MXPA02002314A - Polimorfos de n-metil -n- (3-(3- [2-tienilcarbonil] -pirazol- [1,5-alpha] -pirimidin- 7-il) fenil) acetamida y composiciones y metodos relacionados a los mismos. - Google Patents
Polimorfos de n-metil -n- (3-(3- [2-tienilcarbonil] -pirazol- [1,5-alpha] -pirimidin- 7-il) fenil) acetamida y composiciones y metodos relacionados a los mismos.Info
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Abstract
Los polimorfos de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1,5-??-pirimidin-7- il}fenil)acetamida (Compuesto (1)) y el uso de los mismos como un agente sedante- hipnotico, ansiolitico, anticonvulsionante y relajante del musculo esqueletico. Tambien se describen los procesos para hacer los mismos, asi como tambien las composiciones relacionadas y metodos, particularmente con respecto al tratamiento de insomnio. Se proporciona una Forma 1 de polimorfo que posee estabilidad termica y fisica excepcional. Una Forma 11 de polimorfo.
Description
POLIMORFOS DE N-METIL-N-(3-{3-[2-TIENILCARBONIL]-PIRAZOL-[1 ,5- a]-PIRIMIDIN-7-IL}FENIL)ACETAMIDA Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS RELACIONADOS A LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a polimorfos de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fen¡l)acetamida que íienen acíividad sobre una amplia variedad de indicaciones, y particularmenie útiles para el íralamiento de insomnio, y a procesos relacionados y composiciones y méíodos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "insomnio" se utiliza para describir todas las condiciones relacionadas con la percepción de sueño inadecuado o no tranquilo por el paciente (Dement, International Pharmacopsychiatry 17:3-38, 1 982). El insomnio es la queja más frecuente, que se reporta por 32% de la población adulta examinada en el área de Los Angeles (Bixler eí al., Amer. Journal of Psychiatry 736: 1257-1 262, 1 979) y 13% de la población examinada en San Marino, Italia (Lugaresi eí al., Psychiatric Annals í 7:446-453, 1 987). Completamente 45% de la población adulta examinada de Alachua County, Florida, reportó problemas para dormir o permanecer dormido (Karacan eí al. , Social Science and Medicine 70:239-244, 1976). La prevalencia de insomnio también se ha mostrado que se relaciona con la edad y sexo de los individuos, siendo m?fs elevada en individuos más grandes y en mujeres.
Insomnio, si no se írafa, puede resulíar en perturbaciones en el metabolismo y función corporal total. La productividad reducida y cambios significativos de humor, conducta, y función psicomotora. El insomnio crónico se asocia con una incidencia elevada de morbidez y mortalidad. Tradicionalmente, el manejo de insomnio incluye el tratamiento y/o mitigación de los factores etiológicos, mejorando la higiene del sueño y la administración de agentes hipnóticos. Los agentes hipnóticos anteriores, íales como barbiíuratos, aunque eficaces, producen un especlro de efecíos secundarios no deseados y complicaciones a largo plazo. Por ejemplo, los barbiíuraíos fienen el potencial dar como resultado letargo, confusión, depresión y una variedad de otros efectos residuales muchas horas después de la dosificación, así como también tener un poíencial para se alíamente adjetivos. Durante los 80's, el traíamiento farmacéutico de insomnio alejando de los barbituraíos y oíros depresores CNS hacia la clase de benzodiapina de hipnólicos sedanles. Esla clase de agentes hipnóiicos sedanles mostraron efectividad substancial para producir un efecto calmante que resulta en estados como sueño en hombres y animales (Gee eí al., Drugs in Central Nervous Systems, Horwell (ed.) Nueva York, Marcel Dekker, Inc. , 1 985, p. 123-147) y tuvieron un margen de seguridad mayor que los hipnóticos anteriores, barbirutatos o hidrato doral (Cook y Sepinwall, Mechanism of Actino of Benzodiazepines, Costa and Greengard (eds.) Nueva York, Rave Press, 1 975, p. 1 -28). La acción terapéutica de benzodiacepinas se cree que se media por enlace a un receptor específico de complejos GABA de benzodiacepina en el cerebro. Como un resultado de este enlace, la transmisión sináptica se altera en las neuronas que contienen el complejo GABA de benzodiacepina (Clody eí al., Benzodiazepines II, Rechstschaffen y Kales (eds). Nueva York, Springer- Verlag, 1989, p. 341 -354). La utilidad clínica de diferentes hipnóticos de benzodiacepina se relaciona grandemente a sus diferencias farmacocinéticas con respecto a esta unión, y, en particular, a las vidas medias del compuesto de origen y sus metabolitos activos (Finkle, Benzodiazepines II, Rechstschaffen y Kales (eds). Nueva York, Springer- Verlag, 1989, p. 619-628). Como con barbituratos, sin embargo, muchas benzodiacepinas también poseen efectos colaterales que limitan su utilidad en ciertas poblaciones de pacientes. Estos problemas incluyen sinergia con otros depresores CNS (especialmente alcohol), el desarrollo de tolerancia en la dosis de repetición, rebotan el insomnio siguiendo la discontinuación de dosificación, los efectos sobrantes el siguiente día, y deterioro de desempeño psicomotor y memoria (Cook y Sepinwall, supra; Hartman, Benzodiazepines II, Rechtschaffen y Kales (eds.) Nueva York, Springer- Verlag, 1989, p. 1 87-198; Linnoila y Ellinwood, Benzodiazepines II, Rechtschaffen y Kales (eds.) Nueva York, Springer-Verlag, 1989, p. 593- 600; Finkle, supra; Linnoila y Ellinwood, supra). Más recientemente, una nueva clase de agentes han experimentado desarrollo. Estos agentes son compuestos sin benzodiacepina, que son selectivos para un subtipo receptor específico del receptor de benzodiacepina. Esta selectividad de receptor se piensa que es el mecanismo mediante el cual estos compuestos son capaces de
ejercer un efecto hipnótico robusto, mientras demuestra también un perfil de seguridad mejorado relativo a la clase de ageníes de benzodiacepina, no seleciiva. El primero de estos agentes para aprobarse por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para venderse en los Estados Unidos fue Ambien (tartrato de zolpiden), que se basa en la estructura de imidazopiridina (ver, Pateníes de E.U. Nos. 4,382,938 y 4,460,592). Además de Ambien, otro compuesto conocido como Sonata (zaleplon), que es un compuesto a base de pirazolopirimidina, recientemente recibió la aprobación de FDA (ver, Patente de E. U. No. 4,626,538). Otros compuestos de benzodiacepina y/o métodos para elaborar o utilizar los mismos también se han reportado (ver, por ejemplo, 4,794, 185, 4,808,594, 4,847,256, 5,714,607, 4,654,347; 5,891 ,891 ). Aunque los avances significativos se han hecho en este campo, existe aún la necesidad en la materia de compuestos que son efectivos como agentes hipnóticos o sedantes generalmente, particularmente en el contexto de tralar el insomnio. Una clase de compuesto se describe en las Patenles de E. U. Nos. 4,521 ,422 y 4,900,836. Estas patentes, particularmente la Patente de E. U. No. 4,521 ,422 describe un género que comprende ciertas metanonas de arilo y heteroarilo[7-(aril y heleroaril)-pirazol[1 ,5-a]pirimidin-3-il]. Más específicamenie, la Patente de E. U. No. 4,521 ,422 describe que los compuestos de este género puede hacerse al reaccionar una pirazola (a) apropiadamente substituida con una 3-dimetilamino-2-propen-1 -ona (b) apropiadamente substituida.
-áaA-A -- _a.. ?.^ * » _ -. -, -- _. ^*.~. ^A t .t ' .^»*e* aáít (a) ( ) Un compuesto particular que cae dentro del género de la Patente de E.U. No. 4,521 ,422 es N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)aceíamida, que íiene la siguieníe eslrucíura 1 (referida en la presente como "Compuesto 1 "):
Compuesto 1 El Compuesto 1 puede hacerse de acuerdo con los procedimientos descritos en la Patente de E. U. No. 4,521 ,422, tal procedimiento se describe de manera más específica en el Ejemplo 1 . En resumen, el Compuesto 1 se hace al reaccionar una pirazola apropiadamente (a) (es decir, en donde R2 es hidrógeno y R3 es 2-tienilo) con una 3-dimetilamino-2-propen-1 -ona (b) apropiadamente substiíuida (es decir, en donde R5 y R6 son hidrógeno y R7 es 3-N(CH3)(COCH3)fenil), seguido por recristalización de dicloromeíano/hexano. Como un experto
. ,. . t t M^** en la materia en este campo reconocerá, el diclorometano se ha utilizado para solubilizar selectivamente o extraer el Compuesto 1 lejos de impurezas no deseadas, aunque la adición subsecuente de hexano causa que el Compuesto 1 se cristalice o "rompa". Cuando se hace en esta manera, el Compuesto 1 sale como una mezcla de polimorfos. Aunque el Compuesto I ha sido probado particularmeníe como prometedor para el tratamiento de insomnio, las formas mejoradas de este compuesto se desean, particularmente con respecto a solubilidad mejorada, biodisponibilidad oral y/o estabilidad física. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas relacionadas adicionales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a polimorfos substancialmenie puros del Compuesto 1 (referidos en la presente como "Forma 1 " y "Forma II") que tienen propiedades particularmente ventajosas. Una Forma I de poliforme substancialmente puro del Compuesto I muestra un endotermo predominante a aproximadamente 196°C (1 92-1 97°C como se mide por un Calorímetro de Exploración Diferencial Modulada TA 2920 (DSC) a una velocidad de exploración de 10°C por minuto), y contiene menos de aproximadamente 6% en peso de Forma II. Las modalidades específicas de la Forma I de polimorfo substancialmente pura contiene menos de aproximadamente 2% en peso de impurezas totales, menos de aproximadamente 1 % en peso de agua, y/o menos de aproximadamente 0.5% en peso de solvente orgánico
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residual. Otra modalidad incluye la Forma I de polimorfo substancialmente pura que contiene menos de aproximadamente 1 % en peso de impurezas totales, menos de aproximadamente 0.75% en peso de agua, y menos de aproximadamente 0.4% en peso de solvente orgánico residual. Otras modalidades de la Forma I de polimorfo se describen más abajo. Una Forma II de polimorfo substancialmeníe pura del Compuesio I muestra un endotermo predominante a aproximadamente 176°C (173-177°C como se mide por un Calorímetro de Exploración Diferencial Modulada TA 2920 (DSC) a una velocidad de exploración de 10°C por minuto), y contiene menos de aproximadamenle 20% en peso de Forma I. Las modalidades específicas de la Forma II de polimorfo substancialmente pura contiene menos de aproximadamente 2% en peso de impurezas toíales, menos de aproximadamente 1 % en peso de agua, y/o menos de aproximadamente 0.5% en peso de solvente orgánico residual. Otra modalidad incluye la Forma II de polimorfo substancialmenle pura que coníiene menos de aproximadamente 1 % en peso de impurezas toiales, menos de aproximadamenle 0.75% en peso de agua, y menos de aproximadamente 0.4% en peso de solvente orgánico residual. Otras modalidades de la Forma II de polimorfo se describen más abajo. La Forma I y Forma I I de polimorfo son útiles como agentes hipnólicos y sedanles generalmente y, más específicamente, son útiles para el tratamiento de insomnio. De esta manera, la presente invención también se dirige a métodos para tralar una variedad de condiciones al administrar una cantidad eficaz de la Forma I de polimorfo y/o II a un
tj-tat-» . ¿^g^Hjgjj animal o sujeto en necesidad del mismo (referido en la presente como un "paciente"), íípicamente un animal de sangre caliente (incluyendo un humano). Antes de la administración, el polimorfo administrado se formula generalmente como una composición farmacéutica que contiene una cantidad de dosis eficaz del polimorfo en combinación con uno (o más) vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s). Las condiciones que pueden tratarse por los polimorfos de esta invención, o una composición farmacéutica que coníiene un polimorfo de esta invención, incluyen cualquier desorden o enfermedad que pude mejorarse o aliviarse por la administración de un polimorfo de acuerdo con la invención, que posee propiedades ansiolíticas, anti-anóxicas, que inducen el sueño, hipnóticas, anticonvulsionantes, y/o relajantes del músculo esquelético. Tales condiciones incluyen insomnio específicamente, así como también desordenes de sueño generalmente y otras quejas psiquiátricas y neurológicas; estados de ansiedad; desordenes de vigilancia, tales como para combatir desordenes de conducta atribuibles al daño vascular cerebral y a la esclerosis cerebral encontrada en geriátricas; vértigo epiléptico atribuible a trauma cranial; y encefalopatías metabólicas. Otros aspectos de la invención proporcionan métodos para hacer la Forma I y Forma I I de polimorfo. En una modalidad, la Forma I substancialmeníe pura del Compueslo 1 se hace al formar una solución de acelona y Compueslo 1 , enfriando la solución para resultar en una masa cristalizada, y recolectar la masa cristalizada para producir la Forma I substancialmente pura. En otra modalidad, la Forma II substancialmente pura del Compuesto 1 se hace al formar una solución de metanol y Compuesto 1 , enfriando la solución homogénea para resultar una masa cristalizada, y recolectar la masa cristalizada para producir la Forma II substancialmente pura. Las modalidades específicas de la invención 5 incluyen aquellas en donde la solución del Compuesto 1 comprende además uno o más otros solventes orgánicos, haciendo así una solución homogénea de combinación. Otro aspecto de la invención proporciona un método para convertir la Forma II de polimorfo en la Forma I de polimorfo. Las
10 modalidades específicas de este aspecto incluyen: 1 ) exponer la Forma II de polimorfo a una temperatura elevada por un periodo suficiente de tiempo para convertir la Forma II de polimorfo en la Forma I de polimorfo; 2) trilurar o moler la Forma II de polimorfo para formar la Forma I de polimorfo; 3) disolver la Forma II de polimorfo en acetona (o una
15 combinación de acetona y uno o más de otros solventes) para formar una solución, enfriar la solución para formar una masa cristalizada, y recolectar la masa cristalizada para producir la Forma I substancialmente pura; y/o 4) calentar la Forma II de polimorfo arriba de su punto de fusión para formar una masa fundida, y enfriar la masa fundida para formar la
20 Forma I de polimorfo. Este aspecto de la invención también puede utilizarse para purificar los lotes de Forma I de polimorfo que contienen cantidades inaceptables de la Forma II de polimorfo al someter la Forma I de polimorfo impuro a una o más de las modalidades específicas arriba descritas de este aspecto de la invención. 25 Las composiciones también se describen conteniendo Forma I
o Forma II subslancialmente pura en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden asumir una variedad de formas, incluyendo pildoras, tableta y cápsulas para la administración oral. Estos y otros aspectos de esta invención serán aparentes en referencia a la siguiente descripción detallada y figuras anexas. Para este fin, ciertas patentes y otros documentos se citan en la presente para establecer específicamente varios aspectos de esta invención. Cada uno de estos documentos se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) de (Compuesto 1 ) como se prepara por técnicas convencionales. La Figura 2 es un termograma DSC del polimorfo de punto de fusión "elevado" del Compuesto 1 , referido en la presente como Forma I. La Figura 3 es un termograma DSC del polimorfo de punto de fusión "bajo" del Compuesto 1 , referido en la presente como Forma II. La Figura 4 es un termograma DSC de la Forma I I de polimorfo substancialmente pura. La Figura 5 es un termograma DSC de una muestra impura de la Forma II de polimorfo que contiene un nivel elevado de Forma I. La Figura 6 es un termograma DSC que conforma la conversión completa de la Forma II de polimorfo de la Figura 4 en Forma I
»«--.-. ,«_«¿_« ' ^atA~~M de polimorfo, mediante calentamiento. La Figura 7 es un termograma DSC que confirma la conversión completa del polimorfo II de la Figura 5 en Forma I de polimorfo, mediante calentamienío. La Figura 8 es un lermograma DSC de la Forma II de polimorfo antes de exponerse a molido de energía elevada. La Figura 9 es un termograma DSC del Compuesto 1 de la Figura 8 después de que la Forma II de polimorfo se ha expuesto a un solo paso de molido de energía elevada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los sólidos existen en cualquier forma cristalina o amorfona. En el caso de formas cristalinas, las moléculas se colocan en sitios de celosía de 3-dimensional. Cuando un compuesto se recristaliza de una solución o mezcla, puede cristalizarse con diferentes instalaciones de celosía espaciales, una propiedad referida como un "polimorfo" con las diferentes formas de cristal refiriéndose individualmente como un "polimorfo". Las diferentes formas polimórficas de una substancia dada pueden diferir entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y disasociación, densidad real, forma cristal, conducta de compactación, propiedades de flujo y/o estabilidad del estado sólido. En el caso de una substancia química que existe en dos (o más) formas polimórficas, las formas no estables generalmente se convierlen en formas termodinámicamente más estables a una temperatura dada después de un periodo de tiempo suficiente. Cuando esta transformación no es rápida, la
iMn-l---,-! ai- .«dfaM*»*te forma termodinámicamente inestable se refiere como la forma "metaestable". En general, la forma estable muestra el punto de fusión más elevado, la solubilidad inferior, y la estabilidad química máxima. Sin embargo, la forma metaestable puede mostrar suficiente estabilidad física 5 y química bajo condiciones de almacenamiento normales para permitir su uso en una forma comercial. En este caso, la forma metaestable, aunque menos estable, puede mostrar propiedades deseables sobre aquellas de la forma estable, tal como solubilidad aumentada o mejor biodisponibilidad oral. 10 En la práctica de esta invención, dos diferentes polimorfos del
Compuesto 1 se han descubierto y los métodos de su preparación se han desarrollado. Se ha encontrado sorprendentemente que las formas polimórficas substancialmente puras de Compuesto 1 son particularmente ventajosas con respecto al uso de las mismas como un agente
15 farmacéuiico. Los presentes inventores han descubierto la Forma I de polimorfo, que tiene un punió de fusión "elevado" de aproximadamenle 1 96°C, y la Forma II de polimorfo, que tienen un punto de fusión "bajo" de aproximadamente 176°C, como se mide por Calorímetro de Exploración
20 Diferencial Modulada TA 2920 (TA Instruments, New Castle, Delaware) a una velocidad de exploración de 10°C por minuto. La Figura 1 es un termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) (como se mide por el instrumento arriba observado) del Compuesto 1 hecho de acuerdo con la técnica anterior (ver Ejemplo 1 ).
25 Como se ilustra en la Figura 1 , el Compuesto 1 muestra endotermos a
».. < _-«---_-_-_-_-_-_*---*----_-_-_M__-_»---—------_-_a»-a«,¡a^Mt,j j-,^,.-..-» . - 175.41 °C y 195.08°C, y un exoíermo a 177.93°C, eslableciendo la presencia de tanto el punto de fusión elevada, Forma I de polimorfo, y el punió de fusión bajo, Forma II de polimorfo. La Figura 2 es un íermograma DSC de Forma I de polimorfo subslancialmenle pura hecho de acuerdo con el proceso de la invención. La Figura 3 es un termograma DSC de Forma II polimórfica substancialmente pura. Como se ilustra en la Figura 2, la Forma I muestra un endotermo predominante a 195.98°C, mientras que la Figura 3 muestra que la Forma II muestra un endotermo predominante a 1 75.93°C (el endotermo menor a 194.6°C en la Figura 3 se debe a la presencia de Forma I en una cantidad de aproximadamente 6% en peso). Dependiendo de la velocidad de calentamiento, es decir, la velocidad de exploración, en la cual en análisis DSC se conduce, el estándar de calibración utilizado, calibración del instrumento, la humedad relativa y en la pureza química, los endotermos de las Formas I y II respectivas pueden variar por aproximadamente 0.01 -1 0°C, o aproximadamente 0-5°C, arriba o por debajo de los endotermos representados en los dibujos. Para cualquier muestra dada, el endolermo observado íambién puede diferir de inslrumento a instrumento; sin embargo, generalmente se encontrará dentro de los rangos definidos en la presente estipulando que los instrumentos se calibran de manera similar. La forma I y Forma I I de polimorfos difieren en su estruclura de cristal como se determina por cristalografía de rayos X de cristal único. Los datos que se relacionan al espectro de crisíalografía de rayos X de cristal único para Forma I se presentan en la siguientes Tablas 1 -6, como
» * — .. ' aa. ^8 •«&. a» i- ?.n se obtienen en un gonioestato de cuatro ciclos Picker equipado con Monocromador Furnas (cristal HOG), modificado por la adición de motores de detención (Slo-Syn( en cada uno de los cuatro ejes, y un quinto motor conduce una rueda de filtro de posición 20/atenuador. Tabla 1 Parámetros de Cristal de Forma I Las dimensiones de cristal fueron: 0.12 x 0.05 x 0.015 mm
Grupo de Espacio: Barra P1 Dimensiones de la célula (a -160. C; 630 picos): a= 9.148(12) b= 9.381 (19) c= 12.254(26) alfa=95.25(2) beta=97.65(5) gama=1 1 7.25(3) Z(Moléculas/célula): 2 Volumen: 912.89 Densidad calculada: 1 .370 Longitud de onda: 0.71073 Peso molecular: 376.44 F(000): 392 Coeficiente de Absorción Lineal): 2.005
Tabla 2
Notas: 1 ) Coordenadas fracciónales son X 1 0**4 para álomos sin hidrógeno y X 1 0**3 para átomos de hidrógeno. Los valores biso son X 10. 2) Los valores isotrópicos para esos átomos refinados anisotrópicamente se calculan utilizando la fórmula dada por W.C. Hamilton, Acta Cryst. , 12,606 (1959). 3) Parámetros marcados por un asterisco (*) no se varían. Tabla 3 Distancias Unidas para la Forma I
^ tf -ÉÉÉ--Í-.i-,i --. t* -. sá Tabla 4 Ángulos Unidos para la Forma I fcj nfc*
Tabla 5 Parámetros Térmicos Anisotrópicos para la Forma I (forma bii)
Forma del parámetro térmico anisotrópico: exp[-((h**2)b1 1 +(k**2)b22+(1 **2)b33+2hkb12+2hlb13+2klb23)] Todos los valores son X 10**4. Tabla 6 Parámetros Térmicos Anisotrópicos para la Forma I (forma Uii)
?ij..L . - lá -jj-i- «..-- - J
De manera similar, los datos se relacionan con el espectro de cristalografía de rayos X de cristal único para la Forma II se presenta en las siguientes Tablas 7-12. Tabla 7 Parámetros de Cristal de Forma II Las dimensiones de cristal fueron: .35 x .20 x .12 mm
Grupo de Espacio: P2/a 1 Dimensiones de la célula (a -160. C; 630 picos): a= 6.807(5) b= 29.581 (19) c= 9.053(6) beta=99.62(2) 4 1797.18 Z(Moléculas/célula): 1 .391 Volumen: 0.71 069 Densidad calculada: 376.44 Longitud de onda: Peso molecular: Coeficiente de Absorción Lineal): 2.037
Tabla 8 Coordenadas Fracciónales y Parámetros Térmicos Isotrópicos para la Forma II
í . a A k.
