MXPA96006531A - Compuestos activos a los receptores 5-ht2a y5-ht1doc - Google Patents
Compuestos activos a los receptores 5-ht2a y5-ht1docInfo
- Publication number
- MXPA96006531A MXPA96006531A MXPA/A/1996/006531A MX9606531A MXPA96006531A MX PA96006531 A MXPA96006531 A MX PA96006531A MX 9606531 A MX9606531 A MX 9606531A MX PA96006531 A MXPA96006531 A MX PA96006531A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- dihydro
- alkyl
- carbon atoms
- indol
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- -1 ethoxy, hydroxy Chemical group 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- BEURGOUECPUBLO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 BEURGOUECPUBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)oxane Chemical compound ClCCOC1CCCCO1 ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 8
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YWYAMZMSYNHYFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)C(=O)C2=C1 YWYAMZMSYNHYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CC2=C1 DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODQMPWVFSOPCEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5-fluoro-3h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CC2=C1 ODQMPWVFSOPCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLCXMPZXXDNQCL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5-fluoroindole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2N(CCCl)C(=O)C(=O)C2=C1 LLCXMPZXXDNQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYAKYUXJICYFKK-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 JYAKYUXJICYFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GDRUASLNZNTXRO-UHFFFAOYSA-N 1'-(2-chloroethyl)-5'-fluorospiro[1,3-dithiane-2,3'-indole]-2'-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CCCl)C(=O)C21SCCCS2 GDRUASLNZNTXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKKOHGDNDAYSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3,3,5-trifluoroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2N(CCCl)C(=O)C(F)(F)C2=C1 NDKKOHGDNDAYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGCREKDRNZPDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3,3-difluoroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(F)(F)C(=O)N(CCCl)C2=C1 CFGCREKDRNZPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAUFDBBIRLDPAB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,4-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C)(C)C(=O)N2CCO FAUFDBBIRLDPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTRJTKJXJYSXDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,5-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2N(CCO)C(=O)C(C)(C)C2=C1 RTRJTKJXJYSXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMXSKXBXZGGFSO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,6-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 SMXSKXBXZGGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKRBIZLJSXNWBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3,7-trimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N(CCO)C(=O)C2(C)C PKRBIZLJSXNWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGQOMAGGRWJRGD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethyl-5-methylsulfonylindol-2-one Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 VGQOMAGGRWJRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUJAQHRFPFJBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3-phenylindol-2-one Chemical compound O=C1N(CCO)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 MIUJAQHRFPFJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBQWHFLDMDRAOV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C)(C)C(=O)N2CCO SBQWHFLDMDRAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYDHVQONFZPCGK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2N(CCO)C(=O)C(C)(C)C2=C1 MYDHVQONFZPCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNPWJKPTZJCBS-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C)(C)C(=O)N2 JZNPWJKPTZJCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEECFDSMFJQZJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-methylsulfonyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 SEECFDSMFJQZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKHCILBFLOKXSA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methylindol-2-one Chemical compound O=C1N(CCO)C2=CC=CC=C2C1(C)CC1=CC=CC=C1 GKHCILBFLOKXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHOPEANMMMDFSC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(C)CC1=CC=CC=C1 HHOPEANMMMDFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WALJENJULXWTAI-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-methylsulfanyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(SC)CC1=CC=CC=C1 WALJENJULXWTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTNQRAKMXNNIZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 UOTNQRAKMXNNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRERPUBCHSFCTJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KRERPUBCHSFCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCHSJOIHTKPUCQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 YCHSJOIHTKPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNXXWVPLIPNIA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 ILNXXWVPLIPNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F Chemical compound CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YPKDMMCPRSIWAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 YPKDMMCPRSIWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIWTDYQPQWGIS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3-methylsulfanylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 KUIWTDYQPQWGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMIZKIDWSAMYMF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-propan-2-yl-3h-indol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(C)C)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FMIZKIDWSAMYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRWLXCRLJQEJHE-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(=O)CC2=C1 NRWLXCRLJQEJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MWOVEBYJRFGAKQ-UHFFFAOYSA-N 3,3,7-trimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2(C)C MWOVEBYJRFGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKOXAHSELLASH-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-1-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C3=CC=CC=C3C(F)(F)C2=O)CC1 IWKOXAHSELLASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIXDYBPIPHQW-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methylsulfanylindol-2-one Chemical compound O=C1N(CCO)C2=CC=CC=C2C1(SC)CC1=CC=CC=C1 YOCIXDYBPIPHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNECMHBORBOMIC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-methylsulfanylindol-2-one Chemical compound O=C1N(CCN2CCC(CC2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=CC=C2C1(SC)CC1=CC=CC=C1 NNECMHBORBOMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCPDMGHAXUIGH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(C)C(=O)NC2=C1 CTCPDMGHAXUIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPKYRUCKBOOIR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-phenyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 KWPKYRUCKBOOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNHYIZZFQBGHY-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)C(=O)NC2=C1 YGNHYIZZFQBGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCAGYXKVWZWGC-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 UBCAGYXKVWZWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 5-Fluoroisatin Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- IGGUFOCFQMEIGO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 IGGUFOCFQMEIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZFZCNRYQBJHP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C3=CC=C(F)C=C3CC2=O)CC1 JBZFZCNRYQBJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QWHYSBHTCJIXPO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2NC(=O)C(C)(C)C2=C1 QWHYSBHTCJIXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-dithiol Chemical compound CCC(S)S NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000006004 trihaloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:caracterizado porque R1 y R2 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4átomos de carbono, HO-C1-4alquilo, C1-4alcoxi-C1-4alquilo, alquiltio de 1 a 4átomos de carbono, halo, Ph, PhCR'R"- en donde Ph es fenilo opcionalmente substituido y R'y R"son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4átomos de carbono, o R1 y R2 junto con elátomo de carbono, al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono,>C=0,>C=NOR'en donde R'es hidrógeno o alquilo de 1 a 4átomos de carbono. R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, halo, nitro, alquilo de 1 a 4átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4átomos de carbono, C1-4-alquilo-CO-, C1-4-alquilo-S(O)m- en donde m es 0, 1ó2, R'R"N-SO2-, COOR', -CONR'R", -NR'R", -N(OR')COOR", -COR', NHSO2R', en donde R'y R"son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4átomos de carbono, R6 y R7 son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4átomos de carbono y n es 1 a 6, X es oxigenoóazufre, W es en donde p es 4 a 7, y q y r son cada uno 1 a 3, Y es>CO o -CH(OH)-, y Z es fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido;y sales yésteres de los mismos.
Description
COMPUESTOS FARMACÉUTICOS
La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos, su preparación y uso.
