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MXPA03000367A - Derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas del receptor de neuroquinina-1. - Google Patents

Derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas del receptor de neuroquinina-1.

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Publication number
MXPA03000367A
MXPA03000367A MXPA03000367A MXPA03000367A MXPA03000367A MX PA03000367 A MXPA03000367 A MX PA03000367A MX PA03000367 A MXPA03000367 A MX PA03000367A MX PA03000367 A MXPA03000367 A MX PA03000367A MX PA03000367 A MXPA03000367 A MX PA03000367A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
compound
trifluoromethyl
bis
tolyl
Prior art date
Application number
MXPA03000367A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA03000367A publication Critical patent/MXPA03000367A/es

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de las formulas generales (ver formula IA Y IB) en donde (ver formula) R1 es o es -NH (CH2 )2OH, -NR3C (O) CH3 o -NR3C (O) - ciclopropilo; R2 es metilo o cloro; R3 es hidrogeno o metilo; R es hidrogeno o -(CH2)2OH; y n es 1 o 2 y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. Estos compuestos tienen buena afinidad al receptor de NK-1 y por tanto pueden utilizarse en el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con este receptor.

Description

DERIVADOS DE 4-FENIL-PIRIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROQUININA-l DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas generales en donde R1 es o es -NH ( CH2 ) 2OH , -NR3C (0) CH3 o -NR3C (0) -ciclopropilo; R2 es metilo o cloro; R3 es hidrógeno o metilo; R es hidrógeno o -(CH2)2?H; y n es 1 ó 2 y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . REF. 144492 Compuestos similares a los descritos en la presente solicitud se han descrito en EP 1035115. Los compuestos de las fórmulas IA y IB y sus sales se caracterizan por valiosas propiedades terapéuticas. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . La sustancia P es un undecapéptido que se encuentra en estado natural perteneciente a la familia de taquikinina de péptidos, denominándose asi este último debido a su pronta acción contráctil sobre el tejido del músculo liso extravascular . El receptor para la sustancia P es un miembro de la superfamilia de los receptores acoplados a proteina G. El receptor neuropeptidico para la sustancia P (NK-1) se distribuye ampliamente a través del sistema nervioso de mamíferos (especialmente cerebro y ganglios espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyúneo) y están implicados en regular una serie de diversos procesos biológicos. Las actividades centrales y periféricas de la sustancia de taquikinina P de mamíferos se ha asociado con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad intestinal inflamatoria asi como mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso central (CN?) tal como enfermedad de Parkinson (Naurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys . , 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645) . Evidencia de la utilidad de los antagonistas receptores de taquikinina en dolor, jaqueca, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tal como artritis reumatoide, hiperreactividad asmática/bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares revisadas en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,23-93, 1993. Además, los antagonistas receptores de Neuroquinina 1 se desarrollan para el tratamiento de una serie de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de desequilibrio de taquikinina, en particular sustancia P. Ejemplos de estados en donde ha estado implicada la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión y psicosis (wo 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798) . Los antagonistas receptores de neuroquinina-1 se utilizan también para el tratamiento de cinetosis y para tratamiento de vómito inducido. En adición, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, no. 3 190-195, 1999 se ha descrito la reducción de emesis inducida por cisplatin mediante un antagonista receptor de neuroquinina-1 selectivo. Además, el documento US 5,972,938 describe un método para el tratamiento de trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos mediante administración de un receptor de taquikinina, tal como antagonista receptor de NK-1. La utilidad de los antagonistas receptores de neuroquinina 1 para el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria se describe adicionalmente en "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" y "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)". Los compuestos de las fórmulas IA y IB pueden utilizarse también en forma de sus profármacos. Ejemplos son esteres, N-óxidos, fosfato esteres, glicoamida esteres, glicéridos conjugados y similares. Los profármacos pueden adicionar al valor de los presentes compuestos ventajas en adsorción, farmacocinéticas en distribución y transporte al cerebro . Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmulas IA y IB y sus sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos anteriormente citados, medicamentos que los contienen y su preparación asi como el uso de los compuestos anteriormente citados en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido anteriormente o en la preparación de medicamentos correspondientes. Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis mediante la administración de antagonistas receptores de NK-1. Un episodio depresivo principal se ha definido como un periodo de por lo menos dos semanas durante las cuales, la mayor parte del dia y casi cada dia, existe ánimo depresivo o la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades. Ejemplos preferidos son compuestos de la fórmula IA, en donde R2 es metilo, por ejemplo los compuestos siguientes : N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil-6-[l,2,4] triazol-1-il-nicotinamida, N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -N-metil-4-o-toli1-nicotinamida, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-hidroxi-4' -o-tolil-3, , 5, 6-tetrahidro~2H-[1,2'] bipiridinil-5' -carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-hidrox?