MXPA97009085A - Fragancias y saborizantes - Google Patents

Abstract

La presente invención describe composicionesútiles en el suministro de agentes activos de fragancias y saborizantes, y particularmente fragancias y saborizantes gaseosos. Estas composiciones incluyen una microesfera que incluye:(a) el agente activo;y (b) (i) un compuesto proteinoide, (ii) una proteína vegetal hidrolizada modificada, en donde la proteína se modifica con un agente amino reactivo, o (iii) una combinación de los mismos. También estácontemplado un método para preparar estas composiciones, en donde el agente activo se mezcla con la solución del compuesto proteinoide o proteína vegetal hidrolizada, y el compuesto proteinoide o proteína vegetal hidrolizada se separa por precipitación de la solución, formando con esto una microesfera que contiene el agente activo. En una modalidad adicional, el agente activo se aplica a un substrato.

Description

FRAGANCIAS Y SABORIZAN ES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a composiciones que incluyen fragancias o saborizantes como agentes activos, y al suministro de tales agentes. Estas composiciones están en forma de microesferas de compuestos proteinoides o de proteina vegetal hidrolizada modificada, las cuales pueden ser adaptadas para liberar el agente activo en intervalos de pH específicos. También están descritos los métodos para la - preparación y para el uso de tales composiciones. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han descrito microesferas de compuestos proteinoides para encapsular compuestos farmacéuticos para suministro oral. (Steiner, et al., Patente de los Estados Unidos No. 4,925,673).

Sin embargo, se ha descubierto ahora que otros agentes activos específicos pueden ser suministrados con microesferas de compuestos proteinoides. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una ilustración gráfica de las concentraciones en el espacio de la parte superior o REF: 26075 de cabeza de aceite de clavo a varios pH' s a partir de microesferas de compuestos proteinoides que contienen aceite de clavo, en comparación con aceite de clavo, o aceite de clavo en combinación con compuestos proteinoides que no están en forma de microesferas . La Figura 2 es una ilustración gráfica de las concentraciones en el espacio de la parte superior o de cabeza de los componentes de aceite de clavo a varios pH a partir de microesferas de compuestos proteinoides que contienen aceite de clavo, en comparación con aceite de clavo, o aceite de clavo en presencia de compuestos proteinoides que no están en forma de microesferas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan composiciones útiles en el suministro de agentes activos como fragancias y saborizantes, y particularmente fragancias y saborizantes gaseosos. Estas composiciones comprenden una microesfera que comprende (a) el agente activo; y (b) (i) un compuesto proteinoide, (ii) una proteina vegetal hidrolizada modificada, en donde la proteina se modifica con un agente amino reactivo, o (iii) una combinación de los mismos. También está contemplado un método para preparar estas composiciones, en donde el agente activo se mezcla con una solución del compuesto proteinoide o proteina vegetal hidrolizada, y el compuesto proteinoide o la proteina vegetal hidrolizada modificada se separa por filtración de la solución, formando con esto una microesfera que contiene el agente activo. En una modalidad adicional, el agente activo se aplica a un sustrato. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está adaptada para el suministro de agentes activos y fragancias o saborizantes, que opcionalmente pueden estar en forma gaseosa, ya sea antes o después de su incorporación en una microesfera. Las composiciones presentes incorporan materias primas que son disponibles fácilmente o son fáciles de preparar, y son baratas. Los métodos de formulación de la presente invención son económicos para preparar y aislar estas composiciones, son simples de realizar, y son susceptibles de llevarlos a escala industrial para su producción comercial. Agentes Activos Los agentes activos de la presente invención incluyen- saborizantes y fragancias. Los saborizantes son compuestos o composiciones que ya sea incrementan o mejoran- el sabor existente, o que imparten un sabor especifico. Las fragancias son compuestos o composiciones que ya sea incrementan o mejoran el olor o fragancia existentes, o que imparten un olor o fragancia . agradable especifico. Estas fragancias y saborizantes pueden ser sólidos, líquidos, gases, o cualquier combinación de los mismos. Adicionalmente, puede cambiar de estado completamente o parcialmente antes de ser incorporados en una microesfera, mientras se incorporan en la microesfera, o después de ser parcialmente o completamente liberados de una microesfera. Los ejemplos no limitantes de saborizantes y fragancias son el aceite de clavo. Los agentes activos gaseosos son aquellos que son al menos parcialmente gaseosos antes de su incorporación en una microesfera, y/o mientras están incorporados en una microesfera. Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos. Compuestos Proteinoides Los compuestos proteinoides son polímeros artificiales de aminoácidos. Un aminoácido es cualquier ácido carboxilico que tiene al menos un grupo amino libre, e incluye los aminoácidos que existen naturalmente y los sintéticos. Los aminoácidos adecuados para usarse en la presente incluyen aminoácidos que existen naturalmente y sintéticos, asi como también a- y no a-aminoácidos . Los aminoácidos representativos, pero no limitantes, adecuados para usarse en la presente invención son generalmente de la fórmula: O il H - N (R1) - (R2 - O - OH en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 24 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo, naftilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, (alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono) naftilo, fenil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), fenil (alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono), naftil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o naftil ( alquenilo .de 2 a 10 átomos de carbono ) ; R2 está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -SH, -C02R3, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterociclo que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde el heteroátomo es uno o más de N, O, S, o cualquier combinación de los mismos, arilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) arilo, ar (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) o cualquier combinación de los mismos ; R2 está opcionalmente interrumpido por oxigeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los aminoácidos preferidos para usarse en la presente invención son a-aminoácidos, y más preferiblemente son a-aminoácidos que existen naturalmente. Muchos aminoácidos y esteres de aminoácidos están disponibles fácilmente de un número de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co . (Milwau ee, Wl, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); y Fluka Chemical Corp.

