MXPA98000368A - Derivados de piperidina de difenilmetileno - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un derivado de piperidina de difenilmetilo de la fórmula (I), en donde n es de 1ó2;o una sal farmacéuticamente aceptable del mimso, para usarse en terapia, en particular para usarse como un antagonista de dopamina para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA DE DIFENILMETILENO La invención se refiere a derivados de pipepdma de difenilmetileno, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, un método para la producción de los mismos y un método de tratamiento y profilaxis de trastornos psicóticos En la materia se conocen derivados de pipepdma de difenilmetileno relacionados Notablemente, compuestos relacionados se describen en la USP 4,540,780 en una divisional de la misma USP 4,666,905, que mencionan derivados de pipepdina de difenilmetileno que son útiles como agentes anti-eméticos, anti-histamínicos, pulmonares y antiespasmódicos La presente invención se refiere a derivados de pipepdina de difenilmetileno de la formula en donde n es 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Con mayor preferencia, los derivados de píperidina de difenilmetileno de la invención tienen ambos átomos de flúor unidos a la posición para de los anillos de benceno Un compuesto preferido es el derivado de pipepdina de difenilmetileno que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Los derivados de pipepdina de difenilmetileno de la invención son antagonistas del receptor de dopamma que tienen actividad antipsicótica fuerte, como se demuestra in vivo en la prueba de ascenso de apomorfina (PAA) La capacidad de los antagonistas receptores de dopamma para inhibir los efectos de comportamiento en roedores ocasionado por agonistas de dopamina tales como apomorfina, es un criterio bien establecido para predecir la eficacia antipsicótica de estos fármacos en el hombre (ver v gr , W C Bowman y M J and, Textbook of Pharmacology, 2"d Ed , 1980, 15, 6) Una prueba particularmente relevante en este aspecto es la PAA que mide la capacidad de un antagonista de dopamina para inhibir el comportamiento de ascenso en ratones, inducido por la administración subcutánea de apomorfina. La actividad en esta prueba se ha utilizado ampliamente como un previsor de actividad antipsicótica, es decir, actividad anti-esquisofrénica (ver. V.gr., J.T. Strupczewsky y otros, J. Med. Chem. 1995, 38, 1119). Los compuestos de esta invención (entradas 1 y 2) se compararon con varios derivados de piperidina de difenilmetileno relacionados de acuerdo con la USP 4,540,780 (entradas 3-15) y los resultados se dan en la siguiente tabla: Tabla I Los cinco compuestos de la Tabla I que tienen la actividad más alta después de la administración subcutánea, se probaron en la PAA después de la administración oral. Los resultados se dan en la Tabla Tabla II Como se demostró en la Tabla II, los compuestos de esta invención tienen buena actividad oral en comparación con los derivados de pipepdma de difenilmetileno de acuerdo con la USP 4,540,780 Ademas, los compuestos reclamados instantáneamente no exhiben catalepsia, lo cual predice que no tienen efectos laterales extrapiramidales no deseados Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos P? la maten? por ejemplo pcdisnte les rnrtcdcs análogos a la preparación como se describió en la USP 4,54080 Un método adecuado para la producción es la condensación de pipepdina de 4-b?s-(2-, 3-, o 4-fluorofen?l)met?leno o una sal de la misma (por ejemplo la de clorhidrato), la síntesis de la cual se describe en la USP 4,50,780, con pirrolidina de 1-(4-halo-1- oxobutilo) (n=1) o pipepdina de 1-(4-halo-1-oxobut?lo) (n = 2), en donde halo es un átomo de halógeno adecuado tal como cloro, bromo o yodo después de lo cual el compuesto obtenido se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable Los compuestos novedosos de la invención se pueden aislar de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener tratando la base libre de la fórmula le con un ácido orgánico o inorgánico tal como HCl, HBr, Hl, H2SO4, H3PO , ácido acético, ácido propiónico, ácido glicolíco, ácido maleteo, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico ácido ascórbico Los compuestos de la invención se pueden administrar enteral o parenteralmente y para seres humanos preferiblemente en una dosis diaria de 0,001-10 mg por kg de peso corporal Mezclado con auxiliares farmacéuticamente adecuados, v.gr , como se describió en la referencia normal, Gennaro y otros, Remmgton s Pharmaceutical sciences, (18th ed Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8 Pharmaceutical Preparations and Therir Manufacture) los compuestos pueden comprimirse en unidades de dosis solidas, tales como pildoras, tabletas o se pueden procesar en cápsulas o supositorios Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados, los compuestos también se pueden aplicar como una preparación de inyección en forma de una solución, suspensión, emulsión o como un rociador, v gr , rociador nasal Para formar dosis unitarias, v gr , tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenos, colorantes, aglutinantes polimépcos y similares En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable el cual no interfiere con la función de los compuestos activos. Los vehículos adecuados con los cuales se puede administrar las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, usados en cantidades adecuadas. La invención además se ilustra por los siguientes ejemplos. EJEMPLO 1 Preparación de ester etílico de ácido 1-(trifenilmetil)-4-piperidincarboxílico Una solución del isonipecotato de etilo (25 g, 0.165 moles) en diclorometano (250 ml) y trietilamina (50 ml) se enfrió en un baño de agua y cloruro de trifenilmetilo (48.7 g, 0.175 moles) se añadió en porciones Poco después de que se terminó la adición, se formó un precipitado La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y la mezcla se lavó después con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar un aceite amarillo (740 g) Este aceite se trituró con metanol para dar el Droducto como cristales de color crema en 97% de rendimiento (61 9 g), p.f. 164CC. Preparación de a,a-bis(4-fluorofen?l-1-(tpfen?lmet?l)-4-p?perid?n-metanol 1-bromo-4-fluorobenceno (154 ml; 1.402 moles) en éter anhídrido (640 ml) se adicionó a una suspensión de composiciones de magnesio (34 1 g; 1.404 moles) en éter anhídrido (250 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno, en un régimen que dio un reflujo suave. La solución se enfrió, se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se enfrió en un baño de hielo A esta solución se le adicionó por goteo durante 40 minutos, una solución de éster etílico de ácido 1-(tr?fen?lmet?l)-4-p?per?d?ncarboxíl?co (90 g, 0225 moles) en tetrahidrofurano anhídrido (1 2 I) Después de enfriar se removió el baño y la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche La mezcla de reacción se calentó después bajo reflujo durante 30 minutos, se vertió en agua de hielo y el producto se extrajo en acetato de etilo El extracto se filtró para remover insolubles, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite que al triturarse con n-hexano caliente dio el producto como cristales (680 g), p f 243°C Preparación de sal de clorhidrato de 4-fb?s-(4-fluorofen?l)-met?leno1-pipepdina a,a-b?s-(4-fluorofen?l)-1-(tr?fen?lmet?l)-4-p?per?d?na-metanol (67 g, 0 123 moles) se disolvió en acido clorhídrico (1 I 2 mol/I) y la solución se calentó bajo reflujo durante 2 h La solución se enfrio, el solido precipitado se recogió por filtración y se suspendió en éter dietilico anhídrido La mezcla se agito durante 1 hr , se filtro y el solido se cristalizo con metanol/eter para dar el producto (283 g) como cristales blancos, p f 83°C Preparación de sal de clorhidrato de 1-f4-f4-fb?s-(4-fluorofen?l)met?len]-1-p?per?d?n?l-1-oxobut?p-p?rrol?d?na Una solución de cloruro de 4-clorobut?r?lo (068 ml, 607 mmoles) en diclorometano anhídrido (10 ml) se adiciono por goteo a una solución enfriada y agitada en hielo de pirrolidina (0 57 ml, 683 mmoles) y tpetilamina (1 ml) en diclorometano anhídrido (10 ml) Después de 1 h, se adicionó al agua y la solución de diclorometano se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequeidad para dar 1-(4-cloro-1-oxobut?l)-p?rrol?d?na, que junto con clorhidrato de 4-[b?s-(4-fluorofen?l)met?leno]-p?per?d?na (20, 62 mmoles) y carbonato de potasio (2 15 g, 15 55 mmoles) se disolvieron en dimetilformamida y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas La solución se vertió en agua y el producto se extrajo con éter dietílico El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporo a sequedad para dar 1-[4-[4-[b?s-(4-fluorofen?l)-met?le-n]-1-p?per?d?nl-1-oxobut?l]-p?rrol?d?na como una goma anaranjada-amaplla (2 33 g) Este producto se disolvió en metanol, se añadió acido oxálico (0 73 g) y la solución se dejó cristalizar para dar sal de etano-dioxano de 1-[4-[4-[b?s-(4-flurofen?l)-met?leno]-1-p?per?d?n?l]-1-oxobut?l]-p?rrol?d?na Este material se recpstahzo con metanol/eter para dar el material (0 85 g) que se volvió a convertir a la base libre y se cromatografio sobre sílice La elución con diclorometano/metanol dio material puro el cual se disolvió en éter y se trato con gas de cloruro de hidrogeno El precipitado se cristalizo de metanol/eter para dar sal de clorhidrato de 1-[4-[4-b?s-(4-fluorofen?l)met?leno]-1-p?per?d?n?l-1-oxobut?l]-pirrolidma (040 g),p f 107°C Similarmente la base libre purificada se disolvió en ter-metanol (55/3, v/v) y la solución agitada se trato con una solución de acido metansulfonico (1 05 equivalente molar) en éter El producto se precipito como una goma que se cristalizo al agitarse Después la adición de más éter, el sólido se filtro y se seco para dar sal de acido 1-[4-[4-[b?s-(4-f luorof en?l)met?len]-1 -p?per?d?n?l-1 -oxobutil]-pirrohdina, p f 157-158°C EJEMPLO 2 Preparación de sal de (E)-2-butanod?oato de 1-f4-r4-rb?s-(4-fluorofen?l)met?leno1-1-p?per?d?n?l-1-oxobut?H-p?per?d?na (1 1) El cloruro de 4-clorobut?plo en diclorometano se agregó a una solución enfriada con hielo de pipepdina (1 8 ml, 176 moles) y tpetilamina (2 5 ml) en diclorometano (40 ml) bajo una atmosfera de nitrógeno La mezcla se agito durante 5 minutos mientras se enfriaba, luego se agito temperatura ambiente durante 3 horas La solución se lavo con agua se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo para dar 1-(4-cloro-1-oxobut?l)p?per?d?na como un aceite amarillo pálido (2 1 g) Una mezcla de clorhidrato de 4-[b?s-(4-fluorofen?l)-met?leno]p?per?d?na (35 g, 11 mmoles), se preparo como se describió en el ejemplo previo la 1-(4-cloro-1-oxobut?l)-p?per?d?na anterior (2 1 g, 11 mmoles) y carbonato de potasio (3 3 g, 24 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se calentaron a 80°C durante 6 h y la mezcla de reacción se vertió en agua El producto se extrajo con éter y el extracto se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo para dar una goma que se cromatografio sobre sílice La elución con diclorometano/metanol/amoniaco dio el producto como la base libre que se disolvió en acetato de etilo y se agrego una solución de acido fumapco (025 g) en metanol La solución se dejo reposar a 5CC hasta que se presento la cristalización, los cristales formados se recogieron para dar el producto (0.88 g); p.f. 145°C. EJEMPLO 3 La Prueba de Ascenso de Apomorfina en Ratones Los ratones tratados con HCl de apomorfina tienden a adoptar una posición vertical a lo largo de la pared de un cilindro de malla de alambre, en reposo o elevándose. Este compartimiento de ascenso se suspende que es producido por la estimulación mediada por apomorfina de receptores de dopamina. Muchos fármacos afectan el comportamiento de ascenso, pero los antagonistas de dopamina lo inhiben generalmente en dosis que no interfieren con actividad motora y/o coordinación motora espontánea en ratones. Los compuestos de prueba que modulan este comportamiento de ascenso pueden tener actividad antipsicótica. Los diferentes tratamientos se distribuyen aleatoriamente sobre los ratones. Cada experimento consiste de 1 + n grupos de tratamiento: 1 siendo un grupo control de 12 ratones recibiendo apomorfina y vehículo subcutáneamente o siendo un grupo control de 12 ratone recibiendo apomorfina subcutáneamente y vehículo oralmente; n siendo (usualmente 4) grupos de compuesto de 12 ratones que reciben apomorfina y compuestos de prueba subcutáneamente o siendo grupos compuestos de 12 ratones recibiendo subcutáneamente apomorfina y compuesto de prueba oralmente.

