidos que se mencionaron con anterioridad que se deben utilizar en la reducción química están en un estado líquido, también se pueden utilizar como un solvente. La temperatura de reacción de esta reducción no es critica y la reacción por lo general se lleva a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento. Proceso (21) El compuesto (I)-16 o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o de su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (XVII) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo. Esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (1) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para aquellas correspondientes a las del Proceso (1) .
Proceso (22) El compuesto (I)-17 o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-16 o una sal del mismo a la reacción de eliminación del grupo amino protector. Esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (20) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para las del Proceso (20) .
Proceso (23) El compuesto (I)-18 o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o de su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (XVIII) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo. Esta reacción se -puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (1) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden referir a las del Proceso (1) .
Proceso (24) El compuesto (I) -19 o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la sujeción del compuesto (I)-18 o de una sal del mismo a la reacción de eliminación del grupo amino protector. Esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (20) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactives que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (20) .
Proceso (25) El compuesto (I)-20 o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la reacción del compuesto (XXIII) y del compuesto (XXIV) en presencia de tetrakis (trifenilfosfina) paladio y una base tal como la trietilamina. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida que no afecte de manera adversa la reacción. La temperatura de reacción no es critica y la reacción por lo general se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento. Esta reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la que se menciona más adelante en el Ejemplo 90.
Proceso (A) El compuesto (XX) o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o de su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (XIX) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (1) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden referir a las del Proceso (1) .
Proceso (B) El compuesto (IV) o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la sujeción del compuesto (XX) o de una sal del mismo a la reacción de eliminación del grupo carboxi protector. El método adecuado de esta reacción de eliminación incluye un método convencional como la hidrólisis. La hidrólisis se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (20) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (20) .
Proceso (C) El compuesto (XXII) o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la reacción del compuesto (II) o de su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (XXI) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (1) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso ( 1 ) .
Proceso (D) El compuesto (VIII) o una sal del mismo se pueden preparar por medio de la sujeción del compuesto (XXII) o de una sal del mismo a la reacción de eliminación del grupo amino protector. Esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el Proceso (20) que se mencionó con anterioridad y por lo tanto los reactivos que se deben utilizar y las condiciones de reacción (por ejemplo, el solvente, la temperatura de reacción, etc.) se pueden tomar como punto de referencia para aquellas del Proceso (20) . Las sales adecuadas de los compuestos iniciales y de sus derivados reactivos en los Procesos (1) a (25) y (A) a (D) se pueden referir a los que se ejemplifican en el compuesto (I) . Los compuestos obtenidos por medio de los procesos mencionados con anterioridad se pueden aislar y purificar por medio de un método convencional tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación u otros similares.
Cabe señalar que el compuesto (I) y los demás compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros tales como los isómeros ópticos y los isómeros geométricos debido a los átomos asimétricos de carbón y los dobles enlaces, y todos los isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen los solventes [por ejemplo, los compuestos de inclusión (por ejemplo, hidrato, etc.)]. Los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico poseen una fuerte actividad inhibitoria sobre la secreción del Apo B. De acuerdo con ello, los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico son útiles como inhibidores de la secreción de Apo B. Los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico son útiles como medicamentos para la profilaxis o tratamiento de las enfermedades o las condiciones que son consecuencia de altos niveles circulantes de Apo B tales como la hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, pancreatitis, diabetes melitus no insulinodependiente (NIDDM) , obesidad, enfermedades cardiacas coronarias, infarto miocardio, accidente cerebrovascular, restenosis y Síndrome X. Por lo unto, la presente invención brinda un método para inhibir o reducir la secreción de Apo B en un mamífero, en particular en los seres humanos, el cual comprende la administración de una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que inhibe o reduce la secreción de ??? B o una sal del mismo aceptable para los mamíferos desde el punto de vista farmacéutico . La presente invención también brinda un método para evitar o tratar las enfermedades o las condiciones que son producto de altos niveles circulantes de Apo B en los mamíferos, en particular en los seres humanos, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal del mismo aceptable para los mamíferos desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico también son útiles para reducir la absorción de la grasa intestinal y pera reducir la ingesta alimenticia para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico poseen una actividad inhibitoria sobre la transferencia de lípidos o la transferencia de proteína de triglicéridos microsomal (MTP) .
Con el propósito de ilustrar la utilidad del compuesto (I) del objeto, la prueba farmacológica resulta del compuesto (I) se muestra a continuación.
Compuestos de la Prueba: N-{4- [3- (2-piridinil)propil] fenil}- '- (trifluoro-metil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (Ejemplo 25) N- { 4- [ 3- ( 6-amino-2-piridinil ) propilo } fenil] - ' - (tri-fluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (Ejemplo 44) N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -4 ' - (tri-fluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (Ejemplo 59) N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -2- [3- (trifluorometil ) -anilino] benzamida (Ejemplo 64) N-{4- [ (2-piridinilacetilo) amino}fenilo] -4 T- (tri-fluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (Ejemplo 65) Prueba 1: Medición de la inhibición de la secreción de Apo B. Las células HepG2 se sembraron en un medio Eagles que contenia un 10% de suero fetal de ternero (FCS) a una densidad de 30, 000 células/pozo en 96 placas de pozo y se las dejó crecer durante 3 dias antes del tratamiento. En esta oportunidad, el medio fue reemplazado con medio fresco que contenia 0.1% de dimetilo sulfóxido (DMSO) y las concentraciones indicadas de un compuesto de prueba. Después de una incubación de 15 horas, la cantidad de Apo B y Apo AI acumulada en el medio se determinó por medio de ELISA. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente. Una placa revestida en el fondo con micro ELISA (fabricada por Nunc) fue cubierta con una solución de anticuerpo monoclonal Apo B (5 mg/ml en 0.05% de buffer de carbonato pH 9.6) agregando una solución de anticuerpo a un volumen de 100 µ? por pozo. Después de una incubación de 1 hora sobre una placa mezcladora los materiales sin enlace se retiraron lavando el pozo 3 veces con un buffer de lavado (salina con buffer de fosfato pH 7.2 con un contenido de 0.1% de albúmina sérica bovina y 0.05% Tween-20) . Luego se agregaron 20 µ? o una solución del compuesto de la prueba (disuelto en el medio de cultivo) y 100 µ? de una solución de anticuerpo de anti Apo B acoplado con peroxidasa después de una incubación de 1 hora en una placa mezcladora, se realizó el lavado 3 veces para remover los materiales sin enlace. Se agregó a cada pozo una solución de substrato preparada de manera fresca (2.5 mg/ml orto-fenilendiamina y 0.018% H202 en 0.11 M Na2HP04 - 0.044 M de buffer de citrato sódico pH 5.4) a un volumen de 200 µ?. Después de una incubación de 20 minutos la reacción de la enzima se terminó mediante el agregado de 50 µ? de 0.5 M de ácido sulfúrico. La absorción de cada pozo fue determinada en 490 nm utilizando un lector de micro placa. La concentración de Apo B se calculó a partir de una curva estándar generada a partir de Apo B purificada que se colocó en paralelo en la misma placa. La inhibición de la secreción de Apo B por medio del compuesto de la prueba se calcula tomando células tratadas con DMSO, 0.1 % como controles. La medición de Apo AI se realizó de manera similar a la de Apo B excepto para diluir la muestra 11 veces con una dilución buffer (salina con buffer de fosfato pH 7.2 con un contenido del 0.5% de albúmina sérica bovina y 0.05 % de Tween- 20) . Los inhibidores de la secreción de Apo B se identifican como compuestos que reducen la secreción de Apo B sin afectar la secreción de Apo AI. Resultados de la prueba: Tabla 1 Prueba 2: Efecto de reducción de los lipidos sobre ratones ddY. Se alojaron ratones ddY machos en ambientes a temperatura y humedad controladas y se los alimentó con alimento chow de laboratorio. Los animales fueron asignados al azar de acuerdo con su peso corporal y se los privó de alimento antes del experimento. Se recogió una muestra de sangre (muestra de sangre correspondiente al nivel basal) del plexo venoso retro orbital antes de la administración de la droga de prueba y luego los animales recibieron por vía oral las dosis de la droga de estudio en un vehículo (solución acuosa de 0.5% de metilcelulosa) . Las muestras de sangre se extrajeron 2 horas después de la administración de la droga para la medición de colesterol y triglicéridos . El colesterol total en plasma y los triglicéridos en plasma se determinaron por medio de métodos enzimáticos utilizando kits de uso comercial. La Prueba CII Wako para colesterol (Wako Puré Chemical Industries Ltd.) se utilizó para la medición del colesterol y la prueba E Wako para triglicéridos (Wako Puré Chemical Industries Ltd.) se utilizó para la medición de los triglicéridos. Los efectos de reducción de lípidos se muestran en porcentajes relativos al nivel basal (nivel a las 0 horas.). Resultados de la prueba: Tabla 2 Compuesto de la prueba Dosis Colesterol Triglicérido (Ejemplo No. 1) (mg/kg) (% de 0 hr) ( de 0 hr) 2 hr 2 hr 25 32 78 23 65 32 83 36 59 32 77 15 Para la administración terapéutica el compuesto (I) objeto de la presente invención y las sales aceptables del mismo desde el punto de vista farmacéutico se utilizan en la forma de una preparación farmacéutica convencional en una 5 mezcla con una preparación convencional aceptable desde el punto de vista farmacéutico tal como un excipiente liquido o sólido orgánico o inorgánico que sea adecuado para la administración externa, parenteral u oral. La preparación farmacéutica puede estar compuesta en una forma sólida tal como 10 gránulos, cápsulas, comprimidos, grageas, supositorios o ungüentos o en una forma liquida tal como una solución, suspensión o emulsión para inyección, goteo intravenoso, ingestión, gotas para ojos, vía endérmica, inhalación etc. En caso de ser necesario se pueden incluir en la preparación 15 anterior sustancias auxiliares tales como un agente estabilizador, un agente humectante o emulsificante, un buffer o cualquier otro tipo de aditivo comúnmente utilizado. El ingrediente efectivo puede ser administrado por lo general en una unidad de dosis de 0.01 mg/kg a 100 mg/g con 20 preferencia 0.1 mg/kg a 10 mg/kg 1 a 4 veces al día. No obstante la dosificación antes mencionada se puede reducir o aumentar de acuerdo con la edad, el peso corporal y las condiciones del paciente o del método de administración. El mamífero adecuado al cual se aplican los 25 compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables t I j desde el punto de vista f rmacéutico incluyen los seres humanos, los animales mascotas tales como perros y gatos, ganado tales como vacas y cerdos y otros similares. Los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico en caso de que asi se desee se puedan administrar con uno o más agentes terapéuticos y se pueden formular para su administración por medio de cualquier via conveniente de un modo convencional. Las dosis adecuadas serán apreciadas con facilidad por personas idóneas en la especialidad. Por ejemplo, los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden administrar en combinación con un inhibidor de la reductasa HMG CoA. Los compuestos (I) del objeto y las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico también se pueden administrar en combinación con un agente contra la obesidad conocido, por ejemplo, el receptor agonista p3-adrenérgico, un agonista de la colecistoquinina-A, un inhibidor de recaptación monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la dopamina, un receptor agonista o mimético de la hormona estimuladora de melanocitos, un receptor análogo de la hormona estimuladora de melanocitos, un análogo receptor, un antagonista del receptor canabinóide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de la leptina, un agonista del receptor de la leptina un antagonista de la galanina, un inhibidor de la lipasa, un agonista bombesin, un antagonista del neuropéptido-Y, un agente tiromimético, dehidroepiandrosterona o un análogo de estos, un agonista o antagonista del receptor de glucocorticoide, un antagonista del receptor de la orexina, un antagonista de la proteina de unión a la urocortina, un agonista del receptor del peptido-1 como el glucagon, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de la proteina humana relacionada con el agutí, y otros similares, para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad. Las Preparaciones y los Ejemplos siguientes se suministran con el propósito de ilustrar la presente invención en mayor detalle.
Preparación 1 Una solución del ácido 4'- (trifluorometil) -1, 1'-bifenil-2-carboxílico (4.0 g) y 1-hidróxibenzotriazol hidrato (????·¾0) (2.03 g) y clorhidrato de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (WSOHC1) (3.2 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. Etilo de (4-aminofenil) acetato (2.95 g) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se volcó dentro de una mezcla de etilacetato y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar etilo de [4- ( { [4 T- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] carbonil }amino) fenil] acetato (5.6 g) . iH-lsIMR (DMSO-de) : 5 1.70 (3H, t, J=7.10 Hz) , 3.59 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7, 10 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.44 Hz) , 7.48 (2H, d, J= 8.44 Hz) , 7.53-7.66 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz) , 10.37 (1H, s) .
Preparación 2 Una solución de etilo de [ 4- ( { [ ' - ( trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil] amino) fenil] acetato (5.5 g) y se efectúo el reflujo de 1N solución de hidróxido sódico (19.3 mi) en metanol (80 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) bajo agitación durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa acuosa se agregó al pH 1.5 con 6N solución de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con diisopropiléter para dar ácido [4-({[4'-( trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil} amino) fenil] acético (4.50 g) . 1H-N R (DMS0-d6) : d 3.60 (2H, s) , 7.17 (2H, d, J=8.46 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.46 Hz), 7.52-7.62 (6H, m) , 10.36 (1H, s) , 12.29 (1H, s) .
Ejemplo 1 Una solución de ácido [4- ( { [4 (trifluorometil ) -1, 1 '-bifenil-2-il) carbonil}amino) fenil] acético (1.6 g) y ????·?20 (0.6 g) y SCHC1 (0.92 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 2-TAminoprindina (0.49 g) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- { 4- [2-oxo-2- (2-piridinilamino) etil] fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (1.20 g) . ^"H- MR (DMSO-d6: d 3.49 (2H, s), 7.05-7.08 (2H, m) , 7.25 (2H, d, J=8.42 Hz) , 7.48 (2H, d, J-8.48 Hz) , 7.51-8.03 (5H, m) , 7.76 (1H, d, J=8.36 Hz) , 8.05 (2H, d, J=8.36 Hz) , 8.31 (1H, d, J=3.82 Hz), 10.22 (1H, s) , 10.65 (1H, s) .
Ejemplo 2 Una solución de ácido [4- ( { [ ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenil] acético (240 mg) y ????·?20 (89 mg) y WSOHC1 (138 mg) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 3-Metilo-2-aminopriridina (78 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- ( 4- { 2- [ (3-metil-2-piridinil ) amino] -2-oxoetil } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (147 mg) . 1H-N R (DMS0-d6: d 2.05 (3H, s), 3.60 (2H, s), 7.16-7.19 (1H, m) 7.24 (2H, d, J=8.46 Hz) , 7.42 (2H, d, J=8. 46 Hz) , 7.49-7.66 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.24 Hz) , 8.23 (1H, d, J=3.22 Hz) , 10.18 (1H, s), 10.34 (1H, s) .
Ejemplo 3 Una solución de ácido [4- ({ [4 '- (trifluorometil) -1, 1 T -bifenil-2-il] carbonil} amino) fenil] acético (400 mg) y ????·¾0 (180 mg) y WSOHC1 (290 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 4-Metilo-2-aminopiridina (120 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4- (2- [ (4-metilo-2-piridinil) amino] -2-oxoetil } fenil ) - ' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (205.8 mg) . H-NMR (DMSO-d6: d 2.28 (3H, s) , 3.64 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=4.70 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.48 Hz) , 7.45 (2H, d, J=8.48 Hz), 7.49-7.65 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.42 Hz) , 7.89 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=5.02 Hz) , 10.35 (1H, s) , 10.55 (1H, s) .
Ej emplo 4 Una solución de ácido [4-({[ 4 '- (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-il] carbonil} amino) fenil] acético (240 mg) y ????·¾0 (89 mg) y WSOHC1 (138 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 5-Metil-2-aminopiridina (78 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezclo con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y. agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo /9 para dar N- (4-{2- [ ( 5-metil-2-piridin.il) amino] -2-oxoetil) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (202 mg) . ^-NMR (D SO-d6: d 2 28 (3H, s) , 3.63 (2H, s) , 7 24 (2H d, J=8.46 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.46 Hz), 7.49-7.65 (7H, m) 7.76 (2H, d, 3=8.30 Hz) , 7.94 (1H. d, J=8.36 Hz) , 8.14 (1H, s) , 10.35 (1H, s) , 10.55 (1H, s) .
Preparación 3 Una solución de ácido 4 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilico (1.06g) y ?0??·?20 (0.74 B) y WSOHC1 (1.15 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. Acetato de etilo (4-aminofenilo) (2.95 g) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar etil ( - { [ ( ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino } fenil) acetato (1.46) . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.73 (3H, t, J=7.10Hz), 2.28 (3H, s), 3.58 (2H, s), 4.06 (2H. q, J=7.10Hz), 7.13-7.19 (4H, m) , 7.34 (2H, d, J=8.04Hz), 7.41-7.58 (6H, ra), 10.37 (1H, s).
Preparación 4 Una solución de etil ( 4- { [ (4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil } amino}fenil) acetato (1.4 g) y una solución de 1N hidróxido de sodio (19.3 mi) en metanol (80 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se efectuó el reflujo mezclando con agitación durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y se disolvió el residuo en una mezcla de acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 1.5 con una solución de 6N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y se lavó el residuo con éter de diisopropilo para dar ácido [4- { [ ( ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-il ) carbonil] amino} fenil) acético (1.19 g) · ^-NMR (DMS0-d5) : d 2.28 (3H, s) , 3.49 (2H, s) , 7.13- 7.20 (4H, m) , 7.34 (2H, d, J=8.04Hz), 7.36-7.58 (8H, m) , 10.22 (1H, s) , 12.28 (1H, s) .
Ejemplo 5 Una solución de ácido [4- { [ ( ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino) fenil] acético (330 mg) y ????·?20 (149 mg) y WSC.HC1 (230 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 2-Aminopriridina (113 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo pan dar 4 ' -metil-N- { 4- [2-oxo-2- (2-piridinilamino) etil] fenil }-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (150 mg) . XH-NMR (DMSO-ds) : d 2.28 (3H, s) , 3.66 (2H, s) , 7.05-7.58 (13H, m), 7.71-7.78 (1H, m) , 8.04 (1H, d, J=8.38Hz), 8.31 (1H, d, J=3.46Hz), 10.22 (1H, s) , 10.65 (1H, s) .
Preparación 5 Una solución de ácido 4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico (4.0 g) y ????·?20 (2.03 g) y WSOHC1 (3.2 g) en N, N-dimetilformamida (30 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 4-aminobenzoato de metilo (3.20 g) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar 4- ( { [ (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil } amino) benzoato de metilo (3.16 g) ""¦fl-NMR (DMSO-de) : d 3.82 (3H, s), 7.52-7.74 (13H, m) , 7.90 (2H, d, J=8.65Hz), 10.73 (1H, s) .
Preparación 6 Una solución de metil 4- ( { [4 ' -trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil lamino) benzoato (1.4 g) y una solución de 1N hidróxido de sodio (7 mi) en metanol (15 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) se efectuó el reflujo mezclando con agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y se disolvió el residuo en una mezcla de acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 1.0 con una solución de 6N de ácido clorhidrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se lavó el residuo con éter de diisopropilo para dar ácido 4-( { [ '- (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-il] carbonil lamino) benzoico (128 g) . 1H-NMR (DMSO-ds) : d 7.52-7.78 (13H, m) , 7.87 (2H, d, J=8.62Hz), 10.69 (1H, s) , 12.73 (1H, brs) .
Ej emplo 6 Una solución de ácido 4- ({ [4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil} amino) benzoico (372 mg) y ????·?20 (149 mg) y WSOHC1 (230 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 2-¾minometilpiridina (131 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4- {[ (2-piridinilmetil) amino] carbonil } fenil) -4 T -(trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-carboxamida (430 mg) . 1H- MR (DMSO-de) : d 4.56 (2H, d, J=5.81Hz), 7.23-7.33 (2H, m) , 7.52-7.79 (11H, m) , 7.87 (2H, d, J=8.64Hz), 8.51 (1H, d, J=4.36Hz), 8.98-9.04 (1H, m) , 10.62 (1H, s) .
Ej emplo 7 Una solución de ácido 4- ({ [4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoico (372 mg) y ????·?20 (149 mg) y WSOHC1 (230 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 2- (2-Piridinil) etilamina (134 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-[4 ({[2- (2-piridinil) etil] amino} carbonil) -fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (380 nig) . 1H-NMR (DMSO-dg) : d 2.95 (2H, t, J=6.95Hz), 3.55-3.65 (2H, m) , 7.19-7.28 (2H, m) , 7.51-7.78 (10H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.61Hz), 8.43-8.52 (2H, m) , 10.57 (1H, s) .
E emplo 8 Una solución de ácido 4- ({ [4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil } amino) benzoico (372 mg) y hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (149 mg) y WSOHC1 (210 mg) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 2-7Aminometil-5-metilpirazina (135 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar ácido 4 '- (trifluorometil) -bifenil-2-carboxílico N-[4-({[(5-metil-2-pirazinil) metil] amino} carbonil) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ? -bifenil-2-carboxamida (430 mg) . XH-NMR (DMSO-de) : d 2.47 (3H, s) , 4.55 (2H, d, J=5.64Hz), 7.52-7.95 (12H, m) , 8.48 (2H, s) , 9.00-9.06 (1H, m) , 10.61 (1H, s) .
E emplo 9 Una solución de ácido 4- ({ [4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil lamino) benzoico (260 mg) y hidrato de 1-hidroxi-benzatriazol (104 mg) y WSOHC1 (161 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 2-Aminopindina (131 mg) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas y a 70-80 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-4- [ (2-piridinilamino) carbonil] fenil }-4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (151 mg) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 7.12-7.18 (1H, m) , 7.53-7.87 (11H, m) 8.01 (2H, d, J=8.50Hz), 8.20 (2H, d, J=8.30Hz), 8.38 (1H, d, J=4.22Hz), 10.66 (1H, m) , 10.68 (1H, s) .
Ejemplo 10 Una solución de cloruro de 4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo (854 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de 4- (2-pindinil) fenilamina (510 mg) y trietilamina (606 mg) en tetrahidrofurano (25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-[4-(2-piridinil) fenil] -41 - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (1.20 g) . XH- MR (DMSO-d6) : d 7.30-7.34 (1H, m) , 7.51-7.94 (12H, m) , 8.04 (2H, d, J=8.68Hz), 8.364 (1H, d, J=4.56Hz), 10.55 (1H, s) .
Ejemplo 11 N- [4- (2-Piridinilmetil) -fenil] - ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de cloruro de '- (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-carbonilo y 4- (2-piridinilmetil) -fenilamina de la misma manera que en el Ejemplo 10. XH-NMR (DMSO-de) : d 4.02 (2H, m) , 7.18 (2H, d, J=8.46Hz), 7.16-7.47 (2H, m) 7.45 (2H, d, J=8.46Hz), 7.25-7.71 (7H, m) , 7.75 (1H, d, J=8.36Hz), 8.41 (1H, d, J=4.18Hz), 10.33 (1H, s) .
Ejemplo 12 Una mezcla de ácido 1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico (397 mg) y ????·?20 (300 mg) y WSOHCl (420 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 4- (2-Piridinilmetil) fenilamina (368 mg) a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recreistalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- [4- (2-piridinilmetil) fenil] -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (557 mg) . 1H-1S1MR (DMSO-de) : d 4.00 (2H, s), 7.14-7.95 (13H, m) , 7.16 (2H, d, J=8.36Hz), 8.46 (1H, d, J=4.66Hz), 10.17 (1H, s) .
Ejemplo 13 Una mezcla de ácido 4 ' -cloro-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico (253 mg) y ????·¾0 (149 mg) y WSOHCl (210 mg) en ?,?-dimetilformamida (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 4- (2-Piridinilmetil) fenilamina (368 mg) a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recreistalizó el residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar 4 ' -cloro-N- [4- (2-piridinilmetil) fenil] -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida (237 mg) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 4.01 (2H, s) , 7.16-7.33 (2H, m) , 7.18 (2H, d, J=8.40Hz), 7.43-7.73 (11H, m) 8.47 (1H, d, J=4.82Hz), 10.25 (1H, s) .
Ejemplo 14 Una mezcla de ácido 4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico (425 mg) y ????·?20 (300 mg) y WSC-HCl (420 mg) en ?,?-dimetilformamida (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 4- (2-Piridinilmetil) fenilamina (368 mg) a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (1:1). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar ' -metil-N- [4- (2-piridinilmetil) fenil] -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (508 rag) . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.73 (3H, m) , 4.01 (2H, s) , 6.51-7.72 (15H, m) , 8.47 (1H, d, J-4.02Hz), 10.20 (1H, s) .
Ejemplo 15 Una mezcla de '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-ácido carboxilico (400 mg) y ????·?20 (223 mg) y WSC'HCl (315 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó 4- [2- (2-Pindinil) etil] fenilamina (298 mg) a la mezcla anterior y la mezcla de la reacción, se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 6N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se ajustó al pH 9.0 con 20% de solución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución salina y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4- [2- (2-piridinil ) etil ] fenil ) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida) (300 mg) . 1H-NMR (D SO-de) : d 2.89-3.05 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=8.42Hz), 7.14-7.24 (2H, m) , 7.42 (2H, d, J=8.42Hz), 7.33-7.74 (7H, m) , 7.76 (1H, d, J=8.32Hz), 8.49 (1H, d, J=4.04Hz), 10.28 (1H, s) .
Ejemplo 16 Una solución de cloruro de ' - (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-carbonilo (1.64 g) en acetato de etilo (5 mi) se agregó a una mezcla de 4- [2- (4-metil-2-piridinil) etil] fenilamina (1.21 g) y trietilamina (1.162 g) en acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{ 4- [2- (4-metil-2-piridinil) etil] fenil) -4 ' -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.48 g) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.26 (3H, s) , 2.93 (4H, s) , 7.12 (2H, d, J=8.40Hz), 7.00-7.14 (2H, m) , 7.43 (2H, d, J=8.40Hz), 7.49-7.66 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.36Hz), 8.34 (1H, d, J=4.98Hz) , 10.29 (1H, s) .
Ejemplo 17 Una solución de cloruro de 4 ' - (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-carbonilo (598 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de 4- [2- (4-pirimidinil) etil] fenilamina (598 mg) y trietilamina (606 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4) . La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{4-[2-(4-pirimidinil) etil] fenil }-4 ' - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (662 mg) . ^- MR (DMS-ds) : d 2.93-3.04 (4H, s), 7.13 (2H, d, J=8.40Hz), 7.37-7.66 (7H, m) , 7.43 (2H, d, J=8.40Hz), 7.76 (2H, d, J=8.34Hz), 8.69 (1H, d, J=5.16Hz), 9.08 (1H, s) , 10.30 (1H, s) .
Ejemplo 18 Una solución de cloruro de 4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo (374 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de N-{4- [2- (4-aminofenil) etil] -2-pirimidinil } acetamida (335 mg) y trietilamina (265 mg) en tetrahidrofurano (25 mi) y N, -dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4- {2- [2- (acetilamino) -4-pirimidinil] etil } fenil ) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (324 mg) . ^-H- MR (DMSO-ds) : d 2.19 (3H, s) , 2.93 (2H, s) , 7.01 (1H, d, J =5.06Hz), 7.13 (2H, d, J=8.42Hz), 7.42 (2H, d, J=8.42Hz), 7.40-7.65 (6H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.34Hz), 8.47 (1H, d, J=5.06Hz), 10.29 (1H, s), 10.43 (1H, s) .
E emplo 19 Una mezcla de N- ( 4- { 2- [2- (acetilamino) -4-pirimidinil] etil} -fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (888 mg) y 6N de ácido clorhídrico (10 mi) en etanol (10 mi) se efectuó el reflujo bajo agitación durante 6 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La mezcla se ajustó a un pH de 9.0 con 20% de una solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con cloroformo y metanol (95:5). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar N- { 4- [2- (2-amino-4-pirimidinil) etil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (284 mg) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.69-2.91 (4H, m) , 6.44 (1H, d, J=5.00Hz), 6 50 (2H, s) , 6.85 (2H, d, J=8.40Hz), 7.12 (2H, d, J=8.40Hz), 7.41-7.65 ( 6H, m) 7.76 (2H, d, J=8.34Hz), 8.08 (1H, d, J=5.00Hz), 10.29 (1H, s) .
Ejemplo 20 Una solución de cloruro de 4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo (472 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de N-{6- [2- (4-aminofenil) etil] -2-piridinillacetamida (423 mg) y trietilamina (335 mg) en tetrahidrofurano (25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexanc (6:4). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4- {2- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil] etil } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (133 mg) . ^-NMR (DMSO-ds) : d 2.08 (3H, s), 2.91 (4H, s) , 6.93 (1H, d, J=7.36Hz), 7.11 (2H, d, J=8.38Hz), 7.42 (2H, d, J=8.38Hz), 7.49-7.67 (7H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.34Hz), 7.89 (1H, d, J=8.18Hz), 10.28 (1H, s) , 10.41 (lH,s).
Ejemplo 21 Una mezcla de N- (4-{2- [6- (acetilamino) -2-piridinil] -etil }fenil) -4 (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (472 mg) y 6N de ácido clorhídrico (10 mi) en metanol (10 mi) se efectuó el reflujo bajo agitación durante 6 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La mezcla se ajustó a un pH de 9.0 con 20% de una solución de carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4-8:2). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- { 4- [2- ( 6-amino-2-piridinil) etil] -fenil } -4 ' - (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-carboxamida (126 mg) . 1H-NMR (DMSO-dó) : d 2.51-2.85 (4H, m) , 5.80 (2H, s) , 6.24 (1H, d, J=8.10Hz), 6.32 (1H, d, J=7.16Hz), 7.11 (2H, d, J=8.38Hz), 7.42 (2H, d, J=8.38Hz), 7.49-7.65 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.34Hz), 10.28 (1H, s) .
Preparación 7 Una mezcla de (2E) -3- (4-nitrofenil) ~1- (2-piridinil) -2-propen-l-ona (2.0 g) , hierro (2.36 g) y cloruro de amoniaco (0.27 g) en etanol (60 mi) y agua (5 mi) se efectuó el reflujo bajo agitación durante 3 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a 8.0 con una solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar (2E) -3- (4-aminofenil) -1- (2-piridinil) -2-propen-l-ona (100 mg) . 1H-NMR (DMSO-ds) : d 5.99 (2H, s) , 6.62 (2H, d, J=8.52Hz), 7.52 (2H, d, J=8.52Hz), 7.56-8.10 (5H, m) , 8.77 (1H, d, J=4.68Hz).
Ejemplo 22 Una solución de cloruro de 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo (127 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de (2E) -3- (4-aminofenil) -1- (2-piridinil) -2-propen-l-ona (100 mg) y trietilamina (90 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y de éter de diisopropilo para dar N- (4- [ (1E) -3-oxo-3- (2-piridinil) -1-propenil] fenil-4 ' - (trifluoromeril) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (100 mg) . 2H-]S1MR (DMSO-de) : d 7.52-7.85 (14H, m) , 8.02-8.15 (2H, m) , 8.18 (1H, d, J=16.1Hz) 8.80 (1H, d, J=4.58Hz), 10.34 (1H, s) .
Preparación 8 Una solución de (2E) -3- ( 4-nitrofenil) -1- (2-piridinil) -2-propen-l-ona (3.2 g) en metanol (150 mi) y tetrahidrofurano (50 mi) fue hidrogenada sobre 10% de paladio sobre carbono (1.5 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo mezcla por agitación durante 3 horas. Después de la remoción de catalizador, el solvente se evaporó al vacío para dar una mezcla de 3- ( 4-aminofenil) -1- (2-piridinil ) -1-propanona y 3- (4-aminofenil) -1- (2-piridinil) -1-propanol (2.85 g) . IH-NMR (DMSO d6) : d 1.566-1.92 (2H, m) , 2.36-2.49 (2H, m) , 4.44 (1H, brs) , 4.66 (2H, brs) , 5.26 (1H, brs), 6.36 (2H, d, J=8.26Hz), 6.72 (1H, d, 3=8.26Hz), 7.04-7.11 (1H, m) , 7.37 (1H, d, J=7.84Hz), 7.53-7.67 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=4.15Hz).
Ejemplo 23 Una solución de cloruro de 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' bifenil-2-carbonilo (738 mg) en tetrahidrofunano (5 mi) se agregó a una mezcla de 3- (4-aminofenil) -1- (2-piridinil) -1-propanona y 3- (4-aminofenil) -1- (2-piridinil) -1-propanol (3.52 g) y trietilamina (525 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La primera fracción se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- { 4- [3-oxo-3- (2-piridinil) propil] -fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (83 mg) . La segunda fracción se evaporó para dar N- { 4- [3-hidroxi-3- (2-piridinil) propil] fenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (320 mg) . N- { 4- [3-OXO-3- (2-piridinil) propil] -fenil } -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida ""H-NMR (DMSO-de) : d 2.90 (2H, t, J=7.56Hz), 3.48 (2H, t, J=7.56Hz), 7.16 (2H, d, J=8.38Hz), 7.43 (2H, d, J=8.38Hz), 7.45-7.69 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.36Hz), 7.79-8.04 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J=4.58Hz), 10.29 (1H, s) . N- { 4- [3-hidroxi-3- (2-piridinil) propil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida 1H-NMR (DMSO-de) : d 1.75-2.08 (2H, m) , 2.59-2.66 (2H, m) , 4.52-4.61 (1H, m) , 5.06 (1H, d, J=5.06Hz)/ 7.14-7.28 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J=8.38Hz), 7.23 (1H, dd, J=5.40Hz, 6.92Hz), 7.44 (2H, d, J=8.38Hz), 7.40-7.82 (8H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.08Hz), 8.46 (1H, d, J=4.80Hz), 10.30 (1H, s) .
Ejemplo 24 Una solución de cloruro de 4'- (trifluorometil) -1, 1'-bifenil-2-carbonilo (3.55 g) en acetato de etilo (10 mi) se agregó a una mezcla de 3- (4-aminofenil) -1- (2-piridinil) -1-propanona y 3- (4-aminofenil) -1- (2-piridinil) -1-propanol (2.845 g) y N, O-bis (trimetilsilil ) acetantida (12 mi) en acetato de etilo (80 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en metanol (50 mi) . Se agregó borohidruro de sodio (474 mg) a la solución mencionada con anterioridad y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4-7:3). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{4- [3-hidroxi-3- (2-piridinil) propil] -fenil } -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (3.44 mg) . iH-NMR (DMSO-de) : d 1.75-2.08 (2H, m) , 2.59-2.66 (2H, m) , 4.52-4.61 (1H, m) , 5.06 (1H, d, J=5.06Hz), 7.14-7.28 (4H,m), 7.11 (2H, d, J=8.38Hz), 7.23 (1H, dd. J=5.40Hz, 6.92Hz), 7.44 (2H, d, J=8.38Hz), 7.40-7.82 (8H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.08Hz), 8.46 (1H, d, J=4.80Hz), 10.30(1H, s) . Ejemplo 25 Una solución de N-{4- [3-hidroxi-3- (2-piridinil) ropil] -fenil}- '- (trifluorometil) -1, 1 ?-bifenil-2-carboxamida (3.4 g) en metanol (50 mi) y 4N de una solución de cloruro ácido-dioxano (5 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (2 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo agitación durante 20 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a 8.0 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5%. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5) . La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{4-[3-(2-piridinil) propil] fenil}-4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.25 g) . !H-NMR (DMS0-d6) : 5 1.87-2.02 (2H, m) , 2.56 (2H, t, J=7. 04Hz), 2.72 (2H, t, J=7.40Hz), 7.14-7.21 (1H, m) , 7.08 (1H, d, J=8.44Hz), 7.523 (1H, d, J=7.72Hz), 7.47 (2H, d, J=8.44Hz), 7.49-7.74 (6H, m) , 7.46 (2H, d, =8.40Hz), 8.48 (1H, d, J=4.74Hz), 10.32 (1H, s).
Preparación 9 Una solución acuosa de 4N NaOH (12 mi) se agregó a una solución de 4 ' -aminoacetofenona (5.4 g) y 2-piridincarbaldehido (4,5 g) en etanol (50 mi) a temperatura ambiente bajo mezcla con agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 8.0 con 6N de ácido clorhídrico y concentrado al vacío a aproximadamente ½ de volumen. Se agregó agua (150 mi) a la mezcla resultante gue se mencionó con anterioridad y la mezcla · se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se recolectó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar (2E)-l-(4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -2-propen-l-ona, (7.0 g) . 1H-NMR (DMSO-ds) : d 6.22 (2H, s) , 6.47 (2H, d, J=8.64Hz), 7.32-7.48 (1H, m) 7.64 (1H, d, J=15.35Hz), 7.79-8.00 (4H, m) , 8.15 (1H, d, J=15.35Hz), 8.68 (1H, d, J=4.67H).
Preparación 10 Una solución de (2E) -1- (4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -2-propen-l-ona (2.52 g) en metanol (100 mi) se hidrogenó sobre 10% ce paladio sobre carbono (1.25 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo mezcla con agitación durante 2.5 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporo al vacío y el residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar 1- (4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -1-propanona (3.52 g) 1H-N R (DMS0-ds) : d 3.05 (2H, t, J=7.01Hz), 3.29 (2H, t, J=7.01Hz), 6.03 (2H, s) , 6.57 (2H, d, J=8.62Hz), 7.14 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=7.76Hz), 7.71 (2H, d, J=8.62Hz), 7.63-7.69 (1H, m) , 8.45 (1H, d, J=4.51Hz) Preparación 11 Se agregó boro idruro de sodio (906 mg) a una solución de 1- (4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -1-propanona (3.6 g) en metanol (50 mi) a temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución resultante se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío para dar l-(4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -1-propanol (3.52 g) . ½-NMR (DMSO-de) : d 1.79-2.02 (2H, m) , 2.56-2.83 (2H, m) , 4.33-4.41 (1H, m) , 4.89 (2H, s) , 4.95 (1H, d, J=4.25H), 7.62-7.72 (2H, m) , 8.45 (1H, d, J=4.73Hz).
Ejemplo 26 Una solución de cloruro de 4 '- (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carbonilo (427 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de (2E) -1- (4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -2-propen-l-ona (378 mg) y trietilamina (303 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- { 4- [ (2E) -3- (2-piridinil) -2-propenoil] -fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.54 g) . iH-NMR (DMSO-d6) : d 7.30-7.91 (12H, m) , 8.10 (2H, d, J=8.68Hz), 8.15 (1H, d, J=15.58Hz), 8.70 (1H, d, J=4.64Hz), 10.80 (1H,S) .
E emplo 27 Una solución de cloruro de 4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo (2.0 g) en acetato de etilo (5 mi) se agregó a una mezcla de 1- (4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -1-propanona (1.6 g) y trietilamina (1.41 g) en acetato de etilo (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7:3). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- { 4- [3- (2-piridinil) propanoil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida (2.58 g) 1H-1SIMR (DMSO-de) : d 3.10 (2H, t, J=6.84Hz), 3.42 (2H, t, J=6.84Hz), 7.17-7.31 (1H, m) , 7.33 (3H, d, J=6.66Hz), 7.56-7.78 (11H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.72Hz), 8.45 (1H, d, J=3,94Hz), 10.72 (1H, s) .
Ejemplo 28 Una solución de cloruro de 4 T - (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-carbonilo (4.39 g) en acetato de etilo (10 mi) se agregó a una mezcla de 1- (4-aminofenil) -3- (2-piridinil) -1-propanol (3.52 g) y N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (15 mi) en acetato de etilo (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4-7:3). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N-{4- [l-hidroxi-3- (2- piridinil) propil] fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2- carboxamida (4.49 g) . ^-NMR (DMSO-de) : d 1.92-2.03 (2H, m) , 2.62-2.87 (2H, m) , 4.49-4.57 (1H, m) , 5.27 (1H, d, J=4.28Hz), 7.14-7.28 (4H, m) , 7.50 (2H, d, J=8.50Hz), 7.52-7.54 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.40Hz), 8.46 (1H, d, J=4.10Hz), 10.34 (1H, s) .
Ejemplo 29 Una solución de N- { 4- [ (2E) -3- (2-piridinil) -2- propenoil] -fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2- carboxamida (3.28 g) en metanol (100 mi) y tetrahidrofurano (50 ' mi) fue hidrogenada sobre 10% de paladio sobre carbono (1 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo agitación durante 4 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3) . La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N- {4- [3- (2-piridinil ) propanoil] fenil } - ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (2.54 g) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 3.10 (2H, t, J=6.84Hz), 3.42 (2H, t, J=6.84Hz), 7.17-7.31 (1H, m) , 7.33 (1H, d, J=6.66Hz), 7.56-7.78 (11H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.72Hz), 8.45 (1H, d, J=3.94Hz), 10.72 (1H, s) .
Ejemplo 30 Se agregó borohidruro de sodio (211 mg) a una solución de N-{ 4- [3- (2-piridinil) -propanoil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (2.4 g) en metanol (50 mi) a temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución resultante se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio para dar N- { 4- [l-hidroxi-3- (2-piridinil) ropil] fenil} -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (2.4 g) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 3.92-2.03 (2H; m) , 2.62-2.87 (2H, m), 4.49-4.57 (1H, m) , 5.27 (1H, d, J=4.28 H) , 7.14-7.28 (4H, m) , 7.50 (2H, d, J=8.50Hz), 7.52-7.74 (7H, m) , 7.76 (2H. d, J=8.40Hz), 8.46 (1H, d, J=4.10Hz), 10.34 (1H, s) .
Ejemplo 31 Una solución de N- {4- [l-hidroxi-3- (2-piridinil) propil] -fenil} - ' - (trifluorometil) -1,1 '-bifenil-2-carboxamida (2.4 g) en metanol (50 mi) y 4N de una solución de cloruro ácido-dioxano (5 mi) fue hidrogenada sobre 10% de paladio sobre carbono (1 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo agitación durante 2 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajustó a un pH de 8.0 con un 5% de una solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- {4- [3- (2-piridinil) propil] fenil}- ' - (trifluorometil) - 1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (1.42 g) . """H-NMR (DMS0-d5) : d 1.87-2.02 (2E, m) , 2.56 (2H, t, J=7.404Hz), 2.72 (2H, t, J=7.40Hz), 7.14-7.21 (1H, m) , 7.08 (1H, d, J=8.44Hz), 7.523 (1H, d, J=7.72Hz), 7.47 (2H, d, J=8.44Hz), 7.49-7.74 (6H, m) , 7.46 (2H, d, J=8.40Hz), 8.48 (1H, d, J=4.74Hz), 10.32 (1H, s) .
Ejemplo 32 Se agregó borohidruro de sodio (0.113 g) a una solución de N- { 4- [ (2E) -3- (2-piridinil ) -2-propenoil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.42 g) en metanol (30 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución resultante se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavo con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio para dar N-{4- [ (2E) -l-hidroxi-3- (2-piridinil) -2-propenil] fenil}-4'- (trifluorometil)-l, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.54 g) . ^- MR (DMSO-de) : d 5.23-5.28 (1H, m) , 5.64 (1H, d, J=4.32Hz), 6.66 (1H, d, J=15.72Hz), 6.77-6.88 (1H, m) , 7.13-7.72 (13H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.308Hz), 8.48 (1H, d, J=4.16Hz), 10.36 (1H, s) .
Ejemplo 33 Una solución de N- {4- [ (2E) -l-hidroxi-3- (2-piridinil) -2-propenil] -fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (1.4 g) en metanol (50 mi) y 4N de una solución de cloruro ácido-dioxano (2 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (0.7 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo agitación durante 2 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetato de etilo y se ajustó el pH a 8.0 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5%. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5) . La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{4-[3-(2-piridinil)propil] fenil}-4 ' -'(trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (320 g) . aH-NMR (DMSO-d6) : d 1.87-2.02 (2H, m) , 2.56 (2H, t, J=7. 04Hz), 2.72 (2H, t, J=7.40Hz), 7.14-7.21 (1H, m) , 7.08 (1H, d, J=8.44Hz), 7.523 (1H, d, J=7.72Hz), 7.47 (2H, d, J=8.44Hz), 7.49-7.74 (6H, m) , 7.46 (2H, d, J=8.40Hz), 8.48 (1H, d, J=4.74Hz), 10.32 (1H, s).
E emplo 34 Una solución acuosa de 4N NaOH (4.1 mi) se agregó a una solución de N- (4-acetilfenil ) - '- (trifluorometil) -1, 1'-bifenil-2-carboxamida (5.4 g) y 2-piridincarbaldehido (1.69 g) en etanol (50 mi) a temperatura ambiente bajo mezcla con agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó a un pH de 4.0 con 6N de ácido clorhídrico. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó al vacio el solvente para dar N-{ - [ (2E) -3- (2-piridinil) -2-propenoil ] fenil } -41 - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (4.71 g) . 1H-NMR (DMSO-dg) : d 7.30-7.91 (12H, m) , 8.10 (2H, d, J=8.68Hz), 8.15 (1H, d, J=15.58Hz), 8.70 (1H, d, J=4.64Hz), 10.80 (lH,s).
Preparación 12 Una solución de cloruro de 4 '- (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-carbonilo (5.7 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó a una mezcla de ' -aminoacetofenona (2.7 g) y trietilamina (4.09g) en tetrahidrofurano (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4-acetilfenil) - '- (trifluorometilo) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (5.7 g) . 1H-NMR (DMSO-ds) : d 2.52 (3H, s) , 7.53-7.78 (10H, m) , 7.91 (2H, d, J=8.68Hz), 10.72 (1H, s) .
Ejemplo 35 N-{4- [ (2E) -3- (6-metil-2-piridinil) -2-propenoil] -fenil }- ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de N-acetilfenil) -4 ' - (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida 6-metil-2-piridincarbaldehido de la misma manera que en Ejemplo 34. ¦""H-NMR (DMSO-dg) : d 2.54 (3H, s), 7.30 (1H, J=7.26Hz), 7.52-8.06 (12H, m) , 8.06-8.14 (2H, m) 10.80 (1H, ; Ejemplo 36 Una solución de N- { 4- [ (2E) -3- ( 6-metil-2-piridinil) -2-propenoil] fenil }- ' - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.98 g) en metanol (50 mi) fue hidrogenada sobre 10% de paladio sobre carbono (0.5 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo agitación durante 4 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en metanol (20 mi) . Se agregó borohidruro de sodio (77 mg) a la solución mencionada con anterioridad y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó para dar N- { 4- [l-hidroxi-3- ( 6-mdil-2-piridinil) propil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, l'-bifenil-2-carboxamida (0.6 g) . ½-NMR (DMSO-dg) : d 1.88-1.99 (2H, m) , 2.55-2.81 (2H, m) , 4.48 (1H, m) 4.27 (1H, d, J=4.36Hz), 6.98-7.04 (2H, m) , 7.25 (2H, d, J=8.42Hz), 7.46-7.66 (10H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.34Hz) , 10.32 (1H, s) .
Ejemplo 37 N-{4- [3- (6-metil-2-piridinil) propil] fenil}-4T- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-{4- [ l-hidroxi-3- ( 6-metil-2-piridinil ) propil ] fenil } -4 ' - (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 31. iH-NMR (DMSO-de) : d 1.83-1.99 (2H, m) , 2.42-2.70 (4H, m) , 2.42 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J=-2.96Hz, 8.68Hz), 7.12 (2H, d, J=8.36Hz), 7.45 (2H, d, J=8.36Hz), 7.49-7.66 (8H, m) , 7.76 (2H, d, J-8.34HZ), 10.31 (1H, s) .
Ejemplo 38 Una solución acuosa de 4N NaOH (0.83 mi) se agregó a una solución de N- ( 4-acetilfenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.15 g) y N- (6-formil-2-piridinil) acetamida (0.5 g) en etanol (20 mi) a temperatura ambiente bajo mezcla con agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. SI extracto se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo pare dar N- (4- { (2E) -3- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil] -2-propenoil} fenil) -4 ' - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.89 g) . 1H-1S1MR (DMS0-d6) : d 2.14 (3H, s) , 7.53-8.14 (17H, m) , 10.55 (1H, s), 10.80 (1H, s).
Ejemplo 39 Una solución de N- ( 4- { (2E) -3- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil] -2-propenoil } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (3.04 g) en metanol (60 mi) y tetrahidrofurano (30 mi) fue hidrogenado sobre 10% de paladio sobre carbono (0.6 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo agitación durante 4 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-6:4). La primera fracción se evaporó para dar N- (4- { 3- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil] -propanoil} fenil) - 1 - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.19 g) . La segunda fracción se evaporó para dar N- (4-{3- [6- (acetilamino) -2-piridinil] -l-hidroxipropil}fenil) -4 ' -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.50 g) . N- (4-{3- [6- (Acetilamino) -2-piridinil] -propanoil }fenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida ^-NMR (DMSO-de) : d 2.12 (3H, s) , 3.10 (2H, t, J=7.16Hz), 3.38 (2H, t, J=7.16Hz), 7.02 (1H, d, J=7.24Hz), 7.52-7.96 (11H, m) , 7.78-7.92 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J=76Hz) , 10.34 (1H, s) . N- (4- (3- [6- (Acetilamino) -2-piridinil] -1-hidroxipropil}-fenil) -4 '- (trifluorometil ) -1, 1 ?-bifenil-2-carboxamida . ^-NMR (DMSO-de) : d 1.74-1.99 (2H, m) , 2.50-2.74 (2H, m) , 4.48-4.59 (1H, m) , 5.21 (1H, d, 1-4.28Hz), 6.92 (1H, d, J=7.24Hz), 7.25 (2H, d, J=8.16Hz), 7.47 (2H, d, 1-8.46Hz), 7.49-7.67 (7H, va.), 7.76 (2H, d, J=8.36Hz), 7.82 (1H, d, J=8.36Hz), 10.32 (1H s) , 10.35 (1H, s) .
Ejemplo 40 N- (4- (3- [6- (Acetilamino) -2-piridinil] -1-hidroxipropil}-fenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxam da . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(4- (3- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil] -propanoil } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera que en el Ejemplo 30. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.74-1.99 (2H, m) , 2.50-2.74 (2H, m) , 4.48-4.59 (1H, m) , 5.21 (1H, d, J=4.28Hz), 6.92 (1H, d, J=7.24Hz), 7.25 (2H, d, J=8.46Hz), 7.47 (2H, d, J=8.46Hz), 7.49-7.67 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.36Hz), 7.82 (1H, d, J=8.36Hz), 10.32 (1H, s) , 10.35 (1H, s) .
Ejemplo 41 N- (4- (3- [6- (Acetilamino) -2-piridinil] -propil } fenil) - 4' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida. El compuesto del título se obtuvo a partir de N- (4-'(3- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil] -1-hidroxipropil } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se describe en el Ejemplo 31. ¦"lí-NMR (DMSO-de) : d 1.87-1.99 (2H, m) , 2.07 (3H, s), 2.50-2.67 (4H, m) , 6.94 (1H, d, J=7.18Hz), 7.11 (2H, d, J=8.36Hz), 7.76 (2H, d, J=8.36Hz), 7.41-7.69 (10H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.36Hz), 7.78 (1H, d, J=8.17Hz)/ 10.29 (1H, s) , 10.36 (1H, s) Ejemplo 42 N- (4- [ (2E) -3- ( 6-Amino) -2-piridinil }2-propenoil] -fenil } -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida. El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(4-{ (2E) -3- [ 6-acetilamino) -2-piridinil] -2-propenoil} fenil) -4 ' -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo 21. "'"H- MR (DMSO-de) : d 6.16(2H s), 6.54 (1H, d, J=8.25Hz), 6.95 (1H, d, J=7.12Hz), 7.43-7.97 (14H, m) , 8.01 (2H, d, J-8.65HZ), 10.79 (1H, s).
Ejemplo 43 N- { 4- [3- ( 6-7Amino-2-piridinil) propanoil] fenil}-41 -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(4-{3- [6- (acetilamino) -2-piridinil] propanoil } fenil ) -4'-'(trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se describe en el Ejemplo 21. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.82 (2H, t, J=7.29Hz), 3.22 (2H, t, J=7.29Hz), 5.76 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=8 08Hz), 6.39 (1H, d, J=7.13Hz), 7.22-7.29 (1H, m) , 7.52-7.78 (10H, m) , 7.93 (2H, d, J= 8.70Hz), 10.71 (1H, s).
Ejemplo 44 N- (4- [3- (6-Amino-2-piridinil) propil] fenil) -4 ' -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N- (4-{3- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil]propil } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se describe en el Ejemplo 21. 1H-NMR (DMSO-dg) : d 1.81-1.91 (2H, M) , 2.42-2.57 (4h, M) , 5.76 (2 H, s), 6.24 (1H, d, J=8.12Hz), 6.32 (1H, d, J=7.12Hz) 7.10 (2H, d, J-8.38Hz), 7.25 (1H, d, J-7.58Hz), 7.43 (2H, d, J=8.38Hz), 7.49-7.66 (6H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.30Hz), 10.29 (1H, s) .
E emplo 45 N-{4-[ (2E) -3- (3-Piridinil) -2-propenoil] fenil}-4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(4-acetilfenil ) -4 ' - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida y 3-piridinecarbaldehido, de la misma manera como se describe en el Ejemplo 34. ^-NMR (D SO-de) : d 7.47-7.79 (12H, M) , 8.08 (1H, d, J=15.8Hz), 8.16 (2H, d, J-8.69Hz), 8.33-8.49 (1H, m) , 8.61-8.64 (1H, m) , 9.03 (1H, d, J=1.74Hz), 10.78 (1H, s) .
Preparación 13 (2E) -1- (4-7Aminofenil ) -3- (3-piridinil) -2-propen-l-ona . El compuesto del título se obtuvo a partir de 4'-aminoacetofenona y 3-piridinecarbaldehido de la misma manera como se describe en la Preparación 9. ??-???. (DMS0-ds) : d 6.21 (2H, s) 6.60-6.68 (2H, m) , 7.41 (1H, dd, J-4.92HZ, 7.97Hz), 7.63 (1H, d, J=8.65Hz), 7.95-8.06 (3H, m) , 8.29-8.35 (1H, m) , 8.99 (1H, d, J=1.96Hz).
Preparación 14 1- (4-Aminofenil) -3- (3-piridinil) -1-propanona . El compuesto del título se obtuvo a partir de (2E)-1- (4-aminofenil ) -3- (3-piridinil) -2-propen-l-ona, de la misma manera como se describe en la Preparación 10. 1H-NMR(DMSO-ds) : d 2.90 (2H, t, J=7.33Hz), 3.18 (2H, t, J=7.33Hz), 6.04 (2H, s), 6.52 (2H, d, J=8.64Hz), 7.25-7.31 (1H, m) , 7.80 (2H, d, J=8.64Hz), 7. 72-7.82 (1H, m) , 8.36-8.40 (1H, m) , 8.48 (1H, s) .
Ejemplo 46 N-{4- [3- (3-Piridinil)propanoil] fenil) -4'-(trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de l-(4-aminofenil) -3- (3-piridinil) -1-propanona y cloruro de 4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo de la misma manera como se describe en el Ejemplo 27. 1H-3SIMR (DMS0-d6) : d 2.95 (2H, t, J=7.22Hz), 3.37 (2H, t, J=7.22Hz), 7.23-7.33 (1H, m) , 7.44-7.78 (11H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.65Hz), 8.39-8.42 (1H, m) , 8.52 (1H, d, J=2.08Hz), 10.31 (1H, s) .
Ejemplo 47 N- { 4- [l-Hidroxi-3- (3-piridinil) ropil] fenil } -4 - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-{4-[3- (3-piridinil) propanoil] fenil}- '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se describe en el Ejemplo 30. ^•H-NMR (DMSO-dg) : d 1.81-1.92 (2H, m) , 2.51-2.75 (2H, m) , 4.43-4.51 (1H, m) , 5.24 (1H, d, J=4.46Hz), 7.24 (2H, d, J=8.28Hz), 7.25-7.32 (1H, ra), 7.47 (2H, d, J=8.28Hz), 7.49-7.66 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.38Hz), 8.37 (2H, m) , 10.32 (1H, s) .
Ejemplo 48 N-{4-[3- (3-Piridinil) propil] fenil}-4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-{4- [l-hidroxi-3- (3-piridinil) propail] fenil}-4 r - (trifluorometil) - 1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se describe en el Ejemplo 31. 1H-NMR (DMSO-dg) : d 1.79-2.00 (2H, m) , 2.51-2.63 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J=8.36Hz), 7.27-7.46 (1H, m) , 7.47-7.66 (9H, m) , 7.75 (2 , d, J=8.34Hz), 8.38-8.43 (1H, m) , 10.30 (1H, s) .
Preparación 15 A una suspensión de clorhidrato de 4-nitrobencilamina (3.77 g) , ácido 2-piridinocarboxilico (2.46 g) y ????·?20 (2.70 g) en diclorómetaño (100 mi) se agregó WSOHC1 (3.83 g) seguido del agregado de trietilamina (4.05 g) a 5°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en agua. La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:1) para dar N- (4-nitrobencil) -2-piridincarboxamida (3.92 g) como un sólido amarillo. """H-NMR (DMSO-d5) : 6 4.62 (2H, d, J=6.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.6-7.7 (1H, m) , 8.0-8.1 (2H, m) , 8.19 (2H, d, J=8.7Hz), 8.68 (1H, d, J=4.6Hz), 9.57 (1H, t, J=6.4Hz). APCI-MS (m/z) : 258 (M+ '+ 1) Preparación 16 A una suspensión de N- ( 4-nitrobencil ) -2-piridincarboxamida (3.90 g) en etanol (100 mi) se agregó cloruro de hierro (III) (anhidro) (49 mB) y carbón activo (4 g) y la mezcla se calentó a 80 °C. A la mezcla se agregó hidrato de hidracina en forma de goteo (3.04 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El carbón activo se filtró mediante celita y se lavó con etano. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo para dar N- (4-aminobencil) -2-piridincarboxamida (2.80 g) como un sólido marrón claro. 1H- MR (DMSO-de) : d 4.31 (2H, d, J=6.3Hz), 5.00 (2H, brs), 5.50 (2H, d, J=8.3Hz), 7.00 (2H, d, J=8.3Hz), 7.55-7.7 (1H, m) , 7.95-8.1 (2H, m) , 8.62 (2H, d, J=4.7Hz), 9.01 (1H, t, J=6.3Hz) APCI-MS (m/z) :228 (M+ + 1) Ejemplo 49 A una suspensión de ácido ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico (7.99 mg) en tolueno (10 mi) se agregó cloruro de tionilo (713 mg) y N, N-dimetilformamida (5 gotas) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (10 mi) . La solución de cloruro ácido se agregó a una solución de N- (4-aminobencil) -2-piridincarboxamida (454 mg) y trietilamina (405 mg) en diclorometano (40 mi) a 5°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y la capa orgánica se separó y se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo para dar N- [4- ( { [ (triclorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil}amino)bencil] -2-piridincarboxamida (745 mg) como cristales blancos. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 4.43 (2H, d, J=6.3Hz), 7.23 (2H, i d, J=8.4Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz)/ 7.5-7.9 (9H, m) , 7.95-8.1 (2H, m) 8.65 (2H, d, J=4.7Hz), 9.27 (1H, t, J=6.3Hz), 10.33 (1H, s) . APCI-MS (miz) : 476 (IT + 1) .
Preparación 17 N- (3-Nitrobencil) -2-piridincarboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-clorhidrato de nitrobencilamina y ácido 2-piridinocarboxilico de la misma manera como se ha detallado para la Preparación 15 como un sólido amarillo. 1H-N R (DMSO-d6) : 6 4.60 (2H, d, J=6.4Hz), 7.55-7.7 (2H, m) , 7.80 (1H d, J=7.7Hz), 7.95-8.15 (3H, m) , 8.21 (1H, s) , 8.68 (1H, d, J=4.7Hz), 9.50 (1H. t, J=6.4Hz). APCI-MS (m/z) : 258 (M+ + 1) Preparación 18 N- (3-Aminobencil) -2-piridincarboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(3-nitrobencil) -2-piridincarboxamida de la misma manena como se ha detallado para la Preparación 16 como un sólido marrón claro. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 4.37 (2H, d, J=6.4Hz), 5.47 (2H, brs), 6.4-6.6 (2H m) , 6.9-7.1 (1H, m) , 7.6-7.7 (1H, m) , 7.95-8.1 (2H, m) , 8.65 (1H, d, J=4.6Hz), 9.14 (1H, t, J=6.4Hz). APCI-MS (m/z) : 228 (M+ + 1) Ejemplo 50 N- { 3- [ ( { 4 ' - (Trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-il } carbon.il ) amino] bencil) -2-piridincarboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(3-aminobencil) -2-piridincarboxamida y ácido 4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico de la misma manena como se ha detallado para el Ejemplo 49 como cristales blancos. 1H- MR (DMSO-ds) : d 4.45 (2H, d, J=6.4Hz), 7.02 (2H, d, J=7.8Hz), 7.21 (2H, dd, J=7.7 y 7.7Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 7.5-7.8 (9H, m) , 8.0-8.15 (2H, m) , 8.65 (2H, d, J=4.7Hz), 9.31 (1H, t, J=6.4Hz), 10.39 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 476 (M÷ + 1) E emplo 51 A una suspensión de 3Sf- (4-aminobencil) -2-piridincarboxamida (514 mg) , ácido 1 , 1 ' -bifenil-2-carboxílico (388 mg) y ?0??·?20 (306 mg) en diclorometano (30 mi) se agregó WSOHCl (422 mg) seguido del agregado de trietilamina (223 mg) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se vertió en agua. La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:2) para dar N-{4- [ (1,1' -bifenil-2-ilcarbonil) amino]bencil } -2-piridincarboxamida (517 mg) como cristales blancos. aH- R (DMS0-d6) : d 4.42 (2H, d, J=6.3Hz), 7.2-7.7 (14H, m) , 7.9-8.1 (2H, m) , 8.64 (2H, d, J=4.7Hz), 9.26 (1H, t, J=6.3Hz) , 10.18 (1H, s) . APCI-MS (m/z):422 (M+ + 1) Ejemplo 52 N- [4- ( {2- [3- (Trifluorometil) anilino] benzoil lamino) -bencil] -2-piridincarboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(4-aminobencil) -2-piridincarboxamida y ácido 2- [3- (trifluorometil ) anilino] benzoico de la misma manera como se ha detallado para el Ejemplo 51 como un sólido marrón claro. XH-NMR (DMSO-d6) : d 4.47 (2H, d, J=6.4Hz), 7.0-7.8 (13H, m) 7.95-8.15 (2H, m) , 8.65-8.75 (1H, m) , 9.09 (1H, s) , 9.32 (1H, t, J=6.4Hz). 10.35 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 489 (M+ + 1) Preparación 19 A una solución de 4-aminobenzonitrilo (11.81 g) y trietilamina (12.14 g) en diclorometano (300 mi) se agregó una solución de cloruro de 41 - (trifluorometil-1 , 1 ' -bifenil-2-carbonilo en forma de gotas (31.31 g) en diclorometano (100 mi) a 5°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua y la capa orgánica se separó y se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna, en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:1) para dar N- (4-cianofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (23.12 g) como cristales blancos. ^-NMR (DMSO-de) : d 7.5-7.8 (12H, m) , 10.82 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 367 (M+ + 1) Preparación 20 A una solución de N- (4-cianofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (7.33 g) en amoniaco (2.0 M de solución en metanol) (80 mi) se agregó Cobalto Raney (OFT-MS, Kawaken Fine Chmiecals) (ca. 10 g) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se hidrogenó a 3 atmósferas de presión de hidrógeno a 50°C durante 6 horas. Se efectuó el filtrado del Cobalto Raney mediante celita y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna, en gel de sílice extrayendo con diclorometano : metanol (5:1) para dar N-[4- (aminometil) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (23.12 g) como un aceite marrón claro. 1H-NMR (DMSO-de): d 3.64 (2H, s) , 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1Hz), 7.5-7.8 (8H, m) , 10.27 (1H, s) . ESI-MS (m z) : 393 (Mx + Na) E emplo 53 A una suspensión de ácido 2-piridincarboxilico (616 mg) en tolueno (20 mi) se agregó cloruro de tionilo (1.19 g) , y N, -dimetilformamida (5 gotas) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (60 mi) . La solución de cloruro ácido se agregó a una solución de N- [4- (aminometil) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.85 g) y trietilamina (1.01 g) en diclorometano (50 mi) a 5°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y la capa orgánica se separó y se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna, en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo para dar N- [4- ({ [ '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] carbonil) amino) bencil] -2-piridincarboxamida (1.34 g) como cristales blancos. 1H-NMR (DMSO-de) : d 4.43 (2H, d, J=6.3Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.9 (9H, m) , 7.95-8.1 (2H, m) , 8.65 (2H, d, J=4.7Hz), 9 27 (1H, t, J=6.3Hz), 10.33 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 476 (M+ + 1) Ejemplo 54 A una solución de N- [4- (aminometil) fenil] -1- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (556 mg) y trietilamina (455 mg) en diclorometano (30 mi) se agregó clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (267 mg) a 5°C y la mezcla Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua y la capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna, en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo para dar N- [ 4- ({ [4 (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil } amino) bencil] nicotinamida (517 mg) como cristales marrón claro. aH-NMR (DMSO-d6) : d 4.43 (2H, d, J=5.9Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5Hz), 7.5-7.8 (10H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 8.2-8.3 (1H, m) , 8.7-8.75 (1H, m) , 9.18 (1H, t, J=5.9Hz) , 10.31 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 476 (M+ + 1) Ejemplo 55 N-[4- ({ [4 '- (Trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) bencil] isonicotinamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-[4- (aminometil) fenil] -4 '- (trifluorometil ) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo de la misma manera que en el Ejemplo 54 como cristales blancos. iH-N R (DMS0-d6} : d 4.43 (2H, d, J=5.9Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.45Hz), 7.5-7.8 (10H, m) , 8.73 (2H, d, J=6.0Hz), 9.28 (1H, t, J=5.9Hz), 10.34 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 476 (lf + 1) Ejemplo 56 A una suspensión de N- (4-aminobencil) -2-piridincarboxamida (454 mg) , 4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-ácido carboxilico (424 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (306 mg) en diclorometano (40 mi) se agregó 1- [3- (dimetilamino) ropil] -3-etilcarbodiimida (WSC) (310 mg) a temperatura ambiente. La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 20 horas y se vertió en agua. La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna, en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:2) para dar N (-4- { [ (4-metil-l, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino }bencil ) -2-piridincarboxamida (524 mg) como un sólido marrón claro. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.27 (3H, s) , 4.13 (2H, d, J=6.4Hz), 7.1-7.65 (9H, m) , 7.95-3.1 (2H, m) , 8.65 (1H, d, J=4.6Hz), 9.27 (1H, t, J=6.4Hz), 10.20 (1H, s) . APCI-MS (m/z) :422 (M+ + 1) .
Ejemplo 57 N- (4-{ [ (4-cloro-l, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino } -bencil) -2-piridincarboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(4-aminobencil ) -2-piridincarboxamida y ácido 4 ' -cloro-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 56 como un sólido blanco. ^-NMR (DMSO-d6) : 54.43 (2H, d, J=6.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5Hz), 7.4-7.7 (11H, m) , 7.9-8.1 (2H, m) , 8.6-8.7 (1H, m) , 8.64 (1H, t, J=6.4Hz), 10.25 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 442 (M++l) .
Preparación 2.1 A una solución de 4-fluoronitrobenceno (12.71 g) y 2- ( 2-piridinil ) etilamina (12.22 g) en N, N-dimetilformamida (70 mi) se agregó trietilamina (10.12 g) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación a 60°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 5°C y se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se trituró con éter de diisopropilo, se recogió por medio de filtración, se lavó con éter de diisopropilo y se secó al vacío para dar 2- [2- (4-nitroanilino) etil]piridina (21.21 g) como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-d5) : d 3.02 (2H, t, J=7.0Hz) 3.55 (2H, td, J=7.0 y 5.6Hz), 6.65 (2H, d, J=9.3Hz), 7.24 (1H, dd, J=7.8 y 4.9Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8Hz), 7.39 (1H, t, J=5.6Hz), 7.65-7.8 (1H, m) , 7.98 (1H, d, J=9.3Hz), 8.52 (1H, d, J=4.0Hz). APCI-MS (m/z) : 244 (MT+1) .
Preparación 22 A una solución de 2- [2- (4-nitroanilino) etiljpiridina (17.87 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (19.25 g) y trietilamina (8.92 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna, en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (2:1) para dar 4-nitrofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato de ter-butilo (18.21 g) como un sólido amarillo . ^¦H-NMR (DMSO-de) : d 1.37 (9H, s), 2.95 (2H, t, J=8.0Hz), 4.09 (2H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.3 (2H, m) , 7.52 (2H, d, J=9.1Hz), 7.65-7.75 (1H, m) , 8.17 (2H, d, J=9.1Hz), 8.23 (1H, d, J= .8Hz) . APCI-MS (m/z) : 344 (M÷+l) Preparación 23 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etilJ carbamato de ter-butilo.
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-nitrofen.il [2- (2-piridinil) etil] carbamato de ter-butilo de la misma manera que en la Preparación 16 como un sólido marrón claro. 1H-NMR (DMSO-d5) : d 1.29 (9H, s), 2.86 (2H, t, J=7.0Hz), 3.78 (2H, t, J=7.0Hz), 5.04 (2H, brs) , 6.52 (2H, d, J=8.5Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz)/ 7.15-7.3 (2H, m) , 7.65-7.75 (1H, m) , 8.45 (1H, d, J=4.2Hz). APCI-MS (m/z) : 314 (M++l) .
Ejemplo 58 2- [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] -amino } -anilino) carbonil] -4- (trifluorometil) -1,1' -bifenilo El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato de ter-butilo y cloruro de '- (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-2-carbonilo de la misma manera que en la Preparación 19 como un sólido amarillo. ^-NMR (DMSO-d6) : d 1.31 (9H, s) , 2.88 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (2H, t, J=7.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22 (2H, d, J=7.7Hz), 7.45-7.8 (9H, m) , 8.45 (1H, d, J=4.8Hz), 10.40 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 562 (?*+1) .
Ejemplo 59 ? una solución de 2- [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] aminojanilino) carbonil] -4 '- (trifluorometil) -l,l'-bifenil (22.58 g) en diclorometano (70 mi) se agregó ácido trifluoroacético (36.7 g) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacio y una mezcla de diclorometano y solución acuosa de carbonato ácido de sodio se agregó al residuo. La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna, en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar N-(4-{[2-(2-piridinil) etil] amino } fenil) -4- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (14.64 g) como cristales blancos. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.96 (2H, t, J=7.1Hz)/ 3.34 (2H, td, J=7.1 y 5.6Hz), 5.53 (1H, t, J=5.6Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.8 (11H, m) , 8.50 (1H, d, J=4.7Hz) , 9.96(1H, s) . APCI-MS (m/z) : 462 (M÷+l) .
Preparación 24 2-{2- [4-Nitro (metil) anilino] etil Jpiridina . El compuesto del título se obtuvo a partir de 4 fluoronitrobenceno y N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] amina de 1 misma manera que en la Preparación 21 como un sólido amarillo. ¦"¦H-NMR (DMSO-de) : d 2.99 (3H, s) , 3.01 (2H, t J=7.1Hz), 3.85 (2H, t, J=7.0Hz), 6.78 (2H, d, J=9.5Hz), 7.23 ' (1H, dd, J=7.8 y 4.9Hz),7.30 (1H, d, J=7.8Hz), 7.69 (1H, ddd, J=7.8 y 4.9 y 4.0 HZ) , 8.02 (2H, d, J=9.5Hz), 8.52 (1H, d, J=4.0Hz ) . APCI-MS (m/z) : 258 (Mf+1) .
Preparación 25 IST-Metil-N-1- [2- ( 2-piridinil ) etil] -1, 4-bencendiamina . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2- (2- [4-nitro (metil) anilino] etil ) piridina de la misma manera que en la Preparación 16 como un aceite marrón claro. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.71 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=8.0Hz), 3.46 (2H, t, J=8.0Hz), 4.39 (2H, brs) , 6.5-6.65 (4H, m) / 7.19 (1H, dd, J=8.6 y 4.9Hz), 7.24 (1H, d, J=8.6Hz), 7.67 (1H, ddd, J=7.8 y 4.9 y 1.9Hz), 8.49 (1H, d, J=4.8Hz). APCI-M5 (m/z) : 228 (M++l) .
Ejemplo 60 N- (4- {metil [2- (2-piridinil) etil ] amino } fenil ) -4 '- (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N1- Metil-N1- [2- (2-piridinil) etil] -1, -bencendiamina y cloruro de 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo de la misma manera que en la Preparación 19 como cristales blancos. 1H-NMR (DMSO-ds) : d 2.80 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=7.1Hz), 3.63 (2H, t, J=7.1Hz), 6.65 (2H, d, J=9.1Hz), 7.15-7.25 (1H, m) , 7.32 (2H, d, J=9.1Hz), 7.45-7.8 (10H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 10.01 (1H, s) . APCI-MS (m z) : 476 (M++l) .
Ejemplo 61 N- (4- (metil [2- (2-piridinil) etil] aminojfenil) -2- [3- (trifluotometil) anilino] benzamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N1-metil-N' - [2- (2-piridinil) etil] -1, 4-bencenodiamina y ácido 2- [3- (trifluorometil) anilino] benzoico de la misma manera que en el Ejemplo 51 como cristales blancos. ¾-NMR (DMSO-d6) : d 2.83 (3H, s) , 2.92 (2H t, J=7.9Hz), 3.66 (2H, J=7.9Hz), 6.71 (2H, d, J=9.1Hz), 7.0-7.15 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=9.1Hz), 7.2-7.6 (9H, m) , 7.66 (1H, dd, J=7.4 y 1.9Hz), 7.74 (1H, d, J=7.4Hz), 9.24 (1H, s) , 10.11 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 491 (M++l) Preparación 26 2- [ (4-Nitroanilino)metil]piridina El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-fluoronitrobenceno y 2-piridinilmetilamina de la misma manera que en la Preparación 21 como un sólido amarillo. iH-NMR (DMS0-d6) : d 4.52 (2H, d, J=6.1Hz), 6.69 (2H, d, J=9.3Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.8 y 4.9Hz), 7.34 (1H, d, J=7.8Hz), 7.79 (1H, ddd, J=7.8 y 4.9 y 1.8Hz), 7.90 (1H, t, J=6.1Hz), 7.98 (2H, d, J=9.3Hz), 8.55 (1H, d, J=4.8Hz). ESI-MS (m/z) : 252 (MT+ Na) Preparación 27 N1- (2-Piridinilmetil ) -1, 4-bencendiamina . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-nitroanilino)metil]piridina de la misma manera que en la Preparación 16 como un aceite marrón claro. XH- MR (DMSO-d6) : d .21 (2H, brs) , 4.23 (2H, d, J=6.2Hz), 5.45 (2H, t, J=6.2Hz), 6.35-6.4 (4H, m) , 7.22 (1H, dd, J=7.8 y 4.9Hz), 7.3S (1H, d, J=7.8Hz), 7.71 (1H, ddd, J=7.8 y 4.9 y 1.8Hz), 8.50 (1H, d, J=4.0Hz). ESI-MS (m/z) : 222 (M++Na) .
Ejemplo 62 N-{4- [ (2-Piridinilmetil) amino] fenil }-4 (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N2-(2-piridinilmetil) -1, 4-bencendiamina de la misma manera que en la Preparación 19 como cristales blancos. ^- MR (DMSO-de) : d 4.32 (2H, d, J=6.1Hz), 6.21 (2H, d, J=6.1Hz), 6 48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.8 (11H, m) . 8.51 (1H, d, J=4.0Hz), 9.20 (1H, s) .
ESI-MS (m/z) : 470 (M++ Na) .
Ejemplo 63 2- (2-piridinil) etil [4- ( {2- [3- (trifluorometil) -anilino] benzoil} amino) fenil] carbamato de ter-butilo. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato de ter-butilo y ácido 2- [3- (trifluorometil) anilino] benzoico de la misma manera que en la Ejemplo 56 como un sólido marrón claro. 1H- MR (DMSO-de) : d 1.32 (9H, s) , 2.89 (2H, t, J=7 8Hz), 3.91 (2H, t, J=7.8Hz), 7.05-7.4 (6H, m) 7.4-7.6 (5H, m) , 7.7-7.9 (4H, m) , 8.49 (1H, d, J=4.3Hz), 9.03 (1H, s) , 10.39 (1H, s) ESI-MS (m/z) : 599 (MT+ Na) Ejemplo 64 N- (4-{ [2- (2-Piridinil) etil] amino) fenil) -2- [3-(trifluorometil) anilino] benzamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2- (2-piridinil) etil [4- ( {2- [3- (trifluorometil) anilino] benzoil ] amino) -fenil] carbamato de ter-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 59 como cristales blancos. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.98 (2H, t, J=7.0Hz), 3.36 (2H, td, J=7.0 y 5.8Hz), 5.60 (1H, t, J=5.8Hz), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m) , 7.2-7.6 (14H, m) 7.7.-7.9 (2H m) , 8.51 (lHd, J=4.0Hz), 9.25 (1H, s), 10.04 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 499 '+Na) , 477 (?t+1) .
Preparación 28 N- (4-nitrofenil) -4- (trifluorometil) -1, l-bifenil-2-carboxamida. El compuesto del título se obtuvo a partir de cloruro de 4-aminonitrobenceno y 4 (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo de la misma manera que en la Preparación 19 como un sólido amarillo. ^"H-NMR (DMSO-d5) : d 7.5-7.8 (10H, m) , 8.19 (2H, d, J=9.2Hz) , 10.99 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 387 (M++ 1) Preparación 29 N- (4-Aminof nil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(4-nitrofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera que en la Preparación 16 como cristales amarillos . 1H- MR (DMSO-de) : d 4.89 (2H, brs) , 6.46 (2H, d, J=8.7Hz), 7.11 (2H, t, J=8.7Hz) 7.45-7.65 (4H, m) , 7.63 (1H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 9.87 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 357 (M++l) .
Ejemplo 65 N-{4- [ (2-Piridinilacetil) amino] fenil}-4 '-(trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-aminofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida y clorhidrato del ácido 2-piridinilacético de la misma manera que en la Preparación 15 como cristales blancos. ^-NMR (DMSO-d6) : d 3.81 (2H, s) , 7.25-7.8 (15H, m) 8.49 (1H, d, J=4.0Hz), 10.19 (1H, s), 10.28 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 498 (M+-Na) , 476 (M++l).
Preparación 30 A una suspensión de 4-nitrotiofenol (3.10 g) en metanol (60 mi) se agregaron 2-vinilpiridina (2.10 g) y ácido acético (1.20 g) a temperatura ambiente y la mezcla fue sometida a reflujo durante 6 horas. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo fue triturado con éter de diisopropilo y el sólido amarillo se recogió por medio de filtrado, se lavó con éter de diisopropilo y se secó para dar 2-{2-[(4-nitrofenil) sulfanil] etil }piridina (4.70 g) . """H- MR (DMSO-de) : d 3.12 (2H, t, J=7.4Hz), 3.53 (2H, t, J=7.4Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.8 y 4.9Hz), 7.33 (1H, d, J=7.4Hz), 7.5-7.6 (2H, m) , 7.7-7.8 (1H, m) , 8.1-8.2 (2H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.0Hz) . APCI-MS (m/z) : 261 (M++l) .
Preparación 31 4-{ [2- (2-Piridinil) etil] sulfanil }fenilamina El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-{2- [ (4-nitrofenil) sulfanil] etil }piridina de la misma manera que en la Preparación 16 como un aceite amarillo. ^-NMR (DMS0-d6) : d 2.89 (2H, t, J=6.6Hz), 3.04 (2H, t, J=6.6Hz), 5.25 (2H, brs) , 6.53 (2H, d, J=8.5Hz), 7. 11 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (2H, m) , 7.65-7.75 (1H, m) , 8.46 (1H, d, J=4.6Hz) . APCI-MS (m/z) : 231 (M++l) Ejemplo 66 N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] sulfanil } fenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-{[2- (2-piridinil) etil] sulfanil Jfenilamina y 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-cloruro de carbonilo de la misma manera que en la Preparación 19 como un sólido amarillo. XH-NMR (DMSO-de) : 6 2.97 (2H, t, J=7.1Hz), 3.28 (2H, t, J=7.1Hz), 7.2-7.4 (4H, m) , 7.45-7.8 (11H, m) , 8.48 (1H, d, J=4.8Hz) , 10.42 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 479 (M++l) .
Ejemplo 67 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil) -amino}-anilino) carbonil] -4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato de ter-butilo y ácido 4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico del mismo modo que en el Ejemplo 56, como un sólido amarillo claro. Hi- MR (DMSO-de) : d 1.32 (9H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.88 (2H,. t, J=6.8Hz)/ 3.88 (2H, t, J=6.8Hz), 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.3 (4H, m) , 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (7H, m) , 8.45 (1H d, J=4.8Hz), 10.29 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 506 (M++H)÷ Ejemplo 68 '-Metil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] aminojfenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-[(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino}anilino) carbonil] -4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil del mismo modo que en el Ejemplo 59 como cristales blancos. """H- MR (DMSO-ds) : d 2.30 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.4Hz), 3.34 (2H, td, J=7.4 y 5.8Hz), 5.51 (1H, t, J=5.8Hz), 6.50(2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.6 (15H, m) , 7.65-7.8 (1H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.9Hz), 9.80 (1H, s) .
APCI-MS (m/z) : 408 (M+H) + E emplo 69 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] -amino}-anilino) carbonil] -4 ' -cloro-1, 1 ' -bifenilo . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-amino fenil [2- (2-piridinil ) etil] carbamato de ter-butilo y ácido 4'-cloro-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico del mismo modo que en el Ejemplo 56 como un sólido amarillo claro. ^-NMR (DMSO-d6) : d 1.32 (9H, s), 2.89 (2H, t, J=7.3Hz), 3.89 (2H, t, J=7.3Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.75 (11H, m) , 8.45 (1H, d, J=4.2Hz), 10.33 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 550 (M+Na)\ 528 (M+H) + Ejemplo 70 4 ' -Cloro-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] aminojanilino) -carbonil] -4 ' -cloro-1, 11 -bifenilo, del mismo modo que en el Ejemplo 59, como cristales blancos. XH-]S1MR (DMS0-d5) : d 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 3.33 (2H, td, J=7.0 y 5.7Hz), 5.54 (1H, t. J=5, 7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.9Hz), 7.21 (2H, d, J=8.9Hz), 7.30 (1H, d, J=7.7Hz), 7.4-7.6 (9H, m) , 7.70 (1H, ddd, J=7.7 y 7.6 y 1.9Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 9.85 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 430, 428 (M+H)+.
Ejemplo 71 4 ' -Metoxl-1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (0.38 g) se agregó a una solución de ter-butilo 4-aminofenilo [2- (2-piridinil) etil] carbamato (0.4 g) y trietilamina (0.21 mi) en dielorómetaño (4 mi) bajo enfriado con hielo y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución del 10% de cloruro de hidrógeno en metanol (6 mi) y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua y la mezcla se ajustó al pH 9 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 20%. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se trituró con una mezcla de éter de dietilo y éter de diisopropilo para dar 4 ' -metoxi-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] -amino } fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.43 g) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.96 (2H, d, J=7.2Hz), 3.27-3.42 (2H, m) , 3.74 (3H, s), 5.51 (1H, t, J=5.7Hz), 6.52 (2H, d, J=8.7Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.35 (4H, m) , 7.35-7.53 (6H, m) , 7.64-7.74 (1H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.3Hz), 9.79 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 424 (M+H)T.
Preparación 32 4 ' - (Trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-cloruro de carbonilo {2.0 g) se agregó a una solución de 4-aminofenol (0.7 g) y N, O-bis ( trimetilsilil ) acetamida (3.9 ral) en tetrahidrofurano (5 ral) bajo enfriado con hielo y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua y la mezcla se ajustó a un pH 7 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 20%. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se trituró con éter de diisopropilo para dar N- ( -hidroxi-fenil) -4 ' - (trifluorometilo) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (2.21 g) . XH-NMR (DMSO-de) : d 6.67 (2H, d, J=8.9Hz), 7.29 (2H, d, J=8.9Hz), 7.47-7.67 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.3Hz), 9.22 (1H, s) , 10.07 (1H, s) .
Ejemplo 72 Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.27 mi) a una mezcla de N- (4-hidroxifenil) - '- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.5 g) , 2-piridinilcarbinol (0.16 mi) y trifenilfosfina (0.44 g) en tetrahidrofurano (10 mi) bajo enfriado con hielo y la mezcla se revolvió con agitación bajo enfriado con hielo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se sometió a purificación por medio de una cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo :hexano (1:1). Las fracciones extraídas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporó al vacío para dar N-[4-(2-piridinilmetoxi) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.25 g) . 1H- MR (DMSO-d6) : 5 5.14 (2H, s) , 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.33 (1H, dd, J=5.0 y 12.5Hz), 7.39-7.72 (9H, m) , 7.74-7.88 (1H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.5Hz), 8.57 (1H, d, J=4.2Hz), 10.23 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 449 (M+H)†.
Ejemplo 73 N-{4- [2- (2-Piridinil) etoxi] fenil}-4 '- (trifluorome-tilo) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (4-hidroxifenil) -4 ' - (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida y 2- (2-piridinil) etanol de la misma manera que en en el Ejemplo 72. iH-NMR (DMS0-d6) : d 3.16 (2H, t, J=6.6Hz), 4.30 (2H, t, J=6.6Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0Hz), 7.24 (1H, dd, J=5.5Hz, 12.2Hz), 7.32-7.46 (3H, m) , 7.46-7.80 (9H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.3Hz), 10.19 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 463 (?+?G.
Preparación 33 Una mezcla de ter-butil 4- (2-aminoetil) -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.882 g) , 1-fluoro-4-nitrobenceno (0.511 g) y trietilamina (0.76 mi) en 1 , 3-dimetilo-2-imidazolidinona (10 mi) se calentó a una temperatura de 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfuro de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice y extrayendo con hexano : acetato de etilo (2:1) para dar ter-butilo 4- [2- (4-nitroanilino) etil] -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.763 g) como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDC13) : d ?.54 (9H, s), 2.97 (2H, t, J=6.3Hz), 3.47 (2H, q, J=6.3Hz), 5.04 (1H, brs), 6.48 (2H, d, J=9.2Hz), 6.59 (1H, s) , 8.04 (2H, d, 9.2Hz) .
Preparación 34 A una solución de ter-butilo 4- [2- ( 4-nitroanilino) etil] -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.749 g) y 4,4-dimotilaminopiridina (25 mg) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó di-ter-butilo dicarbonato (0.673 g) y la mezcla se calentó a 50 °C durante una hora. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacio para dar ter-butilo 2- { 2- [(ter-butoxicarbonil ) amino] -1 , 3-tiazol-4-il}etilo (4-nitrofenil) carbamato (0.955 g) como un aceite amarillo. Se utilizó el producto para el próximo paso sin ninguna purificación.
Preparación 35 A una solución de ter-butilo 2-{2-[ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etil ( 4-nitrofenil) carbamato (0.955 g) en metanol (30 ml) fue hidrogenado sobre un 10% de Pd-C a temperatura ambiente durante una hora bajo presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un acolchado de celita, y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice y extrayendo con hexano : acetato de etilo (2:1) para dar ter-butilo 4-{2-[4-aruino (ter-butoxicarbonil) anilino] etilo}-!, 3-tiazol-2-ilcarba-mato (0.709 como un aceite amarillo. iH-NMR (CDC13) : d ?.51 (18H, s) , 2.94 (2H, t, J=6.6Hz), 3.38 (2H, t, J=6.6Hz), 5.52 (2H, d, J=8.6Hz), 6.60 (2H, d, J=8.9Hz), 6.76 (1H, s) .
Ejemplo 74 A una solución de ter-butilo 4- {2- [4-amino (ter-butoxicarbonil) anilino] etil} -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.424 g) , ácido 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico (0.259 g) y HOBT (0.158 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó WSOHC1 (0.224 g) seguido de trietilamina (0.21 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agitación durante 1 hora se enfrió en forma brusca con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (2:1) para dar ter-butilo 2-{2-[ (ter-butoxicarbonil) amino]-l, 3-tiazol-4-il } etil [4- ( { [4'- (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenil] -carbamato (0.520 g) como un sólido blanco. iH-NMR (CDC13) : d ?.51 (18H, s) , 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 3.39 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.74 (1H, s) , 6.80 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.39-7.78 (8H, m) .
Ejemplo 75 A una solución de ter-butilo 2-(2-[(ter butoxicarbonil) amino]-l, 3-tiazol-4-il) etil [4- ( ( [4 ' - (trifluoro-metil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] carbamato (0.493 g) en diclorómetaño (15 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.7 mi) en forma de goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agitación durante 15 hora, se enfrió en forma brusca con un 10% de una solución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. Se procedió a la recristalización del residuo a parir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4-{ [2- (amino-1, 3-tiazol-4-il) etil] amino } fenilo- ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.277 g) como un sólido marrón claro. 1H-K1MR (DMSO-d. ) : d 2.63 (2H, t, J=7.3 Hz) , 3.19 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.19 (1H, s) , 6.47 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.82 (2H, s) . 7.18 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.45-7.60 (6H, m) , 7.62 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2 Hz) , 9.88 (1H, s). ES1-MS (m/z) : 483 (M+H) T .
Preparación 36 A una solución de etilo {6-[(ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } acetato (0.835 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó borohidruro de litio (0.097 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió de manera brusca con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se procedió a lavar la mezcla orgánica con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice, extrayendo con hexano : acetato de etilo (2:1) para dar ter-butilo de 6- (2-hidroxietil ) -2-piridinilcarbamato (0.627) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) : d?.51 (9H, s) , 2.92 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.99 (2H, t, J=5. Hz), 6.80 (1H, d, J=6.9 Hz) , 7.58 (1H, dd, J=8.2 y 6.9 Hz) , 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz) .
Preparación 37 A una solución de ter-butilo 6- (2-hidroxietil) -2-piridinilcarbamato (0, 606 g) , trietilamina (0.7 mi) y 4,4-dimetilaminopiridina (15 mg) en 1 , 2-dicloroetano (25 mi) se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (0.582 g) en forma de goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agitación durante 15 horas, se enfrió en forma brusca con agua y se extrajo con 1, 2-dicloroetano . Se procedió a lavar la capa orgánica con solución salina. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (4:1) para dar 2- { 6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } etil-4-metilbencenosulfonato (0.785 g) como un aceite claro. IH- MR (CDC13) : d 1.52 (9H, s), 2.43 (3H, s), 2.96 (2H t, J=6.6 Hz), 4.37 (2H. t, J=6.6 Hz) , 6.76 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.26 (2H, d, J= 7.9 Hz) , 7.52 (1H, dd, J=8.2 y 7.2 Hz), 7.65 (2H, d, J= 7.9 Hz) , 7.73 (1H, d, J=8.2 Hz) .
Preparación 38 A una solución de 2- { 6- [(ter-butoxicarbonil ) amino] -2-piridinil } etil-4-metilbencenosulfonato (1.342 g) , y ázida de sodio (0.444 g) en ?,?-dimetilformairiida (20 ral) se mezcló con agitación durante 15 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio para dar ter-butilo 6- (2-azidoetil) -2-piridinilcarbamato (0.880 g) como un aceite amarillo. Se utilizó el producto para el próximo paso sin ninguna purificación . ^"H- MR (CDCI3) : d 1.52 (9H, s) . 2.93 (2H t, J=6.9 Hz), 3.64 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.84 (1H, d, J=6.6 Hz) , 7.59 (1H, dd, J=8.2 y 6.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.2 Hz) .
Preparación 39 A una solución de ter-butilo 6- (2-azidoetil) -2-piridinilcarbamato (0.88 g) , en metanol (35 mi) se hidrogenó sobre un 10% de Pd-C a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un acolchado de celita y el filtrado se concentró al vacio, para dar ter-butilo 6- (2-aminoetil) -2-piridinilcarbamato (0.776 g) como un aceite amarillo. Se utilizó el producto para el próximo paso sin ninguna modificación. :H-NMR (CDC13) : d 1.51 (9H, s) , 2.79 (2H t, J=6.3 Hz) , 3.05 (2?, t, J=6.3 Hz), 6.81 (1H, d, J=7.3 Hz) , 7.57 (1H, dd, J=8.2 y 7.3 Hz) .
Preparación 40 A una mezcla de ter-butilo 6- (2-aminoetil) -2-piridinilcarbamato (0.776 g) , 1-fluoro-a-nitrobenceno (0.462 g) y trietilamina (0.69 mi) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (10 mi) se calentó ' a 50°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se concentró al vacio. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice, extrayendo con hexano : acetato de etilo (3:2) para dar ter-butilo 6- [2- (4-nitroanilino) etil] -2-piridinilcarbamato (0.666 g) como un aceite amarillo.
XH-NMR (CDCI3) : d 1.53 (9H, s), 2.99 (2H t, J=6.6 Hz), 3.57 (2H, dd, J -12.2 y 6.2 Hz), 5.21 (1H, br s), 6.53 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J=7.6 y 0.7 Hz) , 7.30 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.95 (1H, d, J=7.9 Hz) , 8.05 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Preparación 41 A una solución de ter-butilo 6- [2- (4-nitroanilino) etil] -2-piridinilcarbamato (0.666 g) y 4, 4-dimetilaminopiridina (23 mg) en tetrahidrofurano (25 mi) se agregó di-ter-butil dicarbonato (0.608 g) y la mezcla se calentó a 50 C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se concentró al vacio, para dar ter-butilo 2- { 6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } etil (4-nitrofenil) carbamato (0.851 g) . Se utilizó el producto para el próximo paso sin ninguna purificación.
Preparación 42 A una solución de ter-butilo 2- {6- [(ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } etil- (4-nitrofenil) carbamato (0.851 g) en metanol (30 mi) se hidrogenó sobre un 10% de Pd-C a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un acolchado de celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice, extrayendo con hexano : acetato de etilo (3:2) para dar ter-butilo 6- { 2- [ -amino ( ter-butoxicarbonil) -anilino] etil } -2-piridinilcarbamato (0.701 g) como un aceite amarillo.
Ejemplo 76 A una solución de ter-butilo 6- {2- [4-amino (ter-butoxicarbonil) anilino] etil } -2-piridinilcarbamato (0.242 g) , ácido ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico (0.150 g) y HOBT (92 mg) en dimetilformamida (10 mi) se agregó WSOHC1 (0.130 g) seguido por trietilamina (0.12 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agitación a 50 °C durante 15 horas, se enfrió en forma brusca con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (2:1) para dar ter-butilo 2-{6-[ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } etil [4- ( { [41 -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il ] carbonil } amino) fenil] -carbamato (0.279 g) como un aceite amarillo.
Ejemplo 77 A una solución de ' ter-butilo 2-{6-[(ter-butoxicarbonil) -amino] -2-piridinil } etil [4- ( { [ ' - (trifluoro-metil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenil] carbamato (0.279 g) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.95 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se mezcló con agitación durante 15 horas, se enfrió en forma brusca con una solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-(4-{[ 2- ( 6-amino-2-piridinil) etil] amino} fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (96 mg) como un sólido blanco. :H-NMR (DMSO-de) : d 2.71 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.25 (2H, t, J=7.2 Hz) , 5.81 (2H, s), 6.27(1H, d, J=8.2 Hz) , 6.38 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.49 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.24-7.30 (1H, m) , 7.47-7.65 ( 6H, m) , 7.76 (2H, d, J=7.9 Hz) , 9.90 (1H, s) . ES1-MS (m/z) : 477 (M +H) + Ejemplo 78 A una suspensión de hidruro de sodio (60%) en dispersión de aceite, (16 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó N- ( 4-hidroxifenil ) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.118 g) en tetrahidrofurano (4 mi) en forma de goteo, a temperatura de 0°C. Después se agitó durante 20 minutos y se agregó en forma de goteo 2-{2-[(ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etil-4-metilbencensulfonato (0.132 g) en tetrahidrofuran (2 mi). La mezcla de la reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 5 horas y se calentó durante 15 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se concentró al vacio. El residuo se sometió a purificación por cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (2:1) para dar ter-butilo 4-{2- [4- ( { [ '- (trifluorometil) -1, 1 * -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenoxi] etil}-l, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.128 g) como un aceite amarillo. 1H- MR (DMSO-d5) : d 1.47 (9H, s) , 2.98 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.9 Hz) , 6.84 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.39-7.77 (12H, m) , 10.18 (1H, s). ES1-MS (m/z) : 584 (M+H) * Ejemplo 79 A una solución de ter-butilo 4- {2- [4- ( { [4 ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] carbonil } amino) fenoxi] -etil } -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.124 g) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi) en forma de goteo. La mezcla de reacción se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, se enfrió en forma brusca con una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con solución salina se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- { 4- [2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) etoxi] fenil) -4 ' - (trifluoro-metil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (45 mg) como un sólido blanco . iH-NMR (DMSO-ds) : d 2.83 (2H, d, J=6.9 Hz) , 4.14 (2H, d, J=6.9 Hz), 6.4 (1H, s), 6.83-6.86 (4H, m) , 7.40 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.49-7.64 (6H, m) , 10.18 (1H, s) . ES1-MS (m/z) : 484 (M+H)+ Ejemplo 80 Ter-butilo 6- {2- [4- ( { [ 4 ' - (trifluorometil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-il] carbonillamino) fenoxi] etil}-2-piridinilcarbamato. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(4-hidroxifenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida y 2- { 6- [ (ter-butoxicarbonil ) mino] -2-piridinil } etil [4-metil-bencensulfonato, de la misma manera como en el Ejemplo 78, como un sólido blanco . """H-NMR (CDC13) : d 1.51 (9H, s) , 3.09 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.25 (2H, t, J=6.9 Hz) , 6.28 (2H, d, J=6.9 Hz), 6 58 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.40-7.79 (12H, m) .
Ejemplo 81 A una solución de ter-butilo 6- { 2- [4- ( { [4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil }amino) fenoxi] -etil }-2-piridinilcarbamato (0.466 g) en diclorometano (20 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.5 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, se enfrió en forma brusca con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 % y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se lavó con una solución salina. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio El residuo se sometió a purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:3) para dar N-{4- [2- (6-amino-2-piridinil) etoxi ] fenil } -4 ' - (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.314 g) como un sólido blanco. ^- MR (DMSO-d6) : d 2.89 (2H, t, J=6.9 Hz) , 4.04 (2H, t, J=6.9 Hz), 5.81 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=7.9 Hz) , 6.43 (1H, d, J=6.9 Hz) , 6.84 (1H, d, J=7.3 Hz) , 6.85 (1H, d, J=6.9 Hz) , 7.25-7.76 (11H, m) , 10.17 (1H, s). ES1-MS (m/z) : 478 (?+?1G Preparación 43 4- [-2- (4-Nitroanilino) etil] -1, 3-tiazol . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (2-aminoetil) -1, 3-tiazol y 1-fluoro-4-nitrobenceno del mismo modo que en la Preparación 33 como un aceite marrón. XH-NMR (CDC13) : d 3.17 (2H, t, J= 6.4 Hz) , 3.60 (2H, q, J=6.1 Hz), 6.53-8.09 (4H, AaBb) , 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.8 (1H, s, J=2.0 Hz) .
Preparación 44 Ter-butilo 4-ninofenil [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] -carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- [2-(4-nitroanilino) -etil] -1, 3-tiazol del mismo modo que en la Preparación 34 como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCI3) : d 1.46 (9H, s) , 3.14 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.11 (2H, t, J=7.1 Hz) , 7.01 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.26-8.16 (4H, AaBb), 8.69 (1H, d, J=2.0 Hz).
Preparación 45 Ter-butilo 4-aminofenilo [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] -carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-nitrofenilo [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato del mismo modo que en la Preparación 35 como un aceite anaranjado. XH-NMR (CDCI3) : d 1.39 (9H, s) , 3.07 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.93 (2H, t, J=7.4 Hz), 6.11 (2H, df J=8.6 Hz) , 6.9 (2H, brs), 7.0 (1H, brs), 8.7 (1H, d, J=2.0 Hz) .
E emplo 82 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] amino Janilino) carbonil] -41 - (trifluorometiio) -1,1'-bifenilo . El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenilo del ácido [2-(l, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato y '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico del mismo modo que en el Ejemplo 74 como un aceite amarillo . ^"H- MR (CDC13) : d 1.39 (9H, s) , 3.06 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.96 (2H, t, J=7.3 Hz) , 6.94-7.83 (13H, m) , 8.69 (1H, s) .
Ejemplo 83 N- (4-{ [2- (l,3-Tiazol-4-il) etil ] amino} fenil) -4 * - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-[(4-{ ( ter-butoxicarbonil) [2- (1, 3-tiazol-4-il ) etil] amino }anilino) -carbonil] - '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 75 como un sólido amarillo. 1H- MR (CDCI3) : d 3.10 (2H, t, J=6,4 Hz), 3.46 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.50-6.96 (4H, AaBb) , 6.76 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.40-7.80 (8H, m) , 8.77 (1H, d, J=2.0 Hz) .
ES1-MS (m/z) :490 (M+Na)+, 468 (M÷+H)÷ Ejemplo 84 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] -amino}anilino) carbonil] -1,1' -bifenilo . El compuesto del título se obtuvo a partir del ter-butilo 4-aminofenilo [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido 1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 56 como un sólido amarillo claro. 1H- MR (DMSO-ds) : d 1.26 (9H, s) , 2.75 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.84 (2H, t J=7.5 Hz) , 6.46 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05-7.5 (11H, m) , 7.6-7.7 (1H, m) , 8.43 (1H, d, J=4.7 Hz) , 10.27 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 494 (M+H)+.
Ejemplo 85 N- ( 4- { [2- (2-Piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) -carbonil] -1, 1 ' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 59 como cristales blancos. ^"H-NMR (DMS0-d6) : d 2.96 (2H, t, J=7.0 Hz) , 3.33 (2H, td, J=7.0 y 5.7 Hz) , 5.51 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.1 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.3-7.5(llH, m) , 7.65-7.8 (1H, m) , 8.50 (1H, d, J=4.09 Hz), 9.78 (1H, s) ES1-MS (m/z) :416 (M+Na)+, 394 (M+H) T.
Ejemplo 86 2-[ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] - amino) anilino) carbonil] -4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenilo . El compuesto del título se obtuvo a partir de ter- butilo 4-aminofenilo [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido 4'- fluoro-1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el · Ejemplo 56 como un sólido amarillo claro. ^-NMR (DMSO-dg) : d 1.33 (9H, s) , 2.90 (2H, t J=7.0 Hz), 3.88 (2H, t, J=7.0 Hz) , 7.1-8.0 (15H, m) , 8.4-8.5 (1H, m) , 10.45 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 512 (M+H)+.
Ejemplo 87 4'-Fluoro-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) - 1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-[(4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} anilino) - carbonil] -4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 59 como cristales blancos. ^-NMR (DMS0-d,3) : d 2.96 (2H, t, J=7.1 Hz) , 3.33 (2H, td, J=7.1 y 5.8 Hz) , 5.53 (1H, t, J=5.8 Hz) , 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.2-7.4 (5H, m) , 7.45-7.65 (6H, m) , 7.70 (1H, ddd, J=8.0 y 8.2 y 1.9 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.0 Hz) , 9.81 (1H, s) APCI-MS (m/z) : 412 (?+?G Ejemplo 88 4-Bromo-2 [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] aminojanilino) carbonil] -1, l'-bifenilo. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenilo [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácodo 4'-bromo-l, 1' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 56 como un sólido amarillo claro. 1H- M (DMSO-de) : d 1.32 (9H. s) , 2.89 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.7 Hz) , 7.1-7.85 (15H, m) , 8.45 (1H, d, J=4.0 Hz) , 10.35 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 574, 572 , (M+H)+.
Ejemplo 89 4 ' -Bromo-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] aminojfenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-bromo-2 '-[ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] aminojanilino) carbonil] -1, 1 ' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 59 como cristales blancos. ¦^H-NMR (DMS0-d6) : d 2.96 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.33 (2H, td, J=7.0 y 5.7 Hz) , 5.52 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.75 (11H, m) , 7.65-7.8 (1H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.8 Hz) , 9.80 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 474, 472 (M+H) Preparación 46 Ter-butilo 4- [ (2-yodobenzoil) amino] fenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo-4-aminofenilo [2- (2-piridinil) etil] carbamato y 2-cloruro de yodobenzoilo de la misma manera que en la Preparación 19 como un sólido amorfo marrón claro. El producto obtenido se utilizó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Preparación 47 2-yodo-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -benzamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4- [ (2-yodobenzoil ) amino] fenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 59 como cristales blancos. 1H-N R (DMSO-de) : d 2.98 (2H, t, J=7.14 Hz) , 3.34 (2H, td, J=7.1 y 5.6 Hz) , 6.58 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.2-7.6 (7H, m) , 7.65-7.8 (1H, m) , 7.71 (1H, ddd, J=7.3 y 7.7 y 1.8 Hz) , 8.52 (1H, d, J=4.0 Hz), 9.99 (1H, s). ES1-MS (m/z): 466 (M+N ) T, 444 (M+H)".
E emplo 90 A una solución de 2-yodo-N- ( 4- { [2- (2-piridinil) etil] mino}fenil) enzamida (1.87 g) y ácido 3-metilfenilborónico (651 mg) en ?,?-dimetilformamida (30 mi) se agregó trietilamina (1.12 g) y paladio teterakis (trifenilfosfina) (213 mg) y la mezcla se revolvió con agitación a 110°C bajo nitrógeno durante 72 horas. La mezcla se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua helada, y la capa orgánica separada se lavó con agua y una solución salina y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice para dar 3'-metil-N- (4- ( [2- (2-piridinil ) etil] amino) fenil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (827 mg) como un sólido amorfo blanco. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.29 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.32 (2H, td, ¿=7.0 y 5.8 Hz) , 5.51 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.50 (2H. d, J=8.8 Hz) , 7.15-7.35 (8H, m) , 7.4-7.55 (1H, m) , 7.8 (1H, m) , 8.51 (1H, d, J= .8 Hz ) , 9.75 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 408 (M+H)÷.
Ejemplo 91 4' -Metoxi-N- [4- (2-piridinilmetil) fenil] -1, 1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (2-piridinilmetil) fenilamina y cloruro de ' -metoxi-1 , 1' -bifenil-2-carbonilo del mismo modo que en la Preparación 19. 1H- MR (DMSO-d6) : d 3.73 (3H, s) , 4.01 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12-7.28 (4H, m) , 7.32-7.56 (8H, m) , 7.62-7.74 (1H, m) , 8.47 (1H, d, J=4.1Hz), 10.17 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 395 (M + H)T.
