MXPA02008418A

MXPA02008418A - Medicamentos para enfermedades virales.

Info

Publication number: MXPA02008418A
Application number: MXPA02008418A
Authority: MX
Inventors: Olaf Weber
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2003-02-12
Also published as: JP2003526639A; TR200201954T2; KR20020079963A; BR0108723A; PL365124A1; WO2001064755A2; CA2401405A1; WO2001064755A3; EP1286974A2; IL151188A0; CN1406233A; US20030187028A1; AU3739801A

Abstract

La presente invencion se refiere a isoxazoles que son agentes anti-virales altamente efectivos. Combinaciones de isoxazoles, dihidropirimidinas y/o lamivudina y, opcionalmente, interferona que inhibe la proliferacion de los virus del HBV mejor que los agentes convencionales.

Description

MEDICAMENTOS PARA ENFERMEDAD18S VIRALES Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos isoxazoles y a combinaciones de A) inhibidores no nucleosidicos de la clase de isoxazoles, B) otras sustancias activas antivirales tal como (i) dihidropirimidinas y/o (ii) análogos de nucleósido tal como por ejemplo, lamivudina, y, donde sea apropiado, C) inmunomoduladores, tal como por ejemplo, interferona (las combinaciones son combinaciones dobles, triples o cuádruples) a un proceso de preparación de los isoxazoles y combinaciones y a su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento y profilaxis de infecciones del VHB. X? Combinaciones" significa para los propósitos de la invención, no únicamente formas de dosificación las cuales contienen todos los componentes (asi llamadas combinaciones fijas), y paquetes de combinaciones los cuales contienen los componentes separados entre si, sino también los componentes los cuales son administrados simultáneamente o secuencialmente, tan pronto como se deseen ser empleados para el tratamiento o profilaxis del mismo padecimiento. El virus de la hepatitis B pertenece a la familia del virus hepadna. Causa un padecimiento agudo y/o crónico REF.: 140959 persistente/progresivo. Cualesquiera otras manifestaciones clínicas en el estado patológico son también causadas por el virus de la hepatitis B - en particular inflamación crónica del higado, cirrosis del higado y carcinoma hepatocelular. Además, la coinfección con el virus de la hepatitis delta puede tener efectos adversos en el progreso del padecimiento. Varias posibilidades han sido ya propuestas para la inhibición del virus: 1. inhibición del virus por dihidropirimidinas las cuales traen consigo cerca de una gran reducción en el ADN viral y en la proteina de núcleo viral. 2. inhibición de la polimerasa del VHB por análogos de los sustratos de estas enzimas tal como lamivudina, FTC, adefovir dipivoxilo, abacavir, ß-L-FDDC, L-FMAU y BMS 200 475; 3. inhibición del VHB por principios inmunológicos tal como por ejemplo, el tratamiento de hepatitis crónica por interferona; 4. inhibición por otras sustancias activas cuyos modos de acción no son conocidos o son el sujeto de especulación, tal como por ejemplo, AT-61 = N- [ (1E) -2-cloro-2-fenil-1- (1-piperidinilcarbonil) etenil] benzamida, la cual evidentemente interviene en el proceso de envasado del ARN pregenómico en las partículas nucleares incompletas; cotéjese King et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 42, 3179-3186 (1998); 5. estimulación de las defensas immunes del hospedante, tal como por ejemplo, con timosina-a. Los únicos agentes aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica son interferona y lamivudina. Sin embargo, la interferona ha únicamente moderado la actividad y tiene efectos colaterales no deseados; a pesar de que la lamivudina tiene buena actividad, desarrolla rápidamente resistencia durante el tratamiento y ocurre un efecto de rebote en muchos casos después de la descontinuación de la terapia. Las combinaciones de interferona con lamivudina no tienen actividad sinergistica. Los agentes terapéuticos empleados a la fecha para el tratamiento de pacientes infectados con el VHB, tal como por ejemplo, interferona o lamivudina, son empleados como monoterapia. Se conoce a partir de estudios clínicos, que combinaciones de dos inhibidores no tiene ventaja para el control de padecimientos del VHB. La experiencia clínica generalmente no está disponible todavía para el adefovir dipivoxilo, BMS 200 475 y otros inhibidores mencionados anteriormente.

Son por lo tanto deseables uevos agentes para una terapia mejor y efectiva. El documento WO 99/45908 ha descrito isoxazoles insustituidos en la posición 3, por ejemplo, leflunomida (=N- (4-trifluorometilfenil) -5-metilisoxazol-4-carboxamida) , con un efecto antiviral, inter alia contra los virus de la hepatitis. Sin embargo, las investigaciones con esos compuestos no han revelado alguna actividad contra el virus de la hepatitis B. Como se describe en el documento WO 99/45908, la leflunomida es rápidamente metabolizada in vivo por abertura de anillos a la N- (4-trifluorometilfenil) -2-ciano-4-oxobutpamida. Está isomerización es posible únicamente por isoxazoles los cuales tienen un átomo de hidrógeno en el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo de isoxazol (posición 3) . Se ha encontrado de manera sorprendente, que los isoxazoles sustituidos en la posición 3 son distintamente superiores a los isoxazoles del documento WO 99/45908 y son altamente efectivos contra los virus de la hepatitis. Adicionalmente, se ha encontrado que las combinaciones de A) isoxazoles, B) otras sustancias activas antivirales del VHB y, donde sea apropiado, C) inmunomoduladores, tienen las desventajas de la técnica anterior solamente de manera parcial o no en todas. La invención de este modo, se refiere a compuestos de la fórmula en la cual R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, X es un radical divalente de la serie que consiste de C=Y, -N(R4) -C(=Y)-, -CH2- o un grupo de la fórmula -(CH2)nC(=Y)-, n es un número entero de 1 a 4, R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo opcionalmente halógeno sustituido, Y es un átomo de oxigeno o azufre y A es arilo o heteroarilo de 6 elementos el cual es opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales los cuales se seleccionan, independientemente entre si, a partir de la serie de halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, aminocarbonilamino, mono- y dialquilamino, ciano, amino, mono- y dialquilaminocarbonilo - en el caso de sustitución en la posición o de la serie de halógeno, alquilo, • alcoxi, alquiltio. Lo siguiente aplica a los compuestos I: Alquilo y las porciones de alquilo en mono- y dialquilamino y en mono- y dialquilaminocarbonilo son dentro de la estructura de la invención, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 hasta 8, preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-etilhexilo o n-octilo. Alcoxi es dentro de la estructura de la invención, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Alquiltio es dentro de la estructura de la invención un radical alquiltio lineal o ramificado que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo, metiltio, etiltio y propiltio.

Alcoxicarbonilo es dentro de la estructura de la invención un radical alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. Halógeno es dentro de la estructura de la invención flúor, cloro, bromo o yodo. El alquilo halogenado preferido es trifluorometilo. Arilo es de manera general, un radical aromático que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente fenilo y naftilo. Heteroarilo es dentro de la estructura de la invención preferiblemente piridilo o pirimidilo. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en la cual R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo C?~C8 opcionalmente halógeno sustituido, X es un radical divalente de la serie C=Y y CH2, R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo Ci-Cß opcionalmente halógeno sustituido, Y es un átomo de oxigeno o azufre y A es fenilo, piridilo o pirimidilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por 1 hasta 3 radicales de la serie de halógeno, alquilo C?-C6 alcoxi C?-C6, alquiltio C?-C6, alcoxicarbonilo C?~C6, carbamoilo, mono-alquilaminocarbonilo Ci-Cß, di- alquilaminocarbonilo C?-C6, ciano -en el caso de sustitución en la posición o de la serie de halógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi C?-C6, alquiltio C?-C6. Los compuestos preferidos de manera particular de la fórmula (I) son aquellos en la cual R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo Ci-Ce o trifluorometilo, X es C=Y R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo C?~C6, preferiblemente hidrógeno o metilo, Y es un átomo de oxigeno o azufre y A es fenilo o pipdilo mono o trisustituido, preferiblemente 3,4- ó 3, 5-disustituido, los sustituyentes de los cuales se seleccionan independientemente entre si a partir de la serie alquilo, halógeno, CF3, en particular 3-metil-4- fluoro- y 3-cloro-4-fluorofenilo .

