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MXPA02008615A - Abridores de canales de potasio de dihidropirazolona triciclica y dihidroisoxazolona triciclica. - Google Patents

Abridores de canales de potasio de dihidropirazolona triciclica y dihidroisoxazolona triciclica.

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Publication number
MXPA02008615A
MXPA02008615A MXPA02008615A MXPA02008615A MXPA02008615A MX PA02008615 A MXPA02008615 A MX PA02008615A MX PA02008615 A MXPA02008615 A MX PA02008615A MX PA02008615 A MXPA02008615 A MX PA02008615A MX PA02008615 A MXPA02008615 A MX PA02008615A
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MX
Mexico
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hydrogen
alkyl
dione
methyl
pyrazolo
Prior art date
Application number
MXPA02008615A
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English (en)
Inventor
William A Carroll
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/778,551 external-priority patent/US6538004B2/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
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Abstract

Los compuestos de formula (I) son utiles para tratar enfermedades prevenidas por, o mejoradas con, abridores de canales de potasio. Tambien se describen composiciones abridoras de canales de potasio y un metodo para abrir canales de potasio en un mamifero. (ver formula).

Description

ABRIDORES DE CANALES DE POTASIO DE DIHIDROPIRAZOLONA TRICICLICA Y DIHIDROISOXAZOLONA TRICICLICA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud es una continuación-en-parte de la solicitud de patente estadounidense serial no.60/187,213, presentada el 3 de marzo de 2000.
CAMPO TÉCNICO Los novedosos compuestos de dihidropirazolona tricíclica y dihidroisoxazolona tricíclica y sus derivados pueden abrir canales de potasio y son útiles para tratar una variedad de condiciones médicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de potasio juegan un papel importante para regular la excitabilidad de membrana celular. Cuando los canales de potasio se abren, ocurren cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular y resultan en un estado más polarizado. Una variedad de enfermedades o condiciones pueden ser tratadas con agentes terapéuticos que abren canales de potasio; ver, por ejemplo, (K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996)); (D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat, v. 18, pp. 1093-1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, pp. 95-127 (1993)); (J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-152 (1996)); (D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., v. 68 pp. 27-31 (1991)); (B.B Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 pp. 884-890 (1995)); (D. Spanswick et al., Nature, v. 390 pp. 521-25 (4 de diciembre de 1997)); (Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434); (WO9932495); (Grover, J Mol Cell Cardiol. (2000) 32, 677); y (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103). Tales enfermedades o condiciones incluyen asma, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, dolor, sobre-actividad de vejiga, apoplejía, enfermedades asociadas con flujo sanguíneo esquelético disminuido, tal como fenómeno de Raynaud y claudicación intermitente, desórdenes alimenticios, desórdenes funcionales de intestinos, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, labor prematura, alopecia, cardioprotección, enfermedad de arterias coronarias, angina e isquemia. La sobre-actividad de vejiga es una condición asociada con las contracciones sin control, espontáneas, del músculo suave de vejiga. De esta manera, la sobre-actividad de vejiga es asociada con sensaciones de urgencia, incontinencia urinaria, pollakiuria, inestabilidad de vejiga, nocturia, hierreflexia de vejiga y enuresis (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Supl 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Supl 2), 7-9). Los abridores de canal de potasio (KCOs) actúan como relajantes de músculo suave. Debido a la sobre-actividad de vejiga e incontinuancia urinaria puede resultar de las contracciones sin controlar, espontáneas del músculo suave de la vejiga, la capacidad de los abridores de canales de potasio para hiperpolarizar células de vejiga y relajar músculo suave de vejiga pueden proporcionar un método para mejorar o prevenir la sobre-actividad de vejiga, pollakiuria, inestabilidad de vejiga, nocturia, hiperreflexia de vejiga, incontinencia urinaria y enuresis (Andersson, Urology (1997) 50 (Supl 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse, Br. J. Urol., (199) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Druge Development Research, (1993) 28, 95-127). Los síntomas irritantes de BPH (urgencia, frecuencia, nocturia e incontinencia de urgencia) han sido mostrados por estar correlacionados con inestabilidad de vejiga (Pandita, The J. Of Urology (1999) 162, 943). En consecuencia, la capadidad de los abridores de canales de potasio para hiperpolarizar las células de vejiga y relajar el músculo suave de vejiga puede proporcionar un método para mejorar o prevenir los síntomas asociados con BPH. (Andersson; Prostate (1997) 30:202-215). La excitabilidad de células de músculo suave del cuerpo cavernoso es importante en el proceso eréctil masculino. La relajación de las células de músculo suave corporales permite a la sangre arterial formarse bajo presión en el tejido eréctil del pene, conduciendo a la erección (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253). Los canales de potasio juegan un papel importante en modelar el tono de músuclo suave corporal humano, y de esta manera, la capacidad eréctil. Por técnica de abrazadera de parche, los canales de potasio han sido caracterizado en células de músculo suave corporales humanas (Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4), 179-188). Los abridores de canales de potasio son relajantes de músculo suave y se ha mostrado que relajan el músculo suave del cuerpo cavernoso e inducen erecciones (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163: 202). En consecuencia, los abridores de canales de potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de disfunciones sexuales masculinas, tales como disfunción eréctil masculina, impotencia y eyaculación prematura. La respuesta sexual en mujeres es clasificada en cuatro etapas: excitación, meseta, orgasmo y resolución. El despertar de excitación sexual y excitación aumenta el flujo de sangre en el área genital y la lubricación de la vagina como un resultado de la transudación de plasma. Se ha mostrado que la aplicación tópica de KCOs como minoxidil y nicorandil aumentan el flujo sanguíneo del clítoris (J.J. Kim, J.W., Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on clitoral blood flow" (Efectos de la solución abridora de canales de K-ATP tópica en el flujo sanguíneo del clítoris), J. Urol. (2000) 163 (4): 240). Los KCOs pueden ser efectivos para el tratamiento de disfunción sexual femenina incluyendo insuficiencia eréctil del clítoris, vaginismo y congestionamiento vaginal (I. Goldstein y J.R. Berman, "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes" (Disfunción sexual femenina vasculogénica: síndromes de congestionamiento vaginal e insuficiencia eréctil de clítoris), Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84-S90), como KCOs puede aumentar el flujo sanguíneo a órganos sexuales femeninos. Los abridores de canales de potasio pueden tener utilidad como agentes tocolíticos para inhibir contracciones uterinas para retardar o prevenir el parto en individuos o retardar o detener el alumbramiento por breves periodos para intentar otras medidas terapéuticas (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277-85). Los abridores de canales de potasio también inhiben las respuestas contráctiles de útero y vasculatura intrauterina humanos. Este efecto combinado sugerirían el uso potencial de KCOs para dismenorrea (Kostrzewska, Acta Obstet, Gynecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91). Los abridores de canales de potasio relajan el músculo suave uterino y vasculatura intrauterina y por lo tanto, pueden tener utilidad en el tratamiento de labor prematura y dismenorrea (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). Los abridores de canales de potasio relajan tejidos suaves gastrointestinales y por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes funcionales de intestino, tales como síndrome de intestino irritable (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). Los abridores de canales de potasio relajan el músculo suave de vías aéreas e inducen broncodilación. En consecuencia, los abridores de canales de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de asma e hiperreactividad de vías aéreas (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishna, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). La hiperpolarización neuronal puede producir efectos analgésicos. La apertura de canales de potasio mediante abridores de canales de potasio e hiperpolarización resultante en la membrana de neuronas objetivo es un mecanismo clave en el efecto de opioides. El efecto antinociceptivo periférico de la morfina resulta de la activación de canales de potasio sensibles a ATP, lo cual provoca la hiperpolarización de las terminales periféricas de aferentes primarios, que conducen a una disminución en la generación potencial en accción (Rodrigues, Br J Pharmacol (2000) 129(1), 110-4). La apertura de canales de KATP mediante abridores de canales de potasio juega un papel importante en la antinocicepción mediada por alfa-2 adrenoceptores y receptores de opioides mu. Los KCOs pueden potenciar la acción analgésica tanto de morfina como dexmedetomidina vía una activación de canales de KATP en el nivel de médula espinal (Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1145-51). De esta manera, los abridores de canales de potasio pueden hiperpolarizar células neuronales y han mostrado efectos analgésicos. En consecuencia, los abridores de canales de potasio pueden ser útuiles como analgésicos en el tratamiento de varios estados de dolor, incluyendo pero no limitando a migraña y dispaurenia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Phsychopharmacol. & Biol. Psychiat. (1994) 18, 1093-1102). La epilepsia resulta de la propagación de impulsos eléctricos no fisiológicos. Los abridores de canales de potasio hiperpolarizan células neuronales y conducen a una disminución en excitabilidad celular y han demostrado efectos antiepilépticos. En consecuencia, los abridores de canales de potasio pueden ser útuiles en el tratamiento de epilepsia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishna, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102). La despolarización de células neuronales pueden conducir a excitotoxicidad y muerte de células neuronales. Cuando esto ocurre como un resultado de condiciones isquémicas agudas, puede conducir a una apoplejía. La neurodegeneración a largo plazo puede originar condiciones tales como enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los abridores de canales de potasio pueden hiperpolarizar células neuronales y conducir a una disminución en la excitabilidad celular. Se ha mostrado que la activación de los canales de potasio intensifica la supervivencia neuronal. En consecuencia, los abridores de canales de potasio pueden tener utilidad como neuroprotectores en el tratamiento de condiciones y enfermedades neurodegenerativas, tales como isquemia cerebral, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y Parkinson (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Druge Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychophar acol & Biol. Psychiat. (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). Los abridores de canales de potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con flujo sanguíneo de músculo suave disminuido, tal como síndrome de Raynaud y claudicación intermitente (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; y WO9932495). Los abridores de canales de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes alimenticios, tales como obesidad (Spanswick, Nature, (197) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientis (1996) 2, 145). Se ha mostrado que los abridores de canales de potasio promueven el crecimiento de cabello, por lo tanto los abridores de canales de potasio tienen utilidad en el tratamiento de pérdida de cabello y calvicie también conocida como alopecia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). Los abridores de canales de potasio poseen efectos cardioprotectores contra lesión miocardíaca durante isquemia y perfusión. (Garlid, Circ. Res. (1997) 81(6), 1072-82). En consecuencia, los abridores de canales de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades del corazón (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677). Los abridores de canales de potasio, mediante hiperpolarización de membranas de músculos suaves, pueden ejercer vasodilación de la circulación colateral de la vasculatura de coronarias que conduce a un incremento del flujo sanguíneo a áreas isquémicas y podría ser útil para la enfermedad de arterias coronarias (Lawson, Pharmacol. Ther., (196) 70, 39-63, Gopalakrishna, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). La US 4,883,872 describe triazolipirimidinas bicíclicas. EP 0299727 A1, WO 90/12015 y JP 2040385 describen pirazolidihidropiridinas bicíclicas. Khim, Geterotsikl. Soedin. (1974) 6, 823-7 describe 4-su bstituidas- 1,2, 6, 7-tetrahidrod ipi razo lo[3,4-b:4, 3-e] pirid ina-3, 5-d io ñas tricíclicas. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992) 9, 1218-22 describe 4-fenil-1H-furo[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(2H,7H)-diona. Los compuestos de la presente invención son novedosos, hiperpolarizan membranas ceulares, abren canales de potasio, relajan células de músculo suave, inhiben contracciones de vejiga, y son útiles para tratar enfermedades que pueden ser mejoradas al abrir canales de potasio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su modalidad principal, la presente invención describe compuestos de fórmula I: I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde m es un entero 1-2; n es un entero 0-1 ; siempre que cuando m es 2, n es 0; R1 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; Q es seleccionado del grupo que consiste de C(O), S(O) y S(O)2; V es seleccionada del grupo que consiste de C(R2)(R3), O, S y NR ; R2 y R3 están independientemente ausentes o seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR5R6 y (NR5R6)alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6, y (NR5R6)alquilo; R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; X es seleccionado del grupo que consiste de O y N; A está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6, y (NR5R6)alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilocarbonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6 y (NR5R6)alquilo; o X es N y A y B junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arialquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR5R6 y (NR5R6)alquilo; siempre que cuando Q sea S(O) o S(O)2 y n es 0, entonces V es C(R2)(R3) .
DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Todas las patentes, solicitudes de patentes y referencias de literatura citadas en la especificación son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente descripción , incluyendo deficiones, prevalecerá. Se entiende que la descripción detallada anterior y ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no son tomados como lim itaciones sobre el alcance de la invención , el cual se define únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas, serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica. Tales cam bios y modificaciones, incl uyendo sin lim itación los que se relacionan con las estructuras quím icas, substituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, form ulaciones y/o métodos de uso de la invención , pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alca nce de la misma. En su modalidad principal , la presente invención describe compuestos de fórmula I : I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde m es un entero 1 -2; n es un entero 0- 1 ; siempre que cuando m es 2, n es 0; R1 es seleccionado del g rupo que consiste de arilo y heterociclo; Q es seleccionado del grupo que consiste de C(O) , S(O) y S(O)2; V es seleccionada del grupo q ue consiste de C(R2)(R3) , O, S y NR4; R2 y R3 están independientemente ausentes o seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxí , alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi , arilalquenilo, arilalq ui lo, carboxi , ciano, cicloalquilo, cicloalquilalq uilo, haloalcoxi, haloalq uilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -N R5R6 y (N R5R6)alqu ilo; R es seleccionado del grupo q ue consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi , alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi , hidroxialquilo, -NR5R6, y (N R5R6)alquilo; R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; X es seleccionado del g rupo que consiste de O y N ; A está ausente o es seleccionado del g rupo q ue consiste de hidrógeno , alquenilo, alcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alq uinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6, y (N R5R6)alq uilo; B es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilocarbonilo, alquini lo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloa lq uilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilcarboni lo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6 y (N R5R6)alq uilo; o X es N y A y B junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi , arilalquenilo, arialquilo, carboxi, ciano, cicloalq uilo, cicloalquilalqu ilo, haloalcoxi, haloalqui lo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi , hidroxialq ui lo, oxo, -NR5R6 y (NR5R6)alquilo; siempre que cuando Q sea S(O) o S(O)2 y n es 0, entonces V es C(R2)(R3). En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I I : p, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde Ri, V, X, A, B, D y E son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde V es seleccionado de O y C(R2)(R3); R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo; a está ausente o es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado de hidrógeno, alquilo y heterociclo; D y E son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo; y R, y X son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde V es C(R2)(R3); y Ri, R2, R3, A, B, D, E y X son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde X es N; V es C(R2)(R3); A es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R2, R3, B, D y E son hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde X es N; V es C(R2)(R3); A es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R2, R3, D y E son hidrógeno; B es alquilo; y R^ es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde X es N; V es C(R2)(R3); A es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R2, R3 y B son alquilo; D y E son hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde X es O; V es C(R2)(R3); A está ausente; B es alquilo; D, E, R2 y R3 son hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde X es O; V es C(R2)(R3); A está ausente; R2, R3 y B son alquilo; D y E son hidrógeno; y R es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde V es O; y R^, A, B, D, E y X son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II, en donde X es N; V es O; A es seleccionada de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula lll: III, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde R,, Q, V, X, A, B, D y E son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula lll, en donde Q es C(O); V es O; y Ri, A, B, D, E y X son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula lll, en donde X es N; Q es C(O); V es O, A es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado de hidrógeno, alquilo y heterociclo; D y E son hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula lll, en donde X es N; Q es C(O); V es O; A es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I.
En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula lll, en donde X es N; Q es C(O); V es O, A es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B y D son alquilo; E es seleccionado de hidrógeno y alquilo; y Ri es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula lll, en donde X es O; Q es C(O); V es O; A está ausente; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV: IV, o un sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde R^ V, X, A, B, D y E son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde V es seleccionado de O y C(R2)(R3); R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo; A está ausente o es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado de hidrógeno, alquilo y heterociclo; D y E son hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde V es C(R2)(R3); y R^ R2, R3, X, A, B, D y E son como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV, en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo, en donde el arilo es fenilo; B, D y E son hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórm ula IV, en donde X es N ; V es C(R2)(R3) ; R2 y R3 son hidrógeno; A es hidrógeno, alquilo, alq uilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es heterociclo, en donde heterociclo es piridinilo; D y E son hidrógeno; y RT es como se define en la fórmula I . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X es O; V es C(R2)(R3) ; R2 y R3 son hidrógeno; A está ausente; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde V es O; y R, , X, A, B, D y E son como se define en la fórmula I . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X es N ; V es O; A es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R-i es como se define en la fórmula I . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórm ula IV, en donde X es O; V es O; A está ausente; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I . En otra modalidad preferida , los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V: V, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde p es un entero 1 -2; y R, , R2, R3, X, A, B, D y E son como se define en la fórmula I . En otra modalidad preferida, los com puestos de la presente invención tienen la fórmula V, en donde p es un entero 1 -2; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo; A está ausente o es seleccionado de hidrógeno, alq uilo, alquilcarboni lo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado de hidrógeno, alq uilo y heterociclo; D y E son hidrógeno; y R-¡ y X son como se define en la fórm ula I . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V, en donde p es un entero 1 -2 ; X es N ; R2 y R3 son hidrógeno; A es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo, D y E son hidrógeno; y R es como se define en la fórmula I . Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula l-V o u na sal farmacéuticamente aceptable, éster, am ida o promedicamento del m ismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la i nvención se refiere a un método para tratar disfunción sexual masculina incluyendo, pero no limitando a , disfunción erécti l masculina y eyaculación prematura, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar disfunción sexual femenina incluyendo, pero no limitando a, anorgasmia femenina, insuficiencia erécti l del cl ítoris, congestionamiento vaginal, dispareunia y vag inismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo. Todavía otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar asma, epilepsia , síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, migraña , dolor, sobre-activdad de vejiga, pollakiuria, i nestabilidad de vej iga, nocturia, hiperreflexia de vejiga, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, enuresis, desórdenes funcionales de intestino, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH) , dismenorrea, labor prematura, alopecia, cardioprotección e isquem ia, que comprende adminsitrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórm ula IV o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promed icamento del mismo. Definición de términos Como se usan a lo largo de esta especificación y las reivind icaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "alquenilo" , como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada , que contiene de 2 a 10 carbonos y conteniendo al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de "alquenilo" incluyen, pero no están lim itados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, 3-decenilo y similares. El término "alqueniloxi" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo oxi , como se define en la presente. Ejemplos representativos de alqueniloxi incluyen, pero no están limitados a, propen-3-iloxi (aliloxi) , buten-4-iloxi y similares. El térm ino "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexados a la porción molecular madre a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen , pero no están limitados a, metoxi, etoxi , propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y simi lares. El término "alcoxialcoxi" , como se usa en la presente, se refiere a un g rupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de otro grupo alcoxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen , pero no están lim itados a , ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi , 2-metoxietoxi , metoximetoxi y simi lares. El término "alcoxialquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un g rupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo y simi lares. El término "alcoxicarbonilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo i ncluyen, pero no están l im itados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y simi lares. El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen , pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-buti lo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. El término "alquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un g rupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están lim itados a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2 ,2-dimetilo-1 -oxopropilo, 1 -oxobutilo, 1 -oxopentilo y similares. El término "alquilcarboniloxi" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se definen la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están l im itados a, acetiloxi , etilcarboniloxi , ter-butílcarboniloxi y similares.
