MXPA02009071A - Compuestos con actividad agonista de 5-ht 1a para tratar glaucoma.. - Google Patents

Abstract

Compuestos con actividad agonista tanto de 5-HT2 como de 5-HT1A que son utiles para disminuir y controlar la IOP y tratar neuropatia optica glaucomatosa.

Description

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD AGONISTA DE 5-HT 2 Y 5-HT 1 A PARA TRATAR GLAUCOMA La presente invención se dirige a compuestos con actividad agonista de 5-HT2 y 5-HT1A útiles para disminuir y controlar la presión intraocular (IOP, por sus siglas en inglés) y el tratamiento de neuropatía óptica glaucomatosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glaucoma es una familia de enfermedades, cada una de las cuales se distingue por una característica particular de esa forma de enfermedad. Principalmente el glaucoma de ángulo abierto (POAG) se caracteriza por cambios glaucomatosos típicos a la topografía de la cabeza del nervio óptico, escotomas arqueados en el campo visual, un ángulo abierto, y generalmente se relaciona con presión intraocular elevada. El glaucoma de normotensión (NTG) o glaucoma de baja tensión es muy similar al POAG salvo que la IOP para estos pacientes se encuentra en la escala normal. Otras formas glaucoma incluyen glaucoma de ángulo cerrado y glaucoma de dispersión pigmentaria. Todas estas formas de glaucoma son similares ya que los pacientes sufren de pérdida continua de la capa de fibra nerviosa y visión. Las terapias actuales para el tratamiento de glaucoma, en particular POAG y NTG, se esfuerzan en disminuir la progresión de la enfermedad al disminuir y controlar la presión intraocular. Esto se realiza ya sea mediante fármacos que disminuyen IOP o en casos más difíciles mediante trabeculoplastia por láser de argón (ALT) y/o mediante cirugía por filtración de glaucoma (GFS). Los estudios a largo plazo de los efectos de la disminución de IOP (aún en pacientes con NTG) han mostrado ser efectivos para disminuir la progresión de la enfermedad en algunos pacientes. Infortunadamente, existen pacientes que continúan progresando a pesar de tener su IOP baja. Para dirigir a estos pacientes, las terapias con fármacos que diminuyen IOP y proveen protección adicional a la retina y cabeza del nervio óptico se han desarrollado. Los compuestos tales como betaxolol y brimonidina han mostrado ser neuroprotectores en modelos de animales. Ambos han sugerido proveer neuroprotección en glaucoma mediante penetración directa a la parte posterior del ojo después de la administración ocular tópica. Se cree que las propiedades de neuroprotección del betaxolol surgen a partir de sus actividades bloqueadoras del canal de calcio y su capacidad para estimular la expresión de los factores neuroprotectores claves tales como CNTF, bFGF, y BDNF. La brimonidina es un agonista de a2 y se cree que estimula la producción de bFGF. Loa agonistas serotonérgicos se han reportado como neuroprotectores en los modelos de animales y muchos de estos agentes se han evaluado para el tratamiento de apoplejías agudas entre otras indicaciones. Esta clase de compuestos se ha descrito para el tratamiento de glaucoma (disminuyendo y controlando IOP), véase, por ejemplo WO 98/18458 (DeSantis, et al) y EP 0771563A2 (Mano, et al.). Osborne, et al. (Ophthalmologica, Vol. 210:308-314, 1996) muestra que la 8-hidroxidipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) (una agonista de 5-HT1A) reduce la IOP en conejos. Wang, et al. (Current Eye Research, Vol. 16(8):769-775, agosto 1997, e IVOS, Vol. 39(4):2236, marzo, 1998) describe que 5-metilurapidil, un antagonista de OC-IA y un agonista de 5-HT-IA disminuye la IOP en el chango, pero debido a su actividad receptora de CC-IA. También, los antagonistas de 5-HT-IA se describen como útiles para el tratamiento de glaucoma (IOP elevada) (por ejemplo, WO 92/0338, McLees). Además, DeSai, et al. (WO 97/35579) y Macor, et al. (U.S. 5,578,612) describen el uso de agonistas de 5-HT-? y 5HT?-s¡m¡?ar para el tratamiento de glaucoma (IOP elevada). Estos compuesto anti-migraña son agonistas 5-HTIB,D,E,F, por ejemplo, sumatriptan y naratriptan y compuestos relacionados. En una solicitud co-pendiente (PCT US99/19888), los agonistas de 5-HT2 han mostrado ser una nueva clase de agentes hipotensivos oculares potentes útiles para el tratamiento de IOP elevada y glaucoma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a compuestos que tienen actividad agonista potente en los receptores de 5-HT2 y 5-HT?A. Son útiles para disminuir y controlar IOP y tratar neuropatía óptica glaucomatosa (Compuestos). Los Compuestos se suministran tópicamente y se cree que son capaces de penetrar directamente a la parte posterior del ojo y proteger las células del ganglio retinal y células relacionadas con la cabeza del nervio óptico y lámina cribosa.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Sorprendentemente, los Compuestos de la presente invención tienen tanto actividad de 5-HT2 como de 5-HT-IA y son útiles para disminuir y controlar IOP y tratar neuropatía óptica glaucomatosa por medio de la administración ocular tópica. Los efectos de disminución de IOP de los Compuestos se atribuyen a su actividad de 5-HT2. La neuroprotección se deriva de su actividad de 5-HT?A. Los Compuestos dentro de esta invención se caracterizan por los siguientes parámetros que pueden determinarse utilizando los métodos descritos a continuación. Los Compuestos de la ¡nvención tienen valores Cl50 de enlace de ligando contra los receptores de 5-HT2 que varía hasta alrededor de 100 nM (preferiblemente menos de 50 nM). Los Compuestos de esta invención son agonistas totales o parciales con valores EC50 que varían hasta alrededor de 1 µM (preferiblemente menos de 500 nM). Estos Compuestos también tienen una afinidad potente para los receptores de 5-HT?A con valores Cl50 que varían hasta alrededor de 500 nM (preferiblemente menos de 100 nM). Estos compuestos también son agonistas totales o parciales con valores CI50 que oscilan de hasta alrededor de 1 µM (preferiblemente menos de 500 nM).