Los experimentos se llevan a cabo en 3 operaciones de 20 ratones cada una. Los ratones son marcados y pesados, el compuesto o vehículo de prueba se administró subcutáneamente y los ratones se colocaron en jaulas pequeñas Macrolon de 17x11x13 cm, 5 ratones por jaula, o el compuestos de prueba o vehículo se administra oralmente y los ratones se colocan en jaulas Macrolon de 29x11x13 cm, 5 ratones por jaula. Después de 30 minutos, 0.75 mg/kg de HCl de apomorfina se administraron subcutáneamente en ratones tratados subcutáneamente con vehículo o compuesto de prueba, o 0.75 mg/kg de HCl de apomorfina se administraron subcutáneamente en ratones tratados oralmente con vehículo o compuesto de prueba y los ratones se colocaron individualmente en un cilindro de malla de alambre (diámetro 12 cm, altura de 14 cm). 10 minutos después del tratamiento con apomorfina, el comportamiento de ascenso de cada ratón se observó y expresó como una clasificación, de acuerdo con la siguiente graduación: 4 huellas en el piso clasificación 0 1 ó 2 huellas sujetando la pared clasificación 1 3 ó 4 huellas sujetando la pared clasificación 2 20 minutos después del tratamiento con apomorfina se observó y clasificó de nuevo. Para cada grupo de tratamiento, se determinó la clasificación media por ratón. La clasificación del grupo control debe ser de por lo menos 1 .0; si no, se rechaza el análisis . El resultado final por grupos se expresó como el porcentaje sobre el grupo control . Los resultados de esta prueba para los compuestos de la prueba presente se denotan en la Tabla I (administración subcutánea de compuesto de prueba) y Tabla I I (administración oral de compuesto de prueba) .

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de piperidina de difenilmetileno de la fórmula en donde n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El derivado de piperidina de difenilmetileno de la reivindicación 1, en donde ambos átomos de flúor se unen a la posición para de los anillos de benceno.
3. 3. El derivado de piperidina de fienilmetileno de la reivindicación 1 ó 2, teniendo la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. 4. El derivado de piperidino de difenilmetileno de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usarse en terapia, en particular para usarse como un antagonista de dopamina para el tratamiento profilaxis de trastornos psicóticos.
5. 5. Una composición farmacéutica comprendiendo el derivado de piperidina de difenilmetileno de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y auxiliares farmacéuticamente aceptables.
6. 6. Un método para la preparación del derivado de piperidina de difenilmetileno de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la piperidina de 4-bis-(2-, 3-, ó 4-fluorofenil)metileno o una sal de la misma se condensa con 1-(4-halo-1-oxobutil)pirrolidina (n=1) o 1-(4-halo-1-oxobutil)-piperidina (n = 2), en donde halo es un átomo de halógeno adecuado tal como cloro, bromo o yodo, después de lao cual el compuesto obtenido se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable.
7. 7. Un uso del derivado de piperidina de difenilmetileno de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos.