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CN101633638B - 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 - Google Patents

一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用。该组蛋白去乙酰化酶抑制剂可用于治疗恶性肿瘤及与分化和增殖有关的疾病。该组蛋白去乙酰化酶抑制剂为具有以下结构通式的化合物或其盐。

Description

一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及该类小分子化合物在治疗恶性肿瘤及与分化和增殖相关疾病方面的应用。
背景技术
染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病。据以下文献报道，HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关。实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。
文献：
(1)British Journal of Pharmacology(2007)，150(7)，862-872.
(2)Bioorganic & Medicinal Chemistry(2008)，16(9)，5254-5265.
(3)WO 2003083067
(4)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2006)，103(5)，1587-1592.
(5)Journal of biomedicine & biotechnology 2006(2)，13474.
组蛋白去乙酰酶是个很大的家族，基于序列的相同性可以把它分为三类，第一类是rpd3相似蛋白HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC11这类酶含有大约400-500个氨基酸，主要存在于细胞核中；第二类是酵母HDA1相似蛋白HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10，这类蛋白是含有约1000个氨基酸的蛋白，其催化部位主要是在肽的C-端，但是其中HDAC6还含有一个复制的催化中心在N-端；第三类是酵母SIR-2类似蛋白，这类蛋白含有烟酰胺嘌呤二核苷酸(NAD+)-相存活性。上述大多数亚型具有结构相似性。从原核生物到真核生物都具有这些蛋白，但是大多数还没有得到定性的研究。
目前国外已报道了几种类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，基于它们的化学结构将其分为以下几种：
(1)羟肟酸(Hydroxamic acid)类，如曲古抑菌素(TSA)，Suberolanilide hydroxamic acid(SAHA)；
(2)环肽类，如Apicidin；
(3)苯酰胺(benzamides)类，如MS-275；
(4)短链和芳香脂肪酸类，如丁酸钠；
(5)杂环化合物类，如Depudecina。
以上各类抑制剂中，第一类即羟肟酸类，属可逆性HDAC抑制剂。代表药物SAHA，是目前唯一上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。该药于2006年10月6日获得美国FDA批准，用于其它药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。第二类环肽类为结构复杂的HDAC抑制剂，同样具有一般HDAC抑制剂的结构特征，如包含疏水性氨基酸的大环充当酶表面识别区域，以及间疏基和与金属离子键合的功能基团。第三类即苯酰胺(benzamides)类，体外作用效果较第一类和第二类差，但体内效果较好，选择性强，是目前研究的热点。其代表物MS-275目前已进入II期临床试验阶段。第四类总体来讲抑制活性较弱，需与其它药物组和试验才能产生较强作用。最后一类并不具有一般HDAC抑制剂结构特征而具有HDAC抑制作用。
由于组蛋白去乙酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂并不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用，低，安全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以满足临床应用的需要；
本发明需要解决的技术问题之三是在于公开所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗恶性肿瘤及治疗与分化和增殖相关疾病药物中的应用。
本发明所说的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：
Figure G200910138887XD00031
其中，A为芳环或杂环，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环取代基；
X为共价键、1至4个碳原子的烷撑或含有-O-、-S-、-NH-的线性结构、环状结构或线性结构与环状结构的组合；
R1，R2为氢、C1-C5的烷基、C5，或C6的脂肪环，苯基或取代苯基；
R3为氢、-OH或-NH2；
Y为N，C；
m＝0，1，2，3，且当Y为C时，m≠0；
n＝0，1，2，3；
本发明所述的“芳环”，具有芳香性的环状结构，可含有取代基；
所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、1至4个碳原子的烷基或氨基基团；
所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环，如四氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑或吡啶等；
所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；
所述的1至4个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基等；
所述的1至4个碳原子的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基等；
所述的1至4个碳原子的氨基烷基优选氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基等；
所述的1至4个碳原子的烷基氨基优选N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；
所述的2至4个碳原子的酰基优选乙酰基、丙酰基或异丁酰基等；
所述的2至4个碳原子的酰氨基优选乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基等；
所述的2至4个碳原子的硫代烷基优选甲硫基、乙硫基或丙硫基等；
所述的1至4个碳原子的烷撑优选甲撑或乙撑等；
所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐，所说的盐含0.5-3分子的结晶水。
优选的化合物包括：
V-1 N-(2-氨基苄基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-2 N-(2-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-3 N-(3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-4 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-5 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-6 N-[1-(2-氨基苯基)乙基]-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-7 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(苄氧酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-8 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(苄氧酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-9 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-10 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-11 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-12 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-13 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-14 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-15 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-16 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-17 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-18 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-19 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-20 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-21 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-苯基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-22 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-苯基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-23 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(2-萘甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-24 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(2-萘甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-25 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-26 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-27 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-28 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-29 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-30 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-31 N-(2-羟基-5-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-32 N-(2-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-33 N-(3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-34 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-35 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-36 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-37 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-38 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-39 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-40 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-41 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-42 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶丙烯酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-43 N-(2-氨基-4吡啶基)-4-[(3-吡啶丙烯酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-44 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-45 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-46 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(2-萘丙烯酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-47 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(2-萘丙烯酰基氨甲基)苯甲酰胺、
V-48 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-苯丙酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-49 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-苯丙酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-50 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-甲基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-51 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-甲基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-52 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-53 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-54 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-55 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-56 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-硝基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-57 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-58 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-硝基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-59 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-60 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-61 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-62 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(3-吡啶)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-63 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(3-吡啶)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-64 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-苯基)苯丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-65 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-苯基)苯丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-66 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(2-萘基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-67 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(2-萘基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺、
V-68 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-69 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-70 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-71 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-72 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-73 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-74 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-75 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-76 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-77 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-78 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-79 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-80 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-81 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-82 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-83 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-84 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-联苯基甲基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-85 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-联苯基甲基脲)甲基]苯甲酰胺、
V-86 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲酰胺、
V-87 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲酰胺、
V-88 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-1-氨乙基]苯甲酰胺、
V-89 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(苯基哌嗪酰基)氨甲基]苯甲酰胺或
V-90 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-苯乙氨基]苯甲酰胺、
V-91 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-92 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-93 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-94 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-95 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-96 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺。
其结构式如下：
Figure G200910138887XD00091
Figure G200910138887XD00111
Figure G200910138887XD00121
Figure G200910138887XD00141
Figure G200910138887XD00151
Figure G200910138887XD00161
Figure G200910138887XD00171
Figure G200910138887XD00181
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
通法一：
将化合物I(10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)溶于10ml溶剂甲中，加热回流4小时，减压蒸出溶剂及未反应的氯化亚砜，将所得物在冰浴下滴加至化合物II(10mmol)的和氢氧化钠(10ml 1mol/L)的混合液中，滴加完毕继续室温搅拌5小时。停止反应，5N盐酸调节pH到4.5左右，析出大量固体。过滤，干燥得中间体III；
将中间体III(1mmol)、化合物IV(1mmol)、O-(IH-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲六氟化磷(简称HBTU)(0.379g，1mmol)依次加入10ml溶剂乙中，保持冰浴冷却滴加三乙胺(2mmol)，再于室温继续搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH到7-9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩有机相，剩余物经柱层析纯化得产品V。
通法二：
Figure G200910138887XD00191
将N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)溶于10ml无水四氢呋喃中，冰浴控制温度在0-10℃。在10分钟内分三次加入VI(10mmol)和10ml无水四氢呋喃混合液，保持0-10℃继续反应1小时，反应液变澄清。将上述混合液滴加到II(10mmol)和氢氧化钠水溶液(10ml 1mol/L)的混合液中，室温继续搅拌4小时，停止反应。5N盐酸调节pH到4.5左右，反应液变澄清。减压浓缩溶剂约15ml，大量固体析出，过滤、干燥得中间体III。
将中间体III(1mmol)、IV(1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)依次加入10ml溶剂乙中，保持冰浴冷却，滴加三乙胺(2mmol)，后恢复到室温继续搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH到7-9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。静置、分液，浓缩有机相，剩余物经柱层析纯化得产品V。
上述反应通法中的A、X、R1、R2、R3、Y、m、n同上所述；
其中，溶剂甲、乙为：苯、甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯化亚砜等。
化合物I可采用市售产品或参照《中国药物化学杂志》，1993，3(3)，211等文献方法合成；化合物II，化合物VI和HBTU可以通过商业渠道购买；化合物IV参照文献Heterocyclic Chem.，23，669(1986)的方法合成。
药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，不仅对组蛋白去乙酰化酶具有很强的抑制作用，而且对某些肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性，可以用于治疗癌症及与分化和增殖相关的疾病，尤其对血癌和实体瘤具有优异疗效。
本发明还涉及一种组合物，包括治疗有效量的所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体，所说的载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法，制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，制剂通常含有重量百分比为1-70％的有效成分，较佳重量含量为5-50％；
本发明所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
动物试验证明，本发明的化合物或其盐，毒性较小。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但单本发明的保护范围并不局限于这些实例。本发明所述的百分比出特别注明外，均为重量百分比。
实施例1
V-1 N-(2-氨基苄基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、3-吡啶甲醇(1.08g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)，按通法二中间体III的方法制备，得白色固体4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-1)2.47g，收率86.2％。
将邻硝基甲苯(3.4g，25mmol)溶解于140ml干燥的四氯化碳中，并加入过氧化二苯甲酰(0.290g，1.2mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(4.450g，25mmol)，搅拌、加热回流4小时至丁二酰亚胺完全上浮。冷却后过滤，依次用冷的碳酸氢钠水溶液、冰水各洗2次，无水硫酸镁干燥过夜。过滤、浓缩，产物经无水乙醇重结晶，得邻硝基溴苄白色晶体，收率84.5％，熔点45-47℃。
邻硝基溴苄(0.214g，1mmol)加入30ml 7N的氨的甲醇溶液(自制)中，微波加热100℃15分钟。冷却后，蒸干甲醇，二氯甲烷重结晶，得邻硝基苄胺氢溴酸盐白色固体，收率95.7％。
M-1(0.286g，1mmol)、邻硝基苄胺(0.152g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、10ml二氯甲烷、三乙胺(0.202g，2mmol)按通法二产品V的方法制备，得黄色固体。将该黄色固体溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体，收率57.7％。
MS(ES+)：m/e 391.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，4.46(2H，s，-CH 2)，5.34(2H，s，-CH 2)，6.34(1H，d，Ar-H)，6.53(1H，dd，Ar-H)，6.81(1H，d，Ar-H)，6.96(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.90(1H，d，Ar-H)，8.33(1H，d，Ar-H)，8.70(1H，s，Ar-H)，9.60(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.12(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.97(2H，s，-NH 2)
实施例2
V-2 N-(2-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-1(0.286g，1mmol)、2-氨基吡啶(0.094g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.231g，收率63.9％。
MS(ES+)：m/e 363.14.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.24(2H，s，-CH 2)，5.38(2H，s，-CH 2)，6.70(1H，d，Ar-H)，6.75(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.39(1H，dd，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.90(1H，d，Ar-H)，7.98(1H，d，Ar-H)，8.33(1H，d，Ar-H)，8.70(1H，s，Ar-H)，9.56(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.07(1H，s，-C(＝O)-NH-)，
实施例3
V-3 N-(3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-1(0.286g，1mmol)、3-氨基吡啶(0.094g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.265g，收率73.3％。
MS(ES+)：m/e 363.14.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.23(2H，s，-CH 2)，5.34(2H，s，-CH 2)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.41(1H，dd，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.90(1H，d，Ar-H)，7.92(1H，d，Ar-H)，8.18(1H，d，Ar-H)，8.33(1H，d，Ar-H)，8.70(1H，s，Ar-H)，8.93(1H，s，Ar-H)，8.56(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.24(1H，s，-C(＝O)-NH-)。
实施例4
V-4 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-1(0.286g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.216g，收率57.4％。
MS(ES+)：m/e 378.14.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.32(2H，s，-CH 2)，5.34(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.90(1H，d，Ar-H)，8.33(1H，d，Ar-H)，8.70(1H，s，Ar-H)，9.58(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.24(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.83(2H，s，-NH 2)
实施例5
V-5 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-1(0.286g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.206g，收率54.7％。
MS(ES+)：m/e 378.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.25(2H，s，-CH 2)，5.34(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.90(1H，d，Ar-H)，8.33(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，d，Ar-H)，8.70(1H，s，Ar-H)，9.55(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.78(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.88(2H，s，-NH 2)。
实施例6
V-8 N-[1-(2-氨基苯基)乙基]-4-[(3-吡啶甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-1(0.286g，1mmol)、2-(1-氨乙基)苯胺(0.136g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.305g，收率78.0％。
MS(ES+)：m/e 405.15.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.58(3H，s，-CH 3)，4.32(2H，s，-CH 2)，5.00(1H，q，-CHCH3)，5.38(2H，s，-CH 2)，6.41(1H，d，Ar-H)，6.57(1H，dd，Ar-H)，6.87(1H，d，Ar-H)，6.97(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.37(1H，dd，Ar-H)，7.39(2H，d，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.85(2H，d，Ar-H)，7.90(1H，d，Ar-H)，8.33(1H，d，Ar-H)，8.70(1H，s，Ar-H)，10.11(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.03(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.79(2H，s，-NH 2)。
实施例7
V-9 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(苄氧酰基氨甲基)苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、无水四氢呋喃(10ml)、苯甲醇(1.08g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二中间体III的方法制备得白色固体4-(苄氧酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-6)2.67g，收率93.8％。
将M-6(0.285g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得浅粉色固体0.172g，收率45.7％。
MS(ES+)：m/e 377.10.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.33(2H，d，Ar-H)，7.37(1H，dd，Ar-H)，7.39(2H，dd，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，d，Ar-H)，10.11(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.13(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.77(2H，s，-NH 2)。
实施例8
V-10 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(苄氧酰基氨甲基)苯甲酰胺
M-6(0.285g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.173g，收率46.0％。
MS(ES+)：m/e 377.19.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.26(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.33(2H，d，Ar-H)，7.37(1H，dd，Ar-H)，7.39(2H，dd，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，9.58(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.13(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.44(2H，s，-NH 2)。
实施例9
V-11 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、对甲基苯甲醇(1.22g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二化合物III的合成方法，制备得白色固体4-[(4-甲基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-7)2.86g，收率95.7％。
M-7(0.299g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.180g，收率46.2％。
MS(ES+)：m/e 390.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(3H，s，-CH 3)，4.25(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，6.99(2H，d，Ar-H)，7.07(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，9.58(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.13(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.44(2H，s，-NH 2)。
实施例10
V-12 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-7(0.299g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.172g，收率44.1％。
MS(ES+)：m/e 390.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(3H，s，-CH 3)，4.33(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.00(2H，d，Ar-H)，7.07(2H，d，Ar-H)，7.37(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.00(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.76(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.46(2H，s，-NH 2)。
实施例11
V-13 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、对甲氧基苯甲醇(1.38g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二合成化合物III的方法，制备得白色固体4-[(4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-8)2.96g，收率94.0％。
M-8(0.315g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.180g，收率44.3％。
MS(ES+)：m/e 307.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.91(3H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.91(2H，d，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，6.99(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.11(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.96(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.78(2H，s，-NH 2)。
实施例12
V-14 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
V-11(0.315g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.180g，收率40.0％。
MS(ES+)：m/e 307.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.93(3H，s，-OCH 3)，4.28(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.69(1H，d，Ar-H)，6.91(2H，d，Ar-H)，6.99(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.13(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.97(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.88(2H，s，-NH 2)。
实施例13
V-15 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醇(1.98g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二化合物III的合成方法，制备得白色固体4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-9)3.15g，收率84.1％。
M-9(0.375g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.229g，收率49.2％。
MS(ES+)：m/e 467.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.91(3H，s，-OCH 3)，3.92(6H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，5.34(2H，s，-CH 2)，6.15(2H，d，Ar-H)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.11(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.98(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.84(2H，s，-NH 2)。
实施例14
V-16 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-9(0.375g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.222g，收率47.6％。
MS(ES+)：m/e 467.19.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.91(3H，s，-OCH 3)，3.92(6H，s，-OCH 3)，4.27(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.15(2H，d，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.01(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.98(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.74(2H，s，-NH 2)。
实施例15
V-17 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、对硝基苯甲醇(1.53g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二化合物III的合成方法，制备得淡黄色固体4-(硝基苄氧酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-10)2.90g，收率87.8％。
V-17(0.330g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备，得白色固体0.197g，收率46.7％。
MS(ES+)：m/e 422.10.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.24(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.58(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.22(2H，d，Ar-H)，10.00(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.90(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.79(2H，s，-NH 2)。
实施例16
V-18 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
将V-17(0.421g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体0.255g，收率65.3％。
MS(ES+)：m/e 392.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.12(2H，s，-CH 2)，5.1(2H，s，-CH 2)，6.39(2H，d，Ar-H)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.94(2H，d，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.19(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.97(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.79(2H，s，-NH 2)，，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例17
V-19 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-10(0.330g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)，HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)按通法二产品V的方法制备得淡黄色固体0.194g，收率46.0％。
MS(ES+)：m/e 422.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.29(2H，s，-CH 2)，5.15(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.29(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.58(2H，d，Ar-H)，7.87(2H，d，Ar-H)，8.27(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.15(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.99(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例18
V-20N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
将V-19(0.421g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体0.258g，收率66.0％。
MS(ES+)：m/e 392.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.34(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.39(2H，d，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.94(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.15(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.99(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.56(2H，s，-NH 2)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例19
V-21 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、对氟苯甲醇(1.26g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二合成化合物III的方法，制备得4-(氟苄氧酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-11)白色固体2.41g，收率79.5％。
M-11(0.303g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.225g，收率57.0％。
MS(ES+)：m/e 395.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.35(2H，s，-CH 2)，5.12(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.90(2H，d，Ar-H)，6.99(1H，d，Ar-H)，7.17(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.16(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.29(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.98(2H，s，-NH 2)。
实施例20
V-22 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-11(0.303g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.220g，收率55.8％。
MS(ES+)：m/e 395.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.32(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.90(2H，d，Ar-H)，7.18(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.11(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.29(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.98(2H，s，-NH 2)。
实施例21
V-23 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-苯基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、对苯基苯甲醇(1.84g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-(苯基苄氧酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-12)白色固体2.87g，收率79.5％。
M-12(0.361g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.258g，收率57.0％。
MS(ES+)：m/e 453.18
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.27(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，d，Ar-H)，6.95(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.25(2H，d，Ar-H)，7.38(2H，d，Ar-H)，7.48(5H，s，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.11(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.29(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.98(2H，s，-NH 2)。
实施例22
V-24 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-苯基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-12(0.361g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g 1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.252g，收率55.8％。.