El término "alquilsulfinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo sulfinílo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alq uilsulfinilo incluyen , pero no están lim itados a, metiisulfinilo, etilsulf in ilo y sim ilares. El término "alquilsulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilsu lfonilo incl uyen , pero no están lim itados a, metiisulfonilo, etiisulfonilo y similares. El término "alquiltio" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de una porción tio, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen , pero no están lim itados a, metiltio, etiltio, ter-butiltio, hexiltio y similares. El término "alquinilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alq uin ilo incluyen , pero no están lim itados a , acetilenilo, 1 -propini lo, 2-propi nilo, 3-butini lo, 2-pentinilo, 1 -butin ilo y simi lares. El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico, o sistema de ani llos fusionados carbocíclico bicíclico, que tiene uno o más anil los aromáticos. Ejemplos representativos de arilo incluyen azu lenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arilo de esta invención pueden ser substituidos con 1 , 2, 3, 4 o 5 substituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alq ueni loxi , alcoxi , alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alq ui lcarboniloxi , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, ariloxi , azido, arilalcoxi , arilalquilo, ariloxi , carboxi , ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi , heterociclo, hidroxi , hidroxialquilo, mercapto, nitro, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR80R8? (en donde R8o y Reí son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo) y -C(O)NR82R83 (en donde R82 y R83 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo) . El término "arilalquenilo" , como se usa en la presente, se refiere a un g rupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquenilo, como se define en la presente. Ejem plos representativos de ari laquenilo incluyen , pero no están lim itados a, 2-feniletenilo, 3-fenilpropen-2-ilo, 2-naft-2-iletenilo y similares.
El término "arilalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi , como se define en la presente.
Ejem plos representativos de arilalcoxi incl uyen , pero no están limitados a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi , 5-fenilpentiloxi y similares.
El término "arilalcoxicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxi , como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo carbon ilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen , pero no están lim itados a, benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetoxicarbonilo y sim ilares. El término "arilalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente.
Ejem plos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-iletilo y sim ilares. El término "ariloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo oxi , como se define en la presente. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no están lim itados a, fenoxi, naftiloxi y sim ilares. El término "carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CO2H . El término "grupo protector de carboxi" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo éster protector de ácido carboxílico empleado para bloq uear o proteger la funcionalidad de ácido carboxílico mientras que se realizan las reacciones que involucran otros sitios funcionales del com puesto. Los grupos protectores de carboxi son descritos en T.W. Green y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica) , 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York ( 1 999), la cual es incorporada en la presente por referencia. Además, puede usarse un grupo protector de carboxi como un promedicamento, por lo cual el grupo protector de carboxi puede ser cortado fácilmente in vivo, por ejemplo, mediante hidrólisis enzimática, para liberar el padre biológicamente activo. T. Higuchi y V. Stella proporcionan una profunda discusión del concepto de promedicamento en " Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Promedicamentos como novedosos sistemas de entrega) , vol 14 de A. C. S. Symposium Series, American Chem ical Society (1 975) , que se incorpora en la presente por referencia. Tales g rupos protectores de carboxi son bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica, habido sido usados extensamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de penicilina y cefalosporina, como se describe en la patente estadounidense no. 3, 840, 556 y 3, 71 9,667, cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia. Ejemplos de esteres útiles como promedicamentos para compuestos que contienen g rupos carboxilo pueden encontrarse en las pág inas 1 -421 de "Bioreversible Carriers in Drug Design : Theory and Application" (Portadores biorreversibles en diseño de medicamentos: teoría y aplicación", editado por E . B. Roche, Pergamon Press, Nueva York (1 987), que se incorpora en la presente por referencia. Grupos protectores de carboxi representativos son alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo o buti lo terciario y similares) ; bencilo (fenilmetilo) y derivados de bencilo substituidos del m ismo, tales substituyentes son seleccionados de alcoxí, alquilo, halógeno y grupos nitro y sim ilares.
El término "ciano", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CN . El término "cicloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3 a 8 carbonos. Ejem plos representativos de cicloalquilo incluyen , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquilalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un g rupo cicloalquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de cicloalquilalq uilo incluyen, pero no están lim itados a, ciclopropilmetilo, 2-cíclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo y similares. El térm ino "formilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(O)H . El término "halo" o "halógeno" , como se usa en la presente, se refiere a -Cl , -Br, -I o -F. El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a , clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropenti lo y similares. El término "haloalcoxi" , como se usa en la presente, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen , pero no están lim itados a , 2-cloroetoxi, difluormetoxi , 1 , 2-difluoroetoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi , trifluorometoxi y similares. El término "heterociclo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Los sistemas de anillo monocíclicos son ejemplificados por un añilo de 5 o 6 m iembros que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene de 0-3 dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclicos incluyen , pero no están lim itados a, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1 , 3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina , im idazol idina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol , isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxad iazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol , pirazoli na , pirazolidina, piridina, pirim idina, piridazina, pirrol , pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol , tiadiazol , tiadiazolina , tiadiazolidina, tiazol , tiazolina, tiazolidina, tifoeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, tiopirano , triazina , tríazol , tritiano y sim ialres. Los sistemas de anillos bicíclicos son ejemplificados por cualquiera de los sistemas de anillos monocíclicos fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un g rupo cicloalquilo como se define en la presente, u otro sistema de anil lo monocíclico como se define en la presente. Ejemplos representativos de sistemas de an illos bicíclicos incluyen , pero no están lim itados a , por ejemplo, bencim idazol , benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol , benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1 , 3-benzodioxol , cinoli na, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, ísobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol , isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopirid ina , q uinolina , quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinoli na , tetrahidroquinolina, tiopiranopiridina y similares. Los grupos heterociclo de esta invención pueden ser substituidos con 1 , 2 o 3 substituyentes seleccionados independ ientemente de alquen ilo, alqueniloxi , alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxicarbon ilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi , arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi , hidroxi , hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR80R8? (en donde R80 y R81 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo) y -C(O)NR82R83 (en donde R82 y R83 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y arilalq ui lo) . El término "heterocicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un g rupo alq uilo, como se define en la presente . Ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están lim itados a, pirid-3-ilmetilo, 2-pirim idin-2-ilpropi lo y sim ilares. El término "hidroxi" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo -OH . El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un g rupo hidroxi , como se usa en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares. El término "alquilo inferior" , como se usa en la presente, es un subconjunto de alquilo como se define en la presente y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo i nferior incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo y sim ilares. El término "mercapto", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -SH . El término "(N R5R6)alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un g rupo -N R5R6, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de (NR5R6)alquilo incluyen , pero no están l im itados a, aminometilo, dimeti lam inometilo, 2-(amino)etilo, 2-(dimeti lamino)etilo y sim ilares. El término "nitro" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo -NO2. El término "grupo protector de nitrógeno" o "grupo N-protector" , como se usa en la presente, se refiere a esos grupos que pretenden proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos N-protectores comprenden carbamatos, amidas, derivados de N-bencilo y derivados de imina. Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, fenilsu lfonilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo) , t-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz). Los g rupos N-protectores com únmente usados son descritos en T.W. Greene y P. G. M . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica) , 3a edición , John Wiley & Sons, N ueva York ( 1 999) . El término "oxo" , como se usa en la presente, se refiere a una porción =O. El término "oxi" , como se usa en la presente, se refiere a una porción -O-. El término "sulfamilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -SO2N R94R95, en donde R94 y R95 son seleccionados independ ientemente de hidrógeno, alq uilo, arilo y arilalq uilo como se define en la presente. El término "sulfinilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S(O)-. El término "sulfo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -SO3H . El término "sulfonato", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S(O)2OR96, en donde R96 es seleccionado de alq uilo, arilo y arilalquilo, como se define en la presente. El término "sulfoni lo", como se usa en la presente, se refiere a un g rupo -SO2-. El término "tio" , como se usa en la presente, se refiere a una porción -S-.
Los siguientes compuestos preferidos pueden ser preparados por alguien experto en la técnica usando la metodología descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente o al usar métodos conocidos para aquéllos de habilidad en la técnica. 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-4,9-dihidro-1 H -isoxazol o [3, 4-b] pirano[4, 3-e] pirid i n-3, 5(6 H,8H)-d iona; 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1 -propi l-4,9-d i hid ro-1 H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]pirídin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-butil-4,9-dihidro-1 H -isoxazol o [3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bro mo-4-f I uorofenil )-1 -i so but il-4, 9-d i h idro- 1 H-is oxazol o[3, 4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1 -iso propi I-4, 9-d i h idro- 1 H -isoxazol o [3, 4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,9-dihidro-1 H -isoxazol o[3, 4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; 1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-[4-f luoro-3-(trif I uorometil)feni lo]- 1 -metil-4, 6,7, 8-tetrah idro- 1 H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolin-3,5(1 H,6H)-diona; 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4- b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -metil-4, 6,7, 8-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3, 5-d iona; 4-(3,4-diclorofenil)-1 metil-4, 6,7, 8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4, 3-e] piridin-3, 5-d iona; 4-(3, 4-d i cío rof en i I)- 1 -metil-4, 9-d ih idro- 1 -H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3, 4-d iclorofen i 19-1 metil-4, 7, 8, 9-tetrah id roisoxazolo[3,4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; 4-(4-f I uoro-3-yodof enil)- 1 -metil-4, 7, 8, 9-tetrah i dro isoxazolo [3, 4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; 4-(4-f luoro-3-yodofenil)-1 -metil-4, 6,7, 8-tetrahidro-1 H-ciclpenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 3-(1 -metil-3, 5-dioxo-3, 4, 5,6,7, 8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-4-il) benzonitrilo; 3-(1-metil-3,5-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidroisoxazolo[3,4-b]quinolin-4-il)benzonitrilo; 4-(3-bromo-4-metilfeni I)- 1 -metil-4, 7, 8, 9-tetrah i dro isoxazol o[3, 4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1 -metil-4, 6,7, 8-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]isoxazol[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(4-brom o-3-cl o rof enil)- 1 met i 1-4,7, 8, 9-tetrah idro isoxazol o[3, 4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; y 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridina-3,5(6H,8H)-diona. 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-1 ,6, 6-trimetil-4, 6,7, 8-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-f luorofenil)-1 -metil-4, 5-dihidro-1H,3H-furo[3, 4-b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5(7H)-diona; 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1 -metil-4, 6, 7, 8-tetrah idro- 1 H-isoxazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-e] pirid i n-3, 5-d iona; 4-(3-bromo-4-f luorof en¡l)-1,6,6-trimeti 1-4,7,8, 9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolin-3,5(1 H,6H)-diona; 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1 -metil-4, 7, 8, 9-tetrah idro-3H-isoxazolo[3, 4-b] pira no[3,4-e]piridin-3,5(1H)-d ¡ona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1 H -isoxazol o[3, 4-b]pirano[4, 3-e] piridn-3,5(6H,8H)-d iona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 ,6,6-trimetil-4,9-dihidro-1 H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5-(6H,8H)-diona; 5,5-dióxido de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetra idroisoxazolo[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-3(1H)-ona; 4-fenil-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1,2,6, 6-tetrametil-1 , 2,4, 9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 ,6,6-trimetil-1 ,2,4,9- tetra h id ropirano[3,4-b]pirazolo[4, 3-e] piridin-3, 5(6 H,8H)-d iona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-metif eni I)- 1,6, 6-tri metil- 1,2, 4, 9-tetrah id ropirano[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-[4-fluoro-3-(trifluorometi)fenil]-1 ,6,6-trimetil-1 ,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-yodo-4-metilfenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4, 3-e] piridin-3, 5(6 H,8H)-d iona; 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(5-nitro-3-tienil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropriano[3,4-b]pirazolo[4, 3-e] piridin-3,5(6H,8H)-d iona; 4(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrah idropirano[3,4-b]pirazolo[4, 3-e] piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-bromo-3-cloro)- 1,6, 6-tri metil- 1,2,4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 1,6,6-trimetil-4-fenil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridina-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-1,6,6-trimetil- 1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3, 5-d iona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,6,6-tetrametil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,6,6-trimetil-1 ,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]píridin-3,5-diona; 4-(4-cloro-3-nitrofeníl)-1 ,6,6-trimetil-1 ,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-yodo-4-metilfenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(4-f luoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-1, 2, ,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8- hexa hidrociclopenta[b]pirazolo[4, 3-e] piridin-3, 5-d iona; 4-(4-fluoro-3-(2-furil)fenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(5-nitro-3-tienil)-1,6,6-trimetil-1 ,2,4, 6,7,8-hexa h id rociclopenta[b] pirazolo [4, 3-e] pirid i n-3, 5-d iona; 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(2,1,3,-benztiadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; y 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona. Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-1 -metil-1 ,2, 4,6, 7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1 -etil-1, 2, 4, 6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-f luorofenil)-1 -ter-butil-1, 2, 4, 6,7, 8-hexa idrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(2-piridinil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4,6,7,8- hexah id rociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1 -metil-1, 2,4-6, 7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; 4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahídro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; 4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -metil-1 , 2, 4, 9-tetrah id rop iran o[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1 , 2, 4, 9-tetrah id rop i ran o [3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-fluoro-3-yodofeni I)- 1-metil- 1,2, 4, 9-tetrah id ropirano[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-y odo-4-metilf en i l)-1 -metil-1 , 2,4, 9-tetrah i dro pira no [3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1-metil- 1,2, 4,7,8, 9-hexah idro pirano[4, 3-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1 -metil-4, 8-d i h idro- 1H-furo[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(2H,7H)-diona; ( + ) 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1 -metil-1 ,2,4-6,7,8-hexahidrociclopenta [b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; (-) 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1-metil- 1,2, 4-6, 7, 8-hexahidrociclopenta [b]pirazolo[4, 3-e] pirid i n-3, 5-d iona; 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-1 -metil-1 ,2,4-6, 7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]p¡ridin-3,5-diona; (-) 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pi razol o[3,4-b]qui nol i n-3,5-(2H,6H)-d iona; (+) 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5-(2H,6H)-diona; 2-acetil-4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1,6, 6-trimetil-4, 7,8, 9-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; 4-(3-bromo-4-f luorof en i l)-2-(metoxica rboni I)- 1-met i 1-1 ,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexah id rociclopenta[b] pirazo lo[4,3-e]piridin-3, 5-d iona; 4-(4-bromo-3-clorof enil)- 1,6, 6-trimeti I-4, 7, 8, 9-tetrah idro- 1 H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5-(2H,6H)-diona; 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridín-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 , 6-di met i 1-1 , 2, 4, 9-tetrah idro pira no [3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1,6, 6-trimeti I- 1,2, 4, 9-tetrah idropirano[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1 -metil-4, 9-d i hid ro-1 H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4, 3-e] pirid in-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 ,6,6-trimetil-4,7,8,9- tetrah id roisoxazolo[3,4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -metil-4, 8-dihidro-1H,3H-furo[3, 4-b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5-(7H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 , 2-d i met i 1-1 , 2, 4, 9-tetrah id rop iran o[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-4,9-dihidro-1 H -isoxazol o [3, 4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(2,1 ,3,-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-4, 9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 3-( 1 -metil-3, 5-d ioxo-3, 4, 5,6,8, 9-hexah idro- 1 H-isoxazolo[3, 4-b] pi ran o [4, 3-e] pirid in-4-il) benzonitrilo; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1 -metil-4, 7, 8, 9-tetrah idro isoxazolo[3, 4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona; 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano{4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y promedicamentos de los mismos.
Abreviaturas Las abreviaturas que han sido usadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son : AcOH para ácido acético, Ac2O para anh ídrido acético, Al BN para 2 ,2'-azobis(2-metilpropion itrilo) , DMF para N , N-dimetilformamida, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, MeOH para mentanol , Ms para mesilato o -OS(O)2CH3, THF para tetrahidrofurano y Ts para tosilato o -OS(O)2-(para-CH Ph) .
Preparación de compuestos de la invención Los com puestos y procesos de la presente invención serán mejor entendidos en relación con los siguientes esquemas sintéticos y métodos, los cuales ilustran un medio por el cual pueden prepararse los compuestos de la invención . Los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante una variedad de rutas sintéticas. Los proced imientos representativos son mostrados en los Esquemas 1 -28.
Esquema 1 5-amino-3-pirazolonas de fórmula general ( 1 ) o (2) , en donde A y B son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 . El cianoacetato de etilo puede ser tratado con hidrazina (A y B son hidrógeno), hidrazinas monosubstituidas (A es hidrógeno o B es hidrógeno) o hidrazinas 1 , 2-disubstituidas (A y B son diferentes a hidrógeno) para proporcionar 5-amino-3-pirazolonas de fórm ula general ( 1 ) o (2) , dependiendo de los substituyentes A y B. En los casos donde se forman ambos regioisómeros, como se m uestra, puede usarse cromatografía para separar los isómeros ( 1 ) de (2) .
Esquema 2 De manera alternativa, las pirazolonas 1 , 2-disubstituidas de fórmula general ( 1 ) , en donde A y B son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 2. Las pirazolonas monosubstituidas de fórmula general (3) pueden tratarse con un reactivo protector de nitrógeno apropiado, tal como dicarbonato de di-ter-butilo para proporcionar pirazolonas 5-aminoprotegidas. Las pirazolonas 5-aminoprotegidas pueden ser alquiladas o aciladas para proporcionar pirazolonas 1 ,2-disubstituidas-5-am inoprotegidas. Las pirazolonas 5-aminoprotegidas pueden ser desprotegidas para proporcionar 1 ,2-disubstituidas-5-am ino-3-pirazolonas de fórm ula general ( 1 ).
Esquema 3 Las 3-amino-5(2H)-isoxazolonas de fórmula general (5), en donde B es como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 3. El cianoacetato de etilo puede ser tratado con hidroxilaminas de fórmula general (4) como se describe en (Bauer, L., Nambury, C.N.V. y Bell, C.L., Tetrahedron (1964) 20, 165-171; y Barbieri, W., et al. Tetrahedron (1967) 23, 4395-4406) para proporcionar 3-amino-5(2H)-isoxazolonas de fórmula general (5).
Esquema 4 Las dihidropiridinas de fórmula general (9), en donde R,, A, B, D, E, V y X son como se define en la fórmula I, pueden prepararse de acuerdo con el método del Esquema 4. Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (6) pueden tratarse con aldehidos de fórmula general (7) y amino heterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2 y 3 en un solvente, tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida con calentamiento, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (9). Un paso de calentamiento adicional, con un ácido, tal como HCl, puede ser requerido para impulsar la reacción a la terminación. Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (6) pueden ser preparados como se describe en (Nakagawa, S., Heterocycles 13 (1979) 477; y D'Angelo, J., Tetrahedron Letters 32 (1991) 3063).
Esquema 5 Las dihidropiridinas de fórmula general (13), en donde R,, R2, R3, A, B, D, E, V y X son como se define en la fórmula I, pueden prepararse de acuerdo con el método del Esquema 5. Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (12), preparados como se describe en el Esquema 6, pueden ser tratados con aldehidos de fórmula general (7) y amino heterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2 y 3 en un solvente, tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida con calentamiento, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (13). Un paso de calentamiento adicional, con un ácido tal como HCl, puede ser requerido para impulsar la reacción a la terminación.
Esquema 6 (19) Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (12), en donde R2, R3 y V son como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 6. Los esteres de fórmula general (15), en donde V es seleccionado de S o NR4 y R4 es como se define en la fórmula I, pueden ser alquilados con cloroacetona para proporcionar cetoésteres de fórmula general (17). Los cetoésteres de fórmula general (17) puede ciclizar en la presencia de una base, tal como ter-butóxido de potasio, para proporcionar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (12). Un método alternativo para preparar cetoésteres de fórmula general (17) también puede ser usado. Los cloruros de ácido de fórmula general (16), en donde V es O, preparados como se describe en (Terasawa, J.. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) pueden ser tratados con dimetil cinc en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar cetoésteres de fórmula general (17). Un método alternativo para preparar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (12) puede ser usado como se describe en el Esquema 6. Los alquinos de fórmula general (18) pueden ser tratados con bromoacetato de metilo para proporcionar éteres de fórmula general (19). Una base, tal como hidruro de sodio, puede ser necesaria cuando V es O o S. Los éteres de fórmula general (19) pueden ser tratados con un catalizador, tal como acetato mercúrico en la presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico con calentamiento en un solvente, tal como metanol, seguido por tratamiento con ácido acuoso para proporcionar metil cetonas de fórmula general (19A). Las metil cetonas de fórmula general (19A) pueden ser tratadas con una base fuerte, tal como ter-butóxido de potasio, para proporcionar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (12). Los alquinos de fórmula general (18), en donde V = O, pueden comprarse o prepararse mediante reacción de una fuente nucleofílica de acetileno, tal como un bromuro de etinilmagnesio con una cetona o aldehido apropiado. Los alquinos quirales de fórmula general (18), en donde V = O, también pueden ser comprados o generados mediante métodos conocidos (Midland, M. Tetrahedron (1984), 40, 1371-1380; Smith, R. J. Med. Chem. (1988), 31, 1558-1566) y entonces pueden ser procesados para proporcionar compuestos de dicarbonilo quirales de fórmula general (12). Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (12) también pueden ser preparados usando los procedimientos descritos en (Ziegler, J.
Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464; y Terasawa, T., Journal of Organic Chemistry 42 (1977) 1163).
Esquema 7 Las dihidropiridinas de fórmula general (23), en donde R,, R2, R3, A, B y X son como se define en la fórmula I, pueden ser preparadas de acuerdo con el método del Esquema 7. Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (22) pueden prepararse como se describe en (Suihara, Y. et al, JACS (1985) 107, 5894-5897). El 3-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)propanoato de etilo puede ser tratado con una base fuerte, tal como diisopropilamina de litio y un electrófilo, para proporcionar esteres de fórmula general (20). Los esteres de fórmula general (20) pueden ser tratados nuevamente con las mismas condiciones alquilantes para proporcionar esteres de fórmula general (20A). Los esteres (20) o (20A) pueden ser hidrolizados bajo condiciones de ácido suave y el ceto éster resultante puede ser tratado con base fuerte, tal como diisopropilamina de litio para proporcionar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (22). Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (22) pueden ser tratados con aldeh idos de fórmula general (7) y amino heterociclos de fórm ula general (8) , preparados como se describe en los Esquemas 1 , 2 y 3 en un solvente, tal como etanol, aceton itrilo o dimetilformamida con calentamiento, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (23).
Esquema 8 (29) Las dihidropiridinas de fórmula general (28) y (29), en donde A, B, X, R1 y R4 son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 8. El acetoacetato de metilo puede ser condensado con aldeh idos (7) para proporcionar cetonas a,ß-insaturadas de fórmula general (24). Las cetonas a,ß-insaturadas de fórmula general (24) pueden ser tratadas con amino heterociclos de fórm ula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1 , 2 y 3, para proporcionar dih idropiridinas de fórmula general (25) . Las dihidropiridinas de fórmula general (25) pueden ser tratadas con agentes brom inantes, tales como N-bromosuccinimida o tribromuro de piridin io en un solvente, tal como metanol, etanol , isopropanol o cloroformo, para proporcionar dih idropiridinas de fórmula general (26). Las di hidropiridinas de fórmula general (26) pueden ser tratadas con aminas primarias de fórmula general (27) o amoníaco con calor en un solvente, tal como etanol , para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (28) . Las d ih idropiridinas de fórmula general (26) pueden ser calentadas puras o en un solvente, tal como cloroformo, para proporcionar dihídropiridinas de fórmula general (29) . Un método alternativo y más preferido para preparar dihidropiridinas de fórm ula general (29) puede ser usado, como se describe en el Esquema 8. El 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de etilo preparado como se describe en (S . Husband , W. Fraser, C.J . Suckiing , H . C. Wood , Tetrahedron , (1 995) 51 (3) , 865) , puede ser tratado con aldeh idos de fórm ula general (7) y amino heterociclos de fórmula general (8) con calor en un solvente alcohólico, tal como etanol , para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (3). Las dihidropiridinas de fórm ula general (3) pueden ser tratadas con carbonato de potasio en metanol para proporcionar d i h id ropi rid inas de fórm u la general (29) . Esq uem a 9 Las dihidropiridinas de fórmula general (36) , en donde A, B, X, R2, R3 y m son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 9. Los ß-ceto sulfuros de fórmula general (32) pueden ser tratados con aminas secundarias, tales como morfolína, pirrolidina o piperidina, para proporcionar enaminas de fórmula general (33) , las cuales pueden ser condensadas con aldeh idos (7) en un solvente orgánico apropiado, para proporcionar sulfuros de fórmula general (34). Los sulfuros de fórmula general (34) pueden ser oxidados con un oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico a sulfóxídos de fórmula general (35) . Los sulfóxidos de fórm ula general (35) pueden ser tratados con am ino heterociclos de fórmula general (8) , preparados como se describe en los Esquemas 1 , 2 y 3 con calentamiento en un solvente, tal como alcohol etílico o solvente alcohólico similar, acetonitrilo o dimetilformamida, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (36) .
Esquema 10 Las dihidropiridinas de fórmula general (38), en donde R^ R2, R3, A, B y m son como se define en la fórmula I, pueden prepararse de acuerdo con el método del Esquema 10. Las cetosulfonas de la fórmula general (41), preparadas como se describe en el Esquema 11, pueden ser tratadas con aldehidos de fórmula general (7) y amino heterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2 y 3 en un solvente, tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida con calentamiento, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (38).
Esquema 11 Reactivo (32) (39) (40) (41) Las cetosulfonas de fórmula general (41), en donde R2, R3 y m son como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 11. La reducción de cetona (32) con borohidruro de sodio (o similares) en un solvente, tal como etanol, proporciona alcoholes de fórmula general (39), los cuales pueden ser oxidados a las sulfonas correspondientes de fórmula general (40) usando un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno catalizado por tungstato de sodio. Una oxidación adicional de (40) usando reactivo de Jones o similar, proporciona cetosulfonas de fórmula general (41). Muchos de los aril y heteroaril aldehidos de inicio necesarios para realizar los métodos descritos en los Esquemas precedentes y siguientes, pueden ser comprados a fuentes comerciales o pueden ser sintetizados mediante procedimientos conocidos encontrados en la literatura química.
Las referencias de literatura apropiada para la preparación de aril y heteroaril aldehidos puede ser encontrada en la siguiente sección o en los Ejemplos. Para materiales de inicio no descritos previamente en la literatura, los siguientes Esquemas pretenden ilustrar su preparación a través de un método general. La preparación de aldehidos usados para sintetizar muchos compuestos preferidos de la invención, pueden ser encontrada en las siguientes referencias de literatura: Pearson, Org. Synth. Coll. Vol V (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3131; Badder, J.
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Esquema 1 2 (82) (83) Los aldeh idos meta, para-disubstituidos de fórmula general (81 ), en donde R10 es seleccionado de alquilo, haloalquilo, halógeno, haloalcoxi, alcoxi , alquiltio, -NZ?Z2 y -C(O)NZ1Z2, en donde Z^ Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R1 2 es seleccionado de nitro, halógeno y alquilcarbonilo, pueden ser preparados de acuerdo con el método descrito en el Esquema 1 2. Un aldehido para-substituido de fórmula general (80) o el aldehido protegido con acetal correspondiente de fórmula general (82), en donde R es seleccionado de alquilo o junto con los átomos de oxígeno al cual están unidos forman un anillo de 5 o 6 m iembros, en donde se prefieren 1 , 3-dioxolanos, puede ser sometido a condiciones de una reacción de substitución aromática electrofílica para proporcionar aldeh idos de fórmula general (81 ) o aldeh idos protegidos de fórmula general (83) . Los grupos protectores preferidos para compuestos de fórmula general (82) y (83) incluyen dimetil o dietil aetales o los 1 , 3-dioxolanos. Estos grupos protectores pueden ser introducidos en el inicio y ser removidos al final , para proporcionar aldeh idos substituidos de fórmula general (81 ) usando métodos bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica de la química orgánica .
Esquema 1 3 Los aldeh idos de fórmula general (88), en donde R1 0 es seleccionado de alqu ilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi , alcoxi , alquiltio, -NZiZ2 y -C(O) NZ1Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalq uilo y formilo y R12 es seleccionado de nitro, halógeno y alquilcarbonilo, pueden prepararse mediante el método descrito en el Esquema 1 3. Un fenol meta substituido (86) es convertido al salicilaldeh ído para su bstituido (87) mediante reacción con una base, tal como hidróxido de sodio y un reactivo, tal como triclorometano o tribromometano, conocido como la reacción de Reimer-Tiemann . Un conjunto alterno de condiciones de reacción involucra la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldeh ído (Aldred, J . Chem . Soc. Perkin Trans. 1 ( 1 994) , 1 823) . El aldehido (87) puede ser sometido a condiciones de una reacción de substitución aromática electrofílica para proporcionar salicilaldehídos meta, para disubstitu idos de fórmula general (88) .
Esquema 14 Un método alternativo para preparar salicilaldeh ídos meta, para disubstituidos de fórmula general (88) , en donde Río es seleccionado de alq ui lo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi , alquiltio, -NZ^ y -C(O)NZ!Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R? 2 es seleccionado de nitro, halo y alquilcarbonilo, puede usarse como se describe en el Esquema 14. Un fenol meta, para disubstituido de fórmula general (89) puede hacerse reaccionar con una base, tal como hidróxido de sodio y un reactivo tal com triclorometano o tribromometano, conocida como la reacción de Reimer-Tiemann, para proporcionar salicilaldehídos disubstituidos de fórmula general (88). Un conjunto alterno de condiciones de reacción involucra la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J . Chem . Soc. Perkin Trans. 1 ( 1 994) , 1 823) .
Esquema 1 5 (90) (83) (81) Un método alternativo para preparar benzaldehídos de fórmula general (81 ) , en donde R1 2 es seleccionado de alq uilo, haloalquilo, cloro, fluro , haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, nitro, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, -NZ? Z2 y -C(O)NZ! Z2, en donde Zi y Z2 son seleccionados independ ientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R10 es seleccionado de alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alq ui lcarbonilo y formilo, se describe en el Esquema 1 5. Los benzaldeh ídos protegidos de fórmula general (90) , en donde Y es seleccionado de bromo o yodo, en donde R es seleccionado de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están un idos forman un anillo de 5 o 6 miembros, en donde se prefieren 1 , 3-dioxolanos, pueden ser convertidos a benzaldehídos protegidos 3,4-disubstituidos de fórmula general (83) vía conversión a un derivado de litio o magnesio intermedio, seguido por reacción con un electrófilo apropiado, tal como un aldeh ido, dialquildisulfuro, una am ida Weinreb, dimetilformamida, un haluro de alquilo u otro electrófilo, seguido por desprotección del acetal, para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81 ) . Un método alternativo para preparar benzaldeh ídos de fórmula general (81 ), en donde R12 es seleccionado de alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi y alquiltio, y -C(O)NZ! Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y form ilo, y R1 0 es seleccionado de alquilo, alquinilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, también es descrito en el Esquema 1 5. Los benzaldehídos protegidos de fórmula general (90) , en donde Y es seleccionado de bromo, yodo o triflato, y en donde R es seleccionado de alquilo o ju nto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos forman un anillo de 5 o 6 m iembros, en donde se prefieren 1 , 3-dioxolanos, pueden ser tratados con estaño, ácido borónico, alquino o reactivos de haluro insaturados adecuados en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de paladio, con calentamiento en un solvente, tal como dimetilformamida, para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona benzaldeh ídos protegidos de fórm ula general (83). La desprotección del acetal de fórmula general (83) proporciona benzaldehídos de fórmula general (81 ). (92) (83) (81) Un método alternativo para preparar benzaldeh ídos de fórmula general (81 ) , en donde R1 0 es seleccionado de alquilo, haloalq uilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi , alquiltio, - NZtZ2 y -C(O) NZ! Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, R1 2 es seleccionado de alquilo, hidroxialquilo, alq uiltio, alquilcarbonilo, arilcarbon ilo y formilo, pueden usarse como se describe en el Esquema 1 6. Los benzaldeh ídos protegidos de fórmula general (92) , en donde Y es seleccionado de bromo o yodo, y en donde R es seleccionado de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros, en donde se prefieren 1 , 3-dioxolanos, pueden convertirse a benzaldeh ídos protegidos 3,4-disubstituidos de fórmula general (83) vía conversión a un derivado de litio o magnesio intermedio, seguido por reacción con un electrófilo apropiado, tal como un aldehido, dialquildisulfuro, una amida de Weinreb, dimetilformamida, un haluro de alq uilo u otro electrófílo, seguido por desprotección del acetal para proporcionar benzaldeh ídos de fórmula general (81 ) . Un método alternativo para preparar benzaldeh ídos de fórmula general (81 ) , en donde R1 0 es seleccionado de alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi y alquiltio y -C(O)NZ?Z2, en donde Z-, y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alq uilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y form ilo, y R1 2 es seleccionado de alquilo, alquinilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, también es descrito en el Esq uema 1 6. Los benzaldeh ídos protegidos de fórmula general (92), en donde Y es seleccionado de bromo, yodo o triflato y en donde R es seleccionado de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros, en donde se prefieren 1 , 3-dioxolanos, pueden tratarse con estaño, ácido borónico, alquino o reactivos de haluro insaturados adecuados, en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de paladio, con calentamiento en un solvente, tal como dimetilformamida, para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona benzaldeh ídos protegidos de fórmula general (83). La desprotección de los acétales de fórmula general (83) proporciona benzaldeh ídos de fórmula general (81 ).
Esquema 17 Los benzaldehídos de fórmula general (95), en donde Río es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NZtZ2 y -{CO) Z Z , en donde Z-? y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y R13 es seleccionado de alquilo, arilalquilo y haloalquilo, en donde los grupos haloalquilo preferidos son seleccionados de difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, pueden prepararse como se describe en el Esquema 17. 3-hidroxi-benzaldehído de fórmula general (94) puede ser tratado con reactivos alquilantes adecuados, tales como bromuro de bencilo, yodometano, 2-yodo-1 ,1 ,1-trifluoroetano, clorodifluorometano o dibromodifluorometano en la presencia de base, tal como carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio o ter-butóxido de sodio, para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (95). La síntesis de 3-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (94) puede encontrarse en las siguientes referencias de literatura: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677.
Esquema 18 Los benzaldehídos de fórmula general (98), en donde R12 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, - NZ^2 y -C(O)NZ?Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y R13 es seleccionado de arilo, arilalquilo y haloalquilo, en donde los grupos haloalquilo preferidos son seleccionados de difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, pueden prepararse como se describe en el Esquema 18. Los 4-hidroxibenzaldehídos de fórmula general (97) pueden tratarse con reactivos alquilantes adecuados, tales como bromuro de bencilo, yodometano, 2-yodo-1 ,1,1-trifluoroetano, clorodifluorometano o dibromodifluorometano, en la presencia de base, tal como carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio o ter-butóxido de sodio, para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (98). La síntesis de 4-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (97) pueden encontrarse en las siguientes referencias de literatura: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebig Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-lbarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641.
Esquema 19 (100) (81) Un método alterno para la introducción de substituyentes en la posición 3 de benzaldehídos de fórmula general (81), en donde Río es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio y -C(O)NZ1Z2, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, pueden usarse como se describe en el Esquema 19. Este método, también conocido como la reacción de Sandmeyer, involucra convertir 3-amino benzaldehídos de fórmula general (100) a una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio. Las sales de diazonio pueden ser tratadas con una fuente de bromo o yodo, para proporcionar el bromuro o yoduro. La reacción de Sandmeyer y condiciones para efectuar la transformación son bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica de la química orgánica. Los tipos de substituyentes de R12 que pueden ser introducidos en esta manera incluyen ciano, hidroxi, o halo. Con el fin de realizar exitosamente esta transformación, puede ser ventajoso en ciertas circunstancias, realizar la reacción de Sandmeyer en un aldehido protegido. El yoduro o brom uro resultante puede ser tratado entonces con haluros insaturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) para proporcionar benzaldehídos de fórm ula general (81 ). Las sales de diazonio también pueden ser tratadas directamente con haluros insaturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81 ).
Esquema 20 Un método alterno para la introducción de substituyentes en la posición 4 de benzaldehídos de fórmula general (81 ), en donde R 2 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi , alquiltio y -C(O) NZ1Z2, en donde Z y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, pueden usarse como se describe en el Esquema 20. Este método, también conocido como la reacción de Sandmeyer, involucra convertir 4-am ino benzaldeh ídos de fórmula general ( 1 02) a una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio y entonces tratar las sales de diazonio en una manera sim ilar a la descrita en el Esquema 19. Los tipos de substituyentes de R10 que pueden ser introducidos en esta manera incluyen ciano, h idroxi o halo. La reacción de Sandmeyer y condiciones para efectuar la transformación son bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica de la q u ímica orgánica. Con el fin de realizar exitosamente esta transformación , puede ser ventajoso, en ciertas circunstancias, realizar la reacción de Sandmeyer en un aldeh ido protegido.