Ejemplo 92 N- [4- (2-piridinilmetil) fenil] -4' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-(2-piridinilmetil) fenilamina y cloruro de 4' - (trifluorometoxi) -1, 1' -bifenil-2-carbonilo del mismo modo que en la Preparación 19. ^•H-NMR (DMSO-dg) : d 4.01 (2H, s) , 7.12-7.26 (4H, m) , 7.35-7.43 (4H, m) , 7.43-7.61 (6H, m) , 7.61-7.74 (1H, m) , 8.47 (1H, d, J=4.4Hz), 10.22 (1H, s) (+) APCI-MS (m/z): 449 (M+H)+.
Ejemplo 93 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] -amino) anilino } carbonil] -4' - (trifluorometoxi ) -1, 1' -bifenilo El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butil 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido 4'-(trifluorometoxi) -1, lr -bifenil-2-carboxilico del mismo modo que en el Ejemplo 49. ??-???, (DMSO-ds) : d 1.29 (9H, s), 2.94 (2H, t, J=7.0Hz), 3.91 (2H, t, J=7.0) 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.64 (12H, m) , 7.85 (1H, t, J=7.0Hz), 8.53 (1H, d, J=4.5Hz), 10.32 (1H, s). (+) APCI-MS (m/z) : 578 (M+H)+.
Ejemplo 94 N- (4-{ [2- (2-Piridinil) etil] amino) fenil) -4' - ( trifluorometoxi ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) carbonil] -4' - (trifluorometoxi) -1, 1' -bifenilo del mismo modo que en el Ejemplo 59. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.96 (2H, d, J=7.2Hz), 3.27-3.45 (2H, m) , 5.54 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=7.8.8Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.55 (10H, m) , 7.68 (1H, dt, J=1.8Hz 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.0Hz), 9.83 (1H, s) . (+) APCI-MS: 478 (M+H)+.
Ejemplo 95 4' - (Metiltio) -N- [4- (2-Piridinilmetil) fenil] -1, 1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-(2-piridinilmetil) fenilamina y cloruro de 4' - (metiltio) -1, 1' -bifenil-2-carbonilo del mismo modo que en la Preparación 19. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.44 (3H, s), 4.01 (2H, s) , 7.13-7.60 (14H, m) , 7.68 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.7Hz), 8.47 (1H, d, J=4.2Hz) , 10.24 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 411 (M + H)+.
E emplo 96 2- [ (4- (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino}anilino) carbonil] -4' - (metiltio) -1, 1' -bifenil . El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butil 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y cloruro de 4' - (metiltio) -1, 1' -bifenil-2-carbonilo de la misma manera que en la Preparación 19. XH- MR (DMSO-d6) : d 1.30 (9H, s) , 2.46 (3H, s) , 2.95 (2H, t, J. 7.0Hz), 3.92 (2H, t, J=7.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.23-7.70 (12H, m) , 7.86 (1H, t, J=7.5Hz), 8.54 (1H, d, J=4.3) , 10.35 (1H, s) .
Ejemplo 97 4'- (Meliltio)-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-[(4- ( (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anílino) carbonil] -4' - (metiltio) -1,1'-bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 19. :H-NMR (DMSO-de) : d 2.47 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.27-3.40 (2H, m) , 5.52 (1H, s) , 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.55 (12H, m) , 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.50 (1H, d, J=4.8Hz), 9.84 (1H, s) . (+) APCI-MS (m z) :440 (M + H)T.
Ejemplo 98 4' - (Metilsulfonil) -N- [4- (2-piridinilmetil) fenil] -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (2-piridinilmetil) fenilamina y cloruro de 4' - (metilsulfonil) -1, 1' -bifenil-2-carbonilo de la misma manera que en la Preparación 19. 1?-??? (DMSO-d6) : 53.21 (3H, s) , 4.01 (2H, s) , 7.14-7.26 (4H, m) , 7.40-7.73 (9H, m) , 7.92 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (1H, d, J=4.0Hz), 10.33 (1H, s). (+ ) APCI-MS (m/z) : 443 (M+H) T .
Ejemplo 99 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonill -4' - (metilsulfonil) -1,1'-bifenilo . El compuesto del título se obtuvo a partir de terbutil 4-aminofenil [2- (2-piridinil ) etil ] carbamato y cloruro de 4' - (metilsulfonil) -1, 1' -bifenil-2-carbonilo de la misma manera que en la Preparación 19. 1H- MR (DMSO-d6) : d?.32 (9H, s) , 2.88 (2H, t, J=7.2Hz), 3.23 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J=7.2), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.16-7.26 (2H, m) , 7.46-7.73 (9H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.4Hz), 8.46 (1H, d, J=4.0)/ 10.44 (1H, s).
Ejemplo 100 4'- (Metilsulfonil) -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-(ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil) -4f - (metilsulfonil) -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 59. 1H- MR (DMSO-de) : d 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.24 (3H, s), 3.28-3.40 (2H, m) , 5.55 (1H, t, J=5.7Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.08-7.33 (2H, m) , 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.75 (7H, m) , 7.94 (2H, d, J=8.4Hz), 8.51 (1H, d, J=4.0Hz), 9.96 s) . (+) APCI-MS (m/z) : 472 (?+?G.
E emplo 101 Se agregó SC (0.17 g) a una solución de ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato (0.31g), ácido 4'-(isopropiltio) -1, 1' -bifenil-2-carboxilico (0.3 g) , HOBT (0.17 g) y 4-dimetilaminopiridina (2.4 g) en diclorometano (3 mi) bajo refrigeración por medio de hielo y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución del 10% de cloruro de hidrógeno en metanol (9 mi) y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua y la mezcla se ajustó a un pH 9 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 20%. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se trituró con éter de dietilo para dar 4'-(isopropiltio) -N- (4- { (2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (0.30 g) . ^-H-NMR (DMSO-d6) : d 1.22 (6H, d, J=6.6Hz), 2.96 (2H, d, J=7.2Hz), 3.27-3.40 (2H, m) , 3.43-3.57 (1H, m) , 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.57 (10H, m) , 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.70 (1H, dt, J=l Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, 4.7Hz), 9.74 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 468 (?+?G.
Ejemplo 102 4' - (Isopropilsulfonil) -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, V -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo ácido 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y 4'- (isopropilsulfonil ) -1, 1' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 101. aH-NMR (DMSO-do) : d 1.10 (6H, d, J=6.7Hz), 2.95 (2H, d, J=7.0Hz), 3.23-3.46 (3H, m) , 5.53 (1H, t, J=5, 7Hz), 6.48 (2H, d, J=8.5Hz), 7.08-7.37 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.5Hz), 7.47-7.78 (7H, m) , 7.85 (2H, d, J=8.1Hz), 8.50 (1H, d, J=3.9Hz) , 9.77 (1H, s) . (+ ) APCI-MS (m/z) : 500 (M + H) \ E emplo 103 4' -Iodo-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1' -bibifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butil 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido c4'-iodo-1, 1' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 101. ^¦H-NMR (DMSO-dg) : d 2.97 [23., d, J=7.2Hz), 3.28-3.40 (2H, m) , 5.54 (1H, t, J=5.7Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.37 (6H, m) , 7.39-7.60 (4H, m) , 7.66-7.80 (3H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.0Hz) , 9.87 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z): 520 (M + H) Ejemplo 104 Una mezcla de cianuro de potasio (75.2 mg) y polvo de zinc (44. 1 mg) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla se agregó una mezcla de 4' -iodo-N- (4- ( [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.5 g) , tnetilamina (0.16 mi) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complexo con diclorometano (1:1) (78.6 mg) y la mezcla se revolvió con agitación a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua y la mezcla se ajustó al pH 2 con 6N-ácido clorhídrico. La capa acuosa separada se ajustó al pH 9 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 20% y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano . El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un acetato de etilo como un material absorbido. Las fracciones extraídas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 4'-ciano-N- ( ( [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.27 g) . 1H- MR (DMSO-de) : d 2.96 (2H, d, J=7.2 Hz) , 3.27-3.41 (2H, m) , 5.55 (1H, t, J=5.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17-7.37 (4H, m) , 7.42-7.64 (6H, m) , 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 7.87 (2H, d, J=8.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 9.93 (1H, s). (+) APCI-MS (m/z) : 419 (M + H) + Ejemplo 105 Metil 2'-[ (4-{ [2- (2-piridinil) etil]amino) anilino) -carbonil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butil 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido 4'-(metoxicarbonil) -1, 1' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 101. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.96 (2H, d, J=7.2Hz), 3.28-3.39 (2H, m) , 3.84 (3H s) , 5.55 (1H, s), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.33 (4H, m) , 7.45-7.63 (6H, m) , 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3Hz), 8.51 (1H, d, J=4.4Hz), 9.87 (1H, s) - (+) APCI-MS (m z) : 452 (?+? .
Ejemplo 106 2- [ (4- (ter-butil-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil] -4' -nitro-1, 1' -bifenilo. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y cloruro de 4' -nitro-1, 1' -bifenil-2-carbonilo de la misma que en la Preparación 19. ^-NMR (DMSO-d5) : d 1.31 (9H, s), 2.88 (2H, t, J=7.3Hz), 3.89 (2H, t, J=7.3), 7.10-7.25 (2H, m) , 7.12 (2H, d, J=8 7Hz), 7.46-7.75 (7H,m), 7.51 (2H,d J=8.7), 8.27 (2H, d, J=8.7), 8.45 (1H, d, J=4.6Hz), 10.45 (1H, s) .
Ejemplo 107 4' -Nitro-N- (4-{ [2- (2-piridinil ) etil] amino) fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino}amino) carbonil] - ' -nitro-1, V -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 59. "H-NMR (DMSO-ds) : d 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.27-3.40 (2H, m) , 5.55 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.33 (4H, m) , 7.47-7.75 (7H, m) , 8.26 (2H, d, J=8.8 Hz) , 8.50 (1H, d, J=4.1Hz), 9.96 (1H, s) . - Ejemplo 108 A una solución de 4' -nitro-N- (4- ( [2- (2-piridinil) etil] aminofenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.4 g) en una mezcla de metanol (8 mi) y tetrahidrofurano (8 mi) se agregó 10% de paladio sobre carbono (0.4 g, 50% húmedo). La mezcla de reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se sometió a filtrado y el solvente se removió por evaporación. El residuo se trituró con éter de dietilo para dar ' -amino-N- (4-{ [2- (2-piridinil ) etil ] amino ) fenil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.23 g) . 1H-NMR (DMSO-ds) : 5 2.97 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.44 (2H, m) , 5.13 (2H, s), 5.50 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H. d, J=8.7Hz), 6.54 (2H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.49 (8H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1) , 9.66 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z):409 (M + H)T.
Ejemplo 109 A una mezcla de 2- [ (4- ( (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino ) anilino) -carbonil] -4' -nitro-1, 1' -bifenilo (0.6 g) y 37% de formaldehído acuoso (1.7 mi) en una mezcla de metanol (4 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó 10% de paladio sobre carbono (0.6 g, 50% húmedo). La mezcla de reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se sometió a filtrado y el solvente se removió por evaporación. El residuo fue triturado con una mezcla de éter de dietilo y éter de diisopropilo para dar 2-[(4-{(ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' - (dimetilamino) -1, 1' -bifenil (0.53 g) ^-NMR (DMSO-de) : d 1.32 (9H, s), 2.88 (2H, t, J=7.2Hz), 2.89 ( 6H s), 3.89 (2H, t, J=7.2Hz), 6.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.58 (10H, m) , 7.68 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.46 (1H, d, J=4.4), 10.25 (1H, s) .
Ejemplo 110 A' - (Dimetilamino) -N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2- [(4-( (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) -carbonil] -4' - (dimetilamino) -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 59. 1H-NMR (DMSO-d5) : d 2.89 (6H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.40 (2H, m) , 5.51 (1H, t, J=5.7Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.51 (10H, m) , 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.7Hz), 9.77 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 43 7 (M + H)+* E emplo 111 4-Amino-2'-[ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1,1' -bifenilo . El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-[(4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil] -4' -nitro-1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 108. 1H-NMR (DMSO-de) : d 1.32 (9H, s), 2.89 (2H, t, J=7.2Hz), 3.89 (2H, t, J=7.2Hz), 5.15 (2H, s), 6.55 (2H, d, J=8.4), 7.05-7.28 (6H, m) , 7.30-7.68 (6H, m) , 7.68 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.46 (1H, d, J=4.5Hz), 10.16 (1H, s) .
Ejemplo 112 Se agregó cloruro de acetilo (0.09 mi) a una solución de 4-amino-2' - [ ( { (ter-butoxicarbonil ) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1, l'-bifenilo (0.51 g) y trietilamina (0.17 mi) en tetrahidrofurano (5 mi) bajo refrigeración con hielo y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua y la mezcla se ajustó a un pH 8 con solución acuosa de carbonato de potasio al 20%. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter de diisopropilo para dar 4- (acetilamino) -2' - [(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil] -1, 1' -bifenilo (0.52 g) . 1H- MR (DMSO-de) : d 1.32 (9H, s) , 2.02 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=7.2Hz), 3.89 (2H, t, J=7.2Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.16-7.26 (2H, m) , 7.34-7.62 (10H, m) , 7.68 (1H, dt, J=l .6Hz 7.6Hz), 8.45 (1H, d, J=4.7Hz), 9.96 (1H, s) , 10.26 (1H, s).
Ejemplo 113 4'- (Acetilamino) -N-{ 4- ( [2- (2-piridinil) etil] amino] fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (acetilamino) -2' - [ (4- (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino] anilino) carbonil] -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 59. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.03 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.27-3.40 (2H, m) , 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.60 (12H, m) , 7.70 (1H, dt, J=l, 8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.7Hz), 9.77 (1H, s), 9.96 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 451 (M + H) + Ejemplo 114 2- (4-Piridinil) -N- [4- (2-piridinilmetil) fenil]benzamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4- (2-piridinilmetil) feni] amida y 2- (4-piridinil) enzoico de la misma manera que en el Ejemplo 56. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 4.03 (2H, s) , 7.16-7.27 (2H, m) , 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.68 (8H, m) , 7.69 (1H, dt, J=1.9Hz 7.6Hz) 8.47 (1H, dd, J=0.9Hz, 3.9Hz), 8.55 (2H, dd, J=1.6Hz, .5Hz) , 10.31 (1H, s) . (+) APC1-MS (m z) : 366 (M + H) ~ Ejemplo 115 2- ( 4-Piridinil ) -N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil ) -benzamxda El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil ) etil ] carbamato y ácido 2-(4-piridinil ) benzoico de la misma manera que en el Ejemplo 101. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.96 (2H, t, J=7.3Hz), 3.28-3.44 (2H, m) , 5.55 (1H, t, J=5.7Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.38 (4H, m) , 7.46 (2H, dd, J=1.4Hz, 10.2Hz), 7.49-7.68 (4H, m) , 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1), 8.57 (2H, d, J=6.0Hz), 9.94 (1H, s) (+) APCI-MS (m/z) : 395 (M+H)+.
Preparación 48 N- (4-Hidroxi-3-nitrofenil) -4' - (trifluorometil) -1,1'-bifeni1-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de cloruro de 4'- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carbonilo y 4-amino-2-nitrofenol de la misma manera que en la Preparación 32. XH-NMR (DMSO-d6) : d 7.09 (1H, d, J=9.0Hz), 7.50-7.68 (7H, m) , -7.77 (2H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, d, J=2.6Hz), 10.51 (1H, s) , 10.74 (1H, brs) . (+) APCI-S (m/z): 403 (M+H) T .
Ejemplo 116 N-{3-Nitro-4- [2- (2-piridinil ) etoxi] fenil}-4'- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(4-hidroxi-3-nitrofenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 72. 1H-NMR (DMSO-de) : d 3.18 (2H, t, J=6.5Hz), 4.49 (2H, t, J=6.5Hz), 7.20-7.27 (1H, m) , 7.32-7.42 (2H, m) , 7.50-7.80 (10H, m) , 8.11 (1H, d, J=2.6Hz), 8.49 (1H, d, J=4.0Hz), 10.58 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 508 (M + H)÷.
Ejemplo 117 N- (3-Amino-4- [2- (2-piridinil) etoxi] fenil}-4' -( trifluorometil ) -1/1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(3-nitro-4- [2- (2-piridinil) etoxi] fenil}-4' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 108. XH-NMR (DMS0-d6) : d 3.17 (2H, t, J=6.5Hz), 4.23 (2H, t, J=6.5Hz), 4.65 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.6Hz), 6.71 (1H, d, J=8.6Hz), 6.97 (1H, d, J=2.3Hz), 7.21-7.27 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J=7.3Hz), 7.44-7.80 (9H, m) , 8.51 (1H, dd, J=0.9Hz, 4.8Hz), 10.00(1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 478 (M + H) T Preparación 49 N- (4-Fluoro-3-nitrofenil ) -4' - ( trifluorometoxi) -1,1'-bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-fluoro-3-nitrofenilamina y cloruro de 4' - (trifl rometoxi) -1, 1' -bifenil-2-clorcarbonilo de la misma manera que en la Preparación 19. 1H-NMR (DMSO-de) : d 7.38 (2H, d, J=8.2Hz), 7.47-7.60 (7H, m) / 7.73-785 (1H, m) , 8.44 (1H, dd, J=2.6Hz, 6.9Hz), 10.75 (1H, s) .
Ejemplo 118 Una mezcla de N- ( -fluoro-3-nitrofen.il) -4' - (trifluorometoxi) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.45 g) , 2- (2-aminoetiDpiridina (0.26 mi) y trietilamina (0.3 mi) en N, N-dimetilformamida (4.5 mi) se revolvió con agitación a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro do agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano . El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio para dar N-(3-nitro-4- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -4' - (trifluorometoxi) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (0.54 g) -'H-NM.R (DMS0-d6) : d 3.10 (2H, t, J=6.8Hz), 3.65-3.77 (2H, m) , 7.09 (1H, d, J=9.4Hz), 7.21-7.29 (1H, m) , 7.31-7.46 (3H, m) , 7.48-7.78 (8H, m) , 8.29 (1H, t, J=5.4Hz), 8.40 (1H, d, J=2.5Hz), 8.53 (1H, d, J=4.0Hz), ]0.28 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 523 (M+H)".
Ejemplo 119 N- (3-Amino-4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -4' -(trifluorometoxi) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(3-nitro-4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -4' -trifluorometoxi) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 108. 1H- MR (DMS0-d6) : d 3.01 (2H, t, J=7.2Hz), 4.47 (1H, s), 4.52 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.1Hz, 8.4Hz), 6.88 (1H, d, J=2.1Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.6Hz, 7.6Hz), 7.28-7.6 (9H, m) , 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.0Hz) , 9.76 (1H, s) .
Ejemplo 120 A una mezcla de ácido 4' -etoxi-1, 1' -bifenil-2-carboxilico (420 mg) , ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato] (543 mg) y ????·¾0 (344 mg) en tetrahidrofurano (8.5 mi) se agregó SC (0.473 mi) en forma de gotas bajo atmósfera de nitrógeno y la solución se sometió a reflujo durante 17 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua tres veces y luego con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo-hexano (a partir de acetato de etilo-hexano 2:1 a 2:3). El producto extraído se concentró al vacío para dar 2-[ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' -etoxi-1, 1' -bifenilo (718 mg) como un blanco amorfo. iH- MR (DMSO-d5) : d 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 1.32 (9H, s), 2.85-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 4.01 (2H, q, J=7.0Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.25 (2H, m) , 7.34-7.58 (8H, m) , 7.68 (1H, td, J=7.7 y 1.8Hz), 8.46 (1H, d, J=4 6Hz), 10.25 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 538 (M + H)+".
Ejemplo 121 A una solución de 2- (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinxl) etil] amino} anilino) carbonil] -4' -etoxi-1, 1' -bifenilo (710 mg) en diclorometano (14 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.7 mi) en forma de gotas. Después de haber revuelto la mezcla con agitación durante 18 horas, el solvente se evaporó al vacio. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y el pH de la solución se ajustó a 8.0 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica separada se lavó con agua y con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. La cristalización del residuo se indujo por medio del raspado del frasco y los cristales resultantes se lavaron con éter y se secaron al vacio para dar 4' -etoxi-N- ( 4- { [2- (2-piridinil) etil] amino) -fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (495 mg) como cristales blancos. ^-NMR (DMSO-de) : d 1.31 (3H t, J=7.0Hz), 2.96 (2H, t, J=7.4Hz), 3.28-3.39 (2H, m) , 4.01 (2H, q, J=7.0Hz), 5.12 (1H, t, J=5.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 6.92 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.53 (10H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz) , 9.76 (1H, s) . APCI-MS (m/z) :438 (M + H)÷.
Ejemplo 122 2- [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} anilino) carbonil] -4' -isopropoxi-1, 1' -bifenilo . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ácido 4' -isopropoxi-1, 1' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 120. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.23 (6H, d, J=6.0Hz), 1.31 (9H, s), 2.84-2.92 (2H, m) , 3.84-3.92 (2H, m) , 4.61 (1H, J=septet, J=6.0Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21- 7.24 (2H, m) , 7.33-7.57 (8H, m) , 7.64-7.73 (1H, m) , 8.44-8.47 (1H, m) , 10.21 (1H, s) . (-)APCI-MS (m/z) : 550 (M+H) " Ejemplo 123 4' -Isopropoxi-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-{ter-butoxicarbonil) [2-(2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' -isopropoxi-1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. "H-NMR (DMSO-d6) : d 1.25 (6H, d, J=6.0Hz), 2.92-3.00 (2H, m) , 3.28-3.39 (2H, m) , 4.61 (1H, septet, J=6.0Hz), 5.49-5.55 (2H, m) , 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 6.91 (2H, d, J=8.6Hz), 7..20 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26 (1H, d, J=7.1Hz)/ 7.33-7.53 (8H, ra) , 7.70 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 9.73 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 452 (M+H)÷ Ejemplo 124 2- [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' - (ciclo exiloxi) -1, 1' -bifenilo . 1H-N (DMS0-d5) : d 1.24-1.95 (10H, m) , 1.32 (9H, s) , 2.84-2.92 (2H, m) , 3.84-3.92 (2H, m) , 4.29-4.37 (1H, m) , 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.254 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J=8.6Hz), 7.43-7.55 (6H, m) , 7.68 (1H, td, J=7.7 y 1.8Hz), 8.45 (1H, d, J=4.8Hz), 10.21 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 592 (M + ?G.
Ejemplo 125 4'- (Ciclohexiloxi) -N- (4- ( [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1 ' -bi fenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4- ( (tert-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} anilino) -carbonil] -4' - (ciclo exiloxi) -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.27-1.99 (10H, m) , 2.92-3.00 (2H, m) , 3.28-3.39 (2H, m) , 4.31-4.35 (1H, m) , 5.48-5.54 (1H, m) , 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 6.92 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.49 (10H, m) , 7.65-7.76 (1H, m) , 8.49-8.52 (1H, m) , 9.70 (1H, s) . APCI-MS (ra/z) : 492 (M + H)÷.
Ejemplo 126 2- [ (4-ter-butoxicarbonil) [2~ (2-piridinil) etil) amino) -anilino) carbonil] -4' - (2,2, 2-trifluoroetoxi) -1,1' -bifenilo . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ácido 4' - (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -1, 1' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 120. ^"H-NMR (DMSO-d6) : d 1.31 (9H, s), 2.84-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 4.75 (2H, q, J=8.9Hz), 7.08 (2H, d, J=8.7Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17-7.25 (2H, m) , 7.39-7.57 (8H, m) , 7.69 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.45 (1H, d, J=4.7Hz), 10.31 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 592 (M + H) t Ejemplo 127 N- (4- { [2- (2-Piridinil) etil] amino) fenil) -4' -(2,2,2-trifluoroetoxi) -1,1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2- [(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) -carbonil] -4' - (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. ½- MR (DMSO-d6) : d 2.92-3.00 (2H, m) , 3.29-3.39 (2H, m) , 4.76 (2H, q, J=8.9Hz), 5.52 (1H, t, J=5.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21-7.55 (10H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.50(1H, d, J=4.8Hz), 9.82 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 492 (M + H)÷.
Ejemplo 128 2- [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' - (2, 2, 3, 3-tetrafluoropropoxi ) -1 , 1 ' -bifenilo . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ácido 4' - (2, 2 , 3, 3-tetrafluoropropoxi) -1,1' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 120. ""H- MR (DMSO-de) : d 1.31 (9H, s) , 2.84-2.92 (2H, m) , 3.84-3.92 (2H, m) , 4.58 (2H. t, J=13.3Hz), 6.66 (1H, tt, J=51.9 y 5.6Hz), 7.05-7.13 (4H, m) , 7.18-7.25 (2H, m) , 7.39-7.57 (8H, m) , 7.65-7.73 (1H, m) , 8.46 (1H, d, J=4.3Hz), 10.31 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 624 (M + H) + Ejemplo 129 N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenilo) -4' - (2, 2, 3, 3-tetrafluoropropoxi) -1, 1' -bienil-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butilo 2- [ (4- [ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil) amino) -anilino) carbonil] -4' - (2, 2, , 3, 3-tetrafluoropropoxi) -1,1'-bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. 1H-NMR (DMSO-dg) : d 2.92-3.00 (2H, m) , 3.29-3.40 (2H, m) , 4.59 (2H, t, J=13.4Hz), 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, tt, J=51.9 y 5.6 Hz) , 7.06 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.32 (4H, m) , 7.39-7 55 ( 6H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.8 y 1.8Hz), 8.50 (1H, d, J=4.8Hz), 9.81 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 524 (M + H)T.
Ejemplo 130 2'-[ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil) -1, 1 ' -bifenil-4-ilo 4-metilbencenosulfonato El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4' {[ (4-metilfenil) sulfonil] oxi) 1, 1' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 120. iH-NMR (DMS0-d6) : d 1.30 (9H, s), 2.37 (3H, m) , 2.84-2.91 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.22 (4H,m), 7.33-7.71 (13H, m) , 8.43-8.46 (1H, m) , 10.21 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 663 (M") .
Ejemplo 131 2' - [ (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino }anilino) carbonil] -1,1' -bifenil-4-ilo 4-metilbencensulfonato . El compuesto del título se obtuvo a partir de 2'-[(4- ( ( ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil] -1, 1' -bifenil-4-ilo 4-metilbencensulfonato de la misma manera que en el Ejemplo 121. """H-NMR (DMSO-dg) : d 2.37 (3H, s) , 2.93-3.00 (2H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 5.53-5.59 (1H, m) , 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.53 (12H, m) , 7.62-7.69 (3H, m) , 8.49-8.51 (1H, m) , 9.72 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 564 (M + H)+.
Ejemplo 132 A una mezcla de ácido 4' - (bencitoxi) -1, 1' -bifenil-carboxílico (1.24 g) y N, -dimetilformamida (0.0158 mi) en tolueno (13 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.939 mi) en forma de gotas bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se revolvió con agitación a 100°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla resultante a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó al vacío. El exceso de cloruro de tionilo se retiró como el tolueno azeótropo dos veces. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (25 mi) y la solución se enfrió a 5°C con un baño de hielo. ter-Butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato (1.28 g) se agregó como una porción de la solución mencionada con anterioridad a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego la diisopropiletilamina (0.85 mi) se agregó en forma de gotas. Se dejó entibiar la solución a temperatura ambiente por medio de agitación durante 15 minutos, y el solvente se removió bajo una preside reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo-hexano (a partir de acetato de etilo-hexano 3:1 a 3:2) . El material extraído se concentró al vacío para dar 4-benciloxi-2' - [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil ) etil] amino) anilino) carbonil] -1, 1' -bifenilo (2.31 g) como un blanco amorfo. iH-NMR (DMSO-d6) : 5 1.32 (9H, s) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 5.09 (2H, s) , 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz) 7.17-7.25 (2H, m) , 7.31-7.53 (13H, m) , 7.68 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.46 (1H, d, J=4.7Hz), 10.28 (1H, s) APCI-MS (m/z) : 600 (M+H)+ Ejemplo 133 4' -Benciloxi-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) - 1, 1' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-benciloxi-2' - [ (4-{ (ter-butoxicarbonil ) [2- (2-piridinil) etil] -amino) anilino) carbonil] -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. 1H- MR (DMSO-d5) : d 2.93-3.00 (2H, m) , 3.29-3.40 (2?, m) , 5.10 (1?, s), 5.53 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19-7.54 (15H, m) , 7.70 (1H, td, 7.6 y 1.7Hz), 8.51 (1H, d, J=4.9Hz), 9.78 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 500 (M+H)+.
Ejemplo 134 A una solución de 4-Benciloxi-2' - [ ( 4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1, 1' -bifenilo (11.5 g) en metanol (115 mi) se agregó 10% de paladio sobre carbono (50% en húmedo, 2.3 g) . La mezcla se redujo bajo un medio con presión de gas de hidrógeno agitándola de manera vigorosa durante 17 horas. El catalizador se removió por medio de filtración, se lavó con metanol y luego el producto filtrado se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo-hexano (a partir de acetato de etilo-hexano 1:1 a acetato de etilo solamente) . El producto extraído se concentró al vacío para dar 2- [ (4- ( (ter-butoxicarbonil) [2-2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' -hidroxi-] 1,1'-bifenilo ( 8.53 g) como un blanco sólido. XH-NMR (DMSO-d6) : d 1.32 (9H, s) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 6.76 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.29 (4H, m) , 7.40-1.56 (6H, m) , 7.68 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.46 (1H, d, J=4.0Hz), 9.47 (1H, brs) , 10.28 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 510 (M + H) ~ E emplo 135 A una solución de 2- [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino] anilino) carbonil] -4' -hidroxi-1, 1' -bifenilo (300 mg) disuelta en ?,?-dimetilformamida (6.0 mi) se agregó carbonato de potasio (309 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se mezcló con agitación a 65°C durante 30 minutos. Después se agregó 2- (dimetilamino) etilclorhidrato de cloruro (255 mg) , la mezcla se revolvió con agitación a 65°C durante 5 horas. La mezcla de la reacción se sometió a enfriamiento a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua tres veces y solución salina* se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con diclorometano-metanol (a partir de diclorometano solamente a diclorometano-metanol 100:8). El producto extraído se concentró al vacío para dar 2- [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2-2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' - [2- (dimetilamino) etoxi] -1, l'-bifenil (139 g) como un blanco amorfo . ^-NMR (DMSO-de) : d 1.31 (9H, s), 2.18 (6H, s) , 2.59 (2H, t, J=5.8 Hz) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 4.03 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.25 (2H, m) , 7.34-7.52 (8H, m) , 7.63-7.74 (1H, m) , 8.45 (1H, d, J= .8 Hz) , 10.25 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 581 (M+H)+.
Ejemplo 136 4' -[2- (Dimetilamino) etoxi] -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil) amino) fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil] -4' - [2- (dimetilamino) etoxi] -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. ^-NMR (DMSO-ds) : d 2.20 (6H, s), 2.61 (2H, t, J=5.8 Hz) . 2.92-2.99 (2H, ra), 3.32-3.40 (2H, m) , 4.04 (2H, m, J=5.8 Hz), 5.48-5.54 (1H, m) , 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.49 (10H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.6 y 1.9 Hz) , 8.49-8.52 (1H, m) , 9.75 (1H, s). APCI-MS (m/z): 481 (M + H)+.
Ejemplo 137 2- [ (4- ( (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} anilino) carbonil] -4' - (2-metoxietoxi] -1, 1' -bifenilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-[(4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' -hidroxi-1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 135. ;H-NMR (DMSO-d5) : d ?.41 (9H, s) , 2.84-2.92 (2H, m) , 3.28 (3H, s), 3.61-3.65 (2H, m) , 3.84-3.92 (2H, m) , 4.06-4.10 (2H, m) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17-7.25 (2H, m), 7.35-7.58 (8H, m) , 7.68 (1H, td, J=7.6 Hz y 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J= .0 Hz) , 10.26 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 568 (M + H) .
Ejemplo 138 4'- (2-metoxietoxi) -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino }fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2- [(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil] -4' - (2-metoxietoxi) -1, 1' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. 1H-NMR (DMSO-d6) : 5 2.92-3.00 (2H, m) , 3.19-3.42 (2H, m) , 3.29 (3H, s ) , 3.62-3.66 (2H, m) , 4.06-4.11 (2H, m) , 5.52 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.50 (10H,m), 7.70 (1H, td, J=7.6 y 1.9Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 9.77 (1H, s) APCI-MS (m/z): 468 (M + H)+.
Ejemplo 139 A una solución de 2- [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -4' -hidroxi-1, 1' -bifenilo (4.0 g) disuelta en ?,?-dimetilformamida (80 ral) se agregó carbonato de potasio (1.30 g) bajo una atmósfera de nitrógeno y se revolvió la solución a 65°C durante una hora después de que la solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó bromoacetato de etilo (2.61 mi) en forma de gotas y la mezcla se revolvió con agitación durante 4 horas. La mezcla de la reacción resultante se vertió dentro de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El producto extraído se lavó con agua tres veces y con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo-hexano (a partir de etilo-hexano 3:1 a 1:2). El producto extraído se concentró al vacío para dar etilo ( {2' - [ (4- (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1,1' -bifenil-4-il) oxi) acetato (1.91 g) como un blanco amorfo. El compuesto del título 1.18 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.32 (9H, s), 2.85-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2Hf m) , 4.14 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.77 (2H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.25 (2H, m) , 7.35-7.56 (8H, m) , 7.69 (1H, td, J=7.7 y 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J= .8 Hz) , 10.28(1H, s) E emplo 140 Etil ( {2' - [ (4- ( [2- (2-piridinilo) etil] amino) anilino) -carbonil] -1, 1' -bifenilo-4-il) oxi ) acetato .
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de etil ( {2'- [ (4- (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) -anilino) carbonil] -1, 1' -bifenil-4-il) oxi) acetato de la misma manera que en el Ejemplo 121. XH-NMR (DMSO-de) : d 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.92-3.00 (2H, m) , 3.32-3.40 (2H, m) , 4.15 (2H, q, J~7.1 Hz) , 4.77 (2H, s), 5.49-5.54 (1H, m) , 6.51 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.25 (3H, m) , 7.28-7.50 (7H, ra) , 7.70 (1H, td, J=7.7 Hz y 1.9 Hz) , 8.49-8.52 (1H, ra) , 9.77 (1H, s) APCI-MS (m/z) : 496 (M + ?G.
Ejemplo 141 A una solución de 2- [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonilo] -4' -hidroxi-1, 1' -bifenilo (400 mg) y trifenilfosfina (309 mg) disuelta en tetrahidrofurano (4.0 mi) se agregó dietil -azodicarboxilato (0.186 mi) durante un periodo de 1 minuto. Después de revolver con agitación durante 20 minutos, se agregó una solución de 3-dimetilamino-l-propanol (0.242 mi) en tetrahidrofurano (5.0 mi) . La mezcla se revolvió con agitación durante la noche y luego el solvente se evaporó al vacio. Un residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con diclorometano-metanol (a partir de diclorometano-metanol 100:1 a 10:1). El producto extraído se concentró al vacío para dar 2- [ (4-ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil) amino) anilino) carbonilo] -4' - [3- (dimetilamino) ropoxi] -1, 1' -bifenilo (210 mg) como un blanco amorfo . XH-NMR (DMSO-ds) : 5 1.32 (9H, s), 1.75-1.89 (2H, m) , 2.14 (6H, s), 2.32-2.39 (2H, m) , 2.85-2.93 (2H, m) , 3.86-4.10 (4H, m) , 6.93 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.19-7.25 (2H, m) , 7.34-7.50 (8H, m) , 7.67-7.76 (1H, m) , 8.48-9.51 (1H, m) , 10.25 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 595 (M + H)+.
Ejemplo 142 4' - [3- (Dimetilamino) ropoxi] -N- (4- ( [2- (2-piridinilo) etilo] amino) fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida. El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-[(4- ( (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil) -4' - [3- (dimetilamino) propoxi] -1 , 1 ' -bifenilo de la misma manera que en el Ejemplo 121. XH-]SIMR (DMSO-de) : d 1.75-1.89 (2H, m) , 2.13 (6H, s) , 2.34 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.92-3.00 (2H, m) , 3.29-3.39 (2H, m) , 3.95-4.01 (2H, m) , 5.52 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.51 (2H, d, J=8.89Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19-7.54 (10H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.7 Hz y 1.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J=4.8 Hz) , 9.76 (1H, s) APCI-MS (mz) : 495 (M+H) .
E emplo 143 Etilo ( {2' -1 (4- ( (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) -etil] amino) anilino) carbonil] -1, 1' -bifenil-4-il) oxi) acetato (1.90g) se disolvió en tetrahidrofurano-metanol (1:1) (38 mi) y la mezcla se enfrió a 5°C con un baño de hielo. Se agregó una solución acuosa de idróxido de litio (9.57 mi) en forma de gotas 5°C. Después de revolver con agitación durante 2 horas, el pH de la solución se ajustó a 4.0 con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 5% y el solvente se removió a una presión reducida. La suspensión acuosa resultante se extrajo en' etil acetato-tetrahidrofurano (1:1), y luego el producto extraído se lavo con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. La cristalización del residuo se indujo mediante el raspado del frasco y los cristales resultantes se lavaron con éter y se secaron al vacío para dar ácido ( (2r -[ (4- ( (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1, 1' -bifenil-4-il) oxi) acético (1.56g) como cristales blancos. ^-NMR (DMSO-d6) : d 1.32 (9H, s) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 4.64 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.18-7.25 (2H, m) , 7.35-7.56 (8H, m) , 7.69 (1H, td, J=7.6 y 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=4.1 Hz) , 10.30 (1H, s) APCI-MS (m z) : 566 (M + H)+.
Ejemplo 144 A una mezcla de ácido ({2 '-[ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} anilino) carbonil] -1, l'-bifenil-4-il}oxi) acético (200 mg) ? ????·?20 (70.1 mg) en diclorometano se agregó (4.0 mi) WSOHC1 (101 mg) a gotas como una porción bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de revolver con agitación durante 20 minutos, se agregó una solución acuosa de amonio al 28% y la mezcla se revolvió con agitación durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua tres veces y luego con una solución salina, se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo etil acetato metanol (10:1). El producto extraído se concentró en vació para dar 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -2 '- f (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino}-nilino) carbonil] -1, 1 '-bifenil (187 mg) como cristales blancos.
Ejemplo 145 4 '- (2-Amino-2-oxoetoxi) -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] -mino}fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(2-amino-2-oxoetoxi) -2 ' - [ (4- { (ter-butoxicarbonil) [2- ( 2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1, 1 ' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 121. ^- MR (DMSO-d6) :d 2.93-3.00 (2H, m) , 3.29-3.39 (2H, m)4.42(2H, s), 5.49-5.5 (1H, m) , 6.51(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.52 (12H, m) , 7.70(1H, td, J=7.6 y 1.8 Hz) , 3.51 (1H, d, J=4.0Hz), 9.80(1H, s) . APCI-MS (m/z) :467(?+?G Ejemplo 146 2- [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] -amino } anilino) carbonil] -4 '- [2- (iaetilamino) -2-oxoetoxi] -1,1'-bifenil El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ácido ({2 '- [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino}-anilino) -carbonil] -1, 1 ' -bifenil-4-il }oxi) acético de la misma manera que en el Ejemplo 144.
Ejemplo 147 4 '- [2- (Metilamino) -2-oxoetoxi ] -N- ( -{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida. El compuesto del titulo se" obtuvo a partir de 2-[(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) -carbonil] -4 '- [2- (metilamino) -2-oxoetoxi] -1, l'-bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 121. ^"H- MR (DMSO-ds) : 6 2.65(3H, d, J=4.6Hz), 2.92-3.00 (2H, m) , 3.29-3.39 (2H, m) , 4.45(2H, s) , 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.54 ( 10H, m) , 7.70Í1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.02 (1H, d, J=4.6Hz), 8.51(1H, d, J=4.0Hz), 9.79(1H, s) APCI-MS (m/z) : 81 (M + H) T Ejemplo 148 4- (2-Anilino-2-oxoetoxi) -2 '- [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino] anilino) carbonil] -1, 1 '-bifenil . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ácido ({2 '- [ (4-{ter-butoxicarbonil) [2- ( 2-piridini 1 ) etil] amino) -anilino) -carbonil] -1, l'-bifenil-4-il) oxi) acético de la misma manera que en el Ejemplo 144.
Ejemplo 149 4 '- (2-Anilino-2~oxoetoxi) -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (2-anilino-2-oxoetoxi) -2 '- [ (4- [ ( (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etiljamino} anilino) carbonil] 1, 1' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 121. ^-NMR (DMS0-ds) : d 2. 3-3.00 (2H, m) , 3.33-3.44 (2H, m) , 4.70(2H, s) , 5.51 (1H, t, J=5.6Hz), 6.50(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.7Hz), 7.08(1H, d, J=7.3 Hz), 7.20-7.50 ( 12H, m) , 7.61-7.66 (1H, m) , 7.70(1H, td, J=7.6 y 1.7Hz), 8.51(1H, d, J=4.2 Hz), 9.79(1H, s), 10.07(1H, s) APCI-MS (m/z) :543(M+H)'r Ejemplo 150 Una solución de ácido ({2 '- [ (4-{ter-butoxicarbonil) -[2- (2-piridinil) etil] amino }anilino) carbonil] -1, 1 ' -bifenil-4-il}oxi) acético (200 mg) , metanosulfonamida (40.2 mg) , WSOHC1 (101 mg) y 4- (dimetilamino) piridina ( 6 .5mg) disuelta en diclorometano (4.0 mi) se revolvió con agitación durante 3 días. El pH de la mezcla de la reacción se ajustó a 3.0 con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 5°/c y la mezcla se extrajo con acetato de etil. El producto extraído se lavó con agua dos veces y con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. La cristalización del residuo se indujo por medio del raspado del frasco y los cristales resultantes se lavaron con éter y se secaron en vació para dar 2- [ (4- (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino }anilino) carbonil] -4 '- (2- [ (metilsulfonil) amino] -2-oxoetoxi) -1, 1 '-bifenil (190mg) como cristales de color beige. ?-???. DMSO-ds) : d 132 (9H, s) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.24 (3H, s), 3.85-392(2H, m) , 4.69(2H, s) , 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.26 (2H, m) , 7.35-7.56 (9H, m) , 7.70(1H, td, J=7.6 y 1.8Hz) , 8.46(1H, d, J=4.0Hz), 10.31 (1H, s) APCI-MS (m/z) : 643 (M-H) ~.
Ejemplo 151 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil) -amino) anilino) carbonil]- '-2- [ (metilsulfonil) amino] -2-oxoetoxi) -1, 1 '-bifenil (190 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (0.95 mi). Después de que la solución se revolvió con agitación durante 5 horas, el ácido trifluoroacético se retiró bajo una presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etil-tehidrofurano (1:1) y el pH de la solución se ajustó a 4.0 con una solución acuosa de hidrogenocarbonato acidico. La capa orgánica separada se lavó con una solución salina dos veces, se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con diclorometano-metanol (a partir de diclorometano sólo a 10:1). El producto extraído se concentró en vació para dar 4 '-{2- [ (metilsulfonil) amino] -2-oxoetoxi] -N- (4-{ [- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida ( 131 mg) como un amarillo sólido. """H-NMR (DMSO-ds) : d 2.91 (s, 3H) , 2.94-3.00 (m, 2H) , 3.17 (1H, brs), 3.30-3.38 (2H, m) , 4.41(2H, s) , 6.51(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.53 (10H, m) , 7.70(1H, td, J=7.6 y 1.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J=4.0Hz), 9.78(1H, s) APCI-MS (ra/z) : 545 (M-H) + Ejemplo 152 2- [ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) carbonil] -4 ' - (2-oxo-2- [ (fenilsulfonil) amino] etoxi) -1,1' -bifenil . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ácido ({2 ' - [ (4- ( (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) -anilino) -carbonil] -1, 1 ' -bifenil-4-il] oxi) acético de la misma manera que en el Ejemplo 150. ^"H-HMR (DMS0-d6) : d 1.31 (9H, s) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.85-3.92 (2H, m) , 4.58(2H, s) , 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.18-7.25 (2H, m) , 7.32 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.40-7.65 (10H, m) , 7.69 (1H, td, J=7.7 y 1.8 Hz) , 7.87-7.91 (1H, m) , 8.46 (1H, d, J=4.8Hz), 10.30(1H, s) APCI-MS(m/z) :706(M+) Ejemplo 153 4 '- (2-OXO-2- [ (fenilsulfonil) amino] etoxi) -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4- (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] mino) anilino) -carbonil] -4 '- (2-oxo-2-[ (fenilsulfonil ) amino] etoxi}-l, 1 '-bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 151. ^-NMR (DMSO-de) : 5 2.93-3.00 (2H, m) , 3.17 (3H, s) , 3.32-3.40 (2H, m) , 4.52 (2H, s), 6.52 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.61 (14H, m) , 7.71 (1H, td, J = 7.6 y 1.8 Hz), 7.87 (2H, dd, J=8 y 8.2 Hz), 8.51 (1H, d, J= . 1Hz) , 9.79 (1H, s) (-) APCI-MS (m/z) : 605 (M-l)~ Ejemplo 154 A una solución de 2- [ ( 4-{ (ter-Butoxicarbonil ) [2- (2-piridinil) etil] aminojanilino) carbonil] -4 ' -metoxi-1, 1 ' -bifenil (265 mg) disuelto en ácido acético (4.0 mi) se agregó en forma de gotas 47% de ácido bromhidrico acuoso (0.589 mi). La mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. Después de haber enfriado la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, el solvente se retiró a una presión reducida El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato acidico. La capa orgánica separada se lavó con agua y una solución salina, se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gen de sílice extrayendo con acetato de etil-hexano (a partir de acetato de etil-hexano 2:1 a 1:2) . El producto extraído se concentró en vació y la cristalización del residuo se indujo por medio del raspado del frasco. Los cristales resultantes se lavaron con éter de diisopropilo y se secaron en vació para dar 4 ' -hidroxi-N- (4-{ [- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (54 mg) . XH-NMR (DMSO-de) : d 2.93-3.00 (2H, m) , 3.30-3.39 (2H, m) , 5.49-5.55(10H, m) , 7.70(1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.51 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.45 (1H, s) , 9.70 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 410 (M + H) Ejemplo 155 A una solución de etil ( {2 ' - [ ( 4-{ [ (2 ' - [ (2-2-piridinil) etil] amino] anilino) carbonil] -1,1' -bifenil-4-il) oxi) acetato (120 mg) disuelto en tetrahidrofurano (4.8 mi) se agregó en forma de una porción borohidruro de litio (10.5 mg) y luego metanol (0.024 mi) en forma de gotas. Después de haber revuelto con agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se agregó IN HCI acuoso (3.0 mi) en forma de gotas y se revolvió con agitación la mezcla durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 7.0 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato acidico y el solvente se evaporó en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica separada se lavó con agua y una solución salina, se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etil-hexano (a partir de acetato de etilo sólo hasta acetato de etil-etanol 25:1) . El producto extraído se concentró en vació y la cristalización del residuo se indujo por medio de raspado del frasco. Los cristales resultantes se lavaron con éter de diisopropilo y se secaron en vació para dar 4'- (2-hidroetoxi) -N- (4-{ [ (2-piridinil) etil] amino] fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (28mg) . 1H-NMR (DMSO-ds) : d 2.92-3.00 (2H, m) , 3.28-3.38 (2H, m) , 3.66-3.73 (2H, m) , 3.95-4.00 (2H, m) , 4.85 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.51 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.19-7.54 (10H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.6 y 1.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.77 (1H, s) APCI-MS (m/z):454 (M + H)+ Ejemplo 156 4-7Amino-2'-[(4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino}anilino) carbonil] -1, 1 ' -bifenil (400 mg) se disolvió en diclorometano (8.0 mi) y la mezcla se enfrió a 5o C con un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó trietilamina (1.10 mi) en forma de porción a la solución que se mencionó con anterioridad a 5°C y luego el metil cloroformiato (0.607 mi) se agregó en forma de gotas. Después de que la mezcla se revolvió con agitación a 5°C durante 1 hora, se vertieron agua y diclorometano dentro de la mezcla de la reacción. El pH de la mezcla se ajustó a 5.0 con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 5%. La capa orgánica separada se lavó con agua y con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etil-hexano (a partir de acetato de etil-hexano 3:1 a 1:2). El producto extraído se concentró en vació para dar 2- [( 4-l{ ( (ter-butoxicarbonil) [2- (2-pirídinil) etil] amino) anilino) carbonil] - ' - [ (metoxicarbonil) amino] -1, 1 '-bifenil (317 mg) como un blanco sólido . ^-NMR (DMS0-ds) : d 1.31 (1H, s), 2.85-2.92 (2H, m) , 3.65 (3H. s), 3.85-3.92 (2H, m) , 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17-7.25 (2H, m) , 7.34-7.56 (2H, m) , 7.68 (1H, td, J=7 7 y 1.8 Hz) , 8.45 (1H, d, J=4.0 Hz), 9.68 (1H, s), 10.27 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 567 (M + H)+ Ejemplo 157 Metil 2 '-[ (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) -carbonil] -1, 1 ' -bifenil-4-ilcarbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4- { (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} anilino) -carbonil] -4 '-[ (metoxicarbonil) amino] -1 , 1 ' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 151. ^- MR (DMSO-d6) : d 2.93-3.00 (2H, m) , 3.29-3.39 (2H, m) / 3.66 (3H, s), 5.52 (1H, t, J=5.8 Hz) , 6.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.54 (12H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.7 y 1.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.69 (1H, s), 9.78 (1H, s) APCI-MS (m/z):467 (M + H)† Ejemplo 158 4-Amino-2'~ [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} anilino) carbonil ] -1 , 1 ' -bifenil (400 mg) se disolvió en diclorometano (8.0 mi) y la mezcla se enfrió a 5°C con un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se agregó trietilamina (1.14 mi) en forma de porción a la solución que se mencionó con anterioridad a 5°C y luego el cloruro de metanosulfonilo (0.675 mi) se agregó en forma de gotas. La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se revolvió con agitación durante 1 hora. Después vertida agua y acetato de etilo dentro de la mezcla de la reacción, el pH de la mezcla se ajustó a 4.0 con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio acuoso al 5%. La capa orgánica separada se lavó con agua y con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de silice extrayendo con acetato de etil-hexano (de acetato de etil-hexano 3:1 a 1:2). El producto extraído se concentró en vació para dar 4- [bis (metilsulfonil ) amino]-2 ' -1 (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2-2-piridinil) etil] amino} anilino) carbonil] -1, 1 ' -bifenil (285 mg) como un amarillo claro amorfo. ^-NMR (DMSO-d6) : 6 1.32 (1H, s), 2.85-2.92 (2H, m) , 3.51 (6H, s), 3.85-3.92 (2H, m) , 7.11{2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.42-7.66 (10H, m) , 7.69 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.46 (1H, d, J=4.7Hz), 10.29 (1H, s) APCI-MS (m/z):665 (M + H)+ Ejemplo 159 4'- [Bis (metilsulfonil) amino] -N- (4-{ (2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- [bis (metilsulfonil) amino) -2 ' - [ (4- ( (ter-butoxicarbonil) [2-2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1, 1 ' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 151. 1H- MR (DMSO-d6) : d 2.92-2.99 (2H, m) , 3.29-3.39 (2H, m) , 3.52 (6H, s) , 5.53 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.25 (1H, m) , 7.70 (1H, td, J=7.7 y 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J=4.0Hz), 9.75 (1H, s) APCI-MS (m/z) :565(M+H)÷ Ejemplo 160 A una solución de 4'- [bis (metilsulfonil) amino] -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (190 mg) disuelta en tetrahidrofurano (0.95 mi) y metanol (0.95 mi) se agregó en forma de gotas IN solución acuosa de hidróxido acidico (0.668 mi) . La mezcla se revolvió con agitación durante 2 horas y se evaporó en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. La cristalización del residuo fue inducida por medio del raspado del frasco, y los cristales resultantes se lavaron con acetato de etilo y se secaron en vació para dar 4 '- [ (metilsulfonil) amino] -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (104 mg) como un blanco sólido.
^- MR (DMSO-d6) : d 2.93-3.00 (2H, m) , 2.96 (3H, s) , 3.29—3.39 (2H, ra), 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.18-7.32 (5H, m) , 7.38-7.56 (7H, ra) , 7.70 (1H, td, J=7.6 y 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J=4.0 Hz) , 9.75 (1H, s) , 9.80 (1H, s) . APCI-MS (m/z) :487 (M+H) + Ejemplo 161 4- [Bis (bencilsulfonil) amino] -2 ' - [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) anilino) carbonil] -1, l'-bifenil. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-amino-2 ' - [ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino) -anilino) carbonil] -1, 1 '-bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 158. 1H- MR (DMSO-d5) : d 1.31 (1H, s), 2.84-2.92 (2H, m) , 3.85-3.93 (2H, m) , 5.01 (4H, s) , 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.20 (4H, m) , 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.38 (10H, s) , 7.42-7.62 (6H. m) , 7.66 (1H, td, J=7.6 y 1.9Hz) 8.44-8.47 ( 1H, m) ,10.28 (1H, s) . (-)APCI-MS (m/z) :815(M.H)÷ Ejemplo 162 4'- [Bis (Bencilsulfonil) amino] -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- [Bis (bencilsulfonil) amino] -2 '- [ (4-{ (ter-butoxicarbonil ) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) carbonil]-l, l'-bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 151. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.93-3.00 (2H, m) , 3.23-3.35 (2H, m) , 5.01 (4H, s), 5.57 (1H, t, J=5.4Hz), 6.54 (2H, d, J=8.8Hz), 6.70 (2H d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19-7.25 (2H, m) , 7.28 (2H, d, J=8.5Hz), 7.39 (10H, s) , 7.43-7.58 (4H, m) , 7.69 (1H, td, J=7.6 y 1.8Hz), 8.50 (1H, d, J=4.0Hz), 9 73 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 717 (M+H)+ Ejemplo 163 4'- [ (Bencilsulfonil) amino] -N- (4-{ [2- (2-puridinil) etil] mino } fenil) -1,1 '-bifenil-2-carboxamida. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- [Bis (metilsulfonil) amino] -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1 'bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 160. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.89-2.96 (2H, m) , 3.23-3.32 (2H, m), 4.401 (2H, S) , 5.49 (1H, t, J=5.9 Hz) , 6.48 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15-7.57 (17H, m) , 7.69 (1H, td, J=7.6 y 1.9Hz), 8.50 (1H, d, J=4.0Hz), 9.74 (1H, s), 9.89 (1H. brs). APCI-MS (m/z) :563 (M+H) ÷ Preparación 50 Etil 2- (4-nitroanilino) -3- (2-piridinil) propanoato .
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de etil 2-amino-3- (2-piridinil) diclorhidrato de propanoato de la misma manera que en la Preparación 33. "H- MR (DMSO-d6) : d 1.10 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.15-3.29 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.65-4.77 (1H, m) , 6.68 (2H, d, J=9.3Hz), 7.20-7.26 (1H, m) , 7.34 (1H, d, J=7.7Hz), 7.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.72 (1H, td, J=7.7 y 1.7Hz), 7.98 (2H, d, J=9.2Hz), 8.49(1H, d, J=4.8Hz). APCI-MS (m/z) : 316 (M+H) + Preparación 51 A una solución de etil 2- (4-nitroanilino) -3- (2-piridinil) ropanoato (10.5 g) en tetrahidrofurano (210ml) bajo una atiósfena de nitrógeno se agregó di-ter-butilbicarbonato (9.45g) seguido por el agregado de 4- (dimetilamino) piridina (404 mg) . Después de que la solución se sometió a reflujo durante 16 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró a una presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se sometió a cromatografía sobre un gel de sílice extrayendo con acetato de etil-hexano (de acetato de etil-hexano 10:1 a 2:1). El producto extraído se concentró en vació para dar un sólido. El sólido se lavó con éter de diisopropilo para dar etil 2- [ ( ter-butoxicarbonil) -4-nitroanilino] -3- (2-piridinil ) propanoato (11.7 g) como un sólido . 1H- MR (DMSO-d6) : d 1.23 (3H, t, ¿=7.1Hz), 1.40 (9H, s), 3.42-3.46 (2H, m) , 4.19 (2H, qd, J=7.1Hz y 2.8Hz), 5.03-5.10 (1H, m) , 7.11 (2H, d, J=9.0Hz), 7.18-7.21 (2H, m) , 7.67 (1H, td, J=7.6 y 1.7Hz), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz) , 8.34-8.36 (1H, m) . APCI-MS (m/z) : 416 (M+H) T Preparación 52 A una solución de etil 2- [ (ter-butoxicarbonil) -4-nitroanilino] -3- (2-piridinil) propanoato (1.32g) disuelto en etanol (40ml) y agua (5.3ml) se agregó al polvo de hierro (888mg) seguido del agregado de cloruro de amonio (170 mg) . La mezcla se. sometió a reflujo durante 50 minutos y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se procedió a filtrar la mezcla de la reacción a través de una celita y se lavó con etanol y el filtrado se evaporó en vació. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació para dar etil 2- [4-amino (ter-butoxicarbonil) -anilino] -3- (2-piridinil) propanoato (1.22g) como un aceite amarillo.
XH-NMR (DMSO-de) : d 1.26 (9H, s), 1.40 (3H, s), 3.23-3.27 (2H, m) , 4.05-4.11 (2H, m) , 4.74-4.87 (1H, m) , 5.01 (2H, s), 7.17-7.27 (2H, m) , 7.68-7.76 (1H, m) , 8.43 (1H; d, J= 4.4 Hz) . APCI-MS (m/z) :385 (M + H) + Ejemplo 164 A una mezcla de ácido 4 ' - (trifluororaetil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico (828mg) . Etilo de 2-[4-amino (ter-butoxicarbonil) -anilino] -3- (2-piridinil) propanoato (1.20 8). HOBT'H^O (620 mg) y 4- (dimetilamino) piridina (60 mg) en tetrahidrofurano (24 mi) se agregó WSC (0.851 mi) en forma de gotas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se revolvió con agitación a 65° C durante 23 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó en vació. El residuo se disolvió en acetato de etil, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó en vació. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etil-hexano (de acetato de etil-hexano 5:1 a 2:1). El producto extraído se concentró en vació para dar etil 2- [ (ter-butoxicarbonil) -4- ({ [4 '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] carbonil) amino) -anilino] -3- (2-piridinil) propanoato (1.39 g) como un amarillo amorfo . iH-NMR (DMSO-de) : d 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35 (9H, brs), 3.33 (2H, s) , 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.79-4.86 (1H, m) , 6.70 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.25 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50-7.78 (9H, m) , 8.42 (1H, d, J=4.6Hz), 10.34 (1H, s) . APCI-MS (m/z):634 (M+H)+ E emplo 165 A una solución de etil 2- [ ( ter-butoxicarbonil) -4- ( { [ '- (trifuorometil) -1, 1 ' -bitenil-2-2-il] carbonil) amino) -anilino] -3- (2-piridinil) propanoato (200 mg) en acetato de etilo (4.0 mi) se agregó en forma de gotas 4N cloruro de hidrógeno en dioxano (1.25 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de revolver con agitación durante toda la noche, el pH de la solución se ajustó a 8.0 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato acidico. La capa orgánica separada se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació para dar un sólido. Se procedió a secar el sólido con éter y luego se le secó en vació para dar etil 3- (2-piridinil) -2- [4- ( [{4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino} anilino] ropanoato (158 mg) como un sólido. ¦""H-NMR (DMSO-d5) : d 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.15 (2H, d J=7.1 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.1Hz), 4.34-4.45 (1H. m) , 5.97 (1H, d J=9.2Hz), 6.48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.22 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J=7.8Hz), 7.45-7.67 (6H, m) , 7.70-7.77 (3H, m) , 8.49 (1H, dd, 3=4 8 y 0.9 Hz) , 9.94 (1H, s) .
APCI-MS (m/z) : 534 (M+H) + Ejemplo 166 A una solución de etil 2- [ (ter-butoxicarbonil) -4- ({ [4 ' - (trifluoroiuetil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino) anilino) -3- (2-piridinil) propanoato (969 mg) disuelto en tetrahidrofunano-etanol (1:1) (20 mi) se agregó en forma de porción de litio borohidruro (99.9 mg bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y el solvente se removió a una presión reducida La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo y la solución se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etil-Hexano (de acetato de etil-hexano 3:1 a acetato de etilo sólo). El producto extraído se concentró en vació para dar 2- [4-{ (ter-butoxicarbonil) [2-hidroxi-l- ( 2-piridinilmetil) etil] amino}-anilino) carbonil] -4 '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil (318 mg) como un blanco amorfo. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.25 (s, 9H) , 2.79-3.00 (m, 2H) , 3.40-3.59 (?a, 2?) , 4.32-4.48 (m, 1?) , 4.88 (t, 1?, J=5.2 ??) , 6.90 (d, 2?, J=8.6Hz), 7.19-727 (m, 2?) , 7.40 (d, 2?, J=8.7Hz), 7.50-7.78 (?a, 9?) , 8.47 (d, 1H, J=4.7Hz), 10.35 (s, 1?) . APCI-MS (m/z) : 590 (?+?G Ejemplo 167 N- (4-{ [2-Hidroxi-l- (2-piridinilmetil ) etil] amino} fenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-{(ter-butoxicarbonil) [2-hidroxi-l- (2-piridinilmetil) etil] amino} anilino) carbonil] -4 ' - (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 121. 1H-NMR (DMSO-d5) : d 2.76-2.87 (1H, m) , 2.94-3.04 (1H, m) , 3.32-3.47 (2H, m) , 3.65-3.79 (1H, m) , 4.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.29 (1H, d, J=8.5Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz)r 7.12-7.21 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.46-7.78 (9H, m) , 8.49 (1H, d, J=3, 9.89 (1H, s). APCI-MS (m/z): 492 M+H)+ Preparación 53 A una solución de 4-fluoro-3-metilnitrobenceno (3.0g) y trietilamina (4.04ml) disuelta en 1, 3-dimetil-2-ididazolidinona (9 mi) se agregó 2- ( 2-aminoetil) piridina (2.77 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de haber revuelto con agitación a 120°C durante 3 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se recogió por medio de filtración, se lavó con agua y se secó en vació para dar 2- [2- (2-metil-4-nitroanilino) etil] piridina (4.67 mg) como un amarillo sólido. ^-NMR (DMSO-d6) : d 2.16 (3H, s), 3.13-3.19 (2H, m) , 3.58-3.67 (2H, m) , 5.78 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17-7.23 (1H, m) , 7.65 (1H, td, J=7.7 y 1.8 Hz) , 7.94 (1H, dd, J=7.2.6 y 0.7Hz), 8.04 (1H, dd, J=9.0 y 2.6Hz), 8.55-8.58 (1H, m) . APCI-MS (m/z) : 258 (M+H)+ Preparación 54 A una solución de 2- [2- (-metil-4-nitroanilino) etilj piridina (2.0g) disuelta en 98% de ácido fórmico (10ml) se agregó anhídrido acético en forma de gotas (4.0ml). La solución se revolvió con agitación a 60 °C durante 1.5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió a una presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etil. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació para dar un blanco sólido. El sólido se lavó con alcohol de isopropil y se secó en vació para dar 2-metil-4-nitrofenil [2- (-piridinil) etil] formamida (1.98 g) como un blanco sólido. 1H- MR (DMSO-de) : d 2.21 y 2.33 (total 3H, s), 2.93- 3.13 (2H, m) , 4.13-4.22 (2H, m) , 7.06-7.33 (3H, m) , 7.55-7.65 (1H, m), 8.01-8.15 (2H, m) , 8.13 y 8.30 (total 1H, s) , 8.40-8.56 (1H, ra) . APCI-MS (m/z) : 286 (M+H) + Preparación 55 A una suspensión de 2-metil-4-nitrofer.il [2- (2-piridinil) etil] formamxda (1.70g), cloruro de hierro (III) (19.3 mg) y carbono activado (1.70g) en etanol (34ml) se agregó en forma de gotas hidracina monohidrato (1.16 mi) a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de revolver con agitación a 80°C durante 1.5 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró a través de una celita y se lavó con etanol. El producto filtrado se evaporó en vació y el residuo se diluyó con acetato de etil. La solución se lavó con agua y una solución salina, se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació para dar un blanco sólido. El sólido se lavó con éter y se secó en vació para dar 4-amino-2-metilfenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (1.02 g) como un blanco sólido. 1H-NMR (DMSO-de): d 1.88 y 2.01 (total 3H, s) , 2.84-2.91 (2H, m), 3.79-3.87 (2H, m) , 5.08 y 5.19 (total 2H, s) , 6.36-6.47 (2H, s), 6.76-6.80 (1H, m) , 7.17-7.31 (2H, m) , 7.64-7.76 (2H, m) , 7.94 y 8.12 (total 1H, s) , 8.43-8.51 (1H, m) .
APCI-MS (m/z) :256(M+H)+ Ejemplo 168 A una mezcla de ácido '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxílico (1.04 g) , 4-amino-2-metilfenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (1.00 g) , ????·¾0 (689 mg) y 4- (dimetilamino) piridina (50 mg) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se agregó WSOHC1 (1.13 g) en forma de porción bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se revolvió con agitación durante 3 días. La mezcla de la reacción se volcó en agua y se extrajo con acetato de etil. El extracto se lavó con agua tres veces y con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etil-hexano (de acetato de etil-hexano 1:2 a acetato de etilo sólo) . El producto extraído se concentró en vació para dar N-(4- (formil [2- (2-piridinil) etil] amino) -3-metilfenil) - '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.5 5g) . ¦"¦H-NMR (DMSO-de) : 6 2.05 y 2.24 (total 3H, s) , 2.90-3.06 (2H, m) , 3.95-4.08 (2H, m) , 6.84-7.22 (6H, m) , 7.42-7.82 (8H, m) , 8.03 y 8.20 (total 1H, s) , 8.43-8.56 (1H, m) APCI-MS (m/z) : 504 (?+?G Ejemplo 169 A una solución de N- (4-{formil [2-piridinil) etil] mino-3-metilfenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1'-bifenil-2-carboxamida (1.50g) disuelto en metanol se agregó en forma de gotas ácido clorhídrico conc. (2.48 mi) a temperatura ambiente. Después de revolver con agitación a 50°C durante 3.5 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etil . La solución se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato acidico, agua y solución salina, se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació para dar un blanco sólido. El sólido se lavó con éter y se secó en vació para dar N- ( 3-metil-4- { [2- (2-piridinil ) etil] amino } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 'bifenil-2-carboxamida (1.26 g) como un blanco sólido. ^- MR (DMS0-d6) : d 2.00 (3H, s), 3.04 (2H, t, 3= 7.0Hz), 3.40 (2H, t, 3=7.0Hz) , 6.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=7.4 y 5.0Hz), 7.36 (1H, d, J=7 8Hz) . 7.46-7.65 (6H, m) , 7.74-7.82 (3H, m) , 8.54 (1H, d, J=4.0Hz), 9.88 (1H, s) . APCI-MS (m/z):476 (?+?G Preparación 56 A una solución de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (3.0 g) y trietilamina (3.58 mi) disuelta en N, N-dimetilformamida (15 mi) se agregó 2- (2-aminoetil) piridina (2.46 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se revolvió con agitación durante 4 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se recogió por medio de filtración, se lavó con agua y se secó en vació para dar 2- [2- (2-cloro-4-nitroanilino) etil] piridina (4.69 mg) como un amarillo sólido. 1H-NMR (DMSO d6) : d 3.13-3.20 (2H, m) , 3.63-3.77 (2H, m) , 5.78 (1H, brs) , 6.21 (1H, brs) , 6.63 (1H, d, J=9.1Hz), 7.12-7.23 (1H, m) , 7.65(1H/ td, J=7.7 y 1.8 Hz) , 8.05 (1H, dd, J=9.1 y 2.5Hz), 8.18 (1H, d, J=2.5Hz), 8.57-8.60 (1H, m) . APCI-MS (m/z) :278 (M + H) + Preparación 57 A una solución de 2- [2- (2-cloro-4-nitroanilino) etil ] piridina (2.0 g) disuelta en 98% de ácido fórmico (10 mi) se agregó anhídrido acético en forma de gotas (4.0 mi). La solución se sometió a reflujo bajo agitación durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo una presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etil. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de idrogenocarbonato sódico, agua y solución salina se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació para dar un amarillo claro sólido. El sólido se lavó con alcohol de isopropil y se secó en vació para dar 2-cloro-4-nitrofenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (1.79 g) como un sólido amarillo claro . iH-NMR (DMSO-ds) : d 2.94-3.13 (2H, m) , 4.19-4.29 (2H, m) , 7.07-7.22 (2H, m) , 7.27 y 7.41 (total 1H, d, J=8.7Hz), 7.54-7.63 (1H, m) , 8.08-8.24 (2H, m) , 8.33-8.53 (2H, m) . APCI-MS (m/z) :306 (M+H) + Preparación 58 A una suspensión de 2-cloro-4-nitrofenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (1.81 g) , cloruro de hierro (III) (19.2 mg) y carbono activado (1.80g) en etanol (64 mi) se agregó monohidrato de hidracina en forma de gotas (1.15 mi) a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de revolver con agitación a 80°C durante 1.5 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró a través de una celita y se lavó con etanol. El producto filtrado se evaporó en vació y se diluyó con acetato de etil. La solución se lavó con agua y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. Bajo una atmósfera de nitrógeno, 4H cloruro de hidrógeno en dioxano (2.96 mi) se agregó en forma de gotas a la solución anterior y la suspensión se revolvió con agitación durante 10 minutos. El precipitado resultante se filtró se lavó con acetato de etilo y se secó en vació para dar 4-amino-2-clorofenil [2- (2-piridinil) etil] diclorhidrato de formamida (1.64 g) como un blanco sólido. iH- MR (DMSO-ds): d 3.22-3.29 (2H, m) , 4.01-4.06 (2H) , m, 6.83 (1H, dd, J=8.5 y 2.4 Hz) , 7.01 y 7.04 (total 1H, d, J=2.4 Hz), 7.17-7.29 (2H, m) , 7.86-8.04 (2H, m) , 7.98 y 8.37 (total 1H, s), 8.47 (1H, td, J=7.9 y 1.6 Hz) , 8.77-8.79 (1H, m) APCI-MS (m/z):276 (M+H) Ejemplo 170 A una mezcla de ácido 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico (1.19 g) , 4-amino-2~clorofenil [2- (2-piridinil) etil] diclorhidrato de formamida (1.55 g) , ????·¾0 (785 mg) , WSC (1.22 mi) y 4- (dimetilamino) piridina (77.5 mg) en N, N-dimetilformamida (25 mi) se agregó trietilamina (0.623 mi) en forma de gotas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se revolvió con agitación a 120°C durante 2 días. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etil. El extracto se lavó con agua tres veces y una solución salina, se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con etil acetato-metanol (de acetato de etilo solo a acetato de etil-metanol 30:1). El producto extraído se concentró en vació para dar N- (3-cloro-4- (formal [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil)-4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (188 mg) ¾MR " (DMSO-de) : d 2.89-3.06 (2H, m) , 3.99-4.11 (2H, m) , 7.07-7.82 (14H, m) , 8.05-8.16 (1H, m) , 8 42-8.56 (1H, m) . APCI-MS (m/z) : 524 (M + H) ÷ Ejemplo 171 N- (3-Cloro-4- ({2- (2-piridinil) etil]amino) fenil) - '-(trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N- ( 3-cloro-4-[formal [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -4- (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 169. +H-NMR (DMSO-d6) : d 3.02 (2H, t, J=8.9 Hz) , 3.45 (2H, t, J=6.9 Hz), 5.49 (1H, brs), 6.71 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7 20-7.26 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.48-7.78 (10H, m) , 8.52 (1H, dd, J=4.8 y 0.8 Hz) , 10.12 (1H, s) APCI-MS (m/z) :496 (M + H) ÷ Preparación 59 2-Metil-N'- [2- (2-piridinil) etil]-l, -bencendiamina . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2- [2- (2-metil-4-nitroanilino) etil] piridina de la misma manera que en la Preparación 55.- ^¦H- MR (DMSO-de) : d 1.95 (3H, s) , 2.96-3.03 (2H, m) , 3.23-3.30 (2H, m) , 4.18 (2H, s) , 4.23 (1H, s) , 6.29-6.41 (3H, m) , 7.18-7.25 (1H, m] , 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, td, J=7.6 y 1.9 Hz), 8.49-8.52 (1H, m) APCI-MS (m/z) :228 (M + H)+ Ejemplo 172 4 ' -Metoxi-N- (3-metil-4-{ [- (2-piridinil) etil] amino} (fenil) -1, 1 ' -bifenil—2-carboxamida. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-metil-N'- [2- (2-piridinil) etil]-l, 4-bencendiamina de la misma manera que en el Ejemplo 120. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.01 (3H, s), 2.98-3.05 (2H, m) , 3.33-3.43 (2H, m) , 3.75 (3H, s), 4.88 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.51 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15-7.55 (10H, m) , 7.71 (1H, td, J=7.6 y 1.8 Hz) , 8.52 (1H, d, J=4.1 Hz), 9.75 (1H, s) . APCI-MS (m/z) :438 (M + H) + Preparación 60 2-Cloro-N' - [2- (2-piridinil) etil] -1, -bencendiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de 2- [2- (2-cloro-4-nitroanilino) etil] piridina de la misma manera que en la Preparación 55. ^- MR (DMSO-d6) : d 2.95-3.06 (2H. m) , 3.30-3.42 (2H, m) , 4.54-4.62 (3H, m) , 6.46 (1H, dd, J=8.6 y 2.4 Hz) , 6.55-6.60 (2H, m) , 7.19-7.35 (2H, m) , 7.67-7.75 (1H, m) , 8.51 (1H, d, J=44 Hz) . APCI-MS (m/z) :248 (M + H)+ Ejemplo 173 N- (3-Cloro-4-{ [2- (2-piridinil ) etil] amino } fenil) -4'-itietoxi-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-cloro-N'- [2- (2-piridinil) etil]-l, 4-bencenciamina de la misma manera que en el Ejemplo 120. 1H- MR (DMSO-de) : d 2.98-3.05 (2H, m) , 3.40-3.50 (2H, m) (3Hf s), 5.35 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21-7.56 (10H, m) , 7.72 (1H, td, J=7.7 y 1.7 Hz), 8.52 (1H, d, J= .8 Hz) , 9.99 (1H, s) . APCI-MS (m/z):458 (M + H)+ E emplo 174 A una solución de N- (4-aminofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 'bifenil-2-carboxamida (0.697 g) , ácido (6- [ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil) aminc] -2-piridinil) -acético (0.494 g) y HOBT (0.317 g) en N, N-dimetilformamida (15 mi) se agregó WSOHC1 (0.450 g) , seguido del agregado de trietilamina (0.41 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación a 50°C durante 12 horas y se concentró en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etil . La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con hexano - acetato de etilo (1: 1) para dar ter-butilo 6-{2-oxo-2- [4- (1 ( { [4 ' - (trifuorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] carbonil lamino) anilino] etil}-2-piridinilcabamato (0.809 g) como un blanco sólido. XH-NMR (DMSO-d6) : d 1.46 (9H, s), 3.72 (2H, s) , 7.01 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.41-7.76 (14H, m) , 9.69 (1H, s) , 10.12 (1H, s) , 10.26 (1H, s) .
Ejemplo 175 A una solución de ter-butilo 6-{2-oxo-2- [4- ({ [ '- (trifuorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] carbonil lamino) anilino] -etil }-2-piridinilcarbamato (0.792 g) en diclorometano (30 mi) se agregó ácido trifluoroacético (3.0) en forma de gotas. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 15 horas, se enfrió con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se recristalizó a partir de etil acetato-éter de diisopropilo para dar N- (-4-{ [ ( 6-amino-2-piridinil) acetil] amino } fenil) -4 ' - (trifuorometil) -1, l'-bifenil-2-carboxamida (0.412 g) como un blanco sólido. XH- MR DMSO-de) : d 3.54 (2H, s) , 5.89 (2H, s) , 6.31 (2H, d, J=7.6 Hz) , 6.46 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.28-7.76 (13H, m) , 10.15 (1H, s) , 0.26 (1H, s) .
Preparación 61 A una solución de ácido 4-etil-l, 1 '-bifenil-2-carboxilico (1.001 g) , 1, 4-bencendiamina (1.493 g) y HOBT (0.758 g) en N, N-dimetilformamida (35 mi) se agregó WSOHCl (0.949 g) , seguido por el agregado de trietilamina (0.541 g) a temperatura ambiente La mezcla se revolvió con agitación a 40°C durante 12 horas. N, N-Dimetilformamida se retiró bajo una presión reducida, luego acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) se agregaron al residuo. La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo; metanol (19.1) para dar N- (a-aminofenil) -4-etil-l, 1 ' -bifenil-2-cárboxamida (1.400 g) como una espuma sólida amarilla. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.27 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.70 (2H, q, J=7.6 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.69 (1H, brs) , 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.27 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.37-7.54 (5H, m) , 7.87 (1H, d, J=7.3 Hz) .
Ejemplo 176 A una solución de N- (aminofenil ) -4-etil-l, 1 '-bifenil- 2-carboxamida (99 mg) , ácido clorhidrato 2-piridinilacético (54 mg) y HOBT (53 g) en N, N-dimetil formamida (5 mi) se agrego WSOHCl (67 mg) , seguido por el agregado de trietilamina (77 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se revolvió con agitación a 40°C durante 18 horas. N, N-Dimetilformamida se retiró bajo una presión reducida, luego acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) se agregaron al residuo. La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol (19.1) para dar 4 ' -etil-N- { 4- [ (2-piridinilacetil) amino] fenil }-l, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (64 mg) como cristales anaran ados . ^- MR (DMSO-d6) : d 1.26 (3H, t, J=7.6 Hz) , 2.69 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.84 (2H, s), 6.85 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.23-7.31 (3H, m) , 7.36-7.53 (8H, m) , 7.70 (1H, dt, J=2.0 Hz y 7.6 Hz), 7.90 (1H. d, J=6.0 Hz) , 8.60 (1H, dt, J=4.0 Hz) , 9.75 (1H, brs) .
Preparación 62 4'-Acetil-N- (4-4-aminofenil) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamid . El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4 '-acetil-1, 1 '-bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en la Preparación 61 como un sólido verdoso oscuro en forma de espuma. "H- MR (DMSO-d6) : d 2.61 (3H, s), 6.56 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.81 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.38-7.60 (5H, m) , 7.79 (1H, d, J=7.3 Hz) , 8.01 (2H, d, J=8.6 Hz) .
Ejemplo 177 A una solución de 4 ' -acetil-N- (a-aminofenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (228 mg) , ácido { 6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } acético (174 mg) y HOBT (116 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó WSOHCl (146 mg) , seguido por el agregado de tri'etilamina (84 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se revolvió con agitación a 40°C durante 14 horas. N, N-Dimetilformamida se retiró a una presión reducida, luego se agregaron acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo-metanol (39:1) para dar ter-butilo 6- [2- (4-{ [ (4 '-acetil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino} anilino) -2-oxoetil] -2-piridinilcarbamato (390 mg) como un alquitrán marrón. XH-N R (DMSO-dG) : d 1.55 (9H, s) , 2.60 (3H, s) , 3.72 (2H, s), 6.93-8.01 (17H, m) , 9.00 (1H, brs) .
Ejemplo 178 A una solución de ter-butilo 6- [2- (4-{ [ (4 '-acetil-1, 1 '-bifenil-2-il) carbonil] anilino } -2-oxoetil] -2-piridinilcarbamato (390 mg) en diclorómetaño (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.48 g) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 18 horas. La mezcla se basificó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y la capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo-metanol (19:1). El sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar 4 ' -acetil-N- ( 4-{ [ (6-amino-2-piridinil) acetil] amino} fenil) 1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (122 mg) como cristales amarillo pálido. ½-NMR (DMSO-ds) : d 2.56 (3H, s) , 3.53 (2H, s) , 5.89 (2H, brs), 6.31 (1H, d, J=7.6 Hz) , 6.45 (1H, d, J=6.6 Hz) , 7.28-7.34 (1H, m) , 7.43-7.68 (10H, m) , 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz) , 10.14 (1H, brs), 10 26 (1H, brs). ESI-MS (m/z):487 (M+Na)T Ejemplo 179 2-[ (4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] -amino}-anilino) carbonil] -4 '-etil-1, 1 '-bifenil . El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido 4'-etil-1, 1 '-bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 51 como un sólido amarillo en forma de espuma. ^¦H-NMR (DMSO-de) : d 1.26 (3H, t, J=7.6 Hz) , 1.37 (9H. s), 2.70 (2H, q, 3=1.6 Hz), 3.03 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.96 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.92-7.64 (15H, m) , 7.84-7.92 (1H, m) , 8.47 (1H, d, J=4.0 Hz) Ejemplo 180 4 '-etil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil-1, 1 '-bifenil-2-carboxamida. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-[(4-{ (ter-Butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino } anilino) carbonil] -4 '~etil-l, 1 '-bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 59 como un blanco sólido. iH-NMR (DMSO-de) : d 1.27 (3H, t, J=7.6 Hz) , 2.70 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.05 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.48 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.49 (2H, D, J=8.9 Hz) , 6.69 (1H, brs) , 6.87 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12-7.16 (2H, m) , 7.26-7.29 (2H, m)7.37-7.63 (6H, m) , 7.86-7.89(1H, m) , 8.54-8.56 (1H m) . FAB-MS (m/z):422 (M + H)+ Ejemplo 181 ter-butilo 4-{ [ ( 3 ' -acetil-1 , 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino} fenil [2- (2-piridinil) etil) carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido 3'-acetil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 51 como un aceite anaranjado. ^- MR (D SO-dg) : d 1.36 (9H, s) , 2.57 (3H, s) , 3.04 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.97 (2H, t, J=7.4 Hz), 6.90-7.68 (12H, m) , 7.81(2H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (1H d, J=7.6 Hz) , 8.08 (1H, s) , 8.46 (1H, d, J=4.3 Hz) .
Ejemplo 182 3'-Acetil-N- (4-{[2- (2-piridinil ) etil] amino}fenil) - 1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butilo 4-{[(3 '-acetil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino }f nil [2- (2-piridinil) etil] carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 59 como cristales marrón claro. iH-N R (DMSO-de) : d 2.57 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.48 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.75 (1H, brs), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.12-7.17 (2H, m) , 7.44-7.64 (5H, m) , 7.70 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.80 (1H, d, J=7.6 Hz) , 7.97 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.09 (1H, brs) , 8.55 (1H, d, J=4.0 Hz) . ESI-MS (m/z):458 (M + Na)+ Ejemplo 183 3 '- (1-Hidroxietil) -N- (4- { [2-2-piridinil) etil] -amino}fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 3'-acetil-N- (4-{ [2- (2-piridinil-etil ] amino } fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 30 como cristales blancos . iH-NMR (CDC3) : d 1.42 (3H, d, J=6.6 Hz) , 3.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.47 (2H. t, J=6.6 Hz) , 4.86 (1H, q, J=6.3 Hz) , 6.49 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.69 (1H, brs) , 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.13-7.16 (2H, m) , 7.41-7.63 (8H, m) , 7.83-7.86 (1H, m) , 8.53-8.55 (1H, m) . ESI-MS (m/z):438 (M + Na)+ Ejemplo 184 ter-butilo 4-{ [ (3 '-isopropil-1, 1 ' -bifenil-2- 11) carbonil] amino}fenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de (ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato y ácido 3'-isopropil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 51 como un aceite amarillo. ^-NMR (CDCL3) : d 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.36 (9H, s), 2.84-2.93 (1H, m) , 2.99 (2H, t, J=l .4 Hz) , 3.95 (2H, t, J=7.4 Hz), 6.87 (1H, brs), 6.98-7.15 (6H, m) , 7.26-7.31 (3H, m) , 7.36-7.60 (5H, m) , 7.92 (1H, d, J=7.3 Hz) , 8.47 (1H, d, J=4.9 Hz) .
Ejemplo 185 3 ' -Isopropil-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-{ [ (3 ' -isopropil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino} fenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 59 como cristales blancos. 1H- MR (CDCL3) : d 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.84-2.95 (1H, m) , 3.04 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.47 (2H, t, 3=6.6 Hz) , 6.48 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.67 (1H, brs) , 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.12-7.16 (2H, m) , 7.24-7.63 (8H, m) , 7.88-7.91 (1H, m) , 8.54-8.56 (1H, m) . ESI-MS (m/z) 436 (M+H) + Ejemplo 186 Tr-butil 2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil) etil (4-{ [ (4 '-etil-1, 1 '-bifenil-2-il) carbonil] amino) fenil) carbamato . El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butil4-aminofenil (2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil) etil) carbamato y ácido '-etil-1, 1 '-bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 76 como un aceite marrón pálido. iH-NMR (CDCL3) : d 1.26 (3H,t, J=7.6 Hz) , 1.42 (18H, s) , 2.70 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.00 (2H, t . J=7.6Hz) , 3.89 (2H,t, J=7.9Hz), 6.77-7.70 (16 H, m) , 7.91(1H, d, J=7.6 Hz).
Ejemplo 187 N- (4-{ [2-6-7Amino-2-piridinil) etil] amino) fenil) -4 '-etil-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil }etil (4- { [ (4'-etil-l, l'-bifenil-2-il) carbonil] amino}fenil) carbamanato de la misma manera que en el E emplo 77 como un sólido en forma de espuma marrón pálido. 1H-]SlMR (CDCL3) : d 1.27 (3H,t, J=7.6 Hz) , 2.70 (2H,q, J=7.6Hz), 2.86 (2H,t, J=6.6 Hz), 3.41 (2H,t, J=6.6 Hz) , 4,52 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J=8.2Hz), 6.37-6.51 (3H, m) , 6.86 (2H, d, J=8.9Hz), 7.26-7.50 (8H, m) , 7.88 (1H, d, J=7.3Hz).
Ejemplo 188 ter-butilo 2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil}etil (4-{ [ ( '-metil-1, 1 ' -bifenil-2-il ) carbonil] mino} fenil) carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenil (2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } etil) carbamato y ácido 4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 76 como un aceite amarillo pálido. ¦""H-MMR (CDCL3) : d 1.41 (18H, s) , 2.40 (3H, s) , 3.01 (2H,t, J=7.6Hz), 3.89 (2H,t, J=7.6 Hz), 6.77-7.90 (16H, m) .
Ejemplo 189 N- (4-{ [2- (6-7Amino-2-piridinil) etil] amino} fenil) -4 '-metil-1, 1 ' -bifenil-2-caboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 2-{6-[ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil} etil (4- { [ ( '-metil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino } fenil) carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 77 como una espuma amarillo pálido . 1H- MR (CDCL3) : d 2.39 (3H, s) , 2.87 (2H#.t, J=6.6Hz), 3.41 (2H,t, J=7.6Hz), 4.46 (2H, brs) , 6.36 (1H, d, J=8.3Hz), 6.48-6.51 (3H, m) , 6.73 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.9Hz), 7.22-7.52 (8H, m) , 7.85(lH,dd, J=l .3 Hz y 7.3Hz). ESI-MS (m/z) :423 (M+H)+ Ejemplo 190 ter-butilo 2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil}etil (4-{ [ (4 '-metoxi-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino } fenil) carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenil (2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil }etilcarbamato y ácido ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 76 como un aceite amarillo Ejemplo 191 N- (4-{ [2- (6-ñmino-2-piridinil) etil] amino } fenil) -4 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil}etil (4-{ [ (4 '-metoxi-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino } fenil) carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 77 como una espuma amarillo pálido. ^H-NMR (CDCL3) : d 2.86 (2H,t, J=6.6Hz), 3.41 (2H,t, J=6.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.50 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J=8.2Hz), 6.50(3H, d, J=8.9Hz), 6.78 (1H, brs), 6.93-6.98 (4H, m) , 7.32-7.52 (6H, m),7.83 (1H, d, J=7.3 Hz) . ESI-MS (m/z) :439(M+H)+ Ejemplo 192 ter-butilo 6-{2-4-{ [ (4 '-acetil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino} (ter-butoxicarbonil) anilino] etil}-2-p'iridinilcaboamato El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 4-aminofenil (2-{6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil } etil) carbamato y ácido '-acetil-1, l'-bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 76 como un aceite amarillo. ""¦H-NMR (CDCL3) : d 1.42 (18H, s), 2.61 (3H, s) , 3.07 (2H,t, J=7.9Hz), 3.95 (2H,t, J=7.9Hz), 7.03-7.88 (12H, m) , 8.04 (3H, d, J=8.6Hz), 8.30 (1H, d, J=8.2 Hz) Ejemplo 193 4 ' -Acetil-N- (4-{ [ 2- ( 6-amino-2-piridinil) etil] mino}-fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida .
El compuesto del título se obtuvo a partir de ter-butilo 6-{2-[4 { [ (4-acetil-l, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino}ter-butoxicarbonil) anilino] etil} 1-2-piridinilcarbamato de la misma manera que en el Ejemplo 77 como una espuma amarillo pálido. 1H- MR (CDC3) : d 2.60 (3H, s) , 2.88 (2H,t, J=6.6Hz), 3.41 (2H,t, J=6.6Hz), 5.16 (2H, brs), 6.39 (1H, d, J=8.3Hz), 6.47-6.50 (3H, m) , 6.91 (1H, brs), 6.97 (2H, d, J=8.9Hz), 7.35-7.59 (6H, m) , 7.76 (1H, d,7.3Hz), 7.99 (2H, d, J=8.3Hz). ESI-MS (m/z) :451 (M+H) + Ejemplo 194 A una solución de ácido [2- (formilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acético (583 mg) y HOBT (528 mg) en N,N-dimetilformamida (12 mi) se agregó WSOHC1 (661 mg) , seguido del agregado de una solución de N- ( 4-aminofenil ) - ' - (trifuorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (1.12 g) y trietilamina (0.52 mi) en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. La solución resultante se revolvió con agitación a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se sometió a enfriamiento con agua y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se sometió a purificación por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol: trietilamina (10:1 :0.1) para dar N-[4- ({ [2- (formilamino) -1, 3-tiazol-4-il) acetil lamino) fenil] -4 ' (triclorometil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (484 mg) como un sólido amarillo. XH-NMR (DMSO-d6) : d 3.66 (2H, s), 6.99 (1H, s) , 7.4-7.8 (12H, m) , 8.44 (1H, s) , 10.08 (1H, s) , 10.08 (1H, s),10.27 (1H, s) , 12.21 (1H, brs) . FAB-MS (m/z) :525(?+?G Ejemplo 195 A una suspensión de N- [4- ({ [2- (formilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acetil } fer.il] -4 '- (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (155 mg) en metanol (5 mi) se agregó 6N-HCI (0.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo revolviendo con agitación durante 15 minutos para dar una solución naranja clara. Después de enfriar a temperatura ambiente, el acetato de etilo (10 mi) y una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (10 mi) se agregaron y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El sólido en forma de espuma que se obtuvo fue sometido a recristalización a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-(4-{[ (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) acetil] amino) fenil) - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (130 mg) como cristales anaranjados. iH-NMR (DMSO-ds) : d 3.51 (2H, s) , 6.40 (1H, s) , 7.41-7.64 (10H, m), 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 10.07 (1H, brs), 10.27 (1H, brs) .
EI-MS (m/z) :496 (M+) Ejemplo 196 A una solución de N- ( 4-aminofenil) -4 ' -etil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.240 g) , ácido [2- (formilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acético (0.141 g) y HOBT (0.123 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó WSOHC1 (0.174 g) , seguido del agregado de trietilamina (0.16 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción y revolvió con agitación durante 12 horas, se sometió a enfriamiento con agua y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se sometió a purificación por medio de columna de cromagrafia sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo rmetanol (9:1) para dar '-etil-N- [4- ({ [2-(formilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acetil }amino) fenil] -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.251 g) como un sólido blanco. iH-NMR (DMSO-de) : d 1.17 (3H,t, J=7.6Hz), 2.59 (2H,q, J=7.6Hz), 3.67 (2H, s), 7.00-7.54 (13H, m) , 8.45 (1H, s) , 10.07 (1H, s), 10.13 (1H, s) , 12.20 (1H, brs) .
Ejemplo 197 A una solución de 4 '-etil-N- [4- ({[2- (formilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acetil } amino) fenil]l-l, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (76 mg) en metanol (5 mi) se agregó 6N HC1 (0.3 mi) . La mezcla de la reacción se removió con agitación a 70°C durante 15 horas y se concentró en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se sometió a la recristalización a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar N-(4-{[ (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) acetil] amino} fenil) -4 ' -etil-1, 1 ' -bifenil-2-carbozamida (52 mg) como un sólido blanco. ^-NMR (DMSO-d5) : d 1.16 (3H,t, J=7.6Hz), 2.58 (2H,q, J=7.6Hz), 3.43 (2H, s) , 6.29 (1H, s) , 6.88 (2H, s) , 7.20 (2H, d, J=8.2Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.41-7.55 (9H, m) , 10.00 (1H, s), 10.13 (1H, s) .
Ejemplo 198 4 '-Acetil-N- [4- ({[2- (formilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acetil } amino) fenil] -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4'-acetil-N- ( 4-aminofenil ) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida y ácido [2- ( formilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acético de la misma manera que en el Ejemplo 194 como una brea anaranjada. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.57 (3H, s) , 3.79 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.43-7.72 (10H, m) , 7.96 (2H, d, J=8.2Hz), 8.46 (1H, brs), 10.07 (1H, brs), 10.27 (1H, brs), 12.21 (1H, brs) .
Ejemplo 199 4 '-Acetil-N- (4-{ ( [2-amino-l , 3-tiazol-4-il) acetil] mino} fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4'-acetil-N- [4- ({ [2- ( formilamino) -1, 3-tiazol-4-il]acetil }amino) fenilj-l, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 195 como cristales amarillos. "H-NMR (DMSO-d6) : d 2.56 (3H, s) , 3.43 (2H, s) , 6.29 (1H, s), 6.88 (2H, s), 7.42-7.62 (10H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.6Hz), 10.0 (1H, brs), 10.26 (1H, brs) ESI-MS (m/z) 93 (M + Na)÷ Ejemplo 200 N-{4-[ (I, 3-Tiazol-4-ilacetil) amino] fenil} - '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N- (4-aminofenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida y ácido (1, 3-tiazol-4-il) acético de la misma manera que en el Ejemplo 194 como un sólido amarillo. iH-NMR (DMSO-d5) : d 3.90 (2H, s), 7.3-7.7 (14H, m) , 8.08-8.1 (2H, m) , 8.96 (1H, s). ESI-MS (m/z) :504 (M+Na)T, 482 (M+H) " Ejemplo 201 4'-Etil-N-{4-[(l, 3-tiazol-4-ilacetil) amino] fenil } -1,1' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(4~ aminofenil) - '-etil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida y ácido (1,3-tiazol-4-il) acético de la misma manera que en el Ejemplo 194 como un amarillo sólido. 1H-NMR (CDC13) : d 1.25 (3H,t, J=7.6Hz), 2.68 (2H,q, J=7.6Hz), 6.9-7.9 (14H, m) , 8.85 (1H, S) , 8.98 (1H, s) . FAB-MS (m/z) :442(M+H)÷ Ejemplo 202 A una solución de N- (4-aminofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (276 mg) , ácido {2-[ (ter-butoxicarbonil ) (metil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } acético (211 mg) y HOBT (142 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó WSOHC1 (178 mg) / seguido del agregado de trietilamina (104 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se revolvió con agitación a 40 °C durante 12 horas. N, N-Dimetilformamida se removió bajo una presión reducida, luego se agregó acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) . La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de una columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo :metanol (3-9:1)' para dar ter-butilo metil (4-(2-oxo-2- [4- ({ [4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil) amino) anilino]etil}-l, 3-tiazol-2-il) carbamato (305 mg) como un aceite marrón pálido. """H-NMR (CDCI3) : d 1.60 (9H, s) , 3.61 (3H, s) , 3.71 (2H, s), 6.72 (1H, s) , 6.93 (1H, brs) , 7.09-7.15 (2H, m) , 7.38-7.69 (9H, m) , 7.80 (1H, d,Hz), 9.21 (1H, brs).
Ejemplo 203 A una solución de ter-butilo metil (4- (2-oxo-2- [4-({ [4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil } amino) anilino] fenil) -1, 3-tiazol-2-il) carbamato (301 mg) en diclorometano (6 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.89 g) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 13 horas. La mezcla se basificó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y la capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar N- [4- ({ [2- (metilamino) -1, 3-tiazol-4-il] acetil] amino) fenil] - ' (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (58 mg) como cristales amarillo pálido. 1H- MR (DMSO-de) : d 3.31 (3H, s), 3.48 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.41-7.64 (10H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 10.03 (1H, brs) , 10.26 (1H, s) . ESI-MS (m/z):511 (M+H) ' Ejemplo 204 N- ( 4-{ [ (2-Metil) -1, 3-tiazol-4-il) acetil] amino}fenil) - ' (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de N-(4-aminofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida y ácido (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) acético de la misma manera que en el Ejemplo 194 como cristales marrón claro. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.62 (3H, s) , 3.72 (2H, s) , 7.25 (1H, s), 7.41-7.64 (10H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 10.10 (1H, brs) , 10.26 (1H, brs) . ESI-MS (m/z) :518 (M+Na) " Preparación 63 A una solución de 1, 3-tiazol-2-carbaldehido (1.043 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregaron N- (4-aminofenil) -4 ' -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (3.12 g) y sulfato de magnesio (2.108 g) . La mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 24 horas y se filtró. El producto filtrado se concentró en vació y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar N- { 4- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetileno) amino] fenil }-4- (hifiuorometil) -1, 1 'bifenil-2-carboxamida (3. 162 g) como un amarillo sólido.
Ejemplo 205 A una solución de N-{4- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetilen) amino] fenil} -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.289 g) en metanol (15 mi) se agregó NaBH4 (0.024 g) a 0°C. La mezcla de la reacción se sometió a enfriamiento con agua y se concentró en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar N-{4- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] fenil} - '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.209 g) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (DMSC-dg) : d 4.53 (2H, d, J=9.4Hz), 3.35 (2H, s), 6.51 ( (2H, d, J=8.9Hz), 7.19(2H, d, J=8.9Hz), 7.17-7.76(11H, m) , 9.95 (1H, s) Ejemplo 206 A una suspensión de - (4-aminofenil) -4 '-(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (100 mg) y N-[4-(clorometil) -1, 3-tiazol-2-il] acetamida (268 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó iodino de potasio (233 g) y carbonato de cesio, y la mezcla se revolvió con agitación a 60 °C durante 48 horas. N, N-Dimetilformamida se removió bajo una presión reducida y luego se agregaron el acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentro en vació. El residuo se purificó por medio de columna (0.289 g) en metanol (15 mi) se agregó NaBH4 (0.024 g) a 0°C. La mezcla de la reacción se sometió a enfriamiento con agua y se concentró en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar N-{4- [ (1 , 3-tiazol-2-ilmetil) amino] fenil } -4 ' - (trifluorometil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.209 g) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 4.53 (2H, d, J=9.4Hz), 3.35 (2H, s), 6.51 ( (2H, d, J=8.9Hz), 7.19(2H, d, J=8.9Hz), 7.17-7.76(11H, m) , 9.95 (1H, s) Ejemplo 206 A una suspensión de N- ( 4-aminofenil ) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (100 mg) y N-[4-(clorometil) -1, 3-tiazol-2-il] acetamida (268 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó iodino de potasio (233 g) y carbonato de cesio, y la mezcla se revolvió con agitación a 60°C durante 48 horas. N, N-Dimetilformamida se removió bajo una presión reducida y luego se agregaron el acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentro en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol (9:1) para dar N- [4- ( { [2- (acetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] metil lamino) fenil] -4 '- (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (143 mg) como un sólido marrón. 1H-NMR (CDCl-d3) : d 2.24 (3H, s) , 4.25 (2H, s), 6.51 (2H, d, J=8 9Hz), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.40-7.83 (8H, m) Ejemplo 207 A una suspensión de N- [4- ({ [2- (acetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] metil }amino) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (143 g) en metanol (5 mi) se agregó 6N-HC1 (05 m) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo revolviendo con agitación durante 14 horas para dar una solución anaranjado claro. El metanol se retiró a una presión reducida y entonces se agregó acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi) La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de la preparación de una fina capa por cromatografía sobre gel de sílice desarrollando con cloroformo: metanol (10:1 ) para dar N- (4-{ [2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) met i I ] amino} fenil) - ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (17 mg) como cristales anaranjados. 1H-NMR (CDC13) : d 4.03 (2H, s), 5.21 (2H, brs), 6.49 (2H, d, J=8.9Hz), 6.65 (1H, s), 6.83 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J=8.9Hz), 7.41-7.81 (8H, m) ESI- S (m/z) : 469 (M+H) + Ejemplo 208 ter-butilo 2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1,3-tiazol-4-il}etil (4-{ [ ( 4 ' -etil-1 , 1 ' -bifenil-2-il ) carbonil] amino } fenil ) carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo ?-4-aminofenil-N- (2-{2-[ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il}etil) carbamato y ácido 4 ' -etil-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 74 como un blanco sólido. ^- MR (CDC13) : d 1.27 (3H,t, J=7.6Hz), 1.51 (18H, s), 2.69 (2H,q, J=7.6Hz), 2.93 (2H,t, J=6.6Hz), 3.38 (2H,t, J=6.6Hz), 6.47 (2H, d, J=8.9Hz), 6.69 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.86 (2H, d, 8.9Hz), 7.25-7.88 (8H, m) .
Ejemplo 209 N- (4-{ [2- (2-Amino-l, 3-tíazol-4-il ) etil] amino}fenil) - 4'-etil-l,l' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 2-{2 [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etil (4-{[ (4 '-etil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino} fenil) carbamato de la misma manena que en el Ejemplo 75 como un amarillo sólido.
'H-NMR (DMSO-d6) : d 1.18 (3H,t, J=7.6Hz), 2.62 (4H, m) , 3.20 (2H,q, J=7.0Hz), 5.42 (lH,t, J=5.8Hz), 6.20 (1H, s) , 6.48 (2H, d, J=8.9Hz), 6.83 (2H, s) , 7.19-7.54 (8H, m) , 9.76 (1H, s) .
Ejemplo 210 ter-butilo 2-{2- [ ( ter-butoxicarbonil ) amino]-l, 3-tiazol-4-il}etil (4-{ [ ( 4 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-2-il ) carbonil] amino } -fenil ) carbamato . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo ?-4-aminofenil-N- (2-{2[ (ter-butoxicarbonil ) amino] -1,3-tiazol-4-il}etil) carbamato y ácido 4 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 74 como un aceite amarillo.
Ejemplo 211 N-4-{ [2- (2-Amino-l, 3 tiazol-4-il ) etil] amino } fenil-4 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1 , 3-tiazol-4-il } etil (4-{ [ (4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino } fenil) carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 75 como una espuma amarilla. 1H-NMR (CDC13) : d 2.38 (3H, s), 2.78 (2H,t, J=6.6Hz), 3.34 (2H, tJ=6.6Hz) , 5.04 (2H, brs) , 6.15 (1H, s), 6.48 (2H, d, J=6.9Hz), 6.79 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J=6.9Hz), 7.21-7.85 (8H, m) .
Ejemplo 212 ter-butilo 2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1 , 3-tiazol-4-il}etil (4-{ [ (4 ' -metoxi-1, 1 '-bifenil-2-il) carbonil] amino) -fenil) carbamato. El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo ?-4-aminofenil-N- (2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etil) carbamato y ácido 4 '-metoxi-1, 1 '-bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 74 como una espuma amarilla.
Ejemplo 213 N- (4-{ [2- (2-ñmino-l, 3-tiazol-4-il) etil] amino }fenil) -4 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo 2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1.3-tiazol-4-il } etil (4-{ [ (4 '-metoxi-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino } fenil) carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 75 como una espuma amarilla. XH-NMR (CDCL3) : d 2.78 (2H,t, J=6.6Hz), 3.34 (2H, d, J=6.6Hz), 3.82 (3H, s) , 6.14 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.93-6.97 (4H, m) , 7.36-7.83 (6H, m) .
Ejemplo 214 2- ( (4- [ (ter-Butoxicarbonil) (2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etil) amino] anilino} carbonil) -4 ' -cloro-1, 1 ' -bifenil . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de ter-butilo ?-4-aminofenil-N- (2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etil) carbamato y ácido 4 ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilico de la misma manera que en el Ejemplo 74 como un alquitrán marrón. 1H-NMR (CDC13) : d 1.26 (9H, s), 1.49 (9H, s), 2.92 (2H, tJ=7.9Hz), 3.88 (2H,t, J=7.9Hz), 6.76 (1H, s) , 7.03-7.08 (3H, m) , 7.18 (2H, d, J=8.9Hz), 7.33-7.54 (7H, m) , 7.80 (1H, d, J=7.6Hz) .
Ejemplo 215 N- (4-{ [2- (2-Amino-l, 3-tiazol-4-il) etil] aminojfenil) - ' -cloro-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-({4- [ (ter-butoxicarbonil) (2-{2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etil ) amino] anilino } carbonil] -4 ' -cloro-1, 1 ' -bifenil de la misma manera que en el Ejemplo 75 como una espuma amarilla. 1H-NMR (CDCI3) : d 2.80 (2H, d, J=6.6Hz), 3.36 (2H, d, J=6.6Hz), 4.95 (2H, brs), 6.17 (1H, s) , 6.51 (2H, d, J=8.9Hz), 6.78 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.37-7.55 (7H, m) , 7.76-7.79 (1H, m) .
ESI-MS (m/z):449 (M+H)+ Preparación 64 Una solución de 2- [ ( 4-nitrofenoxi ) metil] -1, 3-tiazol (0.382 g) en metanol (20 mi) se hidrogenó sobre carbono paladio 10% a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de un acolchado de celita y el producto filtrado se concentró en vació para dar 4- ( 1 , 3~tiazol-2-ilmetoxi ) anilina (0.317 g) . El producto se utilizó para el paso siguiente sin ninguna otra purificación adicional.
Ejemplo 216 A una solución de 4- ( 1, 3-tiazol-2-ilmetoxi) anilino (0.237 g) , ácido 4 ' (trifluorometil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxílico (0.306 g) y HOBT (0.171 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó WSOHC1 (0.242 g) , seguido del agregado de trietilamina (0.21 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación a 50 °C durante 18 horas y se concentró en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol (39:1) para dar N-[4-(l,3-tiazol-2-ilmetoxi) fenil] -4 '- ( trifluorometil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.339 g) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 5.32 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.9Hz), 7.10 (2H, d, J=8.9Hz), 7.35-7.79 (10H, m) .
Preparación 65 A una solución de p-nitrofenol (0.768 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregó carbonato de cesio (2.569 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se revolvió con agitación durante 1 hora. N-{4- (clorometil ) -1 , 3-tiazol-2-il } acetamida (1.002 g) se agregó a la mezcla de la reacción, y la mezcla se sometió a calentamiento 50 °C durante 8 horas La mezcla de la reacción se sometió a enfriamiento a temperatura ambiente y se concentró en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etil: hexano (1:1) para dar M-{4- [ (4-nitrofenoxi)metil] -1, 3-tiazol-2-il } acetamida (0.597g) como un aceite amarillo pálido.