MS(ES+)：m/e 453.17
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，5.05(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.25(2H，d，Ar-H)，7.38(2H，d，Ar-H)，7.48(5H，s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.15(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.21(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.78(2H，s，-NH 2)
实施例23
V-25 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(2-萘甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、2-萘甲醇(1.58g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二合成化合物III的合成方法，制备得4-(2-萘甲氧酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-13)白色固体2.66g，收率79.5％。
M-13(0.335g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.242g，收率57.0％。
MS(ES+)：m/e 453.18
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.26(2H，s，-CH 2)，5.45(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，d，Ar-H)，6.95(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.18(1H，d，Ar-H)，7.46(1H，s，Ar-H)，7.55(1H，dd，Ar-H)，7.58(1H，dd，Ar-H)，7.61(1H，d，Ar-H)，7.64(1H，d，Ar-H)，8.02(1H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.16(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.21(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.78(2H，s，-NH 2)。
实施例24
V-26 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(2-萘甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-13(0.335g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.238g，收率55.8％。
MS(ES+)：m/e 453.17
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.35(2H，s，-CH 2)，5.54(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.18(1H，d，Ar-H)，7.46(1H，s，Ar-H)，7.65(1H，dd，Ar-H)，7.68(1H，dd，Ar-H)，7.71(1H，d，Ar-H)，7.74(1H，d，Ar-H)，8.02(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.18(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.21(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.88(2H，s，-NH 2)。
实施例25
V-27 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺
肉硅酸(1.48g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一化合物III的合成方法，制备得4-(肉桂酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-14)，白色固体2.47g，收率87.9％。
M-14(0.281g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.203g，收率54.6％。
MS(ES+)：m/e 373.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.29(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.47(5H，s，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.28(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.22(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例26
V-28 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺
M-14(0.281g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.209g，收率56.1％。
MS(ES+)：m/e 373.14
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.47(5H，s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，d，Ar-H)，10.28(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.22(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例27
V-29 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
对甲基肉硅酸(1.62g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[(4-甲基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-15)白色固体2.68g，收率91.0％。MS(ES+)：m/e 312.12.
M-15(0.295g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.197g，收率51.0％。
MS(ES+)：m/e387.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.43(3H，s，-CH 3)，4.29(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.88(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.19(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.39(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.28(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.22(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.79(2H，s，-NH 2)。
实施例28
V-30 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-15(0.295g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.192g，收率49.7％。
MS(ES+)：m/e 387.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(3H，s，-CH 3)，4.29(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.18(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.39(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，d，Ar-H)，10.28(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.22(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.79(2H，s，-NH 2)。
实施例29
V-31 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
对甲氧基肉硅酸(1.78g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一中间体III的方法制备得4-[(4-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-16)白色固体2.80g，收率90.0％。
M-16(0.311g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)按通法一产物V的方法制备得白色固体0.197g，收率48.9％。
MS(ES+)：m/e403.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.85(3H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.09(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.68(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.30(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.35(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.87(2H，s，-NH 2)。
实施例30
V-32 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-16(0.311g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.192g，收率47.7％。
MS(ES+)：m/e 403.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.85(3H，s，-OCH 3)，4.32(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.90(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.09(2H，d，Ar-H)，7.27(2H，d，Ar-H)，7.57(1H，d，-CH＝CH-)，7.68(2H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，d，Ar-H)，10.30(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.87(2H，s，-NH 2)。
实施例31
V-33 N-(2-羟基-5-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3，4，5-三甲氧基肉硅酸(2.38g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-17)白色固体3.39g，收率91.2％。
M-17(0.371g，1mmol)、3-氨基-4-羟基吡啶(0.110g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.404g，4mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体3.02g，收率63.4％。
MS(ES+)：m/e 379.17
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.71(3H，s，-OCH 3)，3.83(6H，s，-OCH 3)，4.31(2H，s，-CH 2)，6.78(2H，s，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.87(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.57(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.06(1H，d，Ar-H)，8.36(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.89(2H，s，-NH 2)。
实施例32
V-34 N-(2-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-17(0.371g，1mmol)、2-氨基吡啶(0.094g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.288g，收率64.5％。
MS(ES+)：m/e 448.19.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.71(3H，s，-OCH 3)，3.83(6H，s，-OCH 3)，4.21(2H，s，-CH 2)，6.70(1H，d，Ar-H)，6.73(1H，dd，Ar-H)，6.78(2H，s，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.39(1H，dd，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.98(1H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)。
实施例33
V-35 N-(3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-17(0.371g，1mmol)、2-氨基吡啶(0.094g，1mmol)、HBTU 0(.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.288g，收率56.3％。
MS(ES+)：m/e 448.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.71(3H，s，-OCH 3)，3.83(6H，s，-OCH 3)，4.26(2H，s，-CH 2)，6.78(2H，s，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.41(1H，dd，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.92(1H，d，Ar-H)，8.18(1H，d，Ar-H)，8.93(1H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)。
实施例34
V-36 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-17(0.311g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.205g，收率44.3％。
MS(ES+)：m/e 463.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.71(3H，s，-OCH 3)，3.83(6H，s，-OCH 3)，4.27(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.78(2H，s，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)
实施例35
V-37 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-17(0.311g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.213g，收率46.1％。
MS(ES+)：m/e 463.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.71(3H，s，-OCH 3)，3.83(6H，s，-OCH 3)，4.25(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.78(2H，s，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例36
V-38 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
对硝基肉桂酸(1.93g，10mmol)、氯化亚砜(9.44g，80mmol)、二氯甲烷(10ml)对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[(4-硝基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(M-18)黄色固体0.277g，收率85.1％。
M-18(0.426g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得黄色固体0.180g，收率43.2％。
MS(ES+)：m/e 418.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，7.56(2H，d，Ar-H)，8.14(2H，d，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.23(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.69(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例37
V-39 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
将V-38(0.419g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得白色固体0.253g，收率65.3％。
MS(ES+)：m/e 388.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.41(2H，d，Ar-H)，7.06(2H，d，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)，6.51(2H，s，-NH 2)。
实施例38
V-40 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-18(0.426g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得黄色固体0.176g，收率42.3％。
MS(ES+)：m/e 418.14.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.26(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.13(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.56(2H，d，Ar-H)，7.69(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.14(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例39
V-41 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
将V-40(0.419g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体0.249g，收率64.2％。
MS(ES+)：m/e 388.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.19(2H，s，-CH 2)，6.41(2H，d，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.05(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.14(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)，5.97(2H，s，-NH 2)。
实施例40
V-42 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
对氟肉桂酸(1.66g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[.(4-氟肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-19)白色固体2.71g，收率90.5％。
M-19(0.299g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体1.83g，收率47.0％。
MS(ES+)：m/e 391.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.28(2H，d，Ar-H)，7.40(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例41
V-43 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-19(0.299g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.178g，收率45.7％。
MS(ES+)：m/e 391.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.18(2H，s，-CH 2)，7.40(2H，d，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.28(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例42
V-44 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶丙烯酰基)氨甲基]苯甲酰胺
将3-吡啶丙烯酸(1.49g，10mmol)、HBTU(3.79g，10mmol)溶于10ml乙腈中，滴加三乙胺(2.02g，20mmol)，常温下搅拌30分钟，得黄色粘稠液体。将对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)溶于10ml 1mol/L的氢氧化钠水溶液中，60℃下滴加上述黄色粘稠液体，待滴加完毕，继续保温1小时反应完毕。反应液用浓盐酸调节Ph值到7左右，析出大量固体，过滤，干燥，得4-[(3-吡啶丙烯酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-20)白色固体1.90g，收率67.6％。
M-20(0.282g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.201g，收率53.7％。
MS(ES+)：m/e 374.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.56(1H，dd，Ar-H)，7.79(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.39(1H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例43
V-45 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶丙烯酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-20(0.282g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.194g，收率52.1％。
.MS(ES+)：m/e 374.15.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.30(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.56(1H，dd，Ar-H)，7.79(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.49(1H，dd，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，8.39(1H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例44
V-46 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺
4-苯基肉硅酸(2.24g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法二化合物III的合成方法，制备得4-(苯基肉桂酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-21)白色固体2.78g，收率77.9％。
M-21(0.357g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.245g，收率54.6％。
MS(ES+)：m/e 449.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.27(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.36(2H，d，Ar-H)，7.48(5H，s，Ar-H)，7.59(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例45
V-47 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂酰基氨甲基)苯甲酰胺
M-21(0.357g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.229g，收率51.1％。
MS(ES+)：m/e 449.14
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.24(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.36(2H，d，Ar-H)，7.47(5H，s，Ar-H)，7.49(1H，dd，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.59(2H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，8.39(1H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例46
V-48 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(2-萘丙烯酰基氨甲基)苯甲酰胺
2-萘丙烯酸(1.98g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一化合物III的合成方法，制备得4-(2-萘丙烯酰基氨甲基)苯甲酸(中间体M-22)白色固体2.78g，收率77.9％。
M-22(0.331g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.231g，收率54.6％。
MS(ES+)：m/e 423.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.36(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.58(1H，dd，Ar-H)，7.59(1H，dd，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.71(1H，s，Ar-H)，7.67(1H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.01(1H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例47
V-49 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(2-萘丙烯酰基氨甲基)苯甲酰胺
M-22(0.331g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.216g，收率51.1％。
MS(ES+)：m/e 423.14
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.26(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.36(1H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.58(1H，dd，Ar-H)，7.59(1H，dd，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.71(1H，s，Ar-H)，7.67(1H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.01(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例48
V-50 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-苯丙酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-苯丙酸(1.50g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[(3-苯丙酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-23)黄色固体2.73g，收率96.1％。
M-23(0.283g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.199g，收率53.4％。
MS(ES+)：m/e 375.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.28(2H，d，Ar-H)，7.30(5H，s，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例49
V-51 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-苯丙酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-23(0.283g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.183g，收率49.0％。MS(ES+)：m/e 375.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.30(5H，s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例50
V-52 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-甲基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
对甲基苯丙酸(1.64g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[3-(4-甲基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酸(中间体M-24)白色固体2.68g，收率90.1％。
M-24(0.297g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.199g，收率51.3％。
MS(ES+)：m/e 389.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.23(3H，s，-CH 3)，2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.00(2H，d，Ar-H)，7.05(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.78(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.66(2H，s，-NH 2)。
实施例51
V-53 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-甲基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
M-24(0.297g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.185g，收率47.9％。
MS(ES+)：m/e 389.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(3H，s，-CH 3)，2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.00(2H，d，Ar-H)，7.05(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例52
V-54 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
对甲氧基苯丙酸(1.80g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酸(中间体M-25)白色固体2.82g，收率90.1％。
M-25(0.313g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.208g，收率51.3％。
MS(ES+)：m/e 405.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，3.84(3H，s，-OCH 3)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.72(2H，d，Ar-H)，7.05(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例53
V-55 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
M-25(0.313g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.214g，收率52.9％。
MS(ES+)：m/e 405.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，3.84(3H，s，-OCH 3)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.72(2H，d，Ar-H)，7.05(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例54
V-56 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
3，4，5-三甲氧基苯丙酸(2.40g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酸(中间体M-26)白色固体3.04g，收率81.7％。
将M-26(0.373g 1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.202g，收率43.5％。
MS(ES+)：m/e 465.21.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，3.84(3H，s，-OCH 3)，3.89(6H，s，-OCH 3)，4.27(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.33(2H，s，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例55
V-57 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
将M-26(0.373g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.204g，收率44.0％。
MS(ES+)：m/e 465.21.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，3.84(3H，s，-OCH 3)，3.89(6H，s，-OCH 3)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.33(2H，s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例56
V-58 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-硝基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
对硝基苯丙酸(1.95g，10mmol)、氯化亚砜(9.44g，80mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[3-(4-硝基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酸(中间体M-27)白色固体2.69g，收率82.0％。
M-27(0.328g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得黄色固体0.181g，收率43.2％。
MS(ES+)：m/e 420.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.38(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，8.24(2H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例57
V-59 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
V-58(0.419g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体0.203g，收率52.1％。
MS(ES+)：m/e 390.19.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.87(2H，d，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.41(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)，5.97(2H，s，-NH 2)。
实施例58
V-60 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-硝基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
M-27(0.328g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.179g，收率42.8％。
MS(ES+)：m/e 420.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.54(2H，t，-CH 2)，2.87(2H，t，-CH 2)，4.29(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.36(2H，d，Ar-H)，8.29(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.68(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.59(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例59
V-61 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
将V-60(0.419g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体0.259g，收率66.6％。
MS(ES+)：m/e 390.19.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.28(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.41(2H，d，Ar-H)，6.87(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)，5.96(2H，s，-NH 2)。
实施例60
V-62 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
对氟苯丙酸(1.68g，10mmol)、氯化亚砜(9.44g，40mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酸(中间体M-28)白色固体0.262g，收率87.0％。
M-28(0.301g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.187g，收率47.8％。
MS(ES+)：m/e 393.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.32(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.92(2H，d，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.10(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.34(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.77(2H，s，-NH 2)。
实施例61
V-63 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
M-28(0.301g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.184g，收率46.9％。
MS(ES+)：m/e 393.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.92(2H，d，Ar-H)，7.10(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例62
V-64 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(3-吡啶)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
将M-20(5.64g，10mmol)溶于100ml甲醇中，加入10％的钯碳0.3克，通入氢气常温搅拌3小时，过滤、浓缩除去甲醇，得4-[(3-吡啶丙酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-29)白色固体5.45克，收率95.9％。
M-29(0.284g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.188g，收率50.1％。
MS(ES+)：m/e 376.11.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.83(2H，t，-CH 2)，4.30(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.29(1H，dd，Ar-H)，7.69(1H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.35(1H，d，Ar-H)，8.57(1H，s，Ar-H)，9.56(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.73(2H，s，-NH 2)。
实施例63
V-65 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(3-吡啶)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
M-29(0.284g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.196g，收率52.3％。
MS(ES+)：m/e 376.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.53(2H，t，-CH 2)，2.82(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.68(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.29(1H，dd，Ar-H)，7.69(1H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，8.35(1H，d，Ar-H)，8.57(1H，s，Ar-H)，10.66(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.45(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.97(2H，s，-NH 2)。
实施例64
V-66 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-苯基)苯丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
将M-21(7.14g，10mmol)溶于100ml甲醇中，加入10％的钯碳0.3克，通入氢气常温搅拌3小时，过滤、浓缩除去甲醇，得4-[3-(4-苯基)苯丙酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-30)白色固体7.05克，收率98.2％。
M-30(0.359g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.225g，收率50.1％。
MS(ES+)：m/e 451.11.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.83(2H，t，-CH 2)，4.32(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.18(2H，d，Ar-H)，7.40(2H，d，Ar-H)，7.50(5H，t，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例65
V-67 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-苯基)苯丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
M-30(0.359g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.235g，收率52.3％。
MS(ES+)：m/e 451.18.
.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.80(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.18(2H，d，Ar-H)，7.40(2H，d，Ar-H)，7.48(5H，s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例66
V-68 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(2-萘基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
将M-22(6.62g，10mmol)溶于100ml甲醇中，加入10％的钯碳0.3克，通入氢气常温搅拌3小时，过滤、浓缩除去甲醇，得4-[3-(4-苯基)苯丙酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-31)，白色固体6.59克，收率99.3％。
M-31(0.333g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.225g，收率53.1％。
MS(ES+)：m/e 425.11.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.94(2H，t，-CH 2)，4.24(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.18(1H，d，Ar-H)，7.46(1H，s，Ar-H)，7.55(1H，dd，Ar-H)，7.58(1H，dd，Ar-H)，7.61(1H，d，Ar-H)，7.64(1H，d，Ar-H)，8.02(1H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例67
V-69 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(2-萘基)丙酰基氨甲基]苯甲酰胺
M-31(0.333g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.221g，收率52.3％。
MS(ES+)：m/e 451.18.
.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.51(2H，t，-CH 2)，2.93(2H，t，-CH 2)，4.28(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.18(1H，d，Ar-H)，7.46(1H，s，Ar-H)，7.55(1H，dd，Ar-H)，7.58(1H，dd，Ar-H)，7.61(1H，d，Ar-H)，7.64(1H，d，Ar-H)，8.02(1H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例68
V-70 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、苄胺(1.07g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-32)，白色固体2.65g，收率93.0％。
M-32(0.284g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.179g，收率47.8％。
MS(ES+)：m/e 376.15.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.26(2H，s，-CH 2)，4.29(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.98(1H，d，Ar-H)，7.26(2H，d，Ar-H)，7.30(5H，s，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，11.02(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.78(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例69
V-71 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲酰胺
M-32(0.284g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g、1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.196g，收率52.1％。
MS(ES+)：m/e 376.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.20(2H，s，-CH 2)，4.27(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.30(5H，s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例70
V-72 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、对甲基苄胺(1.21g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(4-甲基苄基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-33)，白色固体2.83g，收率95.0％。
M-33(0.298g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.184g，收率47.3％。
MS(ES+)：m/e 390.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.24(3H，s，-CH 3)，4.25(2H，s，-CH 2)，4.27(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.12(2H，d，Ar-H)，7.19(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例71
V-73 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
M-33(0.298g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.168g，收率43.2％。
MS(ES+)：m/e 390.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.26(3H，s，-CH 3)，4.24(2H，s，-CH 2)，4.27(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.12(2H，d，Ar-H)，7.19(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.85(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例72
V-74 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、对甲氧基苄(1.37g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-34)，白色固体2.98g，收率95.0％。MS(ES+)：m/e 315.12.
M-34(0.314g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.192g，收率47.3％。
MS(ES+)：m/e 406.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.82(3H，s，-OCH 3)，4.24(2H，s，-CH 2)，4.27(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，6.69(2H，d，Ar-H)，6.98(2H，d，Ar-H)，7.19(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.33(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.96(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.66(2H，s，-NH 2)。
实施例73
V-75 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
M-34(0.314g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.175g，收率43.2％。
MS(ES+)：m/e 406.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.82(3H，s，-OCH 3)，4.24(2H，s，-CH 2)，4.27(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.69(2H，d，Ar-H)，6.98(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例74
V-76 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、3，4，5-三甲氧基苄胺(1.97g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-35)，白色固体3.54g，收率94.6％。
M-35(0.374g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.201g，收率43.2％。
MS(ES+)：m/e 466.21.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.82(3H，s，-OCH 3)，3.85(6H，s，-OCH 3)，4.42(2H，s，-CH 2)，4.44(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，6.59(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例75
V-77 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
M-35(0.374g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.220g，收率47.2％。
MS(ES+)：m/e 466.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.82(3H，s，-OCH 3)，3.85(6H，s，-OCH 3)，4.34(2H，s，-CH 2)，4.39(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.59(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例76
V-78 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、4-硝基苄胺(1.52g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-36)，黄色固体2.49g，收率75.4％。
M-36(0.329g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得黄色固体0.198g，收率47.1％。
MS(ES+)：m/e 421.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.42(2H，s，-CH 2)，4.44(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.32(2H，d，Ar-H)，8.17(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例77
V-79 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
将V-78(0.420g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体0.203g，收率52.0％。
MS(ES+)：m/e 391.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.42(2H，s，-CH 2)，4.44(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，6.34(2H，d，Ar-H)，6.81(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.46(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.97(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.86(2H，s，-NH 2)，5.99(2H，s，-NH 2)。
实施例78
V-80N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
M-36(0.329g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得淡黄色固体0.211g，收率50.2％。
MS(ES+)：m/e 421.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.34(2H，s，-CH 2)，4.39(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.32(2H，d，Ar-H)，8.17(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例79
V-81 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲酰胺
V-80(0.420g，1mmol)溶于甲醇中，加入二水合氯化亚锡(0.678g，3mmol)，回流2小时，浓缩甲醇，剩余物倒入冰水中，饱和碳酸钾溶液调pH到9，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体0.194g，收率49.7％。
MS(ES+)：m/e 391.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.34(2H，s，-CH 2)，4.39(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，6.34(2H，d，Ar-H)，6.81(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)，6.13(2H，s，-NH 2)。
实施例80
V-82 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、4-氟苄胺(1.25g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-37)，白色固体2.72g，收率90.0％。.
