MXPA02009743A

MXPA02009743A - Combinaciones terapeuticas de agentes antihipertensivos y antiagiogenicos.

Info

Publication number: MXPA02009743A
Application number: MXPA02009743A
Authority: MX
Inventors: Jon Owen Curwen
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-04-05
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2003-03-27
Also published as: SK14302002A3; NO20024814L; DE60126923D1; HUP0300426A2; PL357605A1; NO20024814D0; EP1272186A1; CZ299410B6; US7829573B2; KR20080034523A; NO20062050L; NZ520938A; CN1431902A; IL151503A0; JP2003528917A; PT1272186E; NO326277B1; EP1790340A2; SI1272186T1; KR20030007491A

Abstract

La invencion se refiere al uso de una combinacion de un agente antiangiogenico y un agente antihipertensivo para el uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogenesis en un mamifero de sangre caliente, tal como un ser humano. La invencion tambien se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden un agente antiangiogenico y un agente antihipertensivo, a los equipos de los mismos y a un metodo de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogenesis, que comprende la administracion de una cantidad efectiva de una combinacion de un agente antiangiogenico y un agente antihipertensivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Description

COMBINACIONES TERAPÉUTICAS DE AGENTES AN IHIPERTENSIVOS Y ANTIANGIOGÉNICOS La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, mediante la administración de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo, a una composición farmacéutica que comprende un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo, a un equipo que comprende un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo, y al uso de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la •producción de un efecto antiangiogénico en animales de sangre caliente, tales como humanos. La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, juega un papel importante en una variedad de procesos normales que incluyen desarrollo embrionario, sanado de heridas y diversos componentes de la función reproductiva femenina. Sin embargo, la angiogénesis indeseable o patológica ha estado asociada con un número de estados de enfermedad que incluye retinopatia diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). La angiogénesis es estimulada via la promoción del desarrollo de células endoteliales. Diversos polipéptidos con actividad de promoción de desarrollo de células endoteliales in vi tro han sido identificados, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . La actividad del factor del crecimiento de VEGF, en contraste a aquella de los FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales, en virtud de la expresión restringida de sus receptores. Evidencia reciente indica que VEGF es un estimulador importante de la angiogénesis normal y patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 139-155) y permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). La alteración de la permeabilidad vascular se piensa también que juega un papel en ambos procesos fisiológicos normales y patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324). Por lo tanto, el antagonismo de la actividad de VEGF se espera que sea benéfico en un número de estados de enfermedad, asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación de llagas excesivas y adhesiones, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales. Por ejemplo, el antagonismo de la acción de VEGF mediante el secuestro de VEGF con anticuerpos, puede dar como el resultado inhibición del desarrollo de tumores (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844) . VEGF se enlaza a un receptor con actividad intrínseca de tirosina-cinasa, un denominado receptor de tirosina-cinasa (RTK) . Los RTKs son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas trans embranales característicamente consisten de un dominio de ligando extracelular-enlace conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio intracelular de tirosina-cinasa. El enlace del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina-cinasa asociada al receptor que conduce a la fosforilación de residuos tirosina sobre el receptor y otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, al menos diecinueve distintas subfamilias RTK, definidas por homología secuencial de aminoácidos, han sido identificadas. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor de tirosina-cinasa similar a fms, Fit o Fltl, el receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa, KDR (también denominado Flk-1), y otro receptor -de tirosina-cinasa similar a fms, Flt4. Dos de estos RTKs relacionados, Fit y KDR, se ha mostrado que enlazan VEGF con alta afinidad (De-Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Ter an et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). El enlace de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas ha estado asociado con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. Los compuestos que son inhibidores de tirosina-cinasa del receptor de VEGF se describen, por ejemplo en, Publicación de Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/34876, WO 97/42187, WO 98/13354, ¥¡0 98/13350, WO 99/10349, WO 00/21955 y WO 00/47212.

