MXPA02003547A - Derivados biciclos de imidazo-3-il-amina substituidos en el sexto anillo. - Google Patents
Derivados biciclos de imidazo-3-il-amina substituidos en el sexto anillo.Info
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Abstract
La invencion se refiere a imidazo-3-il-aminas biciclicas de formula general (I), en forma de sus bases o de sus sales farmaceuticamente aceptables. La invencion tambien se refiere a metodos para producir las imidazo-3-il-aminas biciclicas y a medicamentos que contienen, como ingrediente activo, a lo menos una imidazo-3-il-amina biciclica de formula general (I) en forma de la base o de una sal farmaceuticamente aceptable.
Description
DERIVADOS BICICLICOS DE IMIDAZO-3-IL-AMINA SUBSTITUIDOS EN EL SEXTO ANILLO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados biciclicos de imidazo-3-il-aminas sustituidos en el sexto anillo, y a medicamentos que contienen estos compuestos. Para los compuestos individuales de la clase de las imidazo-3-il-aminas se conocen interesantes propiedades farmacológicas. Asi, por ejemplo, se describen determinadas imidazo [1, 2-a] piridinas como principios activos que reducen la presión sanguínea (GB-B-1, 135, 893) , como antihelmínticos y antimicóticos (J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985) y como principios activos contra la secreción para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (EP-A-0 068 378). Una actividad de las imidazopiridinas individuales en contra de las enfermedades inflamatorias, en particular del estómago, se describe también en los documentos EP-A-0 266 890 y J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046. Otras actividades farmacológicas que se describen para representantes individuales de la clase de las imidazo-3-il-aminas son las propiedades antimicrobianas (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), propiedades antivirales (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108-5112) asi como la actividad como antagonista del receptor de benzodiacepina (J. Heterocyclic Chem. 1998,35, 1205-1217) .
En virtud de estas interesantes actividades se sintetizaron en el pasado diversos representantes de la clase de las imidazo-3-il-aminas sustituidas. En particular se trató de aumentar el número de imidazo-3-il-aminas sustituidas disponibles mediante métodos de síntesis combinatoria. Asi, por ejemplo, C. Blackburn et al. describen en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472 una síntesis en fase sólida de tres componentes para la producción de imidazo-3-il-aminas y en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638 una condensación de tres componentes para la síntesis paralela de imidazo-3-il-aminas . De manera similar a la reacción mencionada al último es la síntesis publicada por K. Groebke et al. en Synlett 1998, 661-663. Una reacción de varios componentes para la síntesis combinatoria de imidazo-3-il-aminas con la cual también se produjeron imidazo-3-il-aminas individuales la describen también H. Bienayme y K. Bouzid en Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349-2352. Sin embargo, la amplitud de variantes de los sustitutos en el nitrógeno amino y en la posición 2 del anillo de imidazol que es posible de acuerdo al estado de la técnica era limitada. Por consiguiente la presente invención se funda en la tarea de proporcionar otras imidazo-3-il-aminas bicíclicas en las que son diferentes de hidrógeno a lo menos un sustituto en el grupo amino y en los átomos del sexto anillo no pertenecientes al anillo de imidazol, así como el sustituto en la posición 2 del anillo de imidazol, y medicamentos que las contienen. Por consiguiente son objeto de la invención las imidazo-3-il-aminas de fórmula general I
en la que X significa CR4 ó N e Y significa CR5 ó N, con la condición de que X e Y no significan N simultáneamente, R1 significa (CH2)nCN con n = 4, 5 ó 6, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C4-C8, CH2CH2R (R = 4-morfolino) , 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilo o CH2Ra, siendo que Ra constituye hidrógeno, OH, alquilo-Ci-Cs (ramificado o no ramificado), fenilo opcionalmente sustituido, CO(OR') (con R = alquilo-C?-C no ramificado o alquilo-C?-C5 ramificado) , PO(OR')2 (con R' = alquilo-C?-C no ramificado o alquilo-C?-C5 ramificado) ó Si(RxRyRz) (con Rx, Ry, y Rz en cada caso independientes uno de otro alquilo-C?-C (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo-C4-C8 o fenilo) , R2 significa hidrógeno, CORb, siendo que Rb constituye alquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado) o cicloalquilo-C3-C8, CH2CH2CO(ORc) , siendo que Rc constituye alquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado) , adamantilo, fenilo opcionalmente sustituido, 1-naftilo ó 2-naftilo opcionalmente sustituido, o 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tiazolilo o furoilo en cada caso opcionalmente sustituido, CH2fenilo, CH2CH2Rd, siendo que Rd constituye fenilo opcionalmente sustituido, ó CONHRe, siendo que Re constituye alquilo-C?-C8 (ramificado o no ramificado), cicloalquilo-C3-C8 o fenilo opcionalmente sustituido, RJ significa alquilo-C?-C8 (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo-C3-C8/ fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, pirrólo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, furano opcionalmente sustituido, tiofeno opcionalmente sustituido, antraceno opcionalmente sustituido, fenantreno opcionalmente sustituido o quinolina opcionalmente sustituida, R4, R5, R6 y R7 en cada caso independientes uno de otro significan hidrógeno, alquilo-C?-C (ramificado o no ramificado) , N02, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, COOR, siendo que R representa hidrógeno, alquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado), OR'', siendo que R' ' representa fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, alquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado) , ó R4 y R5, R5 y R6 ó R6 y R7 significan un puente de carbono de cuatro miembros que opcionalmente contiene enlaces dobles, en el cual opcionalmente pueden estar sustituidos átomos de C individuales por heteroátomos como N, 0 ó S, y todos los demás radicales R4, R5, R6 y R7 existentes que no forman el puente significan hidrógeno, con la condición de que a lo menos uno de los radicales R4, R5, R6 ó R7 existentes en la molécula no es hidrógeno y, si R1 significa metilo, etilo, propilo, n-butilo, iso-butilo, CO(Ometilo) o bencilo R3 no significa metilo, y si uno de los radicales R4, R5, R6 ó R7 significa Obencilo ó R4 significa Oalquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado) , R1 no significa CH2R (siendo que Ra representa hidrógeno ó alquilo-C?-C5 (ramificado o no ramificado) , en la forma de las bases o de sales farmacéuticamente aceptables. De conformidad con la invención se prefieren aquellos compuestos en los que R2 significa hidrógeno, R1 se selecciona del grupo (CH2)nCN con n = 4, 5 ó 6, ciclohexilo, CH2C0 (Ometilo) , 2, 6-dimetilfenilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo o n-butilo, y R3 se selecciona del grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 2-furanilo, 2-pirroilo, metilo, ter-butilo, 3-hidroxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 3-bromofenilo, 4-bromo-2-fluorfenilo, 5-bromo-2-fluorfenilo, 3-bromo-4-fluorfenilo, 3-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3-fluorfenilo, 3-metilfenilo, 3-fenoxifenilo, 3- (4-clorfenoxi) -fenilo, 2-cloro-4-fluorfenilo, 2-cloro-6-fluorfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2-bro ofenilo, 2-fluorfenilo, 2- (trifluormetil) -fenilo. De conformidad con la invención los radicales R4, R5, R6 ó R7 se seleccionan preferiblemente ya sea del grupo N02, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, metilo u OR'', con R*' = bencilo, siendo que a lo menos uno de los radicales R4, R5, R6 ó R7 debe ser diferente de hidrógeno, ó R6 y R7 forman juntos un puente -CH=CH-CH=CH-, y los radicales R4 y R5, en cuanto existen, significan hidrógeno. De conformidad con la invención se prefieren particularmente los derivados bicíclicos de imidazo-3-il-aminas sustituidos en el sexto anillo que se seleccionan del grupo 7-cloro-2-furan-2-il- (6-isocianohexil) -imidazo [1, 2-a] pirimidin-3, 5-diamina, (5, 7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) - ( 6-isociano-hexil) -amina, 7-cloro- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -2-tiofen-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3, 5-diamina, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -amina, N- [4- (8-benciloxi-3-ciclohexilamino-imidazo [l,2-a]piridin- 2-il) -fenil] -acetamida, 3- (8-benciloxi-3-butilamino-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, Ester metílico del ácido [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin- 3-il] -ciclohexilamina, Ciclohexil- [6, 8-dibromo-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, 3- [3- (2, 6-dimetilfenilamino) -6-nitro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il] -fenol, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -(1, 1,3, 3-tetrametilbutil) -amina, [6, 8-dibromo-2- (2, 3-dimetoxifenil) -5-metil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -(1,1,3, 3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil- (2-fenil-imidazo [1, 2-a] quinolin-1-il] -amina, [6- (2-ciclohexil-5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -hexil] -metilidin-amonio, (2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil^ (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina,
Ciclohexil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxifenil) -6-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (6-isocianohexil) -amina, (2,7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, (2, 8-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -(2,5, 7-trimetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) - (6-isociano-hexil) -amina, (6-isociano-hexil- [2- (2-metoxi-fenil) -6-metil-imidazp [1,2-a]piridin-3-il) -amina, Ciclohexil- (2-furan-2-il-6-trifluorometil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -amina, (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina, ( 8-benci1oxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina, (8-benciloxi-2-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-(l, 1,3,3-tetrametil-butil) -amina, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, Butil- (2-ciclohexil-5-propil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -amina, N-ciclohexil-N- (6, 8-diclor-2-furan-2-il-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -acetamida, N-ciclohexil-N- (2-furan-2-il-6-trifluormetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -acetamida, N- ( 8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N-ciclohexil-acetamida, (5-metil-2-fenantren-9-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) - (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -amina, (2-antracen-9-il-7-metil-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) - (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -amina, ó Ciclohexil- [7-metil-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin-3-il) -amina. En cuanto los derivados bicíclicos de imidazo-3-il-amina sustituidos en el sexto anillo de conformidad con la invención contienen átomos de carbono ópticamente activos, también son objeto de la presente invención los enantiómeros de estos compuestos y sus mezclas. Son objeto de la invención además los medicamentos que contienen como principio activo un minimo de una imidazo-3-il-amina bicíclica de fórmula general I, en la que R1 a R7, X e Y tienen el significado precedentemente mencionado, en forma de la base o de sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente del ácido bromhídrico, del ácido sulfúrico, del ácido metanosulfónico, del ácido fórmico, del ácido acético, del ácido oxálico, del ácido succínico, del ácido tartárico, del ácido mandélico, del ácido fumárico, del ácido láctico, del ácido cítrico, del ácido glutámico y/o del ácido asparagínico, o en particular del ácido clorhídrico. Sorprendentemente se comprobó en esto que los compuestos de conformidad con la invención no solamente son principios activos potenciales para las indicaciones mencionadas en el estado de la técnica, sino que también tienen efecto analgésico. De manera particularmente preferida los medicamentos de conformidad con la invención contienen como principio activo un mínimo de una imidazo-3-il-amina bicíclica seleccionada del grupo que comprende 7-cloro-2-furan-2-il- (6-isocianohexil) -imidazo [1,2-a] pirimidin-3, 5-diamina, (5, 7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) -(6-isociano-hexil) -amina, 7-cloro- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -2-tiofen-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3, 5-diamina, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -(1,1,3, 3-tetrametilbutil) -amina, N- [4- (8-benciloxi-3-ciclohexilamino-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenil] -acetamida, 3- (8-benciloxi-3-butilamino-imidazo [1, 2-a]piridin-2-il) -fenol, Ester metílico del ácido [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-ilamino) -acético, [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] -ciclohexilamina, Ciclohexil-- [6, 8-dibromo-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, 3- [3- (2, 6-dimetilfenilamino) -6-nitro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il] -fenol, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - (1,1,3, 3-tetrametilbutil) -amina, [6, 8-dibromo-2- (2, 3-dimetoxifenil) -5-metil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -(1,1,3, 3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil- (2-fenil-imidazo [1, 2-a] quinolin-l-il] -amina, [6- (2-ciclohexil-5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -hexil] -metilidin-amonio, (2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Ciclohexil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxifenil) -6-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (6-isocianohexil) -amina, (2, 7-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, (2, 8-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -(2,5, 7-trimetil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (6-isociano-hexil) -amina, (6-isociano-hexil- [2- (2-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -amina, Ciclohexil- (2-furan-2-il-6-trifluorometil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina, (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina, ( 8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) - (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, Butil- (2-ciclohexil-5-propil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, N-ciclohexil-N- (6, 8-diclor-2-furan-2-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -acetamida, N-ciclohexil-N- (2-furan-2-il-6-trifluor etil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -acetamida, N- (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N-ciclohexil-acetamida, (5-metil-2-fenantren-9-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, (2-antracen-9-il-7-metil-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) -(1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, ó Ciclohexil- [7-metil-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin-3-il) -amina ó las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los compuestos de conformidad con la invención se revelaron como ligandos del subtipo a2 relevante para el dolor del receptor a-adrenérgico humano. Debido a ello se prefiere particularmente el uso de los derivados bicíclicos de imidazo-3-il-amina de conformidad con la invención, en combinación con uno o varios coadyuvantes para la preparación de un medicamento para combatir el dolor. Para la preparación de los medicamentos correspondientes se usan, además de a lo menos un principio activo dé conformidad con la invención, vehículos, sustancias de relleno, solventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. La elección de los coadyuvantes así como las cantidades de estos a ser usadas depende • de la aplicación pretendida para el medicamento, ya sea oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la aplicación oral son adecuadas las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, para la aplicación parenteral, tópica y de inhalación las soluciones, suspensiones, preparaciones anhidras de fácil reconstitución así como los aerosoles. Los principios activos de conformidad con la invención en un depósito, en forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes promotores de la penetración en la piel son preparaciones adecuadas de aplicación percutánea. Las formas de preparación de uso oral o percutáneo pueden liberar los principios activos de conformidad con la invención en forma retardada. La cantidad de principio activo a ser administrada a los pacientes varía en función del peso del paciente, de la forma de aplicación, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. La síntesis de los compuestos de conformidad con la invención se lleva a cabo procediendo de manera que se hacen reaccionar las amidinas de fórmula general II, en particular los derivados de 2-aminopiridina y 2-aminopirimidina que ofrecen en el comercio las empresas como, por ejemplo, Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma o TCI-Jp con las mas diversas cetonas o preferiblemente aldehidos III e isonitrilos IV en presencia de ácido perclórico al 20% conforme a una reacción de tres componentes. En esto R1 a R7, X e Y tienen el significado que precedentemente se dio para los compuestos de fórmula I.
M I h X H R3-- 6 Rl-N-C H R7 II III IV
Para un desarrollo sin problemas de la reacción es esencial en esto que los compuestos de partida se adicionen sucesivamente en la secuencia amidina II, cetona ó aldehido III e isonitrilo IV. Preferiblemente las reacciones se llevan a cabo en diclorometano a una temperatura de preferiblemente 0°C a 40°C, en particular a una temperatura de 10°C a 20°C. Para la producción de los compuestos de conformidad con la invención en los que R1 no significa hidrógeno, los compuestos la que se producen en la reacción precedentemente descrita, los cuales preferiblemente primero se disolvieron en THF, se hacen reaccionar según el producto final deseado con un compuesto R2hal, en donde hal representa bromo, yodo o en particular cloro, por ejemplo un cloruro de alquilo, arilo o ácido, opcionalmente sustituido, o un isocianato ReNCO opcionalmente sustituido, en presencia de una resina de morfolina (por ejemplo morfolina de poliestireno de la empresa Argonaut) en diclorometano dentro de 0.25 a 24 horas a una temperatura entre 10°C y 40°C de acuerdo al siguiente esquema de reacción:
N
RZ - •N R6 R1 •N R7 H ía
ero;
ligada
N-.. • X ? R3— -W. . ! RS R1 • N R7 R2 Los reactivos excedentes se eliminan a continuación de la mezcla de la reacción mediante filtración sobre una capa de tris (2-aminoetil) amina (fabricante: Novabiochem) o 3- (3-mercaptofenil) propanamidometilpoliestireno ligada por polímero, y el filtrado se reconcentra preferiblemente en una centrífuga al vacío. Todo el proceso se puede llevar a cabo sin problema también en una instalación de síntesis automatizada . Los compuestos de fórmula I se pueden convertir de manera en sí conocida a sus sales con ácidos fisiológicamente tolerables, preferiblemente ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido asparagínico, y en particular ácido clorhídrico. Preferiblemente la formación de la sal se lleva a cabo en un solvente, preferiblemente éter dietílico, éter diisopropílico, acetato de etilo, acetona o 2-butanona, o en una mezcla de estos solventes. Para la producción de los clorhidratos es adecuado en forma alternativa también el trimetilclorsilano en solución acuosa. Ejemplos: Los ejemplos siguientes deberán explicar la invención sin limitarla a los mismos. La síntesis se llevó a cabo en una instalación automática de la empresa Zymark de acuerdo a la siguiente instrucción de síntesis general: Un tubo de vidrio de fondo redondo (diámetro 16 mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó manualmente con un agitador y se cerró con una tapa roscada con septo en la estación de sellado. El tubo fue colocado por el robot 1 sobre el bloque reactor temperizado a 15°C. El robot 2 agregó mediante pipeta los siguientes reactivos én forma sucesiva: 1.) 1 mi de una solución de amidina 0.1 M + HC10 al 20% en diclorometano 2.) 0.5 mi de una solución de aldehido 0.3 M en diclorometano 3.) 0.575 mi de una solución de isonitrilo 0.2 M en diclorometano. La mezcla de la reacción se agitó a 15°C durante 660 minutos en uno de los bloques de agitación. Después de esto la solución de la reacción se separó por filtración en la estación de filtrado. En esto el tubito se enjuago dos veces con respectivamente 1 mi de diclorometano y 200 µl de agua . El estante con los tubitos se colocó a continuación a mano sobre la instalación de acondicionamiento. En esta la mezcla de la reacción se mezcló en una mezcladora de vórtice con 3 mi de una solución de NaCl al 10% y 1.5 mi de diclorometano.. En el reactor giratorio se mezcló a fondo durante diez minutos y mediante la lenta reducción del movimiento de giro se formó un claro límite entre las fases. Este límite entre las fases se detectó en forma óptica y se retiró mediante pipeta la fase orgánica. En la siguiente etapa la mezcla de la reacción se volvió a mezclar con 1.5 mi de diclorometano. La solución se agitó, se centrifugó y la fase orgánica se separó con la pipeta. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 2.4 g de MgS04 (granulado). El solvente se eliminó en una centrífuga al vacío Los productos químicos y solventes empleados se adquirieron en el comercio. Cada sustancia se analizó con EM-ESI y/o RMN. Ejemplo 1 7-cloro-2-furan-2-il- (6-isocianohexil) -imidazo [1, 2-a] pirimidin-3, 5-diamina (1) El compuesto 1 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0. mi de solución de 2, 6-diamino-4-cloropirimidina (0.1 M, DCM) , 0.575 mi de solución de 1, 6-diisocianohexano (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de furfural (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) .
Masa calculada 360.85; masa encontrada 359.2 (EM- ESI : Ejemplo 2 (5, 7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo [1,2-a]pirimidin-3-il) - (6-isociano-hexil) -amina (2) El compuesto 2 se preparó dé acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4, 6-dimetilpirimidina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 6-diisocianohexano (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de piridin-2-carbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 360.85; masa encontrada 359.2 (EM-ESI) Ejemplo 3 - (2-ciclohexil-5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina (3) El compuesto 3 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-6-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de ciclohexilcarbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 341.54; masa encontrada 342.4 (EM-ESI) Ejemplo 4 7-cloro- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -2-tiofen-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3, 5-diamina (4) El compuesto 4 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2, 6-diamino-4-cloropirimidina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de tiofen-2-carbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 377.94; masa encontrada = 378.3 (EM-ESI) Ejemplo 5 [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il]-(l,l,3, 3-tetrametilbutil) -amina (5) El compuesto 5 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-5-bromopiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 2-metoxi-benzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 430.39; masa encontrada M+H20 =
447.3 (EM-ESI) Ejemplo 6 [6, 8-dibromo-2- (2, 3-dimetoxifenil) -5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -(1,1,3, 3-tetrametilbutil) -amina (6) El compuesto 6 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3, 5-dibromo-6-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1,1,3,3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 2, 3-dimetoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 553.34; masa encontrada M+H20 = 572.1 (EM-ESI) Ejemplo 7 N- [4- (8-benciloxi-3-ciclohexilamino-imidazo [1,2-a]piridin-2-il) -fenil] -acetamida (7 ) El compuesto 7 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetamidobenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 454.58; masa encontrada = 455.4 (EM-ESI) Ejemplo 8 3- (8-benciloxi-3-butilamino-imidazo [1,2-a] piridin-2-il) -fenol (8) El compuesto 8 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de n-butilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 3-hidroxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 387.49; masa encontrada = 388.4
(EM-ESI) Ejemplo 9 Ester metílico del ácido [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético (9) El compuesto 9 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de éster metílico del ácido isocianoacético (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 3,5-dimetoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 447.50; masa encontrada = 448.3 (EM-ESI) Ejemplo 10 [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxifenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -ciclohexilamina (10) El compuesto 10 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 3, 5-dimetoxi-benzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 457.58; masa encontrada = 458.5 (EM-ESI) Ejemplo 11 Ciclohexil- [6, 8-dibromo-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina (11) El compuesto 11 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3, 5-dibromo-6-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 2-metoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = ¿0%) . Masa calculada 457.58; masa encontrada = 458.5
(EM-ESI) Ejemplo 12 3- [3- (2, 6-dimetilfenilamino) -6-nitro-imidazo [1,2-a] piridin-2-il] -fenol (12) El compuesto 12 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-5-nitropiridina, 0.575 mi de solución de 2, 6-dimetilfenilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 3-hidroxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) .
Masa calculada 376.42; masa encontrada 375.3 (EM-ESI) Ejemplo 13 [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -amina (13) El compuesto 13 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0' mi de solución de 2-amino-5-bromopiridina, 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 2-metoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 430.39; masa encontrada M+H20 = 447.3 (EM-ESI) Ejemplo 14 [6, 8-dibromo-2- (2, 3-dimetoxifenil) -5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -(1,1,3, 3-tetrametilbutil') -amina (14) El compuesto 14 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3, 5-dibromo-6-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1,1,3,3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 2, 3-dimetoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 553.34; masa encontrada M+H20 = 572.1 (EM-ESI) Ejemplo 15 Ciclohexil- (2-fenil-imidazo [1, 2-a] quinolin-1-il] -amina (15) El compuesto 15 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-aminoquinolina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de benzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 341.46; masa encontrada = 342.3 (EM-ESI) Ejemplo 16 [6- (2-ciclohexil-5-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-ilamino) -hexil] -metilidin-amonio (16) El compuesto 16 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-6-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 6-diisocianohexano (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de ciclohexilcarbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 339.5; masa encontrada = 339.4 (EM-ESI) Ejemplo 17 (2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (1,1,3, 3-tetrametilbutil) -amina (17) El compuesto 17 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-5-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 273.4; masa encontrada = 274.3 (EM-ESI) Ejemplo 18 Ciclohexil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina (18) El compuesto 18 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 243.4; masa encontrada = 244.4 (EM-ESI) Ejemplo 19 Ciclohexil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina (19) El compuesto 19 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4, 6-dimetilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 257.4; masa encontrada = 258.4