-etoxi) -4' -o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] b?p?ridinil-5' -carboxilico o (R) -N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (3-h?droxi-pirrolidin-l-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida. Se prefieren también compuestos de fórmula IA, en donde R2 es cloro. Un ejemplo de este compuestos es: (3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4' - (2-cloro-fen?l) -4-hidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]b?piridinil-5' -carboxilico . Ejemplos preferidos son compuestos de fórmula IB, en donde R2 es metilo, por ejemplo los compuestos siguientes: 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-etilamino) -4-otolil-pir?dm-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 3-dihidro- [1,4] oxazin-4-il) -4-o-tol?l-piridin-3-il] -N-metil isobutiramida, N- (6-acet?lammo-4-o-tol?l-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- (acetil-metil-amino) -4-o-tol?l-piridin-3-il] -2- (3, 5-b?s-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluoromet?l-fenil) -2-metil-propionil] -metíl-amino } -4-o-tolil-piridin-2-il ) -amida del ácido ciclopropancarboxilico, (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -metil-amida del ácido ciclopropancarboxilico o 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-imidazol-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida . Se prefieren también compuestos de fórmula IB, en donde R2 es cloro, por ejemplo el compuesto siguiente: 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . Los presentes compuestos de fórmulas IA y IB y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, con procedimientos descritos a continuación, cuyo procedimiento comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula a un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 tienen el significado anteriormente indicado, b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula V para dar un compuesto de formula IA en donde R1 y R2 tienen el significado anteriormente indicado, c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde Z es Cl, Br, I, -OS (O) 2C6H4CH3 u -OS(0)2CH3 y las otras definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula RSH XIV a un compuesto de las fórmulas en donde la definición de sustituyentes se ha dado anteriormente, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. De conformidad con la variante a) del procedimiento se adiciona DIPEA (N-etildiisopropil-amina) a una mezcla de un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III en diclorometano y se agita la mezcla a temperaturas entre 35- 40°C. El compuesto deseado de fórmula IB se aisla después de purificación con buenos rendimientos. La variante b) del procedimiento describe la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V a un compuesto de fórmula IA. La reacción se lleva a cabo en forma convencional, por ejemplo en un disolvente, tal como una mezcla de tolueno y trietilamina. La mezcla se somete a reflujo durante alrededor de 1 hora. La variante c) del procedimiento describe la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VIII a un compuesto de fórmula IA. Esta reacción se lleva a cabo mediante desprotonación de un compuesto de fórmula VI con KHMDS (hexametildisilazida potásica) y adición subsiguiente de un compuesto de fórmula VII. Un disolvente apropiado es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. Otro método para la preparación de un compuesto de fórmula IA o IB se describe en la variante d) del procedimiento. Se trata un compuesto de las fórmulas VIII o IX con un compuesto de fórmula XIV, que es, por ejemplo, 1, 2, 4-triazol, etanolamina, 4-hidroxipiperidina, (R)-3-pirrolidinol o morfolina. La reacción se lleva a cabo en THF, usualmente a 80 - 140°C. La formación de sal se realiza a temperatura ambiente de conformidad con métodos que son de por sí conocidos y que son familiares para cualquier experto en la técnica. Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos.
Ejemplos de estas sales son clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos y similares. Los esquemas de reacción que siguen 1-3 describen los procedimientos para la preparación de compuestos de las fórmulas IA y IB con más detalle. Los materiales de inicio son compuestos conocidos o pueden prepararse de conformidad con métodos conocidos en la técnica. En los esquemas de reacción se han utilizado las abreviaciones siguientes: PivCl cloruro de pivaloilo THF tetrahidrofurano TMEDA N,N,N' ,N' -tetrametiletilen diamina DIPEA N-etildiisopropil-amina KHMDS hexametildisilazida potásica Esquema de reacción 1 definición de los sustituyentes se ha descrito antes Esquema de reacción 2 IA finición de los sustituyentes se ha descrito antes Esquema de reacción 3 IB La definición de los sustituyentes se ha descrito anteriormente . Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de las fórmulas IA y IB y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . Los compuestos se investigaron de conformidad con las pruebas que se ofrecen a continuación. La afinidad de los compuestos de prueba para el receptor NKi se evaluó a receptores de NKi en células de CHO infectadas con el receptor de NK: humano (utilizando el sistema de expresión de virus Semliki) y radiomarcado con [3H] sustancia P (concentración final 0.6 nM) . Se llevaron a cabo ensayos de unión en tampón HEPES (50 mM, pH 7.4) conteniendo BSA (0.04%) leupeptina (8 µg/ml), MnCl2 (3 mM) y fosforamidón (2 µM) . Los ensayos de unión estuvieron constituidos por 250 µl de suspensión de membrana (1.25xl05 células/tubo de ensayo), 0.125µl de tampón de agente de desplazamiento y 125 µl de [3H] sustancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con por lo menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente después de cuyo tiempo el contenido de los tubos se filtró rápidamente bajo vacío a través de filtros GF/C empapados previamente durante 60 minutos con PEÍ (0.3%) con 2 lavados de 2 ml de tampón de HEPES (50 mM, pH 7.4). La radioactividad retenida sobre los filtros se midió mediante cuenta de escintilación. Todos los ensayos se llevaron ~ cabo por triplicado en por lo menos 2 experimentos separados. La afinidad del receptor de NK-1, dada como pKi, está en el alcance entre 8.40 - 9.24 para los compuestos descritos .