M-37(0.302g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体2.27g，收率58.0％。
MS(ES+)：m/e 393.15.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.42(2H，s，-CH 2)，4.44(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.04(2H，d，Ar-H)，7.10(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例81
V-83 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲酰胺
M-37(0.302g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体2.30g，收率58.6％。
MS(ES+)：m/e 393.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.34(2H，s，-CH 2)，4.39(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.04(2H，d，Ar-H)，7.10(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例82
V-84 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、3-氨甲基吡啶(1.08g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-38)，白色固体2.65g，收率93.3％。MS(ES+)：m/e286.13.
M-38(0.285g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.192g，收率51.0％。
MS(ES+)：m/e 377.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.42(2H，s，-CH 2)，4.49(2H，s，-CH 2)，6.67(1H，dd，Ar-H)，6.98(1H，d，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.88(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.39(1H，d，Ar-H)，8.77(1H，s，Ar-H)，9.97(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.66(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例83
V-85 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲酰胺
M-38(0.285g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.193g，收率51.3％。
MS(ES+)：m/e 377.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.34(2H，s，-CH 2)，4.39(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.42(1H，dd，Ar-H)，7.88(1H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，8.37(1H，d，Ar-H)，8.75(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例84
V-86 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-联苯基甲基脲)甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、4-氨甲基联苯(1.83g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[(3-联苯基甲基脲)甲基]苯甲酸(中间体M-39)，白色固体3.36g，收率93.3％。
M-39(0.360g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.230g，收率51.0％。
MS(ES+)：m/e 452.20.
.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.39(2H，s，-CH 2)，4.44(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.12(2H，d，Ar-H)，7.33(2H，d，Ar-H)，7.48(5H，s，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.40(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.96(2H，s，-NH 2)。
实施例85
V-87 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-联苯基甲基脲)甲基]苯甲酰胺
M-39(0.360g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.186g，收率41.3％。
MS(ES+)：m/e 452.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.34(2H，s，-CH 2)，4.39(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.12(2H，d，Ar-H)，7.33(2H，d，Ar-H)，7.48(5H，s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.40(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例86
V-88 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、2-氨甲基萘(1.57g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液按通法二化合物III的合成方法，制备得4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲酸(中间体M-40)，白色固体3.12g，收率93.3％。
M-40(0.334g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺0(.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.217g，收率51.0％。
MS(ES+)：m/e 426.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.44(2H，s，-CH 2)，4.47(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.96(1H，d，Ar-H)，7.20(1H，d，Ar-H)，7.61(1H，d，Ar-H)，7.46(1H，s，Ar-H)，7.55(1H，dd，Ar-H)，7.58(1H，dd，Ar-H)，7.64(1H，d，Ar-H)，8.02(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例87
V-89 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲酰胺
M-40(0.334g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.218g，收率51.3％。
MS(ES+)：m/e 426.12.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.34(2H，s，-CH 2)，4.39(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.18(1H，d，Ar-H)，7.61(1H，d，Ar-H)，7.46(1H，s，Ar-H)，7.55(1H，dd，Ar-H)，7.58(1H，dd，Ar-H)，7.64(1H，d，Ar-H)，8.02(1H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例88
V-90 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-1-氨乙基]苯甲酰胺
M-9(0.375g，1mmol)、2-(1-氨乙基)苯胺(0.136g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.222g，收率47.6％。
MS(ES+)：m/e 481.19.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.58(3H，d，-CHCH 3)，3.91(3H，s，-OCH 3)，3.92(6H，s，-OCH 3)，5.05(2H，q，-CH 2)，5.34(2H，s，-CH 2)，6.15(2H，d，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，7.30(2H，d，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H)，7.90(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例89
V-91 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(苯基哌嗪酰基)氨甲基]苯甲酰胺
4-苯基哌嗪-1-甲酸(2.06g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[(苯基哌嗪酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-41)，白色固体3.09g，收率91.2％。
M-41(0.371g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.404g，4mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.270g，收率63.4％。
MS(ES+)：m/e 431.17
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.35(2H，d，-NCH 2CH2)，3.39(2H，d，-N CH2CH 2)，4.22(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.94(2H，d，Ar-H)，6.96(1H，dd，Ar-H)，7.21(2H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.46(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.42(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.49(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.89(2H，s，-NH 2)。
实施例90
V-91 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-2-苯乙氨基]苯甲酰胺
3，4，5-三甲氧基肉硅酸(2.38g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、4-(1-氨基-2-苯基乙基)苯甲酸(2.41g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠按通法一化合物III的合成方法，制备得4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-42)，白色固体4.20g，收率91.2％。
M-42(0.371g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.404g，4mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.347g，收率63.4％。
MS(ES+)：m/e 553.17
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.99(1H，dd，-CHCH 2)，3.22(1H，dd，-CHCH 2)，3.71(3H，s，-OCH 3)，3.83(6H，s，-OCH 3)，5.26(1H，t，-CH)，7.26(5H，s，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.78(2H，s，Ar-H)，7.30(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.90(2H，d，Ar-H)，7.46(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.32(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.96(2H，s，-NH 2)。
实施例91
V-31 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基肉硅酸(1.78g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一中间体III的方法制备得4-[(3-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-43)白色固体2.80g，收率90.0％。
M-43(0.311g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)按通法一产物V的方法制备得白色固体0.197g，收率48.9％。
