MX2015006690A - Heteroquinolin-3-carboxamidas como moduladores de kcnq2/3. - Google Patents
Heteroquinolin-3-carboxamidas como moduladores de kcnq2/3.Info
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Abstract
La invención se refiere a heteroquinolin-3-carboxamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también a estos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor y otras enfermedades y/o trastornos.
Description
HETEROQUINOLIN-3-CARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE KCNQ2/3
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a heteroquinolin-3-carboxamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también a estos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y otras enfermedades y/o trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El tratamiento de dolor, en particular de dolor neuropático, es de gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor efectivas. La urgente necesidad de acción para un tratamiento orientado a objetivo de estados crónicos y no crónicos de dolor apropiado para el paciente, mediante lo cual se entiende el tratamiento exitoso y satisfactorio de dolor para el paciente, también está documentada en el gran número de trabajos científicos que recientemente han sido publicados en el campo de analgésicos aplicados y de investigación fundamental en la nocicepción.
Un rasgo fisiopatológico del dolor crónico es la sobre-excitabilidad de las neuronas. La excitabilidad de las neuronas es influenciada en forma decisiva por la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de manera decisiva el potencial de membrana en descanso de la
célula y por lo tanto el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heteroméricos del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) son expresados en las neuronas de diversas regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de las mismas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 lleva a una hiperpolarización de la membrana celular y, acompañando a esto, a un decremento en la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan a KCNQ2/3 están implicadas en la transmisión de estímulos nociceptivos desde la periferia hacia la médula espinal (Passmore et ai., J. Neurosci.2003; 23(18): 7227-36).
Por consiguiente ha sido posible detectar una actividad analgésica en modelos preclínicos de dolor por neuropatía e inflamatorio para el agonista de KCNQ2/3 retigabina (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et ai., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Por lo tanto, el canal de K+ KCNQ2/3 representa un punto de partida apropiado para el tratamiento de dolor; en particular de dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral y dolor muscular (Nielsen et ai., Eur J Pharmacol.2004; 487(1-3):
93-103), en particular de dolor neuropático y dolor inflamatorio .
Asimismo, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo apropiado para terapia de un gran número de enfermedades adicionales, tales como, por ejemplo, migraña (US2002/0128277), enfermedades cognitivas (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedad (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008,
12(5): 565-81 ; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), incontinencia urinaria (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), dependencia (Hansen et al., Eur J
Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), mania/trastornos bipolares (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49- 53) y disquinesias asociadas a distonia (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Los compuestos sustituidos que tienen una afinidad para el canal de K+ KCNQ2/3 son conocidos, por ejemplo, a partir de la téenica antecedente (WO 2008/046582, WO 2010/046108). En particular, se han descrito ciertas quinolin-3-carboxamidas para modulación de KCNQ (WO 2010/102811, WO 2012/025236, WO 2012/025237, WO 2012/025238).
Existe una demanda respecto a compuestos
adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no solo con respecto a la afinidad para los canales de K+ KCNQ2/3 per se ( potencia, eficacia) .
Por lo tanto, podría ser conveniente mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto benéfico sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD); esto puede llevar a un período de efectividad más benéfico, por ejemplo. Una interacción débil o no existente con las moléculas transportadoras, las cuales están implicadas en la ingestión y la excreción de composiciones farmacéuticas, también se debe considerar como una indicación de biodisponibilidad mejorada y cuando mucho interacciones bajas de las composiciones farmacéuticas. Asimismo, las interacciones con las enzimas implicadas en la descomposición y la excreción de composiciones farmacéuticas deben ser tan bajas como sea posible, ya que dichos resultados de prueba también sugieren que se deben esperar cuando mucho interacciones bajas, o no interacciones en lo absoluto, de las composiciones farmacéuticas.
Además, puede ser conveniente que los compuestos muestren una alta selectividad hacia otros receptores de la familia KCNQ ( especificidad), por ejemplo hacia KCNQ1,
KCNQ3/5 o KCNQ . Una alta selectividad puede tener un efecto positivo en el perfil de efectos secundarios: por ejemplo por ejemplo se sabe que los compuestos que (también) tienen una afinidad para KCNQ1 probablemente tengan un potencial para efectos secundarios cardiacos. Por lo tanto, seria deseable una alta selectividad hacia KCNQ1. Sin embargo, también podría ser conveniente que los compuestos muestren una alta selectividad hacia otros receptores. Por ejemplo, podría ser conveniente que los compuestos muestren una afinidad baja para el canal de ión de hERG o el canal de ión calcio de tipo L (sitio de unión a fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) ya que se sabe que estos receptores posiblemente tienen un potencial para efectos secundarios cardiacos. Además, una selectividad mejorada hacia la unión a otras proteínas endógenas (es decir receptores o enzimas) podría dar como resultado un mejor perfil de efectos secundarios y, por consiguiente una tolerancia mejorada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, es un objetivo de la invención proveer compuestos novedosos que tengan ventajas sobre los compuestos de la téenica antecedente. Estos compuestos deben ser apropiados en particular como ingredientes activos farmacológicos en composiciones farmacéuticas, de preferencia en composiciones farmacéuticas para el
b
tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Dicho objetivo se logra mediante la materia objeto de las reivindicaciones de patente.
Se ha descubierto, de manera sorpresiva, que los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada más adelante son apropiados para el tratamiento de dolor. También se ha descubierto, de manera sorpresiva, que los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada más adelante tienen también una afinidad excelente para el canal de K+ KCNQ2/3 y por lo tanto son apropiados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas por lo menos en parte por los canales de K+ KCNQ2/3. De esta manera, los compuestos sustituidos actúan como moduladores, es decir agonistas o antagonistas, del canal de K+ KCNQ2/3.
En un primer aspecto, la presente invención, por lo tanto, se refiere a un compuesto de la fórmula general (I),
(i).
en la cual
A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4, N, 0, S o N(CH3),
A4 representa CR4 o N, y
n denota 0 o 1,
con la condición que
por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no represente
CR4,
y con la condición que
si n denota 0, entonces precisamente uno de A1, A2 y A3 representa O, S o N(CH3), o
si n denota 1, entonces A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4 o N,
R1 representa
residuo alifático de Ci_i0 no sustituido o monosustituido o polisustituido;
residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido;
arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-8,
el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido;
R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; NO2; OCF3; SCF3; residuo alifático de Ci_4, C(=0)-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci-, C(=0)-NH-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-N(residuo alifático de Ci- ) 2 r 0-residuo alifático de Ci_4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, S-residuo alifático de Ci_4,· S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2-0-residuo alifático de Ci-,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido;
residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido;
R3 representa
residuo alifático de C2_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o
residuo cicloalifático de C3-io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso
opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido,
o
denota S-R5, 0-R6 o N(R7R8),
en los cuales
R5 y R6 en cada caso representan
residuo alifático de Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido;
residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R5 o R6 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, entonces el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
R7 representa
residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido;
residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-8,
el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido;
con la condición que si R7 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; y
R8 denota residuo alifático de Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido;
o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido;
y cada R4 representa de manera independiente H, F; Cl; Br; I; CN; CF3; CHF2; CH2F; 0CF3; OCHF2; 0CH2F; SCF3; 0-residuo alifático de Ci_4, residuo alifático de Ci_4 o S(=0)2-residuo alifático de Ci-4;
en los cuales un "grupo alifático" y "residuo alifático" pueden en cada caso estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados,
en los cuales un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" pueden en cada caso estar saturados o insaturados,
en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático", un "residuo alifático", un "residuo cicloalifático" y un "residuo
heterocicloalifático" se refiere, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH (residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de C1-4, N (residuo alifático de C1-4)-C(=0)-residuo alifático de C1-4, NH-S(=0)2-residuo alifático de C1-4, N(residuo alifático de Ci_4)-S(=0)2-residuo alifático de C1-4, =0, OH, 0CF3, 0-residuo alifático de C1-4, 0-C(=0)-residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, S(=0)2-O-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-NH(residuo alifático de Ci_4), S(=0)2-N (residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, CH0, COOH, residuo alifático de C1-4, C(=0)-residuo alifático de 0c_4, C(=0)-0-residuo alifático de C1-4, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, C(=0)-NH2, C(=0)-NH(residuo alifático de C1-4) y C(=0)-N (residuo alifático de Ci_4)2;
en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a "arilo" y un "heteroarilo" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl,
Br, I, NO2, NH2,
1 (residuo alifático de Ci_
4), N(residuo alifático de Ci_4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de C1-4, N(residuo alifático de Ci_4)-C(=0)-residuo alifático de C1-4, NH-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifárico de Ci-4)-S(=0)2-residuo alifático de C1-4, OH, OCF3, 0-residuo alifático de Ci_4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3/ S-residuo alifático de Ci_4, S (=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de Ci_4/ S(=0)2-O-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-NH-(residuo alifático de Ci_4), S (=0)2-N(residuo alifático de Ci-4)2 CN, CF3, C(=0)H, C(=0)0H, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-residuo alifático de C1-4, C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, C(=0)-NH (residuo alifático de Ci-4) y un C(=0)-N(residuo alifático de Ci-4)2;
en forma de un solo estereoisómero individual o una mezcla de los estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, y/o en forma de un compuesto libre, un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Dentro del alcance de esta invención, los términos "residuo alifático" o "grupo alifático" incluyen
radicales de hidrocarburo alifático acielicos, saturados o insaturados, los cuales pueden estar ramificados o no ramificados asi como no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, que tienen de 1 a 10 o de 1 a 8 o de 1 a 6 o de l a 4 o de l a 2 o de 2 a 6 átomos de carbono, es decir alcanilos de Ci_i0, alquenilos de C2-io y alquinilos de C2-10 o alcanilos de C1-8, alquenilos de C2-8 y alquinilos de C2-8 o alcanilos de Ci-6, alquenilos de C2-6 y alquinilos de C2-6 o alcanilos de Ci_4, alquenilos de C2-4 y alquinilos de C2-4 o alcanilos de Ci_2, alquenilos de C2 y alquinilos de C2 o alcanilos de C2-6, alquenilos de C2-6 y alquinilos de C2-6. Los alquenilos contienen por lo menos un doble enlace C-C y los alquinilos contienen por lo menos un triple enlace C-C. El alquilo de de preferencia se selecciona a partir del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etenilo (vinilo), etinilo, propenilo, propinilo, butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo, nonenilo, noninilo, decenilo y decinilo.