Los compuestos de las fórmulas IA y IB, así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones f rmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente/ por ejemplo en forma de soluciones de inyección. Los compuestos de la fórmula IA y IB y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Pueden utilizarse como estos excipientes lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles sólidos y líquidos, etc. Los excipientes apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Excipientes apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones f rmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas . La dosis puede variar dentro de amplios límites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada caso particular. En general la dosis efectiva para administración oral o parenteral se encuentra entre 0.01 - 20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de 0.1 - 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano con un peso de 70 kg se encuentra por tanto entre 0.7 - 1400 mg por día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día. Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se ofrecen en grados Celsius.
Ejemplo ". N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil-6- [1,2,4] triazol-1-il-nicotinamida a) 6-cloro-N-metil-nicotinamida A 50 g (317 mmol) de ácido 2-cloronicotíníco se adicionaron 230 ml (3.16 mol) de cloruro de tionilo a 0°C. Después de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 2 horas se separa mediante destilación el exceso de cloruro de tionilo. El residuo pardusco oleoso se disolvió en 250 ml de diclorometano. Se trató la solución con gas de metilamina a 0°C hasta que dejó de observarse la reacción exotérmica. La suspensión resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con tres porciones de 300 ml de diclorometano. El secado de la fase orgánica con sulfato sódico y concentración dio 53.2 g (98%) del compuesto de título en forma de un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 171 (M+H+, 15) . b) 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida A una solución de 3.41 g (20.0 mmol) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida en 80 ml de tetrahidrofurano se adicionó a gotas a 0°C 50 ml (50 mmol) de una solución 1 M de cloruro de o-tolil magnesio en tetrahidrofurano. Después de completada la adición, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y media. Se enfrió de nuevo la mezcla hasta 0°C, seguido de la adición a gotas de 5.7 ml (100 mmol) de ácido acético y una solución de 5.1 g (22 mmol) de 2,3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona en 18 ml de tetrahidrofurano. Después de completada la adición se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La adición de 30 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2N fue seguida de dilución con 1 1 de acetato de etilo y 200 ml de agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con 4 porciones de 250 ml de solución de hidróxido sódico acuosa 2N. Se extrajeron las fases acuosas combinadas con 3 porciones de 500 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó con sulfato sódico. La concentración dio 5.44 g de un aceite pardo-rojo. La cromatografía de columna instantánea dio 2.15 g (41.3%) del compuesto de título en forma de un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 260 (M+, 11) . Punto de fusión 91-93°C. c) N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida A una solución de 10.0 g (38.4 mmol) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en 190 ml de tetrahidrofurano se adicionó a 0°C 46 ml de una solución 1 M (46 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, se adicionó a gotas a la suspensión resultante 8.5 ml (46 mmol) de bromuro de 3,5-bis (trifluorometil) bencilo. Después de completada la adición se extrajo el baño refrigerante de hielo-agua y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, se enfrió la reacción con agua. Se ajustó la mezcla hasta pH 3 con solución acuosa de ácido clorhídrico 1M y se agitó durante 10 minutos. La basificación con solución de hidróxido sódico acuosa 1 M hasta pH 8 fue seguida de concentración para separar el tetrahidrofurano. Se extrajo el residuo acuoso con cuatro porciones de diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato sódico y se concentró, lo que dio 21.4 g de producto crudo. La cromatografía de columna dio 18.4 g (98.5%) del compuesto de título en forma de un sólido blanco. M? m/e (%) : 485 ( [M-H]+, 2) d) N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil-6- [1,2,4] triazol-1-il-nicotinamida Una mezcla de 1.00 g (2.05 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil) -6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 1.42 g (20.5 mmol) de 1, 2, 4-triazol se agitó a 130°C durante 36 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se purificó la mezcla cruda mediante cromatografía instantánea, lo que dio 0.93 g (87%) del compuesto de título en forma de un sólido blanco. MS m/e (%) : 520 (M+H+, 100) .
Ejemplo 2 N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida Una mezcla de 0.837 g (1.72 mmol) de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil) -6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 5.0 ml (83 mmol) de etanolamina se agitó a 100 °C durante 48 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó la etanolamina en exceso bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en una mezcla de acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico acuosa saturada. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dos porciones de acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de bicarbonato sódico acuosa saturada y agua, se secó con sulfato sódico y se concentró, lo que dio 0.8 g de producto crudo. La cromatografía instantánea dio 0.650 g (73.9%) del compuesto de título en forma de un sólido blanco. MS m/e (%) : 512 (M+H+, 100) .