(Ronkonko a, NY, USA). Los aminoácidos que existen naturalmente preferidos para usarse en la presente invención como aminoácidos o componentes de un péptido son la alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, citrulina, cisteina, cistina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, hidroxi prolina, ?-carboxiglutamato, fenilglicina, u 0-fosfoserina . Los aminoácidos preferidos son la arginina, leucina, lisina, fenilalanina, tirosina, triptofano, valina, y fenilglicina . Los ejemplos no limitantes de aminoácidos que no existen naturalmente para usarse en la presente invención son la ß-alanina, ácido a-aminobutirico, ácido ?-aminobutirico, ácido ?- (aminofenil ) butírico, ácido a-aminoisobutirico, citrulina, ácido e-aminocaproico, ácido 7-aminoheptanoico, ácido ß-aspártico, ácido aminobenzoico, ácido aminofenilacético, ácido aminofenilbutirico, ácido ?-glutámico, cisteina, e-lisina, sulfona de metionina, norleucina, norvalina, ornitina, d-ornitina, p-nitro-fenilalanina, hidroxiprolina, ácido 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxilico, y tioprolina . Los compuestos proteinoides útiles en la presente preferiblemente se preparan a partir de aminoácidos mixtos. Los compuestos proteinoides preferidos son polímeros de condensación, y más preferiblemente, son polímeros de condensación térmica. Estos polímeros pueden ser polímeros dirigidos o aleatorios. Los compuestos proteinoides pueden ser lineales, ramificados, o cíclicos, y ciertos compuestos proteinoides pueden ser unidades de otros compuestos proteinoides lineales, ramificados, o cíclicos. Se hace mención especial de las dicetopiperazinas . La dicetopiperazinas son compuestos con anillos de seis miembros. El anillo incluye dos átomos de nitrógeno, y está sustituido en dos átomos de carbono con dos átomos de oxigeno. Preferiblemente, los grupos carbonilo están en las posiciones 1 y 4 del anillo. Estos anillos pueden estar opcionalmente, y más frecuentemente están, sustituidos adicionalmente. Los sistemas de anillo de dicetopiperazina pueden ser generados durante la polimerización o condensación térmica de aminoácidos o derivados de aminoácidos. (Gyore, J; Ecet M. Proceedings Fourth ICTA (Thermal Analysis), 1974, 2, 387-394 (1974)) . Estos sistemas de anillos de seis miembros se generaron presumiblemente por ciclización intramolecular del dimero, antes del crecimiento adicional de la cadena, o directamente de un péptido lineal (Reddy, A.V., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 472-476 (1992); Mazurov, A.A. et al., Int. J. Peptide Protein Res., 42, 14-19 (1993)). Las dicetopiperazinas también pueden ser formadas por ciclodimerización de derivados de éster de aminoácido como se describe por Katchalski et al., J. Amer. Chem. Soc, 68, 879-880 (1946), por ciclización de derivados de éster de dipéptidos, o por deshidratación térmica de derivados de aminoácidos y disolventes de alto punto de ebullición, como está descrito por Kopple et al., J. Org. Chem., 33 (2), 862-864 (1968). Las dicetopiperazinas típicamente se forman a partir de a-aminoácidos. Preferiblemente los a-aminoácidos de los cuales se derivan las dicetopiperazinas son el ácido glutámico, el ácido aspártico, la tirosina, la fenilalanina y los isómeros ópticos de cualquiera de los anteriores. Se hace mención especial de las dicetopiperazinas de la fórmula en donde R , R5, Rd,y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 24 átomos de carbono, fenilo, naftilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, fenil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), fenil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono), naftil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), y naftil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono); cualquiera de R4, R5, R6, y R7 independientemente puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -SH, y -C02RB o cualquier combinación de los mismos; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cualquiera de R4, R5, R6, y R7 independientemente puede estar interrumpido opcionalmente por oxigeno, nitrógeno, azufre, o cualquiera combinación de los mismos. Los grupos fenilo o naftilo pueden opcionalmente estar sustituidos. Los ejemplos adecuados, pero no limitantes, de sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -OH, -SH, o C02R9, en .donde R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R6 y R7 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono. Se hace mención especial de las dicetopiperazinas, las cuales son agentes de perturbación complejante preferidos. Estas dicetopiperazinas incluyen las dicetopiperazina no sustituida, en la cual R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno, y las dicetopiperazinas que están sustituidas en uno o ambos de los átomos de nitrógeno en el anillo, es decir mono o di-N- sustituidas. Se hace mención especial de la dicetopiperazina N-sustituida en donde uno o ambos de las átomos de nitrógeno está sustituido con un grupo metilo . También se hace una mención especial de las dicetopiperazinas de la fórmula en donde R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 24 átomos de carbono, fenilo, naftilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ) fenilo, (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, fenil (alquilo de 1 a 10), fenil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono), naftil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), y naftil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono); pero ambos R10 y R11 no pueden ser hidrógeno; cualquiera o ambos de R o R independientemente puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -SH, y -C02R12 o cualquier combinación de los mismos; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cualquiera o ambos R10 y R11 independientemente pueden estar opcionalmente interrumpidos por oxigeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos fenilo .o naftilo pueden opcionalmente estar sustituidos. Los ejemplos adecuados, pero no limitantes, de sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -OH, -SH, o -CQ2R13, en donde R13 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando uno de R10 o R11 es hidrógeno, la dicetopiperazina está mono-carbono- (C) -sustituida . Cuando ni R10 ni R11 es hidrógeno, la dicetopiperazina está di-carbono- (C) -sustituida .

Preferiblemente, R10, R11, o ambos R10 y R11, contienen al menos un grupo funcional, un grupo funcional es una porción que no es de hidrocarburo, responsable de reacciones características de la molécula. Los grupos funcionales simples son heteroátomos que incluyen, pero no están limitados a halógenos, oxigeno, azufre, nitrógeno, y similares, unidos al átomo de carbono de un grupo alquilo por un enlace individual o múltiple. Otros grupos funcionales incluyen, pero no está-n limitados a, por ejemplo, grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos amida, grupos amina, grupos amina sustituidos, y similares . Las dicetopiperazinas preferidas son aquellas que están sustituidas en uno o dos de los átomos de carbono del anillo con un grupo funcional que incluye al menos una funcionalidad de carboxilo. Proteína Vegetal Hidrolizada Modificada La proteina vegetal hidrolizada modificada se prepara a partir de proteina vegetal hidrolizada. La proteina vegetal hidrolizada es un producto que se deriva de harina vegetal desengrasada. En la práctica de la presente invención, son útiles las proteínas vegetales hidrolizadas con ácido o enzimas. Las proteínas vegetales por lo general contienen grupos de ácido carboxílico valorables (COOH) que están en el intervalo desde cerca de 3 a cerca de 8 miliequivalentes/g, preferiblemente desde cerca de 4 a cerca 6 miliequivalentes/g, y grupos amino libres totales (NH2) que están en el intervalo desde cerca de 3 a cerca de 9 miliequivalentes/g, preferiblemente en el intervalo desde cerca de 4 a cerca de 7 miliequivalentes/g de NH2. El peso molecular de la proteina vegetal hidrolizada está en el intervalo desde cerca de 100 Daltons a cerca de 2000 Daltons, y preferiblemente desde c rea de 200 a cerca de 500 Daltons. La proteina vegetal hidrolizada está disponible de una variedad de fuentes comerciales, tales como, por ejemplo, Ajinomoto USA, Inc. (Teaneck, NJ) ; Central Soya Co . , Inc. (Fot Wayne, IN) ; Champlain Industries, Inc. (Clifton, NJ, ) ; Archer Daniels Midland (Decatur, IL) , A.E. Staley Company, Gunther Products División, (Decatur, IL) , y compañías adicionales inscritas en "Food Engineering Master", una publicación anual de Chilton Co., Radnor, PA.

Una proteína vegetal hidrolizada preferida en la práctica de esta invención está disponible de Ajinomoto USA bajo la marca registrada AJI-EKI. Este producto es una proteína de soya líquida hidrolizada por ácido, la cual se deriva de harina de soya desengrasada. Otras proteínas de soya hidrolizadas preferidas incluyen PROFAM 781, disponible de Archer Daniels Midland y PTOT 1550 y MIR-A-FOAM 100 disponible de A.E. Staley, Gunther Products División. Si se desea, puede ser .usado un extracto de proteína seca de la solución de proteína vegetal hidrolizada para preparar la proteína vegetal hidrolizada modificada de la invención. El extracto de proteina seca puede ser preparado extrayendo la solución de proteína vegetal hidrolizada con un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, seguido por evaporación del extracto del disolvente. La proteína vegetal hidrolizada está modificada por un agente amino reactivo. Típicamente la proteína vegetal hidrolizada está modificada acilando o sulfonando al menos un grupo amina libre, con un agente acilante o sulfonante que reacciona con al menos uno de los grupos de amina libres presentes. Los ejemplos adecuados, pero no limitantes de agentes acilantes o sulfonantes útiles para preparar los emulsificantes de proteína vegetal hidrolizada modificada de la presente invención incluyen agentes acilantes y sulfonantes que tienen la fórmula: R14 (-C (0) -X)n o R14-S02-X, en donde R14 es alquilo o alquenilo, que preferiblemente tiene desde 1 a 20 átomos de carbono, o aromático, que preferiblemente tiene desde 6 a 20 átomos de carbono, y n es 1 ó 2.

El grupo R14 puede estar sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C02R15, en donde R15 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R14 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o naftilo. Más preferiblemente, R14 es fenilo, o acetilo. X es un grupo saliente. En una reacción en la cual la molécula sustrato llega a ser hidrolizada, parte de ella (la parte que no contiene el carbono) por lo general es llamada el grupo saliente. Ver Advanced Organic Chemistry, 2da edición, Jerry March, New York: McGraw-Hill Book (1977), página 187. Los grupos salientes típicos incluyen, pero no están limitados a, halógenos tales como cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de los agentes acilantes y sulfonantes para modificar la proteína vegetal hidrolizada incluyen, pero no están limitados a, haluros de acilo, tales como, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de propilo., cloruro de benzoilo, cloruro de ftaloilo, cloruro de hexahidroftaloilo, cloruro de tetrahidroftaloilo, cloruro de ciclo-hexanoilo, cloruro de sebacoilo, cloruro de hipurilo y similares; los haluros de sulfonilo, tales como, por ejemplo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de acetilsulfanililo, y similares; anhídridos tales como, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido propílico, anhídrido benzoico, anhídrido maleico, anhídrido ftálico, anhídrido tetrahidroftálico, anhídrido hexahidroftálico, anhídrido hipúrico y similares. Los agentes acilantes y sulfonantes preferidos son el cloruro de benzoilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de ciclohexanoilo, anhídrido ftálico, anhídrido tetrahidroftálico, y anhídrido hexahidroftálico . La proteína vegetal hidrolizada típicamente se modifica primero disolviéndola en una solución alcalina acuosa de un hidróxido de metal, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, y calentando la solución a una temperatura en el intervalo desde cerca de 50°C a cerca de 70°C, preferiblemente desde cerca de 50°C a cerca de 60°C, por un período en el intervalo desde cerca de 10 minutos a cerca de 40 minutos, preferiblemente desde cerca de 15 minutos. La cantidad de álcali empleado por mmol de NH2 valorable en la proteína vegetal hidrolizada por lo general está en el intervalo desde cerca de 2 a cerca de 3 mmoles, y preferiblemente desde cerca de 2.2 a cerca 2.5 m-moles. El pH de la solución por lo general se mantiene desde cerca de 8 a cerca de 13, preferiblemente en el intervalo desde cerca de 9 a cerca de 10. Después de eso, se agrega el agente acilante o sulfonante a la mezcla de reacción. La cantidad de agente acilante o sulfonante en relación a la cantidad de proteina vegetal hidrolizada empleada está basada en los equivalentes de NH2 libres totales en la proteína vegetal hidrolizada. Así, se usan desde cerca de 0.3 a cerca de 1.2 equivalentes de agente acilante o sulfonante para cada equivalente molar de grupos NH2 totales en la proteína vegetal hidrolizada, y preferiblemente desde cerca de 0.6 a cerca de 1.0 equivalentes de agente acilante o sulfonante por cada equivalente molar de grupos NH2 en la proteina vegetal hidrolizada. La proteina . vegetal hidrolizada modificada se recupera luego de la mezcla de reacción usando técnicas estándar, tales como, por ejemplo, precipitación con ácido diluido y filtración del precipitado. Ver también, la Publicación de PCT No. WO94/14420 (7 de julio de 1994) . Microesferas Las microesferas de la presente invención generalmente pueden ser de una forma de matriz o de una forma de microcápsula . La forma de matriz incluye ambas, esferas de matriz hueca en las cuales el compuesto proteinoide forma una cápsula de matriz alrededor de un centro hueco, y el agente activo está distribuido en toda la matriz, y una esfera de matriz sólida en la cual el compuesto proteinoide forma una matriz circular continua en la cual el agente activo está distribuido. La forma de microcápsula es una en la cual el agente activo encapsulado está ya sea en estado de vapor, en solución, en estado sólido o cualquier combinación de los mismos, con el portador formando una cápsula alrededor del material encapsulado. La forma de microcápsula es la forma tomada más frecuentemente por el autoensam lado con los compuestos proteinoides de la presente invención. Las microesferas también pueden tener el sabor o fragancia adsorbidos sobre las mismas. Las microesferas son preferiblemente no porosas. Las microesferas pueden ser preparadas disolviendo el portador, es decir, el compuesto proteinoide o la proteína vegetal hidrolizada modificada en un disolvente apropiado, y luego estimulando el autoensamblado, poniendo en contacto la solución de portador con un agente de precipitación. La solubilidad del portador puede ser regulada por la selección del aminoácido apropiado.

Adicionalmente, el portador, y por lo tanto las composiciones de microesfera de la presente invención pueden estar adaptadas por el pH para que sean selectivamente solubles en intervalos específicos ácidos, básicos, o neutros. Las composiciones que están dirigidas a un ambiente ácido pueden ser hechas selectivamente solubles en intervalos específicos de pH ácido. Estas composiciones se preparan con un portador soluble en ácido. El portador soluble en ácido existe grandemente en la forma catiónica, en al menos una porción del intervalo de pH desde cerca de l a cerca de 6.8. Sin embargo, fuera del intervalo seleccionado, tal como por ejemplo, en un pH ácido diferente o arriba de cerca de 6.8, o en intervalos seleccionados arriba de pH 6.8, el portador está grandemente no protonado y es insoluble en agua. Por lo tanto, el portador podría autoensamblarse a microesferas en un pH ácido diferente, o un pH básico o neutro, el agente activo en la composición no sería liberado hasta que el portador se solubilice encontrando el pH ácido seleccionado. Las composiciones que van a ser dirigidas a un ambiente alcalino pueden ser hechas selectivamente solubles en intervalos específicos de pH alcalino. Estas composiciones se preparan con un portador soluble en base. El portador soluble en base existe grandemente en una forma aniónica en al menos una porción del intervalo de pH, desde cerca de 7.2 a cerca de 11. Sin embargo, fuera del intervalo seleccionado, tal como por ejemplo, un pH básico diferente o por debajo y a pH de 7.2, el portador está grandemente protonado y es insoluble en agua. Por lo tanto, el portador podría autoensamblarse a microesferas en un pH diferente, básico o ácido, o un pH neutro, y el agente activo en la composición no se liberaría hasta que el portador se solubilizara encontrando el pH básico seleccionado.