Para los propósitos de esta invención, los términos "residuo cicloalifático" o "residuo cicloalifático de C3-10" y "residuo cicloalifático de C3_6" denotan hidrocarburos alifáticos cíclicos que tienen 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 o 10 átomos de carbono o que tienen 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, en los cuales los hidrocarburos pueden ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. La unión del residuo cicloalifático a la estructura general de orden superior puede tomar lugar a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical cicloalquilo. El residuo cicloalifático también puede estar fusionado con sistemas de anillo (hetero)cicloalifático, aromático o heteroaromático, saturado, (parcialmente) insaturado, adicionales, es decir con residuo cicloalifático, residuo heterocicloalifático, arilo o heteroarilo los cuales por si mismos no están sustituidos o están monosustituidos o polisustituidos. Los radicales de residuo cicloalifático también pueden estar puenteados una o más veces, tal como, por ejemplo, en el caso de adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. El cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir del grupo que comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo, asi como
y
Los residuos cicloalifáticos de C3-6 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros" o "residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros" o "residuo heterocicloalifático" incluye residuos heterocicloalifáticos alifáticos saturados o insaturados (pero no aromáticos) que de manera preferente tienen de tres a diez, es decir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, miembros de anillo o de tres a siete, es decir 3, 4, 5, 6 o 7, miembros de anillo en los cuales por lo menos un átomo de carbono, opcionalinenLe también dos o tres átomos de carbono, lia sido reemplazado por un heteroátomo o grupo heteroatómico que en cada caso se selecciona de manera independiente uno del otro a partir del grupo que consiste de 0, S, S(=0), S(=0)2, N, NH y N (alquilo de Ci-s) , de preferencia N(CH3), en los cuales los miembros de anillo pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. La unión del residuo heterocicloalifático a la estructura general de orden superior puede tomar lugar a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo
heterocicloalifático. Los residuos heterocicloalifáticos también pueden estar fusionados con sistemas de anillo saturado, (parcialmente) insaturado (hetero)cicloalifático o aromático o heteroaromático, es decir con residuo cicloalifático, residuo heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, los cuales por si mismos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Los residuos heterocicloalifáticos de preferencia se seleccionan a partir del grupo que comprende azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, dihidroquinolinilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dihidroindenilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidro-indolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidro-naftilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidro-isoxazolopiridinilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo.
Dentro del alcance de esta invención, el término "arilo" denota hidrocarburos aromáticos que tienen hasta 14 miembros de anillo, entre otros fenilos y naftilos. Cada
radical arilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, siendo posible que los sustituyentes arilo sean idénticos o diferentes y que estén en cualquier posición deseada y posible del arilo. El arilo puede estar unido a la estructura general de orden superior a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical arilo. Los radicales arilo también pueden estar fusionados con sistemas de anillo saturado, (parcialmente) insaturado, (hetero)cicloalifático, aromático o heteroaromático adicionales, es decir con residuo cicloalifático, residuo heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, los cuales por si mismos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Los ejemplos de radicales arilo fusionados son benzodioxolanilo y benzodioxanilo. Arilo de preferencia se selecciona a partir del grupo que contiene fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido. Un arilo particularmente preferido es fenilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido.
El término "heteroarilo" denota un radical aromático cíclico de 5 o 6 miembros el cual contiene por lo menos 1 heteroátomo, opcionalmente también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, en los cuales los heteroátomos en cada caso se seleccionan de manera independiente uno del otro a partir del grupo S, N y O y el radical heteroarilo puede
estar no sustituido o monosustituido o polisustituido; en el caso de sustitución en el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. La unión a la estructura general de orden superior puede tomar lugar a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical heteroarilo. El heteroarilo también puede ser parte de un sistema bicielico o policiclico que tiene hasta 14 miembros de anillo, en el cual el sistema de anillo puede estar formado con anillos saturados, (parcialmente) insaturados, de residuo (hetero)cicloalifático o aromáticos o heteroaromáticos adicionales, es decir con residuo cicloalifático, residuo heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, los cuales por si mismos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Se prefiere que el radical heteroarilo se seleccione a partir del grupo que comprende benzo-furanilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-oxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo,
pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. Se prefieren de manera particular furilo, piridilo y tienilo.
Dentro del alcance de la invención, las expresiones "ligado a través de grupo alifático de C1-4" o "ligado a través de un grupo alifático de Ci-8" con relación a arilo, heteroarilo, residuo heterocicloalifático o residuo cicloalifático se entiende que grupo alifático de C1-8 o grupo alifático de C1-4 y arilo o heteroarilo o residuo heterocicloalifático o residuo cicloalifático tienen los significados definidos anteriormente y el arilo o heteroarilo o residuo heterocicloalifático o residuo cicloalifático está unido a la estructura general de orden superior a través de un grupo alifático de C1-4 o a través de un grupo alifático de Ci-8. El grupo alifático puede en todos los casos estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o monosustituido o polisustituido. El grupo alifático de Ci_4 de preferencia se selecciona a partir de grupos alquilo de Ci_4, de preferencia a partir del grupo que comprende -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-,
-CH(CH3)CH(CH3)-, -CH (CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-,
-CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3) -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C (CH3)=CH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH=CH-, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-,
-C (CH2CH3)=CH-, -CºC-, -CºCCH2-, -CºCCH2CH2-, -CºCCH(CH3)
-CH2CºCCH2- y -CºCC(CH3)2-.
Con relación a "residuo alifático", "grupo alifático", "residuo heterocicloalifático" y "residuo cicloalifático", se entiende que la expresión "monosustituido o polisustituido" significa dentro del alcance de esta invención la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno una o más veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, en cada caso de manera independiente uno del otro, con sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que comprende F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci_4)-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci_4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, =0, OH, 0CF3, O-residuo alifático de Ci_4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, S-residuo alifático de 0c_4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-O-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2-NH-(residuo alifático de 0c_4), S(=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, CH0, C00H, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-residuo alifático de Ci-, C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4, residuo
cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)NH2, un C (=0)-NH(residuo alifático de Ci_4) y C (=0)-N(residuo alifático de 01-4)2; en los cuales se debe entender que los radicales polisustituidos son radicales que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, ya sea en átomos diferentes o en el mismo átomo, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en diferentes lugares, como en el caso de CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Un sustituyente puede por si mismo opcionalmente estar monosustituido o polisustituido. La polisustitución puede tomar lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes preferidos de "residuo alifático", "grupo alifático", "residuo heterocicloalifático" o "residuo cicloalifático" se seleccionan a partir del grupo que comprende F, Cl, Br, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de C1-4 ) 2 r NH-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S(=0)2-residuo alifático de C1-4, =0, OH, 0CF3, O-residuo alifático de Ci-4/ 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, S(=0)2-NH-(residuo alifático de C1-4), S(=0)2- N(residuo alifático de Ci-4)2, CN, CF3, C00H, residuo alifático de C1-4, C(=0)-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a
7 miembros, C(=0)NH2, C(=0)-NH(residuo alifático de Ci_4), y C (=0)-N(residuo alifático de Ci_4)2.
Con relación a "arilo" y "heteroarilo", el término "monosustituido o polisustituido" se entiende dentro del alcance de esta invención que significa la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo una o más veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, en cada caso de manera independiente uno del otro, con sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
comprende F, Cl, Br, I NO2 NH2,
NH(residuo alifático de C4-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de Ci-4, N(residuo alifático de Ci-4)-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, N(residuo alifático de Ci-)-S(=0)2_ residuo alifático de Ci-4, OH, 0CF3, O-residuo alifático de Ci_4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de C^ , S(=0)2-O-residuo alifático de Ci_4, S (=0)2-NH(residuo alifático de Ci-4), S(=0)2-N (residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, C(=0)H, C(=0)OH, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)NH2,
C (=0)-NH(residuo alifático de Ci_4) y C(=0)-N(residuo alifático de Ci_4)2; en un átomo u opcionalmente en átomos diferentes, en los cuales un sustituyente por si mismo puede opcionalmente estar monosustituido o polisustituido. La polisustitución se efectúa con los mismos sustituyentes o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes "arilo" y "heteroarilo" preferidos son F; Cl; Br; CF3; CN; residuo alifático de Ci-4; fenilo; naftilo; piridilo; tienilo; furilo; residuo cicloalifático de C3-6; residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros; C(=0)-residuo alifático de Ci_4; CO2H; C(=0)-O-residuo alifático de Ci-4; C0NH2; C(=0)-NH(residuo alifático de Ci_4); C(=0)-N(residuo alifático de Ci_4)2; OH; 0-residuo alifático de Ci_4; 0CF3; 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4;
NH2; NH(residuo alifático de Ci_4); N (residuo alifático de C1- )2; N(H)C(=0)-residuo alifático de Ci_4; S-alquilo de Ci_8; SCF3; S(=0)2-residuo alifático de Ci-4; S(=0)2-N (H)residuo alifático de Ci_4.
Los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes, por ejemplo por RA, RB y Rc (sustituyentes de Ia generación), los cuales por si mismos están opcionalmente sustituidos (sustituyentes de 2a generación). Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden a su vez por si mismos estar sustituidos (sustituyentes de 3a generación).
Si, por ejemplo, RA = arilo (sustituyente de Ia generación), el arilo por si mismo puede estar sustituido, por ejemplo por residuo alifático de Ci-4 (sustituyente de 2a generación). Esto produce el grupo funcional aril-residuo alifático de Ci_. El residuo alifático de Ci_4 puede después a su vez por si mismo estar sustituido, por ejemplo con C1 (sustituyente de 3a generación). En general, esto produce entonces el grupo funcional aril-residuo alifático de C1-4-CI.
En una modalidad preferida, sin embargo, los sustituyentes de 3a generación no pueden por si mismos estar sustituidos, es decir no hay sustituyentes de 4a generación.
En otra modalidad preferida, los sustituyentes de 2a generación no pueden por si mismos estar sustituidos, es decir no hay ni siquiera algún sustituyente de 3a generación. En otras palabras, en esta modalidad, por ejemplo en el caso de la fórmula general (I), los grupos funcionales para R1 a R14 pueden en cada caso estar opcionalmente sustituidos, pero los sustituyentes en cada caso por si mismos no pueden estar sustituidos.
En algunos casos, los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes los cuales son o llevan un radical arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, o
los cuales, junto con el átomo o átomos de carbono o heteroátomo (s) que lo(s) une(n) como miembro(s) de anillo, forman un anillo, por ejemplo un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido. Ambos de estos radicales arilo o heteroarilo y los sistemas de anillo aromático así formados pueden estar opcionalmente fusionados con residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático, en cada caso saturado o no saturado, es decir con un residuo cicloalifático de C3-10 tal como ciclopentilo o con un residuo heterocicloalifático tal como morfolinilo, siendo posible para los radicales residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático así fusionados estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.
En algunos casos, los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes los cuales son o llevan a residuo heterocicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido, o los cuales, junto con el átomo o átomos de carbono o heteroátomo(s) que lo(s) une(n) como miembro(s) de anillo, forman un anillo, por ejemplo a residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido. Ambos de residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático y los
sistemas de anillo alifático formados pueden estar opcionalmente fusionados con arilo o heteroarilo, es decir con un arilo tal como fenilo o con un heteroarilo tal como piridilo, siendo posible para los radicales arilo o heteroarilo asi fusionados estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.
Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo
utilizado en las fórmulas denota un enlazamiento de un radical correspondiente a la estructura general de orden superior.
La expresión "sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable" se entiende dentro del alcance de esta invención que significa sales del ingrediente activo en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables - en particular cuando se utilizan en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es particularmente preferido.
Las sales fisiológicamente aceptables con cationes o bases son sales del compuesto en cuestión - en forma del anión con por lo menos, de preferencia, un catión inorgánico - que son fisiológicamente aceptables - en particular cuando se utilizan en humanos y/o mamíferos.
En una modalidad de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I), se caracteriza porque
A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4, N, O, S o N(CH3),
A4 representa CR4 o N,-y
n denota 0 o 1,
con la condición que
por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no represente
CR4,
y con la condición que
si n denota 0, entonces precisamente uno de A1, A2 y A3 representa O, S o N(CH3), o
si n denota 1, entonces A , A y A de manera independiente uno del otro representan CR4 o N,
R1 denota residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático
y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
o denota residuo cicloalifático de C3_i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C!-4, OCF, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2 OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de C4-4, CF3, CN, residuo alifático
de C1-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-xo o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y
C (=0)OH,
o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_ 4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3,
C(=0)C2H5, C(=0)OCH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de
C3-6 residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, ?? ,
'
bencilo, fenilo, tienilo piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo,
en los cuales el residuo alifático de C 1-4 en cada
caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, 0CH2CH2OH, OCH2OCH3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su
vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Cx-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN y C(=0)0H,
R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3;
SCF3; residuo alifático de Ci_4, S-residuo alifático de Ci-4, 0-residuo alifático de Cx_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4,
o
residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
Ci-4, CF3, CN y C(=0)0H,
R3 denota residuo alifático de C2_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4,
o
denota residuo cicloalifático de C3-io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H,
o
denota S-R5, 0-R6 o N(R7R8),
en los cuales
R5 y R6 en cada caso representan residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o
polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
o en cada caso representan residuo cicloalifático de C3-o o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4) , N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, residuo cicloalifático de C3-e y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de C1-4)2 , OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C4-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H,
con la condición que si R5 o R6 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
R7 denota un residuo alifático de Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, CF, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada
caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota un residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, N¾, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=O)0H, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales el residuo cicloalifático C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I,
NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)OH, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_g, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de Cj_4, 0CF3,
SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
con la condición que si R7 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
y
R8 denota residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo
alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4,
o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en
cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de C1-4 ) 2 OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y
en los cuales el residuo heterocicloalifático de
3 a 10 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en el cual los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5,
C(=0)OCH3 y C(=0)OC2H5, residuo cicloalifático de C3_6,
residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazoiilo y oxazolilo,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4, y
en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4)2, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5,
C(=O)0CH3 y C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)-OH,
y
cada R4 representa de manera independiente H, F; Cl; Br; I; CN; CF3; CHF2; CH2F; OCF3; 0CHF2; OCH2F; SCF3; 0-residuo alifático de Ci_4, residuo alifático de Ci_4 o S (=0)2-residuo alifático de Ci_4.
Dentro del alcance de la presente invención, el elemento estructural central de la fórmula general (I),
representa un residuo heteroarilo bicielico [5,6] (para n = 0) o un residuo heteroarilo biciclico [6,6] (para n = 1). El residuo heteroarilo es aromático como se representa mediante la presentación de enlace discontinuo.
Si n representa 1, entonces el elemento estructural central en la fórmula general (I) representa un residuo heteroarilo biciclico [6,6](I—1):
Si n representa 0, entonces la estructura parcial en la fórmula general (I) representa un residuo heteroarilo biciclico [5,6] (1-2) o (1-3) o (1-4):
i
Para conservar la aromaticidad del heterociclo de 5 miembros, se entiende dentro del alcance de la invención, que, si n denota 0 y A3 representa 0 o S o NR.8, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) está representado por la fórmula (1-2),
que, si n denota 0 y A1 representa O o S o NR8, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) está representado por la fórmula (1-3), y
que, si n denota 0 y A2 representa O o S o NR8, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) está representado por la fórmula (1-4).
En otra modalidad de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
n denota 1 y A1 representa N, A2 representa CR4,
A3 representa CR4 y A4 representa CR4 (formula (I-la)),
n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa N,
A3 representa CR4 y A4 representa CR4 (formula (I-lb)).
n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa CR4, A3 representa CR4 y A4 representa CR4 (formula (I-lc)),
n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa CR4,
A3 representa CR4 y A4 representa N (formula (I-ld)),
n denota 1 y A1 representa N, A2 representa N, A3 representa CR4 y A3 representa CR4 (formula (I-le)),
n denota 1 y A1 representa N, A2 representa CR4,
A3 representa N y A3 representa CR4 (formula (I-lf)),
n denota 1 y A1 representa N, A2 representa CR4, A3 representa CR4 y A4 representa N (formula (I—lg)),
n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa N,
A3 representa CR4 y A4 representa N (fórmula (I-lh)),
1 h)).
n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa N,
A3 representa N y A4 representa CR4 (formula (I-li)),
n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa CR4, A3 representa N y A3 representa N (formula (I-lj)),
n denota 0 y A1 representa S, A2 representa CR4 y
A3 representa CR4 (formula (I-3a)),
n denota 0 y A1 representa S, A2 representa CR4 y
-
n denota 0 y A1 representa 0, A2 representa CR4 y
A3 representa CR4 (formula (I-3c)),
n denota 0 y A1 representa 0, A2 representa CR4 y
A3 representa N (formula (I-3d)),
n denota 0 y A1 representa CR4, A2 representa CR4 y A3 representa S (formula (I-2a)),
n denota 0
A1 representa N, A2 representa CR4 y
A3 representa S (formula (I—2b)),
n denota 0 y A1 representa CR4, A2 representa CR4 y A3 representa O (formula (I-2c)),
n denota 0 y A1 representa N, A2 representa CR4 y
A3 representa 0 (formula (I-2d)),
(l-2d).
En la modalidad preferida de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
n denota 1 y A1 representa N, A2 representa CR4, A3 representa CR4 y A4 representa CR4 (I-la);
o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa N, A3 representa CR4 y A4 representa CR4 (I-lb);
o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa
CR4, A3 representa N y A4 representa CR4 (I-lc);
o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa
CR4, A3 representa CR4 y A4 representa N (1-1 d);
o n denota 0 y A1 representa CR4, A2 representa
CR4, y A3 representa S (I-2a);
o n denota 0 y A1 representa S, A2 representa CR4 y A3 representa CR4 (I-3a).
En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
R1 denota residuo alifático de Ci_i0, de preferencia residuo alifático de Ci-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H,
de preferencia denota residuo alifático de Ci_io, de manera más preferida un residuo alifático de Ci_8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o
polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Oc_4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-xo o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)— OH, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4), un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4,
0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H,
y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, de preferencia un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, C(=0)CH3,
C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)OC2H5, residuo cicloalifático de
C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
,
bencilo, fenilo, tienilo, piridilo
furilo, tiazolilo y oxazolilo,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar onosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N0, NH2, NH(residuo alifático de C!_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H,
y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN y C(=0)0H.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I), el residuo R1 representa la estructura parcial (TI)
(T1),
en la cual
m denota 0, 1, 2, 3 o 4, de preferencia denota 0, 1, 2 o 3, de manera más preferida denota 0, 1, o 2,
Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 o C(=0)-0H, o juntos denotan =0,
de preferencia representan cada uno de manera
independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de C1-4 o residuo alifático de C1-4, o juntos denotan =0,
de manera más preferida representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de C1-4 o residuo alifático de C1-4, o juntos denotan =0,
de manera incluso más preferida representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, OH, 0-residuo alifático de C1-4 o residuo alifático de C1-4, o juntos denotan =0, y
Rlc denota residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H,
de preferencia denota residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo
alifático de Ci-4 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H,
o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, de preferencia cuando m es ¹ 0,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático
de Ci_4 y C(=0)-OH,
o denota
-de preferencia cuando m es 0 o 2, de manera más preferida cuando m es 0- arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6,
residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
, bencilo, fenilo, tienxlo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo,
de preferencia cuando m es = 0,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no
sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4 OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4 CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C (=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3J S-residuo alifático de Cx-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H.
De preferencia,
R1 representa la estructura parcial (TI), en la cual
m denota 0, 1, o 2,
Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de Ci_4,
y
Rlc denota residuo alifático de Ci-4, no sustituido
o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4,
o
denota residuo cicloalifático de C3_i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido,
o
denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo
que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3,
C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de
C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo,
en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_, 0CF3, CF3 residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H.
En una modalidad adicional preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I), el residuo
R1 representa la estructura parcial (TI), en la cual
m es O, 1 o 2, de preferencia 0 o 2, de manera
más preferida 2, y
R1a y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, OH, O-residuo alifático de C1-4 o residuo alifático de Ci_4, de preferencia H, F, OH, CH3 u OCH3;
Rlc denota residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, CF3 y residuo alifático de Ci-4 no sustituido, de preferencia denota residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Cx_4 no sustituido, CF3, y residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota un residuo cicloalifático de C3_io o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, CF3, y residuo alifático de Ci_4 no sustituido,
o
en la cual
m es O o 2 , de manera más preferida 0 , y
R1a y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, OH, 0-residuo alifático de C1-4 o residuo alifático de Ci_4, de preferencia H, F, OH, CH3 u OCH3; y
Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, 0CF2H, SCF3, NO2, N(residuo alifático de CI-4)2
CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3,
C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5 y fenilo,
de preferencia denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2HS, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5 y fenilo,
en los cuales el fenilo puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, de preferencia con por lo menos un
sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, OCH3, CF3 y OCF3.
De preferencia,
R1 representa la estructura parcial (TI), en la cual
m denota 1 o 2,
Rla y Rlb representan H,
Rlc denota residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci-4,
o
denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
o
m denota 0 y
Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de
Ci-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)CH3,
C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de
C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo,
en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3 residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; 0CF3; SCF3; residuo alifático de Ci_4, S-residuo alifático de Ci_4, 0-residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de C3-4 puede
en cada caso estar no sustituido o monosustituido o polisustituido;
residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido.
De preferencia,
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; un residuo alifático de C1-4, S-residuo alifático de C1-4, O-residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido,
residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, residuo alifático de C1-4 y O-residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o
polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido,
y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, residuo alifático de C1-4 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido.
De manera más preferida,
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, 0-residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, o piperidinilo, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en cada caso no sustituidos o monosustituidos
o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, residuo alifático de Ci_4 no sustituido y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido,
y en los cuales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo o piperidinilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, residuo alifático de Ci- no sustituido y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido.
De manera incluso más preferida,
R2 representa H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, 0CF3, SCF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2(CH2)2CH3,
CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCH2CH3, 0-(CH2)2-0CH3, 0-(CH2)2OH; SCH3, SCH2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
De manera todavía más preferida,
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, Cl, CN, CF3, 0CF3, SCF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropilo; 0CH3 y OCH2CH3.
En particular,
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste
de of H, F, Cl, CF3, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo y OCH3.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
R2 representa residuo alifático de Ci_4, de preferencia CH3.