Esquema 21 El 4-bromo-3-(trifluorometoxi)benzaldeh ído o 4-cloro-3- (trifluorometoxi)benzaldehído puede prepararse como se describe en el Esq uema 21 . La 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina comercialmente disponible puede protegerse en el grupo amino con un grupo N-protectora adecuado bien conocido para aquéllos expertos en la técnica de la qu ímica orgánica , tal como acetilo o ter-butoxicarbonilo. El bromo puede ser convertido entonces al derivado de litio o magnesio y hacerse reaccionar directamente con dimetilformamida, para proporcionar el derivado 4- aminoprotegido-3-(trifluorometoxi)benzaldeh ído. La remoción del grupo N-protector seguido por conversión de la amina a un bromuro o cloruro vía el método de Sandmeyer del Esquema 1 9, seguido por hidrólisis del dioxolano, proporciona 4-bromo-3-(tpfluorometoxi)benzaldeh ído o 4-cloro-3-(trif luorometoxi) benzaldeh ído.
Esquema 22 4-trifluorometilbenzaldehídos de fórmula general ( 1 05) , en donde Y es seleccionado de ciano, nitro y halo, pueden prepararse de acuerdo con el método del Esquema 22. El ácido 4-trifluorometilbenzoico es nitrado primero, usando condiciones adecuadas bien conocidas en la literatura, tal ácido nítrico con ácido sulfúrico, y el grupo de ácido carboxílíco es reducido con borano para proporcionar alcohol 3-nitro-4-trifluorometilbencílico. A partir de este alcohol bencílico puede obtenerse el 3-n itro-4-trifluorometilbenzaldeh ído mediante oxidación con reactivos normales, tales como dióxido de manganeso. El alcohol nitro bencílico puede ser reducido a la anilina usando cualquiera de u na variedad de condiciones diferentes para efectúa esta transformación entre las cuales, un método preferido es hidrogenación sobre un catalizador de paladio. La anilina puede ser convertida a ya sea un substituyente de halo o ciano, usando la reacción de Sandmeyer descrita en el Esquema 1 9. Los alcoholes bencílicos de fórmula general (1 04) pueden ser oxidados usando condiciones bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica, tales como condiciones de Swern o dióxido de manganeso para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (105). Para ciertas substituciones de anillo aromático de R^ para compuestos de la presente invención es preferible para efectuar transformaciones de las substituciones de anillo aromático después del aldeh ido ha sido incorporado en la estructura de n úcleo de la presente invención . Como tales, los compuestos de la presente invención pueden ser transformados adicionalmente a otros compuestos distintos de la presente invención . Estas transformaciones involucran reacciones de acoplamiento de Stille, Suzuki y Heck todas las cuales son bien conocidas a aq uéllos expertos en la técnica de qu ímica orgánica. A continuación se muestran métodos representativos de tales transformaciones de compuestos de la presente invención a otros compuestos de la presente invención.
Esquema 23 Las dih idropiridinas de fórmula general ( 1 08), en donde Q, V, X, A, B, D, E, n y m son como se define en la fórm ula I , R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi y alquiltio, y -C(O)NZ1Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalq uilo y formilo, Rn es seleccionado de hidrógeno, hidroxi , alcoxi , haloalcoxi y arilalcoxi, R12 es seleccionado de alqui lo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, puede prepararse como se describe en el Esquema 23. Los compuestos de fórmula general ( 1 07), en donde Y es seleccionado de bromo, yodo y triflato, son protegidos con un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) usando procedim ientos estándares. El brom uro, yoduro o triflato aromático pueden ser tratados con un reactivo de estaño, ácido borónico o haluro insaturado adecuado en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento, en un solvente tal como dimeti lformamida, para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general ( 1 08). Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc.
Esquema 24 Las dihidropiridinas de fórmula general ( 1 1 1 ), en donde Q, V, X, A, B, D, E , n y m son como se define en la fórmula I , R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi , alquiltio y -C(O) NZ?Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independiente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbon ilo, arilo, arilalquilo y formilo, Rn es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alcoxi , haloalcoxi y arilalcoxi, R12 es seleccionado de alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, pueden prepararse como se describe en el Esquema 24. Las dih idropiridinas de fórmula general ( 1 1 0), en donde Y es seleccionado de bromo, yodo y triflato, pueden ser proteg idas con un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) usando procedimientos estándares. El bromuro, yoduro o triflato aromático pueden hacerse reaccionar con un reactivo de estaño, ácido borónico o haluro insaturado adecuados en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un solvente tal como dimetiiformamida para efectuar una reacción de acoplam iento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general ( 1 1 1 ) . Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc.
Esquema 25 Las dihidropiridinas de fórmula general ( 1 1 3), en donde Q, V, X, A, B, D, E, n y m son como se define en la fórmula I , R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi , alqui ltio y -C(O)NZ1Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y Rn es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y arilalcoxi, pueden prepararse como se describe en el Esquema 25. Las dihidropiridinas de fórmula general ( 1 07) , en donde Y es seleccionado de bromo, yodo y triflato, pueden protegerse con un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) usando procedimientos estándares. El bromuro, yoduro o triflato aromático pueden tratarse con un reactivo de halozinc adecuado en la presencia de u n catalizador de paladio con calentamiento en un solvente tal como dimetilformam ida, para efectuar una reacción de acoplam iento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general ( 1 1 3). Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc. Los tipos de meta substituyentes que pueden ser introducidos en esta manera incluyen trihalopropenilo y más específicamente, el grupo trifluoropropenilo.
Esquema 26 Las dihidropiridinas de fórmula general ( 1 1 6), en donde Q, V, X, A, B, D, E, n y m son como se define en la fórmula I , R1 0 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalq uilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alq uiltio, -C(O)NZ1Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, Rn es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y arilalcoxi, pueden prepararse como se describe en el Esquema 26. Las dihidropiridinas de fórmula general ( 1 1 0) , en donde Y es seleccionada de bromo, yodo y triflato pueden protegerse con un grupo ter-butoxicarboni lo (Boc) usando procedimientos estándares. El bromuro, yoduro o triflato aromático con u n reactivo de halozinc adecuado en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un solvente tal como dimetilformamida , para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general ( 1 1 6) . Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc. Los tipos de para substituyentes que pueden ser introducidos en esta manera incluyen trihalopropeni lo y más específicamente el grupo trifluoropropenilo.
Esquema 27 Cromatografía de columna quiral Las dihidropiridinas de fórmula general 118, en donde R, Q, V, B, D, E, m y n son como se define en la fórmula I, siempre que B es diferente a hidrógeno, puede separarse en enantiómeros individuales usando el procedimiento descrito en el Esquema 27. Las dihidropiridinas de fórmula general (118) pueden tratarse con anhídrido acético (exceso) y calor, para proporcionar dihidropiridinas aciladas de fórmula general (119) y (120). Las dihidropiridinas de fórmula general (119) y (120) pueden separarse mediante cromatografía instantánea. Las dihidropiridinas de fórmula general (119) pueden someterse entonces a cromatografía de columna quiral, para proporcionar enantiómeros de fórmula general (121) y (122). Los enantiómeros de fórmula general (121) y (122) pueden tratarse con 6N HCl en metanol con calor, para proporcionar dihidropiridinas enantioméricamente puras de fórmula general (123) y (124). El Esquema 27 representa una técnica para la separación de racematos de dihidropiridina. Los racematos también pueden ser separados vía cromatografía de columna quiral antes de tratamiento con anhídrido acético. Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor entendidos por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son pretendidos como una ilustración de, y no como una limitación sobre, el alcance de la invención. Además, todas las citas en la presente son incorporadas por referencia.
Eiemplo 1 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1-metil- 1,2, 4, 6,7, 8- hexahidrociclopentafb]pirazolo[4,3-e1piridin-3,5-diona 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.23 g, 2 mmol), preparada como se describe en (C. Taylor y J. Barton, J. Am. Chem. Soc, (1959) 81, 2448), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.4 g, 2 mmol) y 1,3-ciclopentanodiona (0.2 g, 2 mmol) en alcohol etílico (4 ml) se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. La reacción fue enfriada y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 0.6 g (79%) del compuesto de título como un sólido de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.3 (t, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 380 (M + H) + ; Anal, caled para deH^NaBrFOz-C^eO: C, 50.96; H, 4.51; N, 9.90. Encontrado: C, 50.51; H, 4.58; N, 9.79.
Ejemplo 2 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 , 2, 4,6,7, 8-hexa hid roci cío penta fb] pirazo I o[4, 3- elpiridin-3,5-diona 5-amino-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.15 g, 1.5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.31 g, 1.5 mmol) y 1 ,3-ciclopentanodiona (0.15 g, 1.5 mmol) en alcohol etílico (3 ml) se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con acetato de etilo:ácido fórmico:agua (18:1:1), para proporcionar 0.125 g del compuesto de título como un sólido de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.22 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.3 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 362 (M-H)"; Anal, caled para C15HnN3BrFO2.0.5 H2O: C, 48.28; H, 3.24; N, 11.26. Encontrado: C, 48.88; H, 3.29; N, 10.83.
Ejemplo 3 4-(3-bromo-4-f luorof eni 0-4, 7, 8, 9-tetrah idro- 1H-pirazolo[3, 4-b]qui nolin- 3.5(2H.6H)-diona 5-amino-1,2-dihidropirazol-3-ona (0.15 g, 1.5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol) y 1 ,3-ciclohexanodiona (0.17 g, 1.5 mmol), se procesaron como se describe en el Ejemplo 2 para proporcionar 0.14 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.85 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.4 (dd, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.35 (bs, 1H), 11.33 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 376 (M-H)"; Anal, caled para C16H13N3BrFO2: C, 50.79; H, 3.44; N, 11.11. Encontrado: C, 50.45; H, 3.42; N, 11.33.
Ejemplo 4 4-(3-bromo-4-f luorofen¡l)-1 -etil-1.2.4, 6.7.8- hexah¡drociclopenta[blpirazolo[4,3-e1piridin-3,5-diona 5-amino-1-etil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.13 g, 1 mmol), preparada mediante el método de (A. Weisberger y A. Porter, J. Amer. Chem. Soc, (1944) 66, 1849) de etihidrazina y cianoacetato de etilo, 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.2 g, 1 mmol) y 1 ,3-ciclopentanodiona (0.1 g, 1 mmol) en alcohol etílico (2 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción fue enfriada y el precipitado resultante fue filtrado para proporcionar 0.23 g (58%) del compuesto de título como un sólido de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (dd, 1H), 9.64 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 392 (M-H)"; Anal. caled para C17H15N3BrFO2«0.5 H2O: C, 50.89; H, 4.02; N, 10.47.
Encontrado: C, 50.85; H, 3.72; N, 10.25.
Ejemplo 5 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1 -ter-butil-1.2.4.6.7, 8- hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e1piridin-3, 5-di ona 5-amino-1-ter-butil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0.23 g, 1.5 mmol), preparada mediante el método de (A. Weisberger y A. Porter, J. Amer. Chem. Soc. (1944) 66, 1849) de ter-butilhidrazina y cianoacetato de etilo, 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol) y 1 ,3-ciclopentanodiona (0.147 g, 1.5 mmol) en alcohol etílico (3 ml) se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 10% etanol/cloruro de metileno para proporcionar 0.12 g del compuesto de título como un sólido de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.51 (s, 9H), 2.28 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.43 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)-; Anal, caled para C19H19N3BrFO2: C, 54.17; H, 4.79; N, 9.97. Encontrado: C, 54.17; H, 4.81; N, 9.85.
Ejemplo 6 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1-(2-piridinil)-1, 2.4, 6,7, 8- hexahidrociclopentafb]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona 5-amino-1-(2-piridil)-1 ,2-dihidroirazol-3-ona (0.26 g, 1.5 mmol), preparada como se describe en (Weisberger A., Porter H.D., J. Am Chem. Soc., (1944) 66, 1849), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol) y 1 ,3-ciclopentanodiona (0.147 g, 1.5 mmol) en alcohol etílico (3 ml), se calentaron a 80°c durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 0.2 g del compuesto de título como un sólido de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.32 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.55 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 439 (M-H)"; Anal, caled para C20H14N4BrFO2»0.25 H2O: C, 53.89; H, 3.28; N, 12.57. Encontrado: C, 53.76; H, 3.01; N, 13.22.
Eiemplo 7 1 -metil-4-.4-(trif luorometoxi, fenill-1.2.4,6,7.8- hexahidrociclopentafb1pirazolo[4,3-e1piridin-3,5-diona 4-trifluorometoxibenzaldehído (0.28 g, 1.5 mmol), 1,3-ciclopentadiona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.15 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.3 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 9.5 (bs, 1H), 10.37 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 364 (M-H)"; Anal, caled para C17H14N3F3O3»0.25 H2O: C, 55.21; H, 3.95; N, 11.36. Encontrado: C, 55.34; H, 3.78; N, 10.97.
Eiemplo 8 4-,3-bromo-4-met¡l.enil)- 1-metil- 1.2.4.6.7.8- hexah id rociclopentafblpirazolo[4,3-el pirid i n-3,5-diona 4-metil-3-bromobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol), preparado como se describe en (Pearson et al., J. Org. Chem. (1958) 23, 1412-1416), 1,3-ciclopentadíona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.34 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.27 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (ds, 1H), 9.51 (bs, 1H), 10.37 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 361 (M-H)"; Anal, caled para C17H16N3BrO2: C, 54.54; H, 4.28; N, 11.23. Encontrado: C, 54.30; H, 4.46; N, 10.94.
Ejemplo 9 4-,4-f luoro-3-. trif luorometil, fenill-1 -metil- 1,2.4.6,7, 8- hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e1piridin-3,5-diona 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (0.28 g, 1.5 mmol), 1,3-ciclopentadiona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.35 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.21 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.8 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.6 (bs, 1H), 10.48 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 366 (M-H)-; Anal, caled para C17H13N3F4O2: C, 55.59; H, 3.51; N, 11.44. Encontrado: C, 55.41; H, 3.37; N, 11.21.
Ejemplo 10 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8- hexah id rociclopenta[b1pirazolo[4,3-e1 pirid i n-3, 5-d iona 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (0.27 g, 1.5 mmol), 1 ,3-ciclopentadiona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.3 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.3 (t, 2H),k 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.81 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.61 (bs, 1H), 10.49 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 359 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N4CIO4: C, 53.27; H, 3.63; N, 15.53. Encontrado: C, 53.16; H, 3.88; N, 14.83.
Ejemplo 11 4-(3-vodo-4-metilfenil)-1-meti-1.2.4.6.7.8- hexahidrociclopenta[b1pirazolo[4,3-e1piridin-3,5-diona Eiemplo 11A 3-yodo-4-meti I benzaldehído Se trató ácido 3-yodo-4-metil-benzoico (1.0 g, 3.96 mmol) en CH2CI2:THF seco 1:1 (200 ml) con cloruro de oxalilo (1 ml, 11.9 mmol) y varias gotas de DMF. La mezcla se calentó a 65°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido obtenido en THF (200 ml) se trató con LiAIH(OtBu)3 (4.1 ml, 4.1 mmol) vía jeringa a -78°C. Después de 30 minutos a -78°C, se adicionó una solución saturada de sal de Rochelle y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó en sucesión con 1N HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea usando hexanos:EtOAc (4:1) como levigante para proporcionar 3-yodo-4-metilbenzaldehído como un sólido blanco (300 mg, 18%).
Eiemplo 11B 4-(3-vodo-4-metilfenil)-1-metil-1.2,4,6.7,8- hexahidrociclopentafblpirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona 3-yodo-4-metilbenzaldehído (0.37 g, 1.5 mmol) del Ejemplo 11A, 1,3-ciclopentadiona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.15 g del compuesto de título. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.25 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.5 (bs, 1H), 10.35 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)"; Anal, cale para C17H16N3IO2»0.75 C2H6O: C, 48.75; H, 4.53; N, 9.22. Encontrado: C, 49.03; H, 4.50; N, 9.72.
Ejemplo 12 4-(4-f luoro-3-vodofen¡n-1 -metil-1.2.4.6.7.8- hexahidrociclopenta[blpirazolo[4,3-e1pirid¡n-3,5-diona Ejemplo 12A (3-am íno-4-fl uorofenil) meta nol Se trató ácido 3-amino-4-fluorobenzoico (15 g, 97 mmol) en tetrahidrofurano a 0°C con complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M (50 ml). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se trató con unos 130 ml adicionales de complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M. Después de agitar durante 10 horas, la mezcla se extinguió mediante la adición de metanol, se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se concentró y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso/cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar 7.0 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4.58 (s, 2H), 6.67 (br m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (t, 1H).
Eiemplo 12B (4-fluoro-3-yodofenil)metanol El producto del Ejemplo 12A (7.0 g, 50 mmol) en agua (100 ml) a 0°C se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (30 ml) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 10°C y entonces se trató con forma de gotas con una solución acuosa de nitrito de sodio (3.45 g, 50 mmol). Entonces se adicionó esta solución, a una solución de yoduro de potasio (8.13 g, 50 mmol) en agua (15 ml), se calentó a 60°C durante 2 horas, se enfrió y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con tiosulfato de sodio 1M se lavó con ácido clorhídrico al 10%, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 7:3) para proporcionar 6.4 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.69 (t, 1H), 4.66 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).
Eiemplo 12C 4-fl uoro-3-yodobenzaldeh ido El producto del Ejemplo 12B (6.4 g, 26 mmol) en cloroformo (300 ml) se trató con dióxido de manganeso (4.5 g, 50 mmol), se agitó durante la noche, se trató con una porción adicional de dióxido de manganeso (2.25 g), se agitó durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:4) para proporcionar 1.9 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H).
Eiemplo 12D 4-(4-fluoro-3-vodofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8- hexahidrociclopenta[blpirazolo[4,3-e1piridin-3,5-diona 4-fluoro-3-yodobenzaldehído (0.25 g, 1.0 mmol) del Ejemplo 12C, 1 ,3-ciclopentadiona (0.1 g, 1.0 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.11 g, 1.0 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.27 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.3 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 424 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N3FIO2: C, 46,27; H, 3.55; N, 9.25. Encontrado: C, 46.65; H, 3.65; N, 9.55.