Los Compuestos de la presente invención se ejemplifican mediante 5-hidroxitriptamina de a-metilo (3-(2-aminopropil)-1H-indol-5-ol) que es un agonista de 5-HT2 potente con base en pruebas de enlace de ligando y funcionales (cuadro 1). Este Compuesto también tiene una afinidad potente para el receptor de 5-HTIA (cuadro 2 y J. Med. Chem 33, 755 (1990)) y es un agonista. El suministro ocular tópico a los ojos de monos hipertensivos da como resultado una reducción potente en IOP (cuadro 3). También es neuroprotector en el modelo fotooxidativo de retinopatía inducida por ratones por después de una administración ip (cuadro 4). Se cree que 5-hidroxitriptamina de a-metilo penetra en la parte posterior del ojo en concentraciones suficientemente elevadas para conferir neuroprotección al momento de la dosificación ocular tópica. 5-hidroxitriptamina de a-metilo y otros Compuestos representativos de la presente invención se muestran a continuación. 5-hidroxitriptamin maleato de a-metilo (compuesto 1) 5-hidroxitriptamin fumarato de a-metilo (compuesto 2) fumarato de 1-(2-aminopropil) 6-hidroxiindol (compuesto 3) fumarato de 1-(2-aminopropil) 6-metoxiindol (compuesto 4) fumarato de 1-(2-aminopropil) 5-cloroindol (compuesto 5) Estos compuestos pueden elaborarse mediante métodos fácilmente disponibles por los expertos en la técnica. El enlace del receptor y la actividad agonista de conformidad con esta invención pueden determinarse utilizando los siguientes métodos.