Los compuestos del tipo indol-2-ona han sido descritos en la literatura y tienen uso potencial como analgésicos o para tratar trastornos cognitivos o como inhibidores de la colinesterasa como, por ejemplo, en J. Med. Chem. 1991, 34,
827-841, WO 93/12085 y CA 119:225964t.
Los compuestos de la invención son de la fórmula:
en la cual
R1 y R son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, HO-C1-4 alquilo, C1-.4 alcoxi-C?-4 alquilo, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, Ph, PhCR'R"- en donde Ph es fenilo opcionalmente substituido y R' y R" son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a
REF: 23709 4 átomos de carbono, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono, al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, >C=0, >C=NOR' en donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
R 3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, halo, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, C1-4 -alquilo-CO-, C1-4- alquilo-S (0)m- en donde m es 0, 1 ó 2, R'R"N-S?2-, -COOR' ,
-CONR'R", -NR'R", -N (OR' ) COOR", -COR', NHS02R' , en donde R' y R" son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
R 6 y R7 son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 6, X es oxígeno ó azufre,
W es
en donde p es 4 a 7 , y q y r son cada uno 1 a 3 , Y es >CO o -CH (OH) - , Z es fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido;
y sales y esteres de los mismos.
Los compuestos de la invención están indicados para usarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Estos son activos en pruebas que indican modulación serotonérgica.
En la fórmula (I) anterior, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo y es preferiblemente metilo o etilo. Un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es uno tal como un grupo alquilo enlazado a un anillo vía un átomo de oxígeno y un átomo halo es preferiblemente cloro, bromo o flúor y especialmente cloro o flúor. Un grupo fenilo substituido es fenilo substituido con o más por ejemplo uno a tres, substituyentes seleccionados de entre, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metoxi y etoxi, hidroxi, nitro, ciano, halo, especialmente cloro, o flúor, trihalo etilo, especialmente trifluorometilo, carboxi y C?-4alcoxi-carbonilo .
Un grupo heteroarilo puede tener uno o más átomos hetero seleccionados de entre, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y azufre y contiene preferiblemente de entre 5 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente un grupo heteroarilo contiene un hetero átomo simple y es de la fórmula:
en donde Q es -O-, -S- o -NR-, y R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alternativamente, un grupo heteroarilo puede comprender un benceno fusionado a un anillo como, por ejemplo:
Además los grupos heteroarilo incluyen aquellos de la fórmula:
Cuando n es mayor que 1. los valores de R y R no necesitan ser idénticos en cada unidad repetitiva de metileno.
Los compuestos preferidos son aquellos que tienen uno o más de los siguientes aspectos:
(i) X es oxígeno
(ii) R 1 y R2 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo,
(iii) R 1 y R2 son ambos metilo
(iv) R 1 es hidrógeno y R2 es metilo 3 4 5 (v) R , R y R son cada uno hidrógeno, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono _ 7 (vi) R y R son ambos hidrógeno
(vii) n es 2
(viii) W es
(ix) p es 5
Y es >CO
(xi) Z es fenilo opcionalmente substituido Un grupo de compuestos preferido es el de la fórmula:
y preferiblemente uno en el cual R 1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halo, n es 2 y R es hidrógeno o halo. Preferiblemente el substituyente benzoilo está unido al anillo piperidinilo en la posición 4. Un grupo particularmente preferido es uno en el cual R y R son ambos hidrógeno y R 3 es hidrógeno o flúor, n es 2 y R8 es halo, preferiblemente flúor y sales de los mismos. Se podrá apreciar que los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos los cuales dan origen a los isómeros. Los compuestos se preparan normalmente como mezclas racémicas y pueden ser usados convenientemente como tales, pero los isómeros individuales pueden ser aislados, si se desea, por medio de técnicas convencionales. Tales mezclas racémicas e isómeros ópticos individuales forman parte de la presente invención. Se prefiere usar una forma enantio éricamente pura.
Es posible, por supuesto, preparar sales y esteres de los compuestos de la invención y tales sales y esteres están incluidos en la invención. Las sales son preferiblemente las aceptables farmacéuticamente, sales de adición no tóxicas con ácidos apropiados, tales como aquellos con ácidos inorgánicos, p r ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos tales como ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo, glicólico, maléico, hidroximaléico, fumárico, álico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzóico, o sulfónico orgánico, 2-hidroxietano sulfónico, toluen-p-sulfónico o naftalen-2-sulfónico .
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Estas pueden servir como intermediarias en la purificación de compuestos o en la preparación de otros, por ejemplo sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.
Los compuestos también pueden ser utilizados en forma de éster, tales esteres son alifáticos o aromáticos. Los esteres más preferidos son los esteres de alquilo derivados de alcanoles de 1 a 4 átomos de carbono especialmente metil y etil esteres.
La invención también incluye un proceso parta producir un compuesto de la fórmula (I) anterior, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula H-W-Y-Z con un compuesto de la fórmula:
en donde los sustituyentes tienen los valores dados anteriormente y Q es un grupo saliente, por ejemplo halo, o un mesilato o tosilato. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico inerte, por ejemplo metil isobutil cetona o acetonitrilo y a una temperatura de entre 80°C a 110°C: La reacción tiene lugar en condiciones alcalinas mediante el uso de, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula (III) ya sea que sean conocidos o pueden ser preparados por métodos bien conocidos en el arte.
En el caso de compuestos en que W es
los compuestos pueden ser preparados haciendo reaccionar un nitrógeno parcialmente protegido que contiene una amina cíclica con un fenilo o un haluro de carbonil heteroarilc, seguido de la desprotección para obtener los compuestos de la fórmula:
opcionalmente seguido por la reducción para obtener el compuesto de la fórmula (III) en la cual Y es -CH(OH)-.
Los compuestos de la fórmula (IV) ya sea que sean conocidos o pueden preparase por métodos bien conocidos en el arte, como por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula:
con un compuesto de la fórmula Q' (CR 6R7)nQ, en donde Q' es
también un grupo saliente.
Una vía alternativa para los compuestos de la invención consiste de una condensación inversa, análoga de los componentes principales de la molécula como por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V) anterior con un compuesto de la fórmula
Q(CR6R7)n-W-Y-Z
Tales reactivos pueden prepararse como se describió anteriormente o por métodos análogos.
Como antes se mencionó, los compuestos de la invención tienen actividad útil en el sistema nervioso central. Los compuestos son activos en el receptor 5-HT?Da de la serotonina. Su actividad de enlace ha sido demostrada en una prueba descrita por Zgombic , J. M. et al., Molecular
Pharmacology Vol. 40 1992, páginas 1036-1042, y los compuestos de la invención como se describen en los siguientes ejemplos tienen una Ki de 2 nM a 5000 nM. Algunos de los compuestos, por ejemplo, aquellos de la fórmula (III) también tienen actividad de enlace en el receptor 5-HT?ß
Además, los compuestos tienen actividad en los receptores 5-HT2A como se muestra en la prueba descrita por Leysen, J. E. et al., Molecular Pharmacology Vol . 21 1981, páginas 301-314.