(EM-ESI) Ejemplo 20 [2- (3, 4-dimetoxifenil) -6-metil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) - ( 6-isocianohexil) -amina (20) El compuesto 20 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-5-metilpiridina, 0.575 mi de solución de 1, 6-diisocianohexano (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 3, 4-dimetoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 394.5; masa encontrada 393.4 (EM-ESI) Ejemplo 21 (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -(1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina (21) El compuesto 21 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4-metilpiridina, 0.575 mi de solución de 1,1,3,3-tetrametilbutilo (0.2 M, DCM), 0.500. mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 273.4; masa encontrada 274.3 (EM-ESI) Ejemplo 22 (2, 8-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina (22) El compuesto 22 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-metilpiridina, 0.575 mi de solución de 1,1,3,3-tetrametilbutilo (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 273.4; masa encontrada 274.4 (EM-ESI) Ejemplo 23 (1, 1,3, 3-tetrametil-butil) -(2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina (23) El compuesto 23 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4, 6-dimetilpiridina, 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilo (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 287.4; masa encontrada 288.4 (EM-ESI) Ejemplo 24 [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -7-metil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) - ( 6-isociano-hexil) -amina (24) El compuesto 24 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4-metilpiridina, 0.575 mi de solución de 1, 6-diisocianohexano (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 3, 4-dimetoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%). Masa calculada 394.5; masa encontrada 393.4 (EM- ESI) Ejemplo 25 (6-isociano-hexil- [2- (2-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina (25) El compuesto 25 se preparó conforme a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-5-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 6-diisocianohexano (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de 3, 4-dimetoxibenzaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 363.5; masa encontrada = 363.4; M-acetilo 296.5 (EM-ESI) Ejemplo 26 Ciclohexil- (2-furan-2-il-6-trifluorometil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina (26) El compuesto 26 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4-trifluormetilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de furfural (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 349.3; masa encontrada = 350.3 (EM-ESI) Ejemplo 27 ( 8-benciloxi-2-cicloh xil-imidazo [1, 2-a] piridin- 3-il) -ciclohexil-amina (27) El compuesto 27 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de ciclohexilcarbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 403.6; masa encontrada = 404.4 (EM-ESI) Ejemplo 28 (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina (28) El compuesto 28 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 335.4; masa encontrada = 336.3 (EM-ESI) Ejemplo 29 ( 8-benciloxi-2-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) - (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -amina (29) El compuesto 29 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M,
DCM), 0.500 de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 365.5; masa encontrada = 366.5
(EM-ESI) Ejemplo 30 Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético (30) El compuesto 30 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de éster metílico del ácido isocianoacético
(0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de ciclohexilcarbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl dé ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 393.5; masa encontrada = 394.5 (EM-ESI) Ejemplo 31 Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-ilamino) -acético (31) El compuesto 31 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de éster metílico del ácido isocianoacético (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de acetaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 325.4; masa encontrada = 326.3 (EM-ESI) Ejemplo 32 Butil- (2-ciclohexil-5-propil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina (32) El compuesto 32 se preparó conforme a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-6-propilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de n-butilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de ciclohexilcarbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 313.5; masa encontrada = 314.5 (EM-ESI) Ejemplo 33 N-ciclohexil-N- (6, 8-diclor-2-furan-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -acetamida (33) El compuesto 33 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3, 5-dicloropiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de furfural (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico' ( = 20%), y reacción con cloruro de acetilo, siendo que el cloruro de acetilo excedente se eliminó al vacío . Masa calculada 392.3; masa encontrada = 392.3/394.3; M de acetilo 350.4 (EM-ESI) Ejemplo 34 N-ciclohexil-N- (2-furan-2-il-6-trifluormetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -acetamida (34 ) El compuesto 34 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-5-trifluor etilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de furfural (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%), y reacción con cloruro de acetilo, siendo que el cloruro de acetilo excedente se eliminó al vacío. Masa calculada 391.4; masa encontrada = 392.3; M de acetilo 350.4 (EM-ESI) Ejemplo 35 N- (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -N-ciclohexil-acetamida (35) El compuesto 35 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de ciclohexilcarbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%), y reacción con cloruro de acetilo, siendo que el cloruro de acetilo excedente se eliminó al vacío. Masa calculada 445.6; masa encontrada = 446.4; M de acetilo 404.4 (EM-ESI) - Ejemplo 36 (5-metil-2-fenantren-9-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina (36) El compuesto 36 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-6-metilpiridina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de fenantren-9-carbaldehido (0.3 M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico ( = 20%) . Masa calculada 435.6; masa encontrada = 436.5 (EM-ESI) Ejemplo 37 (2-antracen-9-il-7-metil-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) -(1,1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina (37) El compuesto 37 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4-metilpirimidina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilisocianuro (0.2 M,
DCM), 0.500 mi de solución de antracen-9-carbaldehido (0.3
M, DCM) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 436.6; masa encontrada = 437.3
(EM-ESI) Ejemplo 38 Ciclohexil- [7-metil-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -imidazo [1, 2-a]pirimidin-3-il) -amina (38) El compuesto 38 se preparó de acuerdo a la instrucción de síntesis general a partir de 1.0 mi de solución de 2-amino-4-metilpirimidina (0.1 M, DCM), 0.575 mi de solución de ciclohexilisocianuro (0.2 M, DCM), 0.500 mi de solución de N-metilpirrol-2-carbaldehido (0.3 M, p~M) y 10 µl de ácido perclórico (w = 20%) . Masa calculada 309.4; masa encontrada = 310.4 (EM-ESI) Los compuestos de conformidad con la invención resultaron ser ligandos del subtipo a2 relevante del dolor del receptor a-adrenérgico humano. La determinación de la afinidad al subtipo a2 del receptor a-adrenérgico humano se efectuó mediante un análisis SPA usual para la selección de alto rendimiento como se describe en John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, página 307 a 316. Esta literatura se introduce presentemente como referencia y se considera parte de la revelación. A una concentración de 10 µm se determinaron ejemplarmente las afinidades siguientes:
Claims (7)
- REIVINDICACIONES 1. Imidazo-3-il-aminas bicíclicas de fórmula general I en la que X significa CR4 ó N e Y significa CR5 ó N, con la condición de que X e Y no significan N simultáneamente, R1 significa (CH2)nCN con n = 4, 5 ó 6, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C4-C8, CH2CH2R (R = 4-morfolino) , 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilo o CH2Ra, siendo que Ra constituye hidrógeno, OH, alquilo-C?-C8 (ramificado o no ramificado), fenilo opcionalmente sustituido, CO(OR') (con R' = alquilo-C?-C4 no ramificado o alquilo-C?-C5 ramificado) , PO(OR')2 (con R' = alquilo-C?-C4 no ramificado o alquilo-Ci-C5 ramificado) ó Si (RxRyRz) (con Rx, Ry, y Rz en cada caso independientes uno de otro alquilo-C?~C (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo-C4-C8 o fenilo) , R2 significa hidrógeno, CORb, siendo que Rb constituye alquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado) o cicloalquilo-C3-C8, CH2CH2CO(ORc) , siendo que Rc constituye alquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado) , adamantilo, fenilo opcionalmente sustituido, 1-naftilo ó 2-naftilo opcionalmente sustituido, o 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tiazolilo o furoilo en cada caso opcionalmente sustituido, CH2fenilo, CH2CH2Rd, siendo que Rd constituye fenilo opcionalmente sustituido, ó CONHRe, siendo que Re constituye alquilo-C?-C8 (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo-C3-C8 o fenilo opcionalmente sustituido, R3 significa alquilo-C?-C8 (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo-C3-C8, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, pirrólo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, furano opcionalmente sustituido, tiofeno opcionalmente sustituido, antraceno opcionalmente sustituido, fenantreno opcionalmente sustituido o quinolina opcionalmente sustituida, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo hidrógeno, N02, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, metilo u OR' ' , con R' ' = bencilo ó R6 y R7 forman juntos un puente -CH=CH-CH=CH-, y los radicales R4 y R5, siempre y cuando existen, significan hidrógeno, con la condición de que a lo menos uno de los radicales R4, R5, R6 ó R7 existentes en la molécula no es hidrógeno y, si R1 significa metilo, etilo, propilo, n-butilo, iso-butilo, CO(Ometilo) o bencilo R3 no significa metilo, y si uno de los radicales R4, R5, R6 ó R7 significa Obencilo ó R4 significa Oalquilo-C?-C4 (ramificado o no ramificado) , R1 no significa CH2Ra (siendo que Ra representa hidrógeno ó alquilo-C?-C5 (ramificado o no ramificado) , en la forma de las bases o de sales farmacéuticamente aceptables.
- 2. Imidazo-3-il-aminas bicíclicas según la reivindicación 1, caracterizadas porque R2 significa hidrógeno, R1 se selecciona del grupo (CH2)nCN con n = 4, 5 ó 6, ciclohexilo, CH2CO (Ometilo) , 2, 6-dimetilfenilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo o n-butilo, y R3 se selecciona del grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 2-furanilo, 2-pirroilo, metilo, ter-butilo, 3-hidroxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 3-bromofenilo, 4-bromo-2-fluorfenilo, 5-bromo-2-fluorfenilo, 3-bromo-4-fluorfenilo, 3-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3-fluorfenilo, 3-metilfenilo, 3-fenoxifenilo, 3- (4-clorfenoxi) -fenilo, 2-cloro-4-fluorfenilo, 2-cloro-6-fluorfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorfenilo, 2- (trifluormetil) -fenilo .
