KR900004148B1

KR900004148B1 - 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체

Info

Publication number: KR900004148B1
Application number: KR1019870000454A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 프란시스 워즐리 잔; 노만 존
Original assignee: 시바-가이기 코포레이션; 칼 에프. 죠르다
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1987-01-21
Publication date: 1990-06-16
Also published as: ZA87389B; EP0233483B1; AU6781387A; TNSN87003A1; CA1273335A; EP0233483A2; IE870139L; FI870207A7; FI870207A0; DK29587A; FI86636B; ES2039363T3; DE3768978D1; CY1749A; MA20857A1; PT84136A; ATE62244T1; JPH0789966A; HUT45259A; FI86636C

Abstract

내용 없음.

Description

피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체, 이들의 제조방법, 이를 화합물을 함유하는 약학 조성물, 약학 조성물을 제조하기 위한 이를 화합물의 용도 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다 :

상기식에서, n은 1, 2, 3 또는 4의 정수이고 ; R₁은 수소, 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급알콕시이며 ; R₂는 수소 또는 저급알킬이고 ; R₃는 수소, 저급알킬 또는 할로겐이여 ; R₄는 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 모폴리노, N-저급알킬- 또는 N-아릴-피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 또는 치환된 피페라디노[이는

로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R₅는 수소, 할로겐 또는 저급알킬이다]이다.

본 발명은 일반식(I)의 4-치환된-4H,6H-피롤로-[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.

바람직한 화합물은 n이 1 또는 2이고, R₄가 상기에서 언급된 치환된 피페리디노인 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

특히 바람직한 화합물은 다음 일반식(II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다 :

상기식에서, R₁은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 또는 저급알콕시이고 ; R₂는 수소 또는 저급알킬이며 ; n은 1 내지 4의 정수이고 ; R₅는 수소, 할로겐 또는 저급알킬이다.

n이 정수 1 또는 2이고, R₂가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 저급알킬이며, R₁및 R₅가 수소 또는 할로겐인 일반식(II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염도 또한 바람직한 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은 R₁및 R₅가 수소이고, R₂가 메틸 또는 에틸이며, n이 정수 1인 일반식(II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 명세서에 사용된 일반적 정의는 본 발명의 범위내에서 다음과 같은 의미를 갖는다.

할로겐은 바람직하게는 클로로 및 플루오로이지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.

유기 라디칼 또는 화합물 각각과 관련하여 상기에서 언급되거나 이하에서 언급되는 용어 "저급"은 탄소원자 7개까지, 바람직하게는 4개까지, 유리하게는 1 또는 2개를 함유하는 것을 의미한다.

저급알킬은 탄소원자 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개를 함유하며, 직쇄가 유리하고, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 유리하게는 메틸을 나타낸다.

저급알콕시는 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 직쇄 알콕시이며, 예를들면 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, 유리하게는 메톡시를 나타낸다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 또는 저급알킬 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐을 나타낸다.

약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염이며, 치료학적으로 허용되는 무기 또는 유기산, 예를들면 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 인산 또는 질산과 같은 강 무기산 ; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄실폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산과 같은 지방족 또는 방향족설폰산 ; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 글루콘산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리신산, 파모산, 니코틴산과 같은 지방족 또는 방향족 카복실산 ; 또는 아스코르브산과의 염이 바람직하다.

본 발명의 화합물은, 그 중에서도 포유류에서 칼모듈린 활성을 억제함으로써 유용한 약물학적 특성, 예를들어 위장관 분비억제 효과, 특히 지사 효과를 나타낸다.

상기 언급한 효과는 유리하게는 포유류, 예를들면 마우스, 랫트 또는 개를 시험대상으로 사용하여 시험관내 및 생체내 시험으로 입증할 수 있다. 상기 화합물은 예를들어 젤라틴 캅셀제나, 수성액제 또는 현탁제의 형태로 시험대상에게 경구투여하거나 비경구투여, 유리하게는 경구, 피하, 정맥내 또는 복강내 투여할 수 있다. 투여량은 1일에 체중 kg당 약 0.10 내지 100mg, 바람직하게는 약 0.50 내지 50mg/kg/일, 유리하게는 약 5 내지 30mg/kg/일이다. 시험관내 시험에서 적용된 투여량은 약 10^-4내지 10^-8M 농도, 바람직하게는 약 10^-5내지 10^-7M이다.