Preparación 66 Una solución de N-{4- [ ( 4-nitrofenoxi ) metil] -1 , 3-tiazol-2-il}acetamida (0.259 g) en metanol (20 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de un acolchado de celite, y el producto filtrado se concentró en vació para dar N-{4-[(4-aminofenoxi) metil] -1, 3-tiazol-2-il) acetamida (0.219 g) El producto se utilizó para el paso siguiente sin ninguna otra purificación adicional Ejemplo 217 A una solución de N-{4- [ ( 4-aminofenoxi) metil] -1, 3-tiazol-2-il }acetamida (0.219 g) , ácido 4 '- (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilico (0.221 g) y HOBT (0.123 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó WSOHC1 (0.175 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 12 horas y se concentró en vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, extrayendo con cloroformo : metanol (39:1) para dar N-(4-{[2- (acetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] metoxi } fenil) -4 ' (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.284 g) como un sólido rosado pálido .
Ejemplo 218 j A una solución de N- (4-{ [2- (acetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] metoxi }fenil) - '- (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.263 g) en metanol (20 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) se agregó HCI conc. (1 mi) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó en vació. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etil, tetrahidrofurano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato acidico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice, extrayendo con cloroformo :metanol (39:1) para dar N-{4 [(2-amino-l, 3-tiazol-4-il) metoxijfenil } -4 (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.167 g) con sólido blanco. 1H-N R (DMSO-d6) : d 4.79 (s, 2H),6.59 (s, 1H) , 6.91 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.02 (br, s, 1H) 7.41 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.49-7.64 (m,6H), 7.75 (d, 2H, J=7 9Hz) , 10.19 (s,lH).
Ejemplo 219 A una solución de N- ( 4-hidroxifenil ) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (120 mg) y 2-{2 [ (ter-butoxicarbonil) (metil) amino] -1, 3-tiazol-4-il } etilo 4-metilbencenosulfonato (140 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó carbonato de potasio (100 mg) como un sólido por una porción. La mezcla de la reacción se sometió a calentamiento a 50°C y se removió con agitación durante 12 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente se retiró con una presión reducida. La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (4:1) para dar ter-butilo metil (4-{2- [4 ( {[4 '-(trifluorometil) , 1, 1 ' -bifenil-2-il]carbonil } amino ) fenoxi] -etil}-l, 3-tiazol-2-il) carbamato (58 mg) como cristales incoloros . ^- MR (CDC13) : d 1.57 (9H, s), 3.09 (2H,t, J=6.6Hz), 3.52 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=6.6Hz), 6.61 (1H,5), 6.80 (2H, d, J=8.9Hz), 6.87 (1H, brs) , 7.05 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40-7.80 (8H, m) .
Ejemplo 220 A una solución de tert-butil metil ( 4- { 2- [4- ( { [ 4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-il] carbonil } amino) fenoxi] etil } -1, 3-tiazol-2-il) carbamato (58 mg) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.30 g) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 18 horas. La mezcla se basificó con una solución de carbonato de potasio acuosa al 10% y la capa orgánica separada se lavó con una solución salina se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar N- ( 4-{2- (metilamino) -1 , 3-tiazol- -il] etoxi } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (46 mg) como cristales incoloros.
A una solución de N-{4- [2- (4-aminofenil) etil] -1, 3-tiazol-2-il}acetamida (0.323 g) , ácido 4 '- (trifluorometil) -l,l'-bifenil-2-carboxílico (0.329 g) y HOBT (0.201 g) en N,N-dimetil ormamida (10 mi) se agregó WSOHC1 (0.285 g) , seguido del agregado de trietilamina (0.26 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación a 50 °C durante 15 horas, se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etil:hexano (2:1) para dar N- (4-{2- [2- (acetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] etil } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.41 g) como un sólido marrón pálido. XH-NMR (DMSO-d) : d 2.23 (3H, s) , 2.76-2.84 (4H, m) , 6.10 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=8.9Hz), 7.53-7.67 (9H, m)-7.78 (2H, d, J=8.2Hz), 10.23 (1H, s) , 10.27 (1H, s). ESI-MS (m/z) :510 (?+?G Ejemplo 223 A una solución de N- (4-{2~ [2- (acetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] fenil}- '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.410 g) en metanol (20 mi) se agregó HCI conc. (5 mi), y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etil, tetrahidrofurano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de columna de cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (4:1) para dar N-{4-[2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) etil]fenil } -4 '- (trifluorometil ) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (0.314 g) como un sólido marrón pálido. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.75-2.82 (4H, m) , 6.10 (1H, s) , 7.43 (2H, d, J=8.9Hz), 7.52-7.67 (9H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.2Hz) , 10.27 (1H, s) . ESI-MS(m/z) :468 (M+H) + Ejemplo 224 N-{4- [2- (2-Acetilamino-l, 3-tiazol-4-il) inil] fenil }-4 ' - (trifluorometil) -1,1 ' -bifenil-2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{4- [2- (4-aminofenil) vinil]-l, 3-tiazol-2-il } acetamida y ácido 4'- (trifluorometil) -1-1 '-bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 222 como un sólido marrón pálido. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.25 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=15 8Hz), 7.05 (1H, d, J=15.8 Hz) , 7.42 (2H, d, J=8.9Hz), 7.53-7.67 (9H, m) , 7.78 (2H, d, J=8.2Hz), 10.28 (1H, s), 10.41 (1H, s) ESI-MS (m/z) : 508 (M+H)" Ejemplo 225 N-{4- [2- (2-ftmino-l,3-tiazol-4-il) vinil] fenil}- '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil~2-carboxamida . El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{4-[2- (2-acetilamino-l, 3-tiazol-4-il) inil] fenil }-4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 223 como un sólido marrón pálido. ¦""H- MR (DMSO-dg) : d 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=15.8Hz), 7.04 (1H, d, J=15.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.9Hz), 7.51-7.65 (9H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 10.41 (1H, s) ESI-MS (m/z) : 466 (M+H)+ Preparación 68 Una mezcla de 1, 2-difluoro-4-nitrobenceno (3.18 g) , trietilamina (6.06 g) en N, N-dimetilformamida (30 mi) se revolvió con agitación al 90-100 °C durante 7 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (2-fluoro-4-nitrofenil) -N-metil-N- [2- (2- (2-piridinil ) etil] amino (5.43 g) 1H- MR (DMSO-d6) : d 2.90-3.04 (5H, m) , 3.82 (2H,tJ=7.3Hz) , 6.91 (1H, d, J=9.14Hz), 6.97 (lHd, J=1.93Hz), 7.18-7.30 (2H, m) , 7.64-7.72 (1H, m) , 7.85-7.95 (2H, m) , 8.48 (1H, d, J=4.79 Hz) Ejemplo 226 Una mezcla de N- (2-fluoro-4-nitrofenil) -N-metil-N-[2- (2-piridinil) etil] amino (940 mg) en metanol (30 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (400 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 3 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 mi) y trietilamina (696 mg) . Se agregó una solución de 4 '- (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-cloruro de carbonil (971 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) a la solución anterior a temperatura ambiente revolviendo con agitación. La mezcla resultante se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó bajo sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre un gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7: 3). La fracción se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (3-fluoro-4-metil [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -4- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.9 g) . iH-NMR (DMSO-ds) : d 2.77 (3H, 5), 2.89 (2H,t, J=6.88Hz), 3.43 (2H,t, J=6.88Hz), 6.88-6.97 (1H, ra), 7.15-7.25 (3H, m) , 7.35-7.70 (8H, m) , 7.77 (2H, d, J=8.32Hz), 8.46(1H, d, J=4.14Hz) , 10.35 (1H, s) .
Preparación 69 N-Metil-N- (2-metil-4-nitrofenil) -N- [2- (2-piridinil) etil]amino se obtuvo a partir de 2-fluoro-5-nitrolueno y 2-metilaminoetil) piridina de la misma manera que en preparación 68. 1H-NMR d DMSO-de) : d 2.35 (3H, s) , 2.89 (3H, s) , 2 (2H,t, J=7.00Hz), 3.50 (2H,t, J=7.00Hz), 7.04-7.25 (3H, ] 7.62-7.66 (1H, m) , 7.95-7.98 (2H, m) , 7.84-8.47 (lHf m) .
Ejemplo 227 N- (3-Metil-4- (metil [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de N-metil-N- (2-metil-4-nitrofenil) -N- [2- (2-piridinil) etil] amina de la misma manera que en el Ejemplo 226. ^-H-NMR (DMSO-de): d 2.05 (3H, s) , 2.62 (3H, s) , 2.85 (2H, t, J=7.00Hz) ,3.17 (2H,t, J=7. OOHz ) , 7.02 (1H, d, J=8.86Hz) ,7.17-7.32 (4H, m) , 7.47-7.65 (7H, m),7.74 (2H, d, J=8.34Hz), 8.45 (1H, d, J=4.0Hz), 10.16 (1H, s) .
Ejemplo 228 Una mezcla de N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4 ' - (trifluorometil)-l,l'-bifenil-2-carboxamida (4.04 g) , 2-(2-metilaminoetil)piridina (2.72 g) y trietilamina (3.03 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se revolvió con agitación a 60-65°C durante 4.5 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4-{metil [2- (2-piridinil) etil] amino}-3-nitrofenil) -4- (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (4.43 g) . 1H-NRM (DMSO-d6) : d 2.94 (2H,t, , J=6.72Hz), 3.40 (3H, s), 3.44 (2H,t, J=6.72 Hz) , 7.17-7.25 (3H, m) , 7.51-7.70 (8H, m) , 7.78 (2H, d, J=8.26Hz), 8.04 (1H, d, J=2.98Hz), 8.45 (1H, d, J=4.00 Hz), 10.58 (1H, s) .
Ejemplo 229 Una mezcla de N- (4- (4-{metil [2- (2-piridinil) etil] amino} -3-nitrofenil) -4- (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (2.6 g) en metanol (80 mi) se hidrogenó sobre 10% paladio sobre carbono (500 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 9 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacío para dar N- (3-amino-4-{metil [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1'-bifenil-2-carboxamida (2.3 g) . El crudo N- (3-amino-4-{metil [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (1.3 g) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7:3-8:2) . La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar puro N- ( 3-amino-4- (metil [2- (2-piridinil) etil) ] aminolfenil) -4 '- (trifluorometil) -1, l'-bifenil-2-carboxamida (0.885 mg) . iH-NMR (DM30-d6) : d 2.56 (3H, s) , 2.86 (2H,t, J=7.50HZ), 3.11 (2H,t, J=7.50Hz), 4.71 (2H, s) , 6.68-6.69 (1H, m) , 6.87 (1H, d, J=8.46Hz), 7.00 (1K, d, J=2.28Hz), 7.22-7.26 (2H, m) , 7.50-7.78 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz) , 8.45 (1H, d, J=4.02Hz), 10.07 (1H, s) .
Ejemplo 230 Una mezcla de N- ( 3-amino-4-{metil [2- (2-piridinil) etil]amino} fenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (491 mg) , cloruro de acetil (157 mg) y trietilamina (303 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo y n-hexano (7:3-10:0). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- ( 3- (acetilamino) -4-{metil [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -4 (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (396 mg) . 1H-NMR (DMSO-de) : 6 1.98 (3H, s) , 2.58 (3?, s) , 2.86 (2H,t, J=7.06Hz), 3.18 (2H,t, J=7.06Hz), 7.15-7.36 ( H, ra), 7.40-7.74 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.16Hz), 8.21 (1H, s) , 8.49 (1H, d, J=4.26Hz), 8.81 (1H, s) , 10.36(1H, s).
Preparación 70 1- (5-Nitro-2-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -etanona se obtuvo a partir de 2-cloro-5-nitroacetofenona y 2- (2-aminoetil) piridina de la misma manera que en la Preparación 68. :H-NMR (DMSO-d6) : d 2.63 (3H, s), 3.10 (2H,t, J=6.78 Hz) 3.72-3 81 (2H, m),6.99 (1H, d, J=9.50Hz), 7.23-7.29 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=7.77Hz), 7.70-7.78 (1H, m) , 8.19 (lH,dd, J=2.50Hz, 9.50Hz), 8.52-8.55 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2.68Hz), 9.66-9.68 (1H, m) Preparación 71 Una mezcla de 1- (5-nltro-2-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) etanona (1.71 g) en metanol (50 mi) y tetrahidrofurano (50 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (600 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 6 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se lavó con éter de diisopropilo para dar 1- (5-amino-2-{ [2-piridinil ) etil] amino } fenil) etanona (1.51 g) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.42 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J=6.88Hz), 3.43-3.53 (2H, m) , 4.42 (2H, s),6.65 (1H, d, J=8.87Hz) , 6.85 (lH,dd, J=2.60Hz, 8.87Hz), 7.07 (1H, d, J=2.60Hz), 7.19-7.32 (2H, m) , 7.66-7.75 (1H, m) , 8 16 (lH,t. J=5.55Hz) , 8.49-8.53 (1H, m) Ejemplo 231 Una mezcla de 1- (5-amino-2-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) etanona (1.51 g) , ácido 4 (trifluorometil ) -1, 1 '-bifenil-2-carboxilico (1.57 g) , ????·??? (0.88 g) y WSOHC1 (i.24 g) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (3-acetil-4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.99 g) 1H-N R (DMSO-d6) : d 2.41 (3H, s) , 3.04 (2H, d, J=6.78Hz), 3.53-3.60 ¡2H, m) , 6.80 (1H, d, J=9.20Hz), 7.20-7.27 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J=7.78Hz), 7.50-7.80 (10H, m) , 7.92 (1H, d, J=2.38Hz), 8.51-8.53 (1H, m) , 10.01 (1H, s) .
Ejemplo 232 Una mezcla de ácido 3 (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico (1.065 g) , ter-butilo 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato (1.316 g) y ????·¾0 (594 mg) y WSOHC1 (840 mg) en ?,?-dimetilformamida (30 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó al vacío. Una mezcla del residuo y ácido trifluoroacético (10 mi) se revolvió con agitación dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó al pH 8.0 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 20%. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre un gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7:3-9:1). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-(4-{[2-(2-piridinil) etil] amino } fenil) -3 ' - (trifluorometil) -1, 1 'bifenil-2-carboxamida (1.14 g) XH- MR (DMSO-ds) : d 2.96 (2H, d, J=7.37Hz), 3.29-3.39 (2H, m) , 5.54 (lH,t, J=5.75Hz), 6.50 (2H, d, J=8.82Hz), 7.15-7.32 (4H, m) , 7.47-7.76 (9H, m) , 8.51 (1H, d, J=3.99 Hz),9.90(lH, s) .
Ejemplo 233 3 '-Metoxi-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de ácido 3'-metoxi-1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico y ter-butilo 4-aminofenil (2-(2-piridinil) etil) carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 232. XH- MR (DMSO-dg): d 2.96 (2H, d, J=7.33Hz), 3.28-3.35 (2H, m) , 3.70 (3H, s) , 5.52 (lH,t, J=5.78Hz), 6.50 (2H, d, J=8.83Hz), 6.56-6.60 (1H, m) , 6.86-6.89 (2H, m) , 7.01-7.52 (5H, m) , 7.66-7.93 (1H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.80Hz), 9.82 (1H, s).
Ejemplo 234 3'-Cloro-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de ácido 3'-cloro-1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico y ter-butilo 4-aminofenil (2- (2-piridinil) etil] carbamato de la misma manera que en el Ejemplo 232. XH- MR (DMSO-d5) : d 2.96 (2H, d, J=7.40Hz)/ 3.29-3.38 (2H, m) , 5.54 (1H, m) , 6.52 (2H, d, J=8.82Hz), 7.20 (2H, d, J=8.82Hz), 7.24-6.74 (11H, m) , 8. 9-8.52 (1H, m),9.56(lH, s) .
Preparación 72 Una mezcla de ter-butilo 6- (hidroximetil) -2-piridinilcarbamato (0.66 g) y potasio ter-butóxido (396 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante una hora. 2-Cloro-5-nitropiridina (467 mg) se agregó a la solución anterior y la mezcla resultante se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (8:2). La fracción se evaporó al vacio para dar ter-butilo 6-{ [ ( 5-nitro-2-piridinil) oxijmetil } -2-piridinilcarbaraato (0.37 g) . ^-NMR (DMSO-dg) : d 1.56 (9H, s) , 5.44 (2H, s) , 7.08-7.13 (1H, m) , 7.16 (1H, d, J=9.13Hz), 7.71-7.87 (2H, m) , 8.52 (lH,dd, J=2.90Hz, 9.13Hz) ,9.07 (1H, d, J=2.90Hz) , 9.81 (1H, s).
Ejemplo 235 Una mezcla de ter-butilo 6- { [ (5-nitro-2-piridinil) oxi]metil}-2-piridinilcarbamato (370 mg) , polvo de hierro (320 rug) y cloruro de amonio (36 mg) en etanol (30 mi) y agua (6 mi) se sometió a reflujo revolviendo con agitación durante 2.5 horas. Después de retirar los materiales insolubles por medio de filtración, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y trietilamina (216 mg) . A la solución mencionada con anterioridad se agregó una solución de 4'- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-cloruro de carbonil (304 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente y se revolvió durante 2 horas. El resultado de la mezcla se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4). La fracción se evaporó al vacío para dar 2-({6- ({6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil}metoxi) -3-piridinil] amino} carbonil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil (0.64g) . XH-NMR (DMSO-de) : d 1.57 (9H, s), 5.26 (2H, s) , 6.91 (1H, d, J=8.92Hz), 7.00-7.08 (1H, m) , 7.44-799 (11H, m) , 8.54 (1H, d, J=2.62Hz), 9.79 (1H, s) , 10.40 (1H, s) .
Ejemplo 236 Una mezcla de 2~ ({6- ({6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil }metoxi) -3-piridinil] amino } carbonil) -4 ' -(trifluorometil) -1, 1 '-bifenilo (540 mg) , anisol (413 mg) y ácido trifluoroacético (1.07 g) en diclorometano (10 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó a pH 9.0 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5%. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4-9:1). La fracción se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{6-[(6-amino-2-piridinil) metoxi] -3-piridinil } -4 '- ( trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (71 mg) . 'H- MR (DMSO-de) : d 5.12 (2H, s) , 5.96 (2H, s) , 6.35 (1H, d,l=8.14Hz), 6.50 (1H, d, J=7.12Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.37 (1H, m) , 7.51-7.86 (9H, m) , 8.25 (1H, d, J=2.44Hz) , 10.38 (1H, s) .
Ejemplo 237 Una mezcla de N- ( 6- [ ( 6-amino-2-piridinil) metoxi] -3-piridinil-4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (300 mg) y anhídrido acético (1 mi) en acetato de etilo (20 mi) se sometió a reflujo revolviéndose con agitación durante 5 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó a un pH de 9.0 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3) . La fracción se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de' diisopropilo para dar N- ( 6-{ [6- (acetilamino) -2-piridinil] metoxi) -3-piridinil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (180mg) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.09 (3H, s) , 5.29 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=8.84 Hz), 7.12 (1H, d, J=7.38Hz), 7.51-7.88 (9H, m) , 8.01 (2H, d, J=8.20Hz), 8.25 (1H, d, J=2.36Hz), 10.40 (1H, s), 10.56 (1H, s) .
Preparación 73 Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (3.13 g) , 2- (2-aminoetil) piridina (2.93 g) y trietilamina (3.03 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción se volcó en agua y el precipitado se recogió por medio de filtración. El precipitado se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano y se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se concentró al vacio y el precipitado se recogió por medio de filtración para dar 5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina (4.42 g) . ^-NMR (DMSO-de) : d 3.04 (2H,t, J=7.39Hz), 3.98-4.09 (2H, m) , 6.56 (1H, d, J=9.38Hz), 7.20-7.27 (2H, m) , 7.67-7.75 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J=7.55Hz), 8.20-8.2S (1H, m) , 8.51-8.53 (1H, m) , 8.93 (1H, d, J=2.72Hz) .
Ejemplo 238 Una mezcla de 5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina (733 mg) en metanol (30 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (300 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 3 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio. El residuo y ácido 4'- (trifluorometoxi) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico (846 mg) , ????·¾0 (446 mg) y WSOHC1 (630 mg) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7:3-10:0). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{6-[2-(2-piridinil) etil] amino-3-piridinil ) -4 '- (trifluorometoxi) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (771 mg) XH- MR (DMSO-de) : d 2.96 (2H,t, J=7.45Hz), 3.50-3.60 (2H, m) , 6.41(1H, d, J=9.02Hz), 6.43-6.49 (1H, m) , 7.20-7.24 (1H, m),7.26 (1H, d, J=8.10Hz ) , 7.39-7.6 ( 1 OH, m),8.03(lH, d, J=2, 45Hz) , 8.50 (1H, d, J=S .10Hz) , 9.91 (IH.s).
Preparación 74 Una mezcla de 5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina (710 mg) en metanol (40 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono 10% (230 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 3 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio para dar Nz-[2- (2-piridinil) etil] -2, 5-piridinodiamina (621 mg) .
Ejemplo 239 Una solución de 4 (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-cloruro de carbonil (826 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución de N2- [2- (2-piridinil) etil] -2, 5-piridinodiamina (621 mg) y trietilamina (586 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente y se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó en vació y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7 : 3-10 : 0) .La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{ 6- [2- (2-piridinil) etil] amino-3-piridinil}-4 ' - (trifluorometil) 1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (601 mg) 1H-NMR (DMSO-d6) : 5 3.96 (2H,t, J=7.42Hz), 3.44-3.60 (2H, m) , 6.42 (1H, d, J=9.00Hz), 6.47-6.50 (1H, m) , 7.18-7.28 (2H, m) , 7.44-7.73 (8H, m) , 7.78 (2H, d, J=8.32Hz), 8.05(1H, d, J=2.42Hz), 8.49 (1H, d, J=4.04Hz), 10.01 (1H, s).
Preparación 75 3-Metil-5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina se obtuvo a partir de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina y 2- (2-aminoetil) piridina de la misma manera que en la Preparación 73. ^-NMR (DMSO-ds) : d 2.12 (3H.s), 3.06 (2H,t, J=7.76Hz), 3.79-4.05 (2H, m) , 7.19-7.29 (2H, m) , 7.55 (lH,t, J=5.59Hz), 7.67-7.75 (1H, m) ," 8.00-8.02 (1H, m) , 8.50 (1H, m) , 8.84 (1H, d, J=2.69Hz) E emplo 240 N- (5-Metil-6-{ [2- (piridinil) etil] amino } -3-piridinil ) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de 3-metil-5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina de la misma manera que en el Ejemplo 238. iH-N R (DMSO-de) : d 2,03 (3H, s), 3.38-3.53 (4H, m) , 6.82 (1H, d, J=9.10Hz), 7.50-7.75 (10H, m) , 7.72 (2H, d, J=8.26Hz), 8.22 (1H, d, J=2.52Hz), 10.19 (1H, s) Preparación 76 4-Metil-5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina se obtuvo a partir de 2-cloro-4-metil nitropiridina y 2- (2-aminoetil) piridina de la misma manera en la Preparación 73. lE MR (DMSO d6) : d 2.50 (3H, 5), 3.01 (2H,t, J=7.26Hz), 3.68-3.77 (2H, m),6.37 (1H, s) , 7.19-7.30 (2H, m) , 7.66 7.75 (1H, m) , 7.90-7.96 (1H, m) , 8.51 (1H> d, J=4.81 Hz), 8.83 (1H, s) Ejemplo 241 Una mezcla de 4-metil-5-nitro-N [2- (2-piridinil ) etilj -2-piridinamina (517 mg) en metanol (30 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (300 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 3 horas. Después de retirar el catalizador y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y trietilamina (404 mg) y a la solución mencionada con anterioridad se agregó 4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-cloruro de carbono (570 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) a una temperatura ambiente revolviendo con agitación. La mezcla resultante se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromato grafía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7:3-10:0) . La fracción se evaporó al vacío y el residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4-metil-6-{ [2 (2-piridinil) etil] amino}-3-piridinil) -4 '- (trifluorometil ) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (311 mg) . lE NMR (DMSO d6) : .5 1.85 (3H, s),2.96 (2H,t, J=7,30 Hz), 3.50-3.60 (2H, m) , 6.28 (1H, s) , 6.43 (lH,t, J=5.62Hz), 7.20-7.28 (2H, m) , 7.51-7.72 (8H, m) , 7.82(2H, d, J=8.26Hz), 8.50(1H, d, J=4.00 Hz) ,9.53 (1H, s) . APCI MS: (m/z) : 477 (M+H) + .
Preparación 77 Una mezcla de 5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina (1.22 g) y N-clorosucinimida (8.35 mg) en diclorometano (20 mi) se revolvió con agitación a 50°C durante 7 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4-7:3). La fracción se evaporó al vacío para dar-3-cloro-5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil]-2-piridinamina (0.71 g) XH NMR (DMSO d6) : d 3.34 (2H, t, J=6.28Hz), 3.90-3.99 (2H, m) , 7.82-7.84 (2H, m) , 8.14 (lH,t, J=5.63Hz),' 8.34-8.41 (2H, m) , 8.76-8.81 (2H, m) Ejemplo 242 Una mezcla de 3-cloro-5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina 418 mg) , polvo de hierro (450 mg) y cloruro de amonio (51 mg) en etanol (30 mi) y agua (6 mi) se sometió a reflujo revolviendo con agitación durante 2.5 horas. Después de retirar los materiales insolubles por medio de filtración, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y trietilamina (303 mg) . A la solución mencionada con anterioridad se agregó una solución de 4'-(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-cloruro de carbonil (427 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura ambiente y se revolvió con agitación durante 3 horas. La mezcla resultante se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (7:3) . La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N (5-cloro-6-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}-3-piridinil) -4 ' - ( trifluorometil) 1,1'-bifenil-2-carboxamida (425 mg) ZH NMR (DMSO d6) : d 3.01 (2H, t, J=7.38Hz) 3.60-3.73 (2H, m) , 6.50 (lH,t, J=5.60Hz), 7.220-7.28 (2H, m),7.54-7.80(10H, m) , 8.08 (1H, d, J=2.24Hz), 8.50 (1H, d, J=4.00Hz), 10.23(1H, s) APCI-MS (m/z) : 497 (?+?G Preparación 78 N-Metil-5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-pirídinamina se obtuvo a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y 2- (2-metilaminoetil) piridina de la misma manera que en la Preparación 73 XH N R (DMSO ds) : d 3.08 (2H,t, J=7.12 1Hz) , 3.19 (3H, s), 4.02 (2H,t, J=7.12Hz), 6.72 (1H, d, J=9.58Hz), 7.19-7.31 (2H, m) , 7.65-7 73 (1H, m) , 7.82 (lH,dd, J=2.86Hz, 9.58Hz), 8.56 (1H, m) , 8 94 (1H, d, J-2.73Hz).
Preparación 79 N2 -Metil-N2- [2- (2-piridinil) etil] -2, 5-piridinodiamina se obtuvo a partir de N-Metil-5-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -2-piridinamina de la misma manera que en la preparación 74.
Ejemplo 243 N- (6-{Metil [2- (2-piridinil) etil] amino}-3-piridinil) -4 (tnfluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de IST -Metil-N"- [2- (2-piridinil) etil] 2, 5-piridinodiamina de la misma manera que en el Ejemplo 239.
½ NMR (DMSO d6): d 2.90 (3H, s), 2.94 (2H,t, J=6.98 Hz) 3.82 (2H,t, J=6.98Hz), 7.78 (2H, d, J=8.34Hz), 8.16 (1H, d, J=2.52 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.66Hz), 10.10 (1H, s) Preparación 80 2-Cloro-5-nitropiridina (4.76 g) se agregó en forma de porción a una solución de 2-hidroetilpiridina (4.43 g) y potasio ter-butóxido (4.04 g) en tetrahidrofurano (60 mi) se revolvió con agitación a una temperatura comprendida entre los 5 y los 20°C bajo refrigeración por medio de hielo y la mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio' al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y en hexano (5:5). La fracción se concentró al vacío y el precipitado se recogió por medio de filtración para dar 5-nitro-2- [2- (2-piridinil) etoxi] -piridina (2.42 g) ?? NMR (DMSO d6) : d 3.24 (2H, t, J= 6.68 Hz) , 4.80 (2H, t, J=6.68 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.16Hz), 7.24-7.28 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=7.78Hz), 7.69-7.77 (1H, m) , 8.42-8.52 (2H, m) , 9.09 (1H, d, J=2.86 Hz) . Ejemplo 244 Una mezcla de 5-nitro-2- [2- (2-piridinil) etoxi] -piridina (490 mg) , polvo de hierro (600 mg) y cloruro de amonio (68 mg) en etanol (30 mi) y agua (6 mi) se sometió a reflujo revolviendo con agitación durante 2.5 horas. Después de retirar los materiales insolubles por medio de filtración, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporo al vacio. El residuo y ácido 4 ' - (trifluorometoxi) ~1, 1 '-bifenil-2-carboxilico (565 mg) . ?0??·¾0 (297 mg) y WSOHCl (420 mg) en ?,?-dimetilformamida (20 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de üna mezcla de acetato ce etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{6-[2-(2-piridinil) etoxi] -3-piridinil) -4 ' - (trifluorometoxi) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (488 mg) XH NMR (DMSO d6) : d 3.17 (2H, t, J=6.74 Hz) , 4.58 (2H, t, J=6.74Hz), 6.71 (1H, d, J=8.86), 7.20 7.78 (12H, m) , 8.25 (1H, d, J=2.46 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.00 Hz) , 10.26 (1H, 5).
Ejemplo 245 N-{ 6- [ (2-piridinilmetil) amino] -3-piridinil) -4 '-(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de N¿- (2-piridinil) metil-2, 5-piridindiamina de la misma manera que en el Ejemplo 239. XH NMR (DMSO d6) : d 4.52 (2H, d, J=6.04 Hz) , 6.52 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.04-7.21 (1H, m) , 7.22-7.30 (2H, m) , 7.48-7.79 (10H, m) , 8.00 (1H, d, J=2.40 Hz) , 8.49 (1H, d, J=4.00 Hz) , 10.02 (1H, s) .
Preparación 81 Una mezcla de 5-nitro-2- [2- (2-piridinil) etoxi] iridino (736 mg) , polvo de hierro (900 mg) y cloruro de amonio (101 mg) en etanol (40 mi) y agua (8 mi) se sometió a reflujo revolviendo con agitación durante 2.5 horas.
Después de retirar materiales insolubles por medio de filtración, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío para dar 6- [2- (2-piridinil) etoxi] - 3-piridinamina (664 mg) .' E emplo 246 Una solución de 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-cloruro de carbonilo (854 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución de 6- [2- (2-piridinil) etoxi] -3-piridinamina (665 mg) a temperatura ambiente y se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y hexano (5:56: 4). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{ 6- [2- (2-piridinil) etoxi] -3-piridinil } - '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (723 mg) . XH NMR (DMSO d6) : d 3.17 (2H, t, J=6.76 Hz) , 4.59 (2H, t, J=6.76Hz), 7.51-7.82 (10H m) , 8.29 (1H, d, J=2.48 Hz), 8.49-8.52 (1H, m) , 10.37 (1H, 5) .
Preparación 82 5-Nitro-2- [3- (2-piridinil ) propoxi j iridino se obtuvo a partir de 2-cloro-nitropiridina y 2-piridinopropanol de la misma manera que en la Preparación 80. ½ NMR (DMSO d6) : d 2.10-2.21 (2H, m) , 2.89 (2H, t, J=7.20Hz), 4.44 (2H, t, J=6.54 Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.88Hz), 7.17-7.24 (1H, m) , 7.61-7.74 (1H, m) , 8.44-8.50 (2H, m) , 9.07 (1H, d, J=2.56 Hz) Preparación 83 Una mezcla de 5-nitro-2-3 (2-piridinil)propoxi]piridino (778 mg) , polvo de hierro (900 mg) y cloruro de amonio (101 mg) en etanol (40 mi) y agua (8 mi) se sometió a reflujo revolviendo con agitación durante 2.5 horas. Después de retirar los materiales insolubles por medio de filtración, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en 240 acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio para dar 6- [3 (2-piridinil) -propoxi] -3-piridinamina (688 mg) . XE NMR (DMSO d6) : d 1.92-2.14 (2H, m) , 2.85 (2H, t, J=7.27 Hz), 4.20 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.74 (2H, s) , 6.54 (1H, d, J=8.30 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.91, 6.66 Hz) , 7.18-7.28 (2H, mi), 8.10 (1H, d, J=2.96 Hz), 8.46-8.49 (1H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.80 Hz) .
Ejemplo 247 N- { 6- [3- (2-Piridinil) -propoxi] -3-piridinil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de 6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -3-piridinamina de la misma manera que en el Ejemplo 246. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 5 1.99-2.17 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J=6.54 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.54 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.86 Hz), 7.16-7.28 (2H, m) , 7.51-7.82 (10H, m) , 8.23 (1H, d, J=2.58 Hz) , 8.46-8.48 (1H, m) , 10.35 (1H, s) .
Ejemplo 248 N- [ 6- (2-Piridinilmetoxi) -3-piridinil] -4 ' -(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-carboxamida se obtuvo a partir de 6- (2-piridinil) metoxi-3-piridinamina de la misma manera que en el Ejemplo 246. ^"H-NMR (DMSO-d6) : d 5.39 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.86 Hz), 7.29-7.90 (12H, m) , 8.27 (1H, d, J=2.42 Hz) , 8.55 (1H, d, J=4.10 Hz) , 10.41 1H, ~ s) .
Preparación 84 Una mezcla de 2-etinilpiridina (2.06 g) , 2-cloro-5-nitropiridina (3.17 g) , acetato de potasio (2.94 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.31 g) en N, N-dimetilformamida (40 mi) se revolvió con agitación a 100°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se volcó dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó en vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano 5:5) . La fracción se evaporó en vacío. El residuo se trituró con éter de diisopropilo y el polvo se recolectó por medio de filtración para dar 5-nitro-2- (2-piridiniletinil) piridina (0.75 g) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 7.31-7.41 (1H, m) , 1.72 (1H, d, 3=1.11 Hz), 7.81-7.99 (2H, m) , 8.59-8.67 (2H, m) , 9.38 (1H, d, J=2.64 Hz) .
Preparación 85 Una mezcla de 5-nitro-2- (2-piridiniletinil) piridina (451 mg) en itietanol (40 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se hidrogenó sobre 10% paladio sobre carbono (200 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 4 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio para dar 6- [2- (2-piridinil) etil] -3-piridinamina (0.4 g) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.88-3.16 (4H, m) , 5.26 (2H, s) , 6.78-6.89 (2H, m) , 7.14-7.22 (2H, m) , 7.60-7.79 (1H, m) , 7.85 (1H, s), 7.48 (1H, d J=3.10 Hz) .
Ejemplo 249 Una solución de 4' - (Difluorometil) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (570 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de 6 [2- (2-piridinil) etil] -3-piridinamina (399 mg) y trietilamina (404 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y ácido clorhídrico al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción se evaporó y el residuo se recolectó por medio de filtración para dar N-{ 6- [2- (2-piridinil) etil] -3-piridinilo}-4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.38 g) . ^- MR (DMSO-de) : d 3.11-3.66 (4H, m) , 6.70 (1H, d, J=9.10 Hz), 7.42-7.83 (13H, m) , 8.19 (1H, d, J=2.42 Hz) , 10.18 (1H, s) .
Preparación 86 Una solución de 4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (2.85 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una mezcla de 6-aminonicotinato de etilo (1.66 g) y trietilamina (2.02 g) en tetrahidrofurano (40 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante cinco horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con ácido clorhídrico al 10%, una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar etilo 6- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifeniio-2-il] carbonil }amino) nicotinato (1.483 g) . 1H-N R (DMSO-de) : d 1.29 (3H, t, J=7.10 Hz) , 4.30 (2H, q, J=7.10 Hz), 7.24-7.30 (2H, m) , 7.38 (2H, d, J=7.46 Hz) , 7.49-7.56 (2H, m) , 7.73-7.84 (4H, m) , 8.40 (1H, dd, J=2.30 Hz, 8.40 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.76 Hz) .
E emplo 250 Una mezcla de etilo 6- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil lamino) nicotinato (622 g) y 2-(aminometil) iridino (491 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó a un pH 1.0 con ácido clorhídrico al 101. La capa acuosa se ajusto a un pH 8.5 con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5¾ y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (2-piridinilmetil) -6- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il ] carbonil lamino) nicotina-mida (154 mg) . :H-NMR (DMSO-d6) : d 4.39 (2H d, J=6.00 Hz) , 6.96 (1H, d, J=7.83 Hz). 7.21-7.42 (1H, m) , 7.43-7.91 (10H, m) , 7.69 (2H, d, J=8.46 Hz), 8.46 (1H, d, J=4.13 Hz), 8.86-8.92 (1H, m) .
Ejemplo 251 N-{4- [2- (2-Piridinil) etoxi] fenil}-3' - (trifluorome-til) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de 5-nitro-2- [2- (2-piridinil) etoxi] piridina y ácido 3' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 244. ^-NMR (DMSO-de) : d 3.16 (2H, d, J=6.60 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.60 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.00 Hz) , 7.20-7.40 (4H, m) , 7.50-6.7.5 (9H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.02 Hz), 10.15 (1H, s) .
Preparación 87 Una solución de 2-hidroxietilpiridina (8.6 g) y ter-butóxido de potasio (7.85 g) en tetrahidrofurano (80 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. l-Fluoro-4-nitrobenceno (7.0 g) se agregó a la mezcla mencionada con anterioridad y la mezcla resultante se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (4:6-6:4) . La fracción se evaporó al vacío para dar 2- [2- (4-nitrofenoxi) etil] piridina (4.47 g) .
¦""H-NMR (DMSO-ds) : d 3.24 (2H, t, J=6.62 Hz) , 4.53 (2H, t, J=6.62 Hz), 7.12-7.28 (3H, m) , 7.38 (1H, d, J=7.77 Hz) , 7.70-7.78 (1H, m) , 8.14-8.21 (2H, m) , 8.50-8.54 (1H, m) .
Ejemplo 252 Una mezcla de 2- [2- (4-nitrofenoxi) etiljpiridina (733 mg) en metanol (30 mi) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (400 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 3 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio. El residuo y ácido 4' - (trifluorometoxi) -1, 1' -bifenil-2-carboxilico (846 mg) , ????·?20 (446 mg) y WSOHCl (630 mg) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (4:6) . La fracción se evaporó al vacío y el residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{4-[2-(2-piridinil) etoxi] fenil}-4' ~ (trifluorometoxi) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.93 g) . XH-NMR (DMS0-d6) : d 3.16 (2H, t, J=6.70 Hz), 4.31 (2H, t, J=6.54 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.02 Hz) , 7.23-7.26 (1H, m) , 7.33-7.96 (12H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.04 Hz) , 10.11 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 479 (M+H)+.
Ejemplo 253 Una mezcla de 2- [2- (4-nitrofenoxi) etil] piridina (1.22 g) en metanol (40 mi) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (400 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 3 horas . Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y trietilamina (1.01 g) y a la solución mencionada con anterioridad se le agregó 4'- (trifluorometil) -1, V -bifenil-2-cloruro de carbonilo (1.42 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente revolviendo con agitación. La mezcla resultante se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6:4) . La fracción se evaporó al vacío y el residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-{4- [2~ (2-piridinil) etoxi] fenil}-4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (1.368 g) . XH-NMR (DMSO-de) : d 3.16 (2H, t, J=6.54 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.54 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.02 Hz), 7.22-7.26 (1H, m) , 7.33-7.78 (12H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.00 Hz) , 10.19 (1H, s) .
Ejemplo 254 Una solución de 2-hidroxietilpiridina (443 mg) y potasio ter-butóxido (404 mg) en tetrahidrofurano (30 mi) se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (1.22 g) se agregó a la mezcla anteriormente mencionada y la mezcla resultante se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción se evaporó al vacío para dar N- { 3-nitro~4- [2- (2-piridinil) etoxi] fenilo}-4f - (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.374 g) . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 3.18 (2H, t, J=6.56 Hz), 4.49 (2H, t, J=6.56 Hz), 7.23-7.39 (3H, m) , 7.54-7.78 (10H, m) , 8.11 (1H, d, J=2.58 Hz), 8.49-8.51 (1H, m) , 10.58 (1H, s) Ejemplo 255 Una mezcla de N- { 3-nitro-4- [2- (2-piridinil) etoxi] fenil}-4' - (trifluorometil) -1, V -bifenil-2-carboxamida (370 mg) en metanol (30 mi) se hidrogenó a partir de 10% de paladio de carbono (150 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a una temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 3 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio y el residuo y la trietilamina (221 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 mi) . Se agregó cloruro de acetilo (115 mg) a la solución mencionada con anterioridad a temperatura ambiente revolviendo con agitación. La mezcla resultante se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y una solución salina y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (6: 4) . La fracción se evaporó al vacío y el residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- { 3- (acetilamino) -4- [2- (2-piridinil) etoxi] fenil}-4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (67 mg) . Hí-NMR (DMSO-dg) : d 2.04 (3H, s) 3.20 (2H, t, J=6.60 Hz), 4.330 (2H, t, J=6.60 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.88 Hz) , 7.22-7.30 (2H, m) , 7.38-7.77 (9 H, m) , 8.07 (1H, s) , 8.51 (1H. d, J=4.02 Hz), 8.84 (1H, s) , 10.25 (1H, s).
Preparación 88 2- [2- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) etil] piridina se obtuvo a partir de 1 , 2-difluoro-4-nitrobenceno y 2-hidroxietilpiridina de la misma manera que en la Preparación 87. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 3.0 (2H, t, J=6.87 Hz) , 3.79 (2H, t, J=6.87 Hz), 6.80-6.93 (1H, m) , 7.19-7.30 (2H, m) , 7.64-7.69 (1H, m), 7.86-7.95 (2H, m) , 8.46-8.49 (1H, m) .
Ejemplo 256 N- (3-Fluoro-4- [2- (2-piridinil ) etoxi] fenil) -4-(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de 2- [2- ( 2-fluoro-4-nitrofenoxi ) etil] piridina de la misma manera que en el Ejemplo 253. ^-NMR (DMSO-d6) : d 3.18 (2H, t, J=6.68 Hz), 4.38 (2H, t, J=6.68 Hz), 7.13-7.27 (3H, m) , 7.34-7.78 (11H, m) , 8.51 (1H, d, J-4.70 Hz) , 10.38 (1H, s).
Ejemplo 257 Una solución de ácido [4- ( ( [4' - (trifluorometil) -1, 1'-bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] acético (600 mg) , trietilamina (150 mg) y difenilfosforilazida (454 mg) en benceno (20 mi) se sometió a reflujo y se revolvió con agitación durante 1 hora. 2-7Aminopiridina (169 mg) se agregaron a la solución mencionada con anterioridad y la mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua la capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-8:2). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N-[4-([(2-piridinilamino) carbonil] amino]metil) -fenil] -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (248 mg) . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 4.34 (2H, d, J=5.76 Hz) , 6.89-6.96 (1H; m) , 7.22 (2H, d, J=8.36), 7.35 (2H, d, J=8.42 Hz) , 7.47-7.65 (9H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz) , 8.16 (1H, d, J=3.60 Hz) , 8.58 (1H, m) 9.31 (1H, s) 10.36 (lH,s).
Ejemplo 258 N- (4- { [ (2-Piridinilamino) carbonil] amino} fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de ácido 4- ( [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoico y 2-aminopiridina de la misma manera que en el Ejemplo 257. 1H- MR (DMS0-d6) : d 7.00-7.03 (1H, m) , 7.45-7.79 (14H, m) , 8.26 (1H, m) , 9.41 (1H, s), 10.28 (1H, s) , 10.46 (1H, s).
Ejemplo 259 N- (4-2-OXO-2- [ (2-piridinilmetil) amino] etil) fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. 1H-NMR (DMSO-de) : d 3.45 (2H, s) , 4.34 (2H, d, J=5.88 Hz), 7.17-7.27 (4H, m) , 7.28-7.78 (11H, m) , 8.49 (1H, d, J=4.66 Hz), 8.59 (1H, m) , 10.33 (1H, s) . APCI-(m/z); 490 (M+H) T .
E emplo 260 N- (4- {2-OXO-2- [ (4-piridinilmetil) amino] etilo} fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. 1H- MR (DMSO d6) : d 3.46 (2H, s) , 4.29 (2H, d, J=5.94 Hz), 7.17-7.21 (4H, m) , 7.46 (2H, d, J=8.46 Hz), 7.48-7.66 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.30 Hz) , 8.47 (2H, d, J=5.9 Hz) , 8.59 (1H, t, J=5.94 Hz, 10.34 (1H, s). APCI-(m/z); 490 (M+H)+.
Ejemplo 261 N- (4-{2- [ (6-Metil-2-piridinil) amino] -2-oxoetil } fenil) -4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.40 (3H, s), 3.63 (2H, s) , 6.95 (1H, d, J=5.36 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.40), 7.47 (2H, d, J-8.40 Hz), 7.47-7.65 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.22 Hz) , 7.85 (1H, d, J-6.40 Hz), 10.35 (1H, s), 10.58 (1H, s) Ejemplo 262 N-{4- [2-OXO-2- (2-quinolinilamino) etil] fenil] -4' - ¦ (trifluorometil) -1, V -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. ¦""H-NMR (DMSO-de) : d 3.73 (2H, s), 7.29 (2H, d, J= 8.44 Hz), 7.47-7.93 (14H, m) , 8.28-8.37 (1H, m) , 10.37 (1H, s) , 11.01 (1H, s) .
Ejemplo 263 N~{4- [2- (1-Isoquinolinilamino) -2-oxoetil] fenil}-4'- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. 1H-NMR (DMSO-ds) : d 3.78 (2H, s) , 7.31 (2H, d, J= 8.40 Hz), 7.49-7.79 (13H, m) , 7.88-7.99 (2H, m) , 8.31 (1H, d, J=5.70), 10.37 (1H, s), 11.64 (1H, s) .
Ejemplo 264 N-{4- [2-???-2- (1, 3-tiazol-2-ilamino) etil] fenil)-4'- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. XH- MR (D S0-d6) : 5 3.70 (2H, s), 7.19-7.25 (3H, m) , 7.46-7.65 (9 H,m), 7.76 (2H,d,J=8i26 Hz) , 10.37 (1H, s) , 12.31 (1H,S) Ejemplo 265 N- (4- {2- [ (l-metil-lH-bencimidazol-2-il) amino] -2-oxcetil) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. +H- MR (DMSO-d6) : d 3.54 (3H, s) , 3.68 (2H, s) , 7.18-7.28 (3 H, m) , 7.46-7.66 (1 1H, m) , 7.76 (2H, d, J-8.24 Hz) , 10.34 (1H s) , 10.80 (lH,s) Ejemplo 266 N-{4- [2- (lH-benzimidazol-2-ilamino) -2-oxoetil] fenil]-4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. +H- MR (DMSO-d6) : d 3.71 (2H, s) , 7.05-7.09 (2H, m) , 7.28 (2H, d, J=8.40 Hz) , 7.41-7.65 (10H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.24 Hz) , 10.37 (1H, s), 11.72 (1H, s) , 12.00 (1H, s).
Ejemplo 267 N- (4-{2- [ (l-etil-lH-pirazol-5-il) amino] -2-oxoetilo} fenil)-4'-(trifluorometil)-l,l'-bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1. XH-NMR (DMSO-d6) : d 1.22 (3H, t, J=7.14 Hz) , 3.62 (2H s), 3.95 (2H, q, J=7.14 Hz), 6.15 (1H, d, J=1.80 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.40 Hz), 7.33 (1H, d, J=1.80Hz), 7.46-7.66 (8H,m), 7.76 (2H, d, J=8.30 Hz), 10.01 (1H, s) , 10.34 (1H, s). APCI-MS (m/z); 493 (?+? Preparación 89 Metilo (2E-3- [4- (1 [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil }amino) fenil] -2-propenoato se obtuvo a partir de ácido 4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxilico y metil 3- (4-aminofenil) -2-propenoato del mismo modo que en la Preparación 1. ^- MR (DMSO-d5) : d 3.71 (3H, s) , 6.54 (1H, d, J=16.03 Hz), 7.36-7.78 (13H, m) , 10.59 (1H, s) .
Preparación 90 Acido (2E) -3- (4- ( ( [4' - (Trifluorometil) -1, l'-bifenil- 2-il] carbonil) amino) fenil) -2-propenoico se obtuvo a partir de (2E)-3- [4- (~ [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2- il] carbonil) amino) fenil] -2-propeneato de metilo de la misma manera que en la Preparación 20. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 6.43 (1H, d, J=15.98 Hz), 7.48-7.78 (13H, m) , 10.57 (1H, s) , 12.28 (1H, brs).
Ejemplo 268 N-{4- [ (1E) -3-OXO-3- (2-pindinilamino) -1-propenil ] -fenilo}-4' - (trifluorometil ) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de ácido (2E) -3- (4- (1 [4' - (trifluorometil) -1, V -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenil) -2-propenoico y 2-aminopindina de la misma manera que en el Ejemplo 1. •""H- MR (DMSO-de) : 5 6.96 (1H, d, J=15.68 Hz), 7.08-7.14 (1H, m) , 7.52-7.85 (12 H, m) , 8.25 (1 H, d, J-8.30 Hz) , 8.34 (1H. d, J=3.73 Hz) , 10.59 (1H, s), 10.64 (1H, 5). - Ejemplo 269 Una mezcla de N- { - [ (1E) -3-oxo-3- ( 2-piridinilamino) -1-propenil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (260 mg) en metanol (20 mi) se hidrogenó sobre 10% paladio sobre carbono (100 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 5 horas. Después de retirar el catalizador, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para N-{4- [3-???-3 (2-piridinilamino) propil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (154 mg) 'H-NMR (DMSO-de): d 2.67-2.71 (2H, m) , 2.81-2.85 (2H, m) , 7.65 (11H, m) , 8.09 (1H, d, J=8.26 Hz) , 8.29 (1H, d, J=4.32 Hz), 10.30 (1H, s), 10.47 (1H, s).
Preparación 91 Metilo 4- [4- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil] amino) fenil] butanoato se obtuvo a partir de ácido 4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxilico y 4- (4-aminofenil) utanoato metilo de la misma manera que en la Preparación 1. ^-NMR (DMSO-de) : d 1.71- 1.86 (2H, m) , 2.28 (2H, t, J=7.40 Hz), 2.49-2.56 (2H, m) , 3.57 (3H, s) , 7.09 (2H, d, J=8.36 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.36 Hz), 7.47-7.66 (6H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.38 Hz), 10.30 (1H, s).
Preparación 92 Acido 4- [4- ( ( [4' - (Trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil] amino) fenil] butanoico se obtuvo a partir de metilo 4- [4- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino) feniljbutanoato de la misma manera que en la Preparación 2. 1H-NMR (DMS0-d5) : d 1.68-1.83 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J=7.36 Hz), 2.49-2.57 (2H, m) , 7.09 (2H, d, J=8.38 Hz) , 7.45 (2H, d, JH=8.38 Hz), 7.47-7.66 (6H, m) , 7.76 (2H d, J=8.38 Hz) , 12.05 (1H, s) .
Ejemplo 270 · N-{4-[4-Oxo-4-(2-pridinilamino)butil]fenil]-4'- (trifluorometil) -1, 1' - bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de ácido 4- [4- ({ [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] butanoico y 2-aminopiridino de la misma manera que en el Ejemplo 1. 1H-N R (DMS0-d6) : d 1.81-1.88 (2H, m) , 2.37-2.40 (2H, m) , 2.43-2.59 (2H, m) , 7.04-7.14 (3H, m) , 7.42-7.78 (11H, m) , 8.09 (1H, d, J=8.32 Hz) , 8.29 (1H, d, J=3.80 Hz) , 10.30 (1H, s) , 10.43 (1H, s) .
Preparación 93 Metilo [3-({ [4'-(trifluorometil)-l,l'-bifenil-2-il] carbonil] amino) fenil] acetato se obtuvo a partir de ácido 4'- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-carboxllico y 3-aminofenilacetato de metilo de la misma manera que en la Preparación 1. ""H- MR (DMSO-ds) : d 3.60 (3H, s), 3.62 (2H, s) , 6.96 (1H, d, J=7.52 Hz), 7.19-7.27 (1H, ra), 7.41 (2H, d, J=8.32 Hz) , 7.43-7.66 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz) , 10.39 (1H, s) .
Preparación 94 Acido [3- ( { [4' - ( rifluorometil ) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenil] acético se obtuvo a partir de [3- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) -fenil] acetato de metilo de la misma manera que en la Preparación 2. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 3.54 (2H, s) , 6.96 (1H, d, J=7.52 Hz), 7.18 -7.25 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.36 Hz) , 7.49-7.66 (7H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz) , 10.39 (1H, s).
Ejemplo 271 N-{3- [2-OXO-2- (2-piridinilamino) etil] fenil}-4'-(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo a partir de ácido N- [3- ({ [4' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-il] carbonil }amino) fenil] acético y 2-aminopiridina de la misma manera que en el Ejemplo 1. ^"H-N R (DMSO-de) : d 3.68 (2H, s) , 7.03-7.26 (3H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.32 Hz), 7.49-7.95 (10H, m) , 8.06 (1H, d, J=8.36 Hz), 8.31 (1H, d, J=3.82 Hz) , 10.41 (1H, s) , 10.71 (1H, s) .