- 3. Imidazo-3-il-aminas bicíclicas según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizadas porque se trata de 7-cloro-2-furan-2-il- (6-isocianohexil) -imidazo [1,2-a] pirimidin-3, 5-diamina, (5, 7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) - (6-isociano-hexil) -amina, 7-cloro- (1,1,3, 3-tetrametilbutil) -2-tiofen-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3, 5-diamina, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] - (1, 1,3, 3-tetrametilbutil) -amina, N- [4- (8-benciloxi-3-ciclohexilamino-imidazo [l,2-a]piridin- 2-il) -fenil] -acetamida, 3- ( 8-benciloxi-3-butilamino-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, Ester metílico del ácido [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] -ciclohexilamina, - Ciclohexil- [6, 8-dibromo-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, 3- [3- (2, 6-dimetilfenilamino) -6-nitro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il] -fenol, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -amina, [6, 8-dibromo-2- (2, 3-dimetoxifenil) -5-metil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -(1,1,3, 3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil- (2-fenil-imidazo [1, 2-a] quinolin-1-il] -amina, [6- (2-ciclohexi1-5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -hexil] -metilidin-amonio, (2, 6-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-(l, 1,3,3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil- (2, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, Cicloñexil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxifenil) -6-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) (6-isocianohexil) -amina, (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, (2, 8-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -(2,5, 7-trimetil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) - (6-isociano-hexil) -amina, (6-isociano-hexil- [2- (2-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, Ciclohexil- (2-furan-2-il-6-trifluorometil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -amina, (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -ciclohexil-amina, (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina, (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -(1,1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, Butil- (2-ciclohexil-5-propil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, N-ciclohexil-N- (6, 8-diclor-2-furan-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -acetamida, N-ciclohexil-N- (2-furan-2-il-6-trifluormetil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -acetamida, N- ( 8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -N-ciclohexil-acetamida, (5-metil-2-fenantren-9-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, (2-antracen-9-il-7-metil-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) - (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, ó Ciclohexil- [7-metil-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin-3-il) -amina.
- 4. Medicamento que contiene como principio activo a lo menos una imidazo-3-il-amina bicíclica de fórmula general I según la reivindicación 1, en la cual R1 a R7, X e Y tienen el significado especificado en la reivindicación 1, en forma de la base libre o de una sal farmacéuticamente aceptable.
- 5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque contiene como principio activo a lo menos una imidazo-3-il-amina bicíclica seleccionada del grupo 7-cloro-2-furan-2-il- (6-isocianohexil) -imidazo [1,2-a] pirimidin-3, 5-diamina, (5, 7-dimetil-2-piridin-2-i1-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il) - (6-isociano-hexil) -amina, 7-cloro- (1,1,3, 3-tetrametilbutil) -2-tiofen-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3, 5-diamina, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] - (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -amina, N- [4- (8-benciloxi-3-ciclohexilamino-imidazo [1, 2-a] piridin- 2-il) -fenil] -acetamida, 3- (8-benciloxi-3-butilamino-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, Ester metílico del ácido [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -acético, [8-benciloxi-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] -ciclohexilamina, Ciclohexil- [6, 8-dibromo-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, 3- [3- (2, 6-dimetilfenilamino) -6-nitro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il] -fenol, [6-bromo-2- (2-metoxifenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] - (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -amina, [6, 8-dibromo-2- (2, 3-dimetoxifenil) -5-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il]-(l,l,3, 3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil- (2-fenil-imidazo [1, 2-a] quinolin-1-il] -amina, [6- (2-ciclohexil-5-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilamino) -hexil] -metilidin-amonio, (2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametilbutil) -amina, Ciclohexil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Ciclohexil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxifenil) -6-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) - (6-isocianohexil) -amina, (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, (2, 8-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -(2,5, 7-trimetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - (6-isociano-hexil) -amina, (6-isociano-hexil- [2- (2-metoxi-fenil) -6-metil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, Ciclohexil- (2-furan-2-il-6-trifluorometil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, ( 8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina, (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -ciclohexil-amina, (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1,1,3,3-tetrametil-butil) -amina, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-ilamino) -acético, Ester metílico del ácido (8-benciloxi-2-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-ilamino) -acético, Butil- (2-ciclohexil-5-propil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, N-ciclohexil-N- (6, 8-diclor-2-furan-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -acetamida, N-ciclohexil-N- (2-furan-2-il-6-trifluormetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -acetamida, N- ( 8-benciloxi-2-ciclohexil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -N-ciclohexil-acetamida, (5-metil-2-fenantren-9-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -(1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amina, (2-antracen-9-il-7-metil-imidazo [1, 2-a]pirimidin-3-il) - (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -amina, ó Ciclohexil- [7-metil-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -imidazo [1,2-a]pirimidin-3-il) -amina, ó de las sales farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.
- 6. Uso de a lo menos una imidazo-3-il-amina bicíclica según la reivindicación 1, 2 ó 3 en combinación con uno o varios coadyuvantes para la preparación de un medicamento para combatir el dolor.
- 7. Método para la producción de imidazo-3-il-aminas bicíclicas según la reivindicación 1, 2 ó 3 mediante la reacción de tres componentes de amidina, aldehido e isonitrilo, caracterizado porque la • síntesis de los compuestos se lleva a cabo en diclorometano como solvente y en presencia de ácido perclórico, siendo que los compuestos de partida se adicionan sucesivamente en la secuencia amidina, aldehido e isonitrilo, y los productos resultantes opcionalmente se hacen reaccionar con un compuesto R2hal o un isocianato ReNC0.
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