Las composiciones que están dirigidas a un ambiente neutro pueden ser hechas selectivamente solubles a pH neutro. Estas composiciones se preparan con un portador soluble en pH neutro. Los portadores solubles en pH neutro existen grandemente en una forma neutra a pH neutro, es decir desde cerca de 6.8 a cerca de 7.2. Sin embargo, por arriba o por debajo de este intervalo, el portador es insoluble en agua. Por lo tanto, el portador podría autoensamblarse a microesferas en un pH básico o ácido, y el agente activo en la composición no se liberaría hasta que el portador se solubilizara encontrando un pH neutro. En una formulación típica, la solución final puede contener desde cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg de portador por mi de solución, preferiblemente entre cerca de 75 a cerca de 500 mg de portador por mi de solución, y más preferiblemente desde cerca de 75 a cerca de 200 mg por mi. Opcionalmente, la mezcla se calienta a una temperatura desde cerca de 20°C y cerca de 60°C, preferiblemente cerca de 40°C, hasta que se disuelve el portador. El material particulado que permanece en la solución puede ser separado por filtración por medios convencionales, tales como filtración por gravedad sobre un papel filtro. La solución del portador por lo general se mantiene a una temperatura elevada, y se mezcla con el agente que no es biológicamente activo y un agente de precipitación, por ejemplo, una solución acida, tal como, por ejemplo, ácido acético o cítrico acuoso en una concentración en el intervalo desde cerca de 1 N a cerca de 3 N para los portadores insolubles en ácido, una solución básica para portadores insolubles en base, y una solución neutralizante para portadores insolubles en pH neutro. El agente activo puede ser mezclado con la solución de precipitación, o puede ser usado separadamente. La mezcla resultante se mantiene por un período de tiempo suficiente para la formación de microesferas, observado por microscopía óptica. Aunque se prefiere que la solución de precipitación se agregue a la solución de portador, la solución de portador puede ser agregada a la solución de precipitación también. Las soluciones de arriba pueden opcionalmente contener aditivos tales como aditivos estabilizantes. La presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y capacidad de dispersión del agente que no es biológicamente activo en solución. Los aditivos estabilizantes pueden ser empleados en una concentración que está en el intervalo entre cerca de 0.1 y 5 % (p/v), preferiblemente cerca de 0.5% (p/v). Los ejemplos adecuados, pero no limitantes de aditivos estabilizantes incluyen sales amortiguadoras, goma de acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol, y polilisina. Los agentes estabilizantes preferidos son la goma de acacia, la gelatina y la metilcelulosa. La cantidad de agente activo que puede ser encapsulada por la microesfera depende de un número de factores, que incluyen la concentración de agente activo en la mícroesfera o solución de agente de precipitación, así como también la afinidad del agente activo por el compuesto proteinoide. La concentración del agente activo en la formulación final también variará dependiendo de la cantidad requerida para el tratamiento. Cuando sea necesario, la concentración exacta puede ser determinada por ejemplo, por análisis por CLAR de fase reversa. Cuando las composiciones presentes estén en forma de microesfera, el tamaño de partícula de la microesfera también puede ayudar para proporcionar un suministro eficiente del agente activo.