J_^-# : Los isoxazoles de la invención pueden ser preparados a partir de los correspondientes cloruros del ácido 2 por reacción con una amina HNARJ ? (Esquema 1) El bloque de construcción heterociclico 2_ puede ser sintetizado por ejemplo en analogía con G. Storck, J.E. McMurry, J. Am. Chem. Soc. 1967, 8_9, 5461 como se muestra en siguiente esquema de reacción: quema 2) Para éste propósito, por ejemplo, el ceto éster 5 es convertido con pirroldina 6, bajo condiciones de sustracción de agua en el éster enamino 7 el cual se hace reaccionar con un compuesto nitro alifático en la presencia de una base tal como por ejemplo, trietilamina y un agente de sustracción de agua tal como isocianato de fenilo u oxicloruro de fósforo para dar el isoxazol 8_. El éster etílico puede entonces ser desdoblado por ejemplo con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y el ácido resultante 9 puede ser convertido por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo en el cloruro del ácido. El cloruro de 3- (3, 5-dimetil-4-isoxazol) acetilo y el cloruro de propanoilo pueden ser preparados por ejemplo en analogía con la literatura (J. Org. Chem. 59, 2882-2884 (1994), Ann, Chim. 26 (7), 340 (1902)). Las anilinas o las aminas heterociclicas las cuales pueden comprarse, pueden ser usadas como el componente amina 3. Las bases las cuales pueden generalmente ser empleadas para las reacciones en los esquemas 1 y 2 son bistrimetilsililamida de litio o sodio; hidróxidos de metal álcali tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio; bicarbonato de sodio; hidruro de sodio; tri-alquilaminas (Ci-Cß) orgánicas tal como trimetilamina o diisopropiletilamina; heterociclos tal como 1,4-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiridina o N-metilmorfolina. Las bases preferidas para las reacciones en el esquema de reacción 1 comprenden aminas orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, las cuales pueden también estar unidas al portador, tal como por ejemplo, morfolinometil-poliestireno. Las bases preferidas para las reacciones en el esquema de reacción 2 comprenden hidróxido de litio, piridina, diisopropiletilamina y trietilamina. Las tioamidas (fórmula I con Y = S) pueden ser sintetizadas tratando las amidas con reactivo Lawesson (-2,4-disulfuro de 2, 4-bis- (4-metoxifenil) -1, 3, 2, 4 ditiafosfetano; cotéjese R. Shabana et al., Tetrahedron 1980 (36), 3047-3051); la reacción puede tomar lugar en tolueno a temperatura elevada. Las ureas [X = -N (R4) -C (=Y) -] pueden ser sintetizadas empleando por ejemplo, 3-amino-2,5-di etilisoxazol como material iniciador (A. Pascual, Helv. Chim. Acta 1989 (72), 556-569) el cual, después de la us i « conversión al cloruro de carbamoilo, se hace reaccionar con aminas HNAR3 en una manera análoga. Las aminas (X = CH2) pueden ser obtenidas a partir d-e las carboxamidas correspondientes descritas en el esquema de reacción 1 por reducción por ejemplo, con complejo de borano/dimetilsulfuro (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th. edition, New York 1992, p. 1212) . Las reacciones en los esquemas 1 y 2 pueden ser llevadas a cabo en solventes orgánicos inertes. Estas comprenden hidrocarburos cíclicos y ramificados, lineales saturados tal como hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, alcoholes, tal como metanol, etanol o isopropanol, éteres tal como dietil éter, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, 1, 2-dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno o xileno, solventes apróticos dipolares tal como nitrometano, dimetilformamida o acetonitrilo, o mezclas de los mismos. Son particularmente preferidos el diclorometano, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, tolueno, etanol y dimeti1formamida . Los solventes preferidos para las reacciones en el esquema de reacción 1 comprenden hidrocarburos clorados tal como diclorometano, cloroformo, 1, 2-diclorometano y éteres tal como tetrahidrofurano. Las reacciones en el esquema de reacción 2 son preferiblemente llevadas a cabo en hidrocarburos aromáticos tal como tolueno, hidrocarburos clorados tal como diclorometano, cloroformo, 1,2- dicloroetano, éteres tal como tetrahidrofurano o alcanoles tal como etanol. Las reacciones en los esquemas 1 y 2 son generalmente llevadas a cabo en un rango de temperatura de 0 hasta 150, preferiblemente de 0 hasta 90°C. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo bajo presión atmosférica, reducida o elevada (por ejemplo, 0.5 hasta 5 bar); es usada de manera general la presión atmosférica. La invención de este modo, se refiere además, a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado anteriormente, X es C = Y o un grupo de la fórmula - (CH2) nC (=Y) -, Y es un átomo de oxigeno y n es un número entero a partir de 1 hasta 4, al hacer reaccionar cloruros del ácido de la fórmula en la cual R1 y R2, y X y Y, tienen el significado indicado anteriormente, con aminas de la fórmula NHAR3, en la cual A y R3 tienen el significado indicado anteriormente . La invención además se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado anteriormente, y X es C = Y y Y es un átomo de azufre, tratando de compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado anteriormente, X es C = Y y Y es un átomo de oxigeno, con el reactivo Lawesson. La invención además se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado anteriormente, y X es CH2, reduciendo los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado anteriormente, y X es C = Y y Y es un átomo de oxigeno. La invención además se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 y R4 y A tienen el significado indicado anteriormente, y X es -N(R)-C(=Y)- y Y es un átomo de oxigeno, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula en la cual R1 y R tienen el significado indicado anteriormente, con donadores del grupo carbonilo y aminas de la fórmula NHAR3, es la cual A y R3 tienen el significado indicado anteriormente . El término "donadores del grupo carboniio" comprende para los propósitos de la invención por ejemplo, cloroformiato de triclorometilo, carbonildiimidazol y fosgeno . La invención además se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R4 y A tienen el significado indicado anteriormente, y X es -N(R)-C(=Y)- y Y es un átomo de azufre, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula en la cual R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente, con donadores del grupo tiocarbonilo y aminas de la fórmula NHAR3, «6 la cual A y R3 tienen el significado indicado anteriormente . El termino "donadores del grupo tiocarbonilo" comprende para los propósitos de la invención por ejemplo, N,N-tiocarbonildiimidazol y tiofósgeno. La invención además se refiere a combinaciones de A) al menos un isoxazol, B) al menos una sustancia activa del VHB antiviral diferente de A, preferiblemente (i) un inhibidor del ADN del VHB o inhibidor de proteina nuclear del VHB y/o (ii) un inhibidor de la polimerasa del VHB, y opcionalmente C) al menos un inmunomodulador. La invención de este modo, se refiere a combinaciones de inhibidores nucleosidicos y no nucleosidicos y, donde se apropiado, los inmunomoduladores para el tratamiento y profilaxis de infecciones del VHB, y al uso de esas combinaciones para el tratamiento de padecimientos inducidos por VHB. Los isoxazoles A adecuados son los compuestos I descritos anteriormente. Los inhibidores de ADN del VHB o inhibidores B de la proteina nuclear del VHB (i) son aquellos inhibidores no nucleosidicos los cuales muestran inhibición intra y extracelular de ADN del VHB y al menos de la vida media de la proteina nuclear del VHB en la célula.

Los inhibidores B de la proteina nuclear del VHB preferidos son, por ejemplo, dihidropipmidinas, preferiblemente aquellos descritos en especificaciones publicadas en Alemán 198 17 264 (=W0 99/54 326), 198 17 265 (-W0 99/54 312) y 198 17 262 (=W0 99/54 329) . Las dihidropipmidmas B preferidas (i) corresponden, por ejemplo, a la fórmula o la forma isomérica de las mismas y las sales de las mismas, en las cuales R1 es fenilo, furilo, tienilo, triazolilo, piridilo, cicloalquilo que tienen 3 hasta 6 átomos de carbono o radicales de las fórmulas donde el sistema de anillos mencionados anteriormente es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, carboxilo, hidroxilo, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo Ci-Ce y alquilo C?-C5, donde el radical alquilo en cambio puede ser sustituido por arilo que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono o halógeno, y los sistemas de anillo mencionados son opcionalmente sustituidos por -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -S02- CF3 y -A-CH2-R , en el cual Rß es fenilo opcionalmente halógeno sustituido, R7 hasta R10 son, independientemente entre si, hidrógeno, fenilo, fenilo hidroxi sustituido, hidroxilo, acilo C?~Ce o ai-quilo C?-C6, donde el radical en cambio puede ser sustituido por hidroxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, fenilo o fenilo hidroxi sustituido, A es un radical -O-, -S-, -SO- o -S02-, Ril es fenilo el cual es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, nitro, trifluorometilo, aquilo C?-C6 y alcoxi C?-C6, R denota un radical de la fórmula -XR12 o -NR13R14, en la cual X es un enlace sencillo u oxigeno, R' 12 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un radical de hidrocarburo Ci-Cd saturado o msaturado de cadena lineal, ramificada o cíclica el cual opcionalmente contiene uno o dos elementos de cadena hetero idénticos o diferentes del grupo de -O-, -CO-, -NH-, -N-(alquilo-C?-C4)-, -S- o -S02- y el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, arilo que tienen de 6 hasta 10 átomos de carbono, aralquilo que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono, heteroarilo o un grupo de la fórmula -NR15R16, en la cual R1S? y R16 son independientemente entre si, hidrógeno, bencilo o alquilo Ci-Cß, R13 y R14 son, independientemente entre si, hidrógeno, alquilo Ci-Cß o cicloalquilo que tiene de 3 hasta 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, amino o un radical de la fórmula o formilo, ciano, alquiltio C?-C6 hidroxi sustituido, tpfluorometilo o piridilo o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene hasta 8 átomos de carbono los cuales están opcionalmente sustituidos una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por ariloxi que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono, azido, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, un anillo heterociclico de 5 hasta 7 elementos, alquiltio Ci-C6 (donde el radical alquiltio o alcoxi puede en cambio ser sustituido por azido, amino, hidroxilo) y/o por el grupo - (CO) a-NR17R18, en la cual a es cero ó 1, R17 y R18 son, independientemente entre si, hidrógeno o arilo que tienen de 6 hasta 10 átomos de carbono, aralquilo que tiene e 6 hasta 10 átomos de carbono o alquilo Ci-Ce, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo C?-C6, amino, hidroxilo, fenilo o bencilo, donde el fenilo y el bencilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por hidroxilo, carbonilo, alquilo C?-C6 o alcoxi Ci-Cd, y/o alquilo Ci-Cß es opcionalmente sustituido por -NH-CO-CH3 o -NH-CO-CF3, o R1 y R18 junto con el átomo de nitrógeno en los cuales están ubicados son un anillo de morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, o R es fenilo opcionalmente metoxi sustituido o R2 y R3 juntos son un radical de la fórmula —O, v* R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, benzoilo o acilo que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno, metilo, benzoilo o acilo C2- C6, y R5 es piridilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido hasta por 3 veces, idénticamente o de manera diferente, por halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C?-C6, alquilo Ci-Cß, alquiltio Ci-Cß, carbalcoxi, aciloxi Ci-Cß, amino, nitro, mono o dialquilamino Ci-Ce- Las dihidropirimidmas B particularmente muy preferidas son los siguientes compuestos: sus formas isoméricas y sus sales. Los compuestos II y Ha incluyen los isómeros de las fórmulas (II) y (Ha) y mezclas de los mismos. Si R4 es hidrógeno, los isómeros (II) y (Ha) están presentes en equilibrio tautomérico: Las dihidropirimidinas II y Ha anteriores y varios procesos para su preparación se describen en especificaciones publicadas en Alemán 198 17 264 (=WO 99/54 326) y 198 17 265 (=WO 99/54 312) . Además las dihidropirimidinas B preferidas (i) corresponden a la fórmula y la forma isomérica de la misma y/o las sales de la misma, en la cual R1 es fenilo furilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo que tienen de 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical de las fórmulas donde los sistemas de anillo mencionados anteriormente son opcionalmente sustituidos uno o más veces idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, carboxilo, hidroxilo, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6 y alquilo Ci-Cß, donde el radical alquilo en cambio puede ser sustituido por arilo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono o halógeno, y/o los sistemas de anillo mencionados ©on opcionalmente sustituidos por grupos de la fórmula -S-R , ~NR7R8, -CO-NR9R10, -S02-CF3 y -A-CH2-R11, en la cual R6 es fenilo opcionalmente halógeno sustituido, R7 hasta R10 son, independientemente entre si, hidrógeno, fenilo, fenilo hidroxi sustituido, hidroxilo, acilo C?-C6 o alquilo C?-Cß, donde el radical alquilo en cambio puede ser sustituido por hidroxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, fenilo o fenilo hidroxi sustituido, A es un radical -O-, -S-, -SO- o -S02-, Rli es fenilo el cual es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C?~C6 y alcoxi Ca-Ce, R2 denota un radical de la fórmula -OR12 o -NR13R14, en la cual R 12 es hidrógeno, alquloxicarbonilo C?-C6 o un radical hidrocarburo C?-C8 saturado o insaturado de cadena lineal, ramificada o cíclica el cual opcionalmente contiene uno o dos elementos de cadena hetero idéntica o diferente del grupo de -0-, -CO-, -NH-, -N- (alquilo-C?- C4)-, -S- y -S02- y el cual es opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, arilo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono o aralquilo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono, heteroarilo o un grupo de la fórmula -NR15R16, en la cual R15 y R16 son, independientemente entre si, hidrógeno, bencilo o alquilo C?-C6, R13 y R14 son, independientemente entre si, hidrógeno, alquilo Ci-Cß o cicloalquilo que tiene de 3 hasta 6 átomos de carbono, R es hidrógeno, amino o un radical de la fórmula o formilo, ciano, alquiltio C?-C hidroxi sustituido, trifluorometilo o un radical hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene hasta 8 átomos de carbono, el cual es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por ariloxi que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono, azido, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, un anillo heterociclo de 5 hasta 7 elementos, alquiltio C?-C6 o alcoxi C?-C6 (donde el radical alquiltio o alcoxi en cambio puede ser sustituido por azido, amino o hidroxilo) y/o por el grupo - (CO) a-NR1R18, en el cual a es cero ó 1, R17 y R18 son, independientemente entre si, hidrógeno o arilo, aralquilo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono o alquilo C?~C6, los cuales son opcionalmente sustituidos por alcoxicarbonilo C?-C6, amino, hidroxilo, fenilo o bencilo, donde el fenilo y el bencilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por hidroxilo, carboxilo, alquilo C?-C6 o alcoxi Ci-Cß, y/o alquilo C?~C6 es opcionalmente sustituido por -NH-CO-CH3 o -NH-C0-CF3, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno en el cual están ubicados son un anillo de morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, D es un átomo de oxigeno y R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono. Los compuestos III y Illa pueden existir en formas estereoisoméricas las cuales ya sea están relacionadas como imagen e imagen de espejo (enantiómeros) o no están relacionadas como imagen e imagen de espejo (diastereómeros) . Los compuestos III y Illa asi abarcan tanto los enantiómeros como los diastereómeros, y las mezclas respectivas de los mismos. Las formas racémicas pueden, solo como diastereómeros, ser separadas en los componentes estereoisomericamente homogéneos en una manera conocida. Las dihidropirimidinas III y Illa las cuales contienen en la posición 2 un radical oxazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido, y varios proceso para su preparación, se describen en la especificación publicada en Alemán 198 17 262 (=W0 99/54 329) . Lo siguiente aplica a los compuestos II, Ha, III y Illa: Alquilo per se y las porciones de alquilo en mono y dialquilamino y en mono y dialquilaminocarbonilo son dentro de la estructura de la invención, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 hasta 8, preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-etilhexilo o n-octilo. El alquenilo es dentro de la estructura de la invención un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 hasta 6, preferiblemente 3 hasta 5 átomos de carbono, tal como por ejemplo, etenilo, propenilo, isopropenilo, ter-butenilo, n-pentenilo y n-hexenilo. El cicloalquilo que tiene 3 hasta 6 átomos de carbono es dentro de la estructura de la invención ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciciohexilo, preferiblemente ciclopentilo y ciciohexilo. El acilo es dentro de la estructura de la invención como un radical acilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo, cetilo y propionilo. El alcoxi es dentro de la estructura de la invención un radical alcoxilo lineal o ramificado que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. El alquiltio es dentro de la estructura de la invención un radical alquiltio lineal o ramificado que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo, metiltio, etiltio y propiltio. El alcoxicarbonilo es dentro de la estructura de la invención un radical alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, jftbopoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. El aralquilo es dentro de la estructura de la invención aralquilo que tiene preferiblemente 6 hasta 10, en particular 6 átomos de carbono en la porción de arilo (preferiblemente fenilo o naftilo, en particular fenilo) y preferiblemente 1 hasta 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono en la porción de alquilo, donde la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada. Los radicales de aralquilo preferidos son bencilo y fenetilo. El arilo es dentro de la estructura de la invención un radical aromático que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente fenilo y naftilo. El hetoarilo es dentro de la estructura de la invención un anillo de 5 hasta 7 elementos con, preferiblemente, 1 hasta 3, en particular 1 ó 2, heteroátomos idénticos o diferentes de la serie oxigeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos preferidos comprenden furilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, 1.2.3- y 1.2.4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1.2.3-, 1.3.4-, 1.2.4- y 1.2.5-oxadiazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, 1.3.5-, 1.2.4- y 1.2.3- triacinilo, 1.2.4-, 1.3.2-, 1.3.6- y 1.2.6-oxacinilo, en particular piridilo y pirimidilo. El halógeno es dentro de la estructura de la invención flúor, cloro, bromo o yodo. El alquilo halogenado preferido es trifluorometilo. Los compuestos II ó Illa y III o Illa puede también estar en la forma de sales. Las sales fisiológicamente aceptables se prefieren por los propósitos de la invención. Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser sales de los compuestos II o Ha y III o Illa con ácidos orgánicos e inorgánicos. La preferencia se da a las sales de ácidos orgánicos tal como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales de ácidos sulfónicos o carboxilicos orgánicos tal como por ejemplo, ácido acético, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluensulfónico o ácido naftalensulfónico. Las sales fisiológicamente aceptables pueden del mismo modo ser sales de metal o amonio de los compuestos II o Ha y III o Illa. De forma particularmente preferida, los ejemplos son sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, y sales de amonio derivadas de aminas orgánicas o amoniaco tal como por ejemplo, etilamina, di- o trietilamma, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, usina, etilendiamina ó 2-feniletilamina. La invención además se refiere a combinaciones de A) al menos un isoxalo, B) al menos (i) una dihidropirimidina y/o (ii) un inhibidor de polimerasa del VHB y, donde sea apropiado, C) al menos un inmunomodulador. Las sustancias referidas como inhibidores de la polimerasa del VHB (ii) para los propósitos de la invención son aquellas las cuales, en el ensayo de polimerasas endógenas (Ph. A. Furman et al. en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992)) conducen a una inhibición de la formación de una hebra doble del ADN del VHB, de manera que resultan en un máximo de 50% de la actividad del valor cero: Los inhibidores B de polimerasa del VHB preferidos (ii) comprenden, por ejemplo, 3TC = lamivudina= 4-amino-l- [ (2R-cis) -2- (hidroximetil) -1.3-oxatiolan-5-il] - pirimidin-2 (ÍH) -ona, compárese la Patente Europea 382 526 (^Patente Estadounidense 5 047 407) y WO 91/11186 (=Patente Estadounidense 5 204 466); adefovir dipivoxilo= 9-{2- [ [bis [ (pivaloiloxi) -metoxi] -fosfinil] -metoxi] -etil}-adenina, compárese la Patente Europea 481 214 (= Patente Estadounidense 5 663 159 y 5 792 756) , Patente Estadounidense 4 724 233 y 4 808 716; BMS 200 475= [1S- (l.a, 3.a, 4.ß) ]-2-amino-1.9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil) -2-metilen-ciclopentil] -6H-purin-6-ona, compárese Patente Europea 481 754 (=Patente Estadounidense 5 206 244 y 5 340 816), WO 98/09964 y 99/41275; abacavir (-) - (lS-cis) -4- [2-amino-6- (ciclopropila ino) -9H-purin-9-il] -2-ciclopenten-l-metanol, compárese Patente Europea 349 242 (^Patente Estadounidense 5 049 671) y Patente Europea 434 450 (=especificación de Patente Estadounidense 5 034 394) ; FTC= (2R-c?s) -4-ammo-5-fluoro-l- [2- (hidroximetil) -1.3-oxat?olan-5*?l]-p?r?m?dm-2(lH)-ona, compárese WO 92/14743 (=Patentes Estadounidenses 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) y WO 92/18517; O-L-FDDC = 5- (6-ammo-2-fluoro-9H-pupn-9-il) -tetrah?dro-2-furanmetanol, compárese WO 94/27616 (=Patente Estadounidense 5 627 160, 5 561 120, 5 631 239 y 5 830 881); L-?MAU = 1- (2-desox?-2-fluoro-ß-L-arabmofuranos?l) -5-met?l-p?r?m?d?n-2.4 (ÍH, 3H) -diona, compárese WO 99/05157, WO 99/05158 y Patente Estadounidense 5 753 789. La modalidad adicional preferida de la invención se refiere a combinaciones de A) los isoxazoles anteriores (I) y B) (n) lamivudma. Otros agentes B antivirales del VHB comprenden, por ejemplo, fenilpropenamidas de la formula en la cual R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo C?-C o forma, junto con el átomo de nitrógeno en el cual están ubicados, un anillo que tiene 5 a 6 átomos de anillos los cuales comprende carbono y/o oxigeno, R3-R12 son, independientemente entre si, hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C, alcoxi C?-C opcionalmente sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo, R3 es hidrógeno, alquilo C?-C, acilo C?~C7 o aralquilo y X es halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, y sales de los mismos. Estas fenilpropenamidas y los procesos para su preparación se describen en el documento WO 98/33501, la descripción del cual es incorporada aqui por referencia. AT- 61 es el compuesto de la fórmula anterior en la cual X es cloruro, A es 1-piperidinilo y cada uno de Y y Z es fenilo. Los inmunomoduladores preferidos C) comprenden, por ejemplo, todas las interferonas tal como a-, ß- y ?- interferonas, en particular también a-2b-interferonas, interleucinas tal como interleucina-2, polipéptidos tal como timosina-a-1 y timoctonana, derivados de imidazoquinolina tal como ©Levamisole, inmunoglobulinas y vacunas terapéuticas. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a combinaciones de A) al menos un isoxazol, B (i) al menos una dihidropirimidina, (ii) lamivudina, y, donde el apropiado, C) interferona. No es predecible que las combinaciones de la invención inhiban la replicación del virus del VHB considerablemente mejor que los agentes conocidos de la técnica anterior o de las combinaciones conocidas de la misma. El uso de las combinaciones de la invención ofrece ventajas valiosas en el tratamiento de trastornos inducidos por el VHB comparados con la monoterapia con los compuestos individuales, es decir, principalmente una actividad antiviral sinergistica, sino también buena capacidad de tolerancia de las combinaciones de la invención en el rango de toxicidad en la cual 50% de las células sobreviven *T?raH 50") comparado con el Tox-50 de los componentes individuales. Se ha probado de manera general ser ventajoso tanto en humanos como en medicina veterinaria, administrar los compuestos (I) y las combinaciones de conformidad con la invención en cantidades total de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 500, preferiblemente 1 hasta 100 mg/kg del peso corporal cada 24 horas, donde sea apropiado en la forma de una pluralidad de dosificaciones únicas, para lograr los resultados deseados. Una dosis única contiene la sustancia activa o las sustancias activas de manera preferible en cantidades de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80, en particular de 1 hasta 30 mg/kg del peso corporal. Sin ©íabargo, puede ser necesario desviarse de las dosificaciones mencionadas, en particular dependiendo en la especie y el peso corporal del sujeto a ser tratado, la naturaleza y severidad del padecimiento, el tipo de preparación y modo de administración del medicamento, y el tiempo o intervalo dentro del cual la administración toma lugar. La relación de componentes A, B y, donde sea apropiado, C en las combinaciones de conformidad con la invención puede variar dentro de los limites amplios; preferiblemente 5 hasta 1000 mg de A/ 5 hasta 500 mg de B, en particular de 10 hasta 500 mg de A/20 hasta 400 mg de B y, además, de 5 hasta 100 mg de A/5 hasta 500 mg de B y/o 1 hasta 1 millón I.U (unidades internacionales) de C. El componente C el cual está presente en donde sea apropiado, puede ser preferiblemente usado en cantidades de, en particular, 2 hasta 7 millones de I.U., alrededor de tres veces en un semana por un periodo de hasta un año. Los compuestos (I) y las combinaciones de conformidad con la invención, deben estar de manera general, presentes en las preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una concentración de aproximadamente 0.1 hasta 99.5, preferiblemente aproximadamente 0.5 hasta 95% en peso de la mezcla completa. La presente invención incluye preparaciones farmacéuticas las cuales, además portadores farmacéuticamente adecuados, inertes, no tóxicos, contienen uno o más compuestos (I) o una o más combinaciones de conformidad con la invención o los cuales consisten de un compuesto (I) o combinaciones de conformidad con la invención, y a procesos para producir estas preparaciones. Las preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, además de los compuestos (I) ó además de las también Las preparaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas se pueden producir por métodos conocidos, por ejemplo, mezclando la substancia activa o substancias activas con el (los) portador (es) . Las substancias activas pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este propósito, las mismas se pueden administrar en una forma adecuada, tal como, por ejemplo, por la via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntiva o via ótica o como implante. Las substancias activas se pueden administrar en las formas de administración adecuadas para estas vias de administración. Para la administración oral son adecuadas las formas de administración las cuales suministran las substancias activas rápidamente y/o en una forma modificada, tal como, por ejemplo, tabletas sin o con revestimiento (por ejemplo entérico) , cápsulas, tabletas revestidas, granulos, grageas, polvos, emulsiones, suspensiones y soluciones. La administración parenteral puede tomar lugar con la prevención de un paso de absorción (intravenoso, intraarterial, intracardiaco, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una absorción -(intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea, o intraperitoneal) . Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral son, inter alia, preparaciones para la inyección e infusión 5 e?i la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles. Otras vias de administración adecuadas son, por ejemplo, las formas farmacéuticas para inhalación (inter alia, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/soluciones 10 nasales, aerosoles, tabletas o cápsulas para la administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para los oidos y ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipofilicas, ungüentos, cremas, leche, pastas, 15 polvos medicinales para uso externo o implantes. Las substancias activas se pueden convertir en una manera conocida per se en las formas de administración establecidas. Esto ocurre con el uso de excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Esto incluye, inter 20 alia, portadores (por ejemplo celulosa microcristalina), solventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsificadores (por ejemplo dodecil sulfato de sodio) , dispersantes (por ejemplo polivinilpirrolidona) , biopolimeros ^ i Ú sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o agentes encubridores de sabores y/u olores. Las áreas de indicación de los compuestos (I) y combinaciones de la invención comprenden: 1. el tratamiento de infecciones virales agudas y crónicas las cuales pueden conducir a hepatitis infecciosa, por ejemplo, infecciones con virus de la hepatitis B; se da particular preferencia al tratamiento de infecciones por hepatitis B crónica y el tratamiento de infección viral por hepatitis B aguda; 2. el tratamiento de infecciones de HBV aguda y crónica en donde existe coinfección con el virus de la hepatitis delta; y 3. el tratamiento de infecciones asociadas con transplantes de órganos, especialmente con los transplantes de higado. Por lo tanto, la invención también se refiere a los compuestos (I) para controlar las enfermedades.

La invención además se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto (I) y, donde sea apropiado, otras substancias farmacéuticamente activas. La invención además se refiere al uso de los compuestos (I) para producir un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades virales, en particular de hepatitis B. La invención, por lo tanto, también se refiere a las combinaciones definidas anteriormente para el control de enfermedades. La invención además se refiere a medicamentos que comprenden al menos una de las combinaciones definidas anteriormente y, donde sea apropiado, otras substancias farmacéuticas activas. La invención además se refiere al uso de las combinaciones definidas anteriormente para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de las enfermedades descritas anteriormente, preferiblemente de enfermedades virales, en particular de hepatitis B. Los datos de porcentaje en los siguientes ejemplos se basan en cada caso en peso a menos que se indique de otra forma.

Ejemplos 1. Ejemplos de preparación Ejemplo 1 N- (4-Fluoro-3-metilfenil) -5-isopropil-3-metilisoxazol-4- carboxamida Se calienta a reflujo una solución de 10.97 g (69.3 püftol) de acetato de etil isobutirilo y 4.93 g (69.3 mmol) de pirrolidina en 50 ml de tolueno, en un aparato con una trampa de agua por 3 horas. El tolueno se remueve entonces bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en una mezcla de 5.73 g (76.3 mmol) de nitroetano, 28 ml (201 mmol) de trietilamina y 120 ml de cloroformo. Esta solución se enfria a 5°C, y se adiciona por goteo una solución de 11.7 g (76.3 mmol) de oxicloruro de fósforo en 20 ml de cloroformo. Después de que se completa la adición, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas y se vierte en 100 ml de agua enfriada con hielo. La fase orgánica se separa, se lava Sucesivamente con ácido clorhídrico 6M, 5% de solución de hidróxido de sodio fuerte, agua y solución de NaCl, acuosa saturada, y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente por destilación y cromatografía sobre gel de silice (diclorometano de fase móvil) produce 7.52 g (55%) de 5-isopropil-3-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. XH-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : d = 1.28 (d, 6H) ppm, 1.31 (t, 3H) ppm, 2.35 (s, 3H) ppm, 3.71 (quint., ÍH) ppm, 4.27 (q, 2H) ppm. Se calienta a reflujo, por 2 horas, una mezcla de 7.5 g (38.0 mmol) del éster, 70 ml de etanol, 20 ml de agua y 3.04 g (76.1 mmol) de hidróxido de sodio. Después del enfriamiento, la mayor parte del etanol se remueve por destilación bajo presión reducida. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrae varias veces con diclorometano. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se remueve. El residuo se agita con éter de petróleo. Se aislan 5.13 g (80% de ácido 5-isopropil-3-metilisoxazol-4-carboxilico como un sólido incoloro por filtración y se seca bajo presión reducida. Hl-RMN (200 MHz, DMS0-D6) : d = 1.25 (d, 6H) ppm, 2.60 (s, 3H) ppm, 3.39 (Quint., ÍH) ppm. EM (DCI/NH3) : 170 [M+H] +.

Se adicionan 7.03 g (59.1 mmol) de cloruro de tionilo a 2 g (11.8 mmol) del ácido descrito. La mezcla se Calienta a reflujo con agitación hasta que la evolución de gas cesa (aproximadamente 1 hora) . El cloruro de tionilo se removió bajo presión reducida, y el cloruro ácido resultante (aceite café) se hace reaccionar adicionalmente sin purificación. Una mezcla de 56.3 mg (0.3 mmol) del cloruro ácido, 37.5 mg (0.3 mmol) de 4-fluoro-3-metilanilma y 2.4 ml de 1, 2-dicloroetano se mezcla con 124 mg de morfolinometil- poliestireno (cargando 3.69 mmol/g) y se agita a temperatura ambiente por 16 horas. La resina se filtra y se lava con diclorometano. La remoción de los constituyentes volátiles bajo presión reducida produce 80 mg (96%) de N- (4-fluoro-3- metilfenil) -5-isopropil-3-metilisoxazol-4-carboxamida como un sólido incoloro. EM-CD (C18 columna, 50 x 2.1 mm, 3.5 µm; gradiente acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico [A], agua + 0.1% de ácido fórmico [B] : hasta 4 min A/B = 1:9, 4-6 min A/B = 9:1; velocidad de flujo 0.5 ml/min; ionización ESI positiva): Ta 4.3 min, m/z 276 [M]"\ 1emplo 2 N- (4-Fluoro-3-metilfenil) -3, 5-dimetilisoxazol-4-carboxamida Se enfria a 0°C una solución de 2.53 g (18.8 mmol) de 4-fluoro-3-metilanilina y 2.88 ml (20.7 mmol) de trietilamina en 30 ml de diclorometano y se adiciona por goteo una solución de 3.0 g (18.8 mmol) de cloruro de 3,5-dimetilisoxazol carbonilo en 10 ml de diclorometano. La solución se agita a 0°C por 1 hora y luego se lava en forma sucesiva con ácido clorhídrico 1M, solución de bicarbonato de sodio, acuosa, saturada, y solución de NaCl acuosa, saturada.

La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y los constituyentes volátiles se remueven bajo presión reducida.

El residuo remanente se somete a cromatografía sobre gel de silice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo) . El N- (4-fluoro-3-metilfenil) -3, 5-dimetilisoxazol-4-carboxamida resulta como un sólido incoloro (4.0 g, 86%).

^-M (200 MHz, CDC13) : d = 2.30 (s, 3&f) ppm, 2.51 (s, 3H) ppm, 2.67 (s, 3H) ppm, 6.97 (t, ÍH) ppm, 7.23 (m, ÍH) ppm, 7.41 (m, ÍH) ppm. EM (DCI/NH3) : 249 (M+H)+.

Ig^P10 3 N- (4-Fluoro-3-metilfenil) -3, 5-dimetilisoxazol-4-tíocarboxamida Se calienta a 90°C, por 1 hora, una mezcla de 100 mg (0.40 mmol) de N- (4-fluoro-3-metilfenil) -3, 5-dimet?l?soxazol-4-carboxamida, 80 mg (0.20 mmol) de reactivo de Lawesson y 5 ml de tolueno. La remoción del tolueno por destilación bajo presión reducida se sigue por cromatografía sobre gel de silice (gradiente diclorometano/acetato de etilo). La N- (4-Fluoro-3-metilfenil) -3, 5-dimetilisoxazol-4-tiocarboxamida resulta como un sólido incoloro (106 mg, 100%) . (200 MHz, DMSO-D6) : d = 2.26 (s, 3H) ppm, 2.32 (s, 3H) ppm, 2.52?JS, 3H) ppm, 7.22 (t, ÍH) ppm, 7.67 ( , 2H) ppm, 11.65 (s, br, ÍH) ppm. EM (DCI/NH3) : 265 (M+H) + . Los compuestos de los siguientes ejemplos se intetizan en analogía a los ejemplos 1 a 3. Métodos de EMCD: Método A: Columna C18, 150 x 2.1 mm, 5 µm; gradiente acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico [A], agua + 0.1% de ácido fórmico [B] ; hasta 9 min A/B = 1:9, 9-10.1 mm A/B = 9:1; velocidad de flujo 0.5 ml/min; temperatura de horno 40°C, detección de UV 210-350 nm, ionización ESI positiva.

Método B: Columna C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 µm; gradiente acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico [A], agua + 0.1% de ácido fórmico [B] ; hasta 4 min A/B = 1:9, 4-6 min A/B = 9:1; velocidad de flujo 0.5 ml/min; temperatura de horno 40°C, detección de UV 208- 400 nm, ionización ESI positiva.

Método C: *-• Columna C18, 150 x 2.1 mm, 5# jm; gradiente acetonitrilo [A], ácido clorhídrico 0.01N [B] , agua [C] ; hasta 4 min A/B/C -10:45:45, 4-9 min A/B/C = 90:5:5; velocidad de flujo 0.6 ml/min; temperatura de horno 40°C, detección de UV 210 nm, ionización ESI positiva. ff N- [ (3, 5-Dimetil-4-isoxazolil) metil] -4-fluoro-3-metilanilina Se disuelven, bajo argón, 500 mg (2.01 mmol) del compuesto del ejemplo 2, en 30 ml de tetrahidrofurano y, a 0°C, se adicionan 0.65 g (8.56 mmol, 4.28 ml) del complejo de sulfuro de dimetilo/borano. La mezcla se calienta entonces a ebullición por 2 h. Se adicionan 4.13 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se agita bajo reflujo por una hora adicional. El enfriamiento a temperatura ambiente y la adición de 12.5 ml de solución de hidróxido de sodio 0.5M es seguido por la extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio, saturada. Se seca sobre sulfato de magnesio, y el solvente se remueve por destilación. El residuo se purifica entonces por cromatografía sobre gel de silice (1.diclorometano, 2. ciciohexano: acetato de etilo 6:1) y se recristaliza. El compuesto de objetivo se obtiene en un rendimiento de 54% (0.253 g) . 2.22 (d, 3H) ppm; 2.27 (s, 3H) ppm; 2.38 (s, 3H) ppm, 3.30 (s amplio, XH) ppm; 3.95 (s, 2H) ppm; 6.35 - 6.50 (m, 2H) ppm; 6.85 (t, 1H) ppm. El siguiente ejemplo 33 está preparado en analogía al método para el ejemplo 32 que parte del compuesto del ejemplo 30: ?jemplo 33 4-Fluoro-N- [ (5-isopropil-3-propil-4-isoxazolil)met?l] -3- metilanilina Rendimiento: 13% EM (DCI/NH3) = 291 [M+H]+, 308 [M+NH4] + XH-RMN (300 MHz, CDC13) : d = 0.95 (t, 3H) ppm; 1.33 (d, 6H) ppm; 1.60-1.80 (m, 2H) ppm; 2.21 (d, 3H) ppm; 2.70 (t, 2H) ppm; 2.95 - 3.11 (m, ÍH) ppm; 3.22 (s amplio, ÍH) ppm; 3.95 (S, 2H) ppm; 6.37 - 6.50 (m, 2H) ppm; 6.86 (t, ÍH) ppm. g| e?nplo 34 Etapa A: 3, 5-Dimetil-4-isoxazolamina Se introducen 12.00 g (84.44 mmol) de 3,5-dimetil- 4-nitroisoxazol en 430 ml de agua, y se adicionan 106.15 g (1.984 mol) de cloruro de amonio. A 4°C, se adicionan 46.93 g (7.17 mol) de zinc durante el curso de 2 h, se adiciona acetato de etilo a la solución de reacción, y la fase orgánica se filtra a través de Celita. Después del secado sobre sulfato de magnesio, el solvente se remueve por destilación, y el compuesto de objetivo se obtiene en un rendimiento de 86% (8.10 g) . ^-H-RMN (300 MHz, CDC13) : d = 2.20 (s, 3H) ppm; 2.28 (s, 3H) ppm; 2.51 (s amplio, 2H) ppm.

Etapa B: N- (3, 5-Dimetil-4-isoxazolil) -N' - (4-fluoro-3-metilfenil) urea Se disuelven 1.25 g (10.00 mmol) de 3-metil-4-fluoroanilina en 40 ml de diclorometano, y se adicionan 4.29 g (20.00 mmol) de 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno . A 0°C, se adicionan por goteo 0.72 ml (6.00 mmol) de cloroformiato de triclorometilo en 10 ml de dimetilmeta o, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h. Luego se diluye con 50 ml de diclorometano y se lava con agua enfriada con hielo, ácido clorhídrico ÍN y solución de bicarbonato de sodio saturada. Después del secado sobre sulfato de magnesio, se adicionan 1.12 g (10.00 mmol) de la amina de la etapa A, y la mezcla se calienta hasta embullición por 4 horas. El precipitado se filtra con succión, se lava con diclorometano y se recpstaliza a partir de etanol. El compuesto de objetivo se obtiene en un rendimiento de 27% (0.71 g) . EM (DCI/NH3) :264 [M+H] + ^-RMN (200 MHz, D6-DMSO) : d = 2.10 (s, 3H) ppm; 2.20 (d, 3H) ppm; 2.26 (s, 3H) ppm; 7.00 (t, ÍH) ppm; 7.28 - 7.30 (m, ÍH) ppm; 7.34 (dd, ÍH) ppm; 7.68 (s amplio, ÍH) ppm; 8.72 (s amplio, ÍH) ppm.

Ejemplo 35 N- (3, 5-Dimetil-4-isoxazolil) -N' - (4-fluoro-3-metilfenil) tiourea Se disuelven 1.25 g (10.00 mmol) de 3-metil-4-fluoroanilina en 50 ml de tolueno, y se adicionan 2.18 g (11.00 mmol) de N, N' -tiocarbonildiimidazol . La mezcla se calienta entonces hasta la ebullición por 45 minutos. Después del enfriamiento a 50°C, se adicionan 1.12 g (10.00 mmol) del compuesto del ejemplo 34 (etapa A), y la solución de reacción se agita a 70°C por 4 h. El residuo después de la remoción del solvente por destilación se agita con acetato de etilo, y los cristales se filtran con succión y se recristalizan a partir de etanol. El compuesto de objetivo se obtiene en un rendimiento de 54% (1.50 g) . EM (DCI/NH3) : 280 [M+H] + 1H-RMN (200 MHz, D6-DMSO) : d = 2.10 (s, 3H) ppm; 2.20 (d, 3H) ppm; 2.25 (s, 3H) ppm; 7.05 - 7.18 (m, ÍH) ppm; 7.18 - 7.38 ( , 2H) ppm; 8.95 (s amplio, ÍH) ppm; 9.80 (s amplio, ÍH) ppm.

Ejemplo 36 3- (3, 5-Dimetil-4-isoxazolil) -N- (4-fluoro-3- aetilfenil) propanamida Se disuelve 1.00 g (7.99 mmol) de 4-fluoro-3- metilanilma en 20 ml de diclorometano, y se adicionan 1.21 g (11.99 mmol) de trietilamina. A 0°C, se adiciona una solución de 1.50 g (7.99 mmol) de cloruro de 3- (3, 5-dimetil-4- ísoxazolil) propanoilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a 0°C por 1 hora y luego se lava con agua, ácido clorhídrico ÍN, solución de bicarbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada. El secado sobre sulfato de magnesio es seguido por filtración a través de gel de silice, y el filtrado se concentra, y el residuo se remueve y se recristaliza a partir de acetato de etilo/n- pantano. El compuesto de objetivo se obtiene en un rendimiento de 54% (1.19 g) . Punto de fusión: 136-137°C.

Ejemplo 37 M- [3- (3, 5-Dimetil-4-isoxazolil)propil] -N- (4-fluoro-3-metilfenil) amina Se disuelven 0.50 g (1.81 mmol) del compuesto del ejemplo 3 en 30 ml de tetrahidrofurano y, a 0°C, se adicionan 0.58 g (7.69 mmol) del complejo de borano/sulfuro de dimetilo. Después de la agitación bajo reflujo por 2 horas, la mezcla se enfria de nuevo a 0°C y, después de la adición de 3.71 ml de ácido clorhídrico ÍN, se calienta hasta la ebullición por 1 hora. A temperatura ambiente, se adicionan 11 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN, y la extracción con acetato de etilo es seguida por el lavado con solución de cloruro de sodio saturada. Después del secado sobre sulfato de magnesio y la remoción del solvente por destilación, el compuesto de objetivo es obtenido purificado por cromatografía instantánea sobre gel de silice (1.ciciohexano, 2.ciclohexano/acetato de etilo 5:1, 2:1) y la recristalización de ^Ja^eta o de etilo/n-pentano en un y rendimiento de 58% (0.273 q) . Punto de fusión: 74-76°C 2. Ejemplos de uso La acción antiviral de los compuestos de acuerdo con la invención, se investigó por métodos basados en aquellos descritos por M.A. Sells et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) y B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) . Las pruebas antivirales se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocilios. La primera hilera vertical de la placa recibe solamente el medio de crecimiento y células HepG2.2.15. La misma sirve como un control del virus. Las soluciones madre de los compuestos de prueba (50 mM) se disolvieron inicialmente en DMSO, y además las diluciones se prepararon en el medio de crecimiento de HepG2.2.15. Los compuestos de acuerdo con la invención usualmente serán pipeteados en una concentración de prueba de 100 µM (Ia concentración de prueba) en cada caso en la segunda hilera de prueba vertical de la placa de microtitulación y posteriormente se diluyeron en pasos duplicados de periodos de tiempo 210 en el medio de crecimiento + 2% en peso de suero de becerro fetal (volumen 25 µl) . Cada pocilio de la placa de microtitulación entonces contiene 225 µl de suspensión de células HepG2.2.15 (5 x 104 células/ml) en medio de crecimiento + 2% en peso de suero de becerro fetal. La mezcla de prueba se incubó a 37°C y 5% de C02 (v/v) por 4 dias. El sobrenadante se aspiró y se desechó, y los pocilios recibieron 225 µl del medio de crecimiento recientemente preparado. Los compuestos de acuerdo con la invención se adicionaron cada uno de nuevo como solución concentrada 10 veces en un volumen de 25 µl . Las mezclas se incubaron por unos 4 dias adicionales. Antes de la recolección del sobrenadante y/o células para determinar el efecto antiviral, las células HepG2.2.15 se examinaron bajo el microscopio óptico o por triedio de métodos de detección bioquímica (por ejemplo la cepa Alamar Blue o cepa Trypan Blue) para cambios citotóxicos. Los sobrenadantes/células se recolectaron entonces y se extrajeron por medio de un vacio en cámaras de transferencia en mancha de 96 pocilios cubiertas con una membrana de nilón (de acuerdo con la información del fabricante) .

Determinación de citotoxicidad Los cambios citostáticos o citotóxicos inducidos por alguna substancia en las células HepG2.2.15 fueron detectados, por ejemplo, bajo el microscopio óptico como cambios en la morfología de las células. Tales cambios inducidos por alguna substancia en las células HepG2.2.15 comparado con células no tratadas fueron visibles, por ejemplo, como citolisis, vacuolación o morfología de las células alterada. 50% de citotoxicidad (Tox. -50) significa que 50% de las células muestran una morfología comparable al control de la célula correspondiente. La tolerabilidad de algunos de los compuestos de acuerdo con la invención se probó adicionalmente sobre otras células hospedantes tales como, por ejemplo, células HeLa, células de la sangre periférica, humana, primarias, o lineas celulares transformadas tales como células H-9. Como una regla, los compuestos de acuerdo con la invención fueron tolerados hasta las concentraciones de 10 µM (Tox. -50) .

Determinación de la acción antiviral Después de que los sobrenadantes o células se hablan transferido a la membrana de nilón del aparato de manchado (véase anteriormente) , los sobrenadantes de las células HepG2.2.15 se desnaturalizaron (1.5 M NaCl/0.5 N de NaOH) , se neutralizaron (3M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) y se lavaron (2 x SSC) . El ADN se horneó entonces sobre la membrana incubando los filtros a 120°C por 2-4 horas.

Hibridación de ADN La detección de ADN viral a partir de las células HepG2.2.15 tratadas sobre los filtros de nilón se realizó fácilmente con sondas de ADN especificas de la hepatitis B etiquetada con digoxigenina, no radiactivas, cada una de las cuales se etiquetaron con digoxigenina, se purificaron y emplearon por la hibridación de acuerdo con la información del fabricante. La prehibridación e hibridación tuvo lugar en 5 x SSC, 1 x reactivo de bloqueo, 0.1% en peso de N-lauroilsarcosina, 0.02% en peso de SDS y 100 µg de ADN de esperma de arenque. La prehibridación tuvo lugar a 60°C por 30 minutos, y la hibridación especifica con 20 a 40 ng/ml del ADN especifico de HBV esnaturaliz do, digoxigenado, tuvo lugar a 60°C por 14 horas. Después se ?aifatton los filtros.

Detección de ADN de HBV por anticuerpos 4ß digoxigenina La detección inmunológica del ADN etiquetado con digoxigenina tuvo lugar de acuerdo con la información del fabricante: Los filtros se lavaron y se sometieron a prehibridación en un reactivo de bloqueo (de acuerdo con la información del fabricante) . La hibridación se realizó con un anticuerpo anti-DIG acoplado a la fosfatasa alcalina por 30 minutos. Después de un paso de lavado, se adicionó el substrato de fosfatasa alcalina, CSPD, incubado con los filtros por 5 minutos, luego se empaquetó en película de plástico y se incubó a 37 °C por unos 15 minutos adicionales. La quimioluminiscencia de las señales de ADN especificas de la hepatitis B se visualizó exponiendo los filtros a una película de rayos X (incubación que depende de la intensidad de la señal: 10 minutos a 2 horas) . La concentración inhibitoria de la mitad máxima (IC-50, 50% de concentración inhibitoria) se determinó como la concentración a la cual la banda especifica de la hepatitis B se redujo por el compuesto de conformidad con la invención por 50% comparado con una muestra no tratada. Las células HepG2.2.15 que producen el virus de la hepatitis B con los compuestos de la invención, sorpresivamente conducen a una reducción en ADN viral en el sobrenadante del cultivo de células el cual es liberado por 1-as células en la forma de viriones en el sobrenadante del cultivo celular, o a una reducción en el ADN viral intracelular.

Datos de Actividad: Los compuestos de la invención muestran un efecto impredecible y valioso en los virus. De manera sorprendente tienen actividad antiviral contra la hepatitis B (HBV) y por consiguiente son adecuados para el tratamiento de v?. XM enfermedades inducidas por el virus, en particular de infecciones virales, aguda y crónicamente persistentes, por HBV. Una enfermedad viral crónica causada por HBV puede Conducir a estados patológicos de severidad variante; es conocido que la infección viral de la hepatitis B crónica conduce en muchos casos a cirrosis del higado y/o carcinoma hepatocelular. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

RESINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula de la fórmula caracterizado porque R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, X es un radical divalente de la serie que consiste de C=Y, -N(R4)-C(=Y)-, -CH2- o un grupo de la fórmula -(CH2)nC(=Y)-, n es un número entero de 1 a 4, R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo opcionalmente halógeno sustituido, Y es un átomo de oxigeno o azufre y A es arilo o heteroarilo de 6 elementos el cual es opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales los cuales se seleccionan^ -independientemente entre si, a partir de la serie de halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, aminocarbonilamino, mono- y dialquilamino, ciano, amino, mono- y dialquilaminocarbonilo - en el caso de sustitución en la posición o de la serie de halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio.

2. Un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo Ci-Cß opcionalmente halógeno sustituido, X es un radical divalente de la serie C=Y y CH2, R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo C?-C6 opcionalmente halógeno sustituido, Y es un átomo de oxigeno o azufre y A es fenilo, piridilo o pirimidilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por 1 hasta 3 radicales de la serie de halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Ce, alquiltio C?~C6, alcoxicarbonilo C?-C6, carbamoilo, mono-alquilaminocarbonilo C^Ce, dialquilaminocarbonilo Ci-Cß, ciano -en el caso de sustitución en la posición o de la serie de halógeno, alquilo C?-C6, C?~C6, alcoxi C?-C6, alquiltio C?-C6.

3. Un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo C?-C6 o trifluorometilo, X es C=Y R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo Ci-Ce • Y es un átomo de oxigeno o azufre y A es, fenilo o piridilo mono o trisustituido, los sustituyentes de los cuales se seleccionan independientemente entre si a partir de la serie alquilo, halógeno, CF3. 4. Un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, en la cual R1 y R2 son, independientemente entre si, alquilo C?~C6 o trifluorometilo, X es C=Y R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo

Y es un átomo de oxigeno o azufre y A es fenilo o piridilo, disustituido los sustituyentes de los cuales se seleccionan independientemente entre si a partir de la serie alquilo, halógeno, CF3, y fenilo. 5. Un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2 son, independientemente entre sí, alquilo Ci-Ce o trifluorometilo, X es C=Y R3 y R4 son, independientemente entre si, hidrógeno o metilo,

Y es un átomo de oxígeno y A 3-metil-4-fluorofenilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo .

6. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del compuesto de los ejemplos 1, 2 y 4 hasta 9.

7. Un proceso para preparar compuestos de la fórmula (I) como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 hasta 6, X es C = Y o un grupo de la fórmula - (CH2) nC (=Y) -, Y es un átomo de oxigeno y n es un número entero a partir de 1 hasta 4, al hacer reaccionar cloruros del ácido de la fórmula en la cual R1 y R2, y X y Y, tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 hasta 6, y X y Y tienen los significados anteriores, con aminas de la fórmula NHARJ, en la cual A y R3 tienen el significado indicado anteriormente .

8. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque R1 hasta X y A tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 hasta 4, y X es C = Y y Y es un átomo de azufre, tratando de compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado anteriormente, X es C = Y y Y es un átomo de oxigeno, con el reactivo Lawesson.

9. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque R1 hasta X y A tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 y 2, y X es CH2, reduciendo los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 hasta R3 y A tienen el significado indicado anteriormente, y X es C = Y y Y es un átomo de oxígeno.

10. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) caracterizado porque R1 y R4 y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y X es -N(R4)-C(=Y)- y Y es un átomo de oxígeno, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula en la cual R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente, con donadores del grupo carbonilo y aminas de la fórmula NHAR3, en la • cual A y R3 tienen el significado indicado anteriormente .

11. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque R1 hasta R4 y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y X es -N(R4)-C(=Y)- y Y es un átomo de azufre, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula en la cual R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente, con donadores del grupo tiocarbonilo y aminas de la fórmula NHAR3, en la cual A y R3 tienen el significado indicado anteriormente .

12. Una combinación de A) al menos un isoxazol, B) al menos una sustancia activa antiviral del HBV diferente de A y en donde sea apropiado C) al menos un inmunomodulador.

13. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 12, caracterizada porque el isoxazol A corresponde a la fórmula en la cual R1 y X son, independientemente entre sí, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, X es un radical divalente de la serie que consiste de C=Y, -N(R4)-C(=Y)-, -CH2-, R3 y R4 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo Y es un átomo de oxígeno o azufre y A es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales los cuales se seleccionan, independientemente entre sí, a partir de la serie de halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, aminocarbonilamino, mono- y dialquilamino, ciano, amino, mono- y dialquilaminocarbonilo.

14. Una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 y 13, caracterizada porque el componente B comprende al menos una dihidropirimidma de la fórmula o la forma isomérica de las mismas i" y/o las sales de las las cuales R1 es fenilo, furilo, tienilo, triazolilo, piridilo, cicloalquílo que tienen 3 hAta 6 átomos de carbono o radicales de la fórmula donde el sistema de anillos mencionados anteriormente es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, carboxilo, hidroxilo, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo C?-C6 y alquilo C?-C6, donde el radical alquilo en cambio puede ser sustituido por arilo que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono o halógeno, y los sistemas de anillo mencionados son - opcionalmente sustituidos por -S-R6, -NRR8, -CO-NR9R10, -S02-CF3 y -A-CH2-R11, en el cual R6 es fenilo opcionalmente halógeno sustituido, R7 hasta R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno, fenilo, fenilo hidroxi sustituido, hidroxilo, acilo C±- C6 o alquilo Ci-Cß, donde el radical en cambio puede ser sustituido por hidroxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, fenilo o fenilo hidroxi sustituido, A es un radical -0-, -S-, -SO- o -S02-, R 11 es fenilo el cual es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, nitro, trifluorometilo, aquilo C?-C6 y alcoxi C1-C6, R denota un radical de la fórmula -XR12 o -NR13R14, en la cual X es un enlace sencillo u oxígeno, R 12 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un radical de hidrocarburo C?~Cs saturado o msaturado de cadena lineal, ramificada o cíclica el cual opcionalmente contiene uno o dos elementos de cadena hetero idénticos o diferentes del grupo de -O-, -CO-, -NH-, -N-(alquilo-C?-C4)-, -S- o -S02- y el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, arilo que tienen de 6 hasta 10 átomos de carbono, aralquilo que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono, heteroarilo o un grupo de la fórmula -NR15R16, en la cual R15 y R16 son independientemente entre sí, hidrógeno, bencilo o alquilo C?-C6, R13 y R14 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo Ci-Cß o cicloalquilo que tiene de 3 hasta 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, amino o un radical de la fórmula o formilo, ciano, alquiltio C?-C6 hidroxi sustituido, trifluorometilo o piridilo o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene hasta 8 átomos de carbono los cuales están opcionalmente sustituidos una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por ariloxi que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono, azido, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, un anillo heterocíclico de 5 hasta 7 elementos, alquiltio ?-Ce (donde el radical alquiltio o alcoxi puede en cambio ser sustituido por azido, amino, hidroxilo) y/o por el grupo - (CO) a-NR17R18, en- el cual a es cero ó 1, R17 y R18 son, independientemente entre sí, hidrógeno o arilo que tienen de 6 hasta 10 átomos de carbono, aralquilo que tiene e 6 hasta 10 átomos de carbono o alquilo C?~ C6, cada uno de -"los cuales es opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo C?-C6, amino, hidroxilo, fenilo o bencilo, donde el fenilo y el bencilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por hidroxilo, carbonilo, alquilo Ci-Cg o alcoxi C?-C6, y/o alquilo C?-C6 es opcionalmente sustituido por -NH-CO-CH3 o -NH-CO-CF3, R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno en los cuales están ubicados son un anillo de morfolinilo, piperidinilo o pirrolidmilo, o R3 es fenilo opcionalmente metoxi sustituido R2 y R3 juntos son un radical de la fórmula R4 es hidrógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, benzoilo o acilo que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno, metilo, benzoilo o acilo Cz~ R5 es piridilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido hasta por 3 veces, idénticamente o de manera diferente, por halógeno, hidroxilo, ciano, tpfluorometilo, alcoxi Ci-Ce, alquilo C?-C6, alquiltio C?-C6, carbalcoxi, aciloxi Ci-Cß, amino, nitro, mono o dialquilamino C?-C6.

15. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 14, caracterizada porque el componente B comprende al menos un compuesto de las fórmulas: sus formas isoméricas y/o sus sales.

16. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 14, caracterizada porque el componente B comprende al menos un compuesto de la fórmula y la forma isomérica de la misma y/o las sales de la misma, en la cual es fenilo, furilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo que tienen de 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical de las fórmulas donde los sistemas de anillo mencionados anteriormente son opcionalmente sustituidos uno o más veces idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, carboxilo, hidroxilo, alcoxi Ci-Ce, alcoxicarbonilo Ci-Cß y alquilo Ci-Cg, donde el radical alquilo en cambio puede ser sustituido por aplo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono o halógeno, y/o los sistemas de anillo mencionados son opcionalmente sustituidos por grupos de las fórmulas -S-R -NR >7'pR8°, y -A-CH2-R 111 «te la cual R6 es fenilo opcionalmente halógeno sustituido, hasta R10 son, independientemente entre si, hidrógeno, fenilo, fenilo hidroxi sustituido, hidroxilo, acilo C?~ C6 o alquilo C?-C6, donde el radical alquilo en cambio puede ser sustituido por hidroxilo, alcoxicarbonilo Ci- C6, fenilo o fenilo hidroxi sustituido, A es un radical -O-, -S-, -SO- o -S02-, i es fenilo el cual es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C?-C6 y alcoxi C?-C6, R" denota un radical de la fórmula -OR12 o -NR13R14, en la cual R12 es hidrógeno, alquloxicarbonilo C?-C6 o un radical hidrocarburo C?-C8 saturado o insaturado de cadena lineal, ramificada o cíclica el cual opcionalmente contiene uno o dos elementos de cadena hetero idéntica o diferente del grupo de -O-, -CO-, -NH-, -N-(alquilo- C?-C4)-, -S- y -S02- y el cual es opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, arilo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono o aralquílo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono, heteroarilo o un grupo de la fórmula -NRA5R16, en la cual R15 y R16 son, independientemente entre sí, hidrógeno, bencilo o alquilo d-C6, R13 y R14 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo Ci-Cß o cicloalquilo que tiene de 3 hasta 6 átomos de carbono, X es hidrógeno, amino o un radical de la fórmula o formilo, ciano, alquiltio Ci-C4 hidroxi sustituido, trifluorometilo o un radical hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene hasta 8 átomos de carbono, el cual es opcionalmente sustituido una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por ariloxi que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono, azido, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-Cd, un anillo heterociclo de 5 hasta 7 elementos, alquiltio Ci-Ce o alcoxi Ci-C6 (donde el radical alquiltio o alcoxi en cambio puede ser sustituido por azido, amino o hidroxilo) y/o por el grupo - (CO) a-NR17R18, en el cual a es cero ó 1, R17 y R18- son, independientemente entre si, hidrógeno o arilo, aralquilo que tiene de 6 hasta 10 átomos de carbono o alquilo C?-C6, los cuales son opcionalmente sustituidos por alcoxicarbonilo Ci-Ce, amino, hidroxilo, fenilo o bencilo, donde el fenilo y el bencilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, idénticamente o de manera diferente, por hidroxilo, carboxilo, alquilo C?-C6 o alcoxi Ci-Ce, y/o alquilo Ci- Ce es opcionalmente sustituido por -NH-CO-CH3 o -NH-CO- CF3, R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno en el cual están ubicados son un anillo de morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, D es un átomo de oxígeno y R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 6 átomos de - carbono.

17. Una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 16, caracterizada porque el componente B comprende, al menos un inhibidor de la polimerasa del HBV.

18. Una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 16, caracterizada porque el componente B comprende lamivudina.

19. Una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 16, caracterizada porque el componente B comprende al menos un compuesto de la fórmula y/o las sales del mismo, en la cual R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo C?-C4 o forma, junto con el átomo de nitrógeno en el cual están ubicados, un anillo que tiene 5 a 6 átomos de anillos los cuales comprenden carbono y/o oxigeno, R3-R12 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo, R13 es hidrógeno, alquilo C1-C4, acilo C1-C7 o aralquilo y X es halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, y sales de los mismos.

20. Una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 19, caracterizada porque el componente B (i) comprende una dihidropirimidina y/o (ii) un inhibidor de la polimerasa del HBV.

21. Una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 19, caracterizada porque el componente B comprende al menos un compuesto de la fórmula y/o las sales del mismo, en la cual ssEBBsa R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C4 o forma, junto con el átomo de nitrógeno en el cual están ubicados, un anillo que tiene 5 a 6 átomos de anillos los cuales comprende carbono y/o oxígeno, R3-R12 son, independientemente entre si, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C?-C4 opcionalmente sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo, R13 es hidrógeno, alquilo C1-C4, acilo C1-C7 o aralquilo y X es halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido,

22. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 21, caracterizada porque X es cloro, A es 1-piperidinilo y cada uno de Y y Z es fenilo.

23. Una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 22, caracterizada porque el inmunomodulador C comprende interferonas.

24. Una combinación de A) al menos un oxazol, B (i) al menos una dihidropirimidina, (ii) lamivudina y, donde sea apropiado, C) al menos una interferona.

25. Un proceso para producir las combinaciones como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 24, caracterizado porque los componentes A, B y donde se a iado C, son combinados o preparados en una forma adecuada. ""*<

26. Un compuesto como se reivindica en ¡ 1$ reivindicaciones 1 hasta 6, y una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 24 para controlar enfermedades .

27. Un medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 hasta 6, ó al menos una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 24, y donde sea apropiado, otros substancias farmacéuticas activas.

28. El uso de compuestos de las reivindicaciones 1 hasta 6, o de combinaciones como se reivindica en las reivindicaciones 12 hasta 24, para producir un medicamento para el tratamiento y profilaxis de padecimientos virales.

29. El uso como se reivindica en la reivindicación 28, para producir un medicamento para el tratamiento y profilaxis de la hepatitis B.