Preparación 95 N- (ren-butoxicarbonil) -4- ( { [4' - (trifluorometil-1, 1' -bifenil-2-il] carbonilo) amino) fenilanalinato de metilo de la misma manera que en la Preparación 1. 1H-lslMR (DMSO-dg) : d 1.32 (9H, s) , 2.72-2.98 (2H, ra), 3.60 (3H, s), 4.07-4.18 (??,?a) , 7.13 (2H, d, J=8.38Hz) , 7.25 (lH,d, J=8.06Hz) , 7.43 (2H d, J=8.38 Hz) , 7.48-7.65 (5H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.36 Hz), 10.31 (1H, s).
Preparación 96 Se obtuvo N- (ter-Butoxicarbonil) -4- ( ( [ 4' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il ] carbonil } amino) fenilalanina a partir de N- (ter-butoxicarbonil) -4- ( ( [4' - (Difluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenilalaninato de metilo, de la misma manera como se procedió para la Preparación 2.
"""H-NMR (DMSO-de) : d 1.33 (9?, s), 2.71-3.02 (2?, m) , 4.05-4.07 (1H, m) , 7.06 (1H, d, J=8.30Hz), 7.16 (2H, d, J=8.32 Hz), 7.45 (2H,dJ=8.32Hz) , 7.47-7.66 (5H,m) , 7.75 (2H,d, J=8.36Hz), 10.33 (lH,s), 12.54 (1H, br.s) Ejemplo 272 Se obtuvo 2- [ (4- (2- [ (2- (ter-Butoxicarbonil) amino] -3-oxo-3- (2-pindilamino) propil Janilin) carbonil] 4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenilo, a partir de N- (ter-butoxicarbonil) -4- ( ( [4' - (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenilalanina, y 2-aminopiridina de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 1. 1H-NMR (DMSO-ds) : d 1.31 (9H, s) , 2.74-2.76 (1H, m) , 2.95-3.04 (1H, m) , 4.39 (1H-, m) , 7.08-7.12 (2H, m) , 7.27 (2H, d, J=8.34 Hz) , 7.50-7.82 (8H, m) , 8.08 (1H, d, J=8.28 Hz) , 8.33 (1H, d, J=3.96 Hz), 10.31 (1H, s) , 10.61 (1H, s) Ejemplo 273 Una mezcla de 2- [ ( 4- (2- [ (2- (ter-butoxicarbonil) amino] -3-oxo-3- (2-piridilamino) propil) anilino) carbonil ] -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenilo (0.64 g) y una solución de 4N cloruro ácido-dioxano (3 mi) en metanol (20 mi) se revolvió a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó a un pH de 8.0 con 20% de una solución acuosa de carbonato de potasio. La etapa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vació para dar: N- (4~ (2amino-3-oxo-3- (2-piridinilamino) propil) fenil) -4' -trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (4.80 mg) . 1H- MR (DMSO-de) : d 2.60-2.71 (1H, m) , 2.96-3.04 (1H, m) , 3.57-3.66 (1H, m) , 7.07-7.19 (3H, m) , 7.46-7.83 (13H, m) , 8.12 (lH,d, J=8.3oHz) , 8.30 (1H, d, J=3.86 Hz), 10.31 (1H, s) .
Ejemplo 274 Una solución de cloruro de acetilo (56 mg) en tetrahidrofurano (3ml) se agregó a una mezcla de N- [ 4-2-amino-3-???-3- (2-pindinilamino) ropil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (300 mg) y trietilamina (120 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 2 horas La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5 % de carbonato de potasio y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y se recristalizó el residuo a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N-4- [2- (acetilamino) -3-oxo-3- (2-piridinilamino) propil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (211 mg) .
¾-NMR (DMSO-de : d 1.78 (3H, s) , 2.69-2.80 (1H, m) , 2.99-3.04 (1H, m) , 4.74 (1H, m) , 7.08-7.14 (1H, m) , 7.25 (2H, d, J=8.40 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.40Hz), 7.50-7.82 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.36 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.26 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.02 Hz), 8.32 (lH,d, J=3.56 Hz) , 10.31 (1H, s) , 10.86 (1H, s) .
Preparación 97 Una mezcla de ácido [4- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' — bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] acético (998 mg) , 1,2-fenilendiamina (405 mg) , ????·?20 (372 mg) y WSOHC1 (525 mg) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 3N de ácido clorhídrico, una solución acuosa al 5% de carbonato de potasio y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y se recristalizó el residuo a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo pare dar N- (4- [2- (2-aminoanilino) -2' -oxoetil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, V -bifenil-2-carboxamida (1.0 g) . XH-NMR (DMSO-d6) 3.58 (2H, s) , 4.81 (2H, s) . 6.52-6.53 (1H, m) , 6.71 (1H, d, J=6.62Hz), 6.73-6.89 (1H, m) , 7.13 (1H, dd, J=1.34 Hz, 7.83Hz, 7.25 (2H, d, J=8.44 Hz) , 7.45-7.65 (8H, m), 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz) , 9.32 (1H, s) , 10.34 (1H, s) .
Ejemplo 275 Una mezcla de N- ( 4- [2- (2-aminoanilino) -2-oxoetil] fenil) -4' (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (344 mg) y ácido clorhídrico concentrado (2 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante 3 horas. La mezcla de la reacción se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó el pH a 8.0 con una solución acuosa al 5% de carbonato de potasio. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N- [4- (H-bencimidazol-2-ilmetil) fenil-4f - (trifluorometil) - 1, 1' -bifenil-2-carboxamida (300 mg) . ^-NMR (DMS0-d6: d 3.35 (2H, s) , 7.09-7.13 (2H, m) , 7.24 (2H, d, J=8.48 Hz) , 7.44-7.60 (10H, m) , 7.52 (2H, d, J=6.04 Hz), 10.35 (1H, s) , 12.21 (1H, brs) .
Preparación 98 Una mezcla de metilo (2E) -3- [4- ( ( [4' - (trifluorometil) -1, l'-bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] -2-propenoato (1.9 g) , en metanol (60 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se hidrogenó sobre 10 % de paladio sobre carbono (0.6 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo mezcla por agitación durante 5 horas. Después de la remoción de catalizador, el solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar metilo 3- [4- ({ [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] -2-propanoato (1.57 g) . XH- MR (DMSO-d6: d 2.59 (2H, t, J=7.14 Hz) , 2.75 (2H, d, J=7.14Hz), 3.57 (3H, s) , 7.12 (2H, d, J=8.40 Hz) , 7.42 (2H, d, J=8.40Hz), 7.49-7.66 (5H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.34 Hz) , 10.31 (1H, s) .
Preparación 99 Se obtuvo ácido 3- [4- ( { [4' - (Trifluorometil) 1, lr -bifenil-2-il] carbonil } amino) fenil] propanoico a partir de metilo 3- [4- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil } amino) -fenil] ropanoato de la misma manera como se procedió para la Preparación 2, 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.49 (2H, t, J=7.42 Hz) , 2.76 (2H,d, J=7.42Hz), 7.13 (2H,d, J=8.38Hz), 7.43 (2H, d, J=8.38 Hz), 7.50-7.66 (5H, ) , 7.75 (2H, d, J=8.32 Hz) , 10.31 (??,?), 12.11 (1H, br.s) Preparación 100 Se obtuvo N- (4- [3- (2-Aminoañilino) -3-oxopropil] fenil) -4' - (trifluorometil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida a partir de ácido 3- [4- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] earboni } amino) fenil] propanoico y 1 , 2-fenilendiamina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 97. H- MR (D SO-ds) : d 2.55-2.63 (2H, m) , 2.82-2.89 (2H, m) , 4.78 (2H, s) , 6.49-6.56 (1H, m) , 6.70 (1H, d, J=6.80Hz), 6.85-6.92 (1H, m) , 7.10-7.14 (1H, m) , 7.16 (2H, d, J=8.58 Hz) , 7.42-7.65 (8H m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz), 9.10 (1H, s) 10.30 (1H, s) .
Ejemplo 276 Se obtuvo N-{4- [2- (lH-Bencimidazol-2-il) etil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, a partir de N- { - [3- (2-aminoanilino) -3-oxopropil] fenil }-4' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 275. "H-NMR (DMS0-d6) : d 3.07 (4H, s), 7.09-7.18 (2H, m) , 7.16 (2H, d, J=8.58 Hz) , 7.41-7.65 (10H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.32 Hz), 10.31 (1H, s) 12.20 (1H, s).
Preparación 101 Se obtuvo N- (4- [ (1E) -3- (2-Aminoanilino) -3-oxo-l-propenil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida a partir de ácido (2E) -3- [4- ({ [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] -2-propenoico, y 1,2- fenilendiamina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 97. 1H-NMR (DMSO-de) : d 4.92 (2H, s), 6.54-6.62 (1H, m) , 6.75 (1H, d, J-6.88, Hz) , 6.85-6.96 (2H, m) , 7.34 (1H, d, J=7.72 Hz), 7.46-7.76 (11H, m) , 7.77 (2H, d, J=8.31Hz) , 9.37 (lH,s) 10.57 (1H, S) .
Ejemplo 277 Se obtuvo N-{4- [ (E) -2- (lH-Bencimidazol-2-il) etenilj fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, a partir de N- { 4- [ (1E) -3- (2-aminoanilino) -3-oxo-l-propenil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 275. ¦"¦H—NMR (DMSO-d6) : d 7.08-7.20 (3H, m) , 7.45-7.71 (13H, m) , 7.72 (2H, d, J=8.36 Hz) , 10.53 (1H, s) 12.57 (1H, s) .
Preparación 102 Se obtuvo ácido N- { 4- [4- (2-Aminoanilino) -4-oxobutil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, a partir de-4- [4- [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil}amino) fenil] -butanoico, y 1, 2-fenilendiamina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 97. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.86-1.89 (2H, m) , 2.31 (2H, t, J=7.38 Hz), 2.57 (2H, t, J-7.38 Hz), 4.81 (2H, s) , 6.50-6.57 (1H, m) , 6.71 (1H, d, J=6.74 Hz) , 6.85-6.92 (1H, m) , 7.11-7.15 (3H, m) , 7.43-7.66 (8H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz), 9.10 (1H, s) , 10.30 (1H, s) . Ejemplo 278 Se obtuvo N- ( 4- (3- (lH-Bencimidazol-2-il) propil) fenil) -4' - (trifluorometil ) -1/1' -bifenil-2-carboxamida, a partir de N- { 4- [ 4- (2-aminoanilino) -4-oxobutil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 275. •"H-NMR (DMSO-dñ) : d 1.97-2.08 (2H, m) , 2.61 (2H, t, J=7.40 Hz), 2.80 (2H, t, J=7.40Hz), 7.06-7.16 (3H, m) , 7.44-7.66 (11H, m) , 7.76 (2H, d, J-8.32 Hz) , 10.31 (1H, s) 12.16 (1H, s) .
Preparación 103 Una mezcla de clorhidrato de [4-[(lR)-l-aminoetil] anilina (406 mg) , ácido 2-piridincarboxilico (271 mg) , y ????·¾0 (327 mg) y WSOHC1 (462 mg) en N,M-dimetilformamida se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5 % de carbonato de potasio y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio para dar: N- [ (IR) -1- (4-nitrofenil) etil] -2-piridincarboxamida (0.55 g) . 1H-NMR (DMSO-de) : d 1.57 (3H, d, J=7.10Hz), 5.21-5.26 (1H, m) , 6.60-6.68 (1H, m) , 7.20 (2H, d, J=8.73 Hz) , 7.96-8.02 (3H, m) , 8.21 (2H, d, J=8.73Hz) , 8.70 (1H, d, J=5.92Hz), 9.33 (1H, d, J=8.17Hz) .
Preparación 104 Una mezcla de N- [ (IR) -1- (4-nitrofenil) etil] -2-piridincarboxamida (0.55 g) , en metanol (50 mi) y fue hidrogenada sobre 10 % de paladio en carbono (0.1 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo mezcla por agitación aura horas. Después de la remoción de catalizador, el solvente se evaporó al vacio para dar N-[(1R)-1- (4-nitrofenil) etil] -2-piridincarboxamida (0.49 g) . ^-NMR (DMSO-dg) : d 1.46 (3H, d, J=6.95 Hz) , 4.98 (2H, s), 4.98-5.09 (1H, m) , 6.52 (2H, d, J=8.38 Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.38 Hz), 7.55-7.66 (1H, m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.62-8.70 (2H, m) .
Ejemplo 279 Una solución de 4' - (trifluorometil ) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (570 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución de N- [ (IR) -1- (4-aminofenil) etil] -2-piridincarboxamida (482 mg) y trietilamina (400 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla resultante se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó el pH a 1.0 con 6N de ácido clorhídrico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5 % y una solución salina y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N-{([1R)-1-[ ({ [4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] etil] -2 piridincarboxamida (713 mg) , iH- MR (DMSO-de ): d 1.51 (3H, d, J=6.98 Hz) , 5.05-5.20 (1H, m) , 7.34 (2H, d, J=8.54 Hz) , 7.48 (2H, d, J=8.48 Hz) , 7.53-7.65 (7H, m) , 7.76 (2H,d,J=8.32 Hz) , 7.94-8.04 (2H,m) , 3.66 (1H, d, J=4.74 Hz), 8.96 (1H, d, J=8.44 Hz) , 10.37 (lH,s).
Preparación 105 Se obtuvo N-t (1S) -1- (4-Nitrofenil) etilj^-piridincarboxamida, a partir de clorhidrato de 4-[(lS)-l-aminoetil] anilina y 2-piridincarboxilico, de la misma manera como se procedió para la Preparación 103. 1H-NMR (DMSO-de) : d 1.58 (3H, d, J=7.09 Hz) , 5.22-5-37 (1H ra), 7.62-7.73 (3H, m) , 7.97-8.03 (2H, m) , 8.18-8-23 (2H, m) , 8.68-8.71 (1H, m) , 9.33 (lH,d, J=8.18 Hz) .
Preparación 106 Se obtuvo N- [ (1S) -1- (4-Aminofenil) etil-2-piridincarboxamida, a partir de N- [ (1S ) -1- (4-nitrofenil] etil) -2-pindincarboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 104. ^-NMR (DMSO-dg) : d 1.47 (3H, d, J=6.58 Hz) , 3.36 (2H, s), 4.95-5.09 (1H, m) , 6.53 (2H, d, J=8.40 Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.40 Hz), 7.57-7.62 (1H, m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.61-8.70 (2H, m) .
Ejemplo 280 Se obtuvo N-{ (lS)-l-[4-({ [4' - (Trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenil] etil} -2-piridincarboxamida, a partir de N- [ (1S) -1- ( 4-aminofenil ) etil] -2-pindincarboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 279. 2H-NMR (DMSO-de) : d 1.50 (3H, d, J=6.98 Hz) , 5.08-5.13 (1H, Itl) , 7.34 (2H, d, J=8.52 Hz) , 7.48 (2H, d, J=8.52 Hz) , 7.45-7.65 (8H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.32 Hz) , 7.99-8.02 (lH,m), 8.66 (1H, d, J=4.72 Hz) , 8.96 (1H, d, J=8.42Hz), 10.36 (1H, s).
Ejemplo 281 Una solución de 4' -metoxi-1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (300 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución de N- { 6- [2- (4-aminofenil ) etil ] -2-piridinil } acetamida (319 g) , y trietilamina (246 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuoso y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente Y evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de dilo y éter de diisopropilo para dar N- ( 4- { 2- [ 6- (acetilamino) -2-piridinil] etil) fenil) -4' -metoxi-1, 1' -bifenil-2-carboxamida 538 mg) . ^¦H- MR (DMSO-d6: d 2.08 (3H, s), 2.91 (3H, s) , 3.74 (3H, s), 6.91-6.95 (3H, m) , 7.11 (2H, d, J=8.46 Hz) , 7.33-7.68 (9H, m) , 7.90 (1H, d, J=8.14 Hz), 10.13 (1H, s) , 10.41 (1H, s) .
E emplo 282 Una mezcla de N- (4-{2- [6- (acetilamino) -2-piridinil] etil}fenil) -4' -metoxi-1, 1' -bifenil-2-carboxamida (420 mg) y 6N de ácido clorhídrico (10 ral) en metanol se sometió a reflujo bajo agitación durante 2 horas. La mezcla de la reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó el pH a 8.0 con 20% de una solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N- { 4- [2- ( 6-amino-2~ piridinil) etil] fenil) -4' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (300 mg) . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.67-2.88 (4H, m) , 3.74 (3H, s) , 5.81 (2H, s), 6.25 (1H, d,J=7.82 Hz) , 6.29 (1H, d, J=8.78Hz), 6.93 (2H, d, J=6.84 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.44 Hz) , 7.20-7.25 (1H, m) , 7.30-7.53 (9H, m) , 10.13 (1H, s) .
Preparación 107 Una mezcla de ácido 6- [ (ter-butcxicarbonil) amino-2-piridincarboxilico (596 mg) y ????·?20 (372 mg) y WSOHC1 (525 mg) en N, -dimetilformamida (10 mi) se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla resultante se agregó una mezcla de clorhidrato de 4-nitrobencilamino (519 mg) y trietilamina (333 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) y se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de carbonato de potasio acuosa y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó in vacuo para dar para dar ter-butilo 6- {[ (4' -nitrobencil) amino] carbonilo}-2-piridinilcarbamato (1,1 g) . 1H-NMR (DMS0-d6: d 1.48 (9H, s), 4.66 (2H, d, J= 6.29 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.76 Hz), 7.90-8.00 (3H, m) , 8.23 (2H, d, J=8.76 Hz), 8.94 (lH,m) , 9.62 (lH,s) Preparación 108 Una mezcla de ter-butil) 6-{[(4'-nitrobencil) amino] carbonilo }-2-piridinilcarbamato (931 mg) en metanol (30 mi) se sometió a hidrogenación sobre un 10% de paladio sobre carbón (0.4 g) , bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo mezclado con agitación durante 5 horas. Después de la remoción del catalizador se evaporó al vacio el solvente para dar: ter-butil) 6-{[(4'-aminobencil) amino] carbonil) -2-piridinilcarbamato (860 mg) . 1H-NMR (DMSO-d6: d 1.55 (9H, s) , 4.33 (2H, d, J-5.89 Hz), 5.03 (2H, s), 6.53 (2H, d, J-8.33 Hz), 7.00 (2H, J=8.33 Hz), 7.61-7.68 (1H, m) , 7.87-7.96 (2H, m) , 8.03 (1H, m) , 9.78 (1H, s) .
Ejemplo 283 Una solución de 4' - (trifluorometil ) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (856 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución de ter-butil 6-{[(4-aminobencil} amino] carbonil} -2-piridinilcarbamato (856 g) y trietilamina (303 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente bajo mezcla con agitación. La mezcla resultante se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5 % de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar 2- [ (4- ( [ ( 6- [ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil}carbonil) amino] metil ) anilino) carbonil] -4' - (trifluorometil) -1, l'-bifenil (1.25 g) """H-NMR (DMSO-de) : d 1.47 (9H, s) , 4.45 (2H, d, J=4.54Hz), 7.26 (2H, d, J=8.46 Hz), 7.48-7.70 (9H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.32Hz), 7.89-7.98 (2H, m) , 8.58 (1H, m) , 9.71 (1H, s) , 10.38 (1H, s) .
Ejemplo 284 Una mezcla de 2- [ ( 4- ([(( 6- [ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinilo } carbonil) amino]metil } anilin) carbonil} -4' -trifluorometil) -1, 1' -bifenilo (1.08 g) y una solución de 4N cloruro ácido-dioxano (5.5 mi) en metanol (20 mi) se sometió a mezcla con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajustó el pH en 8.0 con una solución acuosa al 20 % de carbonato de potasio. La etapa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y diisopropilo para dar: 6-amino-N- [4- ( ( [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil lamino) encil] -2-piridincarboxamida (265 mg) ^H- MR (DMSO-dó) : 4.41 (2H, d, J-6.14Hz) , 6.12 (2H,s), 6.63 (1H, d, J=7.78Hz), 7.18 (¾-, d, J=7.42Hz) , 7.23 (2H,d, 3=8.60Hz) , 7.46-7.65 (11H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.30 Hz) , 8.57 (1H, t, J=6.14 Hz) , 10.36 (1H, s) .
Ejemplo 285 Una mezcla de 6-amino-N- [4- ( ( [4' -trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil lamino) bencil] -2-piridincarboxamida (298 mg) y anhídrido acético (1 mi) en acetato de etilo (20 mi) se sometió a reflujo bajo mezcla con agitación durante 3 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3) . La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y diisopropil éter para dar: 6- (acetilamino) -N- [4- ( ( [4' - (trifluorometil) -1 , 1 ' -bi fenil-2-il] carbonil }amino) bencil] -2-piridincarboxamida (142 mg) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.10 (3H, s), 4.46 (2H, d, J=5.96 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.34 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.34 Hz) , 7.50-7.77 (9H, m) , 7,78-7.90 (1H, m) , 3.20 (1H, d, J=8.28 Hz) , 8.47 (1H, t, J=5.96 Hz), 10.36 (lH,s), 10.50 (1H, s).
Ejemplo 286 Una solución de cloruro de 4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carbonilo (854 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución N- (4-aminobencil) -N- (2-piridinil ) amina (598 mg) y trietilamina (606 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente bajo mezcla con agitación. La mezcla resultante se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas . La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5¾ de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N- (4- [ (2-piridinilamino) metil] fenil ) - ' -(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (220 mg) . 1H-NMR (DMSO-de) d 4.39 (2H, d, J= 5.98 Hz) , 6.40-6.50 (2H, ra), 6.94 (1H, t, J=5.98 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.44 Hz) , 7.45 (2H, d, J=8.44Hz), 7.31-7.65 (7H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.30 Hz), 7.94 (1H, d, J= 3.98 Hz) , 10.31 (1H, s) .
Preparación 109 Una solución de 4' - ( trifiuorometil) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (2.84 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución de 4-etinilalanina (1.17 g) y trietilamina (2.02 g) en tetrahidrofurano (50 mi) a temperatura ambiente bajo mezcla con agitación. La mezcla resultante se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5 % de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N- (4-etilfenil) -4' - (trifIuorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (3.15 g) . :H-NMR (DMSO-d6 : d 5.53 (0.5H, d, J=2.20 Hz) , 5.98 (0.5H, d, J=2.20Hz), 7.40 (2H, d, J=8.56 Hz) , 7.51-7.77 (8H, m) , 7.91 (2H, d, J=8.90 Hz), 10.55 (1H, s).
Ejemplo 287 Una mezcla de N- (4-etinilfenil) - (trifIuorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (731 mg) , 2-cloropirimidina (252 mg) , acetato de potasio (294 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (2.31 g) en N, N-dimetilformamida (40 mi) de mezcló con agitación durante 6 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (30 g) eluyendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar: N-[4-(2-pirimidiniletinil) fenil] }-4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (430 mg) . XH-NMR (DMSO-de : d 7.07-7.79 (12H, m) , 7.96 (1H, s) , 8.83 (1H, d, J=4,94 Hz) , 10.69 (lH,s).
E emplo 288 Una mezcla de N- [4- (2-pirimidiniletinil) fenil] -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (430 mg) en metanol (30 mi), se hidrogenó sobre 10 % de paladio sobre carbono (150 mg) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo mezclado con agitación durante 4 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (25 g) extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:3). La fracción se evaporó al vacío y el residuo se trituro con diisopropil éter para dar: N- { - [2- (2-pirimidinil) etil] fenil) -4' -trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (100 mg) . 1H-1S1MR (DMSO-dg) : d 3.02-3.18 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=8.34 Hz), 7.24-7.65 (8H, m) , 7.41 (2H, d, J=8.34 Hz) , 7.76 (2H, d, J=8.28 Hz) , 8.72 (1H, d, J=1.92 Hz) , 10.28 (1H, s) Preparación 110 Una solución de 4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (2.84 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a una solución de clorhidrato de metil 2- (4-aminofenil) ropanoato (2.32 g) y trietilamina (3.03 g) en tetrahidrofurano (30 mi) a temperatura ambiente bajo mezcla por agitación. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se recristalizó a partir de éter de diisopropilo para dar: metilo 2- [4- ( ( (4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] propanoato (1.83 g) . ^"H-NMR (DMSO-d6 : d 1.35 (3H, d, J=7.10 Hz) , 3.57 (3H, s) , 3.73 (1H, q, J=7.10 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.50 Hz) , 7.46-7.65 (8H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.30 Hz) , 10.39 (1H, s) .
Preparación 111 Se obtuvo ácido 2- [4- (( [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] propanoico a partir de metil 2- [4- ( { [4- (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] propanoato de la misma manera como se procedió para la Preparación 2. 1H-NMR(DMSO-d6: d 1.33 (3H, d, J=7.14Hz) , 3.61 (lH,q,J=7.14 Hz), 7.20 (2H, d, J-8.50 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.46 Hz), 7.50-7.66 ( 6H, m) , 7.76 (2H, dr J=8.32 Hz) , 10.36 (1H, s) . 12.25 (1H, s) .
E emplo 289 Se obtuvo N- { 4- [ l-Metil-2-oxo-2- (piridinilamino) -etil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida a partir de ácido 2- [4- ({ [4' - (trifluorometil) -1, 1' - bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] propanoico y 2-aminopiridina de la misma manera como se procedió para la Preparación 97. iH-NMR (DMSO-de : d 1.37 (3H, d, J=6.96 Hz) , 3.97 (1H, q, J=6.96 Hz), 7.07-7.10 (1H, m) , 7.31 (2H, d, J=8.50 Hz) , 7.47 (2H, d, J=8.52 Hz), 7.50-7.64 (7H, m) , 7.75 (2H,d, J=8.30 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.26 Hz) , 8.28 (lH,dd, J=4.96 Hz), 10.35 (1H, s) , 10.55 (1H, s) .
Ejemplo 290 Una solución de N- { 4- [2-oxo-2- (2-piridinilamino) etil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, (1.165 g) en tetrahidrofurano (12 mi), se agregó en forma de goteo a una mezcla de hidruro aluminio de litio (186 mg) en tetrahidrofurano (50 mi) bajo una presión atmosférica de nitrógeno a temperatura de 60-55°C bajo mezclado con agitación durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución acuosa de carbonato de potasio y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (30 g) eluyendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5). La fracción se evaporó al vacío y se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de diisopropilo para dar N- (4- [-2- (2-piridinilamino) etil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, (0,64 g) . iH- MR (DMSO-d6 : d 2.76 (2H, t, J=7.64 Hz) , 3.34-3.46 (2H, m) , 6.42-6.51 (3H, m) , 7.11 (2H, d, J=7.16 Hz) , 7.30 -7.66 (9H, m) , 7.76 (2H d, J=8.32Hz) , 7.98 (1H, d, J=l .92 Hz) , 10.31 (lH.s) .
Preparación 112 A una solución de 4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (5.69 g) en acetato de etilo (5 mi) se agregó una solución de 3-ácido aminobenzoico (3.02 g) y N,0-bis (trimetilsilil) acetamida (6 mi) en acetato de etilo (100 mi) a temperatura ambiente, bajo mezcla por agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el precipitado se recolecto por medio del filtrado para dar ácido 3- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoico (7.0 g) . 1H-NMR (DMSO-ds : d 7.37-8.21 (11H, m) , 8.22 (1H, s) , 10.55 (1H, s), 12.95(lH-,s) Ejemplo 291 Se obtuvo N- (3 ({ [2- (Piridinilmetil) amino] carbonil) -fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, a partir de ácido 3- ({ [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoico y 2- (aminometil) iridina de la misma manera como se procedió para la Preparación 97. iH-NMR (DMSO-d5 : d 4.55 (2H, d, J=5.86 Hz) , 7.28-7.43 (3H, m) , 7.53-7.78 (11H, m) , 8.10 (1H, s) , 8.49-8.52 (1H, m) , 9.05 (1H, t, J=5.86 Hz), (10.53 (lH,s).
Ejemplo 292 Se obtuvo N- [3- ({ [2- (Piridinil) etil] amino) carbonil) -fenil] -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, a partir de ácido 3- ({ [4' - (trifluorometil) -1, G -bifenil-2-il) carbonil) amino) benzoico y 2- (aminoetil) piridina de la misma manera como se procedió para la Preparación 97. 1H-NMR (DMSC-d5) : d 2.98 (2H, d, J=7.60 Hz) , 3.55-3.65 (2H, m) , 7.24-7.35 (3H, m) , 7.46 -7.78 (11H, m) , 8.04 (1H, s) , 8.49-8.52 (2Hm), 10.51 (lH,s).
Ejemplo 293 Se agregó WSC (0.17 g) a la solución de ácido 4-( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) -benzoico (0.39 g) , 2-piridinmetanol (0.11 mi) ????·?20 (0.17 g) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en diclorómetaño (6 mi) bajo enfriamiento al hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se vertió en acetato de etilo y la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se cristalizó a partir de éter para dar 2-piridinilmetilo 4- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoato (0.23g). iH-NMR (DMSO-de) : d 5.39 (2H, s) 7.32-7.39 (1H, m) , 7.46-7.80 (11H, m) , 7.84 (1H, dt, J=1.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.57 (1H, dd, J=0.7Hz, 4.8 Hz) , 10.75 (3H, s) . (-) APCI-MS: 475 (?+?G.
Preparación 113 Se agregó 4' - (Trifluorometil ) -1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (3.5 g) a una solución de (4-aminofenil) metanol (1.5 g) y piridina (1.0 mi) en diclorometano (60 mi) bajo enfriamiento en hielo durante 3 horas. La mezcla de la reacción se vertió en acetato de -etilo y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo Y cristalizó a partir de éter para dar N-[4-(hidroximetil) fenil] -4- (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida (4.07 g) ^-NMR (DMSO-d6) : d 4.43 (2H, d, J=5.6 Hz) , 5.09 (1H, t, J=5.6 Hz, 7.21 (2H d, J=8.4 Hz) , 7.44-7.66 (6H, m) , 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.3 Hz) , 10.29(3H. s).
Ejemplo 294 Se agregó WSC (0.17 g) a una solución de N-[4-hidroximetilfenil] -4- (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (0.37 g) , ácido picolinico (0.14 g) ????·?20 (0.17g) y 4-dimetilaminopiridina (0.17g) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) , en diclorometano (5 mi) bajo enfriamiento y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción se vertió en acetato de etilo y tetrahidrofurano, y la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se cristalizó a partir de éter para dar 2-piridincarboxilato 4-{ [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil] bencilo (0.27 g) . 1H-ísIMR (DMSO-d6) : d 5.31 (2H, s), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54-7.69 (9H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.94 -8.32 (2H, m) , 8.69-8.74 (1H, m) , 10.45 (1H, s) (+) ESI-MS:499 (M+Na) ~.
Ejemplo 295 Se obtuvo N- (4- [2- (5-Etil-2-piridinil) etoxl] fenil) -4- .(trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 10. ^"H- MR (DMSO-de : d 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz) , 2.59 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.12 (2H, t, J=6.6 Hz) , 4.28 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.27 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.41 (2H, d, J=9.0 0Hz), 7.47-7.66 (7H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.37 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.19 (1H, s) (+) APCI-MS:491 (M+H) " Preparación 114 Una mezcla de bromuro de 4-nitrobencilo (25.0 g) 2-piridinmetanol (11.2 mi), y 1N de hidróxido de sodio (116 mi) en tetrahidrofurano (375 mi) se revolvió con agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó por medio de concentración y se agregó al residuo una mezcla de acetato de etilo y agua. La mezcla se ajustó a un pH 1 con 6N de ácido clorhídrico. La capa acuosa separada se ajustó a un pH 8 con 20 % de una solución de carbonato de potasio y el extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar 2- [ (4-nitrobencil) oxi] -metil }piridina (9.55 g) , como un aceite. 1H-NMR (DMSO-de) : d 4.68 (2H, s) , 4.78 (2H, s) , 7.29-7.36 (1H, m) , 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, dt, J=1.7 Hz, 7.8Hz), 8.24 (2H, d, J=8.8 Hz ), 8.52-8.55 (1H, m) .
Preparación 115 Se obtuvo 4- [ (2-Piridinilmetoxi)metil] anilina de la misma manera como se procedió para la Preparación 16. 1H-NMR (DMSO-ds) : d 4.39 (2H, s) , 4.52 (2H, s) , 5.07 (2H, s), 6.54 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.3 Hz) , 1.27-7.31 (1H, m) , 7.43 (lH,d, J=7.8Hz), 7.79 (1H, dt, J=l .7Hz, 7.8 Hz) , 8.48-8.53 (1H, m) .
Ejemplo 296 Se obtuvo N-{4- [ (2-Piridinilmetoxi)metil] fenil}-4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 10. 1H-NMR (DMSO-de) : d 4.53 (2H, s), 4.58 (2H, s) , 7.26-7.32 (3H, m) , 7.43-7.67 (9H, m) , 7.72-7.84 (3H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.2 Hz) , 10.39 (3H, s) . (-)APCI-MS: 461 (M+H)".
Preparación 116 Se agregó 4' -metil-1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (4.3 g) en acetonitrilo (8.7 mi) en forma de goteo a una solución de 1, -fenilendiamina (2.4 g) , y trietilamina (3.2 mi) en acetonitrilo (72 mi) bajo refrigeración por hielo durante 4 horas . El solvente se removió mediante concentración y se agregó al residuo una mezcla de acetato de etilo y agua. La mezcla se ajustó a un pH 7 con 1N de ácido clorhídrico. La capa orgánica separada se lavó con agua se secó sobre sulfato de magnesio. A la capa orgánica se le agregó ácido metanosulfónico (1.5 mi) y la mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales aislados se recolectaron por medio de filtrado y se recristalizó a partir de una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y acetato de etilo para dar N- (4' -aminofenil) -4' -metil-1, 1' -bifenil-2-carboxamida (6.37 g) . 1H- MR (DMSO-de) : d 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.42-7.58 (4H, m) , 7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 9.68 (2H, s) , 10.41 (1H, 5) .
Ejemplo 297 Una mezcla de metasulfonato N- (4-aminofenil) -4' -metil-1, 1' -bifenil-2-carboxamida (1.99 g¡ , 2- (2-piridinil) -etanol (1.68 mi) y níquel raney (0.2 mi), de awaken Fine Chemicals Co Ltd NDT-65) en dioxano (20 mi) se revolvió con agitación a 120°C durante 45 horas. Se efectuó el filtrado del níquel raney y el filtrado se evaporó al vacío. Al residuo se agregó a una mezcla de acetato de etilo y agua y la mezcla se ajustó a pH de 9 con una solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica separada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y éter de diisopropilo (1:1 v/v) para dar: 4' -metil-N- ( 4- { [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (1.29 g) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.30 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.34 (2H, td, J=7.4Hz, 5.8 Hz), 5.51 (1H, t, J=5.8 Hz) , 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.2-7.6 (15H, m) , 7.65-7.8 (1H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.9 Hz), 9.80 (1H, s) . (+)APCI-MS: 408 (M+H)+.
Preparación 117 Una solución de 4' -metil-1, 1' -bifenil-2-cloruro de carbonilo (6.9 g) , en acetonitrilo (14 mi) se agregó en forma de goteo a una solución de 1, -fenilendiamina (3,9 g) y trietilamina (5.0ml) en acetonitrilo (117 mi) bajo refrigeración por medio de hielo durante 4 horas. El solvente se removió mediante concentración y se agregó al residuo una solución de acetato de etilo, y agua. La mezcla se ajustó a un pH de 7.5 con 1N de ácido clorhídrico. A la capa orgánica se agregó 4N de cloruro de hidrógeno metanólico (9 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales aislados se recolectaron por medio de filtrado y se recristalizó a partir de una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y acetato de etilo para dar: N- (4-aminofenil) -4'-metil-l, 1' -bifenil-2-clorhidrato de carboxamida (8.92 g) . ½ NMR (DMSO-de : d 2.28 (3H, s) , 7.17 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.25-7.36 (4H, m) , 7.41-7.58 (4H, m) , 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz,), 10.19 (2H, br.s), 10.41(1H, s) .
Ejemplo 298 Una mezcla de clorhidrato de N- (4-aminofenil) -4' -metil-1, 1' -bifenil-2-carboxamida (5.0 g) y 2 vinilpiridina (1.6 mi) en n-propanol (50 mi) se revolvió con agitación a 90°C durante 30 horas. La mezcla de la reacción se evaporó al vacio. Al residuo se agregó una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua y la mezcla se ajustó a un pH de 9 con mg solución acuosa al 20% de carbonato de potasio. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y éter de diisopropilo (1:1 v/v) para dar: 4' -metil-N- (4- ( [2- (2-piridinil) etil] amino] -fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (2.14 g) . XH-NMR (DMS0-d6) : d 2.30 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.34 (2H, td, J=7.4 y 5.8 Hz) , 5.51 (1H, t, J=5.8 Hz) , 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.2-7.6 (15H, m) , 7.65-7.8 (1H, m) , 8.52 (1H, d, J=4,9 Hz) , 9.80 (1H, s) . (+) APCI-MS (m/z) : 408 (M + H) Ejemplo 299 Se obtuvo N- [ 4- (lH-Imidazol-l-il) fenil] -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 10. ^-NMR (DMSO-dg) : d 7.09 (1H, s) , 7.52-7.72 (11H, m) , 7.77 (2H, d,J=8.4Hz), 8.18 (1H, s) , 10.54 (lH,s). (+)APCI-MS: 408(M+H)+ Ejemplo 300 Se obtuvo N-[4- (lH-Imidazol-l-ilmetil) fenil]-4'- (uifiuorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió, para el Ejemplo 10. """H-NMR (DMSO-ds) : d 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, s) , 7.14 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46-7.65 (8H, m) , 7.70-7.77 (3H, m) , 10.41 (1H, s) . (+) APCI-MS: 422 (M+H)+ Ejemplo 301 Se obtuvo N-{4- [2- (lH-Imidazol-l-il) etil] fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 10. H- MR (DMSO-d6) : d 2.96 (2H, t, J=7.2 Hz) 4. 16, (2H, d, J=7.2 Hz), 6.84 (1H, s), 7.04-7.13 (3H, ra) , 7.39-7.66 (9H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.3 Hz) , 10.52 (1H, s). (+)APCI-MS: 436 (M+H)+ Ejemplo 302 Se obtuvo N- { 6- [ ( 6-Metil-2-piridinil) raetoxi] -3-piridinil) -4' -trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 10. iH-NMR (DMS0-d6) : d 2.47 (3H, s) , 5.33 (2H, s) , 6.91 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.14-7.22 (2H, m) , 7.50-7.80 (9H, m) , 7.86 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.9Hz), 8.25 (1H, d, J=2.5Hz), 10.40 (1H, s). (+)APCI-MS:464 (M+H) T Ejemplo 303 Se obtuvo N- [4- (2-Piridinilmetil) fenil] -2- [4- (trifluorometil) -bencil] benzamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 56. 1H- MR (DMSO-ds) : d 4.04 (2H, s), 4.21 (2H, s), 7.16- 7.14 (15H, m) , 8.48(lH,d, J=4.3Hz), 10.31 (lH,s). (+)APCi-MS:447 (M+H) r Ejemplo 304 Se obtuvo N- (4-{ [2- (2-Piridinil) etil] amino) fen.il) -2-[4- (trifluorometil) -bencil] benzamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 101. ""H-NMR (DMSO-d6) : d 2.99 (2H, t J=7.2 Hz), 3.29-3.43 (2H, m), 4.22 (2H, s) , 5.56 (1H, t, J=5.8Hz), 6.57 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.18-7.27 (??,p?) , 7.28-7.49 (9H,m) , 7.59 (2H,d, J=8.1Hz), 7.71 (1H, dt, J=1.9Hz, 7.6Hz), 8.49-5.54 (1H, m) , 9.96 (1H, s) . (+)APCI-MS: 476 (M + H)+.
Ejemplo 305 Se obtuvo N- (4- ( [2- (2-Piridinil) etil] amino) fenil) -2-[3- (trifluorometil) -bencil] benzamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 101. ½-NMR (DMSO-de) : d 2.98 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.30-3.42 (2H, m), 4.23 (2H, s) , 5.56 (1H, t, J=5,7 Hz) , 6.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.27 (1H, m) , 7.28-7.62 (11H, m) , 7.65-7.76 (1H, m) , 8.49-5.54 (1H, m) , 9.98 (1H, s) . (+)APCI-MS :476(M+H)+, Ejemplo 306 Se obtuvo 2-[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-N-(4-([2-2-piridinil) etil] amino) fenil) benzamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 101. 1H-N R (DMSO-d6) : d 2.99 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.30-3.43 (2H, ni), 4.34 (2H, s) , 5.56 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.0 Hz 6.6 Hz) , 7.28-7.52 (7H, m) , 7.71 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.6Hz), 7.87-7.94 ( 3H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.1 Hz) , 10.02 (1H/S) . (+)APCI-MS :544(M+H)+ Preparación 118 Una mezcla de 2- (1, 3-tiazol-4-il) etilamina (1.269 g) , 1-fluoro-4-nitrobenceno (1.397 g) y trietilamina (1.00 g) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (15 mi) se calentó a 50°C durante 11 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (2:1) para dar: 4- [2- (2-nitroanilino) etil] -1, 3-tiazol (1.374 g) como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDC13) : d 3.17 (2H, t, J=6.4Hz), 3.60 (2H, q, J=6.1Hz, 6.53-8.09 (4H,AaBb) , 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.80 (1H, s) .
Preparación 119 A una solución de 4- [2- ( 4-nitroanilino) etil] -1, 3-tiazol (1.945 g) , y 4- (N, -dimetilamino) iridina (286 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó di-ter-butilo dicarbonato (2.214 g) y la mezcla se calentó a 50°C durante 11 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y x concentró al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (4:1) para dar: ter-butil 4-nitrofenil [2- (2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato (2.501 g) como un aceite anaranjado oscuro. iH-NMR (CDC13) : d 1.46 (9H, s), 3.14 (2H, t, J=6.8Hz), 4.11 (2H, t, 3=1.1 Hz) , 7.01 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.26-8.16 (4H, AaBb), 8.69 (1H, d, J=2.0 Hz) .
Preparación 120 Una solución de ter-butil 4-nitrofenil [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato (2.501 g) en metanol (50 mi) fue hidrogenada sobre 10% de paladio sobre carbono bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de un acolchado corto de celita y el filtrado se concentró al vacío para dar ter-butilo 4-aminofenil [2- ( 1, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato (75 mg) como un aceite anaranjado. 1H- MR (CDCI3) : d 1.39 (9H, s) , 3.07 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.93 (2H, t, J=7.4 Hz) , 6.71 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.9 (2H, brs), 7.00 (1H, brs) , 8.7 (1H, d, J=2.0 Hz) .
E emplo 307 A una solución de ácido 4' -cloro-1, 1' -bifenil-2-carboxilico, (164 mg) en tolueno (5 mi) se agregó cloruro de tionilo (168 mg) y N, N-dimetilformamxda (1 gota) y la mezcla se agitó a 8°C durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) . La solución de ácido clorhídrico en tetrahidrorurano obtenida se agregó a una solución de ter-butilo 4-aminofenil (2- { 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-4-il ) etil) carbamato (205 mg) y trietilamina (130 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se mantuvo bajo agitación a la misma temperatura por 30 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:1) para dar: ter-butil 4- { [ ( 4 ' -cloro-1 , 1' -bifenil-2-il] carbonil] amino) fenil [2- (1, 3-tiazol-4-il ) etil] carbamato (332 mg) como una espuma amarilla. ""H-NMR (CDC13) : d 1.40 (9H, s) , 3.06 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.97 (2H, t, J=7.2 Hz) , 6.95-7.02 (4H, m) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.39-7.57 (7H, m) , 7.81 (1H, d, J=7.2 Hz) , 8.69 (1H, d, J=2.0 Hz) .
Ejemplo 308 A una solución de ter-butilo 4- { [ (4' -cloro-1, 1' -bifenil-2-il] carbonil] amino) fenil [2- (1, 3-tiazol-4-il ) etil] carbamato (313 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.68 mi) . La mezcla de la reacción se mezcló con agitación durante 15 horas, se enfrió en frío brusco con una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar: 4' -cloro-N- ( 4-{ [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] amino) fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboximida como un sólido púrpura pálido. ^- MR (CDCI3) : d 3.11 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.47 (2H,t,J=6.4 Hz), 4.05 (1H, br.s), 6,53 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.74 (1H, br.s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.37-7.55 (7H, m) , 7.78 (1H, d, J=7.2 Hz) , 8.77 (1H, d, J=2.0 Hz) . ESI-MS (m/z) : 434 (M + H)+.
Preparación 121 Una mezcla de 2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etilamina (6.823 g) , 1-fluoro-4-nitrobenceno (8.123 g) y trietilamina (5.829 g) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (50 mi) se calentó a 50°C durante 16 horas La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (2:1) para dar: N- [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) -nitroanilina (7.764 g) como un aceite amarillo. XH- MR (CDC13) : d 2.78 (3H, s) , 3.05 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.54 (2H, t, J=6.3 Hz) , 6.54 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.83 (1H, s) , 8.09 (2H, d, J=9.2Hz) .
Preparación 122 A una solución de N- [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il)etil]-4-nitroanilina (7.764 g) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1.081 mg) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó di-ter-butilo dicarbonato (8.366 g) y se calentó a 50°C durante 12 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (4:1) para dar: ter-butilo 2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil-4-nitrofenil) carbaxaato (10.63 g) como un aceite anaranjado oscuro. ^- MR (CDCI3) : d 1.47 (9H, s) , 2.60 (3H, s) 3.03 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, t, J=7.0 Hz) , 6.76 (1H, s) , 7.31 (2H, d, J=9.2 Hz) , 8.14 (2H, d, J=9.2 Hz) Preparación 123 Una solución de ter-butilo 2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil (4-nitrofenil) carbamato (10.63 g) en metanol (100 mi) se sometió a hidrogenado sobre 10% de paladio sobre carbono a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 4.5 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de un acolchado de celita y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con cloroformo :metanol (19:1) para dar: ter-butil-4-aminofenil [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil) carbamato (9.295 g) como cristales amarillos. iH-N R (CDCI3) : d 1.39 (9H, s) , 2.64 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.63 (2H, br. S) , 3.90 (2H, t, J=7.6 Hz) , 6.67 (2H, d, J=7.9 Hz) , 6.78 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=7.9 Hz) .
Ejemplo 309 A una solución de ácido 4' -metoxi-1, 1' -bifenil-2-carboxílico, (205.4 mg) en tolueno (2 mi) se agregó cloruro de tionilo (214.2 mg) y ?,?-dimetilformamida (1 gota) y se sometió la mezcla a agitación a 80°C durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) . La solución de ácido clorhídrico en tetrahidrofurano obtenida se agregó a una solución de ter-butilo 4-aminofenil [2-(2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato (250 mg) y trietilamina (151.8 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se mantuvo bajo agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio para dar: tert-butilo 4- { ( [ (4' -metoxi-1, 1' -bifenil-2-il) carbonil] amino) fenil [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato (404 mg) como una espuma amarilla.
Ejemplo 310 A una solución de tert-butilo 4- { [ (4' -metoxi-1, 1' -bífenil-2-il) carbonil] amino) fenil [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato (400 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifuoroacético (1.98 mi). La mezcla de la reacción se revolvió durante 15 horas, se bajo la temperatura en forma brusca con 10 % de una solución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etil-hexano para dar: 4'-metoxi-N- (4-{ [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil] amino) fenil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (224 mg) como cristales amarillo pálido. ?-??? (CDC13) : d 2.70 (3H, s) , 2.99 (2H, t, J=6.6Hz), 3.42 (2H, t, J=6.6Hz), 3.84 (3H, s) , 6.51 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.75 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.95 (2H, d, J=8.2Hz), 7.26-7.52 (3H,m), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz), 7.84 (1H, dd, J=7.3 Hz, 1.6 Hz) . ESI-MS (m/z):444 (?+?G.
Ejemplo 311 Se obtuvo ten-Butilo 4- { [ ( 4 ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino) fenil [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil] carbamato de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 309 como una espuma amarillo pálido.
Ejemplo 312 Se obtuvo obtuvo 4' -Cloro-N- (4- { [2- (2-metil) -1, 3-tiazol-4-il) etil] amino) fenil-1, 1' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 310, como cristales amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 2.70 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.43 (2H, t, J=6.3Hz), 6.53 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.73 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.37-7.54 (7H, m) , 7.78 (1H, dd, J=6.9 Hz, 1.6 Hz) . ESI-MS (m/z) : 448 (M + ?G Ejemplo 313 A una solución de N- (4-aminofenil) -4' -(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.792 g) , 4-pindiminilo ácido acético (0.307 g) y HOBT (0.360 g) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó WSOHC1 (0.511 g) , seguido de trietilamina (0.47 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se mezcló con agitación a 50°C durante 12 horas y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar: N- {4- [ (4-pirimidinilacetil) amino] fenil) - '- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxanaida (0.732 g) como un sólido marrón amarillento. 1H-NMR (DMS0-d5) : d 3.86 (2H,s), 7.43-7.76 (13H, m) , 8.74 (1H, d, J=5.3 Hz) , 9.10 (1H, s), 10.25 (1H, s) , 10.29 (lH,s) Ejemplo 314 A una solución de 2- ( 1 , 3-tiazol-4-il) etilamina (94 mg) , ácido 4- ({ [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoico (0.273 g) y HOBT (0.119 g) en N,N-dimetilformamida (0.15 mi) se agregó WSOHCl (0.169 g) , seguido de trietilamina (0.15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se mezcló con agitación a 50°C durante 12 horas y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:1) para dar: N- [4- ( { [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil] amino} carbonil) fenil] 4' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (0.254 g) como un sólido blanco. 1H-N R (DMSO-d6) : d 3.01 (2H, t, J=7,3 Hz) , 3.57 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.40 (1H, s) , 7.41-7.78 (12H, m) , 8.47 (1H, t, J=5.6 Hz), 9.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.58 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 496 (M + H) " Ejemplo 315 A una solución de ácido 4- ({ [4' - (trifluorometil ) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoico (241 mg) , ter-butilo 6- (2-aminoetil) -2-piridinilcarbamato (154 mg) y ?0??·?20 (119 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó WSOHC1 (149 mg) , seguido de trietilamina (85 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se mezcló con agitación a 45°C durante 11 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice extrayendo con cloroformo -.metano1 (19:1) para dar: ter-butilo 6- (2-{ [4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoil] amino) etil) -2-pindinilcarbamato (373 mg) como un aceite amarillo. LH-NMR (DMS0-d5) : d 1.52 (9H, s) , 2.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.76 (2H, q, J=6.1 Hz) , 6.82 (1H, d, J=7.3 Hz) , 6.90 (1H, br.s), 7.23-7.30 (2H, m) , 7.41 -7.66 (11H, m) 7.72-7.77 (2H m) .
Ejemplo 316 A una solución de ter-butilo 6- (2-{ [4- ( { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino ) benzoil] -amino } etil ) -2-piridinilcarbamato (373 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.05 g) por medio de una jeringa, a 0°C. Se dejó calentar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se mezcló con agitación durante 16 horas. La reacción se enfrió en forma brusca con una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio. La capa orgánica separada se lavó con solución salina se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar N-(4-{[2- (2-pirazinil) etil] amino }fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (39 mg) como un cristales incoloros. 1H-NMR (CDC13) : d 2.90 (2H, t, J=6.5 Hz) , 3.59 (2H, q, J= 5.6 Hz), 6.60 (1H, d, J=7.0Hz), 6.72 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.52-7.77 (13H, m) , 8.50 (1H, t, J=5.3 Hz) , 10.59 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 527 (M + ?G, 505 (M+H) † Ejemplo 317 A una solución de ter-butil 4- (2-aminoetil) -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.256 g) , ácido 4- ( { [4' - (trifluorometil) -1,1'- bifenil-2-il] carbonil lamino) enzoico (0.391 g) y ????·?20 (0.171 g) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se agregó WSOHC1 (0.242 g) , seguido de trietilamina (0.22 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se mezcló con agitación a 50°C durante 12 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (3:7) para dar ter-butil 4- (2-{ f ' - (trifiuorometil ) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoil] amino) etil) -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.630 g) , como un aceite amarillo pálido. """H-NMR (CDC13) : d 1.48 (9H, s), 2.80 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.50 (2H, dd, J =6.9Hz, 5.9Hz), 6.78 (lH,s), 7.52-7.77 (13H,m), 8.41 (1H, t, J=5.4 Hz) , 10.57 (1H, s) , 11.38 (lH,s) Ejemplo .318 A una solución de ter-butil-4- (2- { [4- ( { [4' -(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) benzoil] amino) etil) -1, 3-tiazol-2-ilcarbamato (0.618 g) , en diclorometano (30 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.6 g) . La mezcla de la reacción se mezcló con agitación durante 15 horas, se sometió a enfriamiento brusco con una solución al 10% de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo, para dar: N- [4— ( { [2- (2-amino-1, 3-tiazol-4-il) etil] amino) carbonil) fenil] -4' -(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.201 g) , como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCI3) : d 2.65 (2H, t, J=7.4 Hz) , 3.46 (2H, dd, J=6.9 Hz, 5.9Hz), 6.19 (1H, s) , 6.86 (2H, br.s), 7.51-7.79 (12H, m) , 8.41 (1H, t, J=5.6 Hz), 10.58 (1H, s) ESI-MS (m/z) :511 (M+H) T Ejemplo 319 A una solución de N- ( -aminofenil-4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.140 g) y 2-vinilpirazina (50 mg) en metoxietanol (4 mi) se agregó ácido acético (20 µ?) , a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice extrayendo con hexano y acetato de etilo (1:2) . La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó para dar: N- (4- ( [2- (2-pirazinil) etil] amino) fenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (39 mg) como un sólido marrón pálido . Hí-NMR (CDCla) : d 3.09 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.53 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.74 (1H, s) , 6.95 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.40-7.81 (10 H,m) , 8.44 (1H, d, J=2.6Hz) , 8.46 (lH,d, J=1.6Hz) , 8.52 (1H, dd, J=2.6 Hz, 1.6 Hz) ESI-MS (m/z) : 463 (M+H)÷ Preparación 124 Una solución de ter-butil 6- [2- (4-nitrofenoxi) etil] -2-piridinilcarbamato (51.0 g) en metanol (1000 mi) se sometió a hidrogenación sobre 10% de paladio sobre carbono (25.0 g) a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de gas de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de un acolchado de celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice extrayendo con hexano y acetato de etilo (2:1 a 1:1) . La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó para dar: ter-butilo 6- {2- [4- (metilamino) fenoxi] etilo) -2-piridinilcarbamato como un sólido amarillo (2.22 g) . 1H-NMR (DMSO-ds) : d 51.51 (9H,s), 2.79 (3H,s), 3.08 (2H, J=67), 4.23 (2H, t, J=6.7.Hz), 6.55 (2H, d, J c 8.6 Hz) , 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz, 6.90 (2H, d, J=7.2 Hz» , 7.22 (1H, br.s), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7 75 (1H, d, J=8.2Hz). (ESI-MS (m/z) : 366 (M+Na) , 344 (M + H)+.