본 발명의 신규 화합물의 분비억제 활성을 지시하는 칼모듈린 억제 특성은 문헌[참조 : J.A. Norman etal., Mol. Pharmacology 16, 1089(1978)]에 기술된 방법에 따라 소 C-AMP포스포디에스터라제의 칼모듈린-유발된 작용의 억제율을 측정함으로써 시험관내 시험으로 결정된다.

본 발명 화합물의 예로써 1,3-디하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온 말리에이트는 약 3×10^-6몰 농도에서, 시험관내 시험에서 포스포디에스더라제의 칼모듈린-유발된 활성을 50% 억제한다.

본 발명 화합물의 지사 효과는 랫트에서 프로스타글란딘 E₂의 복강내 투여로 유발된 설사의 억제율을 측정함으로써 결정된다.

시험은 다음과 같이 수행한다 : 체중이 200 내지 250g이며 18시간 동안 굶긴 스프레이그-돌리(sprague-Dawley)종 랫트 암컷을 사용한다. 물을 사용하여 30 내지 50% 디메틸 설폭사이도 농도로 희석한 디메틸설폭사이드에 시험 화합물을 용해시키고, 이를 1mg/kg의 용량으로 위장세정에 의해 경구투여한다. 30분 또는 60분이 경과한 후에, 프로스타글란딘 E₂(150μg)를 물 0.5ml의 용량으로 복강내 투여한다. 프로스타글란딘 E₂를 투여한 후 30분 동안 비처리 동물과 비교하여 배설물 배설의 감소를 측정한다.

본 발명 화합물의 예로써 1,3-디하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온 말리에이트는 랫트에서 10mg/kg의 경구투여량으로 프로스타글란딘 E₂-유발된 배설을 감소시킨다.

항궤양활성의 징후인 산분비의 억제율은 랫트의 위체벽 세포에서 시험관내 시험으로 다음과 같이 측정할 수 있다 : 대략 1×10⁶체벽 세포(18 내지 22% 농축)를, 글루코즈, BSA(소 혈청 알부민),¹⁴C-아미노 피리딘 0.1μci, 히스타민(1mM), 이소부틸 메틸크산딘(0.1mM) 및 시험화합물을 함유하는 평형 염 용액중,95% 산소하에 37℃에서 40분간 배양시킨다. 다음에는, 세포를 세척하고 증류수로 균열시킨 다음 성광 분광법으로 분석한다. 세포에서¹⁴C-아미노피리딘의 축적의 감소율은 산 분비의 억제의 간접적 척도이다.

본 발명 화합물의 예로써, 1,3-디하이드로-1-{1-[4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]-벤즈옥사제핀-4-일)-메틸-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-은 말리에이트는 랫트의 위체벽 세포에서 산분비를 억제하며, IC₅₀은 약 3×10^-7M을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 화합물은 예를들어 설사, 궤양, 위산과다. 장염 및 탈수의 치료 또는 처리를 위한 소화기 계통의 약제, 예를들면 위장 분비 억제제로서 유용하다.

본 발명의 화합물, 즉 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 염은 유리하게는, a) 일반식(I)의 그룹 R₄에 상응하는 아민, 즉 일반식(III)의 화합물을, 일반식(IV)의 화합물과 축합시키거나, 환원성 아미노화반응 조건하에 일반식(V)의 화합물과 축합시키거나 ; b) 일반식(VI)의 화합물을 환원시키고 ; 이들 공정을 수행하는 동안에 경우에 따라, 이를 공정 모두에서 반응에 관여하는 반응성 그룹(들)을 일시적으로 보호한 다음 생성된 일반식(I)의 화합물을 분리시키며, 경우에 따라 생성된 일반식(I)의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라 생성된 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 생성된 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키며/시키거나, 경우에 따라 수득된 이성체 또는 라세미체의 혼합물을 단일이성체 또는 라세미체의 분리시키고/시키거나, 경우에 따라 수득된 라세미체를 광학적 대장체로 분할함으로써 제조할 수 있다 :

R₄-H (III)

상기식에서, n, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기에서 정의한 바와같고 ; 일반식(III)에서 H는 그룹 R₄의 아미노질소에 결합되며 ; X는 반응성 에스테르화 하이드록시 그룹이다.