En la presión sanguínea de mamíferos normales se controla estrictamente. Esto se facilita por una interacción compleja de un número de mediadores, cuyos efectos son mantenidos en equilibrio. El sistema es tal que si el nivel de un mediador cambia, esto se compensa por los otros mediadores de modo tal que la presión sanguínea normal es mantenida (para una revisión de los sistemas que mantienen la presión sanguínea, el lector se puede referir a: Guyton et al 1972 Annual Review of Physiology 34, 13-46; and Quan et al 1997 Pacing and Clinical Electrophysiology 20, 764-774). Es importante que la presión sanguínea se controle estrechamente porque la hipertensión, la alta presión sanguínea, son la base de una variedad de enfermedades cardiovasculares, tales como apoplejía, infarto al miocardio agudo, e insuficiencia renal. Diversas sustancias muestran efecto sobre los vasos sanguíneos in vi tro, lo cual en aislamiento podría sugerir efectos sobre la presión sanguínea in vi vo . Sin embargo, debido a la naturaleza del control de la presión sanguínea, frecuentemente cualesquiera efectos in vi vo son compensados y de este modo se mantiene la presión sanguínea normal. Se ha reportado que VEGF y FGF tienen efectos agudos sobre el tono vascular. Se ha mostrado que VEGF dilata las arterias coronarias en el perro in vi tro (Ku et al., 1993, Am J Physiol 265: H585-H592) y que induce hipotensión en la rata consciente (Yang et al., 1993, J Cardiovasc Pharmacol 37: 838-844). No obstante, estos efectos in vivo son únicamente transitorios. Incluso con un amplio intervalo de dosis de VEGF (250 µg/kg) en ratas conscientes, Yang et al observaron un regreso a la presión sanguínea normal dentro de 20 minutos, a dosis más bajas la presión sanguínea regresó significativamente más rápido a la normal. Boussairi et al también observaron un efecto similar en la administración de VEGF a ratas anestesiadas, con la presión sanguínea que regresó a la normal dentro de 30 minutos después de la adición de 15 µg/kg de bFGF (J Cardiovasc Pharmacol 1994 23: 99-102). Estos estudios también mostraron que la taquifilaxis (o desensibilización) rápidamente se desarrolla después de la administración del factor de crecimiento. Por lo tanto, la administración posterior del factor de crecimiento no tiene efecto sobre la presión sanguínea. Se ha reportado que la vasodilatación inducida por FGF y VEGF depende, al menos en parte, de la liberación de óxido nítrico (NO) , también denominado como factor relajante derivado endotelialmente (EDRF) , (Morbidelli et al., 1996, Am J Physiol 270: H411-H415 and WU et al., 1996, Am J Physiol 271: H1087-H1093) . En la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/28006, se describe un método para el tratamiento de un trastorno hipertensivo en una mujer embarazada, al método comprende administrar a la mujer embarazada una cantidad de una sustancia terapéutica que regula la cantidad, y/o la actividad de, VEGF. En la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/13703 se describe un método para el tratamiento de la hipertensión que comprende administrar a un paciente, una cantidad efectiva de un factor angiogénico tal como VEGF, o un agonista del mismo. Mientras que la administración de altos niveles de VEGF a ratas conscientes únicamente produce una disminución transitoria en la presión sanguínea, la cual no puede ser mantenida debido a la taquifilaxis, nosotros encontramos sorprendentemente que un inhibidor de tirosina-cinasa del receptor VEGF conduce a un incremento sostenido en la presión sanguínea en ratas, cuando se les administraron más de una vez, particularmente cuando se les administró crónicamente. Por lo tanto, la presente invención se refiere a las maneras en la cuales puede ser producido un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, sin provocar hipertensión. De este modo, de acuerdo a la presente invención se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de una combinación de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto de reducción de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo para la producción de un efecto de reducción de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende: a) un agente antiangiogénico o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un agente antihipertensivo o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente c) un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable . De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de un efecto antiangiogénico, que comprende la administración a dicho animal de: a) una cantidad de un primer compuesto, el primer compuesto es un agente antiangiogénico o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo; y b) una cantidad de un segundo compuesto, el segundo compuesto es un agente antihipertensivo o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo; en donde el primer compuesto y el segundo compuesto son administrados conjuntamente o bien son administrados secuencialmente con cualquier compuesto administrado primeramente. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona un equipo, para el uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o efecto de reducción de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que comprende: a) un agente antiangiogénico o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo; b) un agente antihipertensivo o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo; y c) un medio de recipiente para contener dichos agentes . Como se describió anteriormente, se cree que la vasodilatación inducida por VEGF y FGF es dependiente de óxido nítrico. De este modo, sin estar comprometido por consideraciones teóricas, se cree que el incremento en la presión sanguínea inducido por un inhibidor de VEGF es dependiente de la modulación de los niveles de óxido nítrico. Por lo tanto, de acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un agente antiangiogénico, lo cual afecta el nivel de óxido nítrico, y un agente antihipertensivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de una combinación de un agente antiangiogénico, que afecta el nivel de óxido nítrico, y un agente antihipertensivo para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un agente antiangiogénico, que afecta el nivel de óxido nítrico, y un agente antihipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un agente antiangiogénico, que bloquea la señalización de una tirosina-cinasa, y un agente antihipertensivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de una combinación de un agente antiangiogénico, que bloquea la señalización de una tirosina-cinasa, y agente antihipertensivo para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un agente antiangiogénico, que bloquea la señalización de una tirosina-cinasa, y un agente antihipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. Las tirosinas-cinasas incluyen tirosina-cinasas receptoras y tirosina-cinasas intracelulares. Las tirosinas-cinasas receptoras incluyen, pero no están limitadas a, receptores para los siguientes factores de crecimiento: VEGF, FGF, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento similar a