Ejemplo 320 A una solución de ácido 4' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2- carboxilico (500 mg) en tolueno (5 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.273 mi) y N, N-dimetilformamida (1 gota) y la mezcla se revolvió con agitación a 100°C durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó al vacio. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó como el tolueno azeótropo dos veces. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) y la solución se agregó a una solución de ter-butilo 6-{2- [4- (metilamino) fenoxi] etil) -2-piridinilcarbamato (645 g) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió por medio de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió, en y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacio, para dar ter-butilo 6- (2- [4- (metil { [4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil lamino) fenoxi] etil}-2-piridinilcarbamato (1.056 g) , como un aceite marrón.
Ejemplo 321 A una solución de ter-butilo 6-12- [4- (iuetil { [4' -(trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil } amino) fenoxi] etil) -2-piridinilcarbamato (1.05 g) , en diclorometano (20 mi) se agregó ácido trifluoroacético (4.8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 12 horas, se enfrió de manera brusca con 10% de una solución acuosa de carbonato de potasio, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (3:7 a 1:4) . La fracción que contiene el compuesto objeto se evaporó para dar: N-(4-[2- ( 6-amino-2-piridinil ) etoxi] fenil } -N-metil- ' - (trifluorometil ) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.602 g) como un sólido blanco. aH- MR (DMSO-de) : d 3.17 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.19 (3H, S), 4.17 (2H, q, J=6.0 Hz) , 6.12 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.44 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.60-6.87 (2H, m) , 7.10 (1H, d, J=7.3 Hz) , 7 24-7.39 (3H, m) , 7.53-7.71 (5H, m) ESI-MS (m/z) : 493 (M + H)+ Preparación 125 A una solución de 2-fluorobenzaldehido (6.21 g) , y 3-(trifluorometil) fenol (8.11 g) en N, -dimetilformamida (20 mi) se agregó carbonato de potasio en polvo (6.91 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se revolvió con agitación a 1500 durante 40 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua de hielo. La mezcla orgánica separada se lavó con agua y una solución cristalina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (4:1) para dar: 2- [3 (trifluorometil ) fenoxi] benzaldehldo (12.26 g) como un aceite amarillo. XH-NMR (DMSO-dg) : d 7.05 (H, m) , 10.35 (1H, s) ESI-MS (m/z) : 289 (M + Na) .
Preparación 126 A una solución de 2- [ 3- (trifluorometil) fenoxi-benzaldehido (12.1 g) , y 2-metil-2-buteno (15.96 g) en ter-butanol (60 mi) y acetona (60 mi) se agregó una solución de dihidrogenfosfato de sodio (16.44 g) en agua (80 mi) a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó en porciones clorito de sodio (6.17 g) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla se agregó 10% de tiosulfato de sodio (100 mi) . La mezcla se revolvió con agitación durante 15 minutos y se evaporó al vacío para eliminar los solventes orgánicos. A la capa acuosa se agregó acetato de etilo y la mezcla se ajustó a un pH 2 mediante el agregado de 6N HCI . La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano : acetato de etilo (1:1) para dar: ácido 2- [3 (trifluorometil) fenoxí] benzoico (12.35 B) como un aceite amarillo. XH-NMR (DMSO-ds) : d 7.1-7.25 (3H, m) , 7.3-7.45 (2H, m) , 7.5-7.7 (2H, m) , 7.85-7.95 (1H, m) , 12.98 (1H, br) ESI-MS (m/z):305 (M + Na)÷ Ejemplo 322 Se obtuvo tert Butilo 2- (2-piridinil) etil [4- ( {2- [3- (trifluorometil ) fenoxi] benzoil } amino) fenil] carbamato, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 56, como un polvo amorfo marrón claro.
^-NMR (DMSO-d6) : d 1.30 (9H, s), 2.87 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.89 (2H, t, J=7.7 Hz) , 7.1-7.75 (15H, m) , 8.45 (1H, d, J=4.0 Hz) , 10.42 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 600 (M+Na) T, 578 (M+H) + Ejemplo 323 Se obtuvo N- ( 4- { [2- (2-Piridinil) til ] amino} fenil) -2-[3- (trifluorometil) fenoxi] benzamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 59, como un polvo amorfo amarillo claro . """H-NMR (DMSO-d6) : d 2.96 (2H, t J=7.0 Hz) , 3.35 (2H, td, J=7.0 Hz y 5.8 Hz) , 5.55 (1H, t, J=5.8 Hz) , 6.52 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.2-7.75 (15H,m), 8.50 (1H, d, J=4.0 Hz) , 9.95 (lH,s) ESI-MS (m/z) : 500 (M+Na)+, 478 (M+H) + Ejemplo 324 A una solución de N- { - [2- ( 6-amino-2-piridinil) etoxi] fenil }-4' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (478 mg) , en acetonitrilo (30 mi) y metanol (30 mi) se agregó en forma de goteo una solución de bicarbonato de sodio (117 mg) en agua seguido del agregado de una solución de OXONE® (615 mg) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 20 horas y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavo con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo: metanol (9:1) para dar: N- { - [2- ( 6-amino-l-oxido-2-piridinil) etoxi] fenil}-4- (trifluorometil ) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (189 mg) , como un polvo amorfo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 3.17 (2H, d, J=6.7Hz), 4.28 (2H, d, J=6.7Hz), 6.6-6.75 (2H, m) , 6.81 (2H, d, J=9.0Hz), 7.0-7.15 (1H, m) , 7.41 (2H, d J=9.0Hz), 7.5-7.75 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.3Hz) , 10.19 (1H, s) . APCI-MS (m/z) 494 (M-E)+ Ejemplo 325 A una solución de N- { 4- [2- ( 6-amino-2-piridinil) etoxi] fenil}-4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.432 g) , en metanol (20 mi) se agregó 10% de HC1 en metanol (3 mi) a 5°C y la mezcla se revolvió con agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A esta solución se agregó en forma de goteo éter de diisopropilo (40 mi) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se mezcló con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se recolectó por medio de filtrado, se lavo con metanol: éter de diisopropilo (1:3) y se secó al vació para dar: N-{4- [2- ( 6-amino-2-piridinil) etoxi] fenil}-4 '- (trifluorometil) -1, 1 ?-bifenil-2-carboxamida (1.10 g) , como cristales blancos. 1H-N R (DMSO-de) : d 3.15 (2H, d, J=6.2Hz), 4.28 (2H, d, J=6.2Hz), 6.75-6.9 (2H, m) , 7.35-7.9 (11H, m) , 10.21 (1H, s) , 14.10 (3H, m) . APCI-MS (m/z): 478 (M+H) + (libre) Ejemplo 326 A una solución de ter-butilo 4-[(2-iodobenzoil) amino] fenil [2-piridinil) etil] carbamato (2.72 g) , y 4-(dihidroxiboril)~l,l'-bifenil (1.19 g) en N,N-dimetilformamida se agregó trietilamina (2.53 8) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (289 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación a 150°C durante 16 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua a solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de hexano: acetato de etilo (3:1) para dar: ter-butilo de 2- (2-piridinil) etil { 4 '-[ (l, 1 '-: 4' , 1' ' -terfenil-2-ilcarbonil ) amino] fenil } carbamato crudo (1.24 g) , como un polvo amorfo marrón claro . ^-NMR (DMSO-d6) : d 1.30 (9H, s) , 2.95 (2H, t, J=7.0Hz), 3.29 (2H, t, J=7.0Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.7 (20H, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 10.23 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 592(M+Na)+, 570(M+H)T Ejemplo 327 Se obtuvo N-{4-{ [2- (2-Piridinil) etil] amino }fenil-1, 1 ' : 4' , V ' -terfenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 59 como cristales blancos. 1H- MR (DMSO-de) : d 2.95 (2H, t, J=7.0Hz), 3.29 (2H, td, J=7.0Hz y 5.8Hz), 5.51 (1H, t, J=5.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.7 (20H, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 9.88 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 492 (M+Na)", 470 (M+H) + .
Preparación 127 A una solución de ácido ' -hidroxi-1, 1 ' -bifenil-2 carboxílico (1.21 g) y trietilamina (2.02) en diclorometano (40 mi) se agregó en forma de goteo, una solución de cloruro de metansulfonilo (1.43 g) en diclorometano (20 mi) a 5°C y la mezcla se revolvió con agitación a la misma temperatura durante 4 horas bajo nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla y la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació para dar: metansulfonato del ácido ' -metansulfoniloxi-1, 1 ' -bifenil-2 carboxílico crudo (1.81 g) , como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizo para el siguiente paso sin purificación .
E emplo 328 A una solución de metansulfonato del ácido 4'-metansulfoniloxi-1, 1' -bifenil-2 carboxílico crudo (1.80 g) y 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (938 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se agregó trietilamina (983 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación a durante a 80°C durante 6 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y una solución de salmuera, secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo para dar: metansulfonato de 2 * - { [ { - (formil [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) amino] carbonil}-!, 1 ' -bifenil-4-il (1.29 g) , como un polvo amorfo marrón claro. 1H- MR (DMS0-d5) : d 2.89 (2H, d, J=8.1Hz), 3.32 (3H, S), 4.07 (2H, d, J= 8.1Hz), 7.2 -7.75 (15Hr m) , 8.30 (1H, s) , 8. 46 (1H, t, J=4.9Hz), 10.34 (1H, s) ESI-MS(m/z): 538(M+Na)+, 516(M+H)+ Ejemplo 329 A una solución de metansulfonato de 2'-{[(4-{ formil [2- (2-piridinil) etil] aminajfenil) amino] carbonil}-l, 1 ' -bifenil-4-il (1.26 g) , en metanol (13 mi) se agregó concentrado de HCl (1.0 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua congelada y se ajustó a un pH 8 por medio del agregado de una solución acuosa al 50% de carbonato de potasio. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporo al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar: metansulfonato de 2 '-{ [ (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) amino] carbonil }-l, 1 ' -bifenil-4-ilo (763 g) , como cristales blancos. 1H-NMR (DMSO-de) d 2.96 (2H, d, J=7.0Hz), 3.36 (3H, s), 3.38 (2H, dd, J=7.0Hz y 5.7Hz), 4.07 (2H,t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.6 (10H, m) , 7.65-7.75 (1H, m) , 8.50(1H, d, J=4.7Hz), 9.78 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 510(M+Na)+, 488(M+H) + Preparación 128 Se obtuvo 2-Fluoro-4-nitro-N- [2- (2-piridinil) etil] -anilina de la misma manera como se procedió para la Preparación 21, como un sólido amarillo. 1H- MR (DMS0-d5) : d 3.05 (2H, t, 1=6.9Hz), 3.63 (2H, td, 1=6.0Hz y 6.7Hz), 6.8-6.95 (1H, m) , 7.15-7.3 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J=7.8Hz), 7.9-8.05 (2H m) , 8.5-8.6 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 284 (M+Na)+ Preparación 129 Se obtuvo 2-Fluoro-N1- [2- (2-piridinil) etil] -1,4-bencendiamina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 16, como un polvo amorfo marrón. """H-NMR (DMS0-d6) : d 2.96 (2H, d, J=7.1Hz), 3.28 (2H, td, J=7.1Hz y 6.2Hz), 4.52 (1H, t, J=6.2Hz), 4.55 (2H, brs) , 6,25-6.4 (2H, m) , 6.55 (1H, dd, J=8.5Hz y 8.5Hz), 7.15-7.3 (2H, m) , 7.65-7.75 (1H, m) , 8.49 (1H, d, J=4.8Hz). APCI-MS (m/z) : 232 (M+Na)÷ Ejemplo 330 Se obtuvo N-3-Fluoro-4- { [2- (2-piridinil) etil] amino}-fenil-4' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 19, como cristales blancos. ¦""H- MR (DMSO-de) : d 2.99 (2H, d, J=7.0Hz), 3.40 (2H, td, J=7.0Hz y 4.7Hz), 5.36 (1H, t, J=4.7Hz), 6.69 (1H, dd, j=9.5Hz y 9.5Hz), 7.14 (1H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4 (3H, m) , 7.5-7.8 (9H, m) , 8.51 (1H, d, J=3.9Hz), 10.13 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 480 (M+Na) + Ejemplo 331 Se obtuvo N- (3-Fluoro-4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -4 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 59, como cristales blancos. XH-NMR (DMSO-de): d 3.00 (2H, d, J=7.0Hz), 3.38 (2H, td, J=7.0Hz y 5.4Hz), 5.34 (1H, t, J=5.4Hz), 6.69 (1H, dd, J=9.1Hz y 9.1Hz), 6.94 (1H, d, J=8.7Hz), 7.08 (1H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.6 (10H, m) , 7.71 (1H, dd, J=7.7Hz y 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.4Hz) , 10.01 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 442 (M+Na)÷ Ejemplo 332 Se obtuvo N- (3-Fluoro-4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } -fenil) -2- [3- (trifluorometil) anilino] benzamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 59, como cristales blancos . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 3.01 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42 (2H, td, J=7.3Hz y 5.6Hz), 5.41 (1H, t, J=5.6Hz), 6.75 (lH,dd, 1= 9.4Hz y 9.4Hz), 7.0-7.8 (13H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 10.19 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 517 (M+Na)+, 495 (M+H) + Preparación 130 ? una mezcla de l-bromo-2-metoxi-4-nitrobenceno (11.60 g) y 2- (2-piridinil) etanamina (12.2 g) , se agregó N,N-diisopropiletilamina (19.4 g) y la mezcla se revolvió con agitación a 160°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo: tetrahidrofurano (2:1). Después de la remoción de los materiales insolubles por medio del filtrado, la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:2) para dar: N- (2-metoxi-nitrofenil) -N-[2- (2-piridinil) etil] amina (2.76 6) como sólido marrón. ½- MR (DMSO-de) : d 3.04 (2H, d, J=7.7Hz), 3.60 (2H, td, J=7.7Hz y 5.6Hz), 3.89 (3H, s) , 6.18 (1H, t, J=5.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=7.8Hz y 4.8Hz), 7.32 (1H, d, J=7.8Hz), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz), 7.7-7.8 (1H, m) , 7.83 (1H, dd, J=9.0Hz y 2.4Hz), 8.52 (1H, d, J=4.8Hz) . APCI-MS (m/z) : 274 (M+H) + Preparación 131 Se obtuvo 2-Metoxi-N'- [2- (2-piridinil) etil] -1, 4-bencendiamina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 16, como un polvo amorfo marrón. 1H-NMR (DMS0-ds) : d 2.96 (2H, d, J=7.2Hz), 3.30 (2H, td, J=7.2Hz y 6.1Hz), 3.66 (3 H, s), 4.14 (1H, t, J=6.1Hz), 4.32 (2H, brs), 6.07 (1H, dd, J=8.2Hz y 2.3Hz), 6.21 (lH,d, J=2.3Hz), 6.37 (1H, d, J=8.2Hz), 7.15-7.3 (2H, m) , 7.65-7.8 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=4.8Hz). APCI-MS (m/z): 244 (M+H)+ Ejemplo 333 Se obtuvo N- (3-Metoxi-4-{ [2- (2-piridinil) etil]amino}-fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 19, como cristales blancos. ifi- R (DMSO-ds) : d 2.99 (2H, d, J=7.2Hz), 3.38 (2H, td, J=7.2Hz y 5.5Hz), 3.68 (3H, s) , 4.84 (1H, t, J=5.5Hz), 6.50 (lH,d, J=8.5Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.5Hz y 2.1Hz), 7.02 (1H, d, J=2.1Hz)/ 7.2-7.35 (2H, m) , 7.45-7.8 (9H, m) , 8.51 (1H, d, J=4.0Hz), 9.96 (1H, s) ESI-MS (m/z) : 414 (M+Na)+, 492 (M+H) + Ejemplo 334 A una solución de N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) -fenil) - ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, (923 mg) en diclorometano (30 mi) se agregó N-bromosuccinimida (534 mg) y V -70 (31 mg) durante 6 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se vertió en agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar N- (3-bromo- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) - ' - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, (471 mg) como cristales blancos. ^-NMR (DMSO-d6) : d 3.02 (2H, t, J=6 7Hz), 3.44 (2H, td, J=6.7Hz y 5.4Hz), 5.25 (1H, t, J=5.4Hz), 6.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.35 (3H, m) , 7.5-7.8 (7H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.0Hz) , 10.11 (1H, s) .
APCI-MS (m/z) : 542, 540 (M+H)+ Preparación 132 Se obtuvo N- (2-Metil-4-nitrofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para la Preparación 19 como un sólido amarillo . ^- MR (DMSO-de) : 6 1.74 (3H, s) , 6.64 (1H, d, J=8.6Hz), 7.8 (1H, d, J=8.6Hz), 7.4-7.7 (3H, m) , 7.8-7.95 (3H, m) . ESI-MS (m/z) : 399 (M+H)+ Preparación 133 Se obtuvo N- (4-Amino-2-metilfenil) - ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 16 como un polvo amorfo marrón. iH-NMR (DMS0-d6) : d 1.83 (3H, s) , 4.90 (2H, brs) , 6.3-6.4 (2H, m) , 6.77 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.7 (6H, m) , 7.79 (2H, m) , 9.32 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 393 (M+Na)+, 371 (M+H) + Ejemplo 335 A una solución de N- (4-amino-2-metilfenil) - ' - (trifluorometil)-l,l'-bifenil-2-carboxamida, (3.70 mg) y 2-vinilpiridina (1.16 g) en 2-metoxietanol (15 mi) se agregó ácido metanosulfónico (1.6 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se revolvió con agitación a 160°C durante 17 horas. La mezcla se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y se recristalizo a partir de acetato de etilo para dar N- (2-metil-4-{[2- (2-piridinil) etiljamino) fenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida, (1.96 g) como cristales blancos. """H- MR (DMSO-d6) : d 1.86 (3H, s) , 4.95 (2H, t J=6.7Hz), 3.30 (2H, td, J=7.4Hz y 5.7Hz), 5.53 (1H, t, J=5.7Hz), 6.35-6.45 (1H, m) , 6.85-6.9 (1H, m) , 7.2-7.35 (2H, m) , 7.5-7.9 (10H, m) , 8.5-8.55 (1H, m) , 9.36 (1H, s) . ÉSI-MS (m/z) : 498 (M+Na)+, 476 (M+H) + .
Ejemplo 336 A una solución de N- (4-aminofenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, (1.78 mg) se agregó 2-vinilpiridina (630 mg) en 2-metoxietanol (20 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se revolvió con agitación a 160°C durante 16 horas. La mezcla se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y se recristalizo a partir de acetato de etilo para dar N- (4-{ [2- (2-piridinil ) etil] amino) fenil) -4 ' 4-trifluorometil ) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida, (1.73 g) como cristales blancos, y extrayendo con acetato de etilo: metanol (5:1) para dar: N- (4-{bis [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, (265 mg) . N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) - '- (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida 1H-NMR (DMSO-ds) : d 2.96 (2H, d, J=7.4Hz), 3.34 (2H, td, J=7.4Hz y 5.8Hz), 5.54 (1H, t, J=5.8Hz), 6.50 (2H,d, J=8.8Hz), 6.85-6.9 (1H, m) , 7 20 (2H,d, J-8.8Hz), 7.29 (1H, d. J=7.4Hz), 7.45-7.8 (10H, m) , 8.50 (1H, d, J=4.0Hz), 9.92 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 462 (?+?G. N- (4-{Bis [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, 1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.90 (4H, d, J=7.8Hz), 3.58 (4H, td, J=7.8Hz), 6.71 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2 -7.2 ( 6H, m) , 7.5-7.85 (10H, m) , 8.52 (2H,d, J=4. 1Hz) , 10.03 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 567 (M+H)+.
Ejemplo 337 Se obtuvo N- (4-{ [2- (6-Metil-2-piridinil) etil] amino) fenil) - ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 336, como cristales blancos. :H-NMR (DMSO-d6) : d 2.45 (3H, s), 2.91 (2H, d, J=6.9Hz), 3.31 (2H, td, J=6.9Hz y 5.7Hz), 5.54 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H,d, J=8.8Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.4Hz y 2.7Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz); 7.45-7.6 (6H, m) , 7.64 (2H, d, J=8.3Hz), 7.76 (2H, d, J=8.3Hz). 9.92 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 476 (M+H)+.
Preparación 134 A una suspensión de 4-nitroanilina (6.91g), y 2-vinilpiridina (6.31 g) en 2-propanol (21 mg) se agregó HCl (4.2 mg) en forma de goteo a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla se enfrió, a la solución resultante se agregó en forma de gotas acetato de etilo (62 mi) y la mezcla se revolvió bajo agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. El precipitado (N- (4-nitrofenil) -N- [2- (2-piridinil) etil] clorhidrato de amina) se recolectó mediante filtrado, se lavó con acetato de etilo y se seco al vació. El clorhidrato crudo se disolvió en agua (54 mi) y se agregó a la solución una solución acuosa de 5N de hidróxido de sodio (15 mi) . La mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y el precipitado se recolectó por medio del filtrado con agua y éter diisopropilo y se secó sobre pentóxido de fósforo al vació para dar N-(4-nitrofenil) -N- [2- (2-piridinil) etil] amino] (10.79 g) como un sólido amarillo. 1H-1S1MR (DMSO-d6) : d 3.02 (2H, t, J=7.4Hz), 3.54 (2H, td, J = 7.4Hz y 5.3Hz), 6.6-6.7 (2H, m) , 7.2 -7.45 (3H, m) 7.65-7.8 (1H, m) , 7.95-8.05 (7H, m) , 8.5-8.55(lH, m) .
ESI-MS (m/z) : 266, (M-Na)+, 244 (M+H)+.
Preparación 135 Se agregó ácido fórmico (8.11 g) en forma de goteo a anhídrido acético (8.99 g) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó tetrahidrofurano (21 mi). A esta mezcla se agrego por partes N- (4-nitrofenil) -N-[2- (2-piridinil) etil) amina) (10.71 g) y la mezcla se revolvió con agitación a 60°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vació y se trituró con éter de diisopropilo para dar 4-nitrofenil [2- (2-piridinil) etil) formamida (11.27 g) como un sólido amarillo 1H- MR (DMSO-d5) : d 2.96 (2H, t, J=7.1Hz), 4.26 (2H, t, J=7.1Hz), 7.15-7.25 (2H, ra) , 7.5-7.8 (3H, m) , 8.24 (2H, d, J=9.0Hz), 8.45 (1H, d, J=4.7Hz), 8.71 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 294, (M+Na)+, 272 (M+H)+.
Preparación 136 Una suspensión de polvo de hierro (6.86 g) y cloruro de amoniaco (2.19 g] en metanol (83 mi) y agua (28 mi) se agregó 4-nitrofenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (11.15 g) en forma de porciones y la mezcla se revolvió con agitación a 90°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los materiales insolubles se filtraron por medio de celita y se lavó con metano!. El filtrado se evaporó al vació para eliminar el metanol y al residuo se agregó acetato de etilo (90 mi) . La mezcla se ajusto a un pH 8 por medio del agregado de solución acuosa al 5N de hidróxido de sodio. La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo Y recristalizó a partir de acetato de etilo: éter de diisopropilo (1:1), se lavó con el mismo solvente y se secó al vació para dar: 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (7.07 g) como cristales marrón pálido. 1H-NMR (DMS0-ds) : d 2.87 (2H, t, J=7.3Hz), 3.95 (2H, t, J=7.3hz), 5.19 (2 H, brs) , 6.5-6.6 (3H, m) , 6.85-6.95 (2H, m) , 7.2-7.3 (2H, m) , 7.6-7.75 (1H, m) , 8.11 (1H, s) , 8.45-8.55 (1H, m) . ESI-MS (m/z) : 264 (M+Na)+, 242 (M+H)\ Ej emplo 338 A una solución de 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] formamida (7.0 g) , trietilamina (3.23 g) , y 4, 4, -dimetilaminopiridina (71 g) en tetrahidrofurano (55 mi) se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de 4'-metil-1, 1 ' -bifenil-2-carbonilo (6.69 g) en tetrahidrofurano (14 mi) a 5°C. La mezcla se revolvió bajo agitación a temperatura ambiente durante 19 horas y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. Se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo: éter de diisopropilo (1:1) para dar: N- (4- (formil [2- (2-piridinil) etil] araino) fenil-4 ' -metil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (11.9 g) , como cristales blancos. 4Í-NMR (DMSO-de) : 5 2.29. (3H, s) , 3.44 (2H, t, J=7.1Hz), 3.67 (2H, t, J=7.1Hz), 7.1-7.6 (12H, m) , 7.85-8.0 (2H, m) , 8.35-8.5 (1H, m) , 8.78 (1H, d, J=5.5Hz), 10.24 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 458 (M+Na)+, 436 (M+H) + Ejemplo 339 A una suspensión de N- (4-{formil [2- (2-piridinil) etil] araino) fenil-4 ' -metil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (11.8 g) , en metanol (59 mi), se agregó concentrado de HC1 (11.3 mi) a temperatura ambiente y la solución resultante se revolvió bajo agitación a temperatura ambiente durante 40 horas. Se formó el precipitado y se diluyó la suspensión en acetato de etilo (59 mi) . Se recolectó el precipitado por medio de filtrado, se lavó con metanol: acetato de etilo (1:1) y se secó al vació. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol: éter de diisopropilo (1:1) para dar: 41 -metil-N-{4- ( [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil-1 , 1 ' -bifenil-2-diclorhidrato de carboxamida (10.69 g) , como cristales blancos. ^- MR (DMSO-ds) : d 2.29 (3H, s), 3.44 (2H, t, J=7.1Hz), 3.67 (2H, t, J=7.1Hz), 7.1-7.6 (12H, m) , 7.85-8.0 (2H, m) , 8.35-8.5(1H, m) , 8.78 (1H, d, J-5.5Hz), 10.24 (1H, s) .
ESI-MS (m/z) : 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+.
Ejemplo 340 TA una suspensión de 4 ' -metil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-diclorhidrato de carboxamida (10.68 g) , en una mezcla de agua (86 mi), acetato de etilo (48 mi) y tetrahidroturano (24 mi) se agregó en forma de gotas, una solución acuosa de 5N de hidróxido de sodio (9.5 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió bajo agitación durante 3 horas. Se recolectó el precipitado por medio de filtrado, se lavó con agua y éter de diisopropilo y se secó al vació. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol: tetrahidroturano: éter de diisopropilo (1:1:2) para dar: 4 ' -metil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (7.70 g) , como cristales amarillos. iH-NMR (DMS0-d6) : d 2.29 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 3.34 (2H, t, J=7.0Hz y 5.8Hz), 5.58 (1H, d, J=5.8Hz), 6.50 (2H, t, J=8.8Hz), 7.15-7.5 (12H, m) , 7.65-7.75 (1H, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 9.79 (1H, s). ESI-MS(m/z): 430 (M+Na)+, 408 (M+H) T Preparación 137 A una suspensión de 4-clorhidrato de nitroanilina (19.22 g) en 2-propanol (60 mi) se agregó 2-vinilpiridina (13.9 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas . Después de enfriar, a la solución resultante se le agregó acetato de etilo (240 ral) en forma de gotas y la mezcla se revolvió bajo agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se recolectó el precipitado de clorhidrato de N- (4-nitrofenil) -N- [2- (2-piridinil) etil] amina) por medio del filtrado, se lavó con acetato de etilo y se secó al vació. El clorhidrato crudo se disolvió en agua (110 mi) y a la solución se le agregó una solución acuosa de 5 N de hidróxido de sodio (32 mi) . La mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y el precipitado se recolectó por medio del filtrado con agua y éter de diisopropilo y se secó al vació sobre pentóxido de fósforo para dar N- ( 4-nitrofenil) -N-[2- (2-piridinil) etil] amina) (20.90 g) como un sólido amarillo. ^"H-NMR (DMSO-ds) : d 3.02 (2H, t, J=7.4Hz), 3.54 (2H, td, J=7.4Hz y 5.3Hz), 6.6-6.7 (2H, m) , 7.2 -7.45 (3H, m) 7.65-7.8 (1H, m) , 7.95-8.05 (2H, m) , 8.5-8.55 (1H, m) . ESI-MS (m/z) : 266, (M+Na)+, 244 (M+H) + Preparación 138 A una solución de N- (4-nitrofenil) -N- [2- (2-piridinil) etil] amina (4.87 g) en ácido acético (50 mi) se agregó anhídrido acético (4.08 g) y 4-dimetilaminopiridina (244 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla se evaporó al vació y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se trituró con éter de diisopropilo para dar N- (4-nitrofenil) -N- [2- (2-piridinil) etil] acetamida (4.46 g) como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-ds) : d 1.68 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.1Hz)/ 4.25 (2H, td, J=7.1Hz)/ 7.1-7.8 (6H, m) , 8.2-8.3 (3H, m) , 8.4-8.5 (1H. m) . ESI-MS (m/z) : 308 (M+Na)", 286 (M+H) + Preparación 139 A una solución de N- (4-nitrofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil] acetamida (4.44 g) en tetrahidrofurano (30 mi) y metanol (30 mi) se agregó 10% de paladio sobre carbono (50% húmedo) (1 g) y la mezcla se sometió a hidrogenación bajo una presión atmosférica a temperatura ambiente durante 6 horas. Los catalizadores se eliminaron por medio de filtrado, y el filtrado se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:2) para dar N- (4-aminofenil) -N- [2-(2-piridinil) etil] acetamida (3.23 g) como un sólido marrón pálido . ^-NMRÍDMSO-de) : d 1.68 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=7.6Hz), 3.84 (2H, td, 1-7.6Hz), 5.24 (2H, brs), 6.5-6.6 (2H, m) , 6.8-6.9 (2H, m) , 7.15-7.3 (2H, m) , 7.6-7.75 (1H, m) , 8.4-8.5 (1H, m) .
ESI-MS (m/z) : 278 (M+Na)+, 256 (M+H) + Ejemplo 341 Se obtuvo N- (4-{[Acetil [2- (2-piridinil) etil] aminolfenil) -4'-metil-l, 1 ' -blfenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 338 como cristales blancos. ^- MR (DMSO-ds) : d 5 1.72 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.9-4.0 (2H, m) , 7,2-7,7 (15H, m) , 8.44 (1H, d, J=4,2Hz) , 10 42 (1H, m) . ESI-MS (m/z) : 472, (M÷Na)+, 450 (M+H) + Ejemplo 342 A una suspensión de N- (4-{acetil [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, (5.10 g) , se agregó concentrado de HC1 (4.7 mi) a temperatura ambiente y la solución resultante se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla y vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua helada y se ajusta el pH 8 por medio del agregado de una solución acuosa al 50% de carbonato de potasio. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina y se evaporó en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y se recristalizó a partir de etanol: éter de diisopropilo (1:2) para dar: 4 ' -metil-N- (4- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (1.46 g) , como cristales amarillo pálido. ^-NMíMDMSO-de) : d 2,29 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 3.34 (2H, td, J=7.0 y 5,8Hz), 5.58 (1H, t, J=5.8Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.5 (1H, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 9.79 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 430 (M+Na)+, 408 (M+H) + Preparación 140 Se obtuvo N- (4- (nitrofenil) -N- [2- (3-piridinil) etil] -amina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 21 como un sólido amarillo. ^-NMRtDMSO-ds) : d 2.88 (2H, t, J=7.1Hz), 3.46 (2H, td, J=7.1Hz y 6.9Hz), 6,68 (2H, d, J=9.3Hz), 7,25-7.4 (2H, m) , 7.71 (1H, d,' J=7.9Hz), 7,98 (2H, d, J=9.3Hz), 8.45-8.5 (1H, m) , 8.50 (1H, d, J=2.1Hz) . APCI-MS (m/z): 244 (M+H)+.
Preparación 141 Se obtuvo N' - [2- (3-piridinil) etil] -1, 4-bencenodiamina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 16 como un aceite marrón. 1H- MR (DMSO-de) : d 2.80 (2H, t, J=7,lHz), 3.15 (2H, td, J=7.1Hz y 6.1Hz), 4,23 (2H, brs) , 4.75 (1H, t, J=6.1Hz), 6.4-6.5 (4H, m) , 7.31 (1H, dd, J=7,8Hz y 4.7Hz), 7,65-7.75 (1H, ra), 8.40 (lH,dd, J=4 7Hz) , 8.46 (1H, d, J=1.8Hz). APCI-MS (m/z) : 214 (M+H)\ Ejemplo 343 Se obtuvo -(4-{[2-(3-Piridinll)etil]amlno}fenil)-4'- (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 56 como cristales blancos. XH- MR (DMSO-ds) d 2.82 (2H, t, J=7.1Hz), 3.23 (2H, td, J=7.1Hz y 5.8Hz), 5.55 (1H, t, J=5.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (2H,d, J=4.8Hz y 7.1Hz), 7.31 (1H, dd, J=5,lHz y 4.8Hz), 7.45-7.8 (7H, m) , 8.41 (1H, dd, J=4.8Hz y 1.7Hz), 8.48 (1H, dd, J=1.7Hz), 9,91 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 462 (?+?G Ejemplo 344 Se obtuvo N- (4-{ [2- (3-Piridinil) etil] amino) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 336 como cristales marrón pálido. ^-H- MR (DMSO-de) : d 2.82 (2H, t, J=7.2Hz), 3.25 (2H, td, J=7.2Hz y 5.6Hz), 5.57, 4.75 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (2H,d, J=8.7Hz), 7.29 (2H, d, J=5.8Hz), 7.45-7.8 (8H, m) , 8.45 (2H, d, J=5.8Hz), 9.92 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 462 (M+H) ÷ . Preparación 142 Una mezcla de 4-nitroanilina (13.81 g) y metil-2-piridinilacetato (22.70 g) se mezclo con agitación a 150°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:1) para dar: N- (4-nitrofenil) -2- (2-piridinil) acetamida (12.12 g) como un sólido amarillo. 1H- MR (DMSO-d6) : d 3.93 ( 2H, s), 7.25-7.35 (1H, m) , 7.41 (1H, d, J=7.8Hz), 7.7-7.9 (3 H, m) , 8.2-8.3 (2H, m) , 8.5-8.55 (1 H, m) , 10.87 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 258 (M+H)+ Preparación 143 A una suspensión de hídrido de sodio (60% de dispersión de aceite) (400 mg) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se agregó en forma de gotas una solución de N- ( 4- (nitrofenil) -2- (2-piridinil) acetamida (2.57 g) , en N, N-dimetilformamida (20 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se agregó yoduro de metilo (1.70 g) y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua helada y la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina y se evaporó en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo y se recristalizó a partir de etanol: éter de diisopropilo (2:1) para dar: N- (4-nitrofenil) -2- (2-piridinil) propanamida (1.87 g) , como un sólido amarillo. 1H- MR (DMSO-d6) : d 1.44 (3H, d, J=7. 1Hz), 3.93 (2H, d, J=7.1Hz), 7.25-7.35 (1H, m) , 7.41 (1H, d, J=7.8Hz), 7.7-7.9 (3H, m) , 8.2-8.3 (2H, m) , 8.5-8.55 (1H, m) , 10.87 (lH,s). APCI-MS (m/z) : 272 (?+?G Preparación 144 Se obtuvo N- (4-aminofenil ) -2- (2-piridinil) -propanamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 139, como cristales marrón pálido. ¦"¦H-NMR (DMS0-d5) : d 1.44 (3H, d, J=7.1Hz), 3.93 (2H, d, J=7.1Hz), 4.83 (2H brs), 6.47 (2H, d, J=8.7Hz), 7.24 (1H, d, J=8,7Hz), 7.42 (2H, d J=7.9Hz), 7.7-7.85 (1H, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 9.71 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 242 (M+H)+ Ejemplo 345 Se obtuvo N- (4-{ [2- (2-piridinil) propanoil] amino) -fenil) -4 ' - (trifluorometil ) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 19, como cristales blancos. ??-???, (DMS0-d6) : d 1.44 (3H, d, J=7.1Hz), 3.93 (2H, d, J=7.1Hz), 7.25-7.8 (15H, m) , 8.48 (1H, d, J=4.8Hz), 10.19 (1H> s), 10.28 (1H, s) , APCI-MS (m/z) : 490 (M+H) Preparación 145 Se obtuvo N- (2-Metil-4-nitrofenil) -2- (2-piridinil) -acetamida, dé la misma manera, como se procedió para la Preparación 142 como un sólido amarillo. ^I-NMR (DMSO-d6) : d 2.39 (3H, 5), 4.01 (2 H, s) , 7.32 (1H, d, J=7.4Hz y 4.9Hz) 7.43 (4H, d, J=7.8Hz), 7.80 (1H, ddd, J=7.8Hz y 7.7Hz y 1.8Hz), 8.05 (1H, d, J=l.lHz), 8.15 (1H, s) , 8.55 (1H, d, J=4.9Hz)/ 10.14 (1H, 5). APCI-MS (m/z): 272 (M+H) + Preparación 146 Se obtuvo N- (4-Amino-2-metilfenil) -2- (2-piridinil) -acetamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 139 como cristales marrón pálido. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.01 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 4.87 (2H, brs), 6.3-6.45 (2H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.2Hz), 7.2-7.3 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J=7.8Hz), 7.7-7.85 (1H, m) , 8.50 (1H, d, J=4.8Hz) , 9.28 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 242 (M+H) + Ejemplo 346 Se obtuvo N-{3-Metil-4- [ (2-piridinilacetil) amino}-fenil) -4 (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para la Preparación 19, como cristales blancos. 1H- MR (DMSO-ds) : d 2.13 (3H, s) , 3.85 (2 H, s) , 7.3-7.8 (14H, m) , 8.52 (1H, d, J=4.0Hz), 9.61 (1H, s) , 10.26 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 490 (M+H) T Ejemplo 347 La mezcla de N- (4-aminofenil) - ' - (tnifluorometil) -1, l-bifenil-2-carboxamida (712 mg) y 2-bromopiridina (1.58 g) se mezcló con agitación a 150°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:1) para dar: N-(4-(2-piridinilamino) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, l-bifenil-2-carboxamida (418 mg) como cristales blancos. ^-NMRÍDMSO-de) : d 6.69 (1H, d, J=8.4Hz y 5.3Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4Hz), 7.39(1H, d, J=8.3Hz), 7.45-7.7 (9H, m) , 7.77 (2H, d, J=8.3Hz), 8.10 (1H, d, J=3.6Hz), 8.93 (1H, s) , 10.18 (lH,s). APCI-MS (m/z) : 434 (M+H) + Preparación 147 A una suspensión de ter-butóxido de potasio (4.49 g) en 1, 3-dimetilimidazolidinona (80 mi) se agregó en forma de gotas una solución de 2- [metil- (2-piridinil) amino] etanol (6.09 g) , en 1, 3-dimetilimidazolidinona (40 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora bajo nitrógeno. A esta mezcla se agregó 4-fluoro-l-nitrobenceno (5.64 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de acetato de etilo y · agua helada y la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (4:1) para dar: N-metil-N- [2- (4-nitrofenoxi) etil] -2-pirimidina (5.60 g) , como cristales amarillos . 1H-NMR (DMSO-de) : d 3.07 (3H, s) , 3.95 (2H, t, J=5.8Hz), 4.30 (2H,t, = 5.8Hz) 6.57 (1H, dd, J=8.6Hz y 5.0Hz), 6.65 (1H, d, J=8.6Hz), 7.1-7.2 (2H, m) , 7.45-7.55 (1H, m) , 8.05-8.10 (1H, m), 8.15-8.25 9 (2H, m) . ES1-MS (m/z) : 296 (M+Na)+, 274 (M+H) + Preparación 148 Se obtuvo N-[2- (4-Aminofenoxi) etil] -N-metil-N- (2-piridinil) amina, de la misma manera como se procedió para la Preparación 139 como un aceite marrón pálido. XH-NMR (DMSO-de) : d 3.05 (3H, s) , 3.83 (2H, t, J=5.8Hz), 3.98 (2H, t, = 5.8Hz), 4.58 (2H, brs) , 6.45-6.7 (1H, m) , 7.45-7.6 (1H, m) , 8.05-8,15 (1H. m) .
ESI-MS (m/z) : 266 (M+Na)+, 244 (M+H) + Ejemplo 348 Se obtuvo N-4-{2-Metil (2-piridinil) amino] etoxi}fenil-4'- (trifluorometil ) -1 , 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 19, como cristales blancos . 1H-N R (DMSO-d6) : d 3.06 (3H, s) , 3.88 (2H, t, J=5.5Hz), 4.08 (2H,t, J=5.5Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.6Hz y 4.9Hz), 6.85 (1H, d, J=9.0Hz), 7.39 (2H, d, J-9.0Hz), 7.45-7.7 (7H, m) , 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 8.05-8.15 (1H, m) , 10.17(1H, s) . APCI-MS (m/z): 492 (M+H)+.
E emplo 349 Se obtuvo 4 '-Metil-N- (4-{2- [metil (2-piridinil) amino] etoxijfenil-1, 1-bi enil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 19, como cristales blancos. 1H- MR (DMSO-de) : d 2.28 (3H, s) , 3.06 (3H, s) , 3.88 (2H,t, J=6.2Hz), 4.08 (2H, t, J=7.1Hz)/ 6.56 (1H, dd, J=8.6Hz y 5.1Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0Hz), 7.16 (2H, d, J=8.0Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0Hz), 7.4-7.659 (7H, m) , 8.0-8.1 (1H, m) , 10.05 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 438 (M+H)÷.
Preparación 149 A una solución de 2- ( -aminofenil) etanol (686 g) e imidazol (3.40 g) en N, N-dimetilformamida (30 mi) se agregó en forma de gotas una solución de ter-butildimetilclorosilano (7.54 g) en N, N-dimetilformamida (40 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua helada y la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (3:1) para dar: 4- (2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}etil) anilina (11.34 g) , como un aceite. 1H-NMR (DMSO-de) : d -0.04 (6H,s), 0.82 (9H, s) , 2.55 (2H, t, J=7.1Hz), 3.64 (2H, t, J=7.1Hz)# 4.82 (2H, brs) , 6.46 (2H, d, J=8.2Hz), 6.84 (2H, d, J=8.2Hz). APCI-MS (m/z) : 252 (?+?G Preparación 150 A una solución de cloruro de 4-(2-{[ter-butil (dimetil) silil] oxi}etil) anilina (5.02 g) y trietilamina (243 g) en diclorometano (60 mi) se agregó en forma de gotas una solución de 1 - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2 ' -carbonilo (6.26 g) , en diclorometano (40 mi), a 5°C y la mezcla se revolvió con agitación durante 20 horas. Se agregó agua (40 mi) y la capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació, el solvente se evaporó en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (3:1) para dar: 4- [4-{2- ([ter-butil (dimetil) silil] oxiletil) fenil] -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (7.12 g) anilina (5.02 g) como un polvo amorfo amarillo. 1H- MR (DMSO-dó) : d -0.06 (6H, s) , 0.80 (9H, s) , 2.66 (2H, t, J=6.7Hz), 3.72 (2H, t, J-6.7Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.8 (8H, m) , 10.23 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 500 (M+H) + Preparación 151 A una solución cruda de N- [4- (2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxijetil) fenil] -4 *- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (7.5 g) en tetrahidrofurano (59 mi) y metanol (50 mi), se agregó 6N de HC1 (25 mi) a temperatura ambiente durante 22 horas bajo nitrógeno. La mezcla se evaporó al vació y el residuo se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:2) para dar: N-[4-(2-hidroxietil) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (396 g) , como cristales blancos. 1H-NMR (DMSO-de) : d 2.65 (2H, t, J=7.1Hz), 3.55 (2H, t, J=7.1Hz), 4.59 (1H, br) , 6.80 (2H, d, J=8.0Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.5-1.8 (8H, m) , 10.27(1H, s) . APCI-MS: 386 (M+H)÷.
Ejemplo 350 A una solución de N-[4- (2-hidroxietil) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (771 mg) , 2- idroxipirina (190 mg) y trifenilfosfina (525 mg) en tetra idrofurano (40 mi) se agregó dietil azodicarboxilato (348 mg) a temperatura ambiente y se mezclo con agitación durante 24 horas. La mezcla se evaporó al vació y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:2), para dar: N-{4- [2- (2-piridiniloxi) etil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1,1*-bifenil-2-carboxamida como cristales blancos. ^-NMR (DMSO-de): d 2.86 (2H, t, 3 = 7.7Hz), 4.05 (2H, t, J=7.7Hz), 6.11 (1H, dd, J=6.70Hz y 6.7Hz), 6.37 (2H, d, J=9.2Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.8 (9H m), 10.30 (1H, s) . APCI-MS: 463 (M+H)+ Ejemplo 351 A una mezcla de N-(4-{[2-(2-piridinil) etil] sulfanil] fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1'-bifenil-2-carboxamida (1.90 g) y tetrabutilamoniaco hidrogensulfato (270 mg) en acetato de etilo (60 mi) y agua (20 mi) se agregó en forma de goteo una solución de OXONE® (244 g) en agua, (15 mi) y la mezcla se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después del agregado de una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (20 mi), la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo para dar el compuesto de sulfona: N-(4-{[2-(2-piridinil) etil] sulfonil}fenil) - ' - (trifluorometil) -1, 1T-bifenil-2-carboxamida (425 mg) , como un sólido amorfo marrón, extrayendo con acetato de etilo: metanol (10:1) para dar el sulfóxido del compuesto N-(4-{[2-(2-piridinil) etil] sulfinil}fenil) - ' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida (1. 2g) , como un sólido amorfo marrón pálido . N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] sulfinil ) fenil) -4'- (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 2.95-3.1 (2H m) , 3.6-3.75 (2H, m) , 7.15-7.3 (2H, m) , 7.45-7.85 (13H, m) , 8.41 (1H, d, J=4, 7Hz), 10.85 (1H, s) . APCI-MS: 511 (?+?G N- (4- {[2- (2-piridinil) etil] sulfinil}fenil) -41 - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida. ^"H-NMR (DMSO-de) : d 2.8-3.0 (2H, m) , 3.1-3.3 (2H, m) , 7.2-7.35 (2H, m), 7.5-7. 8 (13H, ra), 8.46 (1H, d, J=4.0Hz), 10.67 (1H, s) . APCI-MS: 495 (M+H) + Preparación 152 A una solución de diisopropilamina (11.1 g) en tetrahidrofurano (80 mi) se agregó en forma de gotas n-butilitio (solución de hexano 1.59 M) (69.1 mi) a -60°C bajo nitrógeno durante 72 horas y la mezcla se revolvió con agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó en forma de gotas una solución de 2- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -6-metilpiridino (18.63 g) en tetrahidrofurano (200 mi) a-60°C durante 50 minutos. Una solución de 5 mol/L de óxido de etileno se agregó de manera cuidadosa a la misma y la mezcla se entibió de forma gradual hasta llegar a la temperatura ambiente y la mezcla se enfrió de manera brusca por medio del agregado de una solución acuosa de cloruro de amoniaco saturada y se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua. La mezcla se ajustó a un pH 2 mediante el agregado de 6N HC1. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice para dar 3- [6- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -2-piridinil] -1-propanol (17.34 g) como un aceite anaranjado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 1.75-1.95 (2H, m) , 2.80 (2H, t, J=7.9Hz), 3.42 (2H, td, J=7.9 y 5.2Hz), 4.49 (1H, t, J=5.2Hz), 5.79 (2H,s), 7.18 (1H, d J=7.8Hz), 7.29 (1H, d, J=7.2Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.8Hz y 7.2Hz). APCI-MS (m/z) : 231 (M+H)+ Ejemplo 352 Se obtuvo N- (4-{3- [ 6- (2, 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -2-piridinil] ropoxi}fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 350, como un polvo amorfo marrón. MS (m/z) : 570 (M+H) + Ejemplo 353 A una solución de N- (4- { 3- [ 6- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-1-il) -2-piridinil]propoxi}fenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida, (960 g) en una mezcla de etanol (20 mi) y agua (5 mi) se agregó clorhidrato de idroxilamina (1.17 g) y trietilamina (341 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas y se evaporó hasta secarse. El residuo se extrajo con acetato y la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice y un preparado de HPLC para dar N-{4- [3- ( 6-amino-2-piridinil) propoxi] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, (248 mg) como un polvo amorfo marrón. 1H-NMR (DMSO-de) : d 1.9-2.15 (2H, m) , 2.55 (2H, g J=7.0Hz), 3.93 (2H, td, J=7.0Hz), 5.78 (2H, brs) , 6.24 (1H, d, J=7.9Hz, y 7.1Hz), 7.40 (2H, d, J=9.0Hz), 7.5-7.7 (8H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.3Hz), 10.18 (1H, s). APCI-MS (m/z) : 492 (M+H)+.
E emplo 354 A una solución de 2-bromopiridina (2.40 g) en tetra idrofurano (100 mi) se agregó en forma de gotas n-butilitio (solución de hexano 1.63 mol/1) (9.2 mi) a -30°C y la mezcla se revolvió con agitación a la misma temperatura durante una hora. A la suspensión resultante se agregó en forma de gotas una solución de N- ( 4-cianofenil) -41 - (trifluorometil) -1, lr -bifenil-2-carboxamida, (366 g) en tetahidrofurano (40 mi) La mezcla se entibió de forma gradual hasta llegar a 0°C a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua helada y la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporo al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:2) para dar: N- [4- (2-pindinilcarbonil) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida, (233 g) como cristales marróns pálido. 1H-NMR (DMSO-de) : d 7.5-7.8 (10H, m) , 7.85-8.1 (5H, m) , 8.71 (1H, d, J=4.7Hz), 10.77 (1H, s) . APCI-MS (m/z) : 447 (M+H)+.
Ejemplo 355 A una solución de N- [4- (2-piridinilcarbonil) fenil] - '- (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (893 mg) en etanol (20 mi) se agregó borohidruro de sodio (38 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se vertió dentro de una mezcla de acetato de etilo y agua helada y la capa orgánica separada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo y se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar: N -{4- [hidroxi- (2-piridinil) metil] fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, (773 mg) como cristales marróns pálido. IH-NMR (DMS0-ds) : d 5.64 (1H, d, J=4.2Hz), 6.00 (1H, d, J=4.2Hz), 7.2-7.9 (15H, m) , 8.43 (1H, d, J=4.8Hz), 10.32 (1H, s) . APCI-MS (m/z): 449 (M+H) + .
Ejemplo 356 A una solución de ácido 4- [2- ( l-tritil-lH-imidazol-4-il) etil] anilina (0,46 g) , 4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico, (0,29 g) y HOBT (0.16 g) en tetrahidrofurano (25 mi) se agregó WSOHC1 (0.23 g) seguido de trietilamina (0.2 mi) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se revolvió con agitación a temperatura de 50°C durante 18 horas y se concentró al vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con solución salina y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol (19:1) para dar: 4 '- (trifluorometil) -N~ (4- [2- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) etil] fenil}-l, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, (0.49 g) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 357 Una solución de 4 (trifluorometil ) -N-{4- [2- (1-tritil-lH-imidazol-4-il) etil] fenil}-l, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.402 g) y anisol (1.5 mi) en ácido trifluoroacético (3 mi) se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de la reacción se basificó con 10% de solución de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: metanol acetato de etilo (1:1) para dar: N-{4-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida (0.18 g) como un sólido amarillo pálido. """H-NMR (DMSO-de) : d 2.76-2.79 (4H, m) , 6.70 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J=8.2Hz), 7.42 (2H, d, J=8.9Hz), 7.50-7.76 (12H, ra) , 10.8 (1H, s) .
E emplo 358 Se obtuvo 4- (Trifluorometil) -N-{4- [2- (1-tritil-lH-imidazol-2-il) etil] fenil}-l, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió pan el Ejemplo 356 como una espuma amarilla.
Ejemplo 359 Se obtuvo N-{4-[2- (lH-imidazol-2-il) etil] fenil}-4- (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 357 como un sólido amarillo pálido . ^H-NMR (DMSO-d6) : d 2.85-2.87 (4H, m) , 6.86 (2H, s) , 7.09 (2H, d, J=86Hz), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz), 10.29 (1H, s) .
Ejemplo 360 A una solución de N- ( 4-aminofenil) -4' - (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida (0.792 g) , ácido 4-pirimidinilacético (0.307 g) y HOBT (0.360 g) en N,N-dimetilformamida (10 mi), se agregó WSOHC1 (0.511 g) , seguido de trietilamina (0.47 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación a 50°C durante 12 horas y se concentró al vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vació. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo, para dar: N-{4-[2-(4-pirimidinilacetil) amino] fenil}-4- (trifluorometil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida (0.732g) como un sólido marrón amarillento. 1H-1SIMR (DMSO-d6) : d 3.86 (2H, s) , 7.43-7.76 (13H, m) , 8.14 (H, d, J=5.3Hz), 9.10 (12H, s), 10.25 (1H, s), 10.29 (1H, s) .