En otra modalidad preferida particular de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque R2 es ¹ H.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
R3 denota residuo alifático de C2-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de C3-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido,
o
denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Oi-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y
C(=0)OH,
o
denota S-R5, O-R6 o N(R7R8),
en los cuales
R5 y R6 en cada caso representan residuo alifático de Ci-6 no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)OH,
en los cuales el residuo alifático de Ci- en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o en cada caso representan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S- residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3-6 y residuo
heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C!_4 y C(=0)0H,
con la condición que si R5 o R6 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
R7 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-.4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4, y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)-0-
residuo alifático de Ci-4, residuo cicloalifático de C3_6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C4-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, N¾, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)-OH, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3,
SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
y
R8 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2/ OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci- no sustituido, o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-
residuo alifático de C _4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C{=0)— OH, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, y
en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un
sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5,
C(=0)-0CH3 y C(=0)- OC2H5, residuo cicloalifático de C3-6,
residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros
¥°> »
í°7 , bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y no sustituido O-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4/ 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático
de C1-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH,
SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Cx-4 y C(=0)OH.
De preferencia,
R3 denota un residuo alifático de C2-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN y residuo alifático de Ci-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4,
o denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no
sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3, CN, y residuo alifático de C1-4.
o
R3 denota S-R5 o 0-R6,
en los cuales
R5 y R6 en cada caso representan residuo alifático de C1-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo
alifático de Ci_4 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de
Ci_4, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C\-n) 2r CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4,
o en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de
C1-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-4, de preferencia un grupo alifático de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar
monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci_4,
con la condición que si R5 o R6 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
o
R3 denota N(R7R8),
en el cual
R7 denota residuo alifático de 01-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci- en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
o denota un residuo cicloalifático de C3_6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del
grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, CF3, y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar ligado, de preferencia está ligado, a través de un grupo alifático de Ci-4/ el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de
Ci-4,
con la condición que si R7 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
y en el cual
R8 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4,
OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, de manera más preferida que se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Cj-4, OCF3, SCF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci_4
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido,
y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente
condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo,
en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3-6,
residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros
, , bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o pólisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4, y
en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, y C(=0)OH, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH,
=0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H.
De manera más preferida,
R3 denota residuo alifático de C2-6 no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4,
0CF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido,
o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3 y residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con OH u 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido,
y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido,
o
R3 denota S-R5 u 0-R6,
en el cual
R5 y R6 en cada caso denotan residuo alifático de
Cl-6
no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido,
o en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada
caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso puede estar ligado, de preferencia está ligado, a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido,
con la condición que si R5 o R6 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
o
R3 denota N(R7R8),
en el cual
R7 denota residuo alifático de Ci_6,
no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, y residuo alifático de C1-4
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido,
o
R7 denota residuo cicloalifático de C3_7 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, y un residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede estar ligado a través de puede estar ligado a través de un residuo alifático de Ci_4 no sustituido,
con la condición que si R5 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
y
R8 denota residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, de manera más
preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo y etilo
o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo, no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido,
y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente fusionado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo fusionados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que
consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, bencilo, fenilo, y piridilo,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y
en los cuales bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OCH3, 0CF3, CF3, y residuo alifático de Ci-4.
De manera incluso más preferida,
R3 denota residuo alifático de C2-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
o
denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C44,
OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con OH u 0-residuo alifático de Ci_4,
y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_,
o
R3 denota S-R5 u 0-R6,
en el cual
R5 y R6 en cada caso denotan residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4,
o
en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido
con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de
C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4,
y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros en cada caso puede estar ligado a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R5 o R6 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
o
R3 denota N(R7R8),
en el cual
R7 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada
caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4,
o
denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4,
y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está en cada caso ligado a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido,
con la condición que si R7 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
y
R8 en cada caso denota residuo alifático de C1-4 no sustituido,
o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de C1-4 r
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4,
y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3,
SCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, bencilo,
fenilo, y piridilo,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH y 0-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4.
De manera más preferida,
R3 denota CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2(CH2)2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3,
CH2CH2CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CH2(CH2)4CH3, CH=CH2 O CH2CH=CH2, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de C1-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y un 0-residuo alifático de C1-4, de preferencia 0CH3, de manera más preferida en cada caso no
sustituido,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso no está sustituido,
o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo,
de preferencia denota ciclopropilo o tetrahidropiranilo,
de manera más preferida ciclopropilo,
en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de C1-4, CF3 y residuo alifático de C1-4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y O-residuo alifático de C1-4, de preferencia OCH3, de manera más preferida en cada caso no sustituido,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido,
y en los cuales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo pueden en cada caso estar opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de de C1-4 no sustituido, de preferencia a través
de un grupo alifático de Ci_2 no sustituido,
o
R3 denota S-R5 u 0-R6,
en los cuales
R5 y R6 en cada caso denotan CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2(CH2)2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3,
CH2(CH2)3CH3, CH2CH2CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CH2(CH2)4CH3, CH=CH2 O CH2CH=CH2, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y 0-residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso no está sustituido,
o en cada caso denotan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, de preferencia ciclopropilo u oxetanilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de C1-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y O-residuo alifático de C1-4, de manera
más preferida en cada caso no sustituido,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso no está sustituido,
y en los cuales el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido,
con la condición que si R5 o R6 denota piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, cada uno de estos residuos está ligado a través de un átomo de carbono,
o
R3 denota N(R7R8),
en el cual
R7 denota residuo alifático de Ci_6,
no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, =0, OH y OCH3,
de preferencia no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y OCH3, de manera más preferida no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que
consiste de F y OCH3,
de preferencia denota residuo alifático de C -6 no sustituido,
de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2 (CH2) 2CH3 CH2CH (CH3) 2, CH (CH3) CH2CH3, C (CH3) 3, CH2 (CH2) 3CH3,
CH2CH2CH (CH3) 2, CH2C (CH3) 3 y CH2 (CH2) 4CH3,
y
R8 denota CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2(CH2)2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 O C(CH3)3,
de manera más preferida CH3 o CH2CH3,
o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo,
en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de Ci_4 y residuo alifático de Ci-4,
de manera más preferida no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y 0-residuo alifático de Ci_4,
de preferencia forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido.
En una modalidad preferida particular de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de
C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH CH3, C(CH3)3, CH2-ciclopropilo, OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, O-ciclopropilo, SCH3, SC2H5, SCH2CH2CH3, SCH (CH3) 2, S-ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N(CH3)2, N(CH3)C2H5,
N (CH3) CH2CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N (CH3) -ciclopropilo, N(C2H5)2, N (C2H5) CH2CH2CH3, N (C2H5) CH (CH3) 2, N ( C2H5 ) -ciclopropilo , N-aziridinilo, N-azetidinilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-morf olinilo,
en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con F, OH y/u OCH3.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
cada R4
representa de manera independiente H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, O-residuo alifático de C1-4, residuo alifático de C1-4 o S (=0)2-residuo alifático de C 1-4·
De preferencia,
cada R4 representa de manera independiente H, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, CH3, OCH3 O S(=0)2CH3.
De manera más preferida,
cada R4 representa de manera independiente H o
CF3.
En una modalidad preferida de la invención, cada R4 representa H.
En otra modalidad preferida de la invención, por lo menos un R4 no representa H.
En otra modalidad preferida de la invención, por lo menos un R4 representa CF3.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4, N, 0, S o N(CH3),
A4 representa CR4 o N, y
n denota 0 o 1,
con la condición que
por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no represente
CR4,
y con la condición que
si n denota 0, entonces precisamente uno de A1, A2 y A3 representa O, S o N(CH3), o
si n denota 1, entonces A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4 o N,
R1 representa la estructura parcial (TI),
en la cual
m denota 0, 1, o 2,
Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, O-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de Ci_4,
Rlc denota residuo alifático de Ci-, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, O-residuo alifático de Ci-4/ CF3 y residuo alifático de Ci-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
o
denota residuo cicloalifático de C3_i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo
menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar onosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
o
denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo,
en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5,
y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3 residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H,
R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; 0CF3;
SCF3; residuo alifático de Ci_4, S-residuo alifático de C1-4 u 0-residuo alifático de C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, =0, OH y 0-residuo alifático de C1-4,
R3 denota residuo alifático de C2-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4,
o
denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo
que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con OH u O-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-4,
o
R3 denota S-R5 u 0-R6,
en los cuales
R5 y R6 en cada caso denotan residuo alifático de 0c_8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4,
o
en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en
cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de
Cl-4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros en cada caso puede estar ligado a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido,
con la condición que si R5 o R6 denota residuo heterocicloalif tico de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
o
denota N(R7R8),
en el cual
R7 denota residuo alifático de Ci_g, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4,
OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4,
o
denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está en cada caso ligado a través de un grupo alifático de 03_4 no sustituido,
con la condición que si R7 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo
heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono,
y
R8 denota residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o
R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de
C1-4,
en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Cx-4, y
en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que
consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, bencilo, fenilo, y piridilo,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y O-residuo alifático de Ci_4, y
en los cuales bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, 0CH3, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3, SH, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
y
cada R4 representa de manera independiente H, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, CH3, OCH3 O S(=0)2CH3.
En una modalidad más particularmente preferida de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque
A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4, N, O, S o N(CH3),
A4 representa CR4 o N, y
n denota 0 o 1,
con la condición que
por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no represente
y con la condición que
si n denota 0, entonces precisamente uno de A1, A2 y A3 representa O, S o N(CH3), o
si n denota 1, entonces A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4 o N,
R1 representa la estructura parcial (Ti),
en la cual
m denota 0,
Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo,
en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que
consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y
en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3 residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H,
R2 representa F, Cl, CN, CF3, 0CF3, CH3, u 0CH3,
R3 denota S-R5 u 0-R6,
en los cuales
R5 y R6 en cada caso denotan residuo alifático de Ci-s, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4,
en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4,
y
cada R4 representa de manera independiente H, F,
C1 o CF3.
De manera especialmente particular se prefieren compuestos de conformidad con la fórmula general (I) que se seleccionan a partir del grupo que comprende:
1 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,5]naftiridin-3-carboxilico;
2 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,5]naftiridin-3-carboxilico;
3 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,6]naftiridin-3-carboxilico;
4 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,6]naftiridin-3-carboxílico;
5 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,7]naftiridin-3-carboxílico;
6 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,7]naftiridin-3-carboxílico;
7 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,8]naftiridin-3-carboxilico;
8 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,8]naftiridin-3-carboxílico;
9 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)- [1,8]naftiridin-3-carboxílico;
10 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-
[1,8]naftiridin-3-carboxílico;
11 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trífluorometil)- [1,6]naftiridin-3-carboxílico;
12 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(-fluorofenil)-metil]-4- etil-7-(trífluorometil)- [1,6]naftiridin-3-carboxílico;
13 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trífluorometil)- [1,5]naftiridin-3-carboxílico;
14 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trífluorometil)- [1,5]naftiridin-3-carboxílico;
15 Amida del ácido 5-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-7-metil-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico;
16 Amida del ácido 6-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico;
17 Amida del ácido 5-etoxi-N- [(3-fluorofenil)-metil]-7-metil-2-(trífluorometil)-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico;
18 Amida del ácido 6-etoxi-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-(trífluorometil)-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico;
en forma de un compuesto libre, un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable, respectivamente como racemato, como enantiómeros individuales, como diastereómeros individuales, como mezclas de los enantiómeros en cualquier relación de mezclado o como mezclas de los diastereómeros en cualquier relación de mezclado.