Ejemplo 13 4-(3, 4-d ¡clorofenil)- 1-metil- 1,2, 4, 6, 7, 8-hexahidrociclopenta[b1pirazoloí4, 3- elpiridin-3.5-diona 3,4-diclorobenzaldehído (0.17 g, 1.0 mmol), 1 ,3-ciclopentadiona (0.1 g, 1.0 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.11 g, 1.0 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar 0.24 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.28 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.45 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 348 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N3CI2O2: C, 54.71; H, 4.32; N, 11.26. Encontrado: C, 54.37; H, 4.40; N, 10.80.
Eiemplo 14 4-_4-fluoro-3-,2-furil, feniH-1 -metil-1.2.4.6.7, 8- hexa h id rocicl penta ib] pirazo lof 4, 3-e] pirid i n-3, 5-d iona Ejemplo 14A 4-fluoro-3-(2-furil)-benzaldehído 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1 g, 4.93 mmol) en DMF (25 ml) se trató con 2-(tributilestañil)furano (2.4 ml, 1.05 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (1.75 g, 4.94 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (570 mg, 0.4 mmol). La mezcla se calentó a 110°C en un tubo de alta presión sellado durante la noche, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se lavó adicionalmente con HCl 1N, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó (Na2SO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando hexanos:dietil éter (20:1) como levigante para proporcionar el compuesto de título como un aceite amarillo pálido (0.96 g, 98%).
Ejemplo 14B 4-,4-fluoro-3-,2-furil,fenill-1-metil-1.2,4.6,7,8- hexahidrociclopenta[blpirazolo[4,3-elpiridin-3.5-diona 4-fluoro-3-(2-furil)-benzaldehído (0.38 g, 2.0 mmol) del Ejemplo 14A, 1 ,3-ciclopentadiona (0.2 g, 2.0 mmol) y 5-amino-1metil-1 ,2-dihidropirazol- 3-ona (0.22 g, 2.0 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.54 g del compuesto de título. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.29 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 6.63 (q, 1H, J = 1.5 Hz), 6.79 (t, 1H, J = 3.30 Hz), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J = 7.35, 2.21 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 1.47 Hz), 9.51 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 364 (M-H)"; Anal, cale para C2oH16N3F?3: C, 65.75; H, 4.41; N, 11.50. Encontrado: C, 65.99; H, 4.56; N, 11.12.
Eiemplo 15 1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-1.2.4,6.7,8-hexahidrociclopenta[blpirazolo[4,3- e1piridin-3,5-diona 2-nitrotiofen-4-carboxaldehído (0.16 g, 1.0 mmol), 1,3-ciclopentadiona (0.1 g, 1.0 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.11 g, 1.0 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar 0.24 g del compuesto de título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.35 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.8 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.75 (bs, 1H), 10.47 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 331 (M-H)'; Anal, cale para C14H12N4O4S: C, 50.60; H, 3.64; N, 16.86. Encontrado: C, 51.06; H, 3.68; N, 16.97.
Ejemplo 16 4-.2.1.3-benzoxad¡azol-5-il.-1 -metil-1.2,4.6.7.8- hexahidrociclopentaíb1pirazolof4,3-e1piridin-3,5-diona 2,1 ,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído (0.15 g, 1.0 mmol), preparado como se describe en (Gaseo, A.M., Ermondi, G. Eur. J. Med. Chem. (1996) 31, 3), 1 ,3-ciclopentadiona (0.1 g, 1.0 mmol) y 5-amino-1metil-1,2-dihídropirazol-3-ona (0.11 g, 1.0 mmol), se procesaron como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar 0.17 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.32 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 9.61 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 322 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N5O3: C, 59.44; H, 4.05; N, 21.66. Encontrado: C, 59.14; H, 3.84; N, 21.77.
Ejemplo 17 4-,2.1.3-benzotiadiazol-5-il.-1-metil-1,2.4,6.7,8- hexahidrociclopenta[b1pirazolof4,3-e1piridin-3,5-diona Eiemplo 17A 5-bromometilbenzo-2,1 , 3-t iadiazo I 5-metilbenzo-2,1,3-tiadiazol (5 g, 33.3 mmol) en CHCI3 (75 ml) se trató con N-bromosuccinimida (5.32 g, 33.3 mmol) y una cantidad catalítica de AlBN y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtró y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado a partir de etanol para proporcionar 4.8 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4.62 (s, 2H), 7.65 (dd, 1H), 8.0 (m, 2H).
Eiemplo 17B Alcohol 2,1 ,3-tiadiazol-5-bencílico El producto del Ejemplo 17A (4.8 g, 21 mmol) y CaCO3 (10 g, 100 mmol) en dioxano:agua 1:1 (120 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se dividió entre HCl 2N/CH2 Cl2. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice levigando con acetato de etillo:hexano 1:1 para proporcionar 2.66 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.93 (t, 1H), 49 (d, 2H), 7.6 (dd, 1H), 8.0 (m, 2H).
Eiemplo 17C 2,1 ,3-benztiodiazol-5-carboxaldehído El producto del Ejemplo 17B (2.6, 16 mmol) en cloroformo (150 ml) se trató con dióxido de manganeso (6 g, 64 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.12 (s, 2H), 8.5 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
Ejemplo 17D 4-.2,1.3-benzotiadiazol-5-il,-1-metil-1.2,4.6.7.8- hexahidrociclopentaíb1pirazolof4,3-e1pir¡din-3,5-d¡ona 2,1 ,3-benztiadiazol-5-carboxaldehído (0.24 g, 1.5 mmol) del Ejemplo 17C, 1,3-ciclopentadiona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar 0.21 g del compuesto de título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.3 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.53 (bs, 1H),10.49 (s, 1H); MS (ESI) m/z 338 (M-H)'; Anal, cale para C16H13N5?5S: C, 56.63; H, 3.83; N, 20.65. Encontrado: C, 56.74; H, 4.11; N, 20.34.
Ejemplo 18 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1 -metil-4, 7.8.9-tetrah idro- 1H-pirazolo[3.4- b1auinolin-3.5(2H.6H)-diona 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.2 g, 1.0 mmol), 1,3-ciclohexanodiona (0.11 g, 1.0 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.11 g, 1.0 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar 0.27 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 390 (M-H)"; Anal, cale para C17H15N3BrFO2.C2H6O: C, 52.06; H, 4.61; N, 9.85. Encontrado: C, 51.72; H, 4.56; N, 9.58.
Ejemplo 19 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,4,6,7,8- hexahidrociclopenta[b1pirazolo[4.3-e]piridin-3,5-diona 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol), 1 ,3-ciclopentadiona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-1mino-2-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol), preparada mediante el método de (C. Taylor y J. Barton, J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 2448), se procesaron como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0.32 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.21 (t, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.51 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N3BrFO2: C, 50.21; H, 3.56; N, 10.98. Encontrado: C, 50.76; H, 4.09; N, 10.52.
Eiemplo 20 4-.3-bromo-4-fluorofenil,-2-fenil-1.2.4.6.7.8- hexahidrociclopentafblpirazolo[4,3-e1piridin-3,5-diona 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol), 1 ,3-ciclopentadiona (0.15 g, 1.5 mmol) y 5-amino-2-fenil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.26 g, 1.5 mmol), se procesaron como en el Ejemplo 1. El precipitado resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice levigando con etanol 10%/CH2CI2 para proporcionar 0.32 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.26 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.4 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 10.47 (s, 1H). 11.2 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 438 (M-H)"; Anal, cale para C21H15N3FBrO2: C, 56.71; H, 3.51; N, 9.45. Encontrado: C, 56.55; H, 3.86; N, 9.12.
Ejemplo 21 5, 5-d i óxido de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1 ,2,4,6,7,8-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-b1tieno[2,3-elpiridin-3-ona 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.17 g, 1.5 mmol), 3- bromo-4-fluorobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol) y tetrahidrotiofen-3-oxo-1,1-dióxido (0.2, 1.5 mmol) en alcohol etílico (3 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción fue enfriada y el precipitado resultante se filtró y lavó con acetato de etilo para proporcionar 0.41 g del compuesto de título como un sólido de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.88 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.89 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 414 (M-H)"; Anal, cale para C^H^NsBrFOaS: C, 43.49; H, 3.16; N, 10.14. Encontrado: C, 43.64; H, 3.50; N, 9.84.
Eiemplo 22 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1,6.6-trimeti I-4.7.8.9-tetra hid ro-1H-pirazolof 3,4- b1auinolin-3,5(2H.6H)-diona 5-am¡no-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.23 g, 2 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.4 g, 2 mmol) y 4,4-dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona (0.28 g, 2 mmol) en alcohol etílico (3 ml) se calentaron a 80°C en un tubo sellado durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo para proporcionar 0.55 del compuesto de título como un sólido de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)"; Anal, cale para C19H19N3BrFO2: C, 54.30; H, 4.56; N, 10.00. Encontrado: C, 54.29; H, 4.61; N, 9.97.
Ejemplo 23 4-(4-fluoro-3-vodofenil)-1,6.6-trimetil-4,7,8.9-tetrahidro-1H-pirazolo[3.4- b1auinolin-3,5(2H,6H)-diona 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0.06 g, 0.5 mmol), 3-yodo-4-fluorobenzaldehído (0.125 g, 0.5 mmol) y 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (0.07 g, 0.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 22, para proporcionar 0.15 g (66%) del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.81 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.61 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 466 (M-H)"; Anal, cale para C19H19N3FIO2: C, 48.82; H, 4.07; N, 9.00. Encontrado: C, 48.83; H, 4.20; N, 8.83.
Eiemplo 24 4-(3.4-díclorofenil)-1.6.6-tr¡metil-4.7,8.9-tetrahidro-1H-pirazolo,3.4- b]guinol¡n-3.5(2H,6H)-diona 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0.08 g, 0.75 mmol), 3,4-diclorobenzaldehído (0.13 g, 0.75 mmol) y 4,4-dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona (0.10 g, 0.75 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 22, para proporcionar 2 g (67%) del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 390 (M-H)"; Anal, cale para C19H19N3CI2O2: C, 58.16; H, 4.84; N; 10.71. Encontrado: C, 58.23; H, 4.75; N, 10.68.
Ejemplo 25 4-r4-fluoro-3-(2-furil)fen¡n-1.6.6-trimetil-4.7.8.9-tetrah¡dro-1H-pirazolof3.4- blquinolin-3,5-(2H,6H)-diona 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.11 g, 1 mmol), 4-fluoro-3- (2-furil)- benzaldehído (0.19 g, 1 mmol) y 4,4-dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona (0.14 g, 1 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 22, para proporcionar 0.28 g (67%) del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (s, 3H) 0.99 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 406 (M-H)"; Anal, cale para C23H22N3FO3: C, 67.80; H, 5.40; N, 10.3.
Encontrado: C, 68.05; H, 5.39;M N, 10.25.
Eiemplo 26 4-(3-bromo-4-f luorof en i l)-1 -metil-1 ,2,4,9-tetrahidropiranof3,4- b1pirazolo[4.3-e1piridin-3,5-(6H,8H)-diona Eiemplo 26A 2-(oxopropoxi)acetato de metilo Se trataron dimetil cinc 2M en tolueno (21 ml, 42 mmol) y trans-bencil(cloro)bis(trifenilfosfino)paladio(ll) (0.57 g, 76 mmol), con 2- (cloroformilmetoxi)acetato de metilo (12.6 , 76 mmol) en forma de gotas sobre 0.5 hora a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 0.5 hora a 0°C, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con HCl 1M (40 ml) y salmuera (20 ml). Las fases fueron separadas y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:2 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar el compuesto de título (5.2 g).
Ejemplo 26B 2H-piran-3.5-(4H.6H)-diona El producto del Ejemplo 26A (5.0 g, 34 mmol) en dietil éter (40 ml) se adicionó en forma de gotas sobre 2.5 horas a una solución a 0°C de ter-butóxido de potasio 1M (en ter-butanol, 34 ml) en dietil éter (270 ml). La mezcla se trató con HCl 1M (120 ml), seguido por acetato de etilo (250 ml) y salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2x, 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x, 60 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida (manteniendo la temperatura por debajo de 40°C) para proporcionar el compuesto de título como se describe en (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) en aproximadamente 30% de pureza. El compuesto de título puede ser purificado adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 200:1:1:100 acetato de etilo:ácido fórmico:agua:hexano.
Ejemplo 26C 4-(3-bromo-4-f luorof eníl)- 1 -metil-1 ,2,4,9-tetrahidropirano[3,4- blpirazolo[4.3-elpiridin-3,5(6H,8H)-diona 2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona (0.34 g, 3 mmol), 3-bromo-4-fluoro- benzaldehído (0.61 g, 3 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.34 g, 3 mmol) en alcohol etílico (6 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 0.55 g (46%) del compuesto de título como un sólico de color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.5 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.4 (dd, 1H), 90.65 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 394,392 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N3BrF?3: C, 49.11, H, 4.35; N, 9.54. Encontrado: C, 49.08; H, 3.38; N, 9.35.
Eiemplo 27 4-(3-bromo-4-f luorof en i l)-1 -etil-1 ,2, 4, 9-tetrah idro pira no [3, 4-b pirazolo[4,3-e1piridin-3,5(6H.8H)-diona 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.2 g, 1 mmol) y 5-amino-1-etil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.12 g, 1 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 26C para proporcionar 0.1 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.2 (t, 3H), 3.82 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.65 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M-H)"; Anal, cale para C17H15N3BrFO3»0.5 C2H5OH: C, 50.13; H, 4.21; N, 9.74. Encontrado: C, 49.94; H, 3.906; N, 9.21.
Ejemplo 28 4-(4-f luoro-3-vodof enil)- 1-etil- 1,2, 4, 9-tetrah id ropíranof 3, 4-b1pirazolof4, 3- e1piridin-3,5(6H,8H)-diona 2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona (0.085 g, 0.75 mmol), 3-yodo-4-fluoro-benzaldehído (0.182 g, 0.75 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.084 g, 0.75 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 26C, para proporcionar 0.23 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 9.62 (bs, 1H), 10.1 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 440 (M-H)-; Anal, cale para C^HnNsFIO.-C.HsOH: C, 44.37; H, 3.93; N, 8.62. Encontrado: C, 44.38; H, 3.89; N, 8.74.
Eiemplo 29 4-( 3-yodo-4-metilf enil)- 1-met i I- 1,2, 4, 9-tetrah id rop i rano [3, 4-bl pirazo lof 4,3- e1piridin-3,5(6H,8H)-diona 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.085 g, 0.75 mmol), 3-yodo-4-metil-benzaldehído (0.18 g, 0.75 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.084 g, 0.75 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 26C para proporcionar 0.14 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.38 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 9.58 (bs, 1H), 10.03 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 436 (M-H)"; Anal, cale para C17H16N3IO3»0.5 C2H5OH: C, 46.97; H, 4.16; N, 9.13. Encontrado: C, 46.60; H, 4.42; N, 9.32.
Ejemplo 30 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1.2, 4, 9-tetrah idro pira no [3, 4-b] pirazo lof 4, 3- e1piridin-3,5(6H,8H)-diona 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.057 g, 0.5 mmol), 3-cloro-4-bromo- benzaldehído (0.11 g, 0.5 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.056 g, 0.5 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 26C, para proporcionar 0.145 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.6 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 410 (M-H)-; Anal, cale para C16H13N3BrCl?3: C, 46.80; H, 3.19; N, 10.23. Encontrado: C, 46.77; H, 3.43; N, 10.27.
Eiemplo 31 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1-metil- 1,2, 4,7.8, 9-hexah id ropirano[4, 3- b] pi razo lof 4, 3-e] pirid i n-3, 5-d ion a Eiemplo 31A 4-(1-etoxietoxi)-1- butino 3-butin-1-ol (46.33 g, 0.661 mol) en cloruro de metileno (700 ml) se trató con etil vinil éter (0.661 mol, 63.2 ml) y p-toluenosulfonato de piridinio (0.033, 8.31 g) (nota, sobre la adición de p-toluenosulfonato de piridinio tiene lugar una reacción exotérmica). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción fue concentrada y filtrada a través de un cojín de gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:1) para proporcionar el compuesto de título como un líquido incoloro (80.29 g, 85.5%).
Eiemplo 31B 5-(1-etoxietox¡)-2-pentinoato de benilo El producto del Ejemplo 31A (79.99 g, 0.563 mol) en tetrahidrofurano (1 I) se trató en forma de gotas a -78°C con n-butillitio (2.5 M en hexano, 0.563 mol, 225 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se adicionó cloroformato de bencilo (0.563 mol, 80.4 ml) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de extinguir con agua, se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea del residuo (sílice, hexano a hexano:acetato de etilo, 30:1 a 4:1) proporcionó el compuesto de título como un aceite incoloro (155.5 g, 78%).
Eiemplo 31C 5-hidroxi-2-pentinoato de bencilo Una solución del producto del Ejemplo 31B (122.1 g, 0.442 mol) en acetona (400 ml) se trató a temperatura ambiente con una solución acuosa de ácido clorhídrico (0.5 N, 200 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas y entonces se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto de título como un aceite incoloro (90.17 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.61 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.32-7.40 (m 5H).
Eiemplo 31D 4-(benciloxi)-5.6-dihidro-2H-piran-2-ona Una mezcla heterogénea de alcohol bencílico (2.65 mol, 274.4 ml) óxido de mercurio(ll) (rojo) (13.26 mmol, 2.87 g) y dietil eterato de trifluoruro de boro (0.133 mol, 16.3 ml) se calentó a 60°C durante 3 horas (eventualmente se volvió homogénea). Una solución del producto del Ejemplo 31C (90.17 g, 0.442 mol) en alcohol bencílico (91.5 mi) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 horas y nuevamente a temperatura ambiente durante la noche. Se vació en una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, hexano a hexano:acetato de etilo, 30:1 a 1:2), para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (49.6 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.60 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H).
Eiemplo 31E Dihidro-2H-piran-2.4(3H)-diona El producto del Ejemplo 31D (9.17 g, 0.045 mol) se disolvió en isopropanol (500 ml) y se trató con hidróxido de paladio (20% en peso de paladio, base seca, en carbono) (4 g). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante la noche, se filtró a través de un cojín de gel de sílice (levigación con acetato de etilo) y se concentró para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (4.28 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.73 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.61 (t, 2H).
Ejemplo 31 F 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1-metil- 1,2, 4.7,8, 9-hexah id ropiranoí4, 3- blpirazolof4,3-e1piridin-3, 5-d iona Dihidro-2H-piran-2,3-(3H-diona (0.11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído (0.2 g, 1 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.12 g, 1 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 26C, para proporcionar 0.27 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.55 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.92 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 392 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N3BrFO3«C2H6O: C, 49.11; H, 4.35; N, 9.54.
Encontrado: C, 48.87; H, 4.24; N, 9.40.
Ejemplo 32 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1 -metil-4, 8-d i h idro- 1-H-furof4.3-b1 pirazolof 4.3- elpiridin-3,5(2H.7H)-diona Eiemplo 32A 6-f (acetiloxi)metil]-4-(3-bromo-4-f lorof enil)- 1-met i 1-3-0X0-2, 3,4, 7-tetrahidro- 1 H-pirazolo[3,4-blpiridin-5-carboxilato de etilo 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de etilo (0.19 g, 1 mmol), preparado como se describe en (S. Husband, W. Fraser, C.UJ. Suckiing, H.C. Wood, Tetrahedron, (1995) 51(3), 865), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.2 g, 1 mmol) y 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (3 ml), se calentaron a 80°C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se sometió a cromatografía en gel de sílice, levigando con 5% etanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0.1 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.12 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 468 (M-H)\ Eiemplo 32B 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1 -metil-4, 8-d i h idro- 1H-furof 3, 4-blpirazolof4, 3- elpiridin-3,5(2H,7H)-diona El producto del Ejemplo 32A (0.09 g) y carbonato de potasio (0.03 g) en metanol (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 10% EtOH/CH2CI2 para proporcionar 0.04 g del compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.49 (s, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.I9 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 9.51 (bs, 1H), 9.78 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)"; Anal, cale para dsHnNaBrFOs-O.d C2H6O: C, 47.66; H, 3.50; N, 10.42. Encontrado: C, 48.10; H, 2.97; N, 10.04.
Ejemplo 33 (+) 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1 ,2.4,6,7.8- hexahidrociclopentafb1pirazolof4,3-e1piridin-3,5-diona Eiemplo 33A Acetato de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8- hexahidrociclopentafblp¡razolo[4,3-elpiridin-3-¡lo El producto del Ejemplo 1 (0.4 g) fue calentado en un baño de vapor en anhídrido acético (5 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 5% etanol/cloruro de metileno para proporcionar un compuesto menos polar (0.27 g) y un compuesto más polar (0.07 g). El compuesto menos polar fue determinado como el compuesto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.35 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 11.0 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 423 (M-H)\ Eiemplo 33B (+) 4-(3-bromo-4-f luorof en¡l)-1 -metil-1.2.4.6.7.8- hexahidroc¡clopentafblpirazolof4,3-e]piridin-3,5-diona El compuesto de título del Ejemplo 33A (0.4 g) fue sometido a cromatografía en una columna quiral (Chiracel OJ 4.6 x 250 mm, usando 75:25 hexano:etanol en 1 ml/min), para proporcionar dos productos. El producto A tuvo un tiempo de retención de 10.9 minutos (0.174 g). El producto B tuvo un tiempo de retención de 18.4 minutos (0.16 g). El producto A (0.17 g), tiempo de retención de 10.9 minutos de antes, en metanol acuoso (10 ml) fue tratado con HCl 6N (1 ml) y entonces se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía levigando con 15% etanol/cloruro de metileno para proporcionar 0.09 g del compuesto de título. [a]23D +168.1° (DMSO); H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.3 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.51 (bs, 1H), 10.42 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N3BrFO2: C, 50.81; H; 3.46; N, 11.11. Encontrado: C, 50.35; H, 3.23; N, 11.08.
Eiemplo 34 (-) 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1.2,4,6,7,8- hexah¡drociclopentafb1pirazolof4,3-e1piridina-3,5-diona El producto B del Ejemplo 33B (0.16 g), tiempo de retención de 18.4 minutos, en metanol acuoso (10 ml) se trató con HCl 6N (1 ml) y entonces se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía levigando con 15% etanol/cloruro de metilo, para proporcionar 0.09 g del compuesto de título. [a]23D -166.7° (DMSO); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.3 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.51 (bs, 1H), 10.42 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)"; Anal, cale para C16H13N3BrFO2: C, 50.81; H, 3.46; N, 11.11. Encontrado: C, 50.82; H, 3.74; N, 10.75.
Ejemplo 35 2-aceti l-4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1-met i I- 1,2.4, 6.7, 8- hexahidrociclopentafblpirazolof4,3-e]piridin-3,5-diona El compuesto de título fue obtenido como el compuesto más polar aislado de la cromatografía descrita en el Ejemplo 33A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.05 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 10.7 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 423 (M-H)-; Anal, cale para C18H15N3BrFO3: C, 51.45; H, 3.60; N, 10.00. Encontrado: C, 51.43; H, 3.61; N, 9.82.
Eiemplo 36 ( + ) 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1,6.6-trimetil-4, 7.8, 9-tetrahidro-1 H- pirazolof3.4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona Eiemplo 36A Acetato de 4-(3-bromo-4-f luorof en il)-1 ,6,6-trimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-1 H-pirazolof3,4-blquinolin-3-ilo El producto del Ejemplo 22 (0.6 g) en 5 ml de anhídrido acético se calentó durante 10 minutos en un baño de vapor. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se sometió a cromatografía en gel de sílice para proporcionar un compuesto menos polar (0.36 g) y un compuesto más polar (0.15 g). El compuesto menos polar fue determinado como el compuesto de título.
Eiemplo 36B (+) 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-1.6.6-trimetil-4.7.8.9-tetrahidro-1 H- pirazolof3,4-b1quinolin-3,5(2H,6H)-diona El compuesto de título del Ejemplo 36A (0.36 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral (columna Chiracel OJ de 4.6 x 250 mm usando hexano:etanol (85:15) a 1 ml/min) para proporcionar dos productos. El producto A tuvo un tiempo de retención de 7.63 minutos (0.14 g). El producto B tuvo un tiempo de retención de 10.18 minutos (0.14 g). El producto A (0.14 g), tiempo de retención 7.63 min de antes, en metanol acuoso (10 ml) se trató con HCl 6N (1 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se sometió a cromatografía en gel de sílice levigando con 10% etanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0.09 g del compuesto de título. [ ]23D +25.3° (DMSO); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 9.52 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)"; Anal, cale para C19H19N3BrFO2: C, 54.30; H, 4.56; N, 10.00. Encontrado: C, 53.95; H, 4.45; N, 9.63.
Eiemplo 37 (-) 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1,6, 6-tri metil-4, 7, 8, 9-tetrah idro- 1 H- pirazolof3,4-b1quinolin-3,5(2H.6H)-diona El producto B del Ejemplo 36B (0.16 g), tiempo de retención de 10.18 minutos, se trató con HCl 6N (1 ml) y entonces se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía levigando con 15% etanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0.08 g del compuesto de título. [a]23D - 23.9°C (DMSO); H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 9.52 (bs, 1H), 9.63 s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)"; Anal, cale para C19H19N3BrFO2: C, 54.30; H, 4.56; N, 10.00. Encontrado: C, 54.17; H, 4.49; N, 9.95.
Eiemplo 38 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1.6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H- p¡razolof3.4-b1quinolin-3,5(2H.6H)-diona El compuesto de título fue obtenido como el compuesto más polar aislado de la cromatografía descrito en el Ejemplo 36A.1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.79 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.78 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)"; Anal, cale para C21H21N3BrFO3: C, 54.54; H, 4.54; N, 9.09. Encontrado: C, 54.57; H, 4.49; N, 8.80.
Ejemplo 39 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1.2,4,6,7,8- hexahidrociclopentafb|pirazolo[4.3-e1piridin-3,5-diona El producto del Ejemplo 1 (0.1 g) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó durante la noche con cloroformato de metilo (0.04 ml) y piridina (0.06 ml). La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 5% etanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0.038 g del compuesto de título. 1H NMR (DMSO-de) d 2.32 (t, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 10.80 (s, 1H); MS (ESI+) m/z (M + H)+; Anal, cale para C18H15N3BrFO4: C, 49.54;M H, 3.44; N, 9.63. Encontrado: C, 49.69; H, 3.27; N, 9.72.
Ejemplo 40 4-.4-bromo-3-clorofenil)-1 -metil-1.2.4, 6.7.8- hexahidrociclopenta[b1p¡razolo[4,3-e1piridin-3,5-diona Eiemplo 40A 4-bromo-3-nitrobenzaldehído Una suspensión de nitrito de sodio (1.37 g, 16.2 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (15 ml), se agitó a 10°C hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución fue tratada con 4-bromobenzaldehído (2.50 g, 13.5 mmol) en forma de porciones sobre un periodo de 20 minutos.
La mezcla se vació en hielo (50 g) y el precipitado amarillo pálido resultante fue recolectado por filtración. El precipitado se lavó con cantidades copiosas de agua y entonces se secó a 30°C bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto de título (2.95 g, 12.8 mmol, 95%) como un sólido amarillo pálido. MS (DCI/NH.) m/e 229 (M + H)+.
Ejemplo 40B 3-amino-4-bromobenzaldehído El producto del Ejemplo 40A (992 mg, 4.31 mmol) en CH2CI2 a 23°C (6 ml), se trató con agua (1.5 ml) y dibromuro de N,N'-diheptil-4,4'-bipiridinio (43 mg, 10 mg/mmol de substrato) como se describe en (Park, K.K.; Oh, C.H.; Joung, W.K. Tetrahedron Lett. (1993) 34, 7445-7446). La mezcla bifásica se enfrió a 5°C y se trató con una solución de ditionito de sodio (3.00 g, 17. 2 mmol) y K2CO3 (2.68 g, 19.4 mmol) en agua (3.5 ml). EL baño de enfriamiento se removió y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a 23°C durante 4 horas. La mezcla se dividió entre CH2CI2 adicional (15 ml) y agua (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2 (10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron (Na2SO4) Se agregó acetato de etilo (5 ml) junto con gel de sílice (5 g) y la suspensión se filtró a través de un pequeño cojín de Celite, enjuagando con 10% EtOAc/CH2CI2 (15 ml). El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto de título (716 mg, 3.58 mmol, 82%) como un polvo de color amarillo. MS (DCI/NH3) m/e 218 (M + NH4) + .
Eiemplo 40C 4-bromo-3-clorobenzaldehído El producto del Ejemplo 40B (1.97 g, 9.85 mmol) en HCl concentrado (20 ml) a 0°C, se trató con NaNO2 (714 mg, 10.3 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se transfirió en frío en forma de porciones mediante goteo con pipeta a una solución agitada de CuCI (1.37 g, 13.8 mmol) en HCl concentrado (15 ml) a 23°C (¡espumado considerable!). La solución color verde lima fue calentada a 60°C durante 45 minutos, se enfrió y diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). Las fases fueron separadas y la porción orgánica se lavó en sucesión con agua (4 x 50 ml), NaHCO3 acuosa (2 x 60 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. EL residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (levigación con 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto de título (1.45 g, 6.59 mmol, 68%) como un sólido ceroso, blanquecino.
Ejemplo 40D 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1 -metil-1, 2.4.6.7, 8- hexah id rociclopentafb] pirazo lo[4,3-e1-3, 5-d iona 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (0.84 g, 0.75 mmol), 4-bromo-3-clorobenzaldehído (0.157 g, 0.75 mmol) del Ejemplo 40C, y 1,3-ciclopentadiona (0.074 g, 0.75 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar 0.20 g del compuesto de título. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.29 (t, 2H), 2.68 (m,2 H), 3.49 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 394 (M-H)-; Anal, cale para C16H13N3BrCIO2: C, 48.66; H, 3.29; N, 10.64.
Encontrado: C, 48.92; H, 3.13; N, 10.72.
Eiemplo 41 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1.6,6-trimetil-4,7,8.9-tetrahidro-1H-pirazolof3.4- blquinolin-3.5(2H.6H)-diona 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0.08 g, 0.75 mmol), 3-cloro-4-bromobenzaldehído (0.13 g, 0.75 mmol) del Ejemplo 40C y 4,4-dimetil-1 ,3-ciclohexandiona (0.10 g, 0.75 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 22, para proporcionar el compuesto de título (0.22 g, 67%). 1H NMR (DMSO-d6) d 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.487 (s, 3H), 4.81 (s, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.52 ( bs, 1H), 9.67 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 436 (M-H)"; Anal, cale para C19H19N3BrCIO2: C, 52.23; H, 4.35; N, 9.62. Encontrado: C, 52.35; H, 4.24; N, 9.62.
Ejemplo 42 2-aceti l-4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1-metil- 1,2.4.9-tetrah id ropiranof 3, 4- blpirazolof4,3-e1piridin-3,5(6H,8H)-d¡ona El producto del Ejemplo 26C (0.1 g) se calentó durante 15 minutos en un baño de vapor con 5 ml de anhídrido acético. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 5% etanol/cloruro de metileno para proporcionar 0.035 g del compuesto de título como el compuesto más polar. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.56 (q, 2H), 3.89 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 436 (M-H)"; Anal, cale para C18H15N3BrFO4: C, 49.58; H, 3.47; N, 9.63. Encontrado: C, 49.31; H, 3.32; N, 9.62.
Eiemplo 43 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1,6, 6-trimeti I- 1,2, 4, 9-tetrah id ropiranof 3, 4- blpirazolor4,3-elpiridin-3,5-(6H,8H)-diona Eiemplo 43A f(1 ,1-dimetil-2-propinil)oxi1acetato de metilo Una suspensión agitada mecánicamente de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 10.0 g, 0.25 mol) en THF (170 ml) a 0°C bajo gas N2, se trató con 2-metil-3-butin-2-ol (29.1 ml, 0.30 mol) en THF (70 ml) en forma de gotas. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se trató con bromoacetato de metilo (35.5 ml, 0.38 mol) en THF (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla fue extinguida en HCl 1M (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre Na2SO , y se concentraron a la mitad del volumen. El residuo fue destilado bajo destilación a vacío (p.e. 118-120°C/20 mmHg) para proporcionar el compuesto del título (10.0 g). 1H NMR (CDCI3) d 1.52 (s, 6H), 2.47 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (s, 2H).
Eiemplo 43B (1 ,1-dimetil-2-oxopropoxi)acetato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 43A (10.0 g, 64 mmol) en metanol (32 ml) se trató con acetato de mercurio(ll) (2.0 g, 6.4 mmol) y ácido sulfúrico (0.5 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 1.5 horas, se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y entonces se concentró a un volumen de 100 ml. La mezcla de reacción se vació en HCl 1N (300 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO y se concentraron para proporcionar el compuesto de título (10.3 g). 1H NMR (CDCI3) d 1.34 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (s, 2H).
Eiemplo 43C 2.2-dimetil-2H-piran-3,5(4H,6H)-diona El ter-butóxido de potasio (1M en ter-butanol, 12.1 ml, 12.1 mmol) en éter (7.5 ml) a 0°C bajo gas N2, fue tratado con el producto del Ejemplo 43B en éter (3 ml). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se extinguió en HCl 2N (25 ml) y se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a un aceite, se trataron con 10% diclorometano en hexano (5 ml) y se colocaron en el congelador durante 1 hora. Los cristales resultantes fueron recolectados mediante filtración, se lavaron con una solución fría de 10% diclorometano en hexano, y se secaron para proporcionar el compuesto de título (431 mg). 1H NMR (CDCI3) d 1.25 (s, 6H), 4.16 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Eiemplo 43D 4-(3- bromo-4-f I uorofenil)- 1.6, 6-tri met i I- 1.2.4.9-tetrah idropiranof3, 4- b1pirazolof4.3-e1piridin-3.5-(6H.8H)-diona 5-amino-1-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona (339 mg, 3.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (627 mg, 3.0 mmol) y el producto del Ejemplo 43CF (426 mg, 3.0 mmol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 22, para proporcionar el compuesto de título. 1H NMR (DMSO) d 1.15 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); MS (APCI + ) m/z 422 (M + H)+; Anal, cale para C18H17BrFN3O3: C, 51.20; H, 4.06; N, 9.95. Encontrado: C, 51.52; H, 4.11; N; 10.04.
Ejemplo 44 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 , 6-di met i 1-1 , 2, 4, 9-tetrah id rop i rano Í3, 4- b]pirazolo[4.3-elpiridin-3,5(6H.8H)-diona Ejemplo 44A f(1-metil-2-propinil)oxi1acetato de metilo Hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 10 g, 0.25 mol), (±)-3-butin-2-ol (21 g, 0.30 mol) y bromoacetato de metilo, se procesaron como se describe en el Ejemplo 43A para proporcionar el compuesto de título. 1H NMR (CDCI3) d 1.51 (d, 3H), 2.46 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.25 (AB q, 2H), 4.39 (dq, 1H).
Eiemplo 44B (1-metil-2-oxopropoxi)acetato de metilo El producto del Ejemplo 44A (20 g, 0.14 mol) y acetato de mercurio(ll) (4.6 g, 0.014 mol) se procesaron como se describe en el Ejemplo 43B para proporcionar el compuesto de título. 1H NMR (CDCI3) d 1.37 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (q, 1H), 4.15 (AB q, 2H).
Eiemplo 44C 2-metil-2H-piran-3,5-(4H.6H)-diona Ter-butóxido de potasio en ter-butanol (1M, 203 ml) y el producto del Ejemplo 44B (15.5 g, 97 mmol) en éter (55 ml), se procesaron como se describe en el Ejemplo 43C. El residuo fue purificado en gel de sílice levigando con acetato de etilo:ácido fórmico:agua:hexano (200:1:1:200) y proporcionó el compuesto de título. 1H NMR (CDCI3) d 1.48 (d, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.97 (q, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.44 (d, 1H).
Eiemplo 44D 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1,6-dimetil- 1,2, 4, 9-tetrah id ropiranof 3, 4- blpirazolof4,3-e1p¡ridin-3.5(6H,8H)-diona 5-amino-1-metil-1,2-dsihidropirazol-3-ona, 3- bromo-4-fluorobenzaldehído y el producto del Ejemplo 44C podrían ser procesados como se describe en el Ejemplo 22 para proporcionar el compuesto de título.
Eiemplo 45 4-(3- bromo-4-f I uorofenil)- 1 -metil-4.9-d i h idro- 1H-isoxazolof 3,4- b1piranor4.3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona Eiemplo 45A 3-am ino-2-meti 1-5(2 H)-isoxazolona Se disolvieron esferas de sodio (1.15 g) en etanol (100 ml) y la solución resultante de etóxido de sodio fue tratada con hidrocloruro de metilhidroxilamina (4.2 g) y cianoacetato de etilo (5.65 g). Después de someter a reflujo durante 5 horas, la mezcla se filtró y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 5% etanol/diclorometano para proporcionar el compuesto de título como un sólido (12 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.08 (s, 3H), 4.13 (s, 1H), 7.05 (s, 2H).
Eiemplo 45B 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolof3,4-blpiranof4,3- e1piridin-3.5(6H.8H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído (0.2 g, 1 mmol) y 2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona (0.11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (3 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía, levigando con 5% etanol/diclorometano para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (0.09 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.27 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.57 (q, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 10.77 (s, 1H); MS (ESI) m/z 395 (M-H)-; Anal, cale para C16H12BrFN2O4: C, 48.63; H, 3.06; N, 7.09. Encontrado: C, 48.70; H, 3.28; N, 6.79.
Eiemplo 46 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1,6, 6-tri met i 1-4, 7, 8, 9-tetrah id roisoxazolof 3,4- blquinolin-3,5(1H,6H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.11 g, 1 mmol), 3- bromo-4-fluoro-benzaldehído (0.2 g, 1 mmol) y 4,4-dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona (0.11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (3 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporara bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía, levigando con 5% etanol/diclorometano para producir 0.130 g del compuesto de título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.92 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.82 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H) = , 4.67 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 10.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 419,4421 (M-H)"; Anal, cale para C19H18BrFN2O3: C, 54.15; H, 4.27; N, 6.65. Encontrado: C, 54.19; H, 4.39; N, 6.60.
Eiemplo 47 4-(3-bromo-4-f luorofen¡l)-1 -metil-4, 8-dihidro-1H, 3H-furof3, 4- b1isoxazoloí4,3-elpiridin-3,5(7H)-diona Eiemplo 47A 6-f (acetil oxi )m eti l]-4-(3-bromo-4-f luorof en i I)- 1-met i l-3-oxo-1 ,3,4,7- tetrahidroisoxazolof3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo El producto del Ejemplo 45A (0.17 g, 1.5 mmol), 4-(acetiloxi)butanoato de etilo (0.28 g, 1.5 mmol), preparado como se describe en (Husband, et al., Tetrahedron (1995) 51(3), 865), y 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.3 g, 1.5 mmol) en alcohol etílico (4 ml), se calentaron a 80°C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 5% etanol/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto de título (0.2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.03 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.82 (q, 2H), 4.8 (s, 1H), 5.12 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), I7.3 (t, 1JH), 7.48 (dd, 1H), 10.2 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 467 (M-H)\ Ejemplo 47B 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H,3H-furof3,4- b1isoxazolof4, 3-el pirid i n-3, 5(7 H)-d iona El producto del Ejemplo 47A (0.16 g) en metanol (10 ml) se trató con carbonato de potasio (0.05 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, el solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice, levigando con 5% etanol/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto de título (0.04). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.28 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.96 (q, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 11.18 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 381 (M-H)\ Eiemplo 48 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1, 2-d imetil- 1,2, 4, 9-tetrah idropiranof 3, 4- blpirazolof4.3-e1piridin-3.5(6H,8H)-diona 2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona (0.08 g, 0.7 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.14 g, 0.7 mmol) y 5-amino-1 ,2-dimetil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (0.09 g, 0.7 mmol) en alcohol etílico (2 ml), se calentaron a 80°C durante 24 horas en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y entonces se filtró para proporcionar el compuesto de título (0.11 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.0 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.12 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 408 (M-H)".
Ejemplo 49 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1 -metil-4, 9-d i h id ro-1 H-isoxazolof3,4-b1piranof4,3- e1piridin-3.5(6H.8H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.11 g, 1 mmol), 4-metil-3-bromobenzaldehído (0.2 g, 1 mmol), preparado como se describe en (Pearson et al., J. Org. Chem. (1958), 23, 1412-1416) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (2 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía, levigando con 19:0.5:0.5 acetato de etílo:ácido fórmico:agua, para proporcionar el compuesto de título (0.07 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 389 (M-H)-; Anal, cale para C17H15N2BrO4.0.5C2H6O: C, 52.19; H, 4.38; N, 6.76. Encontrado: C, 51.88; H, 3.83; N, 6.34.
Eiemplo 50 4- (2,1 ,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-4,9-dihidro-1 H-isoxazolof3,4- b1piranof4,3-e1piridin-3,5(6H,8H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.11 g, 1 mmol), 2,1 ,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído (0.15 g, 1 mmol), preparado como se describe en (Gaseo, A.M., Ermondi, G. Eur, J. Med. Chem., (1996) 31, 3) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.11 g, 1 mmol), se calentaron en 2 ml de etanol durante 2 días. Se permitió que la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto de título como la torta de filtración (0.09 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.28 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.6 (q, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 339 (M-H)"; Anal, cale para C16H12N4O5: C, 56.47; H, 3.52; N, 16.47. Encontrado: C: 56.03; H, 3.97; N, 15.57.
Ejemplo 51 4-f4-f I uoro-3-(trif luorometi Dfeni II- 1-metil-4,9-dihidero-1 H-isoxazolof3,4- b1piranof4.3-e1piridin-3.5(6H,8H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.11 g, 1 mmol), 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído y 2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona (0.11 g, 1 mmol) fueron calentados en 2 ml de etanol durante 2 días. La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo restante fue triturado con cloruro de metileno. El precipitado resultante fue filtrado para proporcionar el compuesto de título como la torta de filtración. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.28 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.58 (q, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 383 (M-H)"; Anal, cale para C16H12N2F4O4: C, 51.61; H, 3.22; N, 7.52. Encontrado: C, 51.09; H, 311; N, 6.98.
Ejemplo 52 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1 H -isoxazolo f 3,4- b] pira no f4, 3- e1piridin-3.5(6H.8H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.085 g, 0.75 mmol), 3-nitro-4-clorobenzaldehído (0.14 g, 0.75 mmol) y 2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona (0.085 g, 0.75 mmol), se calentaron en 2 ml de etanol durante 2 días. Se permitió que la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto de título como la torta de filtración (0.09 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.28 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 376 (M-H)-; Anal, cale para C16H12N3CIO6: C, 50.88; H, 3.20; N, 11.12. Encontrado: C, 50.86; H, 3.63; N, 10.52.
Ejemplo 53 3-( 1 -metil-3, 5-d ioxo-3, 4, 5,6,8, 9-hexah idro- 1H-isoxazolof 3, 4-b]piranof4, 3- e]piridin-4-il)benzonitrilo El producto del Ejemplo 45A (0.085 g, 0.75 mmol), 3-cianobenzaldehído (0.14 g, 0.75 mmol) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.085 g, 0.75 mmol), se calentaron en 2 ml de etanol durante 2 días. Se permitió que la mezcla resultante se enfríe a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto de título como la torta de filtración (0.09 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.28 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 4.81 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 322 (M-H)-; Anal, cale para C17H13N3O4.0.25H2O: C, 62.48; H, 3.86; N, 12.86. Encontrado: C, 62.55; H, 4.07; N, 12.61.
Eiemplo 54 4-(3-bromo-4-f luorofenilM -metil-4, 6,7, 8-tetrahidro-1 H- ciclopentaíb1isoxazolof4,3-e1piridin-3,5-diona El producto del Ejemplo 45A (0.11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.2 g, 1 mol) y 1 ,3-ciclopentanodiona (0.1 g, 1 mmol) en alcohol etílico (2 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía, levigando con 19:0.5:0.5 acetato de etilo:ácido fórmico:agua, para proporcionar el compuesto de título (0.07 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.35 (t, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 11.0 (s, 1H); MS (ESI) m/z 379 (M-H)"; Anal, cale para C16H12N3FbrO3: C, 50.68; H, 3.19; N; 7.39. Encontrado: C, 50.34; H, 3.20; N, 7.34.
Eiemplo 55 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1 -metil-4, 7, 8, 9-tetrah idro isoxazolof 3, 4-b]quinolin- 3,5(1H,6H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.086 g, 0.75 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.15 g, 0.75 mmol) y 1 ,3-ciclohexanodiona (0.084 g, 0.75 mmol) en alcohol etílico (2 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto de título como la torta de filtración (0.09 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.95 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 4.690 (s, 1H), 7I.2 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.2 (s, 1H); MS (ESI) m/z 393 (M-H)"; Anal, cale para C17H14N2BrFO3: C, 62.48; H, 3.86; N, 12.86. Encontrado: C, 62.55; H, 4.07; N, 12.61.
Ejemplo 56 4-(4-fluoro-3-vodofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1 H -isoxazol o í3,4-b1 piran of 4,3- elpiridin-3,5(6H,8H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.086 g, 0.75 mmol), el producto del Ejemplo 12C (0.19 g, 0.75 mmol) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.085 g, 0.75 mmol) en alcohol etílico (2 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía levigando con 5% metanol/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto de título (0.03 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.23 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.58 (q, 2H), 4.72 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 10.9 (s, 1H); MS (ESI) m/z 441 (M-H)"; Anal, cale para C?6H12N2FIO4: C, 43.46; H, 2.74; N, 6.34. Encontrado: C, 42.96; H, 2.93; N, 5.98.
Eiemplo 57 1-metil-4-(5-nitro-3-tieni 0-4, 9-d ih idro- 1 H-isoxazolof3,4-b]piranof4,3- e1piridin-3.5(6H,8H)-diona El producto del Ejemplo 45A (0.086 g, 0.75 mmol), 5-nitro-3-tiofenocarbaldehído (0.12 g, 0.75 mmol) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0.085 g, 0.75 mmol) en alcohol etílico (2 ml), se calentaron a 80°C durante 2 días en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado a partir de cloruro de metileno/etanol para proporcionar el producto de título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.23 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 348 (M-H)"; Anal, cale para C14HnN3O6S: C, 48.13; H, 3.15; N, 12.03. Encontrado: C, 47.76; H, 3.25; N, 11.78.
Determinación de ensayos de hiperpolarización de membrana de actividad abridora de canales de potasio Los compuestos fueron evaluados para actividad abridora de canales de potasio usando células de vejiga urinaria de conejillos de I ndias (GPB).
Para la preparación de células de múscu lo suave de vejiga, las vejigas fueron removidas de conejillos de I ndias macho (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) pesando 300-400 g y se colocaron en solución de Krebs libre de Ca2+ helada (Composición, mM : KCl 2.7; KH2PO4, 1 .5; NaCI, 75; Na2H PO4, 9.6; Na2H PO4 7H2O, 8; MgSO4 2 ; glucosa , 5; H EPES, 1 0; pH 7.4) . Las células fueron aisladas mediante disociación enzimática como se describe previamente con modificaciones menores en (KIockner, U . e Isenberg , G. , Pflugers Arch. 1985, 405, 329-339) , incorporada en la presente por referencia. La vejiga fue cortada en pequeñas secciones e incubada en 5 m l de la solución de Krebs conteniendo 1 mg/ml de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0.2 mg/m l de pronasa (Calbiochem , La Jolla, CA) con agitación continua en un incubador de células durante 30 minutos. La mezcla fue centrifugada entonces a 1 300 x g durante 5 minutos y la pella fue resuspendida en PBS de Dulbecco (GI BCO, Gaithersburg , MD) y se volvió a centrifugar para remover la enzima residual . La pella celu lar fue resuspendida en 5 ml de medio de crecim iento (composición: medio Eagle modificado de Dulbecco complentado con 1 0% de suero bovino fetal , 1 00 unidades/ml de penicilina, 1 00 unidad/ml de estreptom icina y 0.25 mg/ml de anfotericina B) y adicionalmente se disoció al pipetear la suspensión a través de una pipeta de Pasteur pulida a la flama y pasándola a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston , TX) . La densidad celular fue ajustada a 100,00 células/ml mediante suspensión en medio de crecim iento. Las células fueron platinadas en placas de 96 cavidades neg ras de fondo transparente (Packard) para estudios de potencial de membrana a una densidad de 20,000 células/cavidad y se mantuvieron en un incubador de células con 90% de arie: 1 0% de CO2 hasta que fue confluente. Las células fueron confirmadas como de tipo de músculo suave mediante manchado citoesquelético usando u na actina de músculo suave a anti-humana de ratón monoclonal ( Biomeda , Foster City, CA). La actividad funcional en canales de potasio fue medida al evaluar cambios en el potencial de membrana usando el colorante bis-oxonol DiBAC(4)3 (Molecular Probes) en un sistema de ensayo cinético basado en 96 cavidades, Fluorescent I maging Píate Reader (FLI PR) (K. S. Schroeder et al , J . Biomed. Screen, v. 1 pp. 75-81 ( 1 996)), incorporado en la presente por referencia. DiBAC(4)3 es una sonda potenciométrica aniónica , la cual divide entre células y solución extracelular en u na manera dependiente del potencial de mem brana. Con potencial de membrana creciente (por ejemplo, depolarización de K+) , la sonda d ivide adicionalmente la célula; esto es medido como un incremento en la fluorescencia debido a la interacción con l ípidos y proteínas intracelulares. A la inversa, un potencial de membrana decreciente (h iperpolarización por abridores de canales de potasio) evoca una dism inución en la fluorescencia. Las células de vejiga de conejillos de I nd ias confluentes cultivadas en placas de 96 cavidades negras con fondo transparente, fueron enj uagadas dos veces con 200 m l de amortiguador de ensayo (composición, mM: HEPES, 20; NaCI, 1 20; KCl , 2; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; glucosa, 5; pH 7.4 a 25°C) conteniendo 5 µM Di BAC(4)3 y se incubaron con 1 80 m l del amortiguador en un incubador de célu las durante 30 minutos a 37°C para asegurar una distribución de colorante a través de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de línea de base durante 5 minutos, los com puestos de referencia o prueba , preparados a 1 0 veces la concentración en el amortiguador de ensayo, fueron adicionados directamente a las cavidades. Los cambios en fluorescencia fueron monitoreados durante unos 25 minutos adicionales. Las respuestas de hiperpolarización fueron corregidas para cualquier ruido de soporte y se normalizaron a la respuesta observada con 1 0 µM del compuesto de referencia P 1 075, N"-ciano-N-(ter-penti l)-N'-(3-piridi ni l)guanidina, el cual fue asignado como 1 00% . P 1075 es un abridor potente de canales de KAT P de m úsculo suave (Quast et al. , Mol. Pharmacol . , v. 43 pp. 474-481 (1 993)) y se preparó usando los procedimientos descritos en (Manley, J. Med. Chem . (1 992) 35, 2327-2340), incorporado en la presente por referencia. De manera rutinaria, se evaluaron cinco concentraciones de P1 075 o compuestos de prueba (diluciones logarítm icas o sem i-logarítmicas) y los valores de hiperpolarización de estado estable máximos (expresados como % relativo de P 1 075) se graficaron como una función de concentración . Los valores de EC50 (concentración que provoca 50% de la respuesta máxima de la muestra de prueba) fueron calculados mediante análisis de regresión no lineal usando una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros. Se reporta la respuesta máxima de cada compuesto (expresada como % relativo a P 1 075). Las soluciones madre de compuestos fueron preparadas en 1 00% de DMSO y se realizaron dil uciones adicionales en el amortiguador de ensayo y se adicionaron a una placa de 96 cavidades. Los valores de hiperpolarización de estado estable máximos (expresados como % relativo a P 1 075) y los valores de EC50 para compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla 1 .
Tabla 1 Hiperpolarización de membrana (MHP) en células de vejiga de coneiillos de I ndias (GPB) Como se muestra por los datos en la Tabla 1 , los com puestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga, y por lo tanto pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades prevenidas o mejoradas con abridores de canales de potasio. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde, están presentes los centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los térm inos "R" y "S" usados en la presente, son configuraciones como se define en I U PAC 1 974 Recommendations for Section E , Fundamental Stereochemistry, Puré Appl . Chem . , 1 976, 45: 1 3-30. En particular, la estereoquím ica en el punto de unión de Ri , como se muestra en la fórmula IV, puede ser independientemente cualquiera de (R) o (S) , a menos que se note específicamente de otra manera . La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los m ismos y son incluidos específicamente dentro del alcance de esta invención . Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros , y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención , pueden prepararse de manera sintética a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o q uirales o mediante la preparación de mezclas racém icas, seguidas por resolución bien conocida por aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados por ( 1 ) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral , separación de la mezcla resultante de d iastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa un relleno sólido, semi-sólido o líquido inerte, no tóxico, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de - maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras supositorias; aceites, tales como aceite de cacahuate; aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí; aceite de oliva, aceite de ma íz y aceite de soya; glicoles, tales como propilenglicol; ésters, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alg ínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de amortiguador de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxídanteds, también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden compuestos de la presente invención, formuladas junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para adm inistración rectal. Además se incluyen dentro del alcance de la presente invención, com posiciones farmacéuticas que comprende uno o más de los compuestos de fórmula l-V preparados y form ulados en com binación con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables, no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros mam íferos de manera oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal , intraperitoneal , tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un atomizador oral o nasal . El término "parenteral", como se usa en la presente, se refiere a modos de administración los cuales incluyen inyección intravenosa, intramusuclar, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea, intraarticular e infusión . Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol , polieti lenglicol , glicerol y similares) , mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenim iento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes em ulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos, puede asegurarse mediante varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser originada por el uso de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un medicamento, frecuentemente es deseable disminuir la absorción del medicamento a partir de la inyección subcutánea o intram uscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del medicamento depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de medicamento administrada parenteralmente es lograda al disolver o suspender el medicamento en un veh ículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en sistemas de liberación lenta o entrega enfocada, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden ser esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril justo antes de usarse. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más excipientes como se nota antes. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, dragees, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y corazas, tales como recubrimientos entéricos, recu brim ientos controladores de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal , substancias ad icionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteado y otros auxiliares tableteadores, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación tmabién pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de tal composición , que liberen el o los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustantes, las cuales pueden ser usadas incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de depósito inyectables se hacen al formar matrices microencpasuladas del medicamento en pol ímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de medicamento a polímero y la naturaleza del polímero particualr empleado, la velocidad de liberación de medicamento puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también son preparadas al atrapar el medicamento en liposomas o microem ulsiones, las cuales son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse o dispersarse en ag ua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de usarse. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 , 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica y U . S. P. Además, aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión . Para este fin , cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, son usados en la preparación de inyectables. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo es mezcldo con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores, tales como alm idones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido sil ícico; b) ligantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivin ilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) h umectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegradores, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alg ínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caol ín y arcilla de bentonita ; e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y suaves, usando excipientes tales como, lactosa o azúcar de leche, así como polieti lenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, dragees, cápsulas, pildoras y granulos peuden ser preparadas con recubrimientos y corazas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de una composición que liberan el o los ingredientes activos únicamente o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustadoras que pueden ser usadas incluyen substancias poliméricas y ceras. Las composiciones para adm in istración rectal o vaginal son, de preferencia, supositorios, las cuales pueden ser preparadas al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como jmanteca de cacao, polietileng licol o una cera supositoria, los caules son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación líq uidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 , 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de sem illa de algodón, cacah uate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjol í) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las formas de dosificación para adm inistración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atom izaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptables y cualquier conservador o amortiguador necesario según se pueda requerir. La formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también están contemplados por estar dentro del alcance de esta invención . Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención , excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón , tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, ácido sil ícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos. Los polvos y atomizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas substancias. Las atomizaciones pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarburos. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas son derivados generalmente de fosfol ípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares, que son dispersados en un medio acuoso. Puede usarse cualquier l íquido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención , estabilizantes, conservadores, excipientes y similares. Los l ípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) usados por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica.
Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, (Métodos en biolog ía celular), volumen XIV, Academ ic Press, Nueva York, N .Y. ( 1976), p 33 et seq. Los términos "sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, se refieren a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, zwitteriones, esteres y amidas de compuestos de fórmujla l-V, los cuales sean, dentro del alcance de juicio médico razonable, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores si n toxicidad , irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, con una proporción riesgo/ beneficio razonable, y sean efectivos para su uso pretendido. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por "sal farmacéuticamente aceptable" se quiere decir esas sales que están , dentro del alcance de j u icio médico razonable, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, y tengan una proporción riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S . M . Berge et al. , describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J . Pharmaceutical Sciences, 1 977, 66: 1 et seq . Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o por separado, al reaccionar una función de base libre con unácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen , pero no están l imitadas a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digl uconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, ofsfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como, haluros de alqui lo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, brom uros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estarilo; haluros de ari lalquilo, como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Productos solubles o d ispersables en agua o aceite son obtenidos con ello. Ejemplos de ácidos q ue pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos, como ácido clorh ídrico, ácido brom h ídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y tales ácidos ogránicos, como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succín ico y ácido cítrico. Pueden prepararse sales de adición básicas in situ durante el aislam iento y purificación final de compuestos de esta invención al hacer reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada, a tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o alcalino-térreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amina y amoníaco cuaternario no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilam ina, dimetilamina , trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilam ina y simialres. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiam ina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y sim ilares. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen fosfato, tris y acetato. El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente se refiere a esteres de compuestos de la presente invención, los cuales hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano, para dejar el compuesto padre o una sal del mismo. Ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen, esteres de alquilo de C^Ce y esteres de cicloalquilo de C5-C7, aunque se prefieren esteres de alquilo de C1-C4. Los esteres de los compustos de fórmula l-V pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Por ejem plo, 9-(3,4-diclorofenil)-3-(4-carboxif en i l)-3,6,7, 9-tetrah idropirazolo[5, 1 -b]q uinazolin-8(4H)-ona puede tratarse con un ácido, tal como HCl, en un solvente alcohólico, tal como metano, para proporcionar el éster 9-(3,4-diclorofenil)-3-(4-metoxicarbonilfenil)-5,6,7, 9-tetrahidropirazolo[5, 1 -b]q u inazolin-8(4H)-ona.
El término "amida farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención, derivadas de amoníaco, alquil aminas primarias de d-Ce y dialquil aminas secundarias de C^Ce. En el caso de am inas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros conten iendo un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoníaco, alquil amidas primarias de d -Cß y dialquil amidas secundarias de C?-C2, son preferidas. Las amidas de los compuestos de fórmula l-V pueden ser preparadas de acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, 9-(3,4-diclorofen il)-3-(4-carboxifenil)-5,6,7, 9-tetrahidropirazolo[5, 1 -b]quinazolin-8(4H)-ona puede tratarse con un cloroformato, tal como cloroformato de isobutilo, en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, para proporcionar un anhídrido intermed io, el cual puede ser tratado entonces con una amina, tal como dimeti lamina, para proporcionar 9-(3, 4-d i clorof eni l)-3-(4-d i met i laminocarboni Ifeni l)-5, 6, 7,9-tetrahidropirazolo[5, 1 -b]quinazolin-8(4H)-ona. Se pretende además que las am idas de la presente invención tam bién incluyen derivados de aminoácidos y péptidos de los compuestos de fórm ula I . El término "promedicamento farmacéuticamente aceptable" o "promedicamento", como se usa en la presente, representa esos promedicamentos de compuestos de la presente invención, los cuales están dentro del alcance de juicio médico razonable, adecuado para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación , respuesta alérgica indebidas, y simlares, tienen una proporción de riesgo/beneficio acedptable y son efectivos para su uso pretendido. Los promedicamentos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo al compuesto padre de la fórm ula anterior, por ejem plo, mediante hidrólisis en sang re. Una discusión profunda es provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Noel Delivery Systems (Promedicamentos como novedosos sistemas de entrega) , V. 14 de A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores bio-reversibles en diseño de medicamentos), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ( 1 987), incorporada en la presente por referencia. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, atomizaciones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, amortiguador o propulsor necesario, que pueda ser requerido. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también están contemplados por estar dentro del alcance de esta invención . Los niveles de dosificación reales de ingred ientes activos en las com posiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse con el fin de obtener una cantidad del o los compuestos activos, q ue sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición siendo tratada y la condición e historial médico previo del paciente siendo tratado. Sin embargo, se encuentra dentro de la habilidad de la técnica i niciar dosis del compuesto a niveles menores de los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. La presente invención contem pla compuestos farmacéuticamente activos ya sea qu ímicamente sintetizados o formados mediante biotransformación in vivo a compuestos de fórmula l-V. Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, poseen actividad abridora de canales de potasio en mamíferos (especialmente humanos). Como abridores de canales de potasio, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades, tales como asma, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, dolor, sobre-actividad de vejiga, apoplejía, enfermedades asociadas con flujo sanguíneo esquelético disminuidos, tal como fenómero de Raynaud y claudicación intermitente, desórdenes alimenticios, desórdenes funcionales de intestino, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, labor prematura, alopecia, cardioprotección, enfermedad de arterias coronarias, angina e isquemia. La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar sobre-actividad de vejiga, sensaciones de urgencia de incontinencia, incontinencia urinaria, pollakiuria, inestabilidad de vejiga, nocturia, hierreflexia de vejiga y enuresis, puede ser demostrada por (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse, Br. J. Urol., (1991) 68, 27u-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 84-89; Gopalakrishnan, Drug Development Research (1993) 28, 95-127). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar disfunción sexual masculina, tales como disfunción eréctil masculina, impotencia y eyaculación prematura, puede ser demostrada por (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4), 179-188; Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163:202). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitado a los especificados en los ejemplos, para tratar hiperplasia prostática benigna (BPH), puede ser demostrada por (Pandita, The J. of Urology (1999) 162, 943; Andersson; Prostate (1997) 30: 202-215). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar labor prematura y dismenorrea puede ser demostrada por (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277-85; Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75(10) 886-91; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar desórdenes funcionales de intestino, tales como síndrome de intestino irritable, puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 3963). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar asma e hiperreactividad de vías respiratorias puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar varios estados de dolor, incluyendo pero no limitando a, migraña y dispareunia, puede ser demostrada por (Rodrigues, Br. J. Pharmacol. (2000) 129(1), 110-4; Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1146-51; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Pshychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos para tratar epilepsia, puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39.63; Gopalakrishnan, Drug Development Resarch (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar condiciones y enfermedades neurodegenerativas, tales como isquemia cerebral, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Phsychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar enfermedades o condiciones asociadas con flujo sanguíneo de músculo esquelético disminuidos, tal como síndrome de Raynaud y claudicación intermitente, puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; ; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; WO9932495). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar desórdenes alimenticios, tales como obesidad, puede ser demostrada por (Spanswick, Nature (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neurosciedntist (1996) 2, 145). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar alopecia, puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishna, Drug Development Research (1993) 28, 95-127). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar lesión miocardíaca durante isquemia y reperfusión, puede ser demostrada por (Gvarlid, Circ Res (1997) 81(6), 1072-82; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 3e2, 677). La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a los especificados en los ejemplos, para tratar enfermedad de arterias coronarias, puede ser demostrada por (Lawson , Pharmacol. Ther. , ( 1 996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development Research , (1 993) 28, 95-1 27) . Las composiciones l íquidas acuosas de la presente invención son particularmente úuitles para el tratamiento y prevención de asma, epilepsia, síndrome de Raynaud, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria , desórdenes funcionales de intestino, neurodegeneración y apoplej ía. Cuando se usan en los tratamientos anteriores u otros, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en forma pura o, donde tales formas existen, en forma de sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento. De manera alternativa, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica q ue contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención sig nifica una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, a una proporción riesgo/beneficio razonable, aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico encargado dentro del alcance de juicio médico razonable. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen el desorden siendo tratado y la severidad del desorden; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad , peso corporal , salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratam iento; medicamentos usados en combinación o conincidentales con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra dentro de la habilidad de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles menores que los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se alcanza el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano o animal inferior puede variar desde aproximadamente 0.003 hasta aproximadamente 25 mg/kg/día. Para fines de la adminstración oral , las dosis más preferibles pueden estar en el rango desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para fines de adminsitración ; en consecuencia, las composiciones de dosis simple pueden contener tales cantidades o submúltiplos de la misma, para formar la dosis diaria.

Claims (28)

REIVI NDICACIONES
1 . Un compuesto que tiene la fórmula I
I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde m es un entero 1 -2; n es un entero 0-1 ; siempre que cuando m es 2, n es 0; R1 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; Q es seleccionado del grupo que consiste de C(O) , S(O) y S(O)2; V es seleccionada del grupo que consiste de C(R2)(R3) , O, S y NR4; R2 y R3 están independientemente ausentes o seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi , alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi , ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -N R5R6 y (N R5R6)alquilo; R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi , alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alq uilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi , haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6, y (NR5R6)alquilo; R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; X es seleccionado del grupo que consiste de O y N; A está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6, y (NR5R6)alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilocarbonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6 y (NR5R6)alquilo; o X es N y A y B junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arialquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR5R6 y (NR5R6)alquilo; siempre que cuando Q sea S(O) o S(O)2 y n es 0, entonces V es C(R2)(R3). 2. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación de fórmula I I :
II, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde V es seleccionado del grupo que consiste de O y C(R2)(R3) ; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; A está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado del grupo que consiste de h idrógeno, alquilo y heterociclo; y D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde V es C(R2)(R3) .
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; y B, D y E son hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-4, 7, 8, 9-tetrah idro-1 H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeo; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; y D y E son hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que es 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1-met i I-4, 7, 8, 9-tetrah idro- 1 H-pirazolo[3,4-b]quinolina-3,5(2H,6H)-diona.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son alquilo; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonílo; B es alquilo; y D y E son hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 seleccionado del grupo que consiste de 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1,6, 6-tri metil-4, 7, 8, 9-tetrah idro- 1 H-pirazolo[3,4-b]qui noli n-3, 5(2 H,6H)-d iona; 4-(4-f luoro-3-yodofeni l)-1, 6, 6-tri metil-4, 7, 8, 9-tetrah idro- 1 H-pirazolo[3,4-b]qui noli n-3, 5(2 H,6H)-diona; 4-(3, 4-diclorof en i l)-1, 6, 6-trimeti 1-4,7, 8, 9-tetrah idro- 1H-pirazolo[3, 4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; 4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]qui noli n-3, 5(2 H,6H)-d iona; (-) 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1, 6, 6-trimetil-4, 7, 8, 9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; (+) 4-(3-bromo-4-f luorofenil)- 1, 6, 6-trimetil-4, 7, 8, 9-tetrahidro-1H-pi razol o[3,4-b]qu i noli n-3, 5(2 H,6H)-d iona; 2-aceti l-4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1,6, 6-tri metil-4, 7,8, 9-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona; y 4-(4-bromo-3-clorofeni l)-1, 6, 6-tri metil-4, 7, 8, 9-tetrah idro- 1 H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3,5(2H,6H)-diona.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es O; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A está ausente; B es alquilo; y D y E son hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 que es 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolin- 3,5(1H,6H)-diona.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es O; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son alquilo; A está ausente; B es alquilo; y D y E son hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 que es 4-(3-brom o-4-f luorof enil)- 1,6, 6-tri metil-4, 7, 8, 9-tetrah id roisoxazolo[3, 4-b]quinolin-3,5(1H,6H)-diona.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde V es O.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es N; V es O; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; y D y E son hidrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 que es 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1-met i 1-1 ,2,4,7,8,9-hexahidropirano[4,3-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula lll: III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde A es C(O); y V es O.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde X es N; Q es C(O); V es O; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y heterociclo; y D y E son hidrógeno.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde X es N; Q es C(O); V es O; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; y D y E son hidrógeno.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 seleccionado del grupo que consiste de 4-(3-bromo-4-f luorof eni I)- 1 -metil-1 , 2, 4, 9-tetrah idro piran o[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofeni I)- 1 -etil-1 ,2, 4, 9-tetrah idro pira no [3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1 -metil-1 , 2, 4, 9-tetrah id rop i ran o [3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(3-yodo-4-metilfenil)-1 -metil-1 , 2, 4, 9-tetrah id rop i ran o [3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-bromo-3-clorofen i l)-1 -metil-1 , 2, 4, 9-tetrah idro pira no [3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 2-acetil-4-(3-bromo-4-f luorof enil)-1 -metil-1, 2,4, 9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; y 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde X es N; Q es C(O); V es O; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B y D son alquilo; y E es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 seleccionado del grupo que consiste de 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-1, 6-di metil- 1,2, 4, 9-tetrah id ropirano[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; y 4-(3-bromo-4-f luorof enil)- 1,6, 6-trimeti I- 1,2, 4, 9-tetrah id ropirano[3, 4-b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde X es O; Q es C(O); V es O; A está ausente; B es alquilo; y D y E son hidrógeno.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 seleccionado del grupo que consiste de 4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1 -metil-4, 9-d i hidro-1H-isoxazolo[3, 4-b] pi rano[4, 3-e] pirid in-3, 5(6 H,8H)-d iona; 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-4,9-dihidro-1 H -isoxazol o [3, 4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(2,1,3-benzoxadiazo-5-i l)-1 -metil-4, 9-d i h idro- 1H-isoxazolo[3, 4-b]pirano[4, 3-e] pirid i n-3,5(6H,8H)-d iona; 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-4, 9-dihidro-1 H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 4-(4-cloro-3-n ¡troten i l)-1 -metil-4, 9-d ih idro- 1 H -isoxazolo [3, 4-b]pirano[4,3-e]piridin-3,5(6H,8H)-diona; 3-(1-metil-3,5-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-1H-isoxazolo[3,4- b]pirano[4, 3-e]piridin-4-il) benzonitrilo; 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1 -metil-4,9-dihidro-1 H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4, 3-e]piridin-3, 5(6H , 8H)-diona; y 1 -metil-4-(5-nitro-3-tienil)-4, 9-dihidro-1 H -isoxazol o[3, 4-b] piran o[4, 3-e]piridin-3, 5(6H ,8H)-diona.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula IV: IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde V es seleccionado del grupo que consiste de O y C(R2)(R3) ; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; A está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado del grupo que consise de hidrógeno, alquilo y heterociclo; y D y E son hidrógeno. 29 U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 , en donde V es C(R2)(R3). 30 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo, en donde arilo es fenilo; y B, D y E son hidrógeno. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, seleccionado del grupo que consiste de 4-(3-bromo-4-f luorofenil)-1 ,2,4,6,7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-2-metil-1, 2,4,6, 7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; y 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-2-fenil-1 ,2,4,6, 7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; y D y E son hidrógeno. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, seleccionado del grupo que consiste de 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-1 -metil-1 ,2,4,6, 7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1 ,2,4,6,7,8- hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-f luorofenil)-1 -ter-butil-1, 2, 4, 6,7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 1-metil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1 -metil-1, 2, 4,6, 7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 ,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -metil-1 ,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3, 5-d iona; 4-(3-yodo-4-metilfenil)-1 -metil-1, 2,4,6, 7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3, 5-d iona; 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1 -metil- 1,2, 4, 6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3,4-diclorofenil)-1 -metil-1 ,2,4, 6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1 -metil-1 ,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(2, 1,3, -benzotiadiazol-5-il)-1 -metil-1, 2, 4, 6,7,8-hexah idrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; (+) 4-(3-bromo-4-f luorofenil)-1 -metil-1, 2,4,6, 7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; (-) 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 2-aceti l-4-(3-bromo-4-f I uorofenil)- 1-metil- 1,2, 4, 6,7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1 ,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona; y 4-(4-bromo-3-clorofeni l)-1 -metil- 1,2, 4, 6,7,8-hexah idrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3, 5-di ona. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde X es N; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es heterociclo, en donde el heterociclo es piridinilo; y D y E son hidrógeno. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 que es 4-(3-bromo-4-f luorof enil)-1-(2-piridinil)-1 ,2,4, 6,7, 8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde X es O; V es C(R2)(R3); R2 y R3 son hidrógeno; A está ausente; B es alquilo; y D y E son hidrógeno. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 que es 4-(3-brom o-4-f luorof en i l)-1 -metil-4, 6, 7, 8-tetrah idro- 1 H-ciclopenta[b]isoxazolo[4, 3-e]piridin-3, 5-diona . 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde V es O. 39. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 , en donde X es N; V es O; A es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alqui lcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; y D y E son hidrógeno. 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 que es 4-(3-brom o-4-f I uorofenil)- 1 -metil-4, 8-dih idro- 1 H-furo[3, 4-b] pirazolo[4, 3-e] piridin-3,5(2H ,7H)-diona. 41 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde X es O; V es O; A está ausente; B es alquilo; y D y E son hidrógeno. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 que es 4-(3- bromo-4-f luorofenil)- 1 -metil-4, 8-dih idro- 1 H , 3H-furo[3, 4-b] isoxazolo[4, 3-e]piridin-3, 5(7H)-diona. 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula V: V, o una sal farmacéuticamente acetpable del mismo, en donde p es un entero 1 -2. 44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; A está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; B es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y heterociclo; y D y E son hidrógeno. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde X es N ; R2 y R3 son hidrógeno; A es seleccionado del grupo que consiste de h idrógeno, alquilo, alqui lcarbonilo y alcoxicarbonilo; B es alquilo; y D y E son hidrógeno. 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 que es 5,5-dióxido de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -metil-1 , 2, 4,6, 7, 8-hexahidro-3H-pirazolo[3, 4-b]tieno[2 , 3-e]piridin-3-ona. 47. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 48. Un método para tratar un desorden en un mam ífero huésped en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un com puesto de fórmula (I). 49. El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es seleccionado del grupo que consiste de asma , epilepsia , síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, migraña, dolor, pollakiuria, inestabilidad de vejiga, nocturia, hiperreflexia de vejiga, enuresis, alopecia, cardioprotección, isq uemia, desórdenes alimenticios, desórdenes funcionales de intestino y neurodegeneración . 50. El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es sobreactividad de vejiga. 51 . El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es hiperplasia prostática benigna. 52. El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es dismenorrea. 53. El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es labor prematura. 54. El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es inconti nencia urinaria. 55. El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es seleccionado del grupo que consiste de disfunción eréctil masculina y eyaculación prematura. 56. El método de la reivindicación 48, en donde el desorden es disfunción sexual femenina.
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