MXPA02009378A - Metodo novedoso para la sintesis de esteres de n-[(s)-1-carboxibutil]-(s)-alanina y el uso en la sintesis del perindopril. - Google Patents

Abstract

PROCEDIMIENTQ NOVEDOSO PARA LA SINTESIS DE LOS ESTERES DE N- [ (S) -1-CARBOXIBUTIL] - (S) -ALANINA Y LA APLICACION EN LA SINTESIS DEL PERINDOPRIL. El procedimiento estereoselectivo para la sintesis industrial de los compuestos de la formula (I): (ver formula I) en donde R representa un grupo de alquilo de (C1 - C6) lineal o ramificado. La aplicacion en la sintesis del perindopril y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

MÉTODO NOVEDOSO PARA LA SÍNTESIS DE ESTERES DE N- [ (S) -1-CARBOXIBUTIL] - (S) -ALANINA Y EL USO EN LA SÍNTESIS DEL PERINDOPRIL La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis industrial de los esteres de N- [( S )- 1 -carboxibutil] -( S ) -alanina y a su aplicación en la síntesis industrial de perindopril y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso novedoso para la síntesis industrial de compuestos de la fórmula (I) : en donde R representa un grupo de alquilo (Ci - C6) lineal o ramificado, y las sales de adición del mismo con un ácido orgánico o mineral o una base. Los compuestos de la fórmula (I) obtenidos de conformidad con el proceso de la invención son útiles en la síntesis del perindropil de la fórmula (II) : H y en la síntesis de las sales aceptables farmacéuticamente del mismo. El perindopril y las sales 'del mismo tienen propiedades farmacológicas valiosas. Su propiedad principal se basa en la inhibición de la enzima que convierte la angiotensina I (o quininasa II), la cual es adecuada en una manera para la prevención de la conversión de la angiotensina de decapéptido a la angiotensina de octapéptido II (vasoconstrictor) y en otra manera para la prevención de la degradación de bradiquinina (vasodilatador) al péptido inactivo. Estas dos propiedades contribuyen a los efectos benéficos del perindopril en desórdenes cardiovasculares, ^especialmente la hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. El perindropil, su preparación y su uso terapéutico han sido descritos en la descripción de la Patente Europea EP 0 049 658.

Dado el interés farmacéutico en tal compuesto, es importante tener la capacidad para la obtención del compuesto intermedio de la fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis industrial efectiva que permita la producción selectiva de los ( S , S ) dias tereoisómero en un rendimiento bueno y con un excelente grado de pureza aunque fácilmente puede ser realizado en escala industrial. Algunos métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) son ya conocidos, aunque en una escala industrial estos procedimientos tienen desventajas significativas: La revista Tet. Lett. 1982, 2_3 (16) 1677-80 describe la producción de .un compuesto de la fórmula (I) (R = etilo) mediante la reacción del 2-oxovalerato de etilo con -éster de tert-butil alanina en etanol en la presencia de cianoborohidruro de sodio, pero tal agente de reducción es particularmente tóxico, muy higroscópico y difícil para manejar en escala industrial . - La descripción de la patente de EP 0 309 324 describe la obtención de un compuesto de la fórmula (I) (R = etilo) mediante la reacción del éster de bencil alanina con a-bromovalerato de etilo en dimetilformamida en la presencia de trietilamina. La mayores desventajas de tal procedimiento son el .gran número de etapas desarrolladas y el bajo rendimiento del (S, S ) isómero . En efecto, debido a que la reacción no es dias tereoselectiva, con el fin de obtener el (S, S) isómero puro, se requiere de la adición de una etapa de purificación, la cual comprende la cristalización fraccionada en la presencia de ácido maléico. _ Las descripciones de las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen la producción de un compuesto de la fórmula (I) (R = etilo) mediante la reacción del clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en agua, en la presencia de hidrógeno, paladio sobre carbono e hidróxido de sodio. El aislamiento del producto crudo luego se lleva a cabo mediante la evaporación del agua, luego etanol se adiciona para precipitar el cloruro de sodio formado durante la reacción. Después de la filtración, la solución de etanol obtenida se evapora y el residuo se recristaliza con acetonitrilo. Tal procedimiento tiene la ventaja de dar el resultado de un compuesto de la fórmula (I) que tiene excelente pureza óptica: solo el diastereoisómero (S,S) cristaliza bajo esas condiciones. Además, el uso del ácido pirúvico como reactivo, un costo bajo, industrialmente disponible, producto natural, y el uso del agua como el disolvente de reacción, son ventajas particularmente. Sin embargo, de otra_ manera, una desventaja de tal procedimiento es que su uso en una escala industrial es particularmente laborioso: el aislamiento del producto de la reacción es de hecho efectuado por la evaporación de una gran cantidad de agua y luego requiere de una serie de operaciones (adición de un primer disolvente orgánico, filtración, evaporación, y luego la recristalización de un segundo disolvente orgánico) para que el producto sea obtenido en una forma pura ópticamente y químicamente . El solicitante ha desarrollado ahora un procedimiento novedosos para la síntesis industrial de los compuestos de la fórmula (I) que combina las ventajas de la hidrogenación en medio acuoso con un aislamiento simple y rápido particularmente para el uso en una escala Industrial. Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis industrial de los compuestos de la fórmula (I) el cual está caracterizado en que el piruvato de sodio de la fórmula (III) : se condensa con un compuesto de la fórmula (IV¡ en donde R es como se define para la fórmula (I) , con hidrogenación catalizada por paladio sobre carbono al 5%, en agua, a una presión de desde 1 a 20 bar, preferiblemente de 1 a 5 bar, a una temperatura de desde 10 a 60°C, de preferencia de 10 a 40°C, en la presencia de hidróxido de sodio en una cantidad de 0.1 a 0.2 mol por mol del compuesto de la fórmula (IV) usada, con el fin de obtener el compuesto de la fórmula (I) directamente en forma ópticamente pura, seguido por la' acidificación de la mezcla de reacción a un pH de desde 2.8 a 4.5, de preferencia de 3 a 3.5 y luego la filtración. - Una presión de hidrógeno baja inesperada resulta en un rendimiento y una pureza enant iómerica y química que son tan buenas como cuando la reacción se lleva a cabo a una presión elevada. Sorprendentemente, la precipitación única después de la acidificación de la mezcla de reacción acuosa da el isómero (S, S) único con buena pureza química y excelente pureza enantiómerica. ' La etapa de cristalización puede por lo tanto ser omitida, haciendo el aislamiento particularmente rápido y simplemente aplicarlo en una escala industrial . El ejemplo mencionado abajo ilustra la invención, pero no la limita de ninguna manera. Ej emp lo : N- [ (S) -etoxlca.rbonil -1 -butil - (S) -alanina En un tanque con un agitador fijo, se introducen 3kg de clorhidrato de S-norvalinato de etilo disueltos en agua, 0.6 1. de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y 2Kg de piruvato de sodio. En un aparato de hidrogenación, se introduce paladio- sobre carbono al 5% suspendido en agua, luego la solución obtenida antes. El hidrogenado a 35°C a una presión de 1.2bar hasta la cantidad teórica del hidrógeno ha sido absorbido. Eliminar el catalizador mediante filtración, luego adicionar el ácido clorhídrico concentrado al filtrado hasta que un pH 3.1 se obtenga. Enfriar desde 0 a 5°C, luego recoger el sólido resultante por medio de filtración. Se lava el precipitado con acetonitrilo frío y se seca a un peso constante a 40°C en un horno centrífugo. Por lo que se obtiene N- [ (S ) etoxicarbonil- 1-butil ] -(S) -alanina en un rendimiento del 62%, con una pureza química del 95% y una pureza enantiómerica que excede el 99%.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. l.-El procedimiento para la síntesis industrial de los compuestos de la fórmula (I) en donde R representa un grupo de alquilo de (Ci - C6) lineal o ramificado, caracterizado porque el piruvato de sodio de la fórmula (III) se condensa con un compuesto de la fórmula
2. (IV) en donde R es como se ha definido para la fórmula
3. (I) , con hidrogenación catalizada por paladio sobre carbono al 5% en agua, a una presión de 1 a 20 bar, a una temperatura de desde 10 a 60°C., en la presencia de hidróxido de sodio en una cantidad de desde 0.1 a 0.2 mol por mol del compuesto de la fórmula (IV) usada, para obtener el compuesto de la fórmula (I) directamente, en forma pura ópticamente, seguido por la acidificación de la mezcla de reacción a un pH de desde 2.8 a 4.5 y luego la filtración. 2. -El procedimiento de síntesis de conformidad con la reivindicación 1, que permite al compuesto de la fórmula (I) en donde R representa, un grupo de etilo para ser obtenido. 3. -El procedimiento de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la presión de hidrogenación es de 1 a 5 bar.
4. 4. -El procedimiento de síntesis de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que la temperatura de hidrogenación es desde 10 a 40°C.
5. 5. -El procedimiento de síntesis de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el pH después de la acidificación es de desde 3 a 3.5
6. 6. -El uso de un compuesto de la fórmula (I) obtenido de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la síntesis del perindopril o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismos .