MXPA02005245A - Combinacion de un derviado de n-fenil-n'benzoilurea y compuestos de nectina para el control de parasitos. - Google Patents

Abstract

Se describe una combinacion de ingredientes activos para el control simultaneo de ecto- y endo-parasitos, especial-mente acaros, garrapatas, y nematodos, en ganado productor, animales domesticos, y mascotas, la cual comprende los ingre-dientes activos: (1) 1- [4- cloro-3-( 3-cloro-5-trifluorometil -2-piri-diloxi)fenilj -3-(2, 6-difluorobenzoil)urea, y (2) un compuesto de la formula (i): (ver formula) en donde R1 es uno de los radicales: (ver formula) R2 es -CH (CH3) -CH3, -CH (CH3) -C2H5, -C(CH3) =CH-CH (CH3) 2 o ciclohexilo; R3 es hidrogeno o hidroxilo si el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace, o es hidrogeno o el grupo =N-O-CH3, si esta presente un enlace sencillo entre los atomos 22 y 23; y R4 es HO-, en forma libre o en la forma de una sal fisiologicamente aceptable.

Description

COMBINACIÓN DE UN DERIVADO DE N-FENIL-N' -BENZOILUREA Y COMPUESTOS DE NECTINA PARA EL CONTROL DE PARÁSITOS La presente invención se refiere a preparaciones para medicina veterinaria, las cuales contienen una combinación de 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2 -piridiloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea [posteriormente en la presente, el compuesto (B) ] , y un ingrediente activo adicional de la fórmula (i) que se encuentra más adelante, a partir de la clase de avermectina. También se refiere al uso de estos dos componentes en la producción de preparaciones veterinarias, y a su uso conjunto en un método para controlar ecto- y endo-parásitos en ganado productor, animales domésticos, y mascotas .

La 1- [4-cloro-3 (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilo-xi) fenil] -3- (2 , 6-difluorobenzoil) , incluyendo su preparación, se conoce de la Memoria Descriptiva Publicada Europea Número EP-0, 079, 311. Este compuesto, en lo siguiente, tiene el nombre de "compuesto B" .

En el contexto de la invención, el ingrediente activo a partir de la clase de avermectina es un compuesto macrocíclico de la fórmula (i) : en donde Ri es uno de los radicales: R2 es -CH(CH3)-CH3, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) =CH-CH (CH3) 2 o ciciohexilo; R3 es hidrógeno o hidroxilo si el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace, o es hidrógeno o el grupo =N-0-CH3, si está presente un enlace sencillo entre los átomos 22 y 23; y R4 es HO-, en forma libre o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable.

Los representantes típicos de los compuestos de la fórmula (i) son: 1) Ivermectina es una mezcla de dos compuestos de la fórmula (i), e donde Ri es el radical: y R3 es hidrógeno steht, en donde los átomos 22 y 23 están enlazados por un enlace sencillo, y R2 es -CH(CH3)-CH3 ó -CH(CH3)-C2H5; ambos de ellos, incluyendo su preparación, se conocen de la Patente Europea Número EO-0, 001, 689. Se prefiere la ivermectina en el contexto de la presente invención. 2) Doramectina es un compuesto de la fórmula (i) , en donde Ri es el radical : y R3 es hidrógeno, en donde los átomos 22 y 23 están enlazados por un doble enlace, y R2 es ciciohexilo. La doramectina se describe, por ejemplo, en las Patentes Europeas Números EP-0,214,731 Y EP-0,276,131. 3) Moxidectina, también conocida como LL-F28249a es un compuesto de la fórmula (i) , en donde Ri y R3 son hidrógeno, en donde los átomos 22 y 23 están enlazados por un enlace sencillo, y R2 significa -C (CH3) =CH-CH (CH3) 2. La moxidectina se co- noce de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US-4,916,154. 4) Selamectina es un monosacárido de 25-ciclohexil 25-de (1-metilpropil) -5-desoxi-22 , 23-dihidro-5- (hidroxi-imino) avermectina Bl, y por lo tanto, un compuesto de la fórmula (i), en donde R es el radical: R2 significa ciciohexilo, R3 es hidrógeno, en donde los átomos 22 y 23 están enlazados por un enlace sencillo, y R4 es HO-N=. La selamectina se conoce, por ejemplo, de: ECTOP.ARA-SITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; Un endectocida novedoso para perros y gatos. Un simposio de Pfizer, celebrado en conjunto con la 17th International Conference of the World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology, 19 de agosto de 1999 . Copenhague, Dinamarca. Los compuestos de la fórmula (i) se conocen de dichas publicaciones, o se pueden obtener de una manera análoga a los agentes conocidos .

Como se sabe, los ciclos de vida de los diferentes parásitos, que pueden infestar a seres humanos o animales, son muy complejos, lo cual hace difícil controlarlos en muchos casos. En adición, múltiples enfermedades con frecuencia son un problema que todavía no se ha resuelto de una manera satisfactoria. En particular en las regiones más cálidas, los animales de manada, tales como el ganado y las ovejas, con frecuencia se infectan con una epidemia de helmintos y otras enfermedades de gusanos. Estas enfermedades por sí mismas son con frecuencia amenazantes de la vida. De muchas maneras, estos animales que ya están debilitados por los endoparásitos, adicionalmente se infestan por los ectoparásitos, en particular garrapatas, que con frecuencia aparecen en masa, y además debilitan a estos animales y forman un factor de tensión adicional. Los animales que ya están debilitados por los gusanos toman todavía menos alimentación debido a estas plagas, pierden peso todavía más rápidamente, y requieren de un intenso tratamiento y atención. Más aún, las garrapatas pueden estar infectadas con diferentes clases de patógenos, y los transmiten de una manera particularmente fácil a los animales huéspedes que ya están debilitados y cuyo sistema inmune también está debilitado. Por consiguiente, existe una necesidad vital de proporcionar preparaciones que eliminen con éxito tanto los gusanos parásitos como las garrapatas. Las enfermedades helmínticas típicas en el contexto de la presente invención son aquéllas ocasionadas por miembros de la clase de nemátodos. Estos incluyen, por ejemplo, las familias Filariidae y Setariidae, y los géneros Haemonchus, Tri- chostrongylus , Ostertagia , Nematodirus, Cooperia , Ascaris, Bu-nostumum, Oesophagostonu , Chabertia , Trichuris, especialmente Trichuris vulpis, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus , Capi- llaria , Strongyloides , Heterakis , Toxocara, especialmente Toxo- cara canis, Ascaridia , Oxyuris, Ancylostoma, especialmente An- cylostoma caninum, Uncinaria , Toxascaris, y Parascaris; Diro filarla, especialmente Dirofilaria immitis (gusano del corazón) . Las garrapatas pueden alimentarse exclusivamente de la sangre de un huésped, o también de la sangre de diferentes huéspedes. Se unen firmemente al animal huésped, y succionan su sangre. Las hembras completamente saciadas caen del animal huésped, y luego ponen un gran número de huevos en un nicho adecuado de su alrededor. Las larvas en desarrollo entonces buscan un nuevo animal huésped con el objeto de desarrollarse hasta adultas pasando por la etapa de ninfas, y a su vez, se sacian completamente con la sangre. Ciertas especies se alimentan de dos y algunas de tres animales huéspedes durante su ciclo de vida. Las garrapatas de importancia en este caso son sobre todo aquéllas que pertenecen a los géneros Amblyomma , Boophilus, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus, y Dermacentor, especialmente las especies Boophilus microplus, y B. annulatus, y más especialmente B . microplus . Son responsables de la transmisión de numerosas enfermedades que pueden afectar a los seres humanos y a los animales. Las enfermedades que se transmiten en su mayor parte son bacterianas, de protozoarios, riquetsiales, y virales. Los patógenos de estas enfermedades son transmitidos especialmente por las garrapatas que se alimentan de más de un huésped. Estas enfermedades pueden conducir al debilitamiento o inclusive a la muerte de los animales huéspedes. En la mayoría de los casos, ocasionan un daño económico considerable, por ejemplo, disminuyendo el valor de la carne del ganado, dañando la piel utilizable, o reduciendo la producción de leche. Las garrapatas de las especies anteriores son tradicionalmente controladas en los animales huéspedes de otra manera sanos mediante el tratamiento de los animales infestados con una composición acaricidamente activa, dependiendo del tipo de infestación involucrada, es decir, mediante elementos curativos. La presentación de garrapatas, por ejemplo en la tierra de pastura, depende mucho, sin embargo, de las condiciones del clima de la temporada, y la infestación final de los animales huéspedes en sí mismos también depende de su resistencia a las garrapatas. Esto significa que un control preventivo de las garrapatas es difícil y tardado, debido, entre otras cosas, a que la severidad de infestación por las plagas solamente se puede estimar con dificultad. En el caso de los animales que ya se han debilitado por otros parásitos, por ejemplo los gusanos ante- nórmente mencionados, es particularmente importante un control efectivo de las garrapatas. Aquí, se prefieren las preparaciones que muestren una notoria acción por contacto, es decir, que aniquilen a las garrapatas después de su contacto con el pelo o la piel, o las induzca a no adherirse ni succionar sangre. Con los animales debilitados, es especialmente importante que no sean adicionalmente tensionados por el tratamiento contra las garrapatas, y que no se traten con un número de preparaciones veterinarias, cuyos efectos secundarios podrían acumularse. Las preparaciones de banda amplia bien toleradas, adecuadamente adaptadas, producidas en masa, podrían proporcionar un remedio. Está llegando a ser cada vez más difícil sintetizar o aislar, a partir de fuentes naturales, nuevas clases de ingredientes activos, que sean iguales a las sustancias activas ya disponibles o inclusive superiores a ellas. Muchos de los ingredientes activos conocidos en el campo de la salud animal muestran una actividad excepcionalmente notoria contra ciertos parásitos blanco. Desafortunadamente, su actividad normalmente está restringida a los parásitos externos o bien a los internos solamente, o tienen huecos sustanciales en su espectro de actividad en un aspecto o en otro. Sin embargo, para el tratamiento de animales ya debilitados, sería deseable proporcionar preparaciones de banda amplia, que cubran un amplio espectro de actividad, que sean bien toleradas, y que puedan reducir el núme-ro de tratamientos hasta un mínimo.

En lugar de buscar nuevos ingredientes activos, posiblemente durante años sin éxito, puede ser preferible tratar de lograr el efecto de banda amplia deseado mediante la combinación de las sustancias activas conocidas. En apariencia ini-cial, esto parece ser una tarea simple, debido a que los espectros de actividad de diferentes clases de sustancias se han conocido durante un largo tiempo. Sin embargo, en realidad, la mera combinación de dos sustancias activas rara vez conduce al éxito deseado, debido a que la administración simultánea de di-ferentes sustancias activas puede conducir a efectos cinéticos y metabólicos impredecibles, por no mencionar el potenciamiento de los efectos secundarios indeseados. También, se observan efectos potenciadores o reductores contrarios, e inclusive reacciones químicas indeseadas entre los productos de degradación que se presentan a través de las enzimas endógenas . No todas las combinaciones propuestas exhiben el espectro de banda amplia deseado después de su aplicación práctica. En muchos casos, se presentan nuevas deficiencias en la eficacia, que hacen que la preparación sea inútil para la aplicación planeada, o la restringen a casos específicos, debido a que no se cubren unos u otros de los parásitos que aparecen con frecuencia, o se cubren de una manera insuficiente, o se afecta adversamente el sistema inmune de los animales tratados, y llegan a ser susceptibles, por ejemplo, a las enfermedades fúngicas o a otras infec-ciones secundarias, lo cual hace su tratamiento más difícil, e involucra el uso de preparaciones veterinarias adicionales. Una dificultad adicional es que las infestaciones helmínticas se pueden controlar de una manera particularmente efectiva si se administran las preparaciones correspondientes sistémicamente, es decir, de una manera percutánea u oral, y llegan a los parásitos por la corriente sanguínea. Por otra parte, las preparaciones para garrapatas se administran de preferencia tópicamente, es decir, a la piel o al pelo del animal huésped, y exhiben su actividad contra las garrapatas allí mediante el contacto. Es una empresa difícil encontrar ingredientes activos que vayan a actuar en ambos tratamientos, y que se puedan aplicar ya sea sistémicamente o tópicamente, o de ambas maneras. Por ejemplo, si se van a tratar simultáneamente enfermedades helmínticas e infestación de garrapatas, ya se han hecho proposiciones para preparaciones en combinación en la literatura : En la Publicación Internacional Número WO 96/25852, por ejemplo, hay una proposición global para utilizar la combinación de una benzoilurea con un ingrediente activo adicional a partir de la serie de milbemicina, avermectina, milbemicinoxi-ma, moxidectina, ivermectina, abamectina, y doramectina. Sin embargo, solamente se mencionan de manera específica las combinaciones de lufenurón y milbemicina, y fluazurón y milbemicina. No hay indicación alguna de utilizar una combinación específica de una benzoilurea con un compuesto macrocíclico, como se uti- lizan en la presente invención. Además, en la memoria descriptiva europea publicada número EP-0, 242, 502, se propone la combinación de avermectineno con un ingrediente activo adicional a partir de la clase de esteres del ácido fosfórico, carbamatos, esteres del ácido carboxílico, ciertas benzoilureas, u otros insecticidas o acaricidas conocidos, para el control simultáneo de insectos, ácaros, y nemátodos, aunque en el campo de la protección de plantas. Esta memoria descriptiva propone específicamente, por ejemplo, clorfluazurón (compuesto Ilb, página 3) como el componente de benzoilurea. Este tiene cierto acercamiento estructural al fluazurón utilizado de acuerdo con la invención. Si ahora se hace un intento por transferir estas experiencias de la protección de plantas al uso en el campo de la medicina veterinaria, que es el objeto de la presente invención, se establece rápidamente que el espectro de actividad de las combinaciones propuestas tiene deficiencias considerables con respecto a los ectoparásitos. Aunque la porción de avermectina sí conduce a una eficacia muy buena contra diferentes nemátodos, la adición de las benzoilureas propuestas no da la actividad deseada en el campo de los ectoparásitos, especialmente contra los miembros más importantes de la orden de acáridos (ácaros y en particular garrapatas) . De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que una modificación estructural relativamente ligera al clor- fluazurón propuesta en la Patente Europea Número EP-0,242,502 no solamente equilibra este déficit en la actividad, sino que también conduce a preparaciones extremadamente bien toleradas que actúan de una manera rápida y persistente contra diferentes enfermedades helmínticas y contra garrapatas y ácaros, y de esta manera son eminentemente adecuadas para usarse en el campo de la salud animal. En adición, la administración al ganado y a las ovejas muestra que estas nuevas preparaciones en combinación no tienen un efecto adverso sobre el comportamiento normal de los animales unos entre otros, ni en sus hábitos alimenticios. Por consiguiente, las nuevas combinaciones se pueden utilizar no solamente de una manera curativa, sino también preventiva, y también durante períodos de tiempo más largos, cuando hay un mayor riesgo de infestación, sin la aparición de efectos secundarios negativos que dañen a los animales . Las benzoilureas propuestas en la Patente Europea Número EP-0,242,502 son notorias estructuralmente para el grupo para-fenoxi- o para-piridiloxi- fenilo. Una benzoilurea notoria es, por ejemplo, la siguiente sustancia: (A) [en la Patente Europea Número EP-0,242,502 = sustancia IIb, página 3] : Mediante la combinación de esta sustancia (A) con representantes típicos de derivados de avermectina, se establece, en el caso de la combinación con ivermectina, doramectina, y moxidectina, que no son adecuados para usarse en la salud animal, debido a que, aunque eliminan los gusanos parasitarios de una manera rápida y persistente, claramente no tienen influencia sobre las garrapatas. Mediante la comparación de la actividad biológica de estas combinaciones ilustradas en la técnica anterior con aquélla de las combinaciones propuestas, que contienen como el primer componente de la mezcla de la misma manera ivermectina, doramectina, o moxidectina, y como el segundo componente la siguiente benzoilurea (B) : se establece que, mediante la utilización de este isómero estructural (B) , en donde también falta un átomo de cloro, se obtiene un espectro de actividad significativamente más amplio, que es importante para la medicina veterinaria. Así como los gusanos que aparecen con frecuencia, también cubre ácaros, y en particular garrapatas, y cuando se administra en dosificaciones que sean efectivas contra los parásitos blanco, no crea efectos secundarios indeseados. En adición, se establece de una manera sorprendente que las combinaciones de acuerdo con la invención se pueden administrar sistémicamente y tópicamente. Los siguientes ejemplos sirven para aclarar la invención adicionalmente, sin limitarla de ninguna manera.

Ejemplo Biológico Para mayor simplicidad, se utiliza el acaro de pollo Dermanyssus gallinae. Este es un buen modelo para determinar el efecto sobre las garrapatas.

Efecto in v±tro sobre Dermanyssus gall±nae La prueba se realiza con diluciones en serie [componente de avermectina en concentraciones de (32), 10, 3.2, 1.0, 0.32 a 0.0001 ppm; la 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea en concentraciones de 100, 32, 10, 3.2, 1.0, 0.32 y 0.1 ppm]. Para la prueba, se combina la concentración más baja de una sustancia activa con la concentración más baja de la otra sustancia activa, y de esta manera se sacan los límites de actividad. Diez ácaros hembras completamente saciadas del género Dermanyssus gallinae adheridas a una película adhesiva de plástico, se ponen en contacto con 50 microlitros de una suspensión o emulsión acuosa de la combinación de prueba en cuestión. Después de secarse, la película se adhiere a un disco de vidrio. Esto crea una clase de burbuja de aire alrededor de cada acaro, cuya superficie in- ferior se forma mediante el disco de vidrio, y la superficie superior mediante un abultamiento de la película adhesiva. Esta burbuja contiene suficiente aire para evitar que se sofoque el acaro. Después de cinco días, se evalúa el efecto de la sustancia de prueba con la ayuda de un estereomicroscopio, evaluando el efecto sobre la mortalidad, la oviposición, la calidad de los huevos, el índice de eclosión, el índice de formación de crisálidas, y el desarrollo de protoninfas de acuerdo con los siguientes cuatro criterios: 1) si se mueren 9 a 10 ácaros, esto indica un efecto letal (caracterizado por M) ; 2) si se sobreviven 2 o más ácaros, pero no producen huevos, esto indica esterilidad (S) ; 3) si sobreviven 2 o más ácaros y producen huevos, pero no eclosionan larvas de estos huevos, y no se desarrollan protoninfas, esto indica un efecto inhibidor del desarrollo (H); 4) si sobreviven 2 o más ácaros y ponen el número usual de huevos normales, de donde eclosionan larvas y se desarrollan hasta protoninfas, esto indica que no hay ninguna actividad (-) .

En cada prueba, también se prueban dos suspensio-nes/e ulsiones básicas (sin el ingrediente activo) , y una sus- pensión/emulsión con solamente uno de cada componente en las concentraciones correspondientes .

La prueba se repite tres veces con las siguientes combinaciones, y se determinan los resultados. El resultado final se da en las Tablas 1 a 3, en donde, en las tablas marcadas con a, se enlistan las combinaciones de la técnica anterior, y en las tablas marcadas con b, se enlistan los resultados de las combinaciones de acuerdo con la invención.

Tabla la: Combinación de ivermßctina y A contra Dexma nyssus ga- ll±nae Tabla Ib: Combinación de ivermectina y B contra Dermanyssus gallinae Tabla 2a: Combinación de moxidectina y A contra Dermanyssus gallinae Tabla 2b: Combinación de moxidectina y B contra Derxaanyssus gallinae Tabla 3a: Combinación de doramectina y A contra Dermanyssus gallinae Tabla 3b: Combinación de doramectina y B contra Dermanyssus ga llinae Todas las suspensiones/emulsiones básicas (sin el ingrediente activo) no muestran actividad biológica, y tampoco reacciones secundarias . El ingrediente activo (A) de la técnica anterior no muestra actividad en ninguna concentración; los componentes de avermectina: ivermectina, moxidectina, y doramectina, logran una completa actividad en 0.32 y 10 ppm en términos de prevenir la oviposición. La 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5- trifluorometil-2 -piriloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea previene la oviposición hasta en una concentración de 0.01 ppm. La comparación muestra claramente que las combinaciones de acuerdo con la invención (compare las Tablas Ib, 2b, y 3b con la, 2a, y 3a) son activas contra Dermanyssus gallinae en concentraciones umbrales sustancialmente más bajas que la combinación de comparación correspondiente de la técnica anterior. Las pruebas individuales con la garrapata Boophilus microplus muestran una manifestación completamente análoga, y las prime-ras pruebas in vivo en ovejas confirman la actividad dirigida. Las pruebas in vitro contra nemátodos {Haemonchus contortus) muestran que la mezcla de la sustancia (B) con el componente de avermectina, no tiene efecto alguno sobre su actividad antihelmíntica. También se ha encontrado que ciertas formas de aplicación, por ejemplo aplicación externa, pero especialmente la administración sistémica de la combinación de acuerdo con la invención, y donde sea apropiado con la adición de uno o más compuestos a partir de otras clases de sustancias, por ejemplo metopreno, hidropreno, diciclanil, y citioato, o sus sales, para potenciar el efecto, pueden eliminar los ectoparásitos de una manera muy rápida y completa, interviniendo de esta manera para bloquear el complejo ciclo de desarrollo, y al mismo tiempo lograr un control eficiente de los endoparásitos, especial-mente nemátodos. Las combinaciones y preparaciones de acuerdo con la invención ejercen su excelente efecto parasiticida totalmente cuando se dan al animal huésped sistémicamente, es decir, oralmente, parenteralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, o intravenosamente. Por consiguiente, ahora es posi-ble, a través de una administración periódica selectiva de es- tos compuestos, prevenir la reinfestación constante de los animales huéspedes con los diferentes parásitos de una manera simple, y mantener a los parásitos alejados de los rebaños durante un largo tiempo. Los parásitos se aniquilan por contacto, o se impide que se reproduzcan, o se impide que crezcan las etapas juveniles, y mueren prematuramente. Un objeto preferido adicional de la invención, por lo tanto, también es un método para controlar simultáneamente nemátodos, ácaros, y garrapatas en y sobre animales domésticos, ganado productor, y mascotas, en donde se administra la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención, o una preparación de medicina veterinaria que contenga la combinación, al animal huésped, oralmente, parenteralmente, o mediante implante, en una cantidad que sea efectiva contra los parásitos. Es esencial para la invención el hecho de que la combinación o la preparación de la invención se administre de tal manera que los ingredientes activos que comprenda la composición puedan ser tomados en una cantidad suficiente con la sangre del animal huésped por los endoparásitos, los ectoparásitos, y otros parásitos que se puedan considerar como vectores para la transmisión de endoparásitos, de modo que no se puedan desarrollar los huevos puestos por los parásitos adultos y/o las larvas que eclosionen de los mismos. Esto se logra con la combinación o preparación de la invención, utilizando diferentes formas de aplicación, por ejemplo, a través de la administración oral de las preparaciones que contengan los ingredientes activos. En este caso, formulados significa, por ejemplo, en la forma de un polvo, una tableta, un granulado, una cápsula, una emulsión, una espuma, en una forma microencapsulada, etcétera, mediante lo cual, como ya se mencionó, la preparación no necesariamente se tiene que dar al animal directamente, sino que también se puede mezclar con. su alimento. Por supuesto, todas las composiciones que se vayan a administrar oralmente pueden contener aditivos adicionales, en adición a los excipientes de formulación convencionales. Estos aditivos alientan el consumo deseoso por parte del animal huésped, por ejemplo, sustancias odorizantes y saborizantes adecuadas. Debido a su simple practicabilidad, el uso oral es una de las materias preferidas de la invención. Un tipo de aplicación adicional es el uso parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea o intravenosa, la aplicación tópica, o como una preparación de largo plazo (forma de depósito) en la forma de un implante o inyección de microcápsulas (denominadas "microesferas") . La aplicación oral también incluye, por ejemplo, la administración del alimento para animales, por ejemplo el alimento para perros o para gatos, que contenga las sustancias activas ya mezcladas en el mismo, por ejemplo como bizcochos, como chiclosos, como cápsulas o tabletas solubles en agua, en forma soluble en agua que pueda aplicarse por goteo sobre el alimento, o en otras formas que puedan mezclarse con el alimento del animal. Los implantes también incluyen todos los dispositivos que se puedan insertar en el cuerpo del animal con el objeto de suministrar la sustancia. Las formas de aplicación percutáneas incluyen, por ejemplo, la administración subcutánea, dérmica, intramuscular, e inclusive intravenosa de formas inyectables. Aparte de las jeringas para inyección usuales con agujas, también pueden ser convenientes los sistemas sin aguja y las formulaciones vertidas y aplicadas. Mediante la elección de una formulación adecuada, es posible mejorar la potencia de penetración de los ingredientes activos a través del tejido vivo del animal, y mantener su dis-ponibilidad. Esto es de importancia, por ejemplo, si se utilizan uno o más ingredientes activos pobremente solubles, cuya baja solubilidad requiera de una medida mejoradora de solubilidad, debido a que los fluidos corporales del animal solamente puedan disolver pequeñas cantidades de la sustancia a la vez. Además, las combinaciones de ingredientes activos también pueden estar presentes en una formulación de matriz, que impida físicamente su descomposición y mantenga la disponibilidad de los ingredientes activos. Esta formulación de matriz se inyecta en el cuerpo, y permanece allí como un tipo de depó-sito, desde donde se libera continuamente la combinación de in- gredientes activos. Estas formulaciones de matriz son conocidas por la persona experta en la materia.. Estas son en general excipientes semisólidos cerosos, por ejemplo ceras de plantas y polietilenglicoles con un alto peso molecular o copolímeros de poliésteres degradables. También se logra una buena disponibilidad de la combinación de ingredientes activos mediante la inserción de un implante de las sustancias activas en el animal. Estos implantes se utilizan ampliamente en la medicina veterinaria, y con frecuencia consisten en caucho que contiene silicona. Aquí, las sustancias activas se dispersan en el caucho sólido o se encuentran en el interior de un elemento de caucho hueco. Se debe tener cuidado de que se seleccionen sustancias activas que sean solubles en el implante de caucho, debido a que primero se disuelven en el caucho, y luego se filtran continuamente desde el material de caucho hasta los fluidos corporales del animal que se vaya a tratar. La velocidad de liberación de las sustancias activas desde el implante, y por lo tanto, el lapso de tiempo durante el cual el implante muestra actividad, se determina en general por la precisión de la medición (cantidad de ingrediente activo en el implante) del implante, el medio ambiente del implante, y la formulación polimérica a partir de la cual se haga el implante. La administración de los ingredientes activos por me- dio de un implante representa un constituyente preferido adicional de la presente invención. Este tipo de administración es extremadamente económico y efectivo, debido a que un implante correctamente dimensionado garantiza una concentración constante de la sustancia activa en el tejido del animal huésped. En la actualidad, se pueden diseñar implantes y se pueden implantar de una manera simple, de modo que queden en una posición para suministrar los ingredientes activos durante algunos meses. La administración de aditivos de medicina veterinaria al alimento del animal se conoce mejor en el campo de la salud animal. Normalmente, primero que nada, se produce una denominada premezcla, en donde se dispersan las sustancias activas en un líquido, o se distribuyen finamente en vehículos sólidos. Esta premezcla puede contener normalmente de aproximadamente 1 a 800 gramos de la combinación de ingredientes activos por kilogramo, dependiendo de la concentración final deseada en el alimento. Más aún, se sabe que los ingredientes activos se pueden hidrolizar, o se pueden atenuar sus efectos mediante los constituyentes del alimento bajo circunstancias desfavorables. Esto puede ser impedido mediante su incorporación en una matriz protectora, por ejemplo gelatina. Las combinaciones de acuerdo con la invención se aplican adecuadamente en una dosificación de 0.01 a 800, de 16 preferencia de 0.1 a 200, especialmente de 0.5 a 50 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo, basándose en el animal huésped, haciendo referencia las cantidades a la suma de ambas sustancias activas. Una buena dosis de la combinación de la invención que se puede administrar regularmente al animal huésped es especialmente de 2.5 a 5 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo en el gato, y de 0.5 a 15 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo en el perro. En las ovejas, es de 0.5 a 30 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo, y en la vaca es de 1 a 30 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo. Es conveniente realizar la administración a intervalos regulares, por ejemplo, cada unos cuantos días, semanalmente, o mensualmente. La dosis total puede variar tanto entre como dentro de especies de animales, debido a que la dosis depende, entre otras cosas, del peso y de la constitución del animal. Para la formulación de composiciones que se vayan a administrar a seres humanos, animales domésticos, ganado, y mascotas, se pueden utilizar los adyuvantes conocidos de la práctica veterinaria para las formas orales, parenterales, y de implante. La siguiente es, una lista no exhaustiva de algunos ejemplos . Las combinaciones de ingredientes activos de acuerdo con la invención contienen 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea [compuesto B] , y un compuesto de la fórmula (i) [Compuesto (i)] en casi cualquier proporción, pero de preferencia en una proporción de mezcla de B:l de 100,000:1 a 1:100, especialmente en una proporción de 10:1 a 1:100, siendo las concentraciones de ingredientes activos convenientes de aproximadamente 100 a 1 ppm del B, a 0.1 a 10 ppm del (i) . Las composiciones o preparaciones que se van a utilizar de acuerdo con la invención, normalmente contienen del 0.1 al 99 por ciento en peso, especialmente del 0.1 al 95 por ciento en peso de una combinación del compuesto 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenil] -3- (2 , 6-difluorobenzoil) urea, y un compuesto de la fórmula (i), y del 99.9 al 1 por ciento en peso, especialmente del 99.9 al 5 por ciento en peso de un vehículo sólido o líquido, fisiológicamente aceptable, incluyendo del 0 al 25 por ciento en peso, especialmente del 0.1 al 25 por ciento en peso de un tensoactivo no tóxico. Los vehículos adecuados son en particular cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio, en un sentido más amplio también aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, en un sentido más amplio también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, donde sea apropiado entéricos, utilizando, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar tintes, saborizantes, o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo, para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis. Las composiciones farmacéuticas oralmente administra-bles adicionales incluyen cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas selladas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener a los ingredientes activos en la forma de granulos, por ejemplo mezclados con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y donde sea apropiado, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos de preferencia se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, y de la misma manera se pueden agregar estabilizantes . Entre otras formas, se prefieren las cápsulas que puedan masticarse fácilmente y que también se puedan tragar enteras . Las formulaciones adecuadas para administración parenteral son especialmente soluciones acuosas de las combinaciones de ingredientes activos en una forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua, en el sentido más amplio también suspensiones de los ingredientes activos, tales como suspensiones oleosas inyectables apropiadas, utilizando solventes o vehículos lipofílicos adecuados, tales como aceites, por ejemplo aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o suspensiones inyectables acuosas que contengan agentes incrementadores de viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, y donde sea apropiado, estabilizantes. Las preparaciones de la invención se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. Se pueden obtener preparaciones veterinarias para administración oral, por ejemplo, mediante la combinación de los ingredientes activos con vehículos sólidos, granular una mezcla resultante donde sea apropiado, y procesar la mezcla o los granulos, si se desea o es necesario, para formar tabletas o núcleos de tabletas en seguida de la adición de los excipientes adecuados. En los siguientes ejemplos de formulación para utilizarse en animales domésticos, ganado productor, y mascotas, el término "combinación de ingredientes activos" representa una combinación de 1:1 de 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea e ivermectina.

Tabletas : Se pueden producir conteniendo uno de los ingredientes activos de la fórmula I como sigue: Constituyentes (para 1000 tabletas) combinación de ingredientes activos 25 gramos lactosa 100.7 gramos almidón de trigo 6.25 gramos polietilenglicol 6000 5.0 gramos talco 5.0 gramos estearato de magnesio 1.8 gramos agua desmineralizada c.s.

Preparación: Primero que nada, se fuerzan todos los ingredientes sólidos a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0.6 milímetros. Luego se mezclan la combinación de ingre- dientes activos, la lactosa, el talco, y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua, y esta suspensión se agrega a una solución en ebullición del polietilenglicol en 100 mililitros de agua. La pasta de almidón obtenida se agrega a la cantidad del principio, y la mezcla se granula, si es necesario agregando agua. El granulado se seca durante la noche a 35°C, se fuerza a través de un tamiz de un tamaño de malla de 1.2 milímetros, se mezcla con el estearato de magnesio, y se comprime en tabletas bicóncavas de un diámetro de aproximadamente 6 milímetros.

Tabletas : Se _preparan cada una conteniendo un total de 0.0183 gramos de la combinación de ingredientes activos como sigue: Composición (para 10,000 tabletas) combinación de ingredientes activos 183.00 gramos lactosa 290.80 gramos almidón de papa 274.70 gramos ácido esteárico 10.00 gramos talco 217.00 gramos estearato de magnesio 2.50 gramos dióxido de silicio coloidal 32.00 gramos etanol c.s. Una mezcla de una combinación de ingredientes activos, la lactosa, y 274.70 gramos de almidón de papa, se humedece con una solución etanólica del ácido esteárico, y se granula a través de un tamiz. Después de secarse, se mezclan el almidón de papa restante, el talco, el estearato de magnesio, y el dióxido de silicio coloidal, y la mezcla se comprime en tabletas, cada una con un peso de 0.1 gramos, a las que se les pueden proporcionar muescas divisoras para un ajuste más fino de la dosificación.

Cápsulas: Se pueden preparar cada una conteniendo un total de 0.022 gramos de la combinación de ingredientes activos como sigue : Composición (para 1000 tabletas) combinación de ingredientes activos 22.00 gramos lactosa 249.80 gramos gelatina 2.00 gramos almidón de maíz 10.00 gramos talco 15.00 gramos agua c.s.

La combinación de ingredientes activos se mezcla con la lactosa, la mezcla se humedece uniformemente con una solución acuosa de la gelatina, y se granula a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.2 a 1.5 milímetros. El granulado se mezcla con el almidón de maíz seco y el talco, y se llenan porciones de 300 miligramos en cápsulas de gelatina dura (tamaño 1) - Premezcla (aditivo de alimento) 0.16 partes en peso de la combinación de ingredientes activos, 4.84 partes en peso de fosfato de calcio secundario, alúmina, aerosil, carbonato, o carbonato de calcio, se mezclan hasta quedar homogéneo, con: 95 partes en peso de un alimento para animales, ó 0.41 partes en peso de la combinación de ingredientes activos, 5.00 partes en peso de aerosil/cal (1:1) se mezclan hasta la homogeneidad con: 94.59 partes en peso de un alimento seco comercial.

Bolos: I combinación de ingredientes activos 33.00% metilcelulosa 0.80% ácido silícico, altamente dispersado 0.80% almidón de maíz 8.40% II lactosa cristalina 22.50% almidón de maíz 17.00% celulosa microcristalina 16.50% estearato de magnesio 1.00% Primero se agita la metilcelulosa en agua. Después de que se ha hinchado el material, se agita ácido silícico adentro, y la mezcla se suspende de una manera homogénea. Se mezclan la combinación de ingredientes activos y el almidón de maíz. La suspensión acuosa se procesa en esta mezcla, y se amasa hasta obtener una masa. La masa resultante se granula a través de un tamiz 12 M, y se seca. En un paso adicional, se mezclan completamente los cuatro adyuvantes. Finalmente, las premezclas resultantes de los primeros dos pasos parciales se mezclan y se comprimen para formar los bolos Inyectables A. Vehículo oleoso (liberación lenta) 1. combinación de ingredientes activos 0.1-1.0 gramos aceite de cacahuate hasta 100 ml. 2. combinación de ingredientes activos 0.1-1.0 gramos aceite de ajonjolí hasta 100 ml.

Preparación: La combinación de ingredientes activos se disuelve en una parte del aceite con agitación, y si se requiere, con calentamiento ligero, y luego después de enfriarse, se rellena hasta el volumen deseado, y se filtra estéril a tra^ vés de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poros de 0.22 milímetros.

B. Solvente miscible en agua (velocidad de liberación promedio) combinación de ingredientes activos 0.1-1.0 gramos 4-hidroximetil-l, 3-dioxolano 0 gramos (glicerol-formal) 1, 2-propanodiol hasta 100 ml . un ingrediente activo de la Tabla 1 0.1-1.0 gramos gliceroldimetilcetal 40 gramos 1, 2-propanodiol hasta 100 ml . Preparación: La combinación de ingredientes activos se disuelve en una parte del solvente con agitación, se rellena hasta el volumen deseado, y se filtra estéril a través de un filtro de membrana apropiado con un tamaño de poros de 0.22 milímetros .

C. Solubilizado acuoso (liberación rápida) 1. combinación de ingredientes activos 0.1-1.0 gramos aceite de ricino polietoxilado 10 gramos (40 unidades de óxido de etileno) 1, 2-propanodiol 20 gramos alcohol bencílico 1 gramo agua para inyección hasta 100 ml. 2. combinación de ingredientes activos 0.1-1.0 gramos mono-oleato de sorbitán polietoxi8 gramos lado (20 unidades de óxido de etileno) 4-hidroximetil-l, 3-dioxolano 20 gramos glicerol-formal) alcohol bencílico 1 gramo agua para inyección hasta 100 ml.

Preparación: La combinación de ingredientes activos se disuelve en los solventes y el tensoactivo, y se rellena con agua hasta el volumen deseado. Filtración estéril a través de un filtro de membrana apropiado de un tamaño de poros de 0.22 milímetros .

Vertido A. combinación de ingredientes activos 5 gramos miristato de isopropilo 10 gramos isopropanol hasta 100 ml , B. combinación de ingredientes activos 2 gramos laurato de hexilo 5 gramos triglicérido de cadena mediana 15 gramos etanol hasta 100 ml , C. combinación de ingredientes activos 2 gramos oleato de oleílo 5 gramos N- etil-pirrolidona 40 gramos isopropanol hasta 100 ml. Los sistemas acuosos también se pueden utilizar de preferencia para aplicación oral y/o intrarruminal.

Las composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, por ejemplo, donde sea apropiado, aceites vegetales epoxidados (aceite de coco, aceite de semilla de colza, o aceite de semilla de soya epoxidados) ; antiespumantes, normalmente aceite de silicona; conservadores; reguladores de viscosidad; aglutinantes; y viscosantes; así co-mo fertilizantes u otros agentes químicos para lograr efectos especiales .

También se pueden agregar sustancias biológicamente activas o aditivos adicionales, que sean neutros hacia los compuestos de la fórmula I, que no tengan un efecto dañino sobre el animal huésped que se vaya a tratar, así como sales minerales o vitaminas, a las composiciones descritas.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. El uso de una combinación de 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2 -piridiloxi) fenil] -3- (2 , 6-difluoroben-zoil)urea y un compuesto de la fórmula (i) : en donde Ri es uno de los radicales : R2 es -CH(CH3) -CH3, -CH (CH3) -C2H&, -C (CH3) =CH-CH (CH3) 2 o ciciohexilo; R3 es hidrógeno o hidroxilo si el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace, o es hidrógeno o el grupo =N-0-CH3, si está presente un enlace sencillo entre los átomos 22 y 23; y R es HO-, en forma libre o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en un método para controlar ecto- y endo-parásitos en ganado productor, animales domésticos, y mascotas.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (i) en cuestión es ivermectina, doramectina, moxidectina, o selanectina.

3. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde los parásitos en cuestión son ácaros, garrapatas, y nemátodos parasitarios de animales. . El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la preparación en combinación se pretende para uso sistémico. 5. El uso de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 1, en la producción de una preparación en* combinación para medicina veterinaria en el control de ecto- y endo-parásitos en ganado productor, animales domésticos, y mascotas. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el control sistémico de ecto- y endo-parásitos en ganado produc tor, animales domésticos, y mascotas. 7. El uso de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 1, en el control de ecto- y endo-parásitos en ganado productor, animales domésticos, y mascotas. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el control sistémico de ecto- y endo-parásitos en ganado productor, animales domésticos, y mascotas. 9. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la combinación de ingredientes activos contiene 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea y un compuesto de la fórmula (i), en una proporción de la mezcla de 1:500 a 500:1. 10. La combinación de ingredientes activos para el control de ecto- y endo-parásitos en ganado productor, animales domésticos, y mascotas, la cual contiene 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea y un compuesto de la fórmula (i), de preferencia en una proporción de la mezcla de 100,000:1 a 1:100. RESUMEN Se describe una combinación de ingredientes activos para el control simultáneo de ecto- y endo-parásitos, especial-mente ácaros, garrapatas, y nemátodos, en ganado productor, animales domésticos, y mascotas, la cual comprende los ingre-dientes activos: (1) 1- [4-cloro-3- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piri-diloxi) fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea, y (2) un compuesto de la fórmula (i) : en donde Ri es uno de los radicales: ol 5 -S R2 es -CH(CH3)-CH3, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) =CH-CH (CH3) 2 o ciciohexilo; R3 es hidrógeno o hidroxilo si el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace, o es hidrógeno o el grupo =N-0-CH3, si está presente un enlace sencillo entre los átomos 22 y 23; y R es HO-, en forma libre o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable. -k ?- *k- * .?- ol 52?S