MXPA02002601A - Compuestos nuevos de isoindoloindolona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Compuestos nuevos de isoindoloindolona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Se proporcionan compuestos de formula (I): (Ver formula I) en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R8, los cuales pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, arilalquilo, hidroxi, alcoxi, arilalcoxi, aciloxi, arilcarboniloxi, carboxialquilo o carboxi, R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo hidroxi, alcoxi, arilalcoxi, aciloxi o arilcarboniloxi, o uno de los grupos R1 a R8, junto con otro de los grupos R1 a R8 adyacente al mismo, forma un grupo alquilenodioxi, sus isomeros opticos y sales de adicion de los mismos, con un acido o base farmaceuticamente aceptable, con la condicion de que: - por lo menos uno de los grupos R1 a R8 representa un grupo hidroxi, alcoxi, aciloxi o arilcarboniloxi; - y que el compuesto de formula (I) es diferente de 1, 3 -dimetoxi-6H-isoindolo[2, 1-a] indol-6-ona.
Description
COMPUESTOS NUEVOS DE ISOINDOLOINDOLONA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos nuevos de isoindoloindolona, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen, así como con el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico . Se han descrito en la literatura muchos compuestos de isoindoloindolona, especialmente en Tetrahedron 1993, 49. (1) , 151-164, sin que se describa actividad farmacológica alguna para estos compue tos. Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas que los vuelven útiles respecto a los receptores melatoninérgicos . Muchos estudios en los últimos diez años han demostrado el papel clave de melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en muchos fenómenos fisiopatológicos y en el control del ritmo circadiano, pero la melatonina tiene una vida media corta debido al hecho de que es metabolizada rápidamente. Por lo tanto, se encuentra un gran interés en la posibilidad de volver disponible al médico análogos de melatonina que sean metabólicamente más estables y que tengan un carácter agonista o antagonista y de los cuales se puede esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona misma. Además de su acción benéfica respecto a los desordenes de ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63., pp. 321-341) y trastornos del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100. pp, 222-226) , los ligandos del sistema melatoninérgico son propiedades farmacológicas útiles respecto al sistema nervioso central, especialmente las propiedades ansiolítica y antipsicótica (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) así como las propiedades analgésicas (Pharmacopsychiat . , 1987, 2Q_, pp. 222-223), y también para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, £_, pp. 321-341) y enfermedad de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528. pp . 170-174) . Los compuestos también han demostrado actividad en relación a ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), ovulación (Science 1987, 227. pp. 714-720), diabetes (Clinical Endocrinology , 1986, 24, pp. 359-364), y en el tratamiento de obesidad (Internatiional Journal of Eating Disorders, 1996, 2Q_ (4), p . 443-446) . Los diversos efectos son ejercidos vía el intermediario de receptores específicos de melatonina. Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de muchos subtipos de receptor que son capaces de unir esta hormona (Trends Pharmacol. Sci. 1995, !ü, p. 50; WO 97 04094) . Ha sido posible que algunos de estos receptores se localicen y sean caracterizados para diferentes especies incluyendo mamíferos. Con el fin de poder comprender mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, es una gran ventaja tener ligandos específicos disponibles. Además tales compuestos, al interactuar selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden ser medicamentos excelentes para el médico en el tratamiento de patologías asociadas con el sistema melatoninérgico, algunos de los cuales se han mencionado en lo anterior. Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, muestran una fuerte afinidad por receptores de melatonina y una selectividad importante por sitios del tipo MT3. La presente invención se relaciona más específicamente con compuestos de la fórmula (I) :
en donde: * Rlf R2# R3, R4, Rs, R6 y R8, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo puede ser lineal o ramificado, un grupo idroxi, un grupo alcoxi de l a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alcoxi puede ser lineal o ramificado, un grupo aciloxi de l a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, un grupo arilcarboniloxi , un grupo carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo puede ser lineal o ramificado, o un grupo carboxi, * R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de l a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilalcoxi de i a 6 átomos de carbono en el cual el alcoxi puede ser lineal o ramificado, un grupo aciloxi de i a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo arilcarboniloxi, * o uno de los grupos Rx a Re, junto con otro de los grupos Rx a R8 adyacente al mismo, forma un grupo alquilendioxi de i a 2 átomos de carbono, a sus isómeros ópticos, en caso de que existan, y a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, con la condición de que: - por lo menos uno de los grupos ^ a R8 representa un grupo hidroxi, alcoxi de l a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo arilcarboniloxi, - y los compuestos de fórmula (I) que son diferentes a 1, 3-dimetoxi-6H-isoindolo[2,l-a] indol-6-ona. Se entiende al término "arilo" como fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, en donde cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o más átomos o grupos, idénticos o diferentes, que se seleccionan de átomos de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidrcci, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , nitro, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, a los ácidos clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succinico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascorbico, metansulfónico, camforico y oxálico. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar.,, sin que implique ninguna limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, y terbutilamina . La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) el cual está caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) :
en donde R^, R2, R3/ R4 son como se definen para fórmula (I) , con N-bromosuccinamida para proporcionar un compuesto de fórmula (III) :
en donde Rlf R2, R3 y R4 son como se definen en lo anterior, el cual se hace reaccionar con trifenil fosfina para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) :
T Br en donde Rlt R2/ R3 y R4 son como se definen en lo anterior, cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(V) :
en donde R5, R6< R7 y R8 son como se define para la fórmula ( I) , para proporcionar un compuesto de fómula (VI) :
en donde l / R2 / R3 < / / 7 y Ra son como se define en lo anterior, la cual se somete a la acción de un agente reductor para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) :
(Vil) en donde R1( R2< R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en lo anterior, la cual después se cicliza para proporcionar un compuesto de fórmula (I), el cual es purificado, si es necesario, de acuerdo con una técnica de purificación convencional, se separa, si se desea en sus isómeros ópticos, de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que les contienen han demostrado utilidad en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico. De hecho, un estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha demostrado que son no tóxicos, tienen una alta afinidad selectiva por receptores' de melatonina y tienen actividad sustancial respecto al sistema nervioso central y, en particular, se ha encontrado que tienen propiedades terapéuticas respecto a desordenes en el sueño, propiedades ansiolíticas , antipsicóticas y analgésicas y propiedades respecto a la microcirculación, lo que permite que se establezcan que los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos de estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido a desfase horario, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos en el apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, varios trastornos asociados con envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y en trastornos de circulación cerebral. En otro campo de actividad, parece que los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de disfunsiones sexuales, pues tienen propiedades inhibidores de ovulación e inmunomoduladoras y son capaces de ser utilizados en el tratamiento de cáncer. Los compuestos preferiblemente se utilizarán en el tratamiento de trastornos afectivos estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnio y fatiga debida a desfase horario, trastornos en el apetito y obesidad. Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el tratamiento de trastornos afectivos estacionales y trastornos en el sueño. La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más específicamente aquellas las cuales son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente tabletas o grajeas, tabletas sublinguales, saquitos, paquetes, cápsulas de gelatina, grajeas con capa entérica, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampolletas con contenido ingerible o inyectable. La dosificación varía de acuerdo con el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o posiblemente tratamientos asociados y varía de 0.01 mg a lg por 24 horas en una o más administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de manera alguna. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o productos preparados de acuerdo con procedimientos de preparación conocidos. Las estructuras de los compuestos que se describen en los ejemplos se determinan de acuerdo con las técnicas espectrométricas habituales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masas) .
EJEMPLO 1: 2-Hidroxi-8 , 9-dimetoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona
Etapa A: 3 -Bromo-5, 6-dimetoxiftal Se agregan 12 mmoles de N-bromosuccinimida a 10 mmoles de 5 , 6-dimetoxiftalida disuelta en diclorometano y después la mezcla de reacción, iluminada con una lámpara de halógeno, se calienta a reflujo durente 5 horas. La mezcla después se lleva a temperatura ambiente y se filtra, y el filtrado posteriormente se evapora, se agrega tolueno, la suspensión que se obtiene se filtra y el filtrado se evapora. El residuo que se obtiene se filtra a través de sílice para proporcionar el producto esperado.
E t a ? a B : B r o u r o d e ( 5 , 6 -dimetoxiftalidil) trifenilfosfonio Se agregan 10 mmoles de trifenilfosfina a 10 mmoles del compuesto que se obtiene en la etapa anterior en solución en tolueno y después la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y la torta se obtiene después se lava y se seca para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión: >269°C
Etapa C: 3- (5-Hidroxi-2 -nitrobencilideno) -5,6-dimetoxi£talida Se agregan 10 mmoles de trietilamina y después, en porciones, 10 mmoles del compuesto que se obtiene en la etapa anterior, a 10 mmoles de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido disuelto en dimetilformamida . La mezcla de reacción después se calienta a 50 °C durante 1 hora 30 minutos y posteriormente se lleva a temperatura ambiente y se evapora. Después se agrega éter y la mezcla se agita durante la noche y después se filtra. La torta que se obtiene posteriormente se lava para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión: 253°C.
Etaoa D: 3 - (2 -Amino- 5 -hidroxibencilideno) - 5 , 6 - ¦ dimetoxiftal ida Una solución del compuesto descrito en la etapa anterior (10 mmoles) en dimetilformamida se coloca bajo nitrógeno en presencia de níquel Raney hasta que se han absorbido 34 mmoles de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el solvente se elimina por evaporación y el residuo se seca para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión: 231° .
Etapa Ei 2- (2 -Carboxi -4, 5 - dime toxi fenil) -5-hidroxiindolo . Se agregan 20 mmoles de una solución acuosa de hidróxido de sódio 1N a 10 mmoles del compuesto descrito en la etapa anterior, en solución en etanol, y después la mezcla se calienta a reflujo durante tres cuartos de hora. Después de enfriar a 0°C, la mezcla se ajusta a pH 1 utilizando ácido clorhídrico 1N y luego, después de 1 hora a temperatura ambiente, el precipitado que se forma se separa por filtración y posteriormente se lava y se seca para proporcionar el producto esperado . Punto de fusión: 160°C.
Etapa F: 2-Hidroxi-8, 9 -di etoxiisoindolo [2, 1-a] indol-6-ona Una cantidad de 10 mmoles del compuesto que se obtiene en la etapa anterior, en solución en toluento, y después 0.15 mmoles de ácido para- toluensolfónico, se introducen en .un matraz al que se le coloca un aparato Dean-Stark. Después de una noche a reflujo, la mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente y después se filtra. La torta posteriormente se lava y posteriormente se agrega tetrahidrofurano, la suspensión se filtra, el filtrado que se obtiene se evapora y el residuo se lava y después se seca para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión: 260°C. Microanálisis elemental:
Hi Ni
Calculado 69.15 4.44 4.74
Encontrado 69.05 4.18 4.98
EJEMPLO 2: 2-Hidroxi-10-metoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 4-metoxiftalida y 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido. Punto de fusión: 250°C. Microanálisis elemental :
Ci Hi Ni
calculado 72.45 4.18 5.28
encontrado 72.14 4.31 5.28
EJEMPLO 3: 2-Hidroxi-7 , 10-dimetoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 4,7-dimetoxiftalida y 5 -hidroxi-2 -nitrobenzaldehido . Punto de fusión: >260°C. Microanálidis elemental :
C% H Ni
calculado 69.15 4.44 4.74
encontrado 68.80 4.52 4.81
EJEMPLO 4 : 2-Hidroxi-8-metoxiisoindolo [ L , I-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito e el Ejemplo l, a partir de 6-metoxiftalida y 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido.
Punto de fusión: 217°C. Macroanálisis elemental:
Ct H% m calculado 72.45 4.18 5.28
encontrado 72.10 4.51 5.06
EJEMPLO 5; 2 , 9-Dihidroxi-8-metoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 5-hidroxi-6-metoxif alida y 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido . Punto de fusión: > 260°C.
EJEMPLO 6: 2 , 8-Dihidroxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 6-hidroxiftalida y 5-hidroxi-2 -nitrobenzaldehido . Punto de fusión: > 260°C.
EJEMPLO 7: 8-Hidroxi-2-metoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6^ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 6-hidroxiftalida y 5-metoxi-2 -nitrobenzaldehido . Punto de fusión: 110°C.
EJEMPLO 8 : 8-Hidroxi-2 , 3-metilendioxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 6-hidroxiftalida y 4 , 5-metilendioxi-2-nitrobenzaldehido . Punto de fusión: 80°C.
EJEMPLO 9 : 2-Hidxoxi-8 , 10-dimetoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 4,6-dimetoxif alida y 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido . Punto de fusión: > 260°C. Microanálisis elemental:
C% H% m calculado"' 69.15 4.44 4.74
encontrado 69.06 4.42 4.77
EJEMPLO 10: 3-Bencil-2-hidroxi-8 , 10-dimetoxiisoindolo [2,1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 4,6-dimet xiftalida y 4-bencil-5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido.
EJEMPLO 11: 2 , 7-Dihidroxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 7-hidroxiftalida y 5-hidroxi-2-nitrobenzalde ido . Punto de fusión: 250"C.
EJEMPLO 12: 2 , 7 , 10-Trihidroxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 4,7-dihidroxiftalida y 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido .
EJEMPLO 13 : 2 , 7-Dihidroxi-10-metoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 7-hidroxi-4-metoxiftalida y 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido.
EJEMPL01 : l-Carboxietil-8 , 9-dimetoxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 5,6-dimetoxiftalida y 6-carboxietil-2-nitrobenzaldehido.
EJEMPLO15 : 8-Carboxi-7 , 9-dimetil-2-hidroxiisoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 6-carboxi-5 , 7-dimetilf alida y 5-hidroxi-2-nitrobenzalde ido .
Estudio Farmacológico de los Compuestos de la Invención
EJEMPLO 16: Estudio de unión a sitios de unión MT3 de melatonina
La unión a sitios MT3 está caracterizada por una cinética de asociación y de disociación extremadamente rápida y por localización tisular (en cerebro) . Los experimentos de unión a los sitios MT3 se llevan a cabo en membranas de cerebro de hámster utilizando 2-[1 5I] yodomelatonina como radioligando, de acuerdo ccn el. rotocolo descrito por P . Paul et al. (J. Pharmacol . Exp. Ther. 1999, 290. 334) . Las membranas se incuban durante 30 minutos con 2-[1 5I] yodomelatonina a una temperatura de 4°C y a concentraciones diferentes de los compuestos que se van a probar. Después de la incubación, las membranas se filtran rápidamente y después se lavan con amortiguador frío utilizando un sistema de filtración. Se mide la radioactividad retenida utilizando un contador de centelleo. Se encuentran los valores CI50 para los compuestos de la invención lo que atestigua una fuerte afinidad por los sitios de MT3 , estos valores son menores de 10 nM. A modo de comparación, la melatonina tiene una CIS0 de 45 nM en esta prueba.
EJEMPLO 17: Composición farmacéutica La formulación para la preparación de 1000 tabletas , cada una con 10 mg de ingrediente activo Compuesto del Ejemplo 1 - lOg hidroxipropilcelulosa * 2g almidón de trigo lOg lactosa lOOg estearato de magnesio 3g talco 3g
Claims (5)
1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, un grupo arilcarboniloxi un grupo' carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alquilo puede ser lineal o ramificado, o un grupo carboxi , * R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual el alcoxi puede ser lineal o ramificado, un grupo aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo arilcarboniloxi , * o uno de los grupos Ra a Ra, junto con otro de los grupos Rx a Re adyacente al mismo, forma un grupo alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono, isómeros ópticos de los mismos, cuando existan, y sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, con la condición de que: - por lo menos uno de los grupos Rx a RB representa un grupo hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo arilcarboniloxi, - y en donde los compuestos de fórmula (I) e~? diferentes de 1, 3-dimetoxi- 6H-isoindolo [2, 1-a] indol-6-ona.
2. El compuesto de fórmula (I) , como se describe en la reivindicación 1, que es 2-hidroxi-8 , 9-dimetoxi-isoindolo [2 , 1-a] indol-6-ona .
3. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) : en donde Rlf R2, R3, R4 son como se definen para fórmula (i) , se hace reaccionar con N-bromosuccinamida proporcionar un compuesto de fórmula (III) : 10 15. en donde R1# R2I R3 y R4 son como se definen en lo anterior, el cual se hace reaccionar con trifenilfosfina para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) : en donde Rlf R2I R3 y R4 son como se definen en lo 25 anterior, cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en donde R5, R6, R7 y R„ son como se define para la fórmula (I) , para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) : en donde R1( R3, R3, R4, R5, R6, R7 y Re son como se define en lo anterior, la cual se somete a la acción de un agente reductor para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : (VII) en donde Rlf R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en lo anterior, la cual después se cicliza para proporcionar un compuesto de fórmula (I) , el cual es purificado, si es necesario, de acuerdo con una técnica de purificación convencional, se separa, si se desea en sus isómeros ópticos, de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sales de adición con un ácido o base farmacéu icamente aceptable.
4. Composiciones farmacéuticas, que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) , como se describe en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en combinación con uno o más vehículos no tóxicos, inertes y farmacéuticamente aceptables.
5. Composiciones farmacéuticas, como se describen en la reivindicación 4, para uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico .
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