MÉTODO 1 Prueba de enlace del receptor de 5-HT2 Para determinar las afinidades de los compuestos serotonérgicos en los receptores de 5-HT2, su capacidad para competir para el enlace de [125l]DOI de radioligando del agonista hacia los receptores de 5-HT2 del cerebro se determinó como se describe a continuación con una modificación menor del procedimiento de la literatura [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]. Las alícuotas de la rata post mortem u homogenatos de la corteza cerebral de humano (400 µl) dispersas en 50 mM de regulador de pH de TrisHCI (pH 7.4) se incuban con [125l]DOI (80 pM final) en ausencia o presencia de metiotepina (10 µM final) para definir el enlace no específico y total, respectivamente, en un volumen total de 0.5 ml. La mezcla de la prueba se incuba durante 1 hora a 23°C y tubos de polipropileno y las pruebas terminadas mediante filtración al vacío rápido sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B previamente sumergidas en 0.3% de polietiienimina utilizando regulador de pH con hielo frío. Los compuestos prueba (a concentraciones diferentes) se sustituyen por metiotepina. La radioactividad filtro-ligada se determina mediante espectrometría de escintilación en un contador beta. Los datos se analizan utilizando un programa de computadora de ajuste de curva iterativo, no lineal [Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)] para determinar el parámetro de afinidad del compuesto. La concentración del compuesto útil para inhibir el enlace [125l]DOI mediante 50% del máximo es llamado el valor CI5o o K¡.