Notas: -fc^ *-&. &~- ) Coordenadas fracciónales son X 10**4 para átomos sin hidrógeno y X 10**3 para átomos de hidrógeno. Los valores biso son X 10. 5) Los valores isotrópicos para esos átomos refinados anisotrópicamente se calculan utilizando la fórmula dada por W.C. Hamilton, Acia Crysl. , 12,606 (1959). 6) Parámetros marcados por un asterisco (*) no se varían. Tabla 9 Distancias Unidas para la Forma II
t-fc_ _ *_, « , - &&^&k*x
Tabla 10 Ángulos Unidos para la Forma II
t-Á.-í-t _t ,1. j 10 15 20 25
Nota: Forma del parámetro térmico anisotrópico: exp[-((h**2)b11+(k**2)b22+(1**2)b33+2hkb12+2hlb13+2klb23)]
Todos los valores son X 10**4.
t-A^i-iA-t-, Tabla 12
Nota: Forma del parámetro térmico anisotrópico: exp[- 2(p?**2)[(h**2)((a*)**2)U 1 1 +(k**2)((b*)**2)U22+(1 **2)((c*)**2)U33+2hk(a*)(b
*)U 12+2h1 (a*)(c*)U13+2kl(b*)(c*)U23]] Todos los valores son X 10**3 Como se evidencia por los datos anteriores, el Compuesto 1 existe como una mezcla o combinación de Forma I y II polimórficas cuando
fc-A-j J, , se hace de acuerdo a las técnica anteriores. Se ha descubierto que la Forma I arriba descrita es un polimorfo estable, de fusión más elevada, mientras que la Forma II es el polimorfo metaestable, de fusión inferior. En el contexto de esta invención, la Forma I se considera que es "substancialmenle pura" cuando la Forma II constituye menos de aproximadamente 6% (en peso), menos de aproximadamente 3%, o menos de aproximadamente 1 % de la Forma I. La forma II se considera que es "substancialmente pura" cuando la Forma 1 constituye menos de aproximadamente 20% (en peso), menos de aproximadamente 10%, o menos de aproximadamente 5% de la Forma II. Además, una forma substancialmente pura de ya sea la Forma I o la Forma II generalmente contendrá menos de aproximadamente 2% de impurezas totales, menos de aproximadamente 1 % de agua, y menos de aproximadamente 0.5% de solvente orgánico residual. Las Formas I y II de polimorfo de esta invención pueden obtenerse por cristalización, iniciando del Compuesto 1 , con cada polimorfo resultando por cristalización de un solvente diferente. Más específicamente, el Compuesto 1 puede obtenerse por el procedimiento descrito en la Patente de E.U. No. 4,521 ,422. El compuesto I se cristaliza entonces de acetona como se describe en el Ejemplo 1 para producir la Forma I. La Forma II también puede obtenerse del Compuesto 1 como se establece arriba, pero por cristalización de metanol como se describe en el Ejemplo 3. De acuerdo con lo anterior, en otra modalidad de esta invención, se describe un proceso para preparar Forma I o Forma II substancialmente pura. El proceso incluye la etapa e formar una solución homogénea de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida en acetona (para ia producción de la Forma I) o metanol (para la producción de la Forma II). Una solución homogénea puede deformarse, por ejemplo, al mezclar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acelamida con el solvente apropiado, seguido por calentamiento. La solución homogénea se enfría entonces, resultando en la cristalización de la Forma I substancialmente pura (si el solvente es acetona) o Forma II substancialmenie pura (si el solvenle es melanol), cuyos cristales se recolectan entonces y secan (por ejemplo, a 40°C por un periodo de tiempo, tal como seis o más horas). Con objeto de efectuar la cristalización preferencial de una forma sobre la otra, el solvente de cristalización puede sembrarse con cristales del polimorfo deseado. Dependiendo del método el cual la cristalización se conduce, la Forma II de polimorfo puede obtenerse mediante la cristalización de los solvenies lales como melanol, acetonitrilo, 1 -butanol, éter de diétilo, N,N-dimetilformamida (DMF), tolueno, tetrahidrofuran (THF) y combinaciones de los mismos. De manera similar, la Forma I de polimorfo puede obtenerse por cristalización de solventes tales como acetona , acetato de etilo, tolueno y combinaciones de los mismos. Los procesos a gran escala de elaboración generalmente incluyen la transferencia de una solución concentrada que contiene un compuesto deseado. De acuerdo con lo anterior, el Compuesto 1 puede agregarse al solvente de cristalización como un sólido o como una solución en un cosolvente, tal como cloruro de metileno, cloruro de metileno/hexano u otro solvente orgánico. El polimorfo se cristaliza entonces de acetona o mentol como se desee para formar la Forma I o Forma II de polimorfo, respectivamente. La concentración del Compuesto 1 presente en el cosolvente puede variar desde 0.1 % en peso para la saturación, 0.1 % en peso a aproximadamente 16%. La concentración del Compuesto 1 en el cosolvente variará de acuerdo con la temperatura a la cual el cosolvente se mantiene. Generalmente, las temperaturas más calientes proporcionarán soluciones más concentradas del Compuesto 1 . Una solución que contiene cosolvente y Compuesto 1 puede agregarse al solvente de cristalización (por ejemplo, metanol o acetona) o el solvente de cristalización puede agregarse a la solución que contiene cosolvente y Compuesto 1 . En cualquier caso, la solución que contiene el Compuesto 1 es generalmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada con respecto a la temperatura ambiente, y la temperatura del solvente de cristalización se enfría de manera inicial independientemente (una temperatura arriba de la temperatura ambiente), a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada (una temperatura arriba de la temperatura ambiente). Alternativamente, una solución que contiene el Compuesto 1 y el cosolvente puede experimentar un intercambio de solvente para formar una solución o mezcla heterogénea del solvente de cristalización y el Compuesto 1 , como se describe en el Ejemplo 4. Cuando se conduce una cristalización, el solvente de
--- -. « -t i - .' - ' -------a----- cristalización puede sembrarse con uno o más cristales de un polimorfo particular con objeto de promover la formación de ese cristal particular en el solvente de cristalización. La siembra del solvente de cristalización es opcional. En una modalidad, el Compuesto 1 se disuelve en acetona caliente. Después de que ha comenzado el enfriamiento, el solvente de cristalización se siembra con cristales de la Forma I de polimorfo. Alternativamente, los cristales de siembra pueden agregarse una vez que el solvente de cristalización se satura con el Compuesto 1 . Como se utiliza en la presente, el término "solvente de cristalización" significa un solvente o combinación de solventes utilizados para cristalizar un polimorfo del Compuesto 1 para formar preferencialmente la Forma 1 o Forma II de polimorfo. En una modalidad, el solvente de cristalización utilizado para cristalizar la Forma I de polimorfo comprende una porción principal de acetona. En otra modalidad, el solvente de cristalización utilizado para cristalizar la Forma II de polimorfo comprende una porción principal de metanol. El solvente de cristalización también puede contener uno o más de los cosolventes descritos en la presente. El cosolvente puede estar presente en un amplio rango de cantidades dependiendo del sistema de solvente de combinación que se utiliza y el polimorfo que se produce. Varios solventes orgánicos pueden utilizarse como cosolventes en la cristalización de la Forma I o Forma II de acetona o metanol, respectivamente. El cosolvente generalmente estará presente en cantidades suficientemente pequeñas para asegurar que no interfiere negativamente con la formación del polimorfo deseado . Los cosolventes
ííá .
adecuados incluyen solvente polar, solvente no polar, solvente prótico, solvente apróíico, acelona, melanol, etanol, propanol, butanol, acetato de etilo, THF, DMF, éter de dítelo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano, agua y combinaciones de los mismos. La Forma I de polimorfo puede formarse al calentar la Forma II de polimorfo por un periodo de tiempo suficiente y a una temperatura suficiente para efectuar la conversión. La Figura 4 representa un termograma DSC de una Forma II de polimorfo substancialmenle pura que contiene aproximadamenle 91 % de la Forma II y aproximadamenle 8% de la Forma I. La Figura 5 representa un termograma DSC de una mezcla del Compuesto 1 que contiene aproximadamente 46% de Forma I de polimorfo y aproximadamente 54% de Forma II de polimorfo. Estas cantidades se han determinado al cuantificar el área dentro del valor máximo endotérmico para cada polimorfo respectivo, sumando las áreas respectivas, y calculando el por ciento relativo de cada valor máximo con respecto al área total. Una muestra se calentó de 1 5°C a 300°C, a una velocidad de exploración de 1 0°C por minuto, en un instrumenlo DSC y se manliene a 300°C por un minuío. La mueslra se enfría entonces a 1 5°C al disminuir la temperatura a una velocidad de 50°C por minuto. Los datos DSC se adquieren durante la elevación de lemperatura. Otra alícuota de la muestra (Forma II) de la Figura 4 se trata entonces en DSC como sigue para obtener el termograma representado en la Figura 6. La muestra se calienta desde 15°C a 185°C a una velocidad de exploración de 10°C por minuto y se mantiene a 185°C por un periodo de 1 minuto. Después del minuto, la muestra se enfría a 1 5°C al disminuir
. ¿^^¡afeii la temperatura a una velocidad de 50°C por minuto. Después de la terminación de este primer ciclo de calentamiento, la muestra se calienta de 1 5°C a 300°C a una velocidad de exploración de 10°C por minuto y se mantiene a 300° por un minuto. Finalmenle, la mueslra se enfría a 15°C al disminuir la temperatura a una velocidad de 50°C por minuto. Los dalos DSC se adquieren durante el segundo ciclo de calentamiento del paso DSC. Como un resultado de calentar la muestra a una temperatura arriba del punto de fusión de la Forma II de polimorfo y subsecuentemente enfriar la muestra, la Forma II de polimorfo impura se convierte en Forma I de polimorfo pura. De acuerdo con lo anterior, al exponer la Forma II de polimorfo a una temperatura elevada, aquí 185°C que se encuentra arriba del punto de fusión de la Forma II de polimorfo, por un periodo de tiempo suficiente, aquí un minuto, la Forma II de polimorfo puede convertirse en la Forma I de polimorfo. En una manera similar, la muestra de mezcla de la Figura 5 se trata como se describe inmediatamente arriba. Como un resultado, una mueslra impura de Forma I I de polimorfo que contiene aproximadamente 46% de Forma I y aproximadamente 54% de Forma II se convierte en una muestra substancialmente pura de la Forma I de polimorfo (ver Figura 7). La Forma I substancialmente pura también se prepara al moler la Forma II, o Compuesto 1 que se ha preparado de acuerdo con técnicas conocidas. Por ejemplo, el molido de la Forma II en un molino de energía fluida, molino por inyección, molino de bola o rodillo, u otro dispositivo mecánico a un tamaño de partícula medio de aproximadamente 1 micron a 1 5 micrones convertirá generalmente una porción de o toda la Forma II en
tif?ftiffiffifft la Forma I. La Figura 8 es un termograma DSC de la Forma II de polimorfo substancialmente pura antes de exponerse a molido de energía elevada y que contiene cantidades no detectables de la Forma I de polimorfo. Al pasar la Forma II de polimorfo a través de un molino Retsch que liene una panlalla de 1 mm, de 24 dientes, una mezcla impura, que contiene cantidades significalivas de la Forma II (aproximadamente 41 %) y la Forma I (aproximadamente 59%), se forma, como se representa en la Figura 9. Al pasar la mezcla impura repetidamente a través de un molino de energía elevada, la Forma II de polimorfo puede convertirse completamente en la Forma I de polimorfo. Del mismo modo, una muestra impura, carga o lote de la Forma I de polimorfo que contiene cantidades no aceptables de la Forma II de polimorfo se convierte en la Forma I de polimorfo al moler la Forma I de polimorfo impura una, dos, tres, cualro, cinco o más veces. El proceso arriba descrito puede realizarse en combinación. De acuerdo con lo anterior, la Forma II de polimorfo se convierte en la Forma I de polimorfo al calentar la Forma II de polimorfo, al moler la Forma II de polimorfo y/o al disolver la Forma II de polimorfo en acetona que contiene solvente y cristalizar la Forma I de polimorfo de la misma. En cada caso, la Forma II de polimorfo puede ser pura, substancialmente pura o impura antes de la conversión en la Forma I . La Forma I de polimorfo se considera una forma estable al calor del Compuesto 1 Por "estable al calor" o "físicamente estable" se entiende que la Forma I es estable hacia la conversión a la Forma II de polimorfo; aunque, puede ser dócil hacia la degradación en otros compuestos.
Éfcj-As* ü X A ? Como el polimorfo de punto de fusión más elevado, la Forma I tiene ventajas significativas sobre la mezcla polimórfica del Compuesto 1 preparado de acuerdo con las técnicas conocidas. Específicamente, la Forma I muestra estabilidad física superior permitiendo así el procesamiento y fabricación de formas de dosis sólidas son conversión en una forma polimórfica diferente. De esta manera, a su vez, aumenta el molido y propiedades de compactación de la sustancia de medicamento. Además, el polimorfo de punto de fusión inferior, Forma II, también tiene ventajas significativas sobre la mezcla polimórfica del Compuesto 1 que se prepara de acuerdo a lécnicas conocidas. Específicamenle, la Forma II muestra solubilidad en agua superior sobre la Forma I y generalmente mayor solubilidad en un rango de solvenles orgánicas en comparación con la Forma I (ver Tabla 13). La Forma II generalmenle es más soluble en solventes próticos y polares que la Forma I. La solubilidad aumentada de un compuesto generalmente incrementará la biodisponibilidad de ese compuesto. Cuando la absorción de un medicamento se limiia por velocidad de disolución, el uso de la forma más soluble y que se disuelve más rápido mejora la velocidad y grado de biodisponibilidad . Tabla 1 3 Solubilidad Aproximada de la Forma I y Forma II en Varios Solventes
Para propósitos de administración, un polimorfo de esta invención puede formularse como una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un polimorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el polimorfo se encuentra presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar la condición de interés. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen el polimorfo en una cantidad de 0.1 mg a 250 mg por dosis dependiendo de la vía de administración, y más típicamente de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones apropiadas y dosis pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son familiares para aquellos expertos en la materia. Para composición formuladas como soluciones líquidas, los vehículos aceptables incluyen salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, reguladores, bacterioetatos y otros aditivos comunes. Las composiciones también pueden formularse como pildoras, cápsulas, granulos o tabletas que contienen, además del polimorfo, diluyentes, agentes activos de superficie y dispersantes , aglutinantes y lubricantes. Un experto en esto puede formular además el polimorfo en una manera apropiada, y de acuerdo con prácticas aceptadas, tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed. , Mack Publishing, Co. , Easton, PA 1 990. En otra modalidad, la presente invención proporciona un méíodo para íralar condiciones que se benefician de la adminisíración de agentes que poseen propiedades ansiolíticas, anti-anóxicas, que inducen el sueño, hipnóticas, anticonvulsionantes, y/o relajantes del músculo esquelético. Tal condición incluye insomnio específicamente, así como también desordenes de sueño generalmente y otros males psiquiátricos y neurológicos, estados de ansiedad, desordenes de vigilancia, tales como para combatir los desordenes de conducta atribuibles al daño vascular cerebral y a la esclerosis cerebral encontrada en geriátricos, véríigo epiléptico atribuible al trauma cranial, y para encefalopatías metabólicas. Los métodos de esta invención incluyen administración sistémica de un polimorfo como se describe en la presente, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica. Como se utiliza en la presente, la administración sistémica comprende tanto métodos orales como parenterales de administración. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, granulos, pildoras, tabletas y cápsulas así como también líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir agentes saborizantes, conservadores, suspensores, espesadores y emulsionantes. Para la administración oral, los compuestos de la presente invención pueden prepararse en soluciones de inyección acuosa que pueden contener reguladores, antioxidantes, bacterioestatos y otros
fctfcA-, - - - .-.--— - --.. - -. i _-_ -. . -. * . « — <.. .. . .>.-. i f jÉat^a¡i aditivos comúnmente empleados en tales soluciones. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración, no limitación . EJEMPLO 1 Síntesis del Compuesto 1 Este ejemplo ilustra la síntesis del Compuesto 1 por técnicas conocidas que producen el Compuesto 1 como una mezcla de Forma I y
Forma II polimórficas, como se evidencia por el termograma DSC de la
Figura 1 .
Aminoguanidina DMFDMA c?e nitrato EtOWNaOH(lON)
*** ß-Dimetilamino-1 -(2-íienil)2-propen-1 -ona (3) Una mezcla de 2-acetiltiofeno 2 (20.0 g, 159 mmol) y acetal de dimetilo de dimetilformamida (39 g, 327 mmol) se refluye bajo niírógeno por 3 horas. La mezcla de reacción se enfría, concentra para proporcionar un sólido naranja obscuro. El sólido se recolecta por filtración, tritura con una solución de diclorometano y éter (1 : 10, 200 mL). El Compuesto 3 se obtiene como un sólido naranja (22.0 g, 121 mmol, 76%). GC/MS, m/z = 181 a IR = 1 1 .83 min (100%). LC/MS, [M+H] = 182. 5-(2-Tienil)isoxazola (4) Una mezcla del Compuesto 3 (18.1 g, 100 mmol) e hidrocloruro de hídroxilamina (7.0 g, 101 mmol) en 100 mL de . metanol anhidro se refluye bajo nitrógeno por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría, concentra y divide entre agua y diclorometano. La capa de diclorometano se seca con sulfato de sodio anhidro, filtra y concentra para producir el compuesto 4 como un aceite amarillo-naranja obscuro (14.1 g, 93.3 mmol, 93%). GC/MS, m/z = 151 a tR = 8.30 min (100%). LC/MS, [M+H] = 152. a-f(Dimetilamino)metileno1-ß-oxo-2-tiofenopropanonitrilo (5) Una mezcla del Compuesto 4 (13.0 g, 86 mmol) y acetal de dimetilo de dimetilformamida (22.4 g, 1 88 mmol) se refluye bajo nitrógeno por 3 horas. El sólido se precipitó de la mezcla de reacción . La mezcla de reacción se enfría, diluye con diclorometano y éter (1 : 10, 200 mL). El sólido se recolecta por filtración, tritura con una solución de diclorometano y éter (1 :20, 100 mL). El compuesto 5 se obtiene como un sólido naranja (13.5 g, 65.4 mmol, 76%). GC/MS, m/z = 206 a tR = 1 3.39 min (100%). LC/MS, [M+H]" = 207 (3-Amino-1 H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona(6) A una mezcla de aminoguanidina nitrato (17.1 , 125 mmol) y 5 (20.6 g, 100 mmol) en etanol absoluto (120 mL) se agrega 10 N de NaOH. La mezcla de reacción se refluye por 6 horas y los solventes se remueven a presión reducida en un evaporador giratorio. Agua (250 mL) se agrega y se forma un precipitado inicial y se filtra (13.3 g, 68.8 mmol, 69%). En una posición adicional, la capa acuosa depositó una cantidad adicional del compuesto deseado 6 (3.42 g, 17.7 mmol, 18%). El Compuesto 6 se obtiene como un sólido tostado (total 16.72 g. 86.5 mmol, 87%). GC/MS, m/z = 1 93 a tR = 1 3.67 min (1 00%). LC/MS, [M+H]' = 194. N-f3-f3-Dimetilamino)-1 -oxo-2-propenin-fenil]-acetamida (8) Una mezcla de 3-acetamidoacetofenona 7 (20 g, 1 12.9 mmol), acetal de dimetilo de dimetilformamida (40.3 g, 338.6 mmol) se refluye bajo nitrógeno por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría , diluye con acetato de etilo (150 mL) y éter (150 mL). El sólido se recolecta por filtración, tritura con una solución de acetato de hetilo y hexano (1 : 1 , 200 mL). El compuesto 8 se obtiene como un sólido rojo-anaranjado (23.6 g, 1 01 .6 mmol, 90%). GC/MS, m/z = 232 a tR = 15.1 1 min (100%). LC/MS. [M+H]'=233. N-f3-f3-(Dometilamino)-1 -oxo-2-propenin-fenil-N-metll acetamida (9) A una suspensión del compuesto 8 (22.07 g, 95 mmol) en dimetilformamida anhidra (1 14 mL) bajo nitrógeno en un baño de hielo se agrega hidruro de sodio (4.75 g , 1 19 mmol, 60% en aceite mineral) y, dentro de 1 5 minutos, cesa la evolución de gas. A la mezcla de reacción anterior se agrega una solución de yoduro de metilo (14.2 g, 99.8 mmol).
i>l t.-i .,, .- í MÍ ? La mezcla de reacción se agita durante la noche y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se tritura con hexano (3 x 1 50 mL) que se descarta. La mezcla de reacción se vierle en agua fría, extrae con diclorometano (3 x 200 mL) que se seca con sulfato de sodio anhidro. El diclorometano seco se concentra para producir un sólido que se trilura con una solución de acétalo de etilo y exano (1 : 1 , 200 mL). El Compuesto 9 se obtiene como un sólido naranja (16.9 g, 68.6 mmol, 72%). GC/MS, m/z = 246 a tR = 14.63 min (100%). LC/MS. [M+H]'=247. N-Metil-N-f3-f3-(2-tienilcarbonil)-pirazolo[1 ,5-alpiridin-7-¡n-feninacetamida (Compuesto 1 ) Una mezcla del compuesto 6 (1 1 .0 g, 56.8 mmol) y el compuesto 9 (14.0 g, 56.8 mmol) en ácido acético glacial (200 mL) se refluye por 6 horas. La evaporación de todos los volátiles en un evaporador giratorio dio un residuo aceitoso, que se trata con diclorometano (50 mL) y tritura con hexano (200 mL). El precipitado se recolecta por filtración y se enjuaga con 1 : 1 0 de diclorometano/hexano (100 mL). El producto se seca al vacío a 40°C proporcionando una mezcla de Forma I y Forma II del Compuesto 1 como un sólido amarillo pálido (16.28 g, 43.2 mmol, 76%). LC/MS, [M+H]'= 377. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz), d (ppm) 2.01 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 7.1 7 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.90-7.80 (m, 2H), 8.1 0 (dd, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.85 (d , 1 H). EJEMPLO 2 Síntesis de Forma I Substancialmente Pura A 1 .5 g del Compuesto 1 como se prepara en el Ejemplo 1 se
Ííi-A»t _» -i - --" • . **-*&- * .* *-*- agregan 100 mL de acetona. La solución se calienta a reflujo hasta que la solución es homogénea. La solución se filtra rápidamente a través de un embudo de frita de vidrio. La solución se deja enfriar gradualmente a temperatura ambiente, aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfría entonces a 5°C utilizando un baño frío. El sólido formado se recolecta por filtración y se enjuaga con 10 mL de acetona fría produciendo 0.4 g de Forma I. La solución madre se concentra a aproximadamente 20 mL al vacío. La solución se enfría a 5°C y el sólido se recolecta por filtración y enjuaga con 10 mL de acetona fría proporcionando un adicional de 0.5 g de Forma I. EJEMPLO 3 Síntesis de Forma II Substancialmeníe Pura A 1 .4 g del Compuesto 1 como se prepara en el Ejemplo 1 se agregan 75 mL de metanol. La solución se calienta a reflujo hasta que ia solución es homogénea. La solución se filtra rápidamente a través de un embudo de frita de vidrio. La solución se deja enfriar gradualmente a temperatura ambiente, aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfría entonces a 5°C utilizando un baño frío. El sólido formado se recolecta por filtración y se enjuaga con 10 mL de metanol frío produciendo 0.5 g de Forma II La solución madre se concentra a aproximadamente 10 mL al vacío. La solución se enfría a 5°C y el sólido se recolecta por filtración y enjuaga con 1 0 mL de metanol frío proporcionando un adicional de 0.4 g de Forma II. EJEMPLO 4 Cristalización de Forma I Substancialmente Pura de una Mezcla de Acetona/Cosolvente A 38 g del Compuesto 1 , como se prepara en el Ejemplo 1 , se agregan 200 mL de diclorometano. La mezcla se agita a 25°C hasta que la solución es homogénea. La solución se filtra y 150 mL de acetona se agrega al filfrado. La solución amarilla, clara se calienla para remover el desiilado de dicloromeíano. Duraníe la destilación, un adicional de 200 mL de acetona se agrega lentamente para reemplazar el volumen del diclorometano. Después del retiro de diclorometano como evidencia por la temperatura destilada, la destilación se continua hasta que el volumen de solución se reduce a aproximadamente 200 mL. El caleniamiento se discontinua y la solución caliente se siembra con cristales puros para la
Forma I polimórfica. La solución se enfría gradualmente a 5°C y la agitación se continua por varias horas. La mezcla se filtra y los cristales recolectados enjuagan con acetona y secan in vacuo a 40°C proporcionando 36 g del Compuesto 1 como la Forma I polimórfica. EJEMPLO 5 Conversión de la Forma II de Polimorfo en Forma I por Molido 5.5 g del Compuesto 1 que consisten aproximadamente de 100% de la Forma II de polimorfo como se muesira en la Figura 8 se pasan a través de una criba de acero inoxidable de 30 mallas y después a través de un molino Retsch con un rotor de 24 dientes y una pantalla de 1 mm. 4.0 g(aproximadamente 73%) del Compuesto 1 se recupera. El material recuperado fue aproximadamente 59% de Forma I y 41 % de Forma II como se muestra en la Figura 9. Este procedimiento podría repetirse hasta convertir completamente la Forma II en la Forma I.
iíit- ¿H» a - , - .. .*,-*. . ?*. á . &«^A EJEMPLO 6 Conversión de la Forma II de Polimorfo en Forma I por Calentamiento Una alícuota de Forma II de polimorfo substancialmente pura (que tiene el termograma DSC de la Figura 4) se trata en un Calorímetro de Exploración Diferencial Modulada TA 2920 (DSC) de acuerdo al siguiente programa: Equilibrado a 15°C Datos de descarga Isotérmico por 1 min Elevación 10°C/min a 185°C Isotérmico por 1 min Elevación 50°C/min a 15°C Isotérmico por 1 min Datos de almacenamiento Elevación 10°C/min a 300°C Isolérmico por 1 min Datos de descarga Elevación 50°C/min a 1 5°C El termograma resultanle (Figura 6) mostró la Forma I de polimorfo substancialmente pura (como se evidencia por el endotermo en 193.77). Una alícuota del Compuesío 1 que consiste de una mezcla de la Forma I y Forma II como se muestra en la Figura 5 se trata en la misma manera, dando el termograma de la Figura 7 que muestra solamente la
Forma I (endotermo en 195.78 solamente). Lo anterior es una descripción detallada de modalidades
t.?»» .Ü - --..-» !.--<->- • ---_ > -,i ¿,-- particulares de la invención. Se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la invención se han descrito en la presente para propósitos de ilustración, varias modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De acuerdo con lo anterior, la invención no se limita excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades descritas y reivindicadas en la presente pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida en vista de la presente descripción.
-flaafeBas
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 . Una Forma I de polimorfo subslancialmenle pura de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida que muesíra un endolermo predominante a aproximadamente 192-198°C como se mide por el Calorímetro de Exploración Diferencial. 2. La Forma I de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicha Forma I de polimorfo comprende menos de aproximadameníe 6% en peso de una Forma II de polimorfo. 3. La Forma I de polimorfo subsíancialmeníe pura según la reivindicación 2, caraclerizada porque dicha Forma I de polimorfo comprende menos de aproximadamente 2% en peso de impurezas, menos de aproximadamente 1 % en peso de agua, y menos de aproximadameníe 0.5% en peso de solvenle orgánico residual. 4. La Forma I de polimorfo substancialmeníe pura según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho polimorfo muestra en endotermo predominante a aproximadamente 195-197°C. 5. La Forma I de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho polimorfo tiene aproximadamente 2 moléculas por célula y es del grupo de espacio Pi bar según se determina por cristalografía de rayos X de cristal único. 6. La Forma I de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho polimorfo tiene dimensiones de cristal de aproximadamente 0.12 mm x 0.05 mm x 0.01 5 mm y un volumen de aproximadamente 913, según se determina por cristalografía iJ t . «--«, ..- g--¡ <- ^ »«»--* y--.<*---n-" ,- " • • ' ?-**~,*X~ Í de rayos X de cristal único. 7. La Forma I de polimorfo substancialmenle pura según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho polimorfo tiene una densidad calculada de aproximadamente 1 .37, según se determina por cristalografía de rayos X de cristal único. 8. La Forma I de polimorfo substancialmeníe pura según la reivindicación 2, caracterizada por las siguientes distancias de unión de cristalografía de rayos X de cristal único. 9. Una Forma II de polimorfo substancialmenle pura de N- metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida que muestra un endotermo predominante a aproximadamente 172-179°C como se mide por el Calorímetro de Exploración Diferencial. 10. La Forma II de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 9, caracterizada porque dicha Forma II de polimorfo comprende menos de aproximadamenle 20% en peso de una Forma I de polimorfo. 1 1 . La Forma II de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 10, caracterizada porque dicha Forma II de polimorfo comprende menos de aproximadamente 2% en peso de impurezas, menos de aproximadamente 1 % en peso de agua, y menos de aproximadamente 0.5% en peso de solvente orgánico residual. 1 2. La Forma II de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 1 0, caracterizada porque dicho polimorfo muestra en endotermo predominante a aproximadamente 1 73-177°C. ía,¿.. S^fjjj^Éii 1 3. La Forma II de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho polimorfo tiene aproximadamente 4 moléculas por célula y es del grupo de espacio P2/Aa 1 según se determina por cristalografía de rayos X de cristal único. 14. La Forma II de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho polimorfo tiene dimensiones de cristal de aproximadamente 0.35 mm x 0.20 mm x 0.1 2 mm y un volumen de aproximadamente 1797, según se determina por cristalografía de rayos X de cristal único. 15. La Forma II de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho polimorfo tiene una densidad calculada de aproximadamente 1 .39, según se determina por cristalografía de rayos X de crislal único. 16. La Forma I I de polimorfo substancialmente pura según la reivindicación 10, caracterizada por las siguientes distancias de unión de cristalografía de rayos X de cristal único. t- .,-, -^ , 17. Un proceso para preparar la Forma I substancialmente pura de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7- il}fenil)acetamida, que comprende las etapas de: formar una solución de un solvente de cristalización que comprende acetona y N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7- il}fenil)acelamida; y enfriar la solución para formar una masa de crislales, y recolectar los cristales para la Forma I. 1 8. El proceso según la reivindicación 17, caraclerizado porque comprende además la etapa: secar los cristales recolectados para producir ia Forma I substancialmente pura. 19. El proceso según la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa de formar una solución comprende las etapas de: proporcionar N-meíil-N-(3-{3-[2-lienilcarbonil]-pirazol-[1 .5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acelamida; y conlaclar la N-melil-N-(3-{3-[2-lienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acelamida con un solvenle de crislalización. 20. El proceso según la reivindicación 19, caracíerizado porque la N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida se proporciona como un sólido. 21 . El proceso según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida se proporciona como un concentrado en un cosolvente orgánico. 22. El proceso según la reivindicación 21 , caracterizado porque el cosolvente comprende cloruro de metileno. 23. El proceso según la reivindicación 1 9, caracterizado porque además la etapa de: calenlar el solvente de cristalización para efectuar la disolución de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida. 24. Una Forma I de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida hecha de t» -*.. - ¡?ii.MIft l- i i i t *—-' * acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 17-23. 25. Un proceso para preparar la Forma II substancialmente pura de N-metil-N-(3-{3-[2-lienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)aceíamida, que comprende las etapas de: formar una solución de un solvente de cristalización que comprende metanol y N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acelamida; y enfriar la solución para formar una masa de crisiales, y recoleclar los cristales para la Forma II. 26. El proceso según la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además la etapa: secar los cristales recoleclados para producir la Forma II subslancialmente pura. 27. El proceso según la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa de formar una solución comprende las etapas de: proporcionar N-melil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida; y contactar la N-metil-N-(3-{3-[2-iienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida con un solvente de cristalización . 28. El proceso según la reivindicación 27, caracterizado porque la N-metil-N-(3-{3-[2-íienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-p?rimidin-7-il}fenil)acetamida se proporciona como un sólido. 29. El proceso según la reivindicación 27 , caracterizado porque la N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida se proporciona como un concentrado en un cosolvente í&j »- ^ orgánico. 30. El proceso según la reivindicación 29, caracterizado porque el cosolvente comprende cloruro de metileno. 