MS(ES+)：m/e403.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(3H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，d，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.86(1H，d，Ar-H)，7.10(1H，dd，Ar-H)，7.16(1H，s，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.08(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.30(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.35(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.87(2H，s，-NH 2)。
实施例92
V-32 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-43(0.311g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.192g，收率47.7％。
MS(ES+)：m/e 403.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.85(3H，s，-OCH 3)，4.32(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.90(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.09(2H，d，Ar-H)，7.27(2H，d，Ar-H)，7.57(1H，d，-CH＝CH-)，7.68(2H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.38(1H，d，Ar-H)，10.30(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.87(2H，s，-NH 2)。
实施例93
V-31 N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
3，4-二甲氧基肉硅酸(2.08g，10mmol)、氯化亚砜(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠，按通法一中间体III的方法制备得4-[(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-44)白色固体3.07g，收率90.0％。
M-44(0.341g，1mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)按通法一产物V的方法制备得白色固体0.211g，收率48.9％。
MS(ES+)：m/e433.18.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.83(3H，s，-OCH 3)，3.85(3H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H，d，-CH＝CH-)，6.93(1H，d，Ar-H)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.09(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.32(1H，d，-CH＝CH-)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，10.30(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.35(1H，s，-C(＝O)-NH-)，6.11(2H，s，-NH 2)。
实施例94
V-32 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺
M-44(0.341g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产物V的方法制备得白色固体0.206g，收率47.7％。
MS(ES+)：m/e 433.17.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.83(3H，s，-OCH 3)，3.85(3H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.90(1H，d，-CH＝CH-)，6.95(1H，d，Ar-H)，7.06(1H，d，Ar-H)，7.22(1H，d，Ar-H)，7.34(2H，d，Ar-H)，7.57(1H，d，-CH＝CH-)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.08(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.30(1H，s，-C(＝O)-NH-)，10.43(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.85(2H，s，-NH 2)。
实施例95
V-13 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、3-甲氧基苯甲醇(1.38g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二合成化合物III的方法，制备得白色固体4-[(3-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-45)2.96g，收率94.0％。
M-45(0.315g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.179g，收率44.3％。
MS(ES+)：m/e 407.16.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(3H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，5.35(2H，s，-CH 2)，6.64(1H，s，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.70(1H，d，Ar-H)，6.75(1H，d，Ar-H)，7.08(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，8.08(1H，d，Ar-H)，8.08(1H，s，Ar-H)，10.11(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.96(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.78(2H，s，-NH 2)。
实施例96
V-14 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺
N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)、3，4-二甲氧基苯甲醇(1.68g，10mmol)、对氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)、10ml 1mol/L的氢氧化钠溶液，按通法二合成化合物III的方法，制备得白色固体4-[(3-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酸(中间体M-46)3.24g，收率94.0％。
V-46(0.345g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.174g，收率40.0％。
MS(ES+)：m/e 437.13.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.75(3H，s，-OCH 3)，3.83(3H，s，-OCH 3)，4.22(2H，s，-CH 2)，5.30(2H，s，-CH 2)，6.59(1H，s，Ar-H)，6.66(1H，d，Ar-H)，6.70(1H，d，Ar-H)，6.91(1H，d，Ar-H)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.83(2H，d，Ar-H)，7.08(1H，d，Ar-H)，8.38(1H，s，Ar-H)，10.13(1H，s，-C(＝O)-NH-)，9.97(1H，s，-C(＝O)-NH-)，5.85(2H，s，-NH 2)。
实施例97
化合物的组蛋白去乙酰化酶体外抑制活性测定：
荧光酶标检测用96孔板(黑色)由美国Costar公司生产。组蛋白去乙酰化酶是将大鼠肝脏匀浆后提取所得。组蛋白去乙酰酶与小分子荧光底物MAL反应，使底物MAL脱掉乙酰基变成ML。通过萃取得到反应剩余未参加反应的底物MAL，检测其荧光值来计算酶的活性和化合物抑制酶的活性。
将待测化合物用200μL DMSO溶解，用PBS将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将组蛋白去乙酰化酶、MAL荧光底物和待测化合物混合37度水浴反应16个小时。待测化合物的终浓度分别为：MS275及其类似化合物：10、100μmol/。
乙酸乙酯抽提反应液。真空抽干，加入110μL(40％甲醇)。取50μL/孔至96孔板。325/390nm荧光检测。
反应中未加组蛋白去乙酰化酶的阴性对照为100％抑制，仅含组蛋白去乙酰化酶而无任何抑制剂对照为本底(0％抑制)。
待测品抑制率％＝(检测荧光值-本底)/(阴性对照荧光值-本底)×100％
结果中的抑制率和标准差，为每组剂量中的每个平行孔的抑制百分率的平均数和标准差。
表2化合物对组蛋白去乙酰化酶的体外抑制作用
Figure G200910138887XD00701
实施例98
化合物的组蛋白去乙酰化酶体外抑制活性测定参照HDAC抑制剂筛选试剂盒(Biovision公司/Catalog #K340-100)说明书进行。将待测化合物分别配制成2mM、200uM、40uM的溶液，检测化合物在该浓度下的抑酶情况。
结果如下：
表3试剂盒测试化合物对组蛋白去乙酰化酶的体外抑制作用
Figure G200910138887XD00711
实施例99
化合物的肿瘤细胞体外抑制活性测定：
样品对肿瘤细胞株的细胞毒性通过MTT法测得。
实验结果见表4：
表4.化合物对各细胞株的体外增殖抑制作用
Figure G200910138887XD00721
其中：
K562：人慢性髓原白血病细胞株，A549(人肺腺癌细胞)，Hut 78(T淋巴细胞白血病细胞)。
实施例100
化合物的肿瘤细胞体外抑制活性测定：
测定化合物在100μM和10μM下对Hut78 T淋巴细胞白血病细胞、Jurkat E6-1人T细胞淋巴瘤、PANC-1人胰腺癌细胞、A549人肺癌细胞、K562人慢性髓原白血病细胞、Hep3B2.1-7人肝癌细胞、MDA-MB-435s人乳腺癌细胞、Colo320人直肠癌细胞系、PC-3人前列腺癌、抑制率通过CCK-8法测得。具体结果如下：
表5.化合物对Hut-78、PANC-1细胞株的体外增殖抑制作用
Figure G200910138887XD00722
Figure G200910138887XD00731
表6.化合物对Jurkat E6-1、K562细胞株的体外增殖抑制作用
Figure G200910138887XD00741
Figure G200910138887XD00751
表7.化合物对A549、MDA-MB-435s细胞株的体外增殖抑制作用
Figure G200910138887XD00752
Figure G200910138887XD00761
表8.化合物对Hep3B、PC-3细胞株的体外增殖抑制作用
Figure G200910138887XD00762
Figure G200910138887XD00771
表9.化合物对Colo320细胞株的体外增殖抑制作用
Figure G200910138887XD00772
Figure G200910138887XD00781
Figure G200910138887XD00791
实施例101
片剂：实施例1-93的化合物    10mg
蔗糖                        150mg
玉米淀粉                    38mg
硬脂酸钙                    2mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例94
针剂：实施例1-93的化合物    20mg
注射用水                    80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。

Claims (3)

1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，为如下的化合物：
V-12N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-17N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-24N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(2-萘甲氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-96N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苄氧酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-28N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺、
V-41N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂酰基)氨甲基]苯甲酰胺或
V-47N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(2-萘丙烯酰基氨甲基)苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗血癌或实体瘤疾病药物中的应用。
3.一种组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和医药学上可接受的载体。 
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