insulina, insulina, factor- de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento derivado de plaquetas . Las tirosina-cinasas del receptor incluyen receptores con actividad de tirosina-cinasa intrínseca y receptores que activan las tirosina-cinasas asociadas, por ejemplo el receptor de insulina. Las tirosina-cinasas intracelulares incluyen, pero no están limitadas a, cinasa de adhesión focal y src (FAK) . La actividad de una tirosina-cinasa puede ser bloqueada de diversas maneras, incluyendo, pero no restringidas a: inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa, bloqueo del enlace de un ligando al receptor por ejemplo utilizando un anticuerpo, utilizando un antagonista receptor o alterando la conformación de la cinasa, por ejemplo utilizando un compuesto que se enlaza a un sitio alostérico. La actividad de una tirosina-cinasa puede ser bloqueada de diversas maneras, incluyendo, pero no restringidas a: inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa, bloqueo del enlace de un ligando al receptor por ejemplo utilizando un anticuerpo, utilizando un antagonista receptor o alterando la conformación de la cinasa, por ejemplo utilizando un compuesto que se enlaza a un sitio alostérico. La señalización de la tirosina-cinasa puede ser bloqueada en el nivel de la tirosina-cinasa o puede ser bloqueada a un nivel más abajo de la vía de señalización que modula la actividad de un componente cuya actividad es modulada mediante la activación de la tirosina-cinasa. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un agente antiangiogénico, que modula la actividad de una tirosina-cinasa que tiene efectos vasculares, y un agente antihipertensivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de una combinación de un agente antiangiogénico, que modula la actividad de una tirosina-cinasa que tiene efectos vasculares, y un agente antihipertensivo para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un agente antiangiogénico, que modula la actividad de una tirosina-cinasa que tiene efectos vasculares, y un agente antihipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. Las tirosinas-cinasas que tienen efectos vasculares incluyen, pero no están limitadas a, receptores para los siguientes factores de crecimiento: VEGF, FGF, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento similar a insulina, insulina, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento derivado de plaquetas. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un inhibidor de tirosina-cinasa, que modula el nivel de óxido nítrico, y un agente antihipertensivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de una combinación de un inhibidor de tirosina-cinasa, que modula el nivel de óxido nítrico, y un agente antihipertensivo para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un inhibidor de tirosina-cinasa, que modula el nivel de óxido nítrico, y un agente antihipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. Las tirosinas-cinasas que modulan el nivel de óxido nítrico incluyen el receptor de VEGF y el receptor de FGF. Las combinaciones de la invención pueden ser administradas secuencialmente o pueden ser administradas simultáneamente. Cuando se administran secuencialmente, el agente antiangiogénico o el agente antihipertensivo puede ser administrado primeramente. Un antihipertensivo es cualquier agente que disminuya la presión sanguínea. Existen muchas categorías diferentes de agentes antihipertensivos, incluyendo bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (inhibidores ACE), antagonistas del receptor de angiotensina II (antagonistas A-II), diuréticos, bloqueadores del receptor beta-adrenérgico (ß- bloqueadores) , vasodilatadores y bloqueadores del receptor alfa-adrenérgico (a-bloqueadores) . Puede ser utilizado cualquier agente antihipertensivo de acuerdo con esta invención y los ejemplos de cada clase se dan más adelante en la presente. Los bloqueadores del canal de calcio que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: amlodipina (Patente Norteamericana No. 4,572,909); bepridil (Patente Norteamericana No. 3,962,238 o Reexpedición Norteamericana No. 30,577) clentiazem (Patente Norteamericana No. 4,567,175) diltiazem (Patente Norteamericana No. 3,562,257) fendilina (Patente Norteamericana No. 3,262,977) galopamil (Patente Norteamericana No. 3,261,859) mibefradil (Patente Norteamericana No. 4,808,605) prenilamina (Patente Norteamericana No. 3,152,173) semotiadil (Patente Norteamericana No. 4,786,635) terodilina (Patente Norteamericana No. 3,371,014) verapamil (Patente Norteamericana No. 3,261,859) aranidipina (Patente Norteamericana No. 4,446,325) barnidipina (Patente Norteamericana No. 4,220,649) benidipina (Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 106,275); cilnidipina (Patente Norteamericana No. 4,672,068); efonidipina (Patente Norteamericana No. 4,885,284); elgodipina (Patente Norteamericana No. 4, 952,592) felodipina (Patente Norteamericana No. 4,264, 611) isradipina (Patente Norteamericana No. 4,466, 972) lacidipina (Patente Norteamericana No. 4,801,599) lercanidipina (Patente Norteamericana No. 4,705,797) manidipina (Patente Norteamericana No. 4, 892, 875) nicardipina Patente Norteamericana No. 3, 985,758) nifedipina (Patente Norteamericana No. 3,485,847) nilvadipina (Patente Norteamericana No. 4,338, 322) nimodipina (Patente Norteamericana No. 3,799, 934) nisoldipina (Patente Norteamericana No. 4,154,839) nitrendipina (Patente Norteamericana No. 3,799, 934) cinarizina (Patente Norteamericana No. 2, 882,271) flunarizina (Patente Norteamericana No. 3,773, 939) lidoflazina (Patente Norteamericana No. 3,267,104) lomerizina (Patente Norteamericana No. 4,663,325) benciclano (Patente Húngara No. 151,865); etafenona (Patente Alemana No. 1,265,758); y perhexilina (Patente Británica No. 1,025,578). Las descripciones de tales patentes y solicitudes de patentes se incorporan por referencia en la presente. Los Inhibidores de Enzima de Conversión de Angiotensina (Inhibidores ACE) que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: alacepril (Patente Norteamericana No. 4,248,883); benazepril (Patente Norteamericana No. 4,410,520); captopril (Patentes Norteamericanas Nos. 4,046,889 y 4,105,776; ceronapril (Patente Norteamericana No, 4,452,790; delapril (Patente Norteamericana No. 4,385,051); enalapril ( Patente Norteamericana No 4,374,829); fosinopril (Patente Norteamericana No 4,337,201); imidapril (Patente Norteamericana No 4,508,727); lisinopril (Patente Norteamericana No. 4,555,502); moveltipril (Patente Belga No. 893,553); perindopril (Patente Norteamericana No. 4,508,729); quinapril (Patente Norteamericana No. 4,344,949) ; ramipril (Patente Norteamericana No. 4,587,258) ; spirapril (Patente Norteamericana No. 4,470, 972) ; temocapril (Patente Norteamericana No. 4,699,905) ; y trandolapril (Patente Norteamericana No. 4, 933,361) . Las descripciones de todas estas patentes se incorporan por referencia en la presente. Los antagonistas del receptor de angiotensina II (antagonistas A-II) que están dentro del alcance de la invención incluyen, pero no están limitados a: candesartan (Patente Norteamericana No. 5,196,444); eprosartan (Patente Norteamericana