MÉTODO 2 Prueba funcional de 5-HT2: Prueba de rotación de fosfoinositidas La actividad agonista relativa de los compuestos serotonérgicos en el receptor de 5-HT2 puede determinarse in vitro utilizando la capacidad de los compuestos para estimular la producción de fosfatos de [3H]inositol en células musculares lisas vasculares de rata A7r5 marcadas con i[3H]myo inositol por su capacidad de activar la fosfolipasa C de enzima. Estas células crecen en placas de cultivo, mantenidas en una atmósfera húmeda de 5% de C02 y 95% de aire y se alimentaron semi-semanalmente con un medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contienen 4.5 g/l de glucosa y complementado con 2mM de glutamina, 10 µg/ml de gentamicina, y 10% de suero de bovino fetal. Con el propósito de llevar a cabo los experimentos de rotación de fosfoinositida (Pl), las células A7r5 se cultivaron en placas de 24 pozos como se describió previamente [J. Pharmacol. Expt. Ther., 286, 411 (1998)]. Las células confluentes se expusieron durante 24-30 horas a 1.5 µCi [3H]-myo-inositol (18.3 Ci/mmol) en 0.5 ml de medio libre de suero. Las células posteriormente se enjuagaron una vez con DMEM/F-12 que contenía 10 mM de LiCl antes de la incubación con el agente de prueba (o solvente como el control) en 1.0 ml del mismo medio durante 1 hora a 37°C, después de lo cual el medio se aspiró y 1 ml de ácido fórmico 0.1 M frío se añadió para detener la reacción. La separación cromatográfica de los fosfatos ([3H]-IPs [3H]-inositol en una columna AG-1-X8 se realizó como se describió previamente [J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 41 (1998)] con lavados secuenciales con H20 y 50 mM de formato de amonio, seguido por la elución de la fracción de [3H]-IPs total con 1.2 M de formato de amonio que contiene 0.1 M de ácido fórmico. El eluato (4 ml) se recolectó, mezcló con 15 ml de fluido de escintilación, y el [3H]-IPs total se determinó mediante el conteo de escintilación en un contador beta. Los datos de concentración-respuesta se analizaron mediante la función de ajuste sigmoidal del software Origin Scientific Graphics (Microcal Software, Northampton, MA) para determinar la potencia agonista (valor EC50) y la eficacia (Emax). La serotonina (5-HT) se utiliza como un compuesto agonista de control positivo (estándar) y la eficacia de los compuestos de prueba se compara con la de 5-HT (establecida al 100%). La concentración del compuesto que se necesita para estimular la producción de [3H]-IPs mediante 50% de la respuesta máxima se llama el valor EC50. Los procedimientos anteriores se utilizaron para generar los datos que se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Enlace del receptor de 5-HT? y datos funcionales MÉTODO 3 Prueba de enlace del receptor de 5-HTIA Los estudios de enlace a 5-HT-?A se realizaron con receptores clonados de humano expresados en células de ovarios de hámster chino (CHO) utilizando (3H)8-OH DPAT como el ligando. Las membranas a partir de las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan los receptores de 5-HT-IA clonados (fabricados por NEN mediante Biosignal, Inc., Montreal, Canadá) se homogeneizaron en aproximadamente 40 volúmenes y 50 mM de Tris pH 7.4 durante 5 segundos. Las diluciones de fármaco se realizaron utilizando un robot Beckman Biomek 2000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA). Las incubaciones se realizaron con preparaciones de membrana, compuestos de prueba, y 0.25 nM de [3H]8-OH-DPAT (NEN, Boston, MA) en el mismo regulador de pH a 27°C durante 1 hora. Las pruebas se terminaron mediante filtración al vacío rápida sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B sumergidos previamente en 0.3% de polietiienimina. La radioactividad de enlace se midió utilizando espectrometría de escintilación de líquido. Los datos se analizaron utilizando programas de ajuste de curva no lineal (Sharif et al,. J. Pharmac. Pharmacol. 51: 685-694, 1999). Los estudios de enlace de ligando también pueden activarse utilizando preparaciones de membrana a partir de cerebro de ternera y rata (fuente local) y membranas de corteza de humano. Las regiones del cerebro específicas se disecaron, homogeneizaron en 10 volúmenes de 0.32 M de sacarosa y se centrifugaron durante 10 minutos a 700 x g. El sobrenadante resultante se centrifugó a 43,500 x g durante 10 minutos y la pella se volvió a suspender en 50 mM de Tris-HCl (pH 7.7, 25°C) utilizando un tratamiento de politron de 10 segundos. Las alícuotas se almacenaron a -140°C. Para remover la serotonina endógena, las preparaciones se incubaron a 37°C durante 10 minutos antes del experimento. Las incubaciones de prueba se terminaron mediante filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C utilizando un cultivador de células Brandel. Los valores K¡ se calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (De Vry et al., J. Pharm. Exper. Ther. 284:1082-1094, 1998).

MÉTODO 4 Prueba funcional de 5-HTIA La función de los Compuestos de la presente invención puede determinarse utilizando una variedad de métodos para evaluar la actividad funcional de un agonista de 5-HTIA. Una de dichas pruebas se realiza utilizando rebanadas hipocampales de ratas Sprague-Dawley machos, midiendo la inhibición de adenilato ciclasa estimada mediante forscolin [J. Med. Chem. 42.36 (1999), J. Neurochem. 56, 1114 (1991 ), J. Pharm. Exper. Ther. 284:1082 (1998). Las membranas hipocampales de ratas se homogeneizaron en 25 volúmenes de 0.3 M de sacarosa que contiene 1 mM EGTA, 5 mM de EDTA, 5 mM de ditiotreitol, y 20 mM de Tris-HCl, pH 7.4 A 25°C. El homogenato se centrifugó durante 10 minutos a 1 ,000 x g. El sobrenadante subsecuentemente se centrifugó a 39,000 x g durante 10 minutos. La pella resultante se volvió a suspender en regulador de pH de homogeneización a una concentración de proteína de aproximadamente 1 mg/ml y las alícuotas se almacenaron a -140°C. Antes de utilizarse, las membranas se volvieron a homogeneizar en un homogeneizador Potter-Elvehjem. Cincuenta µl de la suspensión de membrana (50 µg de proteína) se añadieron a un regulador de pH de incubación que contiene 100 mM de NaCI, 2 mM de acetato de magnesio, 0.2 mM de ATP, 1 mM de cAMP, 0.01 mM de GTP, 0.01 mM de forscolina, 80 mM de Tris-HCl, 5 mM de fosfato de creatina, 0.8 U/µl de fosfoquinasa de creatina, 0J mM de IBMX, 1-2 µCi a-[32P]ATP. Las incubaciones con los compuestos de prueba (10 minutos a 30°C) se iniciaron mediante adición de la solución de membrana a la mezcla de incubación (calentada previamente 5 minutos a 30°C). [32P]cAMP se midió de conformidad con el método de Salomón (Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:35-55, 1979). La proteína se midió utilizando la prueba de Bradford (Anal. Biochem 72:248-254, 1976). La actividad funcional también puede determinarse en receptores de humano recombinate de conformidad con el método de Schoeffter et al., (Neuropharm. 36:429-437, 1997). Las células HeLa transfectadas con receptores de 5-HT-IA de humano recombinantes crecieron para confluencia en placas de 24 pozos. Las células se enjuagaron con 1 ml de solución salida Hepes-regulada (en mM) NaCI 130, KCl 5.4, CaCI2, 1.8, MgS04 0.8, NaH2P04 0.9, glucosa 25, Hepes 20, pH 7.4, y rojo fenol 5 mg/l. Las células se marcaron con 6 µCi/ml de [3H] adenina (23 Ci/mmol, Amersham, Rahn AG, Zurich, Switzerland) en 0.5 ml de solución salina 37°C durante 2 horas. Las placas se enjuagaron subsecuentemente dos veces con 1 ml de solución salina regulada que contiene un mM de isobutilmetilxantina. Las células se incubaron durante 15 minutos en 1 ml de esta solución (37°C) en presencia o ausencia de 10 µM de forskolina y el compuesto de prueba. El regulador de pH entonces se removió en 1 ml de 5% de ácido tricloroacético (TCA) que contiene 0.1 mM de cAMP y 0.1 mM de ATP se añadieron para extraer las muestras. Después de 30 minutos a 4°C, los extractos de TCA se sometieron a separación cromatográfica en Dowex AG 50W-X4 y columnas de alúmina (Salomón, Methods in Enzymology 195: 22-28, 1991). La producción de AMP cíclico se calculó como la relación [3H]cAMP/([3H]cAMP+[3H]ATP).

CUADRO 2 Enlace del receptor de 5-HTIA V datos funcionales MÉTODO 5 Respuesta de IOP en ojos tratados con láser (hipertensivo) de monos Cvnomolqus consientes La presión intraocular (IOP) se determinó con un Alcon Pneumatonometer después de anestesia corneal de luz con 0.1 % de proparacaina. Los ojos se lavaron con solución salina después de cada medición. Después de una medición de IOP de línea de base, el compuesto prueba se instiló en una alícuota de 30 µl a los ojos derechos únicamente de nueve monos cynomolgus. El vehículo se instiló en los ojos derechos de seis animales adicionales. Las mediciones de IOP subsecuentes se tomaron en 1 , 3, y 6 horas. El perfil de la respuesta de IOP después de la administración tópica se provee en el cuadro 3.