Ejemplo 361 Se obtuvo N-{4- [ (lH-Imidazol-4-ilacetil) amino] fenil}-4- (trifluorometil) -1, l'-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 194 como un sólido amarillo . iH-NMR (DMSO-dg) : d 3.66 (2H,s), 6.99 (1H, s) , 7.2-7.7 (16 H, m) . FAB-MS (m/z) : 465 (M+H) ~ Ejemplo 362 Se obtuvo ter-Butilo de 2- (1, 3-tiazol-4-±l) etil (4-{4-(4' -etil-1, 1-bifenil-2-il) carbonil] amino) fenil) carbamato (158 mg) , de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 74 como un aceite claro . iH-NMR (DMSO-de) : d 1.26 (3H, t, J=7Hz) , 1.38 (9H,s), 2.96 (2H, q, J=7.6Hz), 3.04 (2H, t, J=7.3Hz), 3.94 (2H, t, J=7.3Hz), 6.94-7.53 (13H, m) , 8.70 (1H, d, J=2.0Hz).
Ejemplo 363 Se obtuvo N-4{ [2- (1, 3-Tiazol-4-il) etil] amino}fenil) -4' -etil-1, l-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 75 como un sólido marrón. 1H-NMR (DMSO-ds) : d 1.27 (3H, t, 3=7.6Hz), 2.70 (2H, q, J=7.6Hz), 3.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.46 (2H t, J=6.6Hz), 6.47-6.89 (4H AaBb) 6.71 (lH,brs), 7.01 (1H, s) , 7.26-7.88 (8H, m) , 8.77 (1H, d, J=2.0Hz) . ESI-MS (m/z) : 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+.
Ejemplo 364 Se obtuvo ter-Butilo de 2- ( 1, 3-Tiazol-4-il) etil ( 4-{[ (4' -metil-1, l-bifenil-2-il) carbonil] amino}fenil) carbamato de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 74 como un aceite anaranjado. XH-ÍMR (DMSO-de) : d 1.39 (9H,s), 2.40 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=7.3Hz), 3.95 (2H, t, J=7.3Hz), 6.95-7.9 (13H, m) , 8.70 (1H, d, J=2.0Hz) .
Ejemplo 365 Se obtuvo N-4{ [2- (1, 3-Tiazol-4-il) etil] amino}fenil) - 4' -metil-1, 1' -bifenil-2-carboxaiaida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 75 como un sólido amarillo. ^-NMR (CDC13) : d 2.39 (3H, s) , 3.09 (2H, t, J=6.6Hz), 3.45 (2H, t, J=6.6HZ), 6.49-6.94 (4H, AaBb) , 6.79 (1H, brs) , 7.01 (1H, brs), 7.22-7.53 (8H, m) 7.84 (1H, d, J=7.6Hz) 8.76 (1H, d, J=2.3Hz) . ESI-MS (m/z) : 494 (M+H)+.
Ejemplo 366 Se obtuvo ter-Butilo de 2- ( 1 , 3-Tiazol-4-il ) etil ( 4- { [ (4-metoxi-l, 1-bifenil-2-il) carbonil] amino}fenil) carbamato de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 74 como un aceite amarillo. 'H- MR (DMSO-de) : d 1.38 (9H, s), 3.04 (2H, t, J=7.3HZ), 3.82 (3H, s) , 3.95 (2H, t, J=7.3Hz), 6.94-7.85 (13H, m) , 8.69 (1H, d, J=2.0Hz) .
Ejemplo 367 Se obtuvo N-4{ [2- (1, 3-Tiazol-4-il) etil] amino) fenil) -4' -metoxi-1, 1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 75 como un sólido amarillo. 1H-NMR {CDCI3) : d 3.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.45 (2H, t, J=6.6Hz), 6.52-7.88 (13H, m) , 8.77 (1H, d, J=2.3Hz). ESI-MS (m/z) : 430 (M+H)+.
Ejemplo 368 Se obtuvo N-{ 4- [2- (2-Metil-l, 3-Tiazol-4-il) etoxi] fenil}-4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 219 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-de) : d 280 (3H, s) , 3.25 (2H, t, J=6.3Hz), 4.24 (2H, t, J=6.3Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 6.83 (1H, brs), 7.00 (1H, s) , (2H, d, J=9.2Hz), 7.42-7.82 (8H, m) . ESI-MS (m/z): 505 (M+Na)+, 483 (M+H) " .
Preparación 153 A una solución de etilo (2-metil-l, 3-Tiazol-4-il) acetato (5.08 g) , en tetrahidrofurano (35 mi), se agregó tetrahidroborato de litio (1.60 g) , como un sólido en una porción a 0°C. Después del cese de la evolución del gas, se permitió el calentamiento de la mezcla de la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se revolvió con agitación durante 2 horas y se enfrió de manera brusca con agua y se extrajo con acetato de etilo (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró el vació para dar: 2- (2-metil-l, 3-Tiazol-4-il) etanol (3.402 g) como un aceite amanillo . iH-ÍÑMR (CDC13) : d 2.69(3H,s), 2.95 (2H, t, J=5.8Hz), 3.93 (2H, t, J=5.8Hz), 6.81 (lH,s).
Preparación 154 A una solución de 2- (2-metil-l, 3-Tiazol-4-il) etanol (3 402 g) , trietilamina (3.20 g) , y 4- (N, -dimetilaminopiridina (300 mg) en 1, 2-diclorometano (50 mi) se agregó en forma de gotas, una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (6.00 g) en 1 , 2-diclorometano (20 mi) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado 1N HCl y solución salina. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se concentro y al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (2:1) para dar: 2- (2-metil-l, 3-Tiazol-4-il) etil-4-metilbencensulfonato (3.716 g) , como un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCI3) : d 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=6 6HZ), 4.33 (2H t, J=6.6Hz), 6.81 (1H, s), 7.30 (2H, d, J=7.9Hz), 7.71 (1H, d, J =8.6Hz).
Preparación 155 A una solución de 2- (2-metil-l, 3-Tiazol-4-il) etil-4-metilbencensulfonato (3.35 g) , en N, N-dimetilformamida (20 mi) se agregó azido de sodio (1.464 g) como un sólido, a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, se agrego acetato de etilo al residuo. La capa orgánica separada se lavó con una solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se concentro al vació para dar: 4- (2-azidoetil) -2-metil-l, 3-tiazol (1609 g) como un aceite marrón. 1H- MR (CDC13) : d 2.69 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=6.9HZ), 3 6: (2H, t, J=6.9HZ), 6.86 (1H, s) .
Preparación 156 A una solución de 4- (2-azidoetil ) -2-metil-l , 3-tiazol (1.607 g) en metanol (30 mi) se agregó paladio sobre carbón vegetal (10% sostenido, 50% húmedo; 871 mg) y luego se equipo con un globo lleno de hidrogeno. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró a través de un acolchado cono de celita, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró nuevamente y se concentro al vació para dar: 2- (2-metil-l, 3-Tiazol-4-il) etilamina (1.359 g) , como un aceite anaranjado. . iH-NMR (CDCI3) : d 2.69(3H, s) , 2.86 (2H, t, J=6.5Hz), 3.04 (2H, t, J=6.5Hz), 6.78 (lH,s).
Preparación 157 Se obtuvo N- [2- (2-metil-l, 3-Tiazol-4-il) etil] -4-nitroanilina de la misma manera como se procedió para, la Preparación 33 como un aceite amarillo. 1H-N R (CDC13) : d 2.71 (3H, s) , 3.05 (2H, t, J=6.3HZ), 3.55 (2H, t, J=6.3Hz), 6.54 (2H, d, J=8.9Hz), 6.38 (1H. s) , 8.07 (2H, d, J=9.2Hz) .
Preparación 158 A una solución de N- [2- (2-metil-l, 3-tiazol-il) etil] -4-nitroanilina (1.367 g) en metanol (30 mi) se agregó paladio sobre carbón (10% sostenido, 50% húmedo; 1.04 g) y luego se equipó con un globo lleno de hidrógeno. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 14 horas, se filtró a través de un acolchado cono de celita, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro nuevamente y se concentró al vació para dar: N- [2- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) etil] -1, 4-bencendiamina (877 mg) , como un aceite negro. 1H-1SIMR (CDCI3) : d 2.70 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=6.3Hz), 3.41 (2H, t, J=6.3Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 6.61 (2H, d, J=8.3Hz), 6.78 (1H, s) Ejemplo 369 A una solución de N- [2- (2-metil-l, 3-tiazol-il) etil] -1, 4-bencendiamina (233 mg) , ácido 4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico, (150 mg)y HOBT (104 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó WSOHC1 (130 mg) , seguido de trietilamina (74 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se revolvió COD agitación a 40°C durante 13 horas y se concentró al vació. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavo con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol (39:1) para dar N- (4- { [2- (2-metil-l, 3-tiazol-il) etil] amino} fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida (1.65 mg) como cristales marrón pálido. XH- MR (CDC13) : d 2.62 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.9Hz), 3.27 (2H, t, J =6.9Hz), 5.50 (1H, brs) , 649 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.9Hz), 7.47-7.65 (6H, m) 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 9.90 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 503 (M+Na)+ Ejemplo 370 Se obtuvo '-Etil-N- (4-{ [2- (2-metil-l, 3-tiazol-il) etil] aminojfenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 369, como cristales marrón pálido. ^-NMR (DMSO-d6) : d 1.18 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 2.63 (3H, s) , 2.8g (2H, t, J=7.3Hz), 3.27 (2H, t, J=7.3Hz), 5.49 (1H, t, J=5.6Hz), 6.50 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15 (1H, s), 7.19-722 (4H, m) , 7.35-7.55 (6H, m) , 9.78 (1H, s) SSI-MS (m/z) : 464 (M+Na)+, 442 (?+?G Ejemplo 371 Se obtuvo '-Metil-N- (4-{ [2- (2-itietil-l, 3-tiazol-il) etil] amino}fenil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 369, como cristales levemente verdes. XH- MR (CDC13) : d 2.39 (3H, s), 2.69 (3H, 5) , 2.99 (2H, t, J=6.6Hz), 3.42 (2H, t, J=6.6Hz), 6.50 (2H, d, J=8.9Hz), 6.73 (lH,brs), 6.77 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=8.6Hz), 7.22-7.26 (2H, m) , 7.35-753 (5H, m) , 7.85 (1H, d, J= 7.3Hz). ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+ Preparación 159 Se obtuvo ter-butilo de 4- (2-hidroxietil) -1, 3-tiazol-2-il (metil) carbamato de la misma manera como se procedió para la Preparación 153 como un aceite incoloro. ^-NMR (CDCI3) : d 1.58 (9H, s) , 2.87 (2H, t, J=5.9Hz) 3.52 (3H, s), 3.90 (2H, br, J=5.9Hz), 6.56 (1H, s) .
Preparación 160 Se obtuvo 2- [ 2 - [ (ter-Butoxicarbonil) (metil) amino] -1, 3-tiazol-4-il] etil-4-metilbencensulfonato, de la misma manera como se procedió para la Preparación 154, como cristales incoloros 'H-NMR (CDC13) : d 1.58 (9H, s) , 2.42 (2H, s) , 2 95 (2H, d, J=6.5Hz), 3.37 (3H, s), 4.34 (2H, t, J=6 5Hz), 6.53 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8 3Hz) , 7.67 (2H, d, J=8.3Hz).
Preparación 161 Se obtuvo ter-Butilo de 4- (2-azidoetil) -1, 3-tiazol-2-il (metil) carbamato, de la misma manera como se procedió para la Preparación 155, como un aceite amarillo pálido. ^Í-NMR (CDC13) : d 1.58 (9H, s) , 2.92 (2H, s) , 2.92 (2H, t, J=6.9Hz), 3.53 (3H, s) , 3.60 (2H, t, J=6.9Hz), 6.61 (1H, s) Preparación 162 Se obtuvo ter-Butilo de 4- (2-aminoetil) -1, 3-tiazol-2-il (metil) carbamato, de la misma manera como se procedió para la Preparación 156, como un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCI3) : d 1.57 (9H, s) , 2.78 (2H, t, J=6.SHz), 3.03 (2H, t, J=6.5Hz), 5.S3 (3H, s) , 6.S4 (1H, .s) .
Preparación 163 Se obtuvo ter-Butil metilo (4-{2-[(4-nitrofenil) amino] etil] -1, 3-tiazol-2-il (metil) carbamato, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 33 como un aceite amarillo . XH-NMR (CDCI3) : d 1.58 (9H, s) , 2.97 (2H, t, J=6.2Hz), 3.51 (2H, brs), 3.57 (3H, s) , S.44 (1H, brs) , 6.51 (2H d, J=9.2Hz), 6.60 (1H, s) , 8.07 (2H, d, J=9.3Hz.
Preparación 164 Se obtuvo ter-butilo de 2-{2-[(ter-butoxicarbonil) (metil) amino] -1, 3-tiazol-2-il) etil) (4-nitrofenil) carbamato, de la misma manera como se procedió para la Preparación 34 como cristales amarillos claros. XH-NMR (CDCI3) : 5 1.47 (9H, s) , 1.57 (9H, s) , 2.95 (2H, t, J=6.9Hz), 3.39 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.9Hz), 6.52 (1H, brs), 7.31 (2H, d, J=9.2Hz), 8.13 (2H, d, J=9.3Hz).
Preparación 165 Se obtuvo ter-Butilo de 4-aminofenil (2 { 2- [ (ter-butoxicarbonil) (metil) amino] -1, 3-tiazol-il } etil) carbamato, de la misma manera como se procedió para la Preparación 35 como aceite amarillo claro. ^-NMR (CDCi3) : d 1.39 (9H, brs), 1.57 (9H, s) . 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 3.47 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 3.87 (2H, t, J=6.6Hz), 6.52 (1H, s) , 6.61 (2H, d, J=8.6Hz), 6.91 (2H, brs) Ejemplo 372 Se obtuvo ter-Butilo de 2-{2-[(ter-butoxicarbonil) (metil) amino] -1, 3-tiazol-il } etil [4-{ ([4-(trifluorometil-1, 1' -bifenil-2-il] carbonil) amino) fenil] carbamato, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 74 como aceite marrón.
Ejemplo 373 Se obtuvo N- [4- ( {2- (Metilamino) -1, 3-tiazol-il] etil }amino) fenil] -4 (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 75 como cristales marrón pálidos. ^-NMR (CDC13) : d 2.81 (2H, t, J=6.6Hz), 2.96 (3H, s) , 3.3S (2H, t, J=6.6Hz), 5.22 (1H, brs) , 6.15 (1H, s), 6.51 (2H, d, J=8.9Hz), 6.74 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.41-7.70 (7H, m) , 7.79 (1H, d, J=6.9Hz) ESI-MS (m/z) : 519 (M+Na)+, 497 (M+H) ~ Ejemplo 374 Se obtuvo ter-Butilo de 2-{2-[(ter-butoxicarbonil) (metil ) amino] -1 , 3-tiazol-il } etil (4-{ [ (4'-metil-1 , 1 ' -bifenil-2-il) ] amino}fenil) carbamato, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 74 como aceite amarillo. ESI-MS (m z) : 665 (M+Na)+ Ejemplo 375 Se obtuvo 4-Metil-N- [4- ( {2- [2- (metilamino) -1, 3-tiazol-4-il] etil) amino) fenil] -1, 1-bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 75 como cristales débilmente anaranjados. 1H-1S!MR (CDC13) : d 2.39 (3H, s) , 2.81 (2H, t; = 6.3Hz), 2.96 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=6.3Hz), 5.14 (1H, brs), 6.15 (1H, s), 6.50 (2H, d, J=8.6Hz), 6.73 (1H, brs), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 7.22-7.26 (2H, m) , 7.36-7.53 (5H, m) , 7.85 (1H, d, J=7.3Hz) . ESI-MS (m/z) : 443 (M+Na)T Ejemplo 376 A una solución de ter-butilo de 4-aminofenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato (5.166 g) , ácido 4' -acetil-1, 1, ' -bifenil-2-carboxilico (3.964 g) , y HOBT (2.814 g) en N, N-dimetilformamida (150 mi) seguido de trietilamina (2.02 g) a temperatura ambiente. La mezcla se revolvió con agitación a 40°C durante 24 horas. Se eliminó N, N-dimetilformamida bajo presión reducida, y luego se agregó acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavo con u a solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vació. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice extrayendo con exano: acetato de etilo (1:2) para dar: 4-acetil-2'-[ (4-{ (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino} añilino) -carbonil] -1, 1' -bifenil (5.01 como un sólido amarillo. 1H-NMR (CDCI3) : d 1.38 (9H, s) , 2.61 (3H, s) , 3.00 (2H t, J=7.6Hz), 3,96 (2H, t, J=7.7Hz), 7.00 -7.20 (7H, m) , 7.76-7.60 (6H, m) , 7.80 (H, 6.3Hz), 8.02 (2H, d, J=8.2Hz), 8.47 (1H, d, J=4.3Hz) .
Ejemplo 377 A una solución de 4-acetil-2' - [ { 4- (ter-butoxicarbonil) [2- (2-piridinil) etil] amino}anilino) carbonilo] -1,1-bifenil (435 mg) en diclorometano (10 ral) se agregó ácido trifluoroacético (1.48 g) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 18 horas. Se agregó una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% hasta que la mezcla se basificó, y la capa orgánica separada se lava con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo oleoso se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar 4-acetil-N- (4-{ [2- (2-piridinil-etil] amino) fenil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida (337 mg) como cristales amarillos verdoso claros. 2H- MR (CDCI3) : d 2.61 (3H, s) , 3.05 (2H, d, J=6.6Hz), 3.48 (1H, t, J=6.6Hz), 6.51 (2H, d, J=8.9Hz), 6.80 (1H, brs) , 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15 (2H, d, J=Hz) , 7.44-7.60 (6H, m) , 7.79 (1H, d, J=Hz), 8.01 (2H, d, J=Hz) , 8.54 (1H, d, J=4.0Hz). ESI-MS (m/z) : 436(?+?G Ejemplo 378 A una solución de 4-acetil-N- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1-bifenil-2-carboxamida (337 mg) en metanol (10 mi) se agregó borohídrido (44 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación durante 30 minutos. Se retiró el metanol a una presión reducida, y luego se agregaron acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) . La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se sometió a recristalización a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar 4 ' - (1-h.idroxietil) —N— (4— { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida (292 mg) como cristales blancos. ^"H-NMR (CDC13) : d 1.52 (3H, d, J-6.3Hz), 3.04 (2H, t, J=6.6Hz), 3.47 (2H, t, J=6.6Hz), 4.95 (2H, q, J=6.3Hz), 6.49 (2H, d, J=8.9Hz), 6.70 (1H, brs) , 6.89 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15 (2H, d, J=7.6Hz), 7.39-7.60 (8H, m) , 7.82-7.85 (1H, m) , 8.54 (1H, d, J=4.0Hz) . FAB-MS (m/z) : 438 (M+H)+ E emplo 379 A una solución de tert-butilo de 4-{[ ( 4 ' -acetil-1 , 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino}fenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato (1.011 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó en forma de gotas bromuro de metilmagnesio en éter de dibutilo (1M solución, 5.0 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se revolvió con agitación durante 36 horas la mezcla de la reacción se enfrió con 1N HC1, y luego se basificó con solución acuosa de carbonato de potasio al 10%. El terahidrofunano se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano : acetato de etilo (1:1 a 1:3) para dar ter-butilo de 4- ({[4'- (1-hidroxi-l-l metiletil) -1, 1' -bifenil-2-il] carbonil }amino) fenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato (462 mg) como brea amarillo clara. ¾-N R (CDC13) : d 1-37 (9H, s) , 1.60 (6H, S) , 2.99 (2H t, J=7.6Hz), 3.95 (2H, t, J=7.6Hz), 6.87 (1H, brs) , 6.98-7.18 (6H, m), 7.42-7.61 (8H, m) , 7.88 (1H, d, J=6.2Hz), 8.48 (1H, d, J=4 0Hz) . ESI-MS (m/z) : 574 (M+Na) + Ejemplo 380 A una suspensión de ter-butilo de 4- ({ [4 '- (1-hidroxi- 1-metiletil) -1, 1 ' -bifenil-2-il] carbonil } amino) fenil [2- (2-piridinil) etil] carbamato (345 mg) y borohidruro de sodio (118 mg) en tertahidrofurano anhidro (15 mi) se agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (710 mg) a 0°C. La mezcla se revolvió con agitación a la misma temperatura durante 1 hora.
La mezcla de la reacción se enfrió con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agregaron acetato de etilo (30 mi) y agua (20 mi) y la capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó con sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de columna cromatografía en gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol (19:1) para dar un aceite amarillo. A una solución del aceite obtenido en diclorometano (15 mi) se agregó ácido trifluoroacético a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió con agitación durante 13 horas. Luego, se agrego una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% hasta que la mezcla se basificó y la capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó con sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (1:1) para dar una brea marrón. La brea obtenida se recristalizó a partir de acetato de etil-éter de diisopropilo para dar 4 ' -isopropil-N- ( -{ [2- (2-piridinil ) etil] amino] fenil}-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (61 mg) como cristales marrón claro. iH- MR (CDC13) : d 1.30 (6H, d, J=6.9Hz), 2.91-3.02 (1H, m) , 3.06 (2H, t, J=6.6Hz), 3.49 (2H, t, J=6.6Hz), 6.47 (2H, d, J=8.9Hz), 6.64 (1H, brs) , 6.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.13-7.16 (2H, m) , 7.29-7.62 (8H, m) , 7.88-7.91 (1H, m) , 8.54 (1H, d, J=4.0Hz) .
Preparación 166 A una solución de ácido 41 -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxilico (0.400 g) , 4-aminofenol (0.206 g) y HOBT (0.346 g) en ?,?-dimetilformamida (20 mi) se agrego WSOHC1 (0.434 g) , seguida de trietilamina (0.248 g) a temperatura ambiente. La mezcla se revolvió a 40°C durante 4 horas. N, -Dimetilformamida se retiró a presión reducida, y luego se agregaron acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) . La capa orgánica separada se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con cloroformo: metanol (9:1) para dar N- ( 4-hidrofenil ) - ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (0.562 g) como un aceite púrpura pálido . 1H-NMR (CDC13) : d 2.38 (3H, s), 6.68 (2H, d, J=8.9Hz), 6.88 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.9Hz), 7.21-7.54 (7H, m) , 7.82 (1H, d, J= .3Hz) .
Ejemplo 381 En una suspensión de NaH (60% en aceite, 70 mg) en N, N-dimetiIformamida (5 mi) se agregó N- ( 4-hidroxifenil) -4 ' -metil-1, 1' -bifenil-2-carboxamida (100 mg) como un sólido a 0°C. Después de revolver con agitación durante 10 minutos, una solución de 2- (2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-piridinil}etil-4-metilbencensulfonato (197 mg) en N, N-dimetilfonmamida (5 mi) se agregó en forma de gotas a 0°C. La mezcla de la reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vació. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice extrayendo con hexano: acetato de etilo (2:1) para dar ter-butilo de 6-[2- (4-{ [ (4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino}fenoxi) etil] -2-piridinilcarbamato (125 mg) como un aceite marrón pálido.
Ejemplo 382 N-{ 4-[2- ( 6-Amino-2-piridinil) etoxi] fenil }-4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 81 como cristales marrón pálido. 1H-NMR (CDC13) : d 2.17 (3H, s) , 3.04 (2H, t, J=6.9Hz), 4.25 (2H, t, J=6.9Hz), 4.41 (2H, brs) , 6.36 (1H, d, J=8.3Hz), 6.59 (1H, d, J=7.6Hz), 6.78 (2H, d, J=8.9Hz), 6.80 (1H, brs), 6 98-7.00 (2H, m) , 7.01-7 SS (6H, m) , 7.86 (1H, dd, J=1.5 y 7.4Hz) ESI-MS (m/z) : 446 (M+Na)T, 424 (M+H) + Ejemplo 383 A una solución de N-{4- [2- ( 6-amino-2-piridinil) etoxi ] fenil}-4 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida (984 iag) en acetato de etilo (30 mi) se agregó lentamente 4N HC1 en acetato de etilo (10 mi) a temperatura ambiente. La reacción se revolvió con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vació. El residuo se recristalizó a partir de metanol-éter de diisopropilo para dar N-{4-[2-(6-amino-2-piridinil) etoxi] fenil }- ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-clorhidrato de carboxamida (915 mg) como un polvo blanco. ^-NMR (CDC13) : d 2,29 (3H, 5), 3.15 (2H, t, J=6.3Hz), 7.17 (2H, d, J= 7.9Hz), 7.33 (2H, d, J=7.9Hz), 7.41-7.57 (6H, m) , 7.82-7.88 (1H, m) , 10.08 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 424 (M+E)+ como una forma libre de HC1.
Ejemplo 384 Se obtuvo N-(4-{[3-(2-piridinil) ropanol] amino) fenil) - ' - (trifluorometil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Prepanación 15. 1H-NMR (CDCI3) : d 2,75 (2H, t, J=6.3Hz), 3.06 (2H, t, J=7.16Hz), 6.57-7.78 (15H, m) , 8.49 (1H, d, J=4.06Hz), 9.93 (1H, s) , 10.27 (1H, s) .
Ejemplo 385 Se obtuvo N-{4- [2- (1, 3-Tiazol-2-il) etinil] fenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 287, a partir de N-(4-etinilfenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida y 2-bromotiazol . 1H-NMR (DMSO d6) : 5 7.50-7.91 (14H, m) , 10.64(1H, s) .
Preparación 167 Una solución del 28% de metilato-metanol de sodio (12 ral) se agregó a una solución de N-[ ( 6-acetil-2-piridinil)metil] cetamida (3.85 g) y 4-nitrobezaldehído (3.02 g) en metanol (60 mi) y tetrahidrofurano (40 mi) a temperatura ambiente, se revolvió bajo agitación y la mezcla resultante se revolvió con agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mi) a la mezcla de la reacción y se ajustó a un pH 3.0 con 6N de ácido clorhídrico. El precipitado se recolectó por medio de filtración/ se lavó con acetato de etilo y diisopropiléter y se secó para dar: N- ({ [6- (2E) -3- (4-nitrofenil) -2-propenoil] -2-pirididil Jmetil) acetamida (2.3 g) . """H-NMR (CDC13) : d 1.97 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.90Hz), 7.61 (2H, d, J=6.63Hz), 7.94 (1H, d, J=16.20Hz>, 8.00-8.12 (4H, m), 8.31 (2H, d, J=8.59Hz), 8.42 (1H, d, J=16.20Hz), 8.58-8.60 (1H, m.).
Preparación 168 Una mezcla de N- ({6- (2E) -3- (4-nitrofenil) -2-propenoil] ~2-piridinil}metil) acetamida (2.2 g) , en metanaol (100 mi) y tetrahidroffirano (50 mi) se hidrogenó al 10% sobre paladio sobre carbono (1.1 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente revolviendo con agitación durante 10 horas. Eespués de remover el catalizador, el solvente se evaporó al vació para dar: N- ({6- [3- (4-aminofenil) -1-hidroxipropil] -2-piridinil }metil) acetamida (1.8 g) . ^-NMR (DMSO-ds) : d 1.95 (3H,s), 1.58-1.77 (2H, m) , 2.45-2.55 (2H, m) , 4.31 (2H, d, J=5.97Hz), 4.50-4.57 (1H, m) , 4.81 (2H,s), 5.37 (1H, d, J= 5.06Hz), 6.48 (2H, d, J=8.23Hz), 6.85 (2H, d, J=8.23Hz), 7.11 (1H, d, J=7.59Hz), 7.66 (1H, d, J=7.65Hz), 7.73 (1H, m) , 8.43 (1H, g J=5.97Hz) .
Ejemplo 386 Una solución de cloruro de 4 ' - ( trifluorometil ) -1, 1-bifenil-2-carbonil (1.71 g) en acetato de etilo (5 mi), se agregó a una solución de: N- ({6- [3- (4-aminofenil) -1-hidroxipropil] -2-piridinil}metil) acetamida (1.8 g) y N, 0-bis (trimetilsilil) acetamida (4.4 mi) en acetato de etilo (50 mi) a temperatura ambiente bajo mezclado con agitación durante 6 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se concentró al vació y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 g) extrayendo con acetato de etilo y n-hexano (5:5-7:5) . La fracción se evaporó al vació y el residuo se trituró con éter de diisopropilo para dar: N-[4- (3-{6- (acetilamino) metil] -2-piridinil}-3-hidroxipropil) -fenil] ) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida (1.95 g) · iH-N R (DMSO-de) : d 1.95 (3H# s) , 1.76-1.98 (2H, m) , 2.45-2.57 (2H, m) , 4.27 (2H, d, J=6.00Hz), 4.64-4.70 (1H, m) , 7.04-7.12 (3H, m) , 7.29 (1H, d, J=7.'62Hz)/ 7.39 (2H, d, J=8.42Hz), 7.45-7.75 (10H, m) , 8.38 (1H, t, J=6.00Hz), 10.24 (1H, s) .
Ejemplo 387 Se obtuvo N-{4-Hidroxi-3- (2-piridinil) ropil] fenil) -4 (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 25. ^-NMR (DMSO-de) : d 1.89 (3H, s) , 1.89-1.99 (2H. m) , 2.56-2.66 (2H, m) , 2.69 (2H, t; J=7.38Hz)/ 4.29 (2H, d, J=5.98Hz), 7.05-7.14 (3H, m) , 7.44 (2H, d, J=8.40Hz), 7.49-7.69 (7H, m) , 7.75 (2Hf d, J=8.32Hz), 8.40 (1H, t, J=5,98Hz), 10.29 (lH,s) .
Ejemplo 388 Se obtuvo N- (4-{2- [Metil (2-piridinil) amino] -2-oxoetil}-41 - (trifluorometil) -1, 1 -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 1, como cristales blancos . 1H-N R (DMSO-de) : d 3.27 (3H, s) , 3.62 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.35 (1H, m) , 7.40 (2H, d, J=8.4Hz); 7.5-7.7 (H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.3Hz), 7.85-7.95 (1H, m) , 7.85-7.95 (1H m) , 10.30 (1H, s) . ESI-MS (m/z) : 512 (M+Na)+, 490 (?+?G Preparación 169 A una suspensión de hidruro de aluminio litio (190 mg) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó en forma de goteo, una solución de 2-[(4-{(ter-butoxicarbonil) amino) metil}anilino) carbonil] -41 - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil (2.353 g) en tetrahidrofurano (40 mi) , a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se sometió la mezcla a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó fluoruro de sodio (840 mg) seguido del agregado de agua (270 mg) . La mezcla se revolvió con agitación de manera vigorosa durante 30 minutos, y los materiales insolubles se filtraron y lavaron con tetrahidrofurano. El filtrado se evaporó al vació y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice extrayendo con acetato de etilo: metanol (10:1) para dar N-{(4- [ (metilamino) metil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida, (1.06 g) , como un polvo amarillo. 1H-NMR (DMSO-ds) : d 2.24 (3H,s), 3.58 (2H,s). 7.17 (2H, t, J=7,5Hz), 7 45 (2H, d, J=7.5Hz), 7.5-7.8 (1H, m) , 10.30 (1H, s) .
ESI-MS (m/z) : 385 (M+H¡+ Ejemplo 389 Se obtuvo N-metil-N-[4- ({ [4 *- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] amino) bencil] -2-piridincarboxamida, de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 53, como un polvo blanco . 1H-NMR (DMSO-ds) : d 2.74-2.83 (3H, s total), 4.48, 4.63 (2H s total), 7.18, 7.22 (2H, d, J=8.5Hz total), 7.45-8.05 (11H, m), 7.55-8.65 (1H, m) , (1H, m) , 10.38, 10.41 (lH,s total) . ESI-MS (m/z): 512 (M+Na)+.
Preparación 170 Se obtuvo N- [4- (Cianometil) fenil] -4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 19, como cristales blancos . 1H-NMR (DMS0-d6) : d 3.96 (2H, s), 7.25 (2H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.8 (8H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 10.43 (lH,s). APCI-MS (m/z): 381 (M+Na)÷ Preparación 171 Se obtuvo N- [4- (2-Aminoetil) fenil] -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, de la misma manera como se procedió para la Preparación 20, como un aceite marrón pálido . ^-NMR (DMSO-d5) : d 2.75-2.9 (2H, m) , 2.9-3.1 (2H. m) , 7.16 (2H, d, J=8.3Hz), 7.48 (2H, d, J=8.3Hz), 7.5-7.8 (1H, m) , 10.38 (1H/ s) . APCI-MS (m/z) : 385 (M+H) T Ejemplo 390 Se obtuvo N-{2- [4- ({ [-4 '- ( trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] carbonil}amino) fenil] etil) -2-piridincarboxamida de la misma manera como se procedió para el Ejemplo 53, como un polvo blanco. •"¦H-N R (DMSO-d5) : d 2.80 (2H, d, J-7.7Hz), 3.51 (2H, d, J=7.7Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.8 (9H, m) , 7.9-8.1 (2H, m) , 8.55-8.65 (1H, m) , 8.79 (1H, 7, J=6.7Hz), 10.30 (lH,s). APCI-MS (m/z): 490 (M+Na) + Ejemplos 391-455 Agregado de 4-nitro-2í- (2- (2-piridinil) etil) anilina a la resina Wang Se trató la Resina Wang (Nove01-64-0105, 2% de DVB; 0.63 mmol/g; 10.0 g, 6.3 mmol) con 1, 1-carbonildiimidazol (10 eq, 10.2 g, 63.0 mmol) y piridina (5.1 mi, 63.0 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (NMP) (100 mi) . Después del mezclado con agitación a 50 °C durante 1 hora, la resina se filtró y se lavó con NMP tres veces. La resina resultante se diluyó en NMP 100 mi) y se trató con 4-nitro-N- (2-2-piridinil) etil) anilina (15.3 g, 63.0 mmol) y 4, 4-dimetilaminopiridina (15.3 g, 63.0 mmol) en NMP (100 mi) a 500 durante una hora. La resina se filtró, se lavó con NMP, metanol (MeOH) , y diclorometano (DMC) , de manera sucesiva, y se seco al vació. Control de agregado: la resina seca (100 mg) se infló con 1, 2-dicloroetano (DCE) (200 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (TFA) /agua (95/5, 500 mi) 500 mi) a temperatura de 50°C durante 1 hora para dar: 15.82 mg (0.0335 mmol) del material de inicio crudo. La purificación por medio de HPLC preparativo dio 10.21 mg (0.0216 mmol) de amina pura de inicio. M.W. : 243.26 (libre); 471 (2 FA) Nivel de Agregado = 0.22-0.33 mmol/g. Reducción del grupo nitro y reacción de la anilina subsiguiente con ácido 2-iodobenzoico . Se trató la resina (2500 mg, 0.63 mmol, 1.43 g) con una solución de Sncl2 (10 eq, 6.3 mmol, 1.42 g) en NMP/etanol (EtoH) (12.5 ml/5ml)y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La resina se filtró y se lavó con NMP, MeOH, y DMC, de manera sucesiva. La resina se suspendió en NMP (10 mi) y la suspensión se trató con una solución de ácido benzoico (5 eq, 781 mg, 315 mmol) y 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, ' , ' N' , N' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (5 eq, 1.20 g) en NMP (10 mi) . La resina se filtró, se lavó con NMP, (MeOH) , y (DMC) , de manera sucesiva, y se secó al vació. Procedimiento Susuki típico para el acoplamiento y el tratamiento por ácido A una mezcla de la resina (50 mg, 0.0315 mmol, 1,1'-bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaladio (II) (5.0 mg, 0.063 mmol) y ArB(OH)c (0.1575 mmol) se agregó trielilamina (44 mi, 0.315 mol) y N, N-dimetilfonmamida (500 mi). Después del mezclado con agitación a 70°C durante 24 horas, la resina se filtró, se lavó con NMP MeOH y (DMC) , de manera sucesiva La resina lavada se trató con 150 mi de DCE (200 mi) y 300 mi de TFA/HO? (95/5 a 50°C durante 1 hora La purificación por medio de HPLC para dar 5.4 mg del producto deseado. Se utilizó como ArB(OH)2> un compuesto de la fórmula: Se obtuvieron los siguientes compuestos de acuerdo con el método mencionado con anterioridad.
Nombre IUPAC M. .
Ej .391 '-bromo-N- (4-{ [2- (2-piridinil ) etil] amino) fenil) -1,1'- 472 bifenil-2-carboxamida Ej .392 ' -metoxi-N- (4- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) fenil) -1, 1 '- 424 bifenil-2-carboxarnida Ej .393 4 ' - ( etiltio ) -N- (4-{ [2- (2-piridinil ) etil ) amino } fenil) -1, 1' - 454 bifenil-2-carboxamida Ej .394 31 -metil-N- ( 4- { [ 2- ( 2-piridinil ) etil ] amino] fenil ) -1 , 1' - 408 bifenil-2-carboxamida Ej .395 N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -3 ' - (trifluorometil) - 461 1, 1' -bifenil-2-carboxamida Ej .396 3 '-isopropil-M- (4-{ [2- (2-piridinil ) etil] amino) fenil }-l, 1'- 436 bifenil-2-carboxamida Ej .397 3' -formil-N- (4-1 [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil}-l, 1' - 421 bifenil-2-carboxamida Ej .398 3'-acetil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil}-l,l'- 436 bifenil-2-carboxamida Ej .399 N- ( - { [ 2- ( 2-piridinil ) etil] amino ) fenil ) -1 , 1 ' : 3 ' , l"-terfenil- 470 2-carboxamida Ej .400 3'-cloro-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1'- 428 bifenil-2-carboxamida Ej .401 3 '-bromo-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1' - 472 bifenil-2-carboxamida Ej .402 3' -metoxi-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1,1' - 424 bifenil-2-carboxamida Ej .403 3 '- (acetilamino) -N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil ) - 451 1, 1' -bifenil-2-carboxamida E .404 31 -nitro-N- (4 { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1,1' -bifenil- 438 2-carboxamida Ej .405 2 '-metil-N- (4- ( (2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1,1'- 408 bifenil-2-carboxamida Ej .406 2 '-cloro-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -1, 1 '- 428 bifenil-2-carboxamida Ej .407 N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino] fenil) -2 '- (trifluorometil) - 461 1,1' -bifenil-2-carboxamida Ej .408 2 '-metoxi-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] aminojfenil) -1, 1'- 424 bifenil-2-carboxamida Ej .409 2 '- (metiltio) -N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 ' - 440 bifenil-2-carboxamida Ej .410 4 ' -etil-N- ( 4- { [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1 ' -bifenil- 422 2-carboxamida Ej .411 4 ' -isopropil-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 ' - 436 bifenil-2-carboxamida Ej . 12 4 ' -ter-butil-N- (4- [ [2- (2-piridinil ) etil] amino} fenil) -1, 1 ' - 450 bifenil-2-carboxamida Ej .413 N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil}-!, 1 ' : 4 ' , l"-terfenil- 470 2-carboxamida Ej .414 4 '-formil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil )-l, 1' - 421 bifenil-2-carboxamida E .415 ácido 3- (2 '-{ [ (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) amino] - 466 carbonil}-l, 1' -bifenil-4-il ) propanoico Ej .416 ácido 2'-{ [ (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) amino] - 437 carbonil)-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilico Ej .417 4 '-acetil-N- ( 4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) 1,1'- 436 bifenil-2-carboxamida Ej .413 2 '-formil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1'- 421 bifenil-2-carboxamida Ej .419 2 ' , 4 ' -dicloro-N- ( 4- { [2- ( 2-piridinil ) etil] amino } fenil ) -1, 1 ' - 462 bifenil-2-carboxamida Ej .420 2 '-cloro-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -5 ' - 496 (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida Ej .421 51 -cloro-2 ' -metil-N- ( - { [2- (2-piridinil) etil] amino] fenil) - 442 1, l'-bifenil-2-carboxamida Ej .422 21 , 5 ' -difluoro-N- ( - { [2- (2-piridinil ) etil] amino } fenil-1,1'- 429 bifenil-2-carboxamida Ej .423 2' -cloro-5' -metil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) - 442 1, 1' -bifenil-2-carboxamida Ej .424 5-isopropil-2'-metoxi-N- (4-{ [2- (2- 466 piridinil) etil] amino }'fenil} 1, 1' -bifenil-2-carboxamida Ej.425 5 ' -cloro-2 ' -metoxi-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) - 458 1,1' -bifenil-2-carboxamida Ej .426 4 ' -metil-3 ' -nitro-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino] fenil) - 453 1,1' -bifenil-2-carboxamida Ej .427 3 ' , 4 '-dimetoxi-N- ¡4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}fenil}-l,l'- 454 bifenil-2-carboxamida Ej .428 3 ' -fluoro-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1 ' : ' , 1"- 488 terfenil-2-carboxamida Ej .429 3 ' 4 * -dimetil-N- (4-{ [2- (2-piridinll) etil] amino} fenil) -1,1'- 422 bifenil-2-carboxamida Ej .430 2-(l,3-benzadioxol-5-il)-N-(4-{ [2- (2- 437 piridinil) etil] amlno } fenil) benzamida Ej .431 2 ' , 3 ' -dicloro-N- ( - { [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -1, 1 ' - 462 bifenil-2-carboxamida Ej . 32 4-bromo-21 -fluoro-N- ( 4-{ [2- (2-pirldinil) etil] amino) fenil) - 490 1,1' -bifenil-2-carboxamida Ej .433 2 ' -etoxi-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 438 bifenil-2-carboxamida Ej .434 2 '-acetil-N- (4- { [2- (2-piridinil ) etil] amino) fenil) -1, 1' - 436 bifenil-2-carboxamida Ej .435 2'-bromo-N- (4-{ [2- (2-piridinil ) etil] arruino] fenil) -1, 1 ' - 472 bifenil-2-carboxamida Ej .436 3 '- (hidroximetil) -N- (4- { [2- (2-piridinil) etil) amino} fenil) - 424 1, 1' -bifenil-2-carboxamida Ej .437 ácido 2'-{ [ (4-{ [2- (2-pi idinil ) etil] amino) fenil) amino] - 437 carbonil] -1, 1 ' -bifenil-3-carboxilico Ej . 38 3 ' -fluoro-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino] fenil) -1, 1 ' - 411 bifenil-2-carboxamida Ej.439 N- ( 4- { [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -3 '- ¡trifluorometoxi) - 477 1, 11 -bifenil-2-carboxamida Ej .440 3 '-ciano-N- (4- ( [2- (2-piridinil ) etil] amino } fenil) -1,1'- 418 bifenil-2-carboxamida Ej .441 4 '-etoxi-N- (4-{ [2- [2- (2-piridinil ) eti] amino} fenil ) -1, 1 ' - 438 bifenil-2-carboxamida Ej .442 4 ' -fenoxi-N- ( 4- { [2- (2-piridinil ) etil] amino} fenil) -1, 1 ' - 486 bifenil-2-carboxamida Ej .443 4 ' - (hidroximetil) -N- (4- { [2- (2-piridlnil ) etil] amino} fenil) - 424 1, 1 '~bifenil-2-carboxamida Ej .444 2 ' , 31 -dimetil-N- ( - { [2- (2-piridinil) etll] amino ] fenil) -1, 1 ' - 422 bifenil-2-carboxamida Ej .445 5'-fluoro-2 '-metoxi-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil ) - 442 1,1' -bifenil-2-carboxamida E . 46 2' , 5 ' -dimetil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1, 1 ' - 422 bifenil-2-carboxamida Ej .447 2 ' , 5 ' -dimetoxi-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1,1'- 454 bifenil-carboxamida Ej .448 2 ' , 6 '-difluoro-N- (4- { [2- (2-piridinil ) etil] amino } fenil) -1, 1 ' - 429 bifenil-2-carboxamida Ej .449 3 ' , '-dicloro-N- (4- ( [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil)-l, 1'- 462 bifenil-2-carboxamida Ej .450 4' -fluoro-3'-metil-M- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) - 426 1,1' -bifenil-2-carboxamida Ej .451 3 ' , '-difluoro-N- (4- { [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1' - 429 bifenil-2-carboxamida Ej .452 3 '-formil- ' -metoxi-N- (4- { [2- (2-piridinil ) etll] amino} fenil) - 452 1, 1' -bifenil-2-carboxamida Ej .453 3 ' , 5 ' -dibromo-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino } fenil) -1, 1'- 551 blfenil-2-carboxamida Ej .454 3 * , 5 '-dimetil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino} fenil) -1, 1 '- 422 bifenil-2-carboxamida E .455 N- (4- { [2- (2-plridinil ) etil] amino} fenil ) -4-vinil-l, 1 ' -bifenil- 420 2-carboxamida

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula en donde Q1 es N o CH; R1 y R" son cada uno independientemente alquilo inferior, alquenilo inferior, acilo, amino, alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, sulfooxi, iuercapto o sulfo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por un sustituyente o sustituyentes adecuados, hidrogeno, halógeno, nitro, ciano, o hidroxi, o R1 y R~ en conjunto pueden formar una estructura de anillo; L es un grupo héterociclico insaturado de 3 a 10 miembros, el cual se sustituye opcionalmente por un sustituyente o sustituyentes adecuados, X es arileno monociclico o heteroarileno monociclico cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente por un sustituyente o sustituyentes adecuados; Y es - (A1) m- (A2) n~ (A4) k-en el cual: A2 es alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por un sustituyente o sustituyentes adecuados, A~ es -N(RJ)-, -C0-N(R3)-, -NH-C0-NH-,-C0-0-,-0-, -0- (CH2) 2-N (R3) -, -S-, -SO- O bien, -SO2-, en donde RJ es hidrógeno o sustituyente o sustituyentes adecuados, A es alquileno inferior, alquenileno inferior, aiquinileno inferior, y k, m y n son cada uno independientemente 0 ó 1; z es un enlace directo -C¾-, NH- o -0- y R es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo (inferior) , alcanoilo inferior, carboxi alquilo (inferior) , carboxi opcionalmente protegido, alquiltio inferior, alquilo sulfonilo inferior, halógeno, trihalo alquilo (inferior) , ciano, nitro, arilo, -N(R12) (R1J) (en donde R12 y Rlj son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo amino protegido), hidroxi, ariloxi, alquilsulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi, cicloalquiloxi inferior, o, alcoxi inferior, el cual es opcionalmente sustituido por un sustituyente o sustituyentes adecuados, o R1 y R2 en conjunto pueden formar 1,3-dioxol, L es piridinilo N-oxidopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazoilo, imidazoilo, o bencimidazoilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por un sustituyente o sustituyentes adecuados, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, aril alquilo (inferior), y - (C¾) 3-N (R14) (R15) (en el cual, (R14) y (R15) son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o un grupo amino protegido y s es 0 ó 1; X es en el cual Q2 es N o CH; y R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, nitro, amino opcionalmente protegido o halógeno; e Y es - (A1 ) m- (A~) n- (A ) ¡;- en el cual A1 es alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, hidroxi alquilo (inferior), carboxi opcionalmente protegido o amino opcionalmente protegido, -1 es -N(RJ)-, -CO-N(RJ)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-, -O- (CH2) 2-N (R3) -, -S-,-SO- o, -S02-, en el cual, (R3) es hidrógeno, alquilo inferior, piridinilo alquilo (inferior) o un grupo amino protegido, A4 es alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior, y k, ra y n son cada uno independientemente 0 ó 1, o una sal de los mismos . 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoilo inferior, carboxi alquilo (inferior), carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, trihalo alquilo (inferior) , ciano, nitro, fenilo, amino, dialquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, aril alquilsulfonilamino (inferior), alcoxicarbonilamino (inferior), bis [alquilsulfonil (inferior) ] amino, bisfarilo alquilsulfonilamino (inferior)], hidroxi, feniloxi, alquilsulfoniloxi inferior, tolilsulfoniloxi, cicloalquiloxi inferior, o alcoxi inferior, el cual está opcionalmente sustituido por un sustituyente o sustituyentes adecuados, seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, halógeno, hidroxi, fenilo, dialquilamino (inferior) y carbamoilo opcionalmente sustituido, o R y R2 en conjunto pueden formar 1,3-dioxol, o una sal del mismo. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, vinilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, formilo, acetilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, isopropilsulfonilo, fluoro, cloro, iodo, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, fenilo, amino, dimetilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, bencilsulfonilamino, metoxicarbonilamino, bis (metilsulfonil) amino, bis (bencilsulfonil) amino, hidroxi, metilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, ciclohexiloxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, metoxietoxi, etoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, tetrafluoropropoxi, hidroxietoxi, feniloxi, benciloxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, carbamoilmetoxi, metilcarbamoilmetoxi, fenilcarbamolmetoxi, metilsulfonilcarbamoilmetoxi, o fenilsulfonilcarbamoilmetoxi, metilsulfonilcarbamoilmetoxi, o fenilsulfonilcarbamoilmetoxi, o, R1 y R2 en conjunto pueden formar 1,3 dioxol; L es piridinilo, N-oxidopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, o bencimidazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por metilo, etilo, amino, metilamino, formilamino, acetilamino, ter-butoxicarbonilamino, N-(ter-butoxicarbonil) -N-metilamino, tritilo, dimetilpirrolilo, o acetilaminometilo; X es En el cual Q2 es N o CH; R4 es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, acetilo, acetilamino, fluoro, fluoro o bromo; e ? es un enlace directo o residuo bivalente seleccionado a partir del grupo que consiste de: —N—, -O-, S-, -SO- o bien, -S02 en donde Boc significa ter-butoxicarbonilo, R° es metilo, amino, acetilamino, o ter-butoxicarbonilamino, Rc es hidroxi, R7 es hidrógeno, o Rs y R7 en conjunto con el átomo de carbono el cual se encuentran unidos, forman carbonilo, R3 es hidroximetilo o etoxicarbonilo, Rlc es hidrógeno o metilo, y q y r son independientemente un número de 0 a 3, o una sal del mismo. 5. Compuesto de acuerdo con la fórmula (?') en donde R1" es metilo o trifluorometilo; Y es -C¾,- (C¾)j-, -NH-(C¾)2-, -O- (C¾) —, -NH-CO-CH2, -CO-NH-CH2, o, -CO-NH-(CH2)2;y L es piridinilo, o tiazoilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por metilo o amino, o una sal del mismo . 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde ? es -(CH2)3-, -NH-(CH2 ) z- r 0-(C¾)£-, -NH-CO-C¾-, o, C0-NH-CH-; y L es piridinilo, aminopiridinilo, tiazolilo, o aminotiazoilo, o una sal del mismo. 7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en: N-{4-[3- (2-piridinil) ropil] fenil}- (trifluorometil ) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida, N-{4- [3- ( 6-amino-2-piridinil) propil] fenil}-4 ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-2-carboxamida, N-[4- ({ [ ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-il] -carbonil] aminojbencil] -2-piridincarboxamida) , N- (4-{ [ (4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-il) carbonil] amino) bencil) -2-piridincarboxamida) , N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxaraida) , N-{4- [2- (2-piridinilacetil) araino] fenil) fenil) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carboxamida) , ' -metil-N- (4-{ [2- (2-piridinil) etil] amino) fenil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida) , N-{4- [2- (2-piridinil) etoxi] fenil) -4 '- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-2-carbozamida, N- (4-{ [2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) etil] amino) fenil) - ' - (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida) , N- (4-{ [2- ( 6-amino-2-piridinil) etil] amino}fenil) -4'- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida) , N-{4-[2-(2-amino-1, 3-tiazol-4-il ) etoxi] fenil ) -4 ' - ( trifluorometil ) -1,1'-bifenil-2-carboxamida) , N-{4- [2- ( 6-amino-2-piridinil) etoxi] fenil}-4 ' - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-2-carboxamida) , N- (4-{ [2- (1, 3-tiazol-4-il) etil) aminojfenil) -4 ' -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenilo-2-carboxamida) , N- (4-{ [ (6-amino-2-piridinil) acetil] amino)fenil) - '- (trifluorometil) -1,1'-bifenil-2-carboxamida) , N- (4-{2 [ (6-amino-2-piridinil) acetil] aminojfenil) -4 ' -metil-1, 1 ' -bifenil-2-carboxamida) , N- ( 4-{ [ (.2-amino-l, 3-tiazol-4' -il) acetil] aminojfenil) - ' - (trifluorornetilo ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida) , N- (4-{ [ (1, 3-tiazol-4-il) aminojfenil) -4'- (tnfluorometil) -1,1' -bifenil-2-carboxamida) , N- ( 4-{ [ (21 -amino-1, 3-tiazol-4-il) etil] amino}fenil) - ' -metil-1 , 11 -bifenil-2-carboxamida) , y N-{4- [2- (1, 3-tiazol-4-il) etoxi] fenil) -4 '- (trifluorometil ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxamida) o una sal del mismo . 8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento . 9. Composición farmacéuticamente que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un portador aceptable 10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento como un inhibidor de la secreción de la apolipoproteina (Apo B) . 11. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o condición que resulta de niveles de circulación elevados de la Apo B. 12. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la hiperlipemia, la hiperlipidemia, la hiperlipoproteínamia, la hipoalfalipoproteinamia, la hipercolesteroiemia, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis, la pancreatitis, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , la obesidad y las enfermedades cardiacas coronarias, el infarto del miocardio, el accidente cerebrovascular, la restenosis o síndrome X.
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