Ejemplo 3 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-hidroxi-4' -o-tolil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5' -carboxilico Una mezcla de 10.0 g (20.5 mmol) de N-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6-cloro-N-metil-4-o-toli1-nicotinamida 3.1 g (31 mmol) de 4-hidroxipiperidina, 10.6 ml (62 mmol) de N-etildiisopropilamina y 0.13 g (1.0 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino) -piridina se agitó a 140°C durante 70 horas.
Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se disolvió el residuo en una mezcla de diclorometano y agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con cuatro porciones de diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato sódico y se concentró, lo que dio 11.1 g de producto crudo. La cromatografía instantánea dio 9.0 g (80%) del compuesto de título en forma de un sólido blanco. MS m/e (%) : 552 (M+H+, 100), Punto de fusión 150-152°C.
Ejemplo 4 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-hidroxi-etoxi) -A ' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ] bipiridinil-5' -carboxílico a) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -4' -o-tolil-3, 4,5,6-tetrahdiro-2H- [1,2' ] bipiridinil-5' -carboxilico A una suspensión de 48 mg (1.1 mmol) de hidruro sódico (55% en aceite) y 17 mg (0.045 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio en 4.5 ml de tetrahidrofurano seco se adicionó a gotas a 0°C, bajo argón, una solución de 0.50 g (0.91 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-hidroxi-etoxi-4' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-5' -carboxílico en 4.5 ml de tetrahidrofurano seco. Después de completada la adición se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora se adicionó a gotas 0.23 ml (1.1 mmol) de (2-bromoetoxi) -ter-butil-dimetilsilano . Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se enfrió la reacción con la adición de 5 ml de agua. Se ajustó el pH hasta 2 con la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso 1 M, Después de 5 minutos se basificó la mezcla con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró, lo que dio 0.79 g de un aceite amarillo. La cromatografía instantánea dio 0.13 g (20%) del compuesto de título en forma de un sólido blanco. M? m/e (%) : 710 (M+H+, 100) . Se recuperó material de inicio (0.21 g, 42%). b) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-hidroxi-etoxi) -4' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahdiro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5' -carboxílico A una solución de 115 mg (0.162 mmol) de (3,5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -4' -o-tolil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipiridinil-5' -carboxílico en 3 ml de tetrahidrofurano seco se adicionó 0.17 ml (0.17 mmol) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitación durante la noche se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dos porciones de acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con dos porciones de agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró, lo que dio 111 mg de un aceite amarillo. La cromatografía instantánea dio 59 mg (61%) del compuesto de título en forma de un sólido blanco. MS (m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Ejemplo 5 (R) -N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida Se obtuvo el compuesto de título en forma de una masa amorfa incolora con rendimiento comparable de conformidad con el procedimiento descrito antes para la preparación de ( 3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-hidroxi-4' -o-tolil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridini1-5' -carboxílico. M? m/e (%) : 538 (M+H , 100) .
Ejemplo 6 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4' (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5' -carboxilico a) metilamida del ácido 4-hidroxi-3, , 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ] bipiridinil-5' -carboxilico Se calentó a reflujo, durante la noche, una mezcla de 8.51 g (49.9 mmol) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida, 5.66 g (54.9 mmol) de 4-hidroxipiperidina, 26.1 ml (150 ml) de N-etildiisopropilamina y 0.31 g (2.5 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino) -piridina . Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se transfirió la mezcla cruda a una columna de cromatografía instantánea. La elución dio 10.1 g (86.1%) del compuesto de título en forma de un sólido amarillo claro. MS m/e 1%) : 236 (M+H+, 100). b) metilamida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-5' -carboxilico Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 10.1 g (42.9 mmol) de metilamida del ácido 4-hidroxi-3, ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-5' -carboxílico, 8.0 g (52 mmol) de ter-butil-dimetil-clorosilano y 6.5 g (94 mmol) de imidazol en 90 ml de N,N- dimetilformamida. Se enfrió la reacción con agua. Se extrajo la suspensión resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con 3 porciones de agua. Se extrajeron las fases acuosas combinadas con 3 porciones de diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato sódico, se concentró y se secó en vacío (0.5 mbar) a 80 °C. La cromatografía de columna instantánea dio 14.6 g (97.3%) del compuesto de título en forma de un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 349 (M+,21) . c) metilamida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4' -yodo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5' -carboxilico A una solución de 500 mg (1.43 mmol) de metilamida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5' -carboxílico, 1.7 ml (11 mmol) de N, N, N' , N' -tetrametil-etilendiamina y 1.0 ml (5.7 mmol) de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiridina en 9.5 ml de tetrahidrofurano seco 7.2 ml (11 mmol) de una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexanos se adicionó a gotas, durante 10 minutos, a -78°C bajo argón. Se agitó la solución resultante a -78°C durante 30 minutos, se calentó hasta -20°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Después de enfriamiento de la mezcla de reacción hasta 78°C se adicionó a gotas bajo argón una solución de 2.92 g (11.5 mmol) de yodo en 7 ml de tetrahidrofurano seco. Se mantuvo la suspensión resultante a -78°C durante 2 horas y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la suspensión en una solución de 12.4 g (50.0 mmol) de pentahidrato de tiosulfato sódico en 50 ml de hielo-agua. Se extrajo la suspensión amarilla resultante con dos porciones de 250 ml de éter ter-butil metílico. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con 2 porciones de una solución de cloruro amónico acuoso saturada, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía instantánea dio 495 mg (72.8%) del compuesto de título en forma de una masa amorfa blanquizca. MS m/e (%) : 476 (M+H+, 100) . d) metilamida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4'- (2-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5' -carboxílico Una mezcla de 480 mg (1.01 mmol) de metilamida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -A ' -yodo-3, ,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirídinil-5' -carboxílico, 174 mg (1.11 mmol) de ácido 2-clorofenilborónico, 6 ml de dimetoxietano y 1 ml de una solución acuosa de 2 M de carbonato sódico se desoxigeno mediante ciclos de congelación-descongelación. Después de la adición de 60 mg (0.052 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 3 horas. El enfriamiento hasta temperatura ambiente fue seguido de dilución con agua y de extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con soluciones de carbonato sódico y cloruro sódico acuoso saturado, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía de columna dio 425 mg (91,5%) del compuesto de título en forma de un sólido blanquizco. MS m/e (%) : 460 (M+H+, 100) . e) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) - ' - (2-cloro-fenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-5' -carboxílico Se obtuvo el compuesto de título en forma de una espuma blanquizca con rendimiento del 49% de conformidad con el procedimiento descrito antes para la preparación de N-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida utilizando metilamida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4' - (2-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipiridinil-5' -carboxílico en lugar de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida . M? m/e (%) : 685 (M+, 40) . f) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4'-(2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-(1,2' ]bipiridinil-5' -carboxílico Se obtuvo el compuesto de título en forma de un sólido blanco con rendimiento del 82% de conformidad con el procedimiento descrito antes para la preparación de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-hidroxi-etoxi)-4'-o-tolil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5 ' -carboxílico utilizando (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -A ' - (2-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-5' -carboxílico en lugar de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -A ' -o-tolil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-5' -carboxílico. MS m/e (%) : 572 (M+H+, 100) .
Ejemplo 7 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-etilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 20 g (126 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina en 150 ml de tetrahidrofurano se adicionó a gotas 27 ml (315 mmol) de morfolina dentro de 10 minutos. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas más. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó el disolvente en vacío y se re-disolvió el residuo en 200 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con 200 ml de solución de bicarbonato sódico ÍN, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, lo que dio 27.3 g (cuantitativo) del compuesto de título en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión 142-143°C. b) 2, 2-dimetil-N- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida A una solución de 27.3 g (126 mmol) de 4-(5-nitro-2-piridil) -morfolina en 600 ml de metanol se adicionaron 2.5 g de 10% de paladio sobre carbón activado. Se hidrogenó la mezcla de reacción (temperatura ambiente hasta alrededor de 45°C, 1.0197 kg/cm2 (1 bar)) hasta que se colectó la cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 3 horas) . Se separó por filtración el catalizador y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. Se evaporó el filtrado en vacío, lo que dio 22.6 g de un aceite púrpura que estuvo constituido por alrededor del 95% del derivado de anilina deseada de conformidad con análisis mediante cromatografía de capa fina. Se disolvió este producto crudo en una mezcla de 240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietílico. Después de enfriamiento hasta 0°C se adicionaron 26 ml (189 mmol) de trietilamina en una porción. Se prosiguió la agitación mientras se adicionaban a gotas, dentro de un período de 10 minutos, 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloilo. Se extrajo el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se separó el disolvente en vacio y se suspendió el residuo en 200 ml de solución de bicarbonato sódico ÍN. Se extrajo el producto tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La recristalización del residuo sólido en acetato de etilo/hexano 1:8 dio 28.6 g (86%) del compuesto de título en forma de cristales blancos. M? m/e (E) : 264 (M+H+, 100) . c) N- (4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2, 2-dimetil-propionamida Una solución de 28.4 g (108 mmol) de 2, 2-dimetil-N- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida y 49 ml (324 mmol) de N, , N' , N' -tetrametiletilendiamina bajo argón en 600 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo hasta -78°C. Dentro de 1 hora se adicionó a gotas 202 ml (324 mmol) de una solución de n-butil-litio 1.6 N en hexano. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -35°C durante la noche. Después de enfriamiento de nuevo hasta -78 °C se adicionó a gotas, durante 15 minutos, 37 g (146 mmol) de yodo disuelto en 60 ml de tetrahidrofurano. Se sustituyó el baño de hielo seco por un baño de hielo y se adicionó dentro de 10 minutos una solución de 90 g (363 mmol) de pentahidrato de tiosulfato sódico en 250 ml de agua cuando la temperatura de la mezcla de reacción había alcanzado 0°C. Luego se adicionaron 1000 ml de éter dietílico y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con 500 ml de diclorometano y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea dio 15.6 g (37%) del compuesto de título en forma de un aceite pardo claro que cristalizó después de reposo a temperatura ambiente.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). d) 2, 2-dimetil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -propionamida Una mezcla de 3.50 g (9.0 mmol) de N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2, 2-dimetil-propionamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de solución de carbonato sódico 2N, 312 mg (0.27 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) y 1.34 g (9.9 mmol) de ácido o-tolilborónico se calentó bajo argón a 80 °C durante 12 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó la fase acuosa y se lavó dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea dio 3.23 g (cuantitativo) del compuesto de título en forma de una espuma blanca. MS m/e (%) : 354 (M+H+, 100) . e) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina Una suspensión de 2.93 g (8.28 mmol) de 2,2-dimetil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -propionamida en 80 ml de solución de ácido clorhídrico 3 N y 5 ml de 1-propanol se calentó hasta 90-95°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietílico y se filtró sobre celite. Se diluyó el filtrado con 20 ml de agua y se ajustó hasta pH 7-8 con la adición de solución de hidróxido sódico al 28% bajo enfriamiento por hielo. Se extrajo el producto con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, lo que dio 2.31 g (cuantitativo) del compuesto de título en forma de una espuma blanca. MS m/e (%) : 269 (M+, 100) . f) Metil- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -amina Una solución de 2.24 g (8.3 mmol) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina en 17 ml de trimetil-ortoformato y 3 gotas de ácido trifluoroacético se calentó durante 2 horas a 130°C. Se evaporó la mezcla de reacción y se secó en vacío durante 30 minutos. Se disolvió el aceite residual en 5 ml de tetrahidrofurano y se adicionó a gotas bajo enfriamiento por hielo a 630 mg (16.6 mmol) de hidruro de litio aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C de nuevo y se acidificó (pH 1-2) mediante adición de solución de ácido clorhídrico al 28%. Después de agitación durante 5 minutos se adicionó solución de hidróxido sódico al 28% para alcanzar pH 10. Se filtró la solución sobre celite, se evaporó y purificó mediante cromatografía instantánea, lo que dio 1.56 g (66%) del compuesto de título en forma de una espuma blanca. MS m/e (%) : 283 (M+, 100) . g) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida Una solución de 1.46 g (5.15 mmol) de metil- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -amina y 1.32 ml (7.73 mmol) de N-etíldiisopropilamina en 15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se adicionó a gotas 1.8 g (5.67 mmol) de cloruro 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionilo. Se calentó la mezcla de reacción hasta 35-40°C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente de nuevo y se agitó con 25 ml de solución de bicarbonato sódico saturada. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, lo que dio 2.9 g (cuantitativo) del compuesto de título en forma de cristales blancos. Punto de fusión 131-132°C. h) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-etilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 1.0 g (1.76 mmol) de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida, 100 mg (0.48 mmol) de cloruro de rutenio (III) hidrato, 832 mg (3.87 mmol) de peryodato sódico, 3.5 ml de tetracloruro de carbono, 3.5 ml de ecetonitrilo y 5.3 ml de agua se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Se adicionó diclorometano, se separó la fase orgánica, se lavó con solución de hidrogensulfito sódico y se filtró sobre celite. Al filtrado se adicionaron 10 ml de solución de hidróxido potásico ÍN y 20 ml de metanol. Después de calentamiento de la mezcla durante 1 hora a 40°C, se separaron los disolventes en vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, lo que dio 352 mg (37%) del compuesto de título, en forma de espuma parda clara . MS m/e (%) : 540 (M+H+, 100) .
Ejemplo 8 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Se obtuvo el compuesto de título en forma de una espuma parda clara con rendimiento comparable de conformidad con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-etilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-cloroborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en la etapa d) . M? m/e (%): 560 (M+H+, 100).
Ejemplo 9 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 3-dihidro-[1,4] oxazin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [6- (3-oxo-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida A una suspensión enfriada con hielo de 1.2 g (7.1 mmol) de óxido de rutenio (IV) hidrato en una mezcla de 50 ml de tetracloruro de carbono y 50 ml de agua se adicionó 9.0 g (42 mmol) de peryodato sódico. Después de agitación durante 30 minutos se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con porciones de 10 ml de tetracloruro de carbono. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre celite, se enfrió hasta 0°C y se adicionaron lentamente a una solución enfriada con hielo de 2.0 g (3.54 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o- tolil-piridin-3-il) -isobutiramida en 20 ml de tetracloruro de carbono. Se agitó la mezcla durante 15 minutos adicionales a 0°C, se filtró sobre celite y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea y dio 704 mg (34%) del compuesto de título en forma de espuma incolora. MS m/e (%) : 580 (M+H+, 100) . b) (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución enfriada por hielo de 494 mg (0.852 mmol) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [6- (3-oxo-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida en 5 ml de metanol y 5 ml de tetrahdirofurano se adicionó 635 mg (1.70 mmol) de cloruro de cerio (III) heptahidrato. Después de agitación durante 5 minutos, se adicionaron 64 mg (1.70 mmol) de borohidruro sódico en dos porciones dentro de 2 minutos. Después de agitación durante 3 horas a 0°C se adicionó 1 ml de acetona y se prosiguió la agitación durante 10 minutos. Se separó el disolvente, se re-disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con solución saturada de carbonato sódico, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, lo que dio 87 mg (16%) del compuesto de título en forma de cristales blancos. MS m/e (%): 582 (M+H+, 100). c) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 3-dihidro-[1,4] oxazin-4-iI) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 65 mg (0.11 mmol) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en 2 ml de cloroformo se adicionaron unas pocas gotas de una solución de ácido clorhídrico 2.3 N en éter dietílico. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó la fase orgánica con solución saturada de carbonato sódico, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, lo que dio 47 mg (75%) del compuesto de título en forma de espuma blanca. M? m/e (%) : 564 (M+H+, 100) .
Ejemplo 10 N- (6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida a) N2-bencil-N5-metil-4-o-tolil-piridin-2 , 5-diamina El compuesto de título se preparó siguiendo los procedimientos descritos antes para la síntesis de metil- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -amina. MS m/e (%) : 304 (M+H+, 100) . b) Éster bencílico del ácido bencil- (5-metilamino-4-o-tolil-?iridin-2-il) -carbámico A una solución de 2.03 g (6.7 mmol) de N2-bencil-N5-metil-4-o-tolil-piridin-2, 5-diamina en 100 ml de diclorometano y 40 ml de N-etildiisopropilamina se adicionó a gotas a 0°C una solución de 2.1 ml (14.09 mmol) de cloroformiato de bencilo en 50 ml de diclorometano. Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente se lavó la mezcla de reacción con agua (2 x 50 ml) , salmuera (50 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo dio 2.36 g (80%) del compuesto de título en forma de cristales pardos claros. Punto de fusión 110-112°C. MS m/e (%) : 438 (M+H+, 100) . c) Ester bencílico del ácido bencil- ( 5- { [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il) -carbámico A una solución de 1.075 g (2.5 mmol) de éster bencílico del ácido bencil- (5-metilarpino-4-o-tolil~?iridin-2-il) -carbámico en 10 ml de diclorometano y 1 ml de N-etildiisopropilamida se adicionó a gotas a 0°C una solución de 1.15 g (3.5 mmol) de cloruro del ácido 2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -2-metil-propiónico en 2 ml de diclorometano y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lavó la solución con agua (20 ml), solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo dio 1.15 g (62 %) del compuesto de título en forma de un aceite amarillo. M? m/e (%) : 720 (M+H+, 100) . d) N- (6-bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 973 mg (1.35 mmol) de éster bencílico del ácido bencil- (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -carbámico en 13 ml de metanol y 1 ml de N,N-dimetilformamida se adicionaron 40 mg de paladio sobre carbón activado al 10% y se hidrogenó la mezcla (temperatura ambiente, 1.0197 kg/cm2 (1 bar)) durante 1 hora. La filtración del catalizador y evaporación del filtrado dio 795 mg (cuantitativo) del compuesto de título en forma de un aceite amarillo . MS m/e (%) : 586 (M+H+, 100) . e) N- (6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida Una solución de 750 mg (1.28 mmol) de N-(6-bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 25 ml de una solución 5 N de ácido clorhídrico en etanol se evaporó hasta sequedad y se disolvió el residuo en 30 ml de metanol y se hidrogenó en presencia de 60 mg de paladio sobre carbón activado al 10% (temperatura ambiente, 10.197 kg/cm2 (10 bar)) durante 20 horas. Después de filtración del catalizador y evaporación del disolvente se disolvió el residuo en 30 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación de la solución dio 514 mg (81%) del compuesto de título en forma de cristales pardos claros. MS m/e (%) : 496 (M+H+, 100) . f) N- ( 6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 100 mg (0.20 mmol) de N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 3 ml de diclorometano se adicionaron 27 mg (0.21 mmol) de N-etildiisopropilamina y 70 mg (0.69 mmol) de anhídrido acético. Después de agitación durante la noche, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, lo que dio 100 mg (92%) del compuesto de título en forma de sólido blanco. MS m/e (%) : 537 (M+, 68), 282 (100).
