MXPA00011253A - Sistema terapeutico transdermico (stt) que contiene pergolida. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico (STT) para la administracion transcutanea de la pergolida durante varios dias, y a un metodo para su fabricacion sin el uso de disolventes. El sistema terapeutico transdermico contiene una masa de matriz, que contiene la pergolida y toma la forma de una capa, la cual contiene un copolimero de (meta)acrilato que tiene grupos amonio o una mezcla del copolimero de meta(acrilato) que contiene grupos amino y un polimero de (meta)acrilato que contiene grupos carboxilo, de 10 a 50 % por peso del propileno glicol y de hasta 5% por peso de la pergolida.

Description

SISTEMA TERAPÉUTICO TRANSDÉRMICO (STT) QUE CONTIENE PERGOLIDA. Campo de la Invención La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (STT) para la administración subcutánea de pergolida durante varios días y a un método para su obtención sin el empleo de disolventes. Antecedentes de la Invención La biodisponibilidad de las substancias activas que se administran oralmente es frecuentemente insatisfactoria. El metabolismo hepático de la mayoría de las substancias se puede conducir en un primer paso a través del hígado en proporciones de concentraciones indeseables, sub-productos tóxicos y reducir el efecto o aún para la pérdida del efecto. La administración transdérmica de las substancias activas tienen varia ventajas sobre la administración oral. El suministro de las substancias activas se puede regular mejor sobre un periodo largo de tiempo, como un resultado de lo cual, fluctuaciones elevadas en los niveles sanguíneos son evitados. Además, la dosis terapéuticamente efectiva requerida se puede reducir comúnmente significativamente. También un parche es frecuentemente requerido por el paciente a la tabletas, las cuales tienen que ser ingeridas una o varias veces al día. En el pasado, se han tomado consideraciones para resolver las desventajas anteriores de la administración transdérmica de las substancias activas por medio de una multitud de sistemas terapéuticos transdérmicos (SST) , con estructuras diferentes para substancias activas diferentes en el tratamiento de distintas enfermedades . Los documentos técnicos especificados abajo, que han sido ya descritos con respecto a la gran variedad de substancias activas que reaccionan tópicamente o sistémicamente, su administración parenteral ya sea en base de los sistemas de dosis regulada o generalmente de los sistemas de liberación. Por vía de ejemplo, se mencionan, las patentes de E.U.A. 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494 4,031,894 4,201,211; 4,286,592 4,314,557 4,379,454 4,435,180 4,559,222; 4,568,343 4,573,995 4,558,580 4,645,580 4,645,502; 4,702,282 4,788,602 4,816,258 4,849,226 4,908,027; 4,943,435 y 5,004,610. En los últimos 60 años de esta centuria se presume original y teóricamente que cualquier substancia activa con una vida media corta pero con eficacia elevada y buena disponibilidad de penetración en la piel es adecuada para la administración efectiva y confiable por medio de un STT. Sin embargo estas expectaciones con relación a las posibilidades para la administración transdérmica de las substancias activas por medio del STT no son completamente satisfactorias. Las razones de estas, son principalmente que la piel, por su variada naturaleza, es dotada con una inmensa variedad de propiedades para mantener su función como una barrera intacta contra la penetración en el cuerpo de substancias no-endógenas (Ver con relación a esto: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M:Knepp y col., CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol.4, Publicación 1 (1987) . Por lo tanto, la administración transdérmica es solamente adecuada para aquellas substancias poco activas, las cuales tienen una combinación apropiada de características muy favorables. Sin embargo, estas características requeridas, las cuales aseguran confiabilidad y administración transdérmica efectiva, no se pueden predecir para una substancia específica. Las exigencias que se deben tener para que una substancia activa sea adecuada para la administración transdérmica son como sigue: - Capacidad de pasar a través de la piel, No impartir el poder adhesivo del parche mediante la substancia activa, Evitar las irritaciones de la piel, Evitar las reacciones alérgicas, - Propiedades farmacocinéticas favorables, Propiedades farmacodinámicas favorables, Una ventana terapéutica relativamente amplia. Propiedades de metabolismo, las cuales sean consistentes con la aplicación terapéutica con administración continua.

