MXPA02004871A - Combinaciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas combinaciones farmaceuticas y a su uso en la terapia antitrombotica.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un antagonista del receptor P2T y otro agente antitrombótico y a su uso en el tratamiento y prevención de la trombosis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El creciente entendimiento de los mecanismos subyacentes de la trombosis y de las intervenciones en ellas, ha conducido a desarrollar un enfoque antitrombótico polifarmacológico utilizando combinaciones apropiadas de agentes antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinoliticos . Ejemplos de compuestos antitrombóticos utilizados incluyen agentes antiplaquetarios tales como la aspirina, clopidogrel, ticlopidina, antagonistas de GPIIb/IIIa; anticoagulantes tales como inhibidores de la trombina, arfarina, heparina y heparinas de bajo peso molecular; y agentes fibrinoliticos incluyendo, pero no limitándose a la estreptocinasa, activador del plasminógeno tisular (APt) y tenecteplasa. Gran parte de los pacientes con infarto miocárdico agudo actualmente son tratados con un agente trombolitico o con un tratamiento de intervención con angioplastía coronaria percutánea (ACPT) . Se ha demostrado REF: 138756 - - que el uso de estos métodos da como resultado un incremento del número de pacientes que logran una permeabilidad arterial coronaria aceptable a los 90 minutos y que mientras mejor sea el flujo en la arteria coronaria afectada, más grande será la supervivencia. Sin embargo, incluso los agentes tromboliticos más efectivos en un tratamiento conjunto con aspirina y heparina, sólo son moderadamente efectivos en lograr una permeabilidad arterial coronaria que tenga un flujo sanguíneo normal (evaluado como TIMI grado 3) en aproximadamente el 50% de los casos. Además, en casos agudos en donde el efecto inmediato es primordial, los agentes de acción lenta dejan una ventana en la que el paciente no está protegido de la trombosis. Por ejemplo, el clopidogrel inhibe la agregación plaquetaria inducida por ADP y, de manera similar, la ticlopidina ha demostrado eficacia clínica en la trombosis arterial. Sin embargo, ambos agentes producen una inhibición de la respuesta de .ADP incompleta y de desarrollo lento, propiedades que están lejos de lo ideal en una terapia aguda, tal como la prevención de una oclusión repentina, aunque el creciente uso de una dosis de carga ha sido un avance reciente. Otro inconveniente de los agentes antitrombóticos existentes y combinaciones de los mismos, es que la relación riesgo/beneficio farmacodinámica óptima - - (antitrombótico/antihemostático) todavia no se ha alcanzado. Existe la necesidad de terapias antitrombóticas más efectivas. Recientemente se ha demostrado que los antagonistas del receptor P2T (también conocido como P2YADP ó P2TAc) ofrecen mejorías significativas sobre los agentes antitrombóticos. El receptor P2T está involucrado principalmente en la regulación de la agregación/activación plaquetaria y es un receptor acoplado a la proteina G. Las caracteristicas farmacológicas de este receptor han sido descritas, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al . , Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 y Fagura et al . , Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Las Solicitudes Internacionales de Patente WO 92/17488 y WO 94/18216, describen nuevos antagonistas del receptor P2T y combinaciones de los mismos, incluyendo compuestos de la fórmula (I) (véase más adelante) . El compuesto A (un compuesto de la fórmula (I) en donde Ri es 3, 3, 3-trifluoropropilo y R2 es 2, (metiltio) etilo) , se describe en la Solicitud Internacional de Patente WO 94/18216. El compuesto B (un compuesto de la fórmula (I) en donde Ri es propil y R2 es hidrógeno) se describe en la Solicitud Internacional de Patente WO 92/17488. Tanto el compuesto A como el compuesto B se - pueden usar en cualquier trastorno que involucre la activación o agregación plaquetaria. Los compuestos, por lo tanto, podrían actuar como agentes antitrombóticos y son útiles en el tratamiento o profilaxis de la angina inestable, choque tromboembólico y enfermedad vascular periférica. También se pueden utilizar en el tratamiento y profilaxis de las secuelas de las complicaciones trombóticas por angioplastia, trombolisis, endoarterectomia, cirugía coronaria y de injerto vascular, diálisis renal y derivación cardiopulmonar. Además, se pueden utilizar en el tratamiento o profilaxis de la coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa profunda, preeclampsia, salvamento de tejidos después de un trauma quirúrgico o accidental, vasculitis, arteritis, trombocitemia, isquemia y migraña. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente, sorpresivamente, encontraron que la administración de una combinación de un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, ofrece una mejoría significativa sobre otros tratamientos antitrombóticos. De conformidad con lo anterior, la administración combinada de un antagonista del receptor P2T o un derivado - - farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en el tratamiento y prevención de la trombosis, particularmente en el tratamiento de complicaciones trombóticas de la enfermedad aterosclerótica e intervenciones de la misma. De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un paquete de partes que comprende : (a) un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (componente a) ; y (b) otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (componente b) ; en donde los componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma farmacéutica (la cual puede ser la misma o diferente) que sea adecuada para administrarse en conjunto uno con el otro. Los derivados farmacéuticamente aceptables de un antagonista P2T y otro agentes antitrombóticos incluyen sales (e.g. sales de adición acida, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables (tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato o acetato)), solvatos y solvatos de sales. Si hay presentes en la formulación más de un - componente (a) o componente (b) , por ejemplo con el fin de proporcionar una dosis repetida, tales formulaciones pueden ser iguales o diferentes en términos de la dosis, composición química y/o forma física. De preferencia, el antagonista del receptor P2T es el compuesto de la fórmula (I) : en donde: ya sea Ri es 3, 3, 3-trifluoropropilo y R2 es 2- (metiltio) etilo, o bien, Rx es propilo y R2 es hidrógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo . De preferencia, el antagonista del receptor P2T es un compuesto A (en donde Ri es 3, 3, 3-trifluoropropilo) y R2 es 2- (metiltio) etilo, tal como se describe en la Solicitud Internacional de Patente WO 94/18216) . De preferencia, el componente (b) se selecciona del grupo que consiste de agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes, agentes fibrinoliticos y cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el componente (b) se - selecciona del grupo que consiste de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, un antagonista GPIIb/IIIa, inhibidores directos de la trombina, profármacos de inhibidores directos de la trombina, arfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular, estreptocinasa, activador del plasminógeno tisular, tenecteplasa y cualquier combinación de los mismos. Ejemplos de inhibidores directos de la trombina incluyen el melagatran (Solicitud Internacional de Patente WO 94/29336) . Los profármacos de melagatran incluyen aquellos descritos en la Solicitud Internacional de Patente WO 97/23499 e incluyen particularmente el Ejemplo 17 de esa solicitud. El Ejemplo 17 de la Solicitud Internacional de Patente WO 97/23499 es H 376, el cual es Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, en donde Cgl es ciclohexilglicinilo, Aze es (S) -azetidin-2-carbonilo y Pab es para-amidinobencilamino y el OH reemplaza a uno de los hidrógenos amidino en el Pab. De conformidad con la presente invención, el antagonista del receptor P2T, otro agente antitrombótico y derivados de cualquiera de ellos, se pueden administrar por via oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, tópica o por inhalación en los pulmones. Las vias de administración preferidas son sistémicas. Para el antagonista del receptor P2t y derivados del mismo, las vias de administración preferidas son parenterales, más preferiblemente la via intravenosa. Para el otro agente antitrombótico y derivados del mismo, las vias de administración preferidas son la oral o, en el caso de las heparinas no fraccionadas o de bajo peso molecular, ciertos inhibidores directos de la trombina y los agentes fibrinoliticos, la via intravenosa o subcutánea. La secuencia en la cual las formulaciones que comprenden el antagonista del receptor P2T y el otro agente antitrombótico se pueden administrar (i.e., si se lleva a cabo, y en qué punto, la administración secuencial, por separado y/o simultánea) , puede ser determinado por el médico que atiende al paciente o un técnico en la materia. Por ejemplo, la secuencia puede depender de muchos factores, tales como si en algún momento durante el curso o periodo de tratamiento no se pueden administrar una u otra de las formulaciones a la persona por razones prácticas (e.g., la persona está inconsciente y por lo tanto no puede tomar una formulación oral) . Las formulaciones respectivas que comprenden el componente (a) y/o el componente (b) pueden ser administradas de manera secuencial, por separado y/o simultáneamente, en el transcurso del tratamiento del trastorno relevante, en donde dicho trastorno puede ser