No. 5,185,351); irbesartan (Patente Norteamericana No. 5,270,317); losartan (Patente Norteamericana No. 5,138,069); y valsartan (Patente Norteamericana No. 5,399,578). Las descripciones de todas estas patentes se incorporan por referencia en la presente. Los ß bloqueadores que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: acebutolol (Patente Norteamericana No. 3,857,952); alprenolol (Solicitud de Patente Holandesa No. 6,605,692); amosulalol (Patente Norteamericana No. 4,217,305); arotinolol (Patente Norteamericana No. 3,932,400); atenolol (Patentes Norteamericanas Nos. 3,663,607 y 3,836,671); befunolol (Patente Norteamericana No. 3,853,923); betaxolol (Patente Norteamericana No 4,252,984); bevantolol (Patente Norteamericana No 3,857,891); bisoprolol (Patente Norteamericana No. 4,258,062); bopindolol (Patente Norteamericana No. 4,340,541) bucumolol (Patente Norteamericana No. 3,663,570) bufetolol (Patente Norteamericana No. 3,723,476) bufuralol (Patente Norteamericana No. 3,929,836); bunitrolol (Patente Norteamericana No. 3,541,130); bupranolol (Patente Norteamericana No. 3,309,406); clorhidrato de butidrina (Patente Francesa No. 1,390,056); butofilolol (Patente Norteamericana No. 4,302,601); carazolol (Patente Alemana No. 2,240,599); carteolol (Patente Norteamericana No. 3,910,924); carvedilol (Patente Norteamericana No. 4,503,067); celiprolol (Patente Norteamericana No. 4,034,009); cetamolol (Patente Norteamericana No. 4,059,622); cloranolol (Patente Alemana No. 2,213,044); dilevalol (Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670); epanolol (Patente Norteamericana No. 4,167,581) indenolol (Patente Norteamericana No. 4,045,482) labetalol (Patente Norteamericana No. 4,012,444) levobunolol (Patente Norteamericana No 4, 463,176) ; mepindolol (Seeman et al, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 2411) ; metipranolol (Solicitud de Patente Checoslovaca No. 128,471); metoprolol (Patente Norteamericana No. 3,873,600); moprolol (Patente Norteamericana No. 3,501,769) ; nadolol (Patente Norteamericana No. 3, 935,267) ; nadoxolol (Patente Norteamericana No. 3,819,702) ; nebivalol (Patente Norteamericana No. 4,654,362); nipradilol (Patente Norteamericana No. 4,394,382); oxprenolol (Patente Británica No. 1,077,603); penbutolol (Patente Norteamericana No. 3,551,493); pindolol (Patentes Suizas Nos. 469,002 y 472,404); practolol (Patente Norteamericana No. 3,408,387); pronetalol (Patente Británica No. 909,357); propanolol (Patentes Norteamericanas Nos. 3,337,628 y 3,520,919); sotalol (Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 9, 88); sulfinalol (Patente Alemana No. 2,728,641); talinolol (Patentes Norteamericanas Nos. 3,935,259 y 4,038,313); tertatolol (Patente Norteamericana No. 3,960,891); tilisolol - (Patente Norteamericana No. 4,129,565); timolol (Patente Norteamericana No. 3,655,663); toliprolol (Patente Norteamericana No. 3,432,545); y xibenolol (Patente Norteamericana No. 4,018,824). Las descripciones de todas patentes tales, solicitudes de patente y referencias se incorporan por referencia en la presente . Los a-bloqueadores que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: amosulalol (Patente Norteamericana No. 4,217,305); arotinolol (que puede ser preparado como se describe más adelante en la presente) ; dapiprazol (Patente Norteamericana No. 4,252,721); doxazosin (Patente Norteamericana No. 4,188,390); fenspirida (Patente Norteamericana No. 3,399,192); indora in (Patente Norteamericana No. 3,527,761); labetolol, naftopidil (Patente Norteamericana No. 3,997,666); nicergolina (Patente Norteamericana No. 3,228,943) ; prazosin (Patente Norteamericana No. 3,511,836); tamsulosin (Patente Norteamericana No. 4,703,063) ; tolazolina (Patente Norteamericana No. 2,161,938); tri azosin (Patente Norteamericana No. 3,669,968); y yohimbina, la cual puede ser aislada de fuentes naturales de acuerdo a los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de todas estas patentes norteamericanas se incorporan por referencia en la presente. El término "vasodilatador", donde se use en la presente, significa que incluye vasodilatadores, vasodilatadores coronarios y vasodilatadores periféricos. Los vasodilatadores cerebrales dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: benciclano (que puede ser preparado como se describe más adelante en la presente) ; cinarizina (que puede ser preparado como se describe más adelante en la presente); citicolina que puede ser aislada a partir de fuentes naturales como se describe en Kennedy et al., Journal of American Chemical Society, 1955, 77, 250 o sintetizada como se describe en Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; ciclandelato (Patente Norteamericana No. 3,663,597); ciclonicato (Patente Alemana No. 1,910,481); dicloroacetato de diisopropilamina (Patente Británica No. 862,248); eburnamonina (Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540); fasudil (Patente Norteamericana No. 4,678,783); fenoxedil (Patente Norteamericana No. 3,818,021); flunarizina (Patente Norteamericana No. 3,773,939); ibudilast (Patente Norteamericana No. 3,850,941); ifendopril- (Patente Norteamericana No. 3,509,164); lomerizina (Patente Norteamericana No. 4,663,325); nafronil (Patente Norteamericana No. 3,334,096); nicametato (Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722); nicergolina (que puede ser preparado como se describe más adelante en la presente); nimodipina (Patente Norteamericana No. 3,799,934); papaverina, que puede ser preparada como se describe en Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifilina (Patente Alemana No. 860,217); tinofedrina (Patente Norteamericana No. 3,767,675); vincamina (Patente Norteamericana No. 3,770,724); vinpocetina (Patente Norteamericana No. 4,035,750); y viquidil (Patente Norteamericana No. 2,500,444). Las descripciones de todas estas patentes y referencias se incorporan por referencia en la presente. Los vasodilatadores coronarios dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: amotrifeno (Patente Norteamericana No. 3,010,965); bendazol (Feitelson, et al., J. Chem. Soc. 1958, 2426); hemisuccinato de benfurodilo (Patente Norteamericana No. 3,355,463); benziodarona (Patente Norteamericana No. 3,012,042); cloracizina (Patente Británica No. 740,932); cromonar (Patente Norteamericana No. 3,282,938); clobenfural (Patente Británica No. 1,160,925); clonitrato, que puede ser preparado a partir de propanodiol de acuerdo a los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, ver Annalen, 1870, 155, 165 cloricromen (Patente Norteamericana No. 4,452,811) dilazep (Patente Norteamericana No. 3,532,685) dipiridamol (Patente Británica No. 807,826) droprenilamina (Patente Alemana No. 2,521,113) efloxato (Patentes Británicas Nos. 803,372 y 824,547) tetranitrato de eritritilo, que puede ser preparado mediante nitración de eritritol de acuerdo a los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; etafenona (Patente Alemana No. 1,265,758); fendilina (Patente Norteamericana No. 3,262,977); floredil (Patente Alemana No. 2,020,464); ganglefen (Patente Rusa No, 116,905); éter bis(ß-dietilaminoetílico) de hexestrol (Lowe et al., J. Chem.

Soc. 1951, 3286); hexobendina (Patente Norteamericana No. 3,267,103); tosilato de itramina (Patente Sueca No. 168,308); kelin (Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30); lidoflazina (Patente Norteamericana No. 3,267,104); hexanitrato de manitol, que puede ser preparado por la nitración de manitol de acuerdo a los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; naedibazina (Patente Norteamericana No. 3,119,826); nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol, que puede se preparado por la nitración de pentaeritritol de acuerdo a los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; pentinitrol (Patente Alemana No. 638,422-3); perhexilina (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); pimefilina (Patente Norteamericana No. 3,350,400); prenilamina (Patente Norteamericana No. 3,152,173); nitrato de propatilo (Patente Francesa No. 1,103,113); trapidil (Patente de Alemania del Este No. 55,956); tricromil (Patente Norteamericana No. 2,769,015); trimetazidina (Patente Norteamericana No. 3,262,852); fosfato de trolnitrato, que puede se preparado por la nitración de trietanolamina seguida por precipitación con ácido fosfórico de acuerdo a los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; visnadina (Patentes Norteamericanas Nos. 2,816,118 y 2,980,699). Las descripciones de todas estas patentes y referencias se incorporan por referencia en la presente. Los vasodilatadores periféricos dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: nicotinato de aluminio (Patente Norteamericana No. 2,970,082); bametan (Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894); benciclano (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente) ; betahistina (Walter et al., Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771); bradiquinina (Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958 , 76, 252); brovincamina (Patente Norteamericana No. 4,146,643); bufeniode (Patente Norteamericana No. 3,542,870); buflomedil (Patente Norteamericana No. 3,895,030); butala ina (Patente Norteamericana No. 3,338,899); cetiedil (Patente Francesa No.. 1,460,571); ciclonicato (Patente Alemana No. 1,910,481); cinepazida (Patente Belga No. 730,345); nicarizina (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); dicloroacetato de diisopropilamina (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); eledoisin (Patente Británica No. 984,810); fenoxedil (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); flunarizina (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente) ; hepronicato (Patente Norteamericana No. 3,384,642); ifendropil (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); iloprost (Patente Norteamericana No. 4,692,464); niacinato de inositol (Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907); isoxsuprina (Patente Norteamericana No. 3,056,836); kalidin (Nicolaides et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210); kalikrein (Patente Alemana No. 1,102,973); moxisilito (Patente Alemana No. 905,738); nafronil (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente) ; nicametato (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); nicergolina (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); nicofuranosa (Patente Suiza No. 366,523); nilidrin (Patentes Norteamericanas Nos. 2,661,372 y 2,661,373); pentifilina (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente) ; pentoxifilina, que puede ser preparada como se describe en la Patente Norteamericana No. 3,422,107; piribedil (Patente Norteamericana No. 3,299,067); prostaglandina Ei, que puede ser preparada por cualquiera de los métodos referidos en el índice Merck, Vigésima Edición, Budaveri, Ed. New Jersey 1996, página 1353; suloctidil (Patente Alemana No. 2,334,404); tolazolina (Patente Norteamericana No. 2,161,938); y niacinato de xantinol (Patente Alemana No. 1,102,750 o Korbonits et al. Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98). Las descripciones de todas estas patentes y referencias se incorporan por referencia en la presente. El término "diurético", dentro del alcance de esta invención, incluye, pero no está limitado a derivados de benzotiadiazina diuréticos, organomercuriales diuréticos, purinas diuréticas, esteroides diuréticos, derivados de sulfonamida diuréticos, uracilos diuréticos y otros diuréticos tales como amanozina (Patente Austriaca No. 168,063); amilorida (Patente Belga No. 639,386); arbutin (Tschitschibabin et al., Annalen, 1930, 479, 303); clorazanil (Patente Australiana No. 168,063); ácido etacrínico (Patente Norteamericana No. 3,255,241); etozolin (Patente Norteamericana No. 3,072,653); hidracarbazina (Patente Británica No. 856,409); isosorbide (Patente Norteamericana No. 3,160,641); manitol; metochalcona (Freudenberg et al., Ver., 1957, 90, 957); muzolimina (Patente Norteamericana No. 4,018,890); perhexilina (que puede ser preparada como se describe más adelante en la presente); ticrinafen (Patente Norteamericana No. 3,758,506); triamtereno (Patente Norteamericana No. 3,081,230); y urea. Las descripciones de todas estas patentes y referencias se incorporan por referencia en la presente. Los derivados de benzotiadiazina diuréticos dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: altiazida (Patente Británica No. 902,658); bendroflumetiazida (Patente Norteamericana No. 3,392,168); benztiazida (Patente Norteamericana No. 3,440,244); bencilhidroclorotiazida (Patente Norteamericana No. 3,108,097); butiazida (Patentes Británicas Nos. 861,367 y 885,078); clorotiazida (Patentes Norteamericanas Nos. 2,809,194 y 2,937,169); clortalidona (Patente Norteamericana No. 3,055,904); ciclopentiazida (Patente Belga No. 587,225); ciclotíazida (Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814); epitiazida (Patente Norteamericana No. 3,009,911); etiazida (Patente Británica No. 861,367); fenquizona (Patente Norteamericana No. 3,870,720); indapamida (Patente Norteamericana No. 3,565,911); hidroclorotiazida (Patente Norteamericana No. 3,164,588); hidroflumetiazida (Patente Norteamericana No. 3,254,076); meticlotiazida (Cióse et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132); meticrano (Patentes Francesas Nos. M2790 y 1,365,504); metolazona (Patente Norteamericana No. 3,360,518); paraflutizida (Patente Belga No. 620,829); politiazida (Patente Norteamericana No. 3,009,911); quinetazona (Patente Norteamericana No. 2,976,289); teclotiazida (Cióse et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132); y triclormetiazida (deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113). Las descripciones de todas estas patentes y referencias se incorporan por referencia en la presente. Los derivados de sulfonamida diuréticos dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no están limitados a: acetazolamida (Patente Norteamericana No. 2,554,816) ambusida (Patente Norteamericana No. 3,118,329) azosemida (Patente Norteamericana No. 3,665,002) bumetanida (Patente Norteamericana No. 3,806,534) butazolamida (Patente Británica No. 769,757); cloraminofenamida (Patentes Norteamericanas Nos. 2,809,194, 2,965,655 y 2,965,656); clofena ida (Oliver, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307); clopamida (Patente Norteamericana No. 3,459,756); clorexolona (Patente Norteamericana No. 3,183,243); disulfamida (Patente Británica No. 851,287); etozolamida (Patente Británica No. 795,174); furosemida (Patente Norteamericana No. 3,058,882); mefrusida (Patente Norteamericana No. 3,356,692); metazolamida (Patente Norteamericana No. 2,783,241); piretanida (Patente Norteamericana No. 4,010,273); torsemida (Patente Norteamericana No. 4,018,929); tripamida (Patente Japonesa No. 73 05,585); y xipamida (Patente Norteamericana No. 3,567,777). Las descripciones de todas estas patentes y referencias se incorporan por referencia en la presente.

Además, los agentes antihipertensivos que pueden ser utilizados de acuerdo con esta invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden encontrarse como profármacos, hidratos o solvatos. Los hidratos y solvatos están también dentro del alcance de la presente invención. Los agentes antihipertensivos preferidos de la invención incluyen, bloqueadores del canal calcio, antagonistas A-II, inhibidores ACE y ß-bloqueadores . Los agentes antihipertensivos más preferidos de la invención incluyen inhibidores de ACE, particularmente lisinopril y captopril. Los antihipertensivos descritos en la presente son generalmente comercialmente disponibles, o éstos pueden ser elaborados mediante técnicas estándares que incluyen aquellas descritas en la referencias dadas anteriormente en la presente. Un agente antiangiogénico es cualquier agente que inhibe el crecimiento y el mantenimiento de nuevos vasos sanguíneos. Existen muchas diferentes categorías de agentes antiangiogénicos que incluyen, pero no están limitados a: agentes que inhiben la acción de factores de crecimiento; agentes anti-invasores; y agentes de dirección al objetivo vascular. Los agentes que inhiben la acción de factores de crecimiento incluyen, pero no están limitados a: (i) antagonistas del receptor, por ejemplo un anticuerpo del receptor anti-VEGF (Genentech, Solicitud de Patente Canadiense No. 2213833) (ii) inhibidores proteicos de cinasa C; (iii) inhibidores de tirosina-cinasa, por ejemplo inhibidores de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, tales como SU 5416 (Sugen, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/40116); y (iv) moduladores de la señalización de los receptores Tie-1 y/o Tie 2; (v) inhibidores de expresión proteica, por ejemplo inhibidores de expresión de VEGF, tales como RPI 4610 (Ribozima, Patente Norteamericana No. 4987071) . Los agentes anti-invasión incluyen inhibidores de metaloproteinasa de matriz y antagonista del receptor activador de plasminógeno urocinasa e inhibidores de activador de plasminógeno urocínasa. Los inhibidores de metaloproteinasa de matriz incluyen: prinomastat (Agouron, Patente Norteamericana No. 5753653); ilomastato (Glycomed, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 92/9556); marimastat (British Biotechnology, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/2447); y batimastat (British Biotechnology, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 90/5719). Los antagonistas del receptor de activador de plasminógeno urocinasa incluyen: compuestos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/40747 y los compuestos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2000001802. Los inhibidores del activador de plasminógeno urocinasa incluyen: los compuestos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2000005245. Los agentes de dirección al objetivo vascular incluyen: Combretastatina A4 (Bristol Myers Squibb, Patente Norteamericana No. 4996237); y agentes de deterioro vascular descritos en la Publicación de Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 99/02166 y WO 00/40529, la descripción completa de las cuales se incorpora por referencia en la presente. Un agente de deterioro vascular particularmente preferido es: N-acetilcolquinol-O-fosfato (Ejemplo 1 de WO 99/02166) . Otros agentes antiangiogénicos incluyen: AE 941 (Neovastat), aislado de cartílago de tiburón (Aeterna, Patentes Norteamericanas Nos. 5618925, 5985839, y 6025334); talidomida (Celgene, Patente Norteamericana No. 5463063); y Vitaxin (LM609, un anticuerpo anti-integrina, Cell 1994 79 1157-1164). Los agentes antiangiogénicos preferidos son agentes que inhiben la acción de factores de crecimiento, particularmente inhibidores de tirosina-cinasa. Los más preferidos son inhibidores de tirosina-cinasa del receptor de VEGF. Los inhibidores de tirosina-cinasa del receptor de VEGF preferidos incluyen aquellos descritos en la Publicación de Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/34876, WO 97/42187, WO 98/13354, WO 98/13350, WO 99/10349, WO 00/21955 y WO 00/47212, la descripción completa de cada una de las solicitudes se incorporan por referencia en la presente. Los inhibidores de tirosina-cinasa del receptor de VEGF preferidos se describen en WO 00/47212 y son de la fórmula I: formula X en donde: el anillo C es una porción bicíclica o tricíclica de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, cuya porción puede estar saturada o insaturada, que puede ser aromática o no aromática, y que opcionalmente puede obtener 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S; Z es -O-, -NH-, -S-, -CH2- o un enlace directo; n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 0 a 3; R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR3R4 (en donde R3 y R4, los cuales pueden ser el mismo o diferente, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , o R5X1- (en donde X1 representa un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6C(0)-, -C(0)NR7-, -S02NR8-, -NR9S02- O -NR10- (en donde R6, R7, R8, R9 y R10 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , y R5 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro, bromo y amino; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X2C (0) R11 (en donde X2 representa -0- o -NR12- (en el cual R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R11 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR13-R14 o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 que pueden los mismos o diferentes cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X3R16 (en donde X3 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -NR17C O ) •C ( 0 ) NR 18 •S02NR 19 -NR20SO2- o -NR 21 ( en donde R 17 R 18 R 19 R 20 y R ,21 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) -(alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R16 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterocíclico seleccionado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionado independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , di (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X5R22 (en donde X4 y X5 pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR23C(0)-, -C(0)NR24-, -S02NR25-, -NR26S02- o -NR27- (en donde R23, R24, R25, R26 y R' 27 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R22 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ; 5) R28 (en donde R28 es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con uno a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) g anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente) ; 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente) ; 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente) ; 9) R29 (en donde R29 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cuyo grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR30R31, -NR32C(0)R33 (en donde R30, R31, R32, y R33, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) g anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define en la presente) ; 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define en la presente) ; 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define en la presente); 13) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X6R29 (en donde X representa -O-, -S-, -SO-, -SO 2 , -NR34C(0)-, -C(0)NR35-, -S02NR36-, -NR37S02- O -NR38- (en donde R34, R35, R36, R37 y R38 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R29 es como se define en la presente) ; 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X7R29 (en donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40-, -S02NR41-, -NR42S02- o -NR43- (en donde R39, R40, R41, R42 y R43 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R29 es como se define en la presente); 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)X ,8BRD2'9 (en donde X8 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR44C(0)-, -C(0)NR45-, -S02NR46-, -NR47S02- o -NR48- (en donde R 4 R 45 R 4 6 R 47 R 48 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R29 es como se define en la presente) ; 16) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R29 (en donde X9 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR9C(0)-, -C(0)NR3U-, -S02NR ,531-, -NR ,532S02- o -NR 5D3J- (en donde R ,4*9*, R ,50, R ,51, R ,52 y R >53 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R29 es como se define en la presente) ; 17) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R28 son como se definen en la presente) ; 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R28 son como se definen en la presente) ; 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R28 son como se definen en la presente); y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R54 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) q (X9) rR55 (en donde X9 es como se define en la presente, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R54 y R55 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciciohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) g anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), con la condición de que R54 no puede ser hidrógeno) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en R^X1-puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; R1 representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, amino, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono), N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo, N- (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N- (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N-di (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, una cadena de alquileno de 3 a 7 átomos de carbono unida a dos átomos de carbono del anillo C, (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxilo o un grupo R56X10 (en donde X10 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR57C(0)-, -C(0)NR58-, -S02NR59-, -NR60SO2- o -NR61- (en donde R57, R58, R59, R60 y R 61 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , y R56 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro, bromo y amino; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X11C (O) R62 (en donde X11 representa -O- o -NR63-(en el cual R63 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R62 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR6-R65 o -OR65 (en donde R64, R65 y R66 que pueden los mismos o diferentes cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X12R67 (en donde X12 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR68C(0)-, -C(0)NR69-, -S02NR70-, -NR71S02- o -NR72- (en donde R68, R69, R70, R70 y R72 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) -(alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R67 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterocíclico seleccionado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionado independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , di (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X13 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X14R73 (en donde Xrl3 y Xrl4 pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR74C(0)-, -C(0)NR75-, -S02NR76-, -NR77S02- o -NR78- (en donde R74, R75, R76, R77 y R' cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R73 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ; 5) R79 (en donde R79 es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con uno a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) g anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono ) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente) ; 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente) ; 9) R80 (en donde R80 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cuyo grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C(0)NR81R82, -NR83C(0)R84 (en donde R81, R82, R83, y R84, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) g anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define en la presente) ; 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define en la presente) ; 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define en la presente) ; 13) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X15R80 (en donde Xl5 representa -0- •s-, •so-, -so2-, -NR ,8S53C(0)-, -C(0 NR86-, •SOzNR" -NRBBS02- o -NR 89 en donde R85, R86, R87, R88 y R89 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R80 es como se define en la presente) ; 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X16R80 en donde X 16 representa -O- , -S- , -SO- , -S02 -NR > 9*0UC ( O ; C ( 0 ) NR > 9s1 - , -S02NR , O -NR , 9a4*- , en donde R , 9a0u, R91, R92, R 93 R 94 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R80 es como se define en la presente); 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X17R80 (en donde X r lJl representa -O-, -S-, •SO-, -SO 2~/ -NR95C(0)-, -C(0)NR96-, -S02NR97-, -NR98S02- o -NR99- (en donde R95, R96, R97, R98 y R99 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R80 es como se define en la presente) ; 16) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R80 (en donde X18 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR100C(O)-, -C(0)NR101-, 02-, -NR103SO2- O -NR104- (en donde nioo R101 R102 R103 y R104 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R 80 es como se define en la presente) ; 17) (alquil de 1 átomos de carbono)X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R79 (en donde X18 y R79 son como se definen en la presente); 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R79 (en donde X18 y R79 son como se definen en la presente) ; 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R79 (en donde X y R son como se definen en la presente); y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R105 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) q(X18) rR106 (en donde X18 es como se define en la presente, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R105 y R106 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, clclopentilo, ciciohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) g anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con la condición de que R105 no puede ser hidrógeno) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en R56X10-puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen: 6-metoxi-4- (2-metilindol-5-iloxi) -7- (3-(pirrolidin-1-il) propoxi) quinazolina, 4- (4-fluoroindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( 1- metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (4-fluoroindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) quinazolina, 4- ( 6-fluoroindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-(pirrolidin-l-il) propoxi) quinazolina, 4- (4-fluoroindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3- (pirrolidin-1-il) propoxi) quinazolina, 4- ( 4-fluoroindol-5 iloxi ) -6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi) quinazolina, 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi ) quinazolina, 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( ( l-metilpiperidin-4-il)metoxi ) quinazolina, 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3- ( 4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolina, 4- (4-fluoro-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (1-metilpiperidin-4-il) etoxi) quinazolina, (2R) -7- (2-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il) propoxi) - 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxiquinazolina, y 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (l-metilpiperidin-4-il) etoxi) quinazolina, y las sales de los mismos, especialmente sales de clorhidrato de los mismos. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen: 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7-( 3- (pirrolidin-l-il ) propoxi) quinazolina; 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7-(3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolina; 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7-( 3- (piperidinopropoxi ) quinazolina; 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7-( ( 1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolina; (2R) -7- (2-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il) propoxi) -4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) - 6-metoxiquinazolina; y 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7-(2- (1-metilpiperidin-4-il) etoxi) quinazolina. Un inhibidor de tirosina-cinasa del receptor de VEGF preferido, adicional, es un compuesto de la fórmula II: fátrouia 01} [en donde: m es un número entero de 1 a 3; R1 representa halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; X1 representa -0-; R se selecciona de uno de los siguientes tres grupos : :alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R (en donde R3a es píperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; 2) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R3a (en donde R3a es como se define anteriormente en la presente) ; 3) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R3a (en donde R3a es como se define anteriormente en la presente) ; y en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de tirosina-cinasa del receptor de VEGF más preferido, es un compuesto de la fórmula III: [en donde: ma es un número entero de 1 a 3; Rla representa halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Xla representa -O- R2a se selecciona de los siguientes tres grupos : 1) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R3a (en donde R3a es como se define anteriormente en la fórmula II); 2) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R3a (en donde R3a es como se define anteriormente en la fórmula II) ; 3) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R3a (en donde R3a es como se define anteriormente en la fórmula II) ; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de tirosina-cinasa del receptor de VEGF particularmente preferido puede ser seleccionado de: 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( 1-metilpiperidin-4 -ilmetoxi) quinazolina; 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4 -ilmetoxi) quinazolina; 4- ( 4 -bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( 1-metilpiperidin-4 -ilmetoxi ) quinazolina; 4- ( 4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; 4- (4-bromo-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (1- metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; 4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; 4- (4-bromo-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; y las sales, profármacos o solvatos de los mismos, especialmente las sales de clorhidrato de los mismos . Un inhibidor de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, adicional, particularmente preferido es 6-metoxi-4- (2-metilindol-5-iloxi) -7- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi) quinazolina, y las sales, profármacos o solvatos de los mismos, especialmente las sales de clorhidrato de los mismos. Un agente antiangiogénico particularmente preferido, adicional es 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi) quinazolina y las sales, profármacos o solvatos del mismo, especialmente las sales de clorhidrato del mismo.