Ejemplo 11 N- [6- (acetil-metil-amino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 60 mg (0.11 mmol) de N-(6~ acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 2 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo argón se adicionó a gotas 0.13 ml (0.12 mmol) de una solución 1M de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Se prosiguió la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y se adicionaron 17 mg (0.12 mmol) de yoduro de metilo. Después de agitación durante la noche se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, lo que dio 40 mg (65%) del compuesto de título en forma de espuma blanca. MS m/e (%): 574 (M+Na+, 17), 552 (M+H+, 100).
Ejemplo 12 (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico A una solución de 100 mg (0.20 mmol) de N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutíramida en 3 ml de diclorometano se adicionaron 2 ml de piridina y 23 mg (0.22 mmol) de cloruro de ácido ciclopropancarboxílico a 0°C. Después de agitación durante 2 días a temperatura ambiente se separó el disolvente en vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, lo que dio 61 mg (54%) del compuesto de título en forma de sólido blanco. MS m/e (%) : 586 (M+Na+, 25), 564 (M+H+, 100).
Ejemplo 13 (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il) -metil-amida del ácido ciclopropancarboxílico. Se preparó el compuesto de título en forma de una espuma blanca con rendimiento comparable de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de N- [6 (acetil-metil-amino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida utilizando (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico en lugar de N- ( 6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 600 (M+Na+, 22), 578 (M+H+, 100).
Ejemplo 14 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- ( 6-imidazol-l-il-4-o- tolil-piridin-3-il) -N-metilisobutiramida a) 6-imidazol-l-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina Se obtuvo el compuesto de título en forma de una espuma parda clara de conformidad con los procedimientos antes descritos para la preparación de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina (Ejemplo 7, etapa e) ) utilizando imidazol en lugar de morfolina en la etapa a) . MS m/e (%) : 251 (M+H+, 100) . b) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- ( 6-imidazol-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida Se obtuvo el compuesto de título en forma de cristales amarillos de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida (Ejemplo 7, etapa g) ) utilizando 6-imidazol-l-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina en lugar de metil- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -amina. M? m/e (%) : 532 (M+, 100) . c) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- ( 6-imidazol-l-il-4~o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida Se obtuvo el compuesto de título en forma de cristales blancos de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 1, etapa c) ) utilizando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-imidazol-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida en lugar de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y yoduro de metilo en lugar de bromuro de 3,5-bis (trifluorometil) bencilo. MS m/e(%) : 547 (M+H+, 100) .
Ejemplo A En la forma usual se prepararon comprimidos de la composición siguiente: mg/comprimido Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso por comprimido 100 Ejemplo B Se preparan cápsulas de la composición siguiente: Mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de cápsula 200 Se mezcla primero en una mezcladora la sustancia activa, lactosa y almidón de maíz, y luego en una máquina trituradora. Se regresa la mezcla a la mezcladora, se adiciona el talco y se mezcla a fondo. La mezcla se envasa a máquina en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C Se preparan supositorios de la composición siguiente : mg/supositorio Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría hasta 45°C. Luego se adiciona la sustancia activa finalmente pulverizada y se agita hasta que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio de tamaño apropiado, se deja enfriar, luego se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel de cera o lámina metálica.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de las fórmulas generales caracterizados porque R1 es o es -NH(CH2)2OH, -NRJC(0)CH3 o -NR3C(0)-ciclopropilo; R2 es metilo o cloro; R3 es hidrógeno o metilo; R es hidrógeno o -(CH2)2OH; y n es 1 ó 2 y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables 2. Un compuesto de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil-6- [1,2,4] triazol-1-il-nicotinamida, N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-hidroxi-4' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridini1-5' carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-hidroxi-etoxi) -4' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-5' -carboxílico o (R) -N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida .
  4. 4. Un compuesto de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cloro.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4' - (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3, , 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5' -carboxílico.
  6. 6. Un compuesto de fórmula IB de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-etilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 3-dihidro- [1, 4]oxazin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- (6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- (acetil-metil-amino) -4-o-tolil-piridin-3-il] - 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (5-{ [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -metil-amida del ácido ciclopropancarboxílico o 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- ( 6-imidazol-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida.
  8. 8. Un compuesto de fórmula IB de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cloro.
  9. 9. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida.
  10. 10. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas receptores de NK-1.
  12. 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, el procedimiento está caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula a un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula V para dar un compuesto de fórmula en donde R1 y Rz tienen el significado indicado en la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde Z es Cl, Br, I, -OS (0) 2CeHíCH3 u -O?(0)2CH3 y las otras definiciones de los sustituyentes se han dado en la en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula RSH XIV a un compuesto de las fórmulas en donde la definición de sustituyentes se ha dado en la reivindicación 1, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se prepara con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, o con un método equivalente.
  14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas receptores de NK-1.
  15. 15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas receptores de NK-1.
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