agudo o crónico. De preferencia, las dos formulaciones se - - administran (opcionalmente repetidas veces) en un lapso suficientemente cercano como para tener un efecto benéfico para el paciente, en donde el efecto benéfico sea mayor, en el transcurso del tratamiento del trastorno relevante, que si cualquiera de las dos formulaciones se administrara (opcionalmente repetidas veces) por si sola, en ausencia de la otra formulación, en el transcurso del tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un efecto benéfico mayor con respecto y en el transcurso del tratamiento de un trastorno particular, dependerá del trastorno que está siendo tratado o prevenido, pero puede ser llevado a cabo rutinariamente por un técnico en la materia. Alternativamente, uno u otro de las dos formulaciones de componentes puede ser administrado (opcionalmente repetidas veces) antes, después y/o al mismo tiempo que la administración con el otro componente. Se pueden usar dosis individuales de un antagonista del receptor P2T y otro agente antitrombótico dentro de un periodo de 48 horas (e.g., 24 horas) una con respecto a la otra. En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y especialmente en seres humanos, el antagonista del receptor P2t, el otro agente antitrombótico y derivados de cualquiera de los mismos, se puede administrar solo, pero - - generalmente se administrará en forma de una formulación farmacéutica mezclada con un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual se deberá seleccionar según la via de administración pretendida y la práctica farmacéutica normal. De conformidad con la presente invención, el paquete de partes se puede utilizar en terapia médica, adecuadamente en el tratamiento de la trombosis. El tratamiento de la trombosis será entendido por los técnicos en la materia que incluye el tratamiento y prevención de las complicaciones trombóticas de la enfermedad aterosclerótica e intervenciones de la misma, tales como fibrinolisis, endoarterectomia o revascularización coronaria transluminal percutánea (RCTP) , incluyendo pero no limitándose a la angisplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) , con o sin bifurcación. Las complicaciones trombóticas de la enfermedad aterosclerótica incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo (que abarca el infarto miocárdico agudo con o sin elevación ST y angina inestable) y choque trombótico. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la trombosis (por ejemplo complicaciones trombóticas de la enfermedad aterosclerótica e intervenciones de la misma, tales como fibrinolisis, endoarterectomia o revascularización coronaria transluminal - - percutánea (RCTP) , incluyendo pero no limitándose a, angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin bifurcación) , que comprende utilizar un paquete de partes de conformidad con la presente invención para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor P2t y otro agente antitrombótico, a una persona que sufra o que sea susceptible de tal trastorno. Para evitar dudas sobre el término "tratamiento", éste incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico. • De preferencia, el componente (a) se administra por via parenteral antes de la cirugía y el componente (b) se administra por via oral después de esa cirugía. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un paquete de partes tal como el definido en la presente, que comprende un componente (a) en asociación con un componente (b) , haciendo de esta manera los dos componentes adecuados para su administración en conjunto uno con el otro. Al asociar los dos componentes uno con el otro, se incluye que los componentes (a) y (b) pueden: i) ser empacados, presentados y comprados como formulaciones por separado, las cuales subsecuentemente se utilizan en conjunto, en una terapia de combinación; o ii) estar empacados y presentados juntos como componentes por separado de un paquete de combinación, para - utilizarse en conjunto uno con el otro, en una terapia de combinación. La presente invención además proporciona un paquete de partes que comprende: (1) los componentes (a) y (b) tal como los anteriormente definidos; junto con (2) instrucciones para el uso de los componentes en conjunto uno con el otro. La presente invención además proporciona el uso de un antagonista del receptor P2T, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un paquete de partes para el tratamiento de la trombosis. Los componentes (a) y (b) tal como se describen en la presente, también pueden estar coformulados en forma de una preparación combinada (i.e., presentados en una sola formulación que incluye un antagonista del receptor P2T y otro agente antitrombótico) . Asi pues, otro aspecto de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende: (a) un antagonista del receptor P2t o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De preferencia, el componente (a) es un compuesto de la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, el componente (b) se selecciona del grupo que consiste de agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes, agentes fibrinoliticos y cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el componente (b) se selecciona del grupo que consiste de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, un antagonista de GPIIb/IIIa, inhibidores directos de la trombina, profármacos de inhibidores directos de la trombina, warfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular, activador del plasminógeno tisular, tenecteplasa y cualquier combinación de los mismos. La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende: (a) un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; para su uso en una terapia médica, adecuadamente, en el tratamiento de la trombosis. La presente invención además proporciona un - - método para el tratamiento de la trombosis, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica que comprende : (a) un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; a una persona que sufre de o es susceptible a tal trastorno. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende mezclar un antagonista del receptor P2T con otro agente antitrombótico . La presente invención además proporciona el uso de una formulación farmacéutica tal como se definió anteriormente, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la trombosis. Otro aspecto de la presente invención involucra el uso de: (a) una formulación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor P2t o un derivado - - farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que comprende otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una terapia, adecuadamente, en la terapia de la trombosis. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la trombosis, el cual comprende la administración de: (a) una formulación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (b) una formulación farmacéutica que comprende otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a una persona que sufra de o que sea susceptible a tal trastorno. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un antagonista del receptor P2T, o un - derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para ser utilizado en combinación con otro agente antitrombotico, en el tratamiento de la trombosis. De preferencia, el antagonista del receptor P2T es un compuesto de la fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Las formulaciones adecuadas para administrar un antagonista del receptor P2t son conocidas en la técnica e incluyen aquellas conocidas por la Solicitud Internacional de Patente WO 92/17488 y WO 94/18216. Las formulaciones adecuadas para la administración del otro agente antitrombótico, se describen en la literatura científica, por ejemplo, cuando el otro agente antitrombótico es melagatran, o un profármaco de melagatran, las formulaciones adecuadas incluyen aquellas descritas en, inter alia, en las Solicitudes Internacionales de Patente WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 y WO 00/12043. De otra manera, la preparación de las formulaciones adecuadas puede ser lograda por un técnico en la materia utilizando las técnicas de rutina. Las dosis adecuadas del antagonista del receptor P2t, el otro agente antitrombótico y derivados de cualquiera de los mismos, pueden ser determinadas por el médico o por otra persona experta en la materia, y dependerán de la gravedad del trastorno o enfermedad y de la persona que está siendo tratada, asi como del compuesto o compuestos que se están o se van a utilizar. Las dosis respectivas se describen en documentos de la técnica anterior que describen antagonistas del receptor P2T y otros agentes antitrombóticos que se mencionaron anteriormente en la presente. En el caso de un compuesto de la fórmula (I), las dosis adecuadas del compuesto activo en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de mamíferos, especialmente seres humanos, incluyen aquellas que producen una concentración plasmática media de hasta 5 µmol/L, por ejemplo en el rango de 0.001 a 5 µmol/L en el transcurso del tratamiento del trastorno relevante. En cualquier caso, el médico o el técnico en la materia serán capaces de determinar la dosis real que será la más adecuada para una persona individual, la cual es probable que varié según el trastorno que se está tratando, asi como la edad, peso corporal, sexo y respuesta de la persona particular que se está tratando. Las dosis anteriormente mencionadas son ejemplos de casos promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en donde se ameriten rangos de dosis mayores o menores y tales casos están dentro de los alcances de la presente invención.

- - La formulación farmacéutica de la presente invención, de hecho normalmente puede contener varios otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo agentes conservadores, estabilizantes, reguladores de la viscosidad, emulsificantes, o reguladores del pH. Asi pues, la formulación farmacéutica de la presente invención, tipicamente comprenderá una cantidad total de (a) el antagonista del receptor P2T y (b) otro agente antitrombótico (los ingredientes activos) en el rango de 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente en el rango de 0.10 a 70% en peso, incluso más preferiblemente en el rango de 0.10 a 50% en peso, en donde todos los porcentajes en peso se basan en la formulación total. EJEMPLOS La presente invención se ilustra, pero no de manera limitante, mediante los siguientes ejemplos, ya sea utilizando el compuesto A (un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx es 3, 3, 3-trifluoropropilo y R2 es 2- (metiltio) -etilo), o bien, en el Ejemplo 3, utilizando datos obtenidos con el análogo estructural más cercano, que es el compuesto B (un compuesto de la fórmula (I) en donde Ri es propilo y R2 es hidrógeno, sintetizado en AstraZeneca R & D , Charnwood, Humphries et al . (1995), Br J Pharmacol., 115; 1110-1116) .

- - EJEMPLO 1 Modelo de Trombosis Coronaria Canina - Compuesto A y Aspirina/Heparina El compuesto A se utilizó en combinación con aspirina y heparina no fraccionada, en un modelo de trombosis de la arteria coronaria en perros, para determinar si la adición de un antagonista del receptor P2t a estos agentes antiplaquetarios y anticoagulante estándar, podria mejorar la permeabilidad arterial coronaria después de una trombolisis con APt. Todos los animales fueron tratados con 325 mg de aspirina y 80 U/kg de heparina no fraccionada y después 17 U/kg/h. El grupo de prueba (n = 10) fue tratado con el compuesto A (4 µg/kg/min, i.v.) desde 10 minutos antes del APt hasta el final del protocolo (2 h posteriores a la reperfusión) . El grupo de placebo (n = 10) recibió sólo una infusión intravenosa (i.v.) de solución salina desde 10 minutos antes de la APt hasta el final del protocolo (2 h posteriores a la reperfusión) . Los resultados de los experimentos se presentan en las Tablas 1 y 2. El flujo sanguíneo de la arteria coronaria después de una trombolisis exitosa con APt, fue mantenido significativamente mejor en un grupo de animales que recibieron el compuesto A en adición de aspirina y heparina, en comparación con un grupo que recibió solución - salina, aspirina y heparina (Tabla 1] Tabla 1. Efectos sobre la trombolisis coronaria por APt Parámetro Solución salina Compuesto A Flujo sanguíneo basal (mL/min) 65.3 ± 7.5 62.3 ± 8.5 n Tiempo hasta la oclusión (min) 55.5 ± 14.0 62.3 ± 14.7 índice de reperfusión 100% 100% ns Tiempo hasta el reflujo (min) 21.5 ± 2.9 20 ± 6.1 ns Duración del reflujo (min) 75.0 + 39.9 119.7 ± 0.7* Variación del flujo cíclico 50% 0%* Reoclusión 60% 0%* * P < 0.05 El tamaño del infarto también se redujo significativamente (P < 0.05) en animales que recibieron el compuesto A (Tabla 2) . Estos resultados sugieren que el beneficio clínico significativamente adicional se obtendrá cuando un antagonista de P2T se combine con un agente fibrinolitico y la terapia antiplaquetaria y anticoagulante estándar.

- - Tabla 2. Reducción del tamaño del infarto Solución salina Compuesto A Área en riesgo 48.7 ± 6.9 49.9 ± 8.4 Ns (cm2) Tamaño del 9.3 ± 4.4 4.7 ± 4.7 P = 0.034 infarto (cm2) EJEMPLO 2 Sangre Humana ±n vltro - Compuesto A y Clopidogrel El compuesto A (concentración final 500 nM) fue agregado a sangre de voluntarios humanos sanos que recibieron clopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg/dia durante 11 dias) . La agregación plaquetaria inducida por ADP (+/- compuesto A) se midió mediante agregometria de impedancia en sangre completa. El clopidogrel por si solo dio como resultado una respuesta de inhibición del ADP incompleta, de lento desarrollo (Tabla 3) . El compuesto A agregado in vitro produjo una inhibición completa o casi completa de la respuesta hasta concentraciones de baja a intermedia de ADP (hasta 30 µM) tanto antes como durante la administración de clopidogrel (los datos para ADP 10 µM se muestran en la Tabla 3) , mientras que una inhibición sustancial de la respuesta hasta la concentración más alta de ADP utilizada (300 µM) , requirió de una combinación del compuesto A y - - clopidogrel. Tabla 3. Efecto de la administración oral de clopidogrel (75 mg/dia) sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP (10 y 300 µM) , medida en sangre de voluntarios humanos sanos, ex vivo (+/- compuesto A (500 nM) agregado ±n v±tro) EJEMPLO 3 La expresión de P-selectina en la superficie de la membrana plaquetaria desempeña una función importante en la formación del conjugado plaqueta-leucocito y existe creciente evidencia de que tales interacciones desempeñan una función .importante tanto en la trombosis aguda como en la etiología inflamatoria de la aterosclerosis progresiva. El efecto de un antagonista del receptor P2T (compuesto B) sobre la expresión de P-selectina plaquetaria inducida por ADP (10 µM) , se investigó en plaquetas lavadas de seres - humanos. El efecto del compuesto B (10 nM) se comparó con el del antagonista de GPIIb/IIIa, GR144053 (10 µM, Foster et al (1993) Thromb Haemostas; 69(6) :559, synthesized in AstraZeneca R & D, Charn ood) . Estas concentraciones son 4 (compuesto B) y 600 (GR144053) veces más altas que los respectivos valores CI50 (concentración inhibitoria media) para la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, en este sistema. Los resultados se resumen en la Tabla 4. Tabla . Efecto del compuesto B y GR144053 por si solos o en combinación, sobre la expresión de P-selectina inducida por ADP (10 µM) , en plaquetas lavadas humanas Condiciones Expresión de P-selectina (% de células positivas) Promedio ± ee (n = 3) Control 13.1 ± 3.3 + GR144053 (10 µM) 17.7 ± 1.7 + compuesto B (10 nM) 4.9 ± 2.6 + GR144053 (10 µM) + 7.5 ± 1.6 compuesto B (10 nM) El antagonista del receptor P2t, a una concentración consistente con efectos conocidos sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, inhibe sustancialmente la expresión de P-selectina inducida por - - ADP en ausencia o presencia del antagonista de GPIIb/IIIa. En contraste, el antagonista de GPIIb/IIIa por si solo no tuvo efecto sobre la expresión de P-selectina a una concentración considerablemente en exceso de la que inhibirla por completo la agregación plaquetaria. Estos resultados sugieren el potencial de la terapia de combinación con antagonistas de GPIIb/IIIa y antagonistas del receptor P2T, en donde el efecto antiagregatorio de amplio espectro del primero se complementa con el efecto adicional del último sobre otros aspectos de la activación plaquetaria, tales como la expresión de P-selectina proinflamatoria. .Abreviaturas ADP = difosfato de adenosina Antagonista de GPIIb/IIIa = antagonista de la glucoproteina Ilb/IIIa RCTP = revascularización coronaria transluminal percutánea ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea TIMI = trombolisis en infarto al miocardio APt = activador del plasminógeno tisular Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a - la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (39)

1. - -
2. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un paquete de partes, caracterizado porque comprende : (a) un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (componente a) ; y (b) otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (componente b) ; en donde los componentes (a) y (b) cada uno se proporcionan en una forma farmacéutica (que puede ser la misma o diferente) que sea adecuada para la administración en conjunto uno con el otro. 2. Un paquete de partes de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente (a) es un compuesto de la fórmula (I) : en donde: ya sea Ri es 3, 3, 3-trifluoropropilo y R2 es 2- - - (metiltio) etilo, o bien, Ri es propilo y R2 es hidrógeno, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo .
3. 3. Un paquete de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque el agente antitrombotico se selecciona de agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes, agentes fibrinoliticos y cualquier combinación de los mismos.
4. 4. Un paquete de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente antitrombotico se selecciona del grupo que consiste de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, un antagonista de GPIIb/IIIa, inhibidores directos de la trombina, profármacos de inhibidores directos de la trombina, arfariña, heparina, heparinas de bajo peso molecular, activador del plasminógeno tisular, tenecteplasa y cualquier combinación de los mismos.
5. 5. Un paquete de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente antitrombotico es un inhibidor directo de la trombina y/o un profármaco de un inhibidor directo de la trombina.
6. 6. Un paquete de partes de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el inhibidor de la trombina es melagatran.
7. 7. Un paquete de partes de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el profármaco de melagatran es Et02-C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH.
8. 8. Un paquete de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los componentes (a) y (b) son adecuados para su administración secuencial, por separado y/o simultánea.
9. 9. Un paquete de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en una terapia médica.
10. 10. Un paquete de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de la trombosis.
11. 11. Un método para el tratamiento de la trombosis, caracterizado porque comprende utilizar un paquete de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor de P2T y otro agente antitrombótico, a una persona que sufra de o que sea susceptible a tal trastorno.
12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el componente (a) se administra por via parenteral antes de la cirugía y el - - componente (b) se administra por vía oral después de esa cirugía.
13. 13. El uso de un antagonista del receptor P2T de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un paquete de partes para el tratamiento de la trombosis.
14. 14. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende : (a) un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. 15. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el antagonista del receptor P2T es un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 2, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. 16. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizada porque el agente antitrombotico se selecciona de agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes, agentes fibrinoliticos y cualquier - - combinación de los mismos .
17. 17. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizada porque el agente antitrombótico se selecciona del grupo que consiste de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, un antagonista de GPIIb/IIIa, inhibidores directos de la trombina, profármacos de inhibidores directos de la trombina, arfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular, activador del plasminógeno tisular, tenecteplasa y cualquier combinación de los mismos.
18. 18. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada porque el agente antitrombótico es un inhibidor directo de la trombina y/o un profármaco de un inhibidor directo de la trombina.
19. 19. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el inhibidor de la trombina es melagatran.
20. 20. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el profármaco de melagatran es Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH.
21. 21. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, para utilizarse en una terapia médica.
22. 22. Una formulación farmacéutica de conformidad - - con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, para utilizarse en el tratamiento de la trombosis.
23. 23. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la trombosis.
24. 24. Un método para el tratamiento de la trombosis, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, a una persona que sufra de o que sea susceptible a tal trastorno.
25. 25. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, caracterizado porque comprende mezclar un antagonista del receptor P2t con otro agente antitrombótico.
26. 26. El uso de: (a) una formulación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que comprende otro agente antitrombotico o un derivado farmacéuticamente - aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una terapia.
27. 27. El uso de: (a) una formulación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que comprende otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en el tratamiento de la trombosis.
28. 28. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 ó 27, en donde el antagonista del receptor P2T es un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 2.
29. 29. Un método de tratamiento de la trombosis, caracterizado porque comprende administrarle a una persona que sufra de o que sea susceptible a tal trastorno: (a) una formulación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor P2T o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente - aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que comprende otro agente antitrombótico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. 30. Un método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el antagonista del receptor P2T es un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 2.
31. 31. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 ó 30, caracterizado porque el agente antitrombótico se selecciona de agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y cualquier combinación de los mismos.
32. 32. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque el agente antitrombótico se selecciona del grupo que consiste de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, un antagonista de GPIIb/IIIa, inhibidores directos de la trombina, profármacos de inhibidores directos de la trombina, warfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular, activador del plasminógeno tisular, tenecteplasa y cualquier combinación de los mismos.
33. 33. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque el agente antitrombotico es un inhibidor directo de la trombina y/o un profármaco de un inhibidor directo de la trombina.
34. 34. Un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el inhibidor de la trombina es melagatran.
35. 35. Un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el profármaco de melagatran es Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH.
36. 36. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 35, caracterizado porque el componente (a) es una formulación parenteral y el componente (b) es una formulación oral.
37. 37. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36, caracterizado porque el componente (a) se administra por vía parenteral antes de una cirugía, y el componente (b) se administra por vía oral después de esa cirugía.
38. 38. El uso de un antagonista del receptor P2T, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para utilizarse en combinación con otro agente antitrombotico, en el tratamiento de la trombosis.
39. 39. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, o un derivado - - farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para ser utilizado en combinación con otro agente antitrombótico, en el tratamiento de la trombosis.