Un agente antiangiogénico especialmente preferido es 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, y las sales, profármacos o solvatos del mismo, especialmente las sales de clorhidrato del mismo. Se debe entender también que ciertos compuestos de la fórmula I, fórmula II, y fórmula III y las sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo formas hidratadas. Se debe comprender que la invención abarca todas las formas solvatadas tales que inhiben la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF. Son conocidas en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, página 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Un libro de texto de Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Produgs", por H. Bundgaard páginas 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al . , Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Un éster hidrolizable in vi vo de un compuesto de la fórmula I, fórmula II o fórmula III que contiene grupo carboxilo es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido progenitor, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable, formado con un alcohol de 1 a 6 átomos de carbono tal como metanol, etanol, etilenglicol, propanol o butanol, o con un alcohol fenólico o bencílico tal como alcohol fenólico o bencílico o un alcohol fenólico sustituido o bencílico, en donde el sustituyente es, por ejemplo, un grupo halo (tal como fluoro o cloro) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (tal como metilo) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (tal como etoxi). El término también incluye esteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que se escinden para dar el grupo hidroxilo progenitor. Los ejemplos de esteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxicarbonilo y 2,2-dimetilpropioniloximetoxicarbonilo .

Un éster hidrolizable in vi vo de un compuesto de la fórmula I, fórmula II o fórmula III que contiene un grupo hidroxilo es, por 'ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol progenitor. El término incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vi vo del éster se escinden para dar el grupo hidroxilo progenitor. Los ejemplos de esteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2, 2-dimetilpropioniloximetoxi . Una seiección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxilo incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de alquil-carbonato), dialquicarbamoilo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vi vo de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxilo es, por ejemplo, una N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o N, N-di- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amida tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N,N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N, N-dietilamida.

Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada, de un compuesto de la fórmula I, fórmula II o fórmula III es~, por ejemplo, una sal por adición de ácido de un compuesto de la fórmula I, fórmula II o fórmula III que es suficientemente básico, por ejemplo una sal por adición de ácido con ácido orgánico o inorgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o por ejemplo una sal de un compuesto de la fórmula (I) que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolona o tris- (2-hidroxietil) amina. Los antiangiogénicos descritos en la presente pueden ser elaborados mediante técnicas estándares, incluyendo aquellas descritas en las solicitudes de patente descritas anteriormente en la presente, las cuales se incorporan por referencia en la presente. La invención será ahora ilustrada mediante el siguiente ejemplo no limitante y con referencia a la figura anexa. La figura 1 muestra el efecto de un inhibidor de tirosina-cinasa del receptor de VEGF [4- ( 4-bromo-2- fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina] sobre la presión sanguínea diastólica en ratas.

Ejemplo 1 Medición de la presión sanguínea en ratas concientes mediante radio-telemetría Se midió la presión sanguínea utilizando equipo de radio-telemetría Data Sciences (Data Sciences International, Saint Paul, Minnesota, EUA) . Esto proporciona un medio para medir la presión sanguínea (BP), ritmo cardiaco y actividad de una rata conciente y libre, remotamente. Las mediciones obtenidas utilizando este sistema están libres de las tensiones inducidas por cirugía y restricciones. Este sistema comprende un transductor de presión (TA11PA-C40) (el "implante") implantado en el abdomen de una rata que transmite una señal de radio que indica la presión en la aorta del animal. La señal es detectada por un receptor (RA1010) colocado bajo la caja de plástico que aloja al animal. La señal es evaluada y registrada automáticamente por el programa de computadora previamente escrito (DataQuest IV instalado en una computadora personal compatible con IBM, que contiene un procesador Intel" 486) .

Metodología de Implantación Las ratas fueron anestesiadas con anestésico de inhalación "Fluothane1*" . El abdomen de la rata se rasuró, y la piel se cubrió con un desinfectante tópico. Se realizó una incisión en la piel externa, para exponer la pared del músculo abdominal que se cortó a lo largo de la línea intermedia y se abrió. La viscera del animal se sujetó hacia atrás con retractores y la aorta abdominal se localizó. La aorta se limpió y el tejido conectivo en una longitud de 2-3 cm y cuidadosamente se separó de la vena cava asociada. Se tuvo cuidado de asegurar el área de la aorta, preparada, que estuvo abajo de las arterias renales, para evitar cualquier oclusión potencial de los riñones después de la cirugía. Se colocó una unión de manera suelta bajo la aorta, la cual luego se quitó para ocluir el vaso. Se realizó una punción en el vaso utilizando una aguja de calibre 21 (Micro Lance, Becton Dickinson) la punta de la cual se había doblado previamente hasta aproximadamente 90 grados al eje de la aguja. Utilizando el bisel de la aguja (mantenida en su lugar en el vaso) la punta del catéter "implante" fue cuidadosamente insertada en el vaso. Después del retiro de la punta de la aguja, se corrió una pequeña gota de pegamento quirúrgico (Vet Bond 3M) abajo del catéter para formar un sello entre el catéter y el vaso sanguíneo. El "implante" se recubrió can malla fina que se utilizó para suturar el cuerpo del implante a la parte interna de la pared abdominal. La pared del músculo abdominal se cerró con suturas absorbibles. Los extremos de las suturas se recortaron y la piel exterior del animal se cerró utilizando autograpas quirúrgicas. Estas autograpas se retiraron 7 días después de la cirugía.

Protocolo de estudio General A las ratas Wistar macho se les implantaron (co o se describe anteriormente) . Después de retirar la autograpas quirúrgicas, todas las ratas fueron mantenidas diariamente para que se aclimataran a las técnicas de dosificación.. Los animales fueron luego dosificados con vehículo (1% de polisorbato en agua) por una semana adicional. Los datos de la presión sanguínea se registraron de cada animal cada 10 minutos a todo lo largo del estudio. Los animales fueron alojados en una instalación que utiliza un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. El comportamiento normal de las ratas fue observado durante el estudio, por ejemplo los animales descansaron durante la fase de luz y estuvieron activos durante la fase de oscuridad. Para obtener más mediciones básicas reproducibles, todos los datos reportados se obtuvieron durante la fase de 12 horas de luz cuando los animales de prueba estuvieron inactivos. Esta medición de la presión sanguínea de tiempo diario promedio fue calculada en un periodo de 4 días, inmediatamente antes del comienzo de la dosificación del compuesto. La 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina, se dosificó p.o. a 12.5 mg/kg una vez al día durante 10 días. Para los siguientes 4 días (por ejemplo días 11 a 14 de la dosificación del compuesto, las ratas se dosificaron con el inhibidor ACE captopril a 30 mg/kg p.o. una vez al día además del compuesto de quinazolina. La presión sanguínea promedio de cada rata se calculó diariamente, y se expresó la diferencia entre la presión calculada diaria y la presión inicial. La figura 1 muestra el efecto del inhibidor de tirosina-cinasa del receptor de VEGF [4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina] sobre la presión sanguínea diastólica en ratas. El incremento en la presión sanguínea se revertió mediante la adición de un inhibidor ACE, captopril. Los datos se presentan para una rata control y 3 diferentes ratas dosificadas con el inhibidor de tirosina-cinasa de VEGF.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de una combinación de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente antiangiogénico afecta el nivel de óxido nítrico.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente antiangiogénico es un inhibidor de tirosina-cinasa del receptor de VEGF.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el agente antiangiogénico se selecciona de: 6-metoxi-4- (2-metilindol-5-iloxi ) -7- (3- (pirrolidin-1-il) propoxi ) quinazolina, 4- (4-fluoroindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4 -ilmetoxi) quínazolina, 4- ( 4-fluoroindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- (3- (4- metilpiperazin-1-il ) propoxi ) quinazolina, 4- ( 6-fluoroindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-(pirrolidin-1-il) propoxi ) quinazolina, 4- (4-fluoroindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-(pirrolidin-l-il ) propoxi) quinazolina, 4- (4-fluoroindo1-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( 3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3- (pirrolidin-l-il ) propoxi ) quinazolina, 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( 3-piperidinopropoxi ) quinazolina, 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) metoxi ) quinazolina, 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolina, 4- (4-fluoro-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (1-metilpiperidin-4-il) etoxi ) quinazolina, (2R) -7- (2-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il) propoxi ) -4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxiquinazolina, y 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (l-metilpiperidin-4-il) etoxi) quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el agente antiangiogénico es un compuesto de la fórmula II: [en donde: m es un número entero de 1 a 3; R1 representa halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; X1 representa -0-; R2 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos : 1) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R3 (en donde R3a es piperidin-4-ilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; 2) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R3a (en donde R3a es como se define anteriormente en la presente) ; 3) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R3a (en donde R3a es como se define anteriormente en la presente) ; y en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, en donde el agente antiangiogénico es 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metil?iperidin-4-ilmetoxi) quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente antiangiogénico es un agente con dirección al objetivo vascular.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agente antiangiogénico es N-acetilcolquinol-O-fosfato.

9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente antihipertensivo es un bloqueador del canal calcio, un antagonista A-II, un inhibidor de ACE o un ß-bloqueador .

10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el agente antihipertensivo es lisinopril o captopril.

12. Una composición farmacéutica, que comprende: a) un agente antiangiogénico o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un agente antihipertensivo o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente c) un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Un equipo, para utilizarse en la producción de un efecto antiangiogénico y/o efecto de reducción de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que comprende: a) un agente antiangiogénico o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo; b) un agente antihipertensivo o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo; y c) un medio de recipiente para contener tales agentes.