상기 언급한 공정들에서 반응성 에스테르화 하이드록시그룹은 강산, 특히 강무기산, 예를들면 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 또는 황산에 의해서나, 강 유기산, 특히 강 유기설폰산, 예를들면 지방족 또는 방향족 설폰산(예,메탄설폰산, 4-메틸페닐설폰산 또는 4-브로모페닐설폰산)에 의해 에스테르화된 하이드록시이다. 그러한 반응성 에스테르화하이드록시 그룹은 특히 할로, 예를들면 클로로, 브로모 또는 요오드, 또는 지방족 또는 방향족 그룹에 의해 치환된 설포닐옥시, 예를들면 페닐틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시(토실옥시) 이다.

본 명세서에 기술된 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있는 출발 화합물 및 중간체에 있어서, 존재하는 작용성 그룹, 예를들면 포르밀, 카복시, 아미노 및 하이드록시 그룹은 유기화학에서 상용되는 통상적인 보호그룹에 의해 임의로 보호된다. 보호된 포르밀, 카복시, 아미노 및 하이드록시 그룹은 온화한 조건하에서 분자 구성이 파괴되거나 다른 원치않는 반응이 일어남이 없이, 유리 포르밀, 카복시, 아미노 및 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있는 그룹들이다.

보호그룹의 도입목적은 목적하는 화학적 전환반응을 수행하는 동안 사용된 조건하에, 반응 성분들과의 원치않는 반응으로부터 작용성 그룹을 보호하는데 있다. 특정 반응을 위한 보호그룹의 필요성 및 선택은 본 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 보호하고자 하는 작용성 그룹(카보닐 그룹, 카복시 그룹, 아미노 그룹 등)의 성질, 치환체가 일부를 이루는 분자의 구조 및 안정성, 및 반응조건에 따라 좌우된다.

이들 조건과 보호그룹의 도입 및 제거에 맞는 공지의 보호그룹은 예를들어 문헌[참조 : J.F.Wr.McOmie,."Protective Groups in Orgamic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" , Wiley, New York 1981, "The Peptides", Vol,I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York 1965, 및 in Houbem-Weyl, "Methoden Der Organisation Chemie",Vol.15/1,George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]에 기술되어 있다.

일반식(III)의 아민과 일반식(IV) 화합물과의 N-알킬화 반응을 수반하는 방법(a)에 따라 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 통상의 방법으로, 일반적으로 불활성 용매, 또는 불활성 용매들의 혼합물의 존재하에서, 및 경우에 따라 냉각시키거나 가열하면서, 예를들면 대략 -20℃ 내지 대략 150℃의 온도 범위에서 및/또는 불활성 기체 대기하에 수행한다. 이 반응은 무기염기, 예를들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속탄산염, 수소화물 또는 수산화물과 같은 무기염기의 존재하에서나, 트리에틸아민 또는 피리딘파 같은 3급아민, 또는 알칼리 금속 저급 알콕사이드와 같은 유기 염기의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.

환원성 N-알킬화 반응에 의한 일반식(III)의 아민과 일반식(V)의 알데히드의 축합반응을 수반하는 방법(a)에 따라 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 본 분야에서 공지된 조건하에, 예를들어 백금, 팔라듐 또는 닉켈 촉매 존재하의 수소를 사용하여 촉매적으로 수소화시키거나, 단순 또는 착 경금속 수소화물, 유리하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 알칼리금속 시아노보로하이드라이드 등의 화학적 환원제를 사용하여 수행한다. 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드에 의한 환원성 아미노화반응은 불활성용매, 예를들면 메탄올 또는 아세토니트릴중에서, 유리하게는 염산 또는 아세트산과 같은 산의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.

방법(a)는 최종 생성물에 아미드 작용성그룹이 존재하는 일반식(I)화합물의 제조에 바람직하다.

방법(b)에 따르는 본 발명 화합물의 제조방법은, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르와 같은 불활성용매중, 유리하게는 실온 내지 용매의 비점 근처의 온도에서 아미드 작용성 그룹의 환원반응을 위한 본 분야에서 공지된 단순 또는 착 수소화물, 예를들면 수소화 알루미늄 리튬 또는 보란을 사용하여 환원시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(III)의 출발 아민은 공지되거나, 공지되지 않았다 할지라도 본 분야에서 공지된 방법으로 제조될수 있다.

일반식(IV) 및 (V)의 출발물질은 본 분야에서 공지된 작용성 그룹 전환 반응을 사용하여 제조한다.

적절하게 치환된 안트라닐 산의 에스테르를 예를들어, 아세트산 중에서 가열하면서 2,5-디-저급 알콕시테트라하이드로푸란과 축합시켜 0-(1-피롤릴)-벤조산 에스테르, 예를들어 저급 알킬에스테르를 수득하고, 계속해서 예를들어 불활성 용매중에서 수소화알루미늄 리튬으로 환원시켜 일반식(VIII)의 적절하게 치환된 0-(1-피롤릴)-벤질 알코올을 수득한다 :

상기식에서, R₁및 R₃는 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 의미와 같다.

일반식(VII)의 화합물을 유리하게는 강 염기, 예를들면 부틸리륨 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에서 또는 산, 예를들면 브롬화수소산의 존재하에서 일반식(VIII)의 화합물 또는 그의 에스테르(예, 저급알킬에스테르)와 축합시키면 일반식(IX)의 화합물이 수득된다 :

상기식에서, n, R₁, R₂및 R₃는 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 의미와 같다.

선택성 환원제, 예를 들면 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 일반식(IX)화합물의 에스테르를 환원시키면, 일반식(V)의 알데히드 중간체가 생성된다.

카복실산 또는 에스테르를 상응하는 알콜로 환원시키는데 효과적인 것으로 공지된 환원제, 예를 들면 디보란, 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드 또는 수소화알루미늄 리튬으로 일반식(IX)의 화합물을 환원시켜 X가 하이드록시인 일반식(IX)의 화합물을 수득한다.

X가 하이드록시인 일반식(IV)의 화합물은 본 분야에서 공지된 방법을 사용하여 X가 상기 정의한 바와같은 에스테르화 하이드록시 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(IV)의 화합물로 전환시킨다. 예를 들어, X가 할로(예, 클로로 또는 브로모)인 일반식(IX)의 화합물로의 전환반응은 티오닐 클로라이드 또는 옥시염화인과 같은 통상의 시약을 사용하여 수행한다.

일반식(VI)의 출발물질은 일반식(IX)의 카복실산 또는 그의 반응작용성 유도체를 아미드결합의 형성에 대해 본 분야에서 공지된 조건하에서 일반식(I)의 그룹 R₄에 상응하는 아민, 즉 일반식 R₄-H(여기에서, R₄는 상기에서 정의한 바와같고, H는 상기 그룹 R₄의 아미노 질소에 결합된다)의 화합물과 축합시켜 제조할수 있다.

일반식(IX)의 카복실산의 반응작용성 유도체는 아실할라이드, 예를 들면 산클로라이드 ; 산무수물 ; 혼합무수물, 예를 들면 에틸 클로로포르메이트와 같은 저급 알킬 할로카보네이트로부터 유도된 것 ; 반응성 에스테르, 예를 들면 에틸 또는 메틸 에스테르와 같은 저급알킬 에스테르 또는 임의로 치환된 페닐 에스테르 ; 또는 아미드, 예를 들면, 이미디졸로부터 유도된 아미드(N,N-카보닐 디이미다졸로부터 제조)를 나타낸다.

치환체의 성질에 따라 적절히 보호된 형태의 일반식(III)의 아민(R₄-H)과 유리 카복실산 형태의 일반식(IX)화합물의 축합반응은 1,1'-디이미다졸릴카보닐(카보닐디이미다졸) 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중, 용매의 비점 근처의 온도에서 수행하는 것이 유리하다.

일반식(III)의 화합물과 예를 들어 산 할라이드, 유리하게는 산 클로라이드 또는 혼합무수물 형태의 일반식(IX)의 산의 반응작용성 유도체와의 축합반응은 유리하게는 염기, 예를 들면 탄산칼륨과 같은 무기염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기의 존재하에 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성용매중, 약 0°내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다.

상술된 방법들에 의해 수득된 본 발명의 화합물은 본 분야에서 공지된 방법론에 따라 일반식(I)의 본 발명의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

예를 들면, R₁이 저급알콕시인 일반식(I)의 화합물을 R₁이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 반응은 본 분야에서 공지된 방법으로, 예를 들어 요오드화수소산과 같은 무기산을 사용하거나 유리하게는 저급 알콕시가 메톡시인 경우에는 예를 들어 메틸렌 클로라이드중의 삼브롬화붕소 또는 테트라하이드로푸란중의 나트륨 또는 리튬 디페닐포스파이드를 사용하여 수행한다.

상기 언급한 반응들은 희석제, 바람직하게는 시약에 대해 불활성이며, 시약, 촉매 또는 상기 언급한 다른시약 각각의 용매인 희석제 및/또는 불활성 대기의 존재 또는 부재하에, 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 사용된 용매의 비점 근처의 온도 및 대기압 또는 초과 대기압에서 표준 방법에 따라 수행한다.

본 발명은 또한 그의 단계 중 어느 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물을 출발물질로 사용하고 나머지 단계를 수행하거나 그 공정을 그의 어느 단계에서 중단시키는 변형방법, 또는 반응조건하에 출발물질을 생성시키는 변형방법, 또는 반응성분들을 그들의 염의 형태로 사용하는 변형방법을 포함한다. 경우에 따라, 상기 방법은 우선 반응에 관여할 가능성이 있는 반응작용성 그룹을, 상술하였거나 이하에 실시예에 기술하는 바와같이 적절히 보호한 후에 수행한다.

유리하게는, 상기 반응들에서는 바람직한 것으로 언급된 화합물을 생성시키는 출발물질이 사용되어야 한다.

최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리형태로 수득되거나 염의 형태로서 수득된다. 생성된 염기를, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산 또는 음이온 교환제를 사용하여 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있거나, 생성된 염을 예를 들어 더 강한 염기, 예를 들면 금속 또는 암모늄 수산화물, 또는 다른 염기성염(예, 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염), 또는 양이온 교환제를 사용하여 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 수득된 염기를 정제하기 위해서는 상기 언급한 염 또는 다른 염, 예를 들면 피크레이트도 또한 사용할 수 있다. 유리화합물과 그들의 염형태의 화합물은 밀접한 관계가 있기 때문에, 본 명세서에서 화합물이 언급될 때마다 그 상황하에서 그러한 것이 가능하거나 적절한 조건하에 상응하는 염도 포함된다.

그들의 염을 포함하여 본 발명의 화합물은 또한 그들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나 결정화에 사용된 다른 용매를 포함한다.

또한, 본 발명은 포유류에서 설사, 궤양, 장염 및 탈수를 포함하는 위장관 분비장애의 치료를 위한 일반식(I)화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염, 또는 그의 약학조성물의 약물로서, 특히 소화기 계통의 약제로서, 더욱 특히 위장관 분비 억제제로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 칼모듈린 억제 활성을 갖는 약학조성물, 특히 위장관 분비억제 약학조성물, 더욱 특히 설사방지용 약학조성물의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 약학조성물은 유효량의 약물학적으로 활성이 있는 일반식(I)화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로만 이루어지거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 이루어지며, 인체를 포함한 포유류에게 장내 투여(예, 경구 또는 직장), 경피투여 및 비경구 투여하기에 적절한 약학조성물이다.

약물학적으로 활성이 있는 본 발명의 화합물은 장내 또는 비경구 투여에 적절한 부형제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물 유효량으로 이루어진 약학조성물의 제조에 유용하다. a) 희석제, 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 ; b) 활탁제, 예를 들면 실리카, 탈컴, 스테아르산 또는 그의 마그네슘 또는 칼슘염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 ; 정제의 경우에 또한 c) 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈 ; 경우에 따라 d) 붕해제, 예를 들면 전분, 한천, 알긴산 또는그의 나트륨염, 또는 비등 혼합물 ; 및/또는 e) 흡착제, 착색제, 방향제 및 감이제와 함께 활성성분으로 이루어진 정제 및 젤라틴 캅셀제가 바람직하다. 주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성액제 또는 현탁제이며, 좌제는 유리하게는 지방성 유제 또는 현탁제로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균시킬 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 수화제 또는 유화제, 용액중량제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액과 같은 보조제를 함유한다. 또한, 조성물은 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물들은 통상의 혼합, 과립화 또는 제피방법으로 제조되며, 활성성분 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%를 함유한다.

경피투여에 적절한 제제는 담체와 함께 유효량의 일반식(I)화합물을 함유한다. 유리한 담체로는 숙주의 피부에 통과되도록 돕는 흡착성, 약물학적으로 허용되는 용매가 있다. 특징적으로는, 경피투여 도구는 배면층, 화합물과 임의로는 담체를 함유하는 저장층, 화합물이 장시간에 걸쳐 조정되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 방출되도록 하는 임의의 속도조절 차단층, 및 피부에 대해 그 도구를 부착시키는 수단으로 이루어진 붕대의 형태로 존재한다.

더욱 특히, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명 화합물(일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염)을 바람직하게는 상기 언급한 약학조성들의 형태로 사용하여, 칼모듈린 억제에 대해 감응성인 포유류의 질환, 특히 설사, 궤양, 장염 및 탈수와 같은 위장관 분비장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 활성화합물의 투여량은 온혈동물(포유류)의 종류, 체중, 연령 및 개별적 상태와 투여형태에 따라 결정된다. 약 50 내지 70kg의 포유류에 대한 단위 용량형은 활성성분 약 5 내지 100mg을 함유할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 온도는 ℃로 주어졌다. 달리 언급된 바 없으면, 증발방법은 모두 감압하에, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg에서 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발물질의 구조는 분석방법, 예를 들면 미량분석 및 분광분석(예, IR, NMR)으로 확인한다.

[실시예 1]

1,3-디하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]-벤조옥사제핀-4-일)-메틸-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온 말리에이트

테트라하이드로푸란 120ml중의 1,3-디하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-카보닐-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온 3.0g의 현탁액에 수소화 알루미늄리튬 700mg을 가한다. 다음에는, 반응혼합물을 환류온도에서 6시간동안 가열시키고, 이어서 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에테르 150ml로 희석하고 과량의 수소화 알루미늄 리튬은 이하에 기술하는 방법으로 파괴시킨다. 생성된 과립상 침전물은 여과하여 제거한다. 유기상을 회 수산화나트륨 150ml로세척한 다음 염수 150ml로 세척한다. 유기추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 융점이 199 내지 201。인 1,3-디하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온, R₁및 R₅가 H이고, R₂가 CH₃이며 n이 1인 일반식(II)의 화합물을 수득한다.

다음에는 유리염기 및 몰 당량의 말레산을 각각 별도로 아세톤에 용해시키고 용액들을 합하여 상기 화합물을 말리에이트로 전환시킨다. 1 : 1 말리에이트는 정치시키면 결정화되며, 183 내지 185。의 융점을 갖는다.

유사한 방법으로 제조된 1 : 1 푸마레이트는 125 내지 127。의 융점을 갖는다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 빙초산 670ml중의 메틸안트라닐레이트 500g 및 2,5-디메톡시 테트라하이드로푸란 438g의 혼합물을 환류온도에서 1.5시간동안 가열한다. 아세트산을 감압하에 증발시키고 잔사를 증류시켜 비점이 109。/0.1mmHg인 메틸 2-(1H-피롤-1-일)-벤조에이트를 수득한다.

무수에테르 2ℓ중의 수소화알루미늡 리튬 117g의 현탁액에(불활성 대기하에) 에테르 1.5ℓ중의 메틸 2-(피롤-1-일) 벤조에이트 428g의 용액을 4시간에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 환류온도에서 4시간동안 더 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨 후에, 물 117ml를 1시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 15% 수산화나트륨 117ml를 더 적가한 다음, 계속해서 물 351ml를 30분에 결쳐 가하여 과잉의 수소화알루미늄 리튬을 제거한다. 생성된 과립상 고체를 여과하여 분리시키고 에테르층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에 용매를 증발시켜 2-(피롤-1-일)-벤질알콜을 수득하는데, 이는 진공하에 증류시켜 더 정제할 수 있다 ; 비점 : 110 내지 114。/0.1mmHg.

무수 테트라하이드로푸란 300ml 및 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 32ml중의 2-(피롤-1-일)-벤질알콜 34.6g의 용액에 반응물의 내부온도가 30。이하로 유지되도록 하는 방법으로 n-부틸 리튬의 2.4몰 용액 183ml를 가한다. 첨가가 완결되면, 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 다음에는, 반응혼합물을 드라이아이스/아세톤 욕을 사용하여 -70。로 냉각시키고, 이 혼합물에 에틸 피루베이트 24ml를 1분에 걸쳐 가한다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음에, 밤새 교반시킨다(18시간). 반응물을 빙수/에테르 혼합물에 붓고, 유기상을 분리시킨 다음에 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 융점이 94 내지 96。인 에틸 4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-카복실레이트를 수득하는데, 이는 에테르-헥산(1 : 1)의 혼합물로부터 재결정할 수 있다.

상기 화합물 41g, 3N 수산화나트륨 180ml 및 에탄올 150ml의 혼합물을 환류온도에서 6시간동안 가열한다. 에탄올을 감압하에 증발시켜 제거한 다음 수용액을 6N HC1로 pH 5로 산성화시킨다. 여과하여 4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-카복실산 생성물을 수거하고, 이를 수성에탄올로부터 재결정화시킬 수 있다.

테트라하이드로푸란 300ml중의 상기 화합물 7.5g의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 5g을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 이 혼합물에 1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온 5g을 가하고 반응물을 환류온도에서 48시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 빙수 150ml에 붓고 메틸렌 클로라이드 150ml로 추출한다. 유기추출물을 탄산나트륨용액 150ml 물 150ml 및 희염산 150ml로 연속 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 감압하에 용매를 증발시키면 융점이 208 내지 210。인 1,3-디하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]-벤즈옥사제핀-4-일)-카보닐-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온이 수득된다.

[실시예 2]

1,3,4,5-테트라하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일 )메틸]-4-피페리디닐}-2H-이미다졸-2-온

메탄올 50ml중의 4-포르밀-4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 4.5g의 용액에 5.5N 메탄올성 HCl 3.6ml 및 1,3,4,5-테트라하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온 3.4g을 가하고, 계속해서 나트륨 시아노보로 하이드라이드 900mg을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 8일간 교반시킨다. 반응혼합물에 농 HCl 2ml를 가하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 물 150ml에 용해시키고 1 : 1 에틸 아세테이트-에테르 혼합물 150ml로 세척한다. 수상을 분리시키고 회 수산화나트륨으로 염기성화하여 pH 9로 만든 다음 에틸 아세테이트 150ml씩으로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하면 1,3,4,5-테트라하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-4-피페리디닐}-2H-이미다졸-2-온이 수득되는데 이는 그의 말리에이트로서 특징이 있다. 융점 : 197 내지 199。.

출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 메틸렌 클로라이드 200ml중의 에틸 4-메틸-4H,6H-피롤로-[1,2-a][4,1]-벤즈옥사제핀-4-카복실레이트(실시예 1 참조) 7.0g의 용액을 -65。로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드중의 디이소부틸알루미늄 수소화물의 1.0몰 용액 65ml을 30분에 걸쳐 적가한다. 적가가 완결되면, 반응물을 -60。에서 30분간 교반시키고, 이어서 메탄올로 처리하여 반응을 중단시킨다. 물을 가하고 냉각욕을 치운다. 반응혼합물을 실온으로 만들고 15분간 교반시킨다. 여과하여 고체를 제거하고 매틸렌 클로라이드용액을 무수 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 감압하에 용매를 증발시켜 오일상 잔사를 얻고, 이를 에테르로부터 결정화하면 융점이 83 내지 85。인 4-포르밀-4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀이 수득된다.

[실시예 3]

이전 실시예에 기술된 방법에 따라 다음 화합물들은 제조한다 :

a) 8-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 ; b) 1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-4-하이드록시-4-페닐피페리딘 1 : 1 말리에이트, 융점 : 175 내지 177。 ; c) 1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-4-하이드록시-4-(p-클로로페닐)-피페리딘 ; d) 1[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-4-페닐피페라진 이염산염, 융점 : 155 내지 157。 ; e) 1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-4-페닐피페리딘 1 : 1 말리에이트, 융점 : 129 내지 131。 ; f) 1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-1-일)-메틸]-4-페닐피페라진 1 : 1 말리에이트, 융점 : 128 내지 130。 ; g) 1,3-디하이드로-1-{1-[(8-클로로-4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]-벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온.

[실시예 4]

A) 각기 활성 성분 10mg씩을 함유하는 정제 10,000정의 제조 :

제조방법

분말들을 모두 0.6mm의 체에 통과시킨 다음에, 기제, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트 및 전분절반을 적절한 혼합기내에서 혼합한다. 나머지 절반의 전분을 물 65ml에 현탁시키고 현탁액을 물 260ml중의 폴리에틸렌 글리콜의 비등용액에 가한다. 생성된 페이스트를 분말에 가하고 필요에 따라 추가량의 물로 과립화한다. 과립을 35。에서 밤새 건조시키고, 1.2mm의 체상에서 분해시켜, 상부가 양분된 오목 펀치를 사용하여 타정한다.

B) 각기 활성성분 10mg씩을 함유하는 캅셀제 1000개의 제조 :

제조방법

분말들을 모두 0.6mm의 체에 통과시킨 다음, 기제를 적절한 혼합기에 넣고 우선 마그네슘 스테아레이트와 혼합한후에 락토즈 및 전분과 균일해질 때까지 혼합한다. 캡슐 충진기를 사용하여 상기 혼합물을 300mg씩 제 2 호 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.

마찬가지로, 본 명세서에 기술되고 예시된 다른 화합물 약 5 내지 100mg을 함유하는 정제 및 캅셀제를 제조한다.

Claims

다음 일반식(I)의 화합물 및 그의 염.

상기식에서, n은 1, 2, 3 또는 4의 정수이고 ; R₁은 수소, 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며_;R₂는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R₃는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며 ; R₄는 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 모폴리노, N-저급 알킬 또는 N-아릴-피페라지노,피롤리디노, 피페리디노 또는 치환된 피페리디노[이는

로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서, R₅는 수소, 할로겐 또는 저급알킬이다]이다.
제 1 항에 있어서, n이 1 또는 2이고, R₄가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 치환된 피페리디노인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 다음 일반식(II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.

상기식에서, R₁은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고 ; R₂는 수소 또는 저급 알킬이며 ; n은 1 내지 4의 정수이고 ; R₅는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
제 3 항에 있어서, n이 정수 1 또는 2이고, R₃는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 저급 알킬이며, R₁및 R₅는 수소 또는 할로겐인 일반식(II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제 3 항에 있어서, R₁및 R₅가 수소이고, R₂는 메틸이며, n은 정수 1인 일반식(II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 1,3-디하이드로-1-{1-[(4-메틸-4H,6H-피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀-4-일)-메틸]-4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제 1 항에서 청구된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물을 함유함을 특징으로 하는 위장관계용 약제로서 사용되는 약제학적 조성물.
지사제로서 사용하기 위한 제 1 항에서 청구된 바와 같은 화합물.
위장관계용 약제로서 사용하기 위한 제 1 항에서 청구된 바와 같은 화합물.
하기 일반식(III)의 아민을 환원성 아미노화 반응 조건하에 일반식(V)의 화합물과 축합시킴을 특징으로 하여, 제 1 항에서 청구된 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.

R4-H (III)

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, 일반식(III)에서, H는 그룹 R₄의 아미노 질소에 결합된다.
하기 일반식(VI)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 제 1 항에서 청구된 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, n 및 R₁내지 R₄는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
다음 일반식(IV)의 화합물.

상기식에서, n은 1 내지 4의 정수이고 ; R₁은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며 ; R₂는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R₃는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며 ; X는 하이드록시이다.
다음 일반식(V)의 화합물.

상기식에서, n은 1 내지 4의 정수이고 ; R₁은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시,또는 저급 알콕시이며 ; R₂는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R₃는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
다음 일반식(IX)의 화합물 또는 그의 에스테르.

상기식에서, n은 1 내지 4의 정수이고 ; R₁은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며 ; R₂은 수소 또는 저급 알킬이고 ; R₃는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
다음 일반식(VI)의 화합물.

상기식에서, n은 1 내지 4의 정수이고 ; R₁은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며 ; R₂는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R₃는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며 ; R₄는 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 모폴리노, N-저급알킬 또는 N-아릴-피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 치환된 피페리디노 [이는

로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R₅는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다]이다.