Ciertamente, la lista anterior de requisitos no es exhaustiva. La combinación "correcta" de estos requisitos es deseable si una substancia activa es para que sea la adecuada para la administración transdérmica. La descripción anterior, con relación a las substancias activas similarmente se aplica a la composición del STT, el cual contiene las substancias activas respectivas y su estructura. Normalmente, los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) tienen parches, los cuales son proporcionados con una capa de cubierta impermeable, una capa protectora removible y una matriz que contiene la substancia activa o un recipiente que contiene la substancia activa con una membrana semipermeable. En el primer caso, se conocen como parches de matriz, y en el segundo caso como sistemas de membrana . Para la capa de cubierta, se usa comúnmente, poliéster, polipropileno, poliuretano, etc., las cuales pueden ser metalizadas o pigmentadas. Para la capa protectora removible, el poliéster, el polipropileno o aún papel con un revestimiento de silicón y/ o polietileno también se pueden considerar entre otras cosas. Los materiales basados en poliacrilato, silicón, poliisobutileno, caucho de butilo, estireno/butadieno, copolímero o copolímero de estireno/isopreno son usados para las matrices médicas o farmacéuticas normales que contienen las substancias activas. Las membranas que se usan en los sistemas de membrana pueden ser microporosas o semipermeables y son usualmente formadas en una base de un polímero inerte, en particular polipropileno, acetato de polivinilo o silicón. Mientras que las estructuras de la matriz que contienen la substancia activa pueden ser auto-adhesivas, matrices que contienen la substancia activa también se pueden producir, dependiendo de la substancia activa usada, las cuales no son auto-adhesivas , de manera que los parches o los STT deben consecuentemente ser diseñados con una sobretapa. Para que se asegure, el régimen de flujo requerido, de la substancia activa, los reforzantes de penetración de la piel, tales como los alcoholes alifáticos, cicloalifáticos y/o aromáticos-alifáticos en cada caso monohídricos o polihídricos y cada uno incluyendo hasta 8 átomos de carbono, una mezcla de alcohol/agua, un alcohol graso saturado y/ o insaturado teniendo cada uno hasta 8 átomos de carbono, un ácido grasó saturado y/ o insaturado conteniendo cada uno hasta 8 átomos de carbono y/ o sus esteres así como vitaminas son frecuentemente necesarios como aditivos.

Además, los estabilizadores, tales como la polivinil pirrolidona, succinato de á-tocoferol, galato de propilo, metionina, cisteína y/ o clorhidrato de cisteína, son frecuentemente adicionados a la matriz que contiene la substancia activa. Como la lista anterior mostró, las numerosas construcciones del STT y los materiales que se usan son conocidos. Por lo tanto, la mayoría de los pre-requisitos de interacción se toman en cuenta si un medicamento en la forma de un STT debe satisfacer las necesidades médicas. Los siguientes problemas son considerados cuando el desarrollo de los STT contiene la substancia activa. 1. Una carga elevada de la matriz del polímero con la substancia activa es usualmente necesaria para lograr los regímenes necesarios terapéuticamente de penetración de la substancia activa a través de la piel. La substancia activa que permanece en los STT después de que la administración sea completa, está terapéuticamente sin usar y se dispone con el parche. Sin embargo, por razones ambientales y por razones de costo, esto no es deseable con substancias activas caras y altamente efectivas 2. La matriz del polímero, se carga con la substancia activa y si es necesario también con los reforzantes de la penetración en la piel, si no es estable físicamente cuando se almacena por periodos largos de tiempo, en particular, una cristalización de la substancia activa puede ocurrir, lo cual conduce a una reducción incontrolable en la capacidad de los- STT para liberar la substancia activa. 3. Una carga elevada del material portador polimérico con la substancia activa y/ o con los reforzantes de penetración de la piel para que aumenten la estandarización de las propiedades adhesivas óptimas del sistema transdérmico en el caso de las películas del polímero auto-adhesivo. 4. Con las aplicaciones en varios días, el régimen de absorción de la substancia activa cae de una manera inaceptable, de manera que las capas de control adicionales y/ o los constituyentes de regulación son necesarios. 5. Las capas que tienen la substancia activa que se hacen de soluciones orgánicas, aumentan el problema de los residuos del disolvente en la capa que contiene la substancia activa después del proceso de secado. Además existe el riesgo de una evaporación indeseable de los agentes auxiliares volátiles durante la fabricación. Por lo tanto, las razones de la estabilidad física y de la compatibilidad de la piel del sistema, completamente libre del disolvente en deseable generalmente, el recipiente debe ser necesario que se construya de varias capas . Esto conduce nuevamente a un incremento en los costos.

Por lo tanto, los problemas como se especifican anteriormente para un gran número de diferentes tipos del sistema terapéutico transdérmico son mencionados en la técnica anterior en este campo . Por ejemplo, en la patente de E.U.A. 5,662,926 (Wick y col., 1997) proporciona una mención mas reciente con relación a esto. Este documento describe los sistemas transdérmicos, los cuales contienen una película del polímero termoplástico monolítico, en el que una substancia activa, de preferencia, nicotina se distribuye homogéneamente, así como un método para la fabricación libre de disolventes, de esta capa que contiene la substancia activa mediante el mezclado del ingrediente activo con un material portador polimérico, en el polimérico que funde a 170° C a 200° C. Una película de contacto-adhesiva, la cual se aplica sobre la matriz que contiene la substancia activa, y si es necesario, también un parche, el cual es largo en su área y se fija a la película del polímero que contiene la substancia activa sobre el lado de la matriz que gira fuera de la piel, que sirve para fijar la película de la matriz que contiene la substancia activa sobre la piel. Principios de diseño similares para los sistemas transdérmicos o parches que contiene las substancias activas también se describen en la PCT/USA96/09692 y DE 196 26 621 con relación a las preparaciones que contienen pergolida. De conformidad a ambos documentos, la penetración a la piel de la pergolida de las matrices del polímero se puede aumentar mediante los reforzantes de penetración especiales. En la PCT/UA96/09692, los copolímeros de acetato de vinil etileno (EVA) que se usan como los portadores de la substancia activa para la incorporación de la pergolida se disuelven en un disolvente orgánico adecuado. En la DE 196 26 621, la pergolida se incorpora en los polímeros de acrilato que se usan como portadores de la substancia activa, mediante la dispersión de la substancia activa en una solución de los polímeros en los disolventes orgánicos. Las películas luego se producen en cada uno de los casos, mediante la formación de capas y la eliminación del disolvente orgánico de la mezcla correspondiente del reforzante de la penetración/de la substancia del polímero/activo. De conformidad, a la PCT/US96/09692, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los niveles de pergolida-plasma está en el orden de 0.1-1 ng/ml que son en lo posible correspondientes a la liberación de al menos 100 µg/h, de preferencia 150 µg/h.En el desarrollo de los sistemas transdérmicos los polímeros basados en los esteres de ácido acrílico y de los esteres del ácido metacrílico son de particular interés por su buena absorbancia relativamente y en la capacidad de suministro de una multitud de substancias activas. Con el fin de evitar el uso de los disolventes cuando se fabrican los sistemas de matriz en una base de poli (meta) acrilato, la DE 4310012 describe un sistema terapéutico dérmico, en el cual una o más capas se hacen de mezclas de poli (meta) acrilatos los cuales se construyen y se producen de la fusión y del primer constituyente de la mezcla que consiste de los polímeros meta (acrílicos) , los cuales contienen los grupos funcionales, el segundo constituyente de la mezcla regula las propiedades del flujo y solo contiene cantidades insignificantes de los grupos funcionales. Los sistemas que se hacen de los poli (meta) acrilatos con grupos funcionales deben facilitar un suministro regulado de las substancia (s) activa (s) a o a través de la piel y un método simple de fabricación. Sin embargo, la experiencia demuestra que, con tales sistemas, las ventajas con respecto a la fabricación cuando se compara con los métodos basados en disolventes son contrabalanceados mediante un número de desventajas originadas por lo siguiente: 1. Carga térmica más prolongada de todos los constituyentes de los STT durante (1) la preparación de la fusión polimérica, (2) la incorporación homogénea de la(s) substancia (s) activa (s) y/ o (3) el revestimiento de la masa caliente que contiene las substancias activas sobre materiales portadores adecuados con el riesgo incrementado de las reacciones de descomposición o desintegración en la fusión polimérica y/ o durante el almacenaje de las películas poliméricas que contienen las substancias activas. Las dificultades en optimizar el equilibrio de co-/adhesión de la capa que contiene el poli (meta) acrilato, debido a un entrelazado del copolímero del acrilato por medio de enlaces covalentes durante la fabricación de la matriz del polímero que contiene la substancia activa en la fusión si no es posible, combinado con problemas, los cuales