Los compuestos de la fórmula general (I) y los estereoisómeros correspondientes y también las sales y solvatos correspondientes respectivos son toxicológicamente seguros y por lo tanto son apropiados como ingredientes activos farmacéuticos en composiciones farmacéuticas.
En otro aspecto, la presente invención por lo tanto también se refiere a una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), en cada caso si fuera apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular los enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o respectivamente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, y también si fuera apropiado uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones farmacéuticas de conformidad
con la invención son apropiadas en particular para la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para inhibición del canal de K+ KCNQ2/3 y/o estimulación del canal de K+ KCNQ2/3, es decir éstos ejercen un efecto agonista o antagonista.
De igual manera, las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención de preferencia son apropiadas para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. La composición farmacéutica de conformidad con la invención es apropiada para administración a adultos y niños, incluyendo infantes en edad de caminar y bebés.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención se puede preparar como una forma farmacéutica liquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, aspersiones, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastes, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma de multiparticulado, por ejemplo en forma de comprimidos o gránulos, si fuera apropiado compactados como tabletas, decantados en cápsulas o suspendidos en un liquido, y también ser administrados como tal.
Además de por lo menos un compuesto sustituido de
la fórmula general (I), si fuera apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezclas de los estereoisómeros, en particular los enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o si fuera apropiado en forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de conformidad con la invención de manera convencional puede contener auxiliares farmacéuticos fisiológicamente aceptables adicionales los cuales, por ejemplo, se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste de excipientes, materiales de relleno, solventes, diluyentes, sustancias activas en superficie, colorantes, conservadores, agentes de voladura, aditivos para deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los auxiliares fisiológicamente aceptables y también de las cantidades de los mismos que se van a utilizar depende de si la composición farmacéutica se va a aplicar por vía oral, por via subcutánea, por vía parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo a infecciones de la piel, las membranas mucosas y de los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, comprimidos, gotas, jugos y jarabes de preferencia son apropiadas para aplicación oral;
las soluciones, suspensiones, preparaciones en polvo que se pueden reconstituir fácilmente y también las aspersiones de preferencia son apropiadas para aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de conformidad con la invención utilizados en la composición farmacéutica de conformidad con la invención en un depósito, en una forma disuelta o en un emplaste, y agregando agentes adicionales que promuevan la penetración de la piel si fuera apropiado, son preparaciones para aplicación percutánea apropiadas. Las formas de preparación aplicables por via oral o percutánea pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de conformidad con la invención también en una manera retardada.
Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención se pueden preparar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos convencionales conocidos en la téenica, tal como son descritos por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17a edición, Mack Publishing Copany, Easton, Pa, 1985, en particular en la Parte 8, Capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se introduce con la presente a manera de referencia y forma parte de la descripción. La cantidad que se va a administrar al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) antes indicada puede
variar y depende por ejemplo del peso o edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la severidad del trastorno. De manera convencional, se aplican 0.001 a 100 mg/kg, de preferencia 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferida 0.05 a 50 mg de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención por kilogramo de peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es apropiada para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es más apropiada para el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades y/o trastornos gue se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es particularmente apropiada para el tratamiento de dolor, de manera más particularmente
preferida de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor muscular, y de manera más particular para el tratamiento de dolor neuropático.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia también es apropiada para el tratamiento y/o profilaxis de epilepsia.
En un aspecto adicional de la presente invención, la invención se refiere por lo tanto a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y también si fuera apropiado de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, especialmente dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña,
enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
Se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de manera más particular dolor neuropático.
También se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de epilepsia.
En otro aspecto de la invención, la presente invención también se refiere a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y también si fuera apropiado de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a por lo menos un compuesto de
conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con dístonia.
Se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de manera más particular dolor neuropático.
También se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente
aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de epilepsia.
Otro aspecto de la presente invención es un método para tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, en un mamífero, de preferencia de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I).
La efectividad contra el dolor se puede mostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), mediante experimentos de retiro de la cola (por ejemplo de conformidad con D'Amour y Smith (J. Pharm.
Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o mediante la prueba de formalina (por ejemplo de acuerdo a D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174). La efectividad contra epilepsia se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de ratón DBA/2 (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Los compuestos de conformidad con la invención de preferencia tienen un valor de CE50 de no más de 10000 nM o no más de 8000 nM, de manera más preferida no más de 7000 nM o no más de 6000 nM, todavía más preferido no más de 5000 nM o no más de 3000 nM, de manera incluso más preferida no más de 2000 nM o no más de 1000 nM, todavía de manera incluso más preferida no más de 800 nM o no más de 700 nM, de manera incluso más preferida no más de 600 nM o no más de 500 nM, todavía de manera incluso más preferida no más de 400 nM o no más de 300 nM, de manera más preferida no más de 200 nM o no más de 150 nM y especialmente no más de 120 nM o no más de 100 nM. Los métodos para determinar el valor de CE5o son conocidos por el experto en la téenica. El valor de CE50 de preferencia se determina mediante fluorimetría, de manera particularmente preferida como se describe más adelante bajo "experimentos farmacológicos".
La invención también provee procedimientos para la preparación de los compuestos sustituidos de conformidad
con la invención.
Los compuestos químicos y los componentes de reacción utilizados en las reacciones y esquemas de reacción descritos más adelante se pueden conseguir comercialmente o en cada caso se pueden preparar utilizando métodos convencionales conocidos por el experto en la téenica.
Las reacciones descritas se pueden efectuar cada una bajo las condiciones convencionales con las cuales está familiarizado el experto en la técnica, por ejemplo con respecto a la presión o el orden en el que se agregan los componentes. Si fuera apropiado, el experto en la técnica puede determinar el procedimiento óptimo bajo las condiciones respectivas realizando pruebas preliminares sencillas. Los productos intermediarios y los finales que se obtienen utilizando las reacciones descritas anteriormente en la presente solicitud se pueden purificar y/o aislar cada uno, si se desea y/o si se requiere, utilizando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los procedimientos de purificación apropiados son por ejemplo procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos tales como cromatografía en columna o cromatografía preparativa. Todos los pasos de procedimiento descritos más adelante, así como la purificación y/o aislamiento respectivos de los productos
intermediarios o finales, se pueden efectuar parcialmente o completamente bajo una atmósfera de gas inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno.
Si los compuestos de conformidad con la fórmula general (I) se obtienen, después de la preparación de los mismos, en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, de preferencia en forma de los racematos u otras mezclas de sus diversos enantiómeros y/o diastereómeros, éstos se pueden separar y si fuera apropiado aislar utilizando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la téenica. Los ejemplos incluyen procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o bajo presión elevada, de preferencia procedimientos de MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. Estos procedimientos permiten que los enantiómeros individuales, por ejemplo sales diastereoméricas formadas por medio de de HPLC de fase estacionaria quiral o por medio de cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-alcanforsulfónico, se puedan separar uno del otro.
Las diversas modalidades, y en particular las preferidas, del primer aspecto de la presente invención se aplican de manera análoga -cambiando lo que se tenga que cambiar- a los otros aspectos de la presente invención.
Los compuestos de conformidad con la invención se pueden preparar como se muestra en los siguientes esquemas de reacción:
Ó (í i
S
Se conoce una pluralidad de síntesis y de rutas de síntesis para los compuestos de la fórmula general SNS-001 con numerosos residuos R2 y con un muy amplio patrón de sustitución para los residuos R4 en caso que A1, A2, A3 o A4 representen CR4 en la literatura especializada actual. Los intermediarios previamente desconocidos de la fórmula general SNS-001 con patrones de sustitución similares para los residuos R2 y R4 como se indica más adelante y cuyas síntesis no se describen con mayor detalle, pueden ser producidos por el experto en la téenica de conformidad con estos métodos conocidos o mediante combinación de los métodos conocidos.
En la etapa 01 las amino-cetonas de la fórmula general SNS-01 se pueden transformar en las amidas de la fórmula general SNS-02, por ejemplo, con cloruros de ácido
de la fórmula general C1 (C=0)-CH2-(C=0)-0(Me/Et), de conformidad con métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo, mediante adición de una base, por ejemplo NEt3.
En la etapa 02 las amido-cetonas de la fórmula general SNS-02 se pueden cielizar hasta las quinolonas de la fórmula general SNS-03, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante adición de una base, por ejemplo, NaH o NaOEt en un solvente apropiado, por ejemplo, EtOH.
ESQUEMA GENERAL DE REACCIÓN II
En la etapa 03 las quinolonas de la fórmula general SNS-03 se pueden transformar en las quinolintionas de la fórmula general SNS-04, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo, mediante el uso del reactivo de Lawesson.
En la etapa 04 las quinolintionas de la fórmula general SNS-04 se pueden transformar en las 2-mercapto-quinolinas de la fórmula general SNS-06, con compuestos de la fórmula general X-R5, en la cual X denota un grupo saliente, por ejemplo metilsulfonilo o un halogenuro, por ejemplo, cloro, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante adición de una base, por ejemplo, K2CO3 o NEt3.
En la etapa 05 las quinolonas de la fórmula general SNS-03 se pueden transformar en las 2-cloro-quinolinas de la fórmula general SNS-07, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante el uso el reactivo P0Cl3.
En la etapa 06 las 2-cloro-quinolinas de la fórmula general SNS-07 se pueden transformar en las 2-mercapto-quinolinas de la fórmula general SNS-06, por ejemplo, con compuestos de la fórmula general M-S-R5, en la cual M denota un átomo de hidrógeno o un metal, por ejemplo, sodio o potasio, de conformidad con métodos
conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo, mediante adición de una base, por ejemplo, K2CO3 o NEt3.
En la etapa 07 las 2-cloro-quinolinas de la fórmula general SNS-07 se pueden transformar en las 2-alquioxi-quinolinas de la fórmula general SNS-05, por ejemplo, con compuestos de la fórmula general M-O-R5, en la cual M denota un átomo de hidrógeno o un metal, por ejemplo, sodio o potasio, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante adición de una base, por ejemplo, NaH o NaOH.
En la etapa 08 las 2-cloro-quinolinas de la fórmula general SNS-07 se pueden transformar en las 2-amino-quinolinas de la fórmula general SNS-05, con aminas de la fórmula general HNR7R8 de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, agregando una base, por ejemplo NEt3.
En la etapa 09 las 2-cloro-quinolinas de la fórmula general SNS-07 se transforman en las 2-alquil-quinolinas de la fórmula general SNS-09, en la cual R3 está unido a través de un átomo de carbono, con compuestos de la fórmula general X-R3, en la cual X denota un residuo para formar un reactivo organometálico, por ejemplo MgBr, MgCl o Bu3Sn de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo NEt3, DIPEA, K2C03, Cs2C03, NaOtBu o
KOtBu, opcionalmente mediante adición de un reactivo pa copulación apropiado, por ejemplo Pd(PPh3)4, Ni(dppp)Cl2 Fe (acac)3.
En la etapa 10 las quinolinonas de la fórmula general SNS-04 se pueden transformar en las 2-alcoxi-quinolinas de la fórmula general SNS-06, con compuestos de la fórmula general X-R6, en la cual X denota un grupo saliente, por ejemplo metilsulfonilo o un halogenuro, por ejemplo, cloro, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo, mediante adición de una base, por ejemplo, Ag2CO3, K2C03 o NEt3.
ESQUEMA GENERAL DE REACCIÓN III
(Síntesis de los ejemplos de la fórmula general I)
SNS-10 SNS-11
etapa etapa
(i)
En la etapa 11 el éster metílico o etílico de la fórmula general SNS-10 se puede transformar en ácido de la
fórmula general SNS-11 correspondiente, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo, mediante el uso de una base, por ejemplo, LiOH.
En la etapa 12 los ácidos de la fórmula general SNS-11 se pueden transformar en las amidas de la fórmula general I, con aminas de la fórmula general R1-CH2-NH2 de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, utilizando un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo, HATU.
En la etapa 13 el éster metílico o etílico de la fórmula general SNS-10 se pueden transformar en las amidas de la fórmula general (I), con las aminas de la fórmula general R1-CH2-NH2 de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, utilizando un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo, trimetil-alúmina.
EJEMPLOS
La indicación "equivalentes" ("eq.") significa equivalentes molares, "t.amb.,/ significa temperatura ambiente (23 ± 7°C), "M" son indicaciones de concentración en moles/1, "ac." significa acuoso(a), "sat." significa saturado(a), "sol." significa solución, "conc." significa concentrado(a).
Abreviaturas adicionales
salmuera solución de cloruro de sodio acuosa
saturada
CC = cromatografía en columna con gel de sílice
DCM = diclorometano
DMF = N,N-dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo
h = hora(s)
HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
m/z = relación masa a carga
LR = reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-ditiona)
min = minutos
MS = espectrometría de masas
TEA = trietilamina
MR = mezcla de reacción
v/v = volumen en volumen
p/p = peso en peso
Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados. Todas las temperaturas no están corregidas. Todos los materiales de partida que no están explícitamente descritos están ya sea comercialmente disponibles (los detalles de proveedores tales como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TC1, Oakwood, etc. se pueden en base de datos de compuestos químicos disponibles Sy yx®
(Symyx® Available Chemicals Database) de MDL, San Ramón, EE.UU. o la base de datos SciFinder® (SciFinder® Database) de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita de manera precisa en la literatura especializada (los directrices experimentales se pueden encontrar en la base de datos Reaxys® (Reaxys® Database) de Elsevier, A sterdam, Los Países Bajos o la base de datos SciFinder® (SciFinder® Database) de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o se pueden preparar utilizando los métodos convencionales conocidos por el experto en la téenica.
Las relaciones de mezclado de los solventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v.
Todos los productos intermediarios y los compuestos de ejemplo se caracterizan analíticamente por medio de espectroscopia 1H-RMN. Además, se realizan pruebas de espectrometría de masas (MS, m/z para [M+H]+) para todos los compuestos de ejemplo y productos intermediarios seleccionados.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE EJEMPLO SÍNTESIS DEL EJEMPLO 1
Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-[1,5]naftiridin-3-carboxílico
a) Síntesis de 3- (2-acetil-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)-3-oxopropanoato de etilo
A una solución de 1- (3-amino-5- (trifluorometil)piridin-2-il)etanona (0.87 g, 4.26 mmoles, 1 eq.) en DCM (20 mi) se agregan TEA (0.65 mi, 4.69 mmoles, 1.1 eq.) y 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (0.71 mi, 5.54 mmoles, 1.3 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a t. amb. durante 3 horas. Después la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se extrae con DCM (3 x 80 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (80 mi), se secan con Na2SO4 anhidro y se concentran al vacio para proveer 3-(2-acetil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-3-oxopropanoato de etilo (1.35 g, 4.24 mmoles, 99%) el cual se utiliza en reacciones posteriores sin purificación adicional.
b) Síntesis_ de_ 2-hidroxi-4-metil-7- (trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo
A una suspensión fría (lote de agua con hielo) de 3-(2-acetil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-3-oxopropanoato de etilo (1.35 g, 4.24 mmoles, 1 eq.) en etanol (15 mi) se agrega NaH (suspensión al 60% p/p en
aceite, 0.19 g, 4.66 mmoles, 1.1 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita a t. amb. durante 1 hora. Después la reacción se extingue con agua (20 mi) y el etanol se elimina mediante destilación. El residuo se acidifica con HCl acuoso 5M (pH ~ 4) y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 mi), se secan con Na2SO4 anhidro y se evaporan para proveer el producto crudo, el cual se tritura con DCM (2 x 30 mi) para producir 2-hidroxi-4-metil-7- (trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (1.05 g, 3.50 mmoles, 82%).
c) Síntesis_ de_ 2-cloro-4-metí1-7- (trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo
A 2-hidroxi-4-meti1-7- (tr_ifluorometi1)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (1.05 g, 3.50 mmoles, 1 eq.) se agrega POCI3 (1 1 mi) a t. amb. y la mezcla de reacción se calienta a reflujo a 110°C durante 3 horas.
Después el exceso de POCI3 se elimina mediante destilación y el residuo se diluye con EtOAc (50 mi). La mezcla se lava con una solución sat. de NaHCO3 (50 mi), agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca con Na2S04 anhidro y se evapora para proveer 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.98 g, 3.08 mmoles, 88%), el cual se utiliza en reacciones posteriores sin purificación adicional.
d) Síntesis de 2- (etiltio)-4-metil-7- (trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 2-cloro-4-metil-7- (trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.97 g, 3.05 inmoles, 1 eq.) en DMF (10 mi) se agregan K2CO3
(1.26 g, 9.15 mmoles, 3 eq.) y etanotiol (0.66 mi, 9.15 mmoles, 3 eq.) a t. amb. La mezcla se agita a 60°C durante 16 horas. Después la mezcla se diluye con agua (80 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 80 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secan con Na2S04 anhidro y se evaporan para proveer el producto crudo, el cual se purifica mediante CC (EtOAc/hexano 1:9) para producir 2-(etiltio)-4-metil-7- (trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.75 g, 2.18 mmoles, 71%).
e) Síntesis de amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-[1,5]naftiridin-3-carbo ílico
A una solución de 2- (etiltio)-4-metil-7- (trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.20 g, 0.58 mmoles, 1 eq.) en tolueno (6 mi) se agregan Me3Al (solución 2M en tolueno, 1.16 mi, 2.32 mmoles, 4 eq.) y (3-fluorofenil)metanamina (0.27 mi, 2.32 mmoles, 4 eq.) a t. amb. La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 16 horas. Después la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se
extrae con EtOAc (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl acuoso 0.5 M (60 mi), salmuera (60 mi), se secan con Na2SO4 anhidro y se evaporan para proveer el producto crudo, el cual se purifica mediante CC (EtOAc/hexano 1:4) para producir amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-[1,5]naftiridin-3-carboxílico (Ejemplo 1) (0.14 g,- 0.33 mmoles, 57%).
MS m/z [M+H]+ 424.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 2
Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4- etil-[1,7]naftiridin-3-carboxilico
a) Síntesis de ácido 2- (etiltio)-4-metil-l,7 naftiridin-3-carboxílico
A una solución de 2- (etiltio)-4-metil-l,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo [sintetizado de conformidad con los métodos descritos para el Ejemplo 1, secciones a-d] (2.30 g, 8.33 mmoles, 1 eq) en una mezcla de THF (30 mi) y metanol (15 mi) se agrega una solución de LiOH ·H20 (3.50 g, 83.33 mmoles, 10 eq) en agua (7.5 mi) a t. amb. La mezcla resultante se agita a 75°C durante 5
horas. Después los solventes se evaporan y el residuo se lava con EtOAc (80 mi). La capa acuosa se acidifica con HCl acuoso 4M (50 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secan con Na2SO4 anhidro y se evaporan para proveer el ácido 2-(etiltio)-4-metil-l,7-naftiridin-3-carboxílico (0.85 g, 3.43 moles, 41%) el cual se utiliza en reacciones posteriores sin purificación adicional.
b) Síntesis de amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,7]naftiridin-3-carboxílico
A una solución de ácido 2-(etiltio)-4-metil-l,7-naftiridin-3-carboxílico (0.25 g, 1.01 mmoles, 1 eq) en THF seco (12 i) se agregan HATU (0.42 g, 1.11 mmoles, 1.1 eq) y TEA (0.4 mi, 3.03 mmoles, 3 eq) a t. amb. y la mezcla de reacción se agita a t. amb. durante 15 min. Se agrega 3-fluorofenil)metanamina (0.16 g, 1.26 mmoles, 1.25 eq) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después el exceso de solvente se elimina mediante destilación y el residuo se diluye con una solución ac. sat. de NH4C1 (50 mi). La parte acuosa se extrae con EtOAc (3 x 80 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución ac. sat. de NaHC03 (50 mi), agua (50 mi), se secan con Na2S04 anhidro y se evaporan para proveer el producto crudo, el
cual se purifica mediante CC (acetona/hexano 2:9) para producir amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil- [1,7]naftiridin-3-carboxílico (Ejemplo 2) (0.18 g, 0.51 m oles, 50%).
MS m/z [M+H]+ 356.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 3
Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4- metil- [1,6]naftiridin-3-carboxilico
a) Síntesis de 2-mercapto-4-metil-l,6-naftiridin- 3-carboxilato de etilo
A una solución de 2-hidroxi-4-metil-l,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo [sintetizado de conformidad con los métodos descritos para el Ejemplo 1, secciones a y b] (0.35 g, 1.51 mmoles, 1 eq.) en una mezcla de piridina/tolueno (1:9 v/v, 15 mi) se agrega LR (2.44 g, 6.03 mmoles, 4 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a reflujo a 110°C durante 22 horas. Después la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue con una solución ac. sat. de NaHCO3 (5 mi). La parte acuosa se extrae con EtOAc (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (30 mi), salmuera
(30 mi), se secan con Na2SC>4 anhidro y se evaporan para proveer el producto crudo el cual se purifica mediante CC (metanol/DCM 1:99) para producir 2-mercapto-4-metil-l,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.22 g, 0.89 m oles, 59%).
b) Síntesis_ de_ 2- (etiltio)-4-metil-l,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 2-mercapto-4-metil-l,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.22 g, 0.89 mmoles, 1 eq.) en DMF seca (5 mi) se agrega K2CO3 (0.37 g, 2.66 mmoles, 3 eq.) a 0°C seguido por la adición de yoduro de etilo (0.41 g, 2.66 mmoles, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla después la mezcla se vierte en agua con hielo (10 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 20 i). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secan con Na2SC>4 anhidro para proveer el producto crudo, el cual se purifica mediante CC (EtOAc/hexano 2:3) para producir 2-(etiltio)-4-metil-l,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.18 g, 0.65 mmoles, 73%).
c) Síntesis de amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,6]naftiridin-3-carboxílico
Se sintetiza amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,6]naftiridin-3-
carboxílico (Ejemplo 3) (0.18 g, 0.51 mmoles, 50%) a partir de 2-(etiltio)-4-metil-l,6-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.20 g, 0.72 mmoles, 1 eq.) de conformidad con el método descrito para el Ejemplo 1, sección e.
MS m/z [M+H]+ 356.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 4
Amida del ácido 6-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4- metil-tieno [2,3-b]piridin-5-carboxílico
a) Síntesis de 4-metil-6- (trifluorometilsulfoniloxi)tieno[2,3—b]piridin-5-carboxilato de etilo
A una solución de 6-hidroxi-4-metiltieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo [sintetizado de conformidad con los métodos descritos para el Ejemplo 1, secciones a y b] (1.00 g, 4.21 mmoles, 1 eq.) en DCM (35 mi) se agregan TEA (1.16 mi, 8.43 mmoles, 2 eq.) y anhídrido tríflico (1.16 mi, 8.43 mmoles, 2 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla se diluye con DCM (100 mi) y la capa orgánica se lava con una solución de NaHCC>3 ac. sat. (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica
se seca con Na2SO4 y se evapora a presión reducida. El 4-metil-6-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)tieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo crudo (1 .55 g, 4.21 inmoles, 99%) se utiliza en reacciones posteriores sin purificación adicional.
b) Síntesis de 6- (etiltio)-4-metiltieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo
A una solución de 4-metil-6- (trifluoro-metil-sulfoniloxi)tieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (1.84 g, 4.9 inmoles, 1 eg.) en DMF (30 i) se agregan K2CO3 (2.70 g, 9.6 mmoles, 4 eq.) y etanotiol (3.73 mi, 49.8 mmoles, 10 eq.) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 2 horas. Después la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secan con Na2S04 y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante CC (EtOAc/hexano 1:49) para producir 6- (etiltio)-4-metiltieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (0.26 g, 0.92 mmoles, 19%).
c) Síntesis de amida del ácido 6-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico
Se sintetiza amida del ácido 6-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico (Ejemplo 4) (0.23 g, 0.64 mmoles, 63%) a partir
de 6-(etiltio)-4-metiltieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (0.29 g, 1.01 mmoles, 1 eq.) de conformidad con el método descrito para el Ejemplo 1, sección e.
MS m/z [M+H]+ 361.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 5
Amida del ácido 5-etoxi-N-[(3-fluorofenil)-metil]-7-metil- 2-(trifluorometil)-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico
a) Sintesis de 5-etoxi-7-metil-2- (trifluorometil)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo
A una suspensión de N-(3-fluorobencil)-5-hidroxi-7- etil-2-(trifluorometil)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (0.40 g, 1.31 mmoles, 1 eq.) [sintetizada de conformidad con los métodos descritos para el Ejemplo 1, secciones a y b] en una mezcla de DCM (10 i) y DMF (0.5 mi) se agrega Ag2C03 (0.90 g, 3.28 mmoles, 2.5 eq.) a t. amb. seguido por la adición de yoduro de etilo (0.54 mi, 6.55 mmoles, 5 eq.). La mezcla resultante se agita a t. amb. durante 20 horas. Después la masa de reacción se filtra a través de celita. El filtrado se extrae con DCM y la capa de DCM se concentra al vacio para proveer el producto crudo, el cual se purifica mediante CC (EtOAc/hexano 1:17) para producir
5-etoxi-7-metil-2- (trifluorometil)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo (0.37 g, 1.11 mmoles, 84%).
b) Síntesis de amida del ácido 5-etoxi-N-[(3-fluorofenil)-metil]-7-metil-2- (trifluorometil)-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico
Se sintetiza amida del ácido 5-etoxi-N-[(3-fluorofenil)-metil]-7-metil-2-(trifluorometil)-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico (Ejemplo 5) (0.20 g, 0.48 mmoles,
44%) a partir de 5-etoxi-7-metil-2- (trifluorometil)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo (0.37 g, 1.11 mmoles, 1 eq.) de conformidad con el método descrito para el Ejemplo 1, sección e.
MS m/z [M+H]+ 413.1.
Síntesis de compuestos de ejemplo adicionales
La síntesis de ejemplos adicionales se lleva a cabo de conformidad con los métodos ya descritos. La Tabla 1 muestra qué compuesto se produce de conformidad con qué método. Es evidente para el experto en la téenica qué educios y reactivos se utilizan en cada caso.
TABLA 1
TABLA 1 (cont.)
Experimentos farmacológicos
Método I. Prueba de fluorescencia utilizando un colorante sensible a voltaje
Se cultivan en forma adherente células CH0-K1 de humano que expresan los canales KCNQ2/3 a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad en botellas para cultivo celular (por ejemplo matraces de cultivo de tejidos de 80 cm2, Nunc) con DMEM- alto en glucosa (Sigma Aldrich, D7777) que incluye 10% de FCS (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521) o de manera alternativa Medio MEM Alfa (lx, liquido, Invitrogen, #22571), 10% de suero fetal de bovino (FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado con calor) y los antibióticos para selección necesarios.
Antes de sembrar para las mediciones, las células se lavan con solución amortiguadora DPBS lx libre de Ca2+/Mg2+ (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se desprenden del fondo del recipiente de cultivo utilizando Accutase (PAA Laboratories, #L1 1-007) (incubación con
Accutase durante 15 minutos a 37°C). La cuenta celular entonces presente se determina utilizando un contador de células CASY™ (modelo TCC, Scharfe System) con el fin de posteriormente aplicar, dependiendo de la optimización de densidad para la linea celular individual, 20,000-30,000 células/cavidad/100 ml del medio de nutrientes descrito a placas de medición de 96 cavidades del tipo CellBIND™ de
Corning™ (Microplacas de poliestireno negras de fondo claro planas, #3340). Después se efectúa la incubación durante 1 hora a temperatura ambiente, sin gasificación o sin ajustar la humedad, seguido por incubación durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad.
El colorante fluorescente sensible a voltaje del Kit de prueba para potencial de membrana (formato Red™ Bulk parte R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies™) se prepara disolviendo los contenidos de un recipiente del Componente A Rojo del Kit de prueba para potencial de membrana en 200 mi de solución amortiguadora extracelular (solución amortiguadora ES, 120 mM de NaCl, 1 mM de KC1, 10 mM de HEPES, 2 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2, 10 mM de glucosa; pH 7.4). Después de la remoción del medio nutritivo, las células se lavan con 200 ml de solución amortiguadora ES, después se cubren con una capa de 100 ml de la solución de colorante preparada anteriormente y se incuba durante 45 minutos a temperatura ambiente con exclusión de la luz.
Las mediciones de fluorescencia se realizan en un instrumento BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ o BMG Labtech POLARstar™ (excitación a 525 nm, emisión a 560 nm, modo Leer el Fondo). Después de la incubación del colorante, se introducen 50 m? de las sustancias de prueba en las concentraciones deseadas, o 50 m? de solución amortiguadora ES para propósitos de control, en cavidades
separadas de la placa de medición y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente al tiempo que se protegen de la luz. Después se mide la intensidad de fluorescencia del colorante durante 5 minutos y de esta manera el valor de fluorescencia Fi de cada cavidad se determina a un tiempo dado, constante. Después se agregan 15 ml de una solución de KC1 100 mM (concentración final 92 mM) a cada cavidad. Posteriormente se mide el cambio en fluorescencia hasta que se hayan obtenido todos los valores medidos relevantes (principalmente 5-30 minutos). A un tiempo dado después de la aplicación de KC1, se determina un valor de fluorescencia F2, en este caso en el tiempo del pico de fluorescencia.
Para el cálculo, la intensidad de fluorescencia
F2 se corrige para la intensidad de fluorescencia Fi y la actividad (AF/F) del compuesto objetivo sobre el canal de potasio se determina de la siguiente manera:
Con el fin de determinar si una sustancia tiene o
AF
no actividad agonista, f se puede relacionar con
las cavidades de control.
se determina agregando a la
cavidad únicamente la solución amortiguadora en lugar de la sustancia de prueba, determinando el valor Fik de la intensidad de fluorescencia, agregando los iones de potasio como se describió anteriormente, y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Después se calculan F2K y Fik de la siguiente manera:
f
^2 K XK x100
V 1 K
K
Una sustancia tiene una actividad agonista sobre
AF
el canal de potasio si F es mayor que
:
AF_
Independientemente de la comparación de F con
es posible concluir que un compuesto objetivo tiene
AF
actividad agonista si F se incrementa en forma dependiente de la dosis.
Los cálculos de CE50 y CI5o se realizan con ayuda del software "Prism V4.0" (GraphPad Software™).
Método II. Prueba de retiro de la cola de baja intensidad (rata)
En la prueba de retiro de cola de baja intensidad, la determinación del efecto antinociceptivo de los compuestos de conformidad con la invención hacia un estimulo térmico nocivo agudo se realiza midiendo el reflejo de retirada de la cola de rata (retiro de la cola) en respuesta a un haz de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 de la compañía Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania) de conformidad con el método descrito por D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther.72, 7479 (1941). Para este fin, las ratas se colocan en un limitador de plexiglás, y se enfoca un haz de calor radiante de baja intensidad (48°C) sobre la superficie dorsal de la raíz de la cola. Se ajusta la intensidad del estímulo para gue dé como resultado una latencia promedio de retirada de control pre-fármaco de aproximadamente 7 segundos, permitiendo también de esta manera una modulación supraespinal del reflejo nociceptivo agudo mediado por la médula espinal. Se aplica un tiempo de corte de 30 segundos para evitar el daño a tejido. Se utilizan ratas Sprague-Dawlcy de género masculino (Janvier, Le Genest St. Isle, Frankreich) con pesos de 200-250 g. Se utilizan 10 ratas por grupo. Antes de la administración de un compuesto de conformidad con la invención, los animales se pre-evalúan dos veces en el transcurso de cinco minutos y se calcula la media de estas mediciones como la media de pre-prueba. El efecto
antinociceptivo se determina a los 20, 40 y 60 minutos después de la administración por vía oral del compuesto. El efecto antinociceptivo se calcula tomando como base el incremento en la latencia de retirada de la cola de conformidad con la siguiente fórmula y se expresa como porcentaje del máximo efecto posible (MPE [%]):
MPE = [(T!-T0)/(T2-To)]*100
En esta, T0 es el tiempo de latencia de control antes de y Ti el tiempo de latencia después de la administración del compuesto, T2 es el tiempo de corte y MPE es el máximo efecto posible. El uso de análisis de variante (ANOVA de medidas repetidas) permite el análisis de las diferencias estadísticamente significativas entre los compuestos de conformidad con la invención y el grupo de vehículo. El nivel de significancia se ajusta a p£ 0.05.
Datos farmacológicos
Los efectos farmacológicos de los compuestos de conformidad con la invención se determinan como se describió anteriormente en la presente solicitud
(experimentos farmacológicos, métodos I y II respectivamente).
Los datos farmacológicos correspondientes se representan en forma resumida en la Tabla 2.
TABLA 2
Claims (15)
1.- Un compuesto de la fórmula general (I) (l), caracterizado porque A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4, N, O, S o N(CH3), A4 representa CR4 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no represente CR4, y con la condición que si n denota 0, entonces precisamente uno de A1, A2 y A3 representa O, S o N(CH3), o si n denota 1, entonces A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4 o N, R1 representa residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3_io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; NO2; 0CF3; SCF3; residuo alifático de Ci-4, C(=0)-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci-4, C(=0)- NH-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-N(residuo alifático de Ci-4)2/ 0-residuo alifático de Ci-4, 0-C (=0)-residuo alifático de Ci_4, S-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2-residuo alifático de Ci_, S(=0)2-0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C3-4 puede en cada caso estar no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R3 representa residuo alifático de C2-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido, o denota S-R5, 0-R6 o N(R7R8), en los cuales R5 y R6 en cada caso representan residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R5 o R6 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, entonces el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R7 representa residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-b, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R7 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; y R8 denota residuo alifático de Ci-i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; y cada R4 representa de manera independiente H, F; Cl; Br; I; CN; CF3; CHF2; CH2F; OCF3; OCHF2; OCH2F; SCF3; O-residuo alifático de Ci_4, residuo alifático de Ci_4 o S(=0)2-residuo alifático de Ci-4; en los cuales un "grupo alifático" y "residuo alifático" pueden en cada caso estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, en los cuales un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" pueden en cada caso estar saturados o insaturados, en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático", un "residuo alifático", un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" se refiere, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente gue se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2 NH-C(=0)-residuo alifático de Ci_, N(residuo alifático de Ci_4)-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S (=0)2-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci-4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, =0, OH, OCF3, 0-residuo alifático de Ci_4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci-4, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-O-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2-NH(residuo alifático de Ci_4), S(=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, CH0, COOH, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-residuo alifático de C1-4, C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, C(=0)NH2, un C(=0)-NH(residuo alifático de Ci_4) y C(=0)-N(residuo alifático de Ci- )2/‘ en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a "arilo" y un "heteroarilo" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH (residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de Ci-4, N (residuo alifático de Ci_4)-C(=0)-residuo alifático de C1-4, NH-S(=0)2-residuo alifático de C1-4, N (residuo alifático de Ci_4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, OH, 0CF3, 0-residuo alifático de Ci-4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de 04-4, S(=0)2-O-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2-NH(residuo alifático de Ci-4), S (=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, C(=0)H, C(=0)0H, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0-residuo alifático de 0c_4, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo,* C(=0)NH2, C(=0)- NH (residuo alifático de Ci_4) y C(=0)-N(residuo alifático de C1-4)2 ! en forma de un solo estereoisómero individual o una mezcla de los estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, y/o en forma de un compuesto libre, un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4, N, O, S o N(CH3), A4 representa CR4 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no represente CR4, y con la condición que si n denota 0, entonces precisamente uno de A1, A2 y A3 representa O, S o N(CH3), o si n denota 1, entonces A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4 o N, R1 denota residuo alifático de Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, residuo cicloalifático de C3-6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02/ NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de C1-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C (=0)OH, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C]_-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN y C(=0)0H, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; OCF3; SCF3; residuo alifático de Ci_4, S-residuo alifático de Ci_4, 0-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, o residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3 , S residuo alifático de Ci-4, CF3, CN y C(=0)0H, R3 denota residuo alifático de C2-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-s, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C!_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, o denota S-R5, 0-R6 o N(R7R8), en los cuales R5 y R6 en cada caso representan residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4, o en cada caso representan residuo cicloalifático de C3-io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de C1-4 ) 2 r OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-OH, residuo cicloalifático de C3-6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_io o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-g, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, con la condición que si R5 o R6 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R7 denota un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota un residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)-O-residuo alifático de Ci-, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_io o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-b, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, con la condición que si R7 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R8 denota residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-OH, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4) 2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)OCH3 y C(=0)OC2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros , , bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C (=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH (residuo alifático de Ci-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)- OH, y cada R4 representa de manera independiente H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, 0-residuo alifático de Ci-4, residuo alifático de Ci-4 o S (=0)2-residuo alifático de C1-4.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque n denota 1 y A1 representa N, D2 representa CR4, A3 representa CR4 y A4 representa CR4; o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa N, A3 representa CR4 y A4 representa CR4; o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa CR4, A3 representa N y A4 representa CR4; o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa CR4, A3 representa CR4 y A4 representa N; o n denota 1 y A1 representa N, A2 representa N, A3 representa CR4 y A4 representa CR4; o n denota 1 y A1 representa N, A2 representa CR4, A3 representa N y A4 representa CR4; o n denota 1 y A1 representa N, A2 representa CR4, A3 representa CR4 y A4 representa N; o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa N, A3 representa N y A4 representa CR4; o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa N, A3 representa CR4 y A4 representa N; o n denota 1 y A1 representa CR4, A2 representa CR4, A3 representa N y A4 representa N; o n denota 0 y A1 representa CR4, A2 representa CR4, y A3 representa S; o n denota 0 y A1 representa N, A2 representa CR4, y A3 representa S; o n denota 0 y A1 representa S, A2 representa CR4 y A3 representa CR4; o n denota 0 y A1 representa S, A2 representa CR4 y A3 representa N.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; residuo alifático de Ci_4, S-residuo alifático de Ci-4 u O-residuo alifático de Ci-, en los cuales el residuo alifático de Ci- en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH y O-residuo alifático de Ci_4.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 representa residuo alifático de Ci-4, de preferencia CH3.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cada R4 representa de manera independiente H; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; CH3, 0CH3 o S(=0)2CH3.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa la estructura parcial (TI), >— (CR1aR1b) R 1c (T1), en la cual m denota 0, 1, o 2, Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de Ci_4, Rlc denota residuo alifático de CX-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_, CF3 y residuo alifático de Ci-, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de C1-4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3 residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque m denota 1 o 2, R ^ R representan H, Rlc denota residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci-4/ CF3 y residuo alifático de C1-4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de C1-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4/ o m denota 0 y R1c denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)OCH3 y C(=0)OC2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, CF3, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 denota un residuo alifático de C2-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3Í SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN y residuo alifático de C1-4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4, o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, (=0)-O-residuo alifático de C1-4, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN y residuo alifático de C1-4 r en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-7 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4. o R3 denota S-R5 u 0-R6, en los cuales R5 y R6 en cada caso denotan residuo alifático de C1-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de C1-4) 2 CF3 y residuo alifático de Ci_4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CF3 y 0-residuo alifático de 0c_4, o en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de 0c-4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Cl-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede estar ligado a través de grupo alifático de de C1-4, de preferencia un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4, con la condición que si R5 o R6 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R3 denota N(R7R8), en el cual R7 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci-4 en los cuales el residuo alifático de Oc-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4, o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de 0c-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar ligado, de preferencia está ligado, a través de un grupo alifático de Ci_4, de preferencia un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4, con la condición que si R7 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R8 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de Cl-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, , bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 denota residuo alifático de C2-er no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4 en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con OH u 0-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, o R3 denota S-R5 u 0-R6, en los cuales R5 y R6 en cada caso denotan residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, o en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros en cada caso puede estar ligado a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R5 o R6 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R3 denota N(R7R8), en el cual R7 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de q!_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4, o denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C!_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está en cada caso linked via un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, con la condición que si R7 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R8 denota residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci-, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, bencilo, fenilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH y O-residuo alifático de C1-4, y en los cuales bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4.
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4, N, 0, S o N(CH3), A4 representa CR4 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no represente CR4, y con la condición que si n denota 0, entonces precisamente uno de A1, A2 y A3 representa O, S o N(CH3), o si n denota 1, entonces A1, A2 y A3 de manera independiente uno del otro representan CR4 o N, R1 representa la estructura parcial (TI), —? p— ('CR1aR1b)-m R1c (T1), en la cual m denota 0, 1, o 2, Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, 0-residuo alifático de Ci-4 o residuo alifático de C1-4, Rlc denotes residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, O-residuo alifático de C1-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, 0-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C4-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3 residuo alifático de Ci- y C(=0)0H, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; 0CF3; SCF3; residuo alifático de C4-, S-residuo alifático de Ci_4 u 0-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, =0, OH y 0-residuo alifático de Ci_4, R3 denota residuo alifático de C2-6 no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con OH u O-residuo alifático de C1-4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, o R3 denota S-R5 u 0-R6, en los cuales R5 y R6 en cada caso denotan residuo alifático de Ci-a, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, o en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci-, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros en cada caso puede estar ligado a través de un grupo alifático de Ci-4 no sustituido, con la condición que si R5 o R6 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R3 denota N(R7R8), en el cual R7 denota residuo alifático de Ci-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de C1-4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de C1-4, o denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C _4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está en cada caso ligado a través de un grupo alifático de Ci-4 no sustituido, con la condición que si R7 denota residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R8 denotes residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de Ci- en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros formado por R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, bencilo, fenilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3, SH, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4. y cada R4 representa de manera independiente H, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, CH3, OCH3 O S(=0)2CH3.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que comprende 1 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,5]naftiridin-3-carboxílico; 2 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,5]naftiridin-3-carboxilico; 3 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,6]naftiridin-3-carboxilico; 4 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,6]naftiridin-3-carboxilico; 5 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,7]naftiridin-3-carboxílico; 6 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,7]naftiridin-3-carboxílico; 7 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; 8 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(-fluorofenil)-metil]-4-metil-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; 9 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)- [1,8]naftiridin-3-carboxílico; 10 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metí1-7-(trifluorometil)- [1,8]naftiridin-3-carboxílico; 11 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)- [1.6]naftiridin-3-carboxilico; 12 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)- [1.6]naftiridin-3-carboxílico; 13 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)- [1,5]naftiridin-3-carboxílico; 14 Amida del ácido 2-etilsulfanil-N- [(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)- [1,5]naftiridin-3-carboxílico; 15 Amida del ácido 5-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-7-metil-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico; 16 Amida del ácido 6-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico; 17 Amida del ácido 5-etoxi-N- [(3-fluorofenil)-metil]-7-metil-2-(trifluorometil)-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico; 18 Amida del ácido 6-etoxi-N- [(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-(trifluorometil)-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxí lico; en forma de un compuesto libre, un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable.
13.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de un solo estereoisómero individual o una mezcla de los estereoisó eros en cualquier relación de mezclado, y/o en forma de un solvato y/o una sal de ácido o base fisiológicamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable y/u opcionalmente por lo menos un ingrediente activo adicional.
14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
15.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, en un mamífero, de preferencia de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia en un mamífero.
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