Típicamente, las microesferas de la presente invención tendrán un tamaño de menos de 10 µm, preferiblemente en el intervalo desde cerca de 0.1 µm a cerca de 10 µm, y más preferiblemente en el intervalo desde cerca de 0.2 µm a cerca de 10 µm. El tamaño de las microesferas que contienen un agente activo puede ser controlado manipulando una variedad de parámetros físicos o químicos, tales como el pH, osmolaridad, fuerza iónica de la solución de encapsulación, o tamaño de los iones en solución, y/o por la selección del agente de precipitación usado en el proceso de formación y cargado de las microesferas . Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en formas unitarias por la adición de uno o más excipiente ( s ) , diluente (s), desintegrante ( s) , lubricante ( s ) , plastificante ( s ) , colorante ( s) , o vehículo(s) portador. Las formas unitarias preferidas son líquidos o aerosoles. Las composiciones incluirán cantidades efectivas para la actividad del agente activo, o pueden incluir menos de tal cantidad si van a ser usadas aplicaciones múltiples para suministrar o aplicar una cantidad efectiva total para la actividad del agente activo. Las formas unitarias se preparan por métodos convencionales en la técnica. Las composiciones de la presente invención son útiles para aplicar agentes que no son biológicamente activos a cualquier sustrato, tal como por ejemplo, piel, aire, accesorios, revestimientos o tapices, superficies suaves o duras, sistemas hidráulicos, particularmente en aquellos en las cuales cambia el pH . Las composiciones se aplican por. ejemplo, poniendo en contacto la composición con el substrato. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan por peso, a menos que se indique de otra manera. Ejemplo 1 - Microesferas de Aceite de Clavo/Compuesto Proteinoide Se prepararon microesferas de aceite de clavo/compuesto proteinoide combinando una mezcla de 0.1 % de aceite de clavo en 10 % de compuesto proteinoide soluble (Glu-Asp-Tyr-Phe) con un volumen igual de ácido cítrico 1.7 N y goma, para preparar una microesfera de aceite de clavo/compuesto proteinoide . El aceite de clavo es una mezcla de productos relativamente simple obtenida de la extracción del clavo. Los componentes principales en el extracto son una mezcla de eugenol, cariofileno, acetato de eugenol, humuleno, y copaeno . Sus estructuras se muestran abajo.

Eugenol trans-Cariofileno Acetato de Eugenol alfa-Copaeno Los porcentajes de cada componente del aceite está expuestos en la Tabla 1. * 3.8% de copaeno está presente (preparación de la muestra: 1 µl de aceite de clavo en 1.7 gramos de H20 DI ** 7.8% de copaeno está presente (preparación de la muestra: 1 µl de aceite de clavo sin mezcla) La concentración final de eugenol en la suspensión fue de 0.05 %, la cual es la solubilidad saturada de aceite de clavo en agua desionizada. El pH de la suspensión fue de 1.62. Una alícuota de 1 mi de la suspensión se transfirió a tres frasquitos separados de 20 mi con reborde en la parte superior. Dos de los tres frasquitos se ajustaron a pH 4 y 7, respectivamente, por adición de varias gotas NaOH acuoso. Todos los frasquitos se sellaron entonces y se colocaron en un automuestreador de espacio superior o de cabeza Tekmar 7000. Se preparó como un control una mezcla de 0.05 % de aceite de clavo en ácido cítrico 0.85 N y goma, y se transfirió 1 mi a un frasquito de espacio superior o de cabeza separado. Se preparó una muestra adicional transfiriendo el material amorfo a granel obtenido de la preparación del compuesto proteinoide a un frasquito que contenía 1 mi de ácido cítrico 0.85 N y goma. Cada frasquito se calentó individualmente por 5 minutos a 80°C, y luego se presurizó a 21.9 kg/cm2 (300 psi) por 3 minutos con helio. El espacio superior o de cabeza de cada frasquito se equilibró en un ciclo de inyección de 250 µl, y luego se transfirió a un cromatógrafo de gases HP 5890 equipado con un HP 5971 MSD. Los componentes en el espacio de la parte superior o de cabeza en el frasquito se sometieron a cromatografía sobre una columna de me t i 1 fenilsi licio reticulada al 5%. La composición de los máximos separados en los cromatogramas se identificaron comparando su espectros de masas con el espectro de masa de muestras auténticas de una base de datos de Wiley. Se usaron los siguientes parámetros para adquirir los cromatogramas: temperatura del puerto inyector = 250°C, temperatura del horno igual a 100°C por 2 minutos, luego 10°C/minuto a 150°C por 10 minutos, temperatura de línea de transferencia del detector = 180°C. Los resultados están expuestos en las Tablas 2 y 3 de abajo, y están ilustrados en las Figuras 1 y 2.

Resultados y Discusión La Tabla 2 y la Figura 1 ilustran que el aceite de clavo/microesferas (pH = 1.62) contenía aproximadamente 23% de la cantidad del aceite de clavo que de otra manera estaría presente en la muestra de control. Cuando el pH de la muestra de aceite de clavo/microesferas se incrementó a 4, la concentración relativa de aceite de clavo en las microesferas se incrementó a 41%. Se observó un incremento similar en la concentración de aceite de clavo cuando el pH de la muestra de aceite de clavo/microesferas se ajustó a 7.

Los resultados indican que el eugenol/microesferas se comporta como un sistema de suministro mediado por pH para el eugenol. Cuando el pH se incrementa, las microesferas se disuelven y liberan los componentes del aceite de clavo. Los datos que están en la Tabla 2 muestran que el material amorfo a granel contenía la mayoría del aceite de clavo usado para preparar las microesferas. Esto puede ser esperado, puesto que el material amorfo probablemente representa la mayoría del compuesto proteinoide usado en la preparación de las microesferas de compuesto proteinoide. La Tabla 3 y la Figura 2 ilustran que la composición relativa del espacio de la parte superior o de cabeza de la muestra amorfa a granel está en paralelo cercanamente a aquella del control, pero que hay sutiles variaciones en la composición relativa del espacio de la parte superior o de cabeza del aceite de clavo/microesferas al incrementarse el pH. Cuando se incrementa el pH de la suspensión de microesferas, la concentración de eugenol relativa a la composición total de aceite de clavo disminuye. Esto sugiere que el eugenol puede estar libre, o débilmente unido a las microesferas. En contraste, los componentes hidrofóbicos en el aceite de clavo, es decir el cariofileno, humuleno, y copaeno, son liberados de las microesferas con la disolución. Por lo tanto, el eugenol hace una contribución más pequeña a la composición total del espacio de la parte superior o de cabeza de las microesferas con aceite de clavo. Ejemplo 2 - Aceite de Clavo/Proteína Vegetal Hidrolizada Modificada Se siguió el método del Ejemplo 1, sustituyendo la proteína de soya hidrolizada modificada por el compuesto proteinoide. Todas las solicitudes, patentes, métodos de prueba, y publicaciones mencionadas están incorporadas en la presente por referencia. Muchas variaciones de la presente invención se sugerirán por sí mismas a aquellos expertos en la técnica a la luz de la descripción detallada de arriba. Todas estas modificaciones están dentro del alcance total propuesto de las reivindicaciones anexadas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición caracterizada porque comprende una mícroesfera, la microesfera comprende: (a) un agente activo que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de una fragancia, un saborizante, o una combinación de los mismos, y (b) (i) un compuesto proteinoide, (ii) una proteína vegetal hidrolizada modificada, en donde la proteína está modificada con un agente amino reactivo, o (iii) una combinación de los mismos.
2. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo comprende un perfume.
3. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo comprende un desodorante.
4. 4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo comprende un gas.
5. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto proteinoide comprende aminoácidos mixtos.
6. 6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto proteinoide comprende un polímero de aminoácidos mixtos .
7. 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto proteinoide comprende un polímero de condensación.
8. 8. Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto proteinoide comprende un polímero de condensación térmica.
9. 9. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto proteinoide comprende un polímero dirigido.
10. 10. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto proteinoide comprende un polímero aleatorio.
11. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto proteinoide comprende una dicetopiperazina.
12. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proteína vegetal hidrolizada comprende proteína de soya hidrolizada con ácido.
13. 13. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el grupo de modificación amino reactivo se selecciona del grupo que consiste de un grupo bencensulfonilo, un grupo benzoilo, un grupo ftaloilo, un grupo tetrahidro-ftaloilo, y un grupo ciclohexanailo .
14. 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la microesfera comprende una micr.ocápsula .
15. 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la microcápsula es no porosa.
16. 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está adaptada al pH.
17. 17. Una composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición está adaptada para liberar el agente activo a un pH ácido.
18. 18. Una composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición está adaptada para liberar el agente que no es biológicamente activo a un pH básico.
19. 19. Una composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición está adaptada para liberar el agente activo a un pH neutro.
20. 20. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la microesfera tiene un diámetro menor de 10 µm.
21. 21. Una composición caracterizada porque comprende : (a) un agente activo gaseoso, y (b) una microesfera que comprende un compuesto proteinoide, una proteína vegetal hidrolizada modificada, o una combinación de los mismos.
22. 22. Un método para aplicar un agente activo a un substrato, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el sustrato con una composición de conformidad con la reivindicación 1.
23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el substrato comprende piel.
24. 24. Un método caracterizado porque es para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 1.