pueden aumentarse debido al flujo frío de la masa polimérica cuando se aplica a la piel y/ o durante el almacenaje. Según la lista anterior mostrada, la mayoría de los diseños de los parches y de los materiales usados para esto, son conocidos. Sin embargo hasta la fecha, con relación a la mayoría de las substancias procesadas para formar los sistemas terapéuticos transdérmicos, existe una mayor necesidad de proporcionar los STT, los cuales facilitan el suministro terapéutico de las substancias activas, sin desarrollar una construcción cara, y lo cual produce una relación óptima en el aspecto completo de sus partes componentes. Esto también se aplica al pergolida de la substancia activa si es para que se administre transcutanéamente . La pergolida se usa solo terapéuticamente o en combinación con otras substancias activas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La administración subcutánea de la pergolida por medio de los STT es deseable debido, a la desviación del tracto gastro-intestinal y al primer paso del hígado, los picos de- concentración de la pergolida en la sangre, los cuales pueden conducir a la ocurrencia de los efectos indeseables, tales como las alucinaciones, vértigos, náusea y vómitos son evitados. Por la desviación del metabolismo del primer-paso hepático, la biodisponibilidad de la pergolida se puede aumentar comparada con la administración oral, y la dosis total necesaria para lograr el efecto deseado terapéutico pueda ser reducido. Sumario de la Invención El objetivo de la presente invención es por lo tanto evitar las desventajas anteriores de los STT con pergolida y para proporcionar un STT compatible con la piel, estructuralmente simple, el cual es física y químicamente estable sobre un periodo de almacenaje más largo y un periodo más largo de aplicación, para la administración subcutánea de la pergolida y el cual, a) con una carga baja de la substancia activa por unidad de área, se libera tal substancia activa como sea posible a y a través de la piel, b) cuando la administración es completa, tiene tanto como sea posible el suministro total contenido en las substancia activa a la piel. y c) está libre del disolvente. Descripción de la Invención Para lograr este objetivo, un STT y un método para su fabricación sin usar disolventes se proporciona, su composición especial sorprendentemente satisface el criterio anterior. Esto incluye una masa de matriz que contiene la pergolida y que toma la forma de una capa, la masa de matriz contiene un copolímero de (meta) acrilato que contiene los grupos de amonio o una mezcla de un copolímero de (meta) acrilato que contiene los grupos de amino y un polímero de (meta) acrilato que contiene grupos de carboxilo, de 10 a 50% por peso del propileno glicol y hasta 5.0% por peso de la pergolida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado como una base), y esto se redondea, aparte de su área de liberación en el punto de aplicación, por medio de un parche largo, el cual está libre de substancias activas, para fijarse a la piel. En el sentido de la invención, los siguientes términos y/ o palabras tienen los siguientes significados: a) "libre de disolvente" : para la fabricación de matrices de polímero, sin disolventes que son usados, los cuales se eliminan ampliamente otra vez en el transcurso del procedimiento de fabricación , como ocurre en el método conocido de " basado en disolvente". b) "varios días" : los STT se pueden aplicar a la piel para la aplicación terapéutica por un periodo de 1 hasta 3 días. c) "solución sólida" : la substancia farmacéuticamente se distribuye en la matriz del parche de manera que se dispersa molecularmente. En la base de la composición de conformidad a la invención y al diseño estructural de los STT, es sorprendente que proporciones elevadas de propileno glicol se puedan incorporar de una manera estable en la matriz del polímero sin el sangrado del propileno glicol de la matriz del parche durante al almacenaje por un tiempo largo. De conformidad a la modalidad preferida, de 0.5 a 2% por peso de la pergolida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado como una base) está contenido en la matriz del polímero. La pergolida puede estar contenido en el STT como una base libre o en la forma de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo el clorhidrato de pergolida, acetato o mesilato. Preferiblemente, el mesilato de pergolida es el contenido en la matriz del polímero. De conformidad a otra modalidad, la masa de la matriz que contiene la pergolida contiene uno o más de los reforzantes de penetración de la piel lipofílicos y/ o uno o más de los agentes suavizantes.

Los reforzantes de penetración de la piel adecuados son por ejemplo los ácidos grasos saturados y/ o insaturados que tienen cada uno de 8 a 18 átomos de carbono, sus esteres con alcoholes monohídricos o polihídricos y/ alcoholes grasos saturados y/ o insaturados que tienen cada uno de 8 a 18 átomos de carbono. El monolaurato de propileno glicol está preferiblemente contenido como un reforzante de penetración en la piel en la masa de la matriz que contiene la pergolida. Los agentes suavizantes adecuados son por ejemplo los triésteres de ácido cítrico con alcanoles que tienen cada uno de 1-4 átomos de carbono, triésteres de glicerol con ácidos de alcano que tienen cada uno de 1-4 átomos de carbono, diésteres de ácido ftálico con alcanoles que tienen cada uno de 1-4 átomos de carbono, y copolímeros de polioxietilenopolioxipropileno que tienen una masa molecular de entre 5,000 y 10,000. Preferiblemente los agentes suavizantes son los esteres de tributilo de ácido cítrico y/ o esteres de trietilo de ácido cítrico. De conformidad a una modalidad de la invención, la capa del portador de STT tiene un revestimiento de metal-vapor o de óxido sobre el lado de la matriz. El STT de conformidad a la invención se puede fabricar de conformidad al método descrito abajo.

Una masa de matriz coestable que contiene pergolida se produce mediante la extrusión por fusión, un revestimiento de la fusión polimérica homogénea, a una temperatura de hasta los 150° C y que consiste de un copolímero de (meta) acrilato que contiene grupos de amonio o una mezcla de un copolímero de (meta) acrilato que contiene grupos amino y un polímero de (meta) acrilato que contiene grupos carboxilo, de 10 a 50 % por peso de propileno glicol, hasta 5.0% por peso de pergolida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado como una base de pergolida) , también como sea posible uno o mas de los reforzantes de la penetración de la piel y/ o uno o más de los agentes suavizantes, que se aplica continuamente a un espesor de 0.02-0.4 mm., sobre un portador, el producto laminado de 2 capas se proporciona con una capa de cubierta y un parche más largo libre de la substancia activa, se aplica para que esto se fije al STT a la piel. La ventaja esencial del método de conformidad a la invención comparada con el método conocido " método discontinuo" se basa en que (I) la matriz del polímero que contiene la substancia activa se fabrica sin el uso de los disolventes orgánicos , y (II) la masa de la matriz que contiene la substancia activa se prepara por un método adicional para formar una capa que contiene la substancia activa en una operación continua y económica: los tiempos del proceso pueden ser acortados a unos cuantos minutos .

Consecuentemente, el riesgo de las reacciones de descomposición en la fusión polimérica que contienen la substancia activa puede ser excluida a tal grado. También, debido a la producción continua de la masa polimérica que contiene la pergolida, los problemas de escalamiento son evitados, por ejemplo, cuando se aumenta la cantidad de la carga o de la mezcla para la fabricación de la fusión polimérica, que contienen la substancia activa, y el laminado, si no es necesario cambiar a una planta de producción más grande, lo cual usualmente desarrolla tiempo de consumo e instalaciones caras, calificación y validez del trabajo tanto como sea posible también los cambios de la fórmula. La estructura del STT de conformidad a la invención se representa en la Figura 1. La cual consiste de una matriz del polímero (1), que contiene la substancia activa, una hoja protectora desechable (5), una hoja de cubierta interna (2) y también una cubierta, que consiste de una hoja de portador (4) y una película adhesiva (3) . La invención se describe con referencia a los siguientes ejemplos: Ejemplos 1 a 4. Un extrusor de dos hélices que corren en la misma dirección y equipado con 2 dispositivos de dosificación se cargan continuamente en dos zonas operacionales sucesivas con un constituyente sólido o con una mezcla de sólidos homogénea ( constituyente A) así como también un constituyente líquido B ( para la composición de los constituyentes A y B, ver la Tabla 1) . La mezcla se extruye en fusión con una capacidad de producción de 1 Kg./h a una temperatura de 140° C, el constituyente A se pesa continuamente en el dispositivo de dosificación 