Debido a su selectiva afinidad por los receptores 5-HT los compuestos de la presente invención están indicados para utilizarse en el tratamiento de una variedad de condiciones tales como la obesidad, buli ia, alcoholismo, dolor, depresión, hipertensión, envejecimiento, pérdida de la memoria, disfuncion sexual, ansiedad, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, trastornos cardiovasculares, suspensión de fumar, adicción a las drogas, emesis, trastornos del sueño y mal de Alzheimer. Los compuestos de la invención son efectivos sobre un amplio intervalo de dosis, la dosis real administrada es dependiente de factores tales como el compuesto en particular que está siendo usado, la condición, el tipo y tamaño del mamífero a ser tratado. Sin embargo, la dosis requerida caerá normalmente dentro del intervalo de 0.01 a 20 mg/Kg. por día, por ejemplo en el tratamiento de humanos adultos pueden usarse dosis de desde 0.5 a 100 mg por día.
Los compuestos de la invención serán administrados normalmente por vía oral o mediante inyección y para este propósito, los compuestos serán utilizados comúnmente en La forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones están preparadas de una manera bien conocida en la materia farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo.
De conformidad, la invención incluye una composición farmacéutica, que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la preparación de las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezclará, generalmente con un portador o vehículo, o diluido por un portador, o englobado dentro de un portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. El excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúa como un vehículo excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de excipientes adecuados son la lactosa, dextrosa, sucrosa, sprbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacantos, gelatina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propil-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio o aceite. Las composiciones de la invención pueden, si se desea, ser formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de ser administrada al paciente.
Dependiendo de la vía de administración, las composiciones anteriores pueden ser formuladas como tabletas, cápsulas o suspensiones para uso oral o soluciones inyectables o suspensiones para uso parenteral o como supositorios. Preferiblemente las composiciones estén formuladas en forma de dosis unitarias, cada dosis contiene de 0.5 a 100 mg, más generalmente de 1 a 100 mg del ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención:
EJEMPLO 1 3, 3-Dimetil-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona
El 3, 3-dimetilindol-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (6.3g, 40mmol) se disolvió en dimetilformamida seca bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó hidruro de sodio (601 dispersión en aceite mineral, 1.8g, 45 mmol) y la mezcla se agitó hasta que cesó la emisión del gas. Se agregó 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano (7.5g, 42mmol) y yoduro de sodio (0.6g, 4 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 15 horas. Se agregó agua y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo en acetato de etilo, se lavó (x 3) con agua, se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se extrajo en metanol, se agregó ácido para-toluensulfónico (0.75g, 4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se extrajo en acetato de etilo, se lavó (x 3) con solución acuosa de carbonato ácido de sodio, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, y hexano/acetato de etilo como eluente, para dar 3, 3-dimetil-l- (2-hidroxi-l-etil) -indol-2 (3H) -ona, la cual se caracterizó mediante H rmn y MS .
1H RMN (CDC13) d 1.4 (6H s), 3.05 (1H amplio), 3.95(4H s) , 6.96(lH d), 7.04(1H t), 7.12(2H m).
El MS muestra 206 (MH ) en la base del pico.
Monoclorhidrato de 3, 3-dimetil-l- (2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: La 3,3-dimetil-1- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.05g, 10 mmol) y la trietilamina (l.lg, 10.9 mmol) se disolvieron en diclorometano bajo nitrógeno y se enfrío a menos de 5°C en un baño de hielo/agua. Se agregó cloruro de metansulfonilo (1.3g, 11.3mmol) y la mezcla se agitó durante una hora con enfriamiento. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico diluido frío, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo seco, se agregaron 4-fluorobenzoilpiperidina para-toluensulfonato (Acros, 2.83g, 11.7mmol), carbonato de potasio (3g, 21.7mmol) y yoduro de potasio (0.15g, 0.9mmol). La mezcla se agitó vigorosamente y se calentó bajo reflujo suave por dos días. La mezcla se vertió en cloroformo, se lavó con agua, se secó (MgS?4) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se extrajo en ácido clorhídrico 5N en lo cual se separó un sólido blanco. El sólido se recristalizó a partir de etanol para dar monoclorhidrato de 3, 3-dimetil-l- (2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil}-l-etil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Punto de fusión 236-8°C.
EJEMPLO 2
3-Metil-3-metiltio-l/3-dihidro-2H-indol-2-ona: El 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.3g, 25mmol) y la tetrametiletilen-diamina (6.4g, 55mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano recientemente destilado bajo nitrógeno y se enfriaron a -75°C en un baño de acetona/hielo seco. Se agregó n-butil-litio (2.5M, 22ml, 55mmol) y la mezcla se agitó a -75°C durante 30 minutos. Se agregó yodometano (3.57g, 25mmol) y se permitió que la mezcla se calentara a -20°C, la mezcla se volvió a enfriar a -75°C, entonces se agregó dimetil disulfuro (2.35g, 25mmol) y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida a un aceite amarillo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente acetato de etilo/hexano) dio la 3-metil-3-metiltis-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite amarillo, el cual solidificó en reposo.
XH RMN (CDC13) d 1.6K3H s) , 1.91(3H s) , 6.96(1H d) , 7.04(1H t), 7.12(2H m), 8.05 (1H amplio) . 1- (2-hidroxietil-3-metil-3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 3-metil-3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano como se describió en el Ejemplo 1.
El MS muestra 238 (MH+) en la base del pico.
Monoclorhidrato de 1- (2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -1-etil } -3-metil-3-metiltio-l , 3-dihidro-2H-indo1-2-ona : Preparada a partir de 1- (2-hidroxi-l-etil) -3-metil-3-metiltio-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina como se describió en el Ejemplo 1. Punto de fusión 198-201°C EJEMPLO 3
Monoclorhidrato de 1- (2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -1-etil} -3-metil-l, 3-dihiaro-2H-indol-2-ona:
La l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil }-l-etil }-3-metil-3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.42g, 3.3mmol) se disolvió en etanol, se agregó níquel Raney y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el TLC indicó que la reacción había terminado. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano como eluente) . El aceite claro resultante se disolvió en etanol, se agregó HCl etanólico y la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco el cual se recristalizó a partir de 2-propanol para dar monoclorhidrato de l-{2-[4-(4-fluorobenzoil) -1-piperidinil }-l-etil }-3-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. Punto de fusión 209-211°C.
EJEMPLO 4 3-bencil-3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: La 3-fenilmetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (4g, 18.25mmol) (preparada a partir de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y benzaldehido mediante el método de Daisley & Walker J. Chem Soc. (C) (1971) pag. 1373) y la tetrametiletilendiamina (4.5g, 38.7mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano recientemente destilado bajo nitrógeno y se enfriaron a -75°C en un baño de acetona/hielo seco. Se agregó n-butil-litio (2.5M, 20ml, 50mmol) y la mezcla se agitó a -75°C durante 30 minutos. Se agregó disulfuro de dimetilo (1.65g, 17.6mmol) y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida a un aceite amarillo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente de acetato ele etilo/hexano) dio la 3-metiltio-3-fenilmetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite amarillo el cual solidificó en reposo.
XH RMN (CDC13) 1.9K3H s), 3.25(1H d) , 3.42(1H d) , 6.76(1H d) , 6.94(1H t), 7.12(5H m) , 7.20(1H t) , 7.28 (1H t) 8.08(1H amplio) . 1- (2-hidroxietil) -3-metiltio-3-fenilmetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-metiltio-3-fenilmetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano como se describió en el Ejemplo 1.
El MS muestra 314 (MH+) en la base del pico.
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil 1 -1-etil }-3-metiltio-3-fenilmetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de 1- (2-hidroxietil) -3-metiltio-3-fenilmetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina como se describió en el Ejemplo 1. Punto de fusión de 182-184°C.
EJEMPLO 5
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3-fenilmetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la reducción en níquel Raney de la 1- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3-metiltio-3-fenilmetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como se describió en el Ejemplo 1.
Punto de fusión 213-216°C.
EJEMPLO 6 3-Metil-3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona:
La 3-fenilmetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada a partir de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona) (4g, 18.25mmol) y benzaldehido mediante el método de Daisley & Walker J. Chem Soc. (C) (1971) pag. 1373) y la tetrametiletilendiamina (4.5g, 38.7mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano recién destilado bajo nitrógeno y se enfrió a -75°C en un baño de acetona/hielo seco. Se agregó n-butil-litio (2.5M, 20ml, 50mmol) y la mezcla se agitó a -75°C durante 30 minutos. Se agregó yodometano (2.84g, 20mmol) y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida a un aceite amarillo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente de acetato de etilo/hexano) dio la 3-metil-3-fenilmetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite amarillo el cual solidificó en reposo.
El MS muestra 238 (MH+) en la base del pico y 255 (M+NH4+)
3-Bencil-l- (2-hidroxi-l-etil) -3-metilindol-2 (3H) -ona: Preparada a partir de 3-bencil-3-metilindol-2 (3H) -ona y 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano .
El MS muestra 282 (MH+) en la base del pico.
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3-metil-3-fenilmetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de 1- (2-hidroxietil) -3-metil-3-fenilmetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina. Punto de fusión de 204-207°C.
EJEMPLO 7
3-Etil-l- (2-hidroxietil) -3-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 3-etil-3-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada por el método de Endler & Becker; Organic Syntheses Coll. Vol. 4 pag. 657) y el 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano.
El MS muestra una base del pico de 220 (MH ) .
Monoclorhidrato de 3-etil-l-{2-[4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de 3-etil-l- (2-hidroxietil) -3-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina como se describió anteriormente. Punto de fusión de 210-212°C.
EJEMPLO 8
3- (l-metiletil)-3-metiltio-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 3- (1-metiletil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada a partir de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y acetona mediante el método de Daisley & Walker J. Chem Soc. (C) (1971) pag. 1373) por el método descrito anteriormente para la 3-metiltio-3-fenilmetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona.
El MS muestra una base del pico de 222 (M+)
1- (2-Hidroxietil) -3- (1-metiletil) -3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona:
Preparada a partir de 3- (1-metiletil) -3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano.
El MS muestra 266 (MH ) en la base del pico.
Monoclorhidrato de 1- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3- (1-metiletil) -3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de 1- (2-hidroxietil) -3- (1-metiletil) -3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión de 150-152°C.
EJEMPLO 9
Monoclorhidrato de 1- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3- (1-metiletil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la reducción con níquel Raney de la 1- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3- (1-metil-etil) -3-metiltio-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como se describió anteriormente . Punto de fusión de 207-209°C.
EJEMPLO 10
-Bromo-3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: La 3,3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.12g, ß.95mmol) se disolvió en cloroformo y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó bromo (1.12g) y la mezcla se calentó bajo reflujo hasta que cesó la emisión de HBr y el color bromo se descargó de la solución. La solución se lavó con solución de metabisulfito de sodio y solución de carbonato ácido de sodio, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar el 5-bromo-3,3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido amarillo.
XH RMN (CDC13) d 1.39(6H s) , 6.8(1H d) , 7.3(2H m) , 7.9(1H amplio) .
-Bromo-3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 5-bromo-3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano.
.H RMN (CDCI3) d 1.39(6H s), 3.05(1H amplio), 3.95(4H s), 6.8 (1H d) , 7.3(2H m) . 5-Bromo-3, 3-dimetil-l- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidi-nil]-l-etil}-l, 3-dihidro-2H-indo1-2-ona : Preparado a partir de la 5-bromo-3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina .
Punto de fusión de 208-2il°C.
EJEMPLO 11
3, 3-dimetil-5-metansulfonil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: La 5-bromo-3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (2g, 8.3mmol) se disolvió en tetrahidrofurano recién destilado con tetrametiletilendiamina (2g, 17.2mmol) y se enfrió a -75°C bajo nitrógeno. Se agregó n-butil-litio en hexano (2.5M, 8ml, 20mmol) y la mezcla se agitó a -75°C durante 40 minutos. Se agregó disulfuro de dimetilo (lg, lO.ßmmol) y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida, el aceite resultante se extrajo en diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico diluido, se secó (MgS? ) , se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El aceite resultante se extrajo en ácido acético, se agregó perborato de sodio (7g, 45mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de hidróxido de sodio 2N, se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente de acetato de etilo/hexano) dio la 3, 3-dimetil-5-metansulfonii-1, 3-dihidro-2H-indol-2-opa como un sólido amarillo pálido.
El MS muestra 240 (MH+) en la base del pico y 257 (M+NH4)
3, 3-dimetil--l- (2-hidroxietil) -5-metansulfonil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 3, 3-dimetil-5-metansulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y el 2-(2-cloro-etoxi) tetrahidro-2H-pirano.
XH RMN (CDC13) d 1.4K6H s) , 2.5(1H amplio), 3.05(3H s), 3.95(4H s), 7.18(lH d), 7.76(lH s), 7.84 (lH d).
Monoclorhidrato de 3, 3-dimetil-l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-5-metansulfonil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -5-metansulfonil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión de 223-226°C.
EJEMPLO 12 3, 3-Dimetil-5-fluoro-1- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: El 5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.4g, 15.9mmol) (preparado de acuerdo al método de Clarck et al., Synthesis (1991) 871) se disolvió en tetrahidrofurano recién destilado con tetrametiletilendiamina (3.7g, 31.9mmol) y se enfrió a -75°C, bajo nitrógeno. Se agregó n-butil-litio (2.4 equivalentes) y la mezcla se agitó a -75°C durante 40 minutos. Se agregó yodometano (9g, 63mmol) y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de dos horas de agitación a esta temperatura, se agregó agua (5 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida, el aceite resultante se extrajo en diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico diluido, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en N-metilpirrolidona y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (0.625g, 15.6mmol) y la mezcla se agitó hasta que cesó la emisión del gas. Se agregó 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano (2.5g, 15mmol) y yoduro de sodio (O.lg, O.ßßmmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 15 horas. Se agregó agua y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo en acetato de etilo, se lavó (x 3) con agua, se secó (MgS?4) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se extrajo en metanol, se agregó ácido para-toluensulfónico (O.lg, 0.5mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se extrajo en acetato de etilo, se lavó (x 3) con solución acuosa de carbonato ácido de sodio, se secó (MgS04) se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, (eluente de hexano/acetato de etilo) para dar la 3,3-dimetil-5-fluoro-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite amarillo.
El MS muestra 224 (MH+) en la base del pico y 241 (M+NH4)
Monoclorhidrato de 3, 3-Dimetil-5-fluoro-l-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 3, 3-dimetil-5-fluoro-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona vía el metansulfonato y el tosilato de 4-flourobenzoil piperidina como se describió anteriormente. Punto de fusión de 221-223°C.
EJEMPLO 13 5, 6-Difluro-3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: El 3,4-difluoroacetonitrilo (5g, 32.7mmol) se agregó gota a gota al ácido nítrico fumante al 90% (25 mi) se agitó y se enfrió en un baño de hielo/agua. Después de 15 horas de agitación, la mezcla se vertió en agua, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida.
El aceite resultante se disolvió en un complejo de ácido acético en trifluoruro de boro (30 mi), se agregó agua (1 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante tres horas. La mezcla se vertió en agua, el pH se ajustó a 4 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
(MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido oleoso resultante se disolvió en ácido acético, se agregó hierro en polvo y la mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida hasta obtener un aceite obscuro. La cromatografía en columna sobre gel de sílice
(cloroformo/ etanol como eluente) dio la 5, 6-difluro-3, 3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido naranja.
XH RMN (CDC13) d 3.48(2H s) , 6.7(1H dd) , 7.05(1H dd) , 8.65(1H amplio) .
, 6-Difluro-3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona : Preparado a partir la 5, ß-difluro-3, 3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona.
XH RMN (CDCI3) d 1.38(6H s) , 3.20(1H amplio), 3.84(4H m) 6.7 (1H dd) , 7.03 ( 1H dd) .
Monoclorhidrato de 5, 6-Difluro-3, 3-dimetil-l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 5, 6-difluro-3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina como se describió anteriormente.
Punto de fusión de 223-225°C
EJEMPLO 14
3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -4-metoxi-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 3, 3-dimetil-4-metoxi-l, -dihidro-2H-indol-2-ona (preparada de acuerdo al método de Clarck et al., Synthesis (1991) 871).
XH RMN (CDCI3) d 1.42 (6H s) , 2.8 (1H amplio), 3.75(4H m) 3.8(3H s), 6.57(2H t) , 7.06(1H dd) .
Monoclorhidrato de 3, 3-dimetil-l- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-4-metoxi-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -4-metoxi-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión de 224-227°C.
EJEMPLO 15 1- (2-Hidroxietil) -3, 3, 5-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Preparado a partir de la 3, 3, 5-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada mediante el método de Endler & Becker.; Organic Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657).
El MS muestra en la base del pico 220 (MH+) y 237 (M+NH4)
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3,3, 5-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indo1-2-ona
Preparado a partir de la 1- (2-hidroxietil) -3, 3, 5-trimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión de 228-230°C.
EJEMPLO 16
-Cloro-3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 5-cloro-3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada de acuerdo al método de Endler & Becker; Organic Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657).
XH RMN (CDC13) d 1.39(6H s), 3.05(1H amplio), 3.95(4H s) 6.8 (1H d) , 7.3(2H m) .
Monoclorhidrato de 5-Cloro-3, 3-dimetil-l- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -l-piperidinil] -l-etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 5-cloro-3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión de 175-17ß°C.
EJEMPLO 17
1- (2-Hidroxietil) -3, 3, 7-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona
Preparado a partir de la 3, 3, 7-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada mediante el método de Endler & Becker; Organic Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657).
El MS muestra 220 (MH+) en la base del pico y 237 (M+NH4) .
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3,3, 7-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona
Preparado a partir de la 1- (2-hidroxietil) -3, 3, 7-trimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión de 150-152°C.
EJEMPLO 18 3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -5-metoxi-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 3, 3-dimetil-5-metoxi-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada por el método de Endler & Becker; Organic Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657).
1H RMN (CDCI3) d 1.39(6H s), 3.05(1H amplio), 3.82(3H s) 3.95(4H s), 6.8(1H d) , 7.3(2H m) .
Monoclorhidrato de 3, 3-dimetil-l- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -1-etil} -5-metoxi-l, 3-dihidro-2H-indo1-2-ona: Preparado a partir de la 3, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) -5-metoxi-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina. Punto de fusión de 117.5-118°C.
EJEMPLO 19 3, 3, 4-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 3, 3, 6-trimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona:
Preparadas a partir de la N-isobutil-3-metilfenilhidrazida por el método de Endler & Becker; Organic Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657 y separadas por HPLC preparativo. Punto de fusión de la 3, 3, 4-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona 133°C. Punto de fusión de la 3, 3, 6-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona 178°C 1- (2-Hidroxietil) -3, 3, 4-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona
Preparado a partir de la 3, 3, 4-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indo -2-ona (preparada por el método de Endler & Becker; Organic Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657) como se describió anteriormente.
El MS muestra 220 (MH+) en la base del pico y 237 (M+NH )
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3, 3, 4-trimetil-indol-2 (3H) -ona
Preparado a partir de la 1- (2-hidroxietil) -3, 3, 4-trimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina como se describió anteriormente.
Punto de fusión de 211-214°C.
EJEMPLO 20
1- (2-Hidroxietil) -3, 3, 6-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona
Preparada a partir de la 3, 3, 6-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada por el método de Endler & Becker; Organic
Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657) como se describió anteriormente.
El MS muestra 220 (MH+) en la base del pico y 237 (M+NH4) .
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3, 3, 6-trimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 1- (2-hidroxietil) -3, 3, 6-trimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina como se describió anteriormente .
Punto de fusión de 198. r;-200.5°C.
EJEMPLO 21
1- (2-Cloroetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: La l-(2-cloro-etil) -lH-indol-2,3-diona (5.24g) [C.A. Reg. No 77218-99-6] se suspendió en ácido acético (50 mi) e hidrogenó a 60 p.s.i. a temperatura ambiente, en la presencia de ácido perclórico al 70% (0.2 mi) y paladio 5% en carbón (lg) durante 24 horas. La solución clara se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, y cloroformo como eluente, para dar la 1- (2-Cloroetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido blanco.
Punto de fusión 74°C
Clorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -1-etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Se agregó 1- (2-Cloroetil) 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.95g) y 4-fluorobenzoil piperidina para toluensulfonato (4.1g) a una solución de carbonato de sodio (3.18g) y agua (20 mi). La mezcla se agitó mecánicamente a reflujo durante 9 horas. La solución caliente se enfrió (baño de agua-hielo) y el sólido duro se rompió, filtró, lavó con agua y se secó. El sólido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice y cloroformo-l%metanol coir eluente, para dar un aceite. La base libre pura se disolvió en un poco de cloroformo, se agregó HCl etanólico, la solución se evaporó hasta sequedad y se tituló con éter para dar el monoclorhidrato de l-{2-[4-(4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido blanco.
Punto de fusión 206-213°C.
EJEMPLO 22
1- (2-Cloroetil) -5-fluoro-lH-indol-2, 3-diona: La 5-fluoro-lH-indol-2, 3-diona (8.92g) se disolvió en dimetilformamida (60 mi) . Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 3.08g) en porciones con agitamiento y enfriamiento
(baño de hielo-agua) y la mezcla se agitó hasta que cesó la emisión del gas. Se agregó gota a gota l-bromo-2-cloroetano
(5.4 mi, 9.3 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas después se enfrió en agua y se extrajo en cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgS?4) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, y cloroformo como eluente, para dar la 1- (2-cloroetil) -5-fluoro-lH-indol-2, 3-diona como un sólido rojo. Punto de fusión 103°C.
1- (2-Cloroetil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-2-oxo-2H-indol-3-espiro-2 ' -1, 3-ditiano: Se agregó gota a gota una solución de l-(2-cloroetil) -5-fluoro-lH-indol-2, 3-diona (2.27g), propanditiol (l.lml) en cloroformo a una solución agitada de eterato trifluoruro de boro (1.2 mi) en ácido acético (2.2 mi) y cloroformo (10 mi) la cual se mantuvo a un reflujo suave durante la adición. Después de un tiempo de reacción de 1.5 horas, la mezcla se enfrió, se lavó con agua y solución de carbonato ácido de sodio, se secó (MgS?4) y se filtró a través de una almohadilla de sílice flash usando cloroformo como eluente. Las fracciones combinadas se evaporaron bajo presión reducida y se titularon con éter para dar l-(2-Cloroetil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-2-oxo-2H-indol-3-espiro-2' -1, 3-ditiano. Punto de fusión 122°C.
EJEMPLO 23 1- (2-Cloroetil) -5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: El 1- (2-Cloroetil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-2-oxo-2H-indol-3-espiro-2' -1, 3-ditiano (2.08g) se disolvió en una mezcla de etanol (30 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) . Se agregó níquel Raney y la mezcla se calentó bajo reflujo con agitación vigorosa durante 3 horas. La solución fría se filtró, se evaporó bajo presión reducida y se tituló con éter para dar la 1- (2-cloroetil) -5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido blanco.
Punto de fusión 127°C
Clorhidrato de 1- {2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -1-etil}-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona:
La 1- (2-cloroetil) -5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.15g, 0.737mmol), el 4-fluorobenzoil piperidina para toluensulfonato (0.307g, 0.811mmol) y el carbonato de sodio (0.258g, 2.19 mmol) en agua (5 mi) se calentaron bajo reflujo con agitación magnética durante 16 horas, se agregó acetato de etilo frío (10 mi) y la mezcla se agito por 2 horas, el acetato de etilo se separó, la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 20) se combinó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar un sólido blanco el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar un sólido (148 mg) . 100 mg de este sólido se convirtió al clorhidrato con cloruro de trimetilsililo (0.033ml) en metanol (8 mi) para dar el clorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona:
Punto de fusión 221-223°C,
EJEMPLO 24
1- (2-Cloroetil) -3, 3-difluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona :
La 1- (2-cloroetil) -lH-indol-2, 3-diona (l.lg, 5.2 mmol) [C.A. Reg. No 77218-99-6] se calentó a 65°C bajo nitrógeno en trifluoruro de dietilaminosulfuro (3 mi) . La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio, se secó (MgS?4) y se filtró para dar la l-(2-cloroetil) -3, 3-difluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite obscuro. El MS muestra 231 y 233 (MH+) .
Monoclorhidrato de 1- (2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3, 3-difluoro- 1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona:
La 1- (2-cloroetil) -3, 3-difluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.85g, 3.67mmol), la sal del 4-fluorobenzoil piperidina para toluensulfonato (1.4g, 3.68mmol), el carbonato de potasio
(1.2g, 8.7mmol) y el yoduro de potasio (0,lg, 0.6mmol) se disolvieron en N-metil pirrolidona y se calentaron con agitación a 85°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgS? ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, y hexano/acetato de etilo como eluente, para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en etanol, se agregó HCl etanólico y la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. Este se extrajo en acetato de etilo caliente y se refrigeró con lo cual se precipitó un sólido blanco, éste se colectó por filtración para dar el monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3, 3-difluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Punto de fusión 202-205°C.
EJEMPLO 25
1- (2-Cloroetil) -3, 3, 5-trifluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona:
Preparada a partir de la 1- (2-cloroetil) -5-fluoro-lH-indol-2,3-diona y el trifluoruro de dietilaminosulfuro. El MS muestra 249 y 251 (MH+) .
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -1-etil }-3, 3, 5-trifluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 1- (2-Cloroetil) -3, 3, 5-trifluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y la 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión 209-212°C EJEMPLO 26
1-Aceti1-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: La 1, 3-díhidro-2H-indol-2-ona (35. ßg 0.268 mmol) se suspendió en anhídrido acético (30 mi) y la mezcla se mantuvo bajo reflujo durante 20 horas. Se filtró y se lavó con dietil éter (50ml) se secó al vacío a 80°C para dar un sólido.
3-Espirociclopropil-l, 3-dihidro-2H-indo1-2-ona:
La 1-acetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (15.0g, 85.7mmol) se disolvió en dimetilformamida (180 mi) y se agregó a la suspensión de hidruro de sodio (60% en dispersión de aceite, 7.2g, 4.32g, 0.18mol) en dimetilformamida (30 mi). Después de 30 minutos se agregó 1, 2-dibromoetano (17.71g, 94.27mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó más hidruro de sodio (1.4g, 0.84g, 14mmol) seguido por 1, 2-dibromoetano (4g, 21.96mmol) y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y se agregó el residuo se trató con agua (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (2x150 mi), se separó y se secó (MgS?4) , se filtró y concentró al vacío para dar un aceite el cual se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyenclo con acetato de etilo/hexano para dar un aceite.
H RMN (CDC13) d 1.54(2H m) , 1.78 (2H m) , 6.82(1H d) , 7.02(2H m) , 7.22(lH m), 9.0 (1H amplio) .
EJEMPLO 27
1- (2-Hidroxietil) -3-espirociclopropil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 3-espirociclopopil-l, .3-dihidro-2H-indol-2-ona y el 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano.
1H RMN (CDC13) dl.54(2H m), 1.78(2H m), 3.85(4H m) 6.82(lH d), 7.02 (2H m) , 7.22 (1H m) . Monoclorhidrato de 1- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -1-piperidi-nil] -l-etil}-l, 3-dihidro-3-espiro-l-ciclopropil-2H-indol-2-ona: Preparado a partir de la 1- (2-hidroxietil) -3-espirociclopropil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina.
Punto de fusión 238-240°C
EJEMPLO 28
1- (2-Hidroxietil) -3-metil-3-fenil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de la 3-metil-3-fenil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: (preparada por el método de Endler & Becker; Organic Syntheses Coil. vol. 4 pag. 657) y el 2- (2-cloroetoxi) tetrahidro-2H-pirano.
1H RMN (CDCI3) d 1.78(3H s), 6.82(1H d) , 7.02(2H m) , 7.22 (1H m) , 7.3(5H m), 9.25 ( 1H amplio) .
Monoclorhidrato de 1- (2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-3-metil-3-fenil-l, 3-dihidro-2H-indo1-2-ona:
Preparado a partir de la 1- (2-hidroxietil) -3-metil-3-fenil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, vía el metansulfonato y el tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Punto de fusión 215-216°C.
EJEMPLO 29
Monoclorhidrato de l-{2- [4- (4-fluorobenzoil) -1-piperidinil] -l-etil}-lH-indol-2, 3-diona:
Preparado a partir de la 1- (2-cloroetil) -lH-indol-2, 3-diona y la 4-fluorobenzoil piperidina para toluensulfonato y carbonato de potasio y yoduro de sodio en N-metilpirrolidinona. Punto de fusión 230-231°C.
EJEMPLO 30 Tabletas, conteniendo cada una 10 mg del ingrediente activo, se prepararon de la siguiente manera:
Ingrediente Activo 10 mg
Almidón 160 mg Celulosa Microcristalina 10C i mg
Polivinilpirrolidona (como 10% solución en agua 13 mg
Almidón de Carboximetil de sodio 14 mg
Estearato de Magnesio 3 mg
Total 300 g El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se mezclaron completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes y se pasó a través de un tamiz. Los granulos así producidos se secaron y se pasaron nuevamente a través de un tamiz. El almidón de carboximetil de sodio y el estearato de magnesio se agregaron entonces a los granulos, los cuales, después de mezclados se comprimieron en una máquina de tabletas para producir tabletas cada una con un peso de 300 mg.
EJEMPLO 31 Cápsulas, que contenían cada una 20 mg de medicamento, se prepararon de la siguiente manera:
Ingrediente Activo 20 mg
Almidón seco 178 mg Estearato de magnesio 2 mg
Total 200 g El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se introdujeron en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg. Se hace constar que en relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (6)
1 . Un compuesto de la fórmula : caracterizado porque R 1 y R2 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, HO-C?_4alquilo, C?-4alcoxi-C?_4alquilo, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, Ph, PhCR'R"- en donde Ph es fenilo opcionalmente substituido y R' y R" son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R 1 y R2 junto con el átomo de carbono, al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, >C=0, >C=NOR' en donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R , R y R son cada uno hidrógeno, halo, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, C1-4 -alquilo-CO-, C?-4-alquilo-S (0)m- en donde m es 0, 1 ó 2, R'R"N-S?2-, -COOR' , -CONR'R", -NR'R", - (OR' ) COOR", -COR', NHS02R' , en donde R' y R" son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 6 1 R y R son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 6, X es oxígeno ó azufre, W es en donde p es 4 a 7, y q y r son cada uno 1 a 3, Y es >CO o -CH(OH)-, Z es fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y sales y esteres de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxígeno y W es:
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque Z es fenilo opcionalmente substituido.
4. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R 1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R 3 y R4 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halo, n es 2 y R8 es hidrógeno o halo, y sales de los mismos.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo para usarse como un fármaco.
6. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o un diluyente del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto farmacéutico de la fórmula en el cual R 1 y R2 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, HO-C?_4alquilo, C?-4alcoxi-C?-4alquilo, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, Ph, PhCR'R"- en donde Ph es fenilo opcionalmente substituido y R' y R" son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R 1 y R2 junto con el átomo de carbono, al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, >C=0, >C=NOR' en donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, halo, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, C1-4 -alquilo-CO-, Ci-4alquilo-S (0)m- en donde m es 0, 1 ó 2, R'R"N-S02-, COOR', -CONR'R", -NR'R", -N (OR' ) COOR", -COR', NHS02R' , en donde R' y R" son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a. 4 átomos de carbono, 6 7 R y R son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 6, X es oxígeno ó azufre, W es en donde p es 4 a 7, y q y r son cada uno 1 a 3, Y es >CO o -CH(OH)-, y Z es fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y sales y esteres de los mismos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9525963.6 | 1995-12-19 | ||
| GB9525963A GB2308362A (en) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Pharmaceutical indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA96006531A true MXPA96006531A (es) | 1997-06-01 |
| MX9606531A MX9606531A (es) | 1997-06-28 |
Family
ID=10785702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX9606531A MX9606531A (es) | 1995-12-19 | 1996-12-17 | Compuestos farmaceuticos. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5773448A (es) |
| EP (1) | EP0780388B1 (es) |
| JP (1) | JPH09202784A (es) |
| KR (1) | KR970042503A (es) |
| CN (1) | CN1157822A (es) |
| AR (1) | AR010205A1 (es) |
| AT (1) | ATE204273T1 (es) |
| AU (1) | AU720711B2 (es) |
| BR (1) | BR9606066A (es) |
| CA (1) | CA2193039C (es) |
| CZ (1) | CZ372296A3 (es) |
| DE (1) | DE69614491T2 (es) |
| DK (1) | DK0780388T3 (es) |
| ES (1) | ES2159693T3 (es) |
| GB (1) | GB2308362A (es) |
| HU (1) | HUP9603498A3 (es) |
| IL (1) | IL119844A (es) |
| MX (1) | MX9606531A (es) |
| NO (1) | NO307512B1 (es) |
| NZ (1) | NZ299959A (es) |
| PE (1) | PE26198A1 (es) |
| PL (1) | PL317526A1 (es) |
| PT (1) | PT780388E (es) |
| SG (1) | SG47206A1 (es) |
| TR (1) | TR199601018A1 (es) |
| YU (1) | YU67096A (es) |
| ZA (1) | ZA9610589B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9810886D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-22 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB2362826A (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-05 | Lilly Co Eli | A pharmaceutical composition comprising a serotonin transport inhibitor and a serotonin recptor antagonist |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| CN106928122A (zh) * | 2017-03-07 | 2017-07-07 | 贵州大学 | 3‑烷氧基季碳氧化吲哚及其制备方法 |
| CN116947676A (zh) * | 2023-07-12 | 2023-10-27 | 新疆大学 | α-羟基酰胺或3,3-二取代氧化吲哚类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4035369A (en) * | 1975-10-08 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| FR2523964B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation |
| IL69132A (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Roussel Uclaf | Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4658038A (en) * | 1982-10-07 | 1987-04-14 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | N-acylated 5-hydroxytryptophan amide derivatives |
| US4608374A (en) * | 1983-11-07 | 1986-08-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents |
| GB8332704D0 (en) * | 1983-12-07 | 1984-01-11 | Pfizer Ltd | Growth promotants for animals |
| DE3563964D1 (en) * | 1984-10-16 | 1988-09-01 | Synthelabo | Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application |
| US4789676A (en) * | 1986-03-05 | 1988-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents |
| FR2634207B1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-09-07 | Synthelabo | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0351283A1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2635524B1 (fr) * | 1988-08-19 | 1992-04-24 | Adir | Nouveaux derives de benzopyrrolidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5068234A (en) * | 1990-02-26 | 1991-11-26 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| TW203049B (es) * | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| FR2679561A1 (fr) * | 1991-07-26 | 1993-01-29 | Schneider Marc | Nouveaux derives de l'(indolyl-1) alkylamine substituee par une chaine presentant des groupements carbonyles conjugues a un noyau aromatique. |
| SE9103752D0 (sv) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Astra Ab | New compounds |
| TW218875B (es) * | 1992-03-09 | 1994-01-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2092112A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Nobuyoshi Iwata | Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use |
| EP0572235A3 (en) * | 1992-05-28 | 1994-06-01 | Tanabe Seiyaku Co | Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity |
| WO1994011012A1 (en) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
| US5578593A (en) * | 1992-12-11 | 1996-11-26 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone |
| NZ258412A (en) * | 1992-12-11 | 1997-01-29 | Merck & Co Inc | Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA2179597A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Nils Langeland Johansen | Compounds with growth hormone releasing properties |
| AU683121B2 (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2204932T3 (es) * | 1994-09-12 | 2004-05-01 | Eli Lilly And Company Limited | Moduladores serotonergicos. |
| US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
-
1995
- 1995-12-19 GB GB9525963A patent/GB2308362A/en not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-16 PE PE1996000916A patent/PE26198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 CA CA002193039A patent/CA2193039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 YU YU67096A patent/YU67096A/sh unknown
- 1996-12-17 AT AT96309200T patent/ATE204273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 PT PT96309200T patent/PT780388E/pt unknown
- 1996-12-17 TR TR96/01018A patent/TR199601018A1/xx unknown
- 1996-12-17 ZA ZA9610589A patent/ZA9610589B/xx unknown
- 1996-12-17 MX MX9606531A patent/MX9606531A/es unknown
- 1996-12-17 NZ NZ299959A patent/NZ299959A/en unknown
- 1996-12-17 PL PL96317526A patent/PL317526A1/xx unknown
- 1996-12-17 DE DE69614491T patent/DE69614491T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 SG SG1996011771A patent/SG47206A1/en unknown
- 1996-12-17 DK DK96309200T patent/DK0780388T3/da active
- 1996-12-17 EP EP96309200A patent/EP0780388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 IL IL11984496A patent/IL119844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 ES ES96309200T patent/ES2159693T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 AR ARP960105722A patent/AR010205A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 JP JP8337819A patent/JPH09202784A/ja active Pending
- 1996-12-18 HU HU9603498A patent/HUP9603498A3/hu unknown
- 1996-12-18 KR KR1019960067182A patent/KR970042503A/ko not_active Withdrawn
- 1996-12-18 NO NO965448A patent/NO307512B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CZ CZ963722A patent/CZ372296A3/cs unknown
- 1996-12-18 CN CN96117941A patent/CN1157822A/zh active Pending
- 1996-12-18 BR BR9606066A patent/BR9606066A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 AU AU75460/96A patent/AU720711B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-04-14 US US08/833,239 patent/US5773448A/en not_active Expired - Fee Related
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6166040A (en) | Indole compounds | |
| DE69226867T2 (de) | Piperidinderivate mit anxiolytischer wirkung | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| US5696145A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| AU698580B2 (en) | Serotonergic tetrahydropyridoindoles | |
| DK167572B1 (da) | 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenzoec,daaindoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne indoler | |
| US5514682A (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
| AU716435B2 (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| JPH06279442A (ja) | ピロロ−ピリジン誘導体 | |
| HU198931B (en) | Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same | |
| KR0128229B1 (ko) | 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 및 이들의 제조방법 | |
| CA1337202C (en) | Cyclic amides which are leukotriene antagonists | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| Ogawa et al. | Orally active, nonpeptide vasopressin V1 antagonists. A novel series of 1-(1-substituted 4-piperidyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-quinolinones | |
| MXPA96006531A (es) | Compuestos activos a los receptores 5-ht2a y5-ht1doc | |
| NZ233645A (en) | 3-(hetero)aryl-substituted-3,4 dehydropiperidine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| EP0780388B1 (en) | 5HT1Dalpha and 5HT2A ligands | |
| Booker-Milburn et al. | Azabenzocycloheptenones. Part 20. Synthesis and utilisation of 4-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1 (1 H)-benzazepines | |
| NO300418B1 (no) | Nye perhydroisoindolderivater | |
| IE67871B1 (en) | Novel benzothiopyranylamines | |
| SK19412000A3 (sk) | Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| NO860008L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 1,3-disubstituert tetrahydropyridin. | |
| NO860007L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye trisubstituerte azacykloalkaner, resp. azacykloalkener. |