CUADRO 3 Respuesta de IOP para el compuesto representativo MÉTODO 6 Efectos neuroprotectores en el modelo fotooxidativo de retinopatía inducida por rata Las ratas Sprague Dawley macho se asignaron aleatoriamente a grupos experimentales de tratamiento de vehículo (solución salina) o tratamiento de fármaco (disuelto en solución salina), a-metil-5-hidroxitriptamina (1 , 5, y 10 mg/kg) o vehículos se administró mediante inyección subcutánea (SC, por sus siglas en inglés) a 48, 24, y 0 horas antes de la exposición a la luz y una vez 24 horas después de una exposición a la luz de 6 horas luz azul filtrada espectralmente (-220 fc). Las ratas de control se almacenaron en su caja bajo exposición de luz cíclica normal. Las ratas se almacenaron solas en cajas de policarbonato claras durante la exposición de luz. Se registró el electroretinograma (ERG) después de un período de recuperación de cinco días de ratas anestesiadas adaptadas a la oscuridad (Ketamine-HCI, 75 mg/Kg; Xylazine, 6 mg/Kg). La respuesta eléctrica del ojo a destellos de luz se produjo al observar un campo total. Los ERG para una serie de destellos de luz que incrementan en intensidad se enumeraron para analizar las características temporales de la forma de onda y determinar la relación de intensidad de voltaje-log (V1ogl). Los cambios en la onda a de ERG se relacionaron con el fotorreceptor y daño al epitelio de pigmento retinal mientras el daño a la retina interior se reflejaba en cambios en la onda b de ERG. Las ratas dosificadas con a-metil-5-hidroxitriptamina mostraron una protección dependiente de la dosis de función de retina exterior e interior contra esta retinopatía inducida por foto-oxidación (cuadro 4). Las amplitudes de respuesta de onda a y b máximas en ratas dosificadas con a-metil-5-hidroxitriptamina (1.0 mg/kg) no fueron diferentes significativamente a las ratas dosificadas con el vehículo y fue aproximadamente 30% de aquellas de los animales de control (cuadro 4). Sin embargo, las amplitudes de respuesta de onda b y a máximas a partir de las ratas dosificadas con a-metíl-5-hidroxitriptamina (5 y 10 mg/kg) fueron aproximadamente 58% y 62% de los animales de control, respectivamente, y significativamente superiores a las respuestas medidas en las ratas dosificadas con el vehículo (cuadro 4).

CUADRO 4 MÉTODO 7 Estudios farmacocinéticos en conejos Los conejos New Zealand Albino o Dutch-belted (3 a 5 por brazo) pueden dosificarse tópicamente con una formulación en solución de a-metil-5-hidroxitriptamina (1%) en el ojo derecho y con vehículo en el ojo izquierdo dos veces al día durante un período de hasta una semana. Al final del período de dosificación los fluidos oculares y tejidos se recolectaron y analizaron para la presencia del fármaco por medio del análisis de CLAR. La diferencia entre el ojo dosificado y el ojo dosificado con el vehículo contralateral es una medición de la capacidad del artículo de prueba para penetrar directamente a la retina/cabeza del nervio óptico por medio del suministro de fármaco ocular tópico. Las concentraciones de fármaco en el ojo dosificado con el vehículo representan el suministro desde la circulación sistémica. Los compuestos de esta invención se dosifican tópicamente al ojo para disminuir y controlar la IOP y neuropatía óptica glaucomatosa de tratamiento. Los Compuestos pueden incorporarse en varios tipos de formulaciones oftálmicas para suministro al ojo. Los Compuestos pueden combinarse con conservadores oftalmológicamente aceptables, agentes tensioactivos, mejoradores de viscosidad, mejoradores de penetración, reguladores de pH, cloruro de sodio y agua para formar una suspensión o solución acuosa, estéril, oftálmica. Las formulaciones en solución oftálmicas pueden prepararse al disolver los Compuestos en un regulador de pH acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un agente tensioactivo oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver los Compuestos. Además, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad tal como, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. Los agentes de gelificación también pueden utilizarse, incluyendo más no limitándose a, goma de gelano y xantano. Para preparar las formulaciones de ungüento oftálmicas estériles, los Compuestos se combinan con un conservador en un vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina líquida, o petrolato blanco. Las formulaciones en gel oftálmicas estériles pueden prepararse al suspender el ingrediente activo en una base hidrófila preparada a partir de la combinación de, por ejemplo, carbopol-974 o similares, de conformidad con las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; conservadores de agentes de tonicidad también pueden incorporarse. Los Compuestos preferiblemente se formulan como una suspensión oftálmica tópica o solución, con un pH de alrededor de 4 a 8. Los Compuestos se contendrán normalmente en estas formulaciones en una cantidad de 0.003% a 5% en peso, pero preferiblemente en una cantidad de 0.01 % a 2% en peso. De este modo, para la presentación tópica 1 a 2 gotas de estas formulaciones pueden suministrarse a la superficie del ojo 1 a 4 veces por día de conformidad con la discreción del clínico experto. Los Compuestos también pueden utilizarse en combinación con otros agentes para tratar el glaucoma, tal como, más no limitándose a, ß-bloqueadores (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propanolol), inhibidores de anhidrasa carbónicos (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamída), antagonistas de a-i (por ejemplo, nipradolol), agonistas de a2 (por ejemplo, iopidina y brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina), análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travaprost, unoproston, bimatoprost, y compuestos establecidos en las patente de E.U.A. Nos. 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; 5,688,819; y 5,151 ,444, "lípidos hipotensivos" (por ejemplo compuestos establecidos en 5,352,708) y neuroprotectores (por ejemplo, compuestos de la patente de E.U.A. No. 4,690,931 , particularmente eliprodil y R-eliprodil, como se estableció en la solicitud pendiente U.S.S.N. 06/203350, y los compuestos apropiados de W094/13275, tal como, memantina. Las siguientes formulaciones oftálmicas tópicas son útiles de conformidad con la presente ¡nvención administradas 1-4 veces por día de conformidad con la discreción de un médico experto.

EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Uso de un compuesto con actividad agonista tanto de 5-HT2 como de 5-HT-IA, dicho compuesto tiene un valor CI50 de enlace de ligando que varía hasta alrededor de 100 nM contra receptores de 5-HT2, y que varían hasta alrededor de 500 nM contra receptores de 5-HT-IA, y dicho compuesto tiene valores EC50 que varían hasta alrededor del µM, para la fabricación de un medicamento para disminuir y controlar IOP y tratar neuropatía óptica glaucomatosa.

2.- El uso de un compuesto seleccionado de un grupo que consiste en 5-hidroxitriptamina de a-metilo; 5-metoxitriptamina de a-metilo; 1- (2-aminopropil) 6-hídroxiíndol; 1-(2-aminopropil) 6-metoxiindol; y 1-(2-aminopropil) 5-cloroindol, para la fabricación de un medicamento para disminuir y controlar IOP y tratar neuropatía óptica glaucomatosa.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en ß-bloqueadores, inhibidores de anhidrasa carbónicos, antagonistas de a-i, agonistas de a2, mióticos, análogos de protaglandina, lípidos hipotensivos, y neuroportectores.

4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el agente es un análogo de prostaglandina.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el análogo de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en latanoprost, travaprost, unoproston, y bimatoprost.

6.- Una composición para disminuir y controlar IOP y tratar neuropatía óptica glaucomatosa que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto con actividad agonista tanto de 5-HT2 como de 5HT-IA, dicho compuesto tiene un valor CI5o de enlace de ligando que varía hasta alrededor de 100 nM contra receptores de 5-HT2 y que varía hasta alrededor de 500 nM contra receptores de 5-HT-?A, dicho compuesto tiene valores EC50 que varían hasta alrededor de 1 µM.

7.- La composición para disminuir y controlar IOP y tratar neuropatía óptica glaucomatosa que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 5-hidroxitriptamina de a-metilo; 5-metoxitriptamina de a-metilo; 1-(2-aminopropil) 6-hidroxiindol; 1-(2-aminopropil) 6-metoxiindol; y 1-(2-aminopropil) 5-cloroindol.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado del grupo que consiste en ß-bloqueadores, inhibidores de anhidrasa carbónicos, antagonistas de ai, agonistas de a2, miótícos, análogos de prostaglandina, lípidos hipotensivos, y neuroprotectores.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente es un análogo de prostaglandina.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el análogo de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en latanoprost, travaprost, unoproston, y bimatoprost.