1, en la primera sección operacional y el constituyente o la solución B se pesa continuamente en el dispositivo de dosificación de líquido 2 en la segunda sección operacional ( cantidades de dosificación, ver Tabla 2) . Después de levantar el extrusor, la fusión polimérica caliente producida contiene la pergolida que se aplica directamente en una capa, en una película de poliéster de aproximadamente 100 µm de espesor (= película protectora (5) ) de manera que el peso de la capa de la masa polimérica sea de aproximadamente 50g/m2 . Después del enfriamiento, el laminado de dos capas, consiste de una hoja protectora y una masa de matriz, que se cubre con una hoja de poliéster con un espesor de aproximadamente 20 µm ( = hoja de cubierta interna (2) ) . La salida de las piezas de matriz, de un tamaño de 5 cm2 son marcadas en la cinta producida, del laminado de tres capa, la hoja de cubierta interna (2) y la matriz del polímero (1) que contiene la substancia activa se corta a través , pero no la capa protectora (5) . Las porciones intermedias resultantes son tamizadas. Una hoja de cubierta auto-adhesiva se hace de dos capas, que consiste de una película de contacto adhesiva (3) basada en un copolímero de acrilato de entrelazado y una hoja portadora ( una externa) (4) se hace de poliuretano, que se enlaza sobre la cinta producida del laminado que tiene las matrices del STT que se cortan al tamaño. El laminado resultante se marca para formar parches de un tamaño de 20 cm2 , que consisten de las partes componentes (1), (2), (3), (4), (5) de conformidad a la Figura 1. Tabla 1 : Fabricación de la fórmula de los Ejemplos 1 a 4. Constituyente Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 % por peso % por peso % por peso % por peso.

Constituyente A (sólido) Mesilato de pergolida 1.67 1.74 1.47 Eudragit 4135 F 1 3.33 13.91 13.56 Eudragit E 1002) 85.00 84.35 86.44 Eudragit RS 1003) „ 98.53 Constituyente B(líquido) Propileno glicol (PG) 100.00 94.12 100.00 Monolaurato de propileno 1) Copolímero que se obtiene del ácido metacrílico, metacrilato y metilmetilmetacrilato; que corresponde al constituyente del polímero de la dispersión acuosa de Eudragit 4110 D de conformidad con el Technical of Practice Preparation Eudragit 4110 d. 05/97, Messrs Rohm, Darmstadt, Alemania. 2) Copolímero que se obtienen del metacrilato de dimetilaminoetilmetilo y de los esteres del ácido metacrílico neutro y del ácido butírico; que corresponde a Standard Sheet Eudragit 100,01/96, Mssrs Rohm, Darmstadt, Alemania. 3) Copolímero que se obtiene e los esteres del ácido metacrílico, que corresponden al "Copolímero de metacrilato de amino" del Tipo B, de conformidad a la patente de E.U.A. 23/NF 18. Tabla 2 : Parámetros de fabricación ( Cantidades de dosificación ) para Ejemplos 1 a 4 Cantidad de Dosificación g/h Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Dosis sólida 600 575 680 1180 (constituyente A) Dosis sólida 400 425 320 820 (Constituyente B) Mediciones del flujo de la pergolida in Vitro. a) Mediciones del flujo a través de la piel de ratón.

Una matriz de STT con un área marcada de 2.5 cm2 se fija en una célula de difusión horizontal sobre el lado de la capa callosa de la piel del estómago y de la espalda del ratón sin pelo. Inmediatamente después, la cámara de aceptación de la célula se fija libre de burbujas de aire con una solución reguladora de fosfato de pH 6.2 (PH. Eur., pH 6.4 R; que se ajusta con ácido fosfórico a un pH de 6.2), la cual se tiene a una temperatura de 32 0.5° C. Cuando se toman las muestras (después de 3,6,24,30,48,54 y 72 horas) la liberación del medio se intercambia para el medio fresco, la temperatura se regula a 32 0.5° C. La cantidad del mesilato de pergolida en el medio de liberación o en el medio de aceptación se determina por medio de cromatografía de líquidos de presión elevada bajo las condiciones especificas que se mencionan abajo. La fase estacionaria : Supelcosil LC-8-DB, 75 mm x 4.6mm , 3 µm, 45° C; eluyente : 550 partes por volumen de agua, 450 partes por volumen de metanol y 1.7 partes por volumen de dibutilamina, que se ajusta a pH 3.0, con ácido fosfórico; detección de fluorescencia, longitud de onda de excitación = 280nm, longitud de onda de emisión= 346 nm; régimen de flujo : 1.5 ml/min; volumen de inyección: 25 µl. b) Mediciones de flujo a través de la piel humana.

Se usa una muestra de piel que se almacena por un máximo de 8 semanas a -18° C, del área abdominal de una mujer. Las piezas de la piel que se usa para las mediciones del flujo , se preparan mediante la 5 separación de la dermis por medio de la separación con calor (Klingman & Christopher, 88, Arch. Dermatol. 702 (1963) en agua caliente a 60° C, la membrana de la epidermis obtenida se almacena en un papel filtro a -18° C por un tiempo máximo de una semana, durante la noche antes de que se lleve a cabo la medición. La matriz de STT se fija en una celda de 'Franz modificada con un área de difusión o de liberación de 1 cm2 en el lado de la capa callosa de la preparación de la piel separada. Inmediatamente después, la cámara de aceptación de la célula (2.3 cm3 de volumen) se llena libre de burbujas con una solución de ácido fosfórico de pH 6.2 (Ph. Eur., pH 6-4 R, que se ajusta con ácido fosfórico a pH 6.2 y el medio de liberación tiene una temperatura regulada de 37 0.5 ° C ( de conformidad con una temperatura de difusión de la piel en la célula de difusión usada a 32° C. En este tiempo, se toman las muestras ( después de 3,6, 9, 12, 36 y 48 horas) y el medio de liberación se cambia a un medio fresco, regulado en su temperatura. La cantidad del mesilato de pergolida en el medio de liberación o de aceptación se determina por medio de cromatografía de líquidos de presión elevada bajo las condiciones especificadas abajo : Fase estacionaria : Supelcosil LC-8-D. 150 mm x 4-3 mm, 3 µm; 45°C, temperatura de la columna 40° C, eluyente : 55 partes por volumen de agua, 45 parte por volumen de metanol y 1.7 partes por volumen de dibutilamina que se ajusta a un pH de 3.0, con ácido fosfórico, detección de UV a 280 nm, cantidad de flujo : 1.0 ml/min. Volumen de inyección : 20 µl. Los resultados de las investigaciones con relación a las muestras de los ejemplos de conformidad a los Ejemplos 1 a 3, se suman en la Tabla 3. La Tabla 4 contiene un sumario de las cantidades del flujo de los sistemas de matriz del polímero o de las soluciones conocidas de la técnica anterior de conformidad a la Patente de E.U.A., 96/09692, la cual tiene un porcentaje de masa de pergolida de 5 - 10 % por peso y de 5% por peso respectivamente. Una comparación de las cantidades del flujo muestran que el STT de conformidad a la invención , libera pergolida en cantidades elevadas sorprendentemente a través de la piel, no obstante que tiene un porcentaje por peso de menos de 1 % por peso y por lo tanto la carga claramente reducida con la substancia activa cuando se cotejan con los ejemplos de comparación. Por lo tanto, la matriz de conformidad al Ejemplo 2 que contiene en el STT de conformidad a la invención, el cual contiene un porcentaje de la substancia activa de solamente 0.87 % por peso, con 2.4 µg/cm2/h., aún teniendo un flujo más elevado a través de la piel humana que todas las formulaciones de matrices de la PCT/USA/96/09692, la cual contiene un porcentaje de pergolida de hasta 10 % por peso, así como también los porcentajes elevados de los reforzantes de la penetración en la piel. Este resultado es del todo más sorprendente debido a que la medición del flujo se lleva a cabo con un medio de aceptación que se calienta a 32 ° C, por ejemplo a' una temperatura de 3° C abajo que en la PCT/USA96/09692, tal que bajo estas condiciones, las cuales son claramente menos favorables con relación a la penetración de las substancias activas. Sin embargo, se tiene que la cantidad de la pergolida contenido en el STT de conformidad a la invención se puede liberar cuantitativamente en la práctica a través de la piel en el periodo experimental de 2 días. Esto es particularmente ventajoso debido, a que después de la administración completa, las cantidades residuales de la substancia activa cara y 2 altamente efectiva que permanece en el STT puede por lo tanto ser evitada. Tabla 3 : Cantidades del flujo de la pergolida a través de preparaciones de la piel separada (Ejemplos 1-3) Preparación Cantidad de mesilato de Cantidad de Flujo pergolida en la matriz . (µg/cm2/h) Cantidad de Flujo acumulativo % por peso promedio (µg/12cm2) (mg/16cm2) Después de 24 h. Después de 48 h Piel de ratón. Ejemplo 1: 0.61% (0.48 mg ± 1.0 394(82%)* 454(95 o%/)* Ejemplo 2: 0.87% (0.78 mg ± 1.8 687 (88%)* 815 (ca. 100%)* n=3 Piel Humana Ejemplo 1: 0.61% (0.48 mg ± 1.0 258(54%)* 302(63% 0/.?)* Ejemplo 2: 0.87% (0.78 mg ± 2.4 576(74%)* 682(87%)* n=4 Piel de ratón. Ejemplo 1: 0.67% (0.71 mg ± 1.5 559 (79%)* 609 10%) (86%)* n=3 *) = flujo acumulativo en % por peso en relación a la cantidad actual especificada de la substancia activa en la matriz .

Tabla 4 : Cantidades del flujo de Pergolida a través de las preparaciones de piel separadas (PCT/USA96/09692) Preparación Contenido del mesilato Cantidad de flujo * de Pergolida en la matriz µg/cm2/h o en el donante % por peso (1) Solución de mesilato en agua 2 ca. 1.1 (2) Solución de mesilato en agua/etanol 5 ca. 2-4 (3)Solucion de mesilato en matriz 5-10 0.5-2.2 polimerica EVA = Pruebas con piel humana separada , ° C.

Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: R E I V I N DI CA C I O N E S 1. Un sistema terapéutico transdérmico (STT) para la administración subcutánea de la pergolida en varios días con un medio de fijación del STT sobre la piel, caracterizado porque , el ,STT contiene una masa de matriz que contiene la pergolida y que toma la forma de una capa, la cual contiene un copolímro de meta (acrilato) que contiene los grupos de amonio o una mezcla de un copolímero de (meta) acrilato que contiene los grupos de amino, y un polímero de (meta) acrilato que contiene los grupos carboxilo, de 10 a 15 % por peso del propileno glicol y de hasta 5.0 % por peso de la pergolida, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ( calculado como una base) , y esto, con la excepción de su área de liberación en el punto de aplicación, se rodea mediante un parche más largo para la fijación a la piel, este parche esta libre de la substancia activa.
2. 2. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque la masa de la matriz que contiene la substancia activa tiene de 0.5 a 2 % por peso de la pergolida o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado como una base) .
3. 3. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad a las reivindicaciones 1 - 2, caracterizado porque la masa de la matriz que contiene la pergolida contiene el mesilato de pergolida.
4. 4.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad a las reivindicaciones 1 - 3 , caracterizado porque la masa de la matriz que contiene la pergolida contiene uno o más de los reforzantes de penetración en la piel, y/ o uno o más de los agentes suavizantes.
5. 5.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la masa de la matriz que contiene la pergolida tiene monolaurato de propileno glicol como un reforzante de penetración a la piel.
6. 6.- El sistema terapéutico transdérmico, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la masa de la matriz que contiene en pergolida tiene esteres de trietilo de ácido cítrico y/ o esteres de tributilo de ácido cítrico como los agentes suavizantes.
7. 7.- El sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la hoja portadora tiene un revestimiento de vapor de metal o un revestimiento de óxido sobre el lado de la matriz.
8. 8.- El método para la obtención de un sistema terapéutico transdérmico (STT) para la administración subcutánea de la pergolida de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque, una fusión polimérica homogénea, que tiene una temperatura de hasta 150° C y que consiste de un copolímero de (meta) acrilato que contiene grupos de amonio o una mezcla de un copolímero de (meta) acrilato que contiene grupos amino, y un polímero de (meta) acrilato que contiene grupos carboxilo, de 10 a 50% por peso de propileno glicol y hasta 5.0% por peso de pergolida o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado como una base de pergolida) , también como sea posible de uno o más reforzantes de penetración a la piel y/ o uno o más de agentes suavizantes, que se aplica continuamente en una capa de un espesor de 0.02- 0.4 mm sobre un portador, el laminado que se obtiene de dos capas se proporciona con una capa de cubierta, y un parche más largo el cual está libre de la substancia activa, que se aplica sobre este, con el fin de que se fije el sistema terapéutico transdérmico a la piel .