31 . El proceso según la reivindicación 27, caracterizado porque además la eíapa de: calentar el solvente de cristalización para efectuar la disolución de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida. 32. Un proceso para convertir la Forma II de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo las eiapas de: proporcionar una composición que comprende la Forma ll de polimorfo según la reivindicación 9; calenlar la composición a una lemperatura más elevada que el punto de fusión de la Forma I I de polimorfo; y enfriar la composición para formar la Forma I de polimorfo según la reivindicación 1 . 33. Una Forma I de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida hecha de acuerdo al proceso de la reivindicación 32. 34. Un proceso para convertir una Forma II de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-íienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acelamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo las etapas de: proporcionar una composición que comprende la Forma I I de polimorfo según la reivindicación 9; y .^-^..-.. r moler la composición una o más veces para formar la Forma I de polimorfo según la reivindicación 1 . 35. Una Forma I de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida hecha de acuerdo al proceso de la reivindicación 34. 36. Un proceso para convertir una Forma II de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo las etapas de: proporcionar una composición que comprende la Forma II de polimorfo según la reivindicación 9; calentar la composición a una temperatura arriba de la temperatura ambiente pero por debajo del punto de fusión de la Forma II de polimorfo por un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma II de polimorfo en la Forma I de polimorfo de acuerdo a la reivindicación 1 ; y enfriar la Forma I de polimorfo. 37. Una Forma I de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida hecha de acuerdo al proceso de la reivindicación 36. 38 Una composición que comprende la Forma I substancialmente pura de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fen?l)acetam?da según ia reivindicación 2, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 39. La composición según la reivindicación 38, caracterizada porque la composición se formula para administración oral. ¡U&AA* . 40. La composición según la reivindicación 39, caracterizada porque la composición se encuentra en la forma de una pildora, cápsula o tableta. 41 . La composición según la reivindicación 40, caracterizada porque la Forma I está preseníe en una forma de dosis única en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 250 mg. 42. Una composición que comprende la Forma II substancialmente pura de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)aceíamida según la reivindicación 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 43. La composición según la reivindicación 42, caracterizada porque la composición se formula para administración oral. 44. La composición según la reivindicación 43, caraclerizada porque la composición se encuentra en la forma de una pildora, cápsula o tableta. 45. La composición según la reivindicación 44, caracterizada porque la Forma II está presente en una forma de dosis única en una canlidad de aproximadamente 0.1 a 250 mg. 46. Un método para tratar el insomnio en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma I substancialmente pura de la reivindicación 1 . 47. Un método para inducir el sueño en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma I substancialmente pura de ia reivindicación 1 . 48. Un método para inducir la sedación o hipnosis en un 1-kj l.fci ^.i a. - ^ ^ . - ' - paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma I substancialmente pura de la reivindicación 1 . 49. Un método para inducir la relajación del músculo esquelético en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma I substancialmente pura de la reivindicación 1 . 50. Un método para íralar el insomnio en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma II substancialmente pura de la reivindicación 9. 51 . Un método para inducir el sueño en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma II subsíancialmente pura de la reivindicación 9. 52. Un método para inducir la sedación o hipnosis en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma II substancialmente pura de la reivindicación 9. 53. Un método para inducir la relajación del músculo esquelético en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la Forma II substancialmente pura de la reivindicación 9. 54. Un proceso para convertir una Forma II de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acelamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo la etapa de exponer una composición que comprende la Forma II de i? ú polimorfo a energía térmica, formando así la Forma I de polimorfo. 55. Un proceso para convertir una Forma II de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo la etapa de exponer una composición que comprende la Forma II de polimorfo al calor, a una temperatura por debajo del punto de fusión de la Forma II de polimorfo, formando así la Forma I de polimorfo. 56. El proceso según la reivindicación 55, caracterizado porque comprende además la etapa de enfriar la composición expuesta después del calentamiento para formar la Forma I de polimorfo. 57. El proceso según la reivindicación 55, caracterizado porque la composición se expone a una temperatura arriba de 1 5°C. 58. El proceso según la reivindicación 57, caraclerizado porque la etapa de enfriar la composición expuesta para formar la Forma I de polimorfo. 59. El proceso según la reivindicación 57, caracterizado porque la composición se expone a una temperatura de menos de aproximadamente 1 72°C. 60. El proceso según la reivindicación 59, caracterizado porque además la etapa de enfriar la composición expuesta para formar la Forma I de polimorfo. 61 . Un proceso para convertir una Forma II de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo la etapa de exponer una composición que comprende la Forma II de polimorfo al calor, a una temperatura por en o por arriba del punto de fusión de la Forma II de polimorfo e inferior al punto de fusión de la Forma I de polimorfo, formando así la Forma I de polimorfo. 62. El proceso según la reivindicación 61 , caracterizado porque comprende la eíapa de enfriar la composición expuesía después del calentamiento para formar la Forma I de polimorfo. 63. El proceso según la reivindicación 61 , caracterizado porque la composición se expone a una temperatura de aproximadamente 172° o mayor. 64. El proceso según la reivindicación 63, caracíerizado porque comprende además la etapa de enfriar la composición expuesta después del calentamiento para formar la Forma I de polimorfo. 65. El proceso según la reivindicación 63, caracterizado porque la composición se expone a una temperatura de aproximadamente 1 92°C o menos. 66. El proceso según la reivindicación 65, caracterizado porque comprende además la etapa de enfriar la composición expuesta después del calentamiento para formar la Forma I de polimorfo. 67. Un proceso para convertir una Forma I I de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5- ]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo la etapa de calentar una composición que comprende la Forma II de polimorfo por un periodo de tiempo suficiente y a una temperatura suficiente para formar la Forma I de polimorfo. 68. El proceso según la reivindicación 71 , caracterizado ÍJ^^J^S^^^^^^^ porque comprende además la eíapa de enfriar la composición calentada para formar la Forma I de polimorfo. 69. Un proceso para convertir una Forma II de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida en una Forma I de polimorfo, el proceso comprendiendo la elapa de exponer una composición que comprende la Forma II de polimorfo a energía mecánica por un fiempo suficienle para formar la Forma I de polimorfo. 70. El proceso según la reivindicación 67, caracíerizado porque la composición se expone a energía mecánica en un aparato que reduce el tamaño de la partícula. 71 . El proceso según la reivindicación 68, caracterizado porque el aparato para reducir el tamaño de la partícula es un molino. 72. El proceso según la reivindicación 69, caracterizado porque el molino se selecciona del grupo que consiste de un molino de energía de fluido, un molino de inyección, un molino de rodillo y un molino de bola. 73. Una Forma I de polimorfo de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida hecha de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 54-72. -? .--- .— a., k*Í?*-a . « » > a- » . . -,-*.-- -l-.ii.l*
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