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MX2015006688A - Amino-arilcarboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3. - Google Patents

Amino-arilcarboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.

Info

Publication number
MX2015006688A
MX2015006688A MX2015006688A MX2015006688A MX2015006688A MX 2015006688 A MX2015006688 A MX 2015006688A MX 2015006688 A MX2015006688 A MX 2015006688A MX 2015006688 A MX2015006688 A MX 2015006688A MX 2015006688 A MX2015006688 A MX 2015006688A
Authority
MX
Mexico
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residue
aliphatic residue
aliphatic
unsubstituted
monosubstituted
Prior art date
Application number
MX2015006688A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schröder
Gregor Bahrenberg
Simon Lucas
Sven Kuhnert
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of MX2015006688A publication Critical patent/MX2015006688A/es

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Abstract

La invención se refiere a amino-arilcarboxamidas de la fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también a estos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor y otras enfermedades y/o trastornos.

Description

AMINO-ARILCARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS COMO MODULADORES DE KCNQ2/3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a amino-arilcarboxamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también a estos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y otras enfermedades y/o trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de dolor, en particular de dolor neuropático, es de gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor efectivas. La urgente necesidad de acción para un tratamiento orientado a objetivo de estados crónicos y no crónicos de dolor apropiado para el paciente, mediante lo cual se entiende el tratamiento exitoso y satisfactorio de dolor para el paciente, también está documentada en el gran número de trabajos científicos que recientemente han sido publicados en el campo de analgésicos aplicados y de investigación fundamental en la nocicepción.
Un rasgo fisiopatológico del dolor crónico es la sobre-excitabilidad de las neuronas. La excitabilidad de las neuronas es influenciada en forma decisiva por la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de manera decisiva el potencial de membrana en descanso de la célula y por lo tanto el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heteroméricos del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) son expresados en las neuronas de diversas regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de las mismas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 lleva a una hiperpolarización de la membrana celular y, acompañando a esto, a un decremento en la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan a KCNQ2/3 están implicadas en la transmisión de estímulos nociceptivos desde la periferia hacia la médula espinal (Passmore et al., J. Neurosci.2003; 23(18): 7227-36).
Por consiguiente ha sido posible detectar una actividad analgésica en modelos preclínicos de dolor por neuropatía e inflamatorio para el agonista de KCNQ2/3 retigabina (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Por lo tanto, el canal de K+ KCNQ2/3 representa un punto de partida apropiado para el tratamiento de dolor; en particular de dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral y dolor muscular (Nielsen et al . , Eur J Pharmacol.2004; 487(1-3): 93-103), en particular de dolor neuropático y dolor inflamatorio .
Asimismo, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo apropiado para terapia de un gran número de enfermedades adicionales, tales como, por ejemplo, migraña (US2002/0128277), enfermedades cognitivas (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedad (Korsgaard et al . , J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden et al . , Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81 ; Miceli et al . , Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), incontinencia urinaria (Streng et al . , J Urol 2004; 172: 2054-2058), dependencia (Hansen et al . , Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), mania/trastornos bipolares (Dencker et al . , Epilepsy Behav 2008, 12(1 ): 49-53) y disquinesias asociadas a distonia (Richter et al . , Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Los compuestos sustituidos que tienen una afinidad para el canal de K+ KCNQ2/3 son conocidos, por ejemplo, a partir de la téenica antecedente (WO 2012/052167, WO 2008/046582, WO 2010/046108, WO 2010/102809 y WO 2002/066036).
Existe una demanda respecto a compuestos adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no solo con respecto a la afinidad para los canales de K+ KCNQ2/3 per se ( potencia , eficacia) .
Por lo tanto, podría ser conveniente mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto benéfico sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD); esto puede llevar a un período de efectividad más benéfico, por ejemplo. Una interacción débil o no existente con las moléculas transportadoras, las cuales están implicadas en la ingestión y la excreción de composiciones farmacéuticas, también se debe considerar como una indicación de biodisponibilidad mejorada y cuando mucho interacciones bajas de las composiciones farmacéuticas. Asimismo, las interacciones con las enzimas implicadas en la descomposición y la excreción de composiciones farmacéuticas deben ser tan bajas como sea posible, ya que dichos resultados de prueba también sugieren que se deben esperar cuando mucho interacciones bajas, o no interacciones en lo absoluto, de las composiciones farmacéuticas.
Además, puede ser conveniente que los compuestos muestren una alta selectividad hacia otros receptores de la familia KCNQ {especificidad) , por ejemplo hacia KCNQ1, KCNQ3/5 o KCNQ4. Una alta selectividad puede tener un efecto positivo en el perfil de efectos secundarios: por ejemplo se sabe que los compuestos que (también) tienen una afinidad para KCNQ1 probablemente tengan un potencial para efectos secundarios cardiacos. Por lo tanto, seria deseable una alta selectividad hacia KCNQ1. Sin embargo, también podría ser conveniente que los compuestos muestren una alta selectividad hacia otros receptores. Por ejemplo, podría ser conveniente que los compuestos muestren una afinidad baja para el canal de ión de hERG o el canal de ión calcio de tipo L (sitio de unión a fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) ya que se sabe que estos receptores posiblemente tienen un potencial para efectos secundarios cardiacos. Además, una selectividad mejorada hacia la unión a otras proteínas endógenas (es decir receptores o enzimas) podría dar como resultado un mejor perfil de efectos secundarios y, por consiguiente una tolerancia mejorada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objetivo de la invención proveer compuestos novedosos que tengan ventajas sobre los compuestos de la téenica antecedente. Estos compuestos deben ser apropiados en particular como ingredientes activos farmacológicos en composiciones farmacéuticas, de preferencia en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Dicho objetivo se logra mediante la materia descrita en la presente solicitud.
Se ha descubierto, de manera sorpresiva, que los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada más adelante son apropiados para el tratamiento de dolor. También se ha descubierto, de manera sorpresiva, que los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada más adelante tienen también una afinidad excelente para el canal de K+ KCNQ2/3 y por lo tanto son apropiados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas por lo menos en parte por los canales de K+ KCNQ2/3. De esta manera, los compuestos sustituidos actúan como moduladores, es decir agonistas o antagonistas, del canal de K+ KCNQ2/3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención, por lo tanto, se refiere a un compuesto de la fórmula general (I), O), en la cual A1 representa CR5 o N; A2 representa CR6, N, O, S o NR7; A3 representa CR8 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que si n denota 0, entonces A2 representa O, S o NR7, o si n denota 1, entonces A2 representa CR6 o N, en la cual R5 se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U OCH2F; R6 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCh3, C2H5, SCH3, OCF3, ÜCHF2 U OCH2F; R7 representa residuo alifático de Ci_4 o residuo cicloalifático de C3_5, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido; R8 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U 0CH2F; con la condición que, si n denota 1, entonces por lo menos uno de A1, A2 y A3 denota N, con la condición que si n denota 1 y A3 denota N, entonces A1 y/o A2 denota N, y con la condición que si n denota 1 y A2 denota N y A1 denota CR5 y A3 denota CR8, entonces R5 denota F, Cl, CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R13 representa H o residuo alifático de Ci_4 R1 representa residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o residuo cicloalifático de C3_io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; o arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R2 representa residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3_6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido, o denota S-R9, O-R10 o N(R R12), en los cuales R9 y R10 en cada caso representan residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R9 o R10 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, entonces el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R11 representa residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de a grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; y R12 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; R3 representa residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; o arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido and en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R3 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros o un heteroarilo, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros o el heteroarilo está ligado a través de un átomo de carbono; Y R4 denota H o residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; en los cuales un "grupo alifático" y "residuo alifático" pueden en cada caso estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, en los cuales un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" pueden en cada caso estar saturados o insaturados, en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a "grupo alifático", "residuo alifático", "residuo cicloalifático" y "residuo heterocicloalifático" se refiere, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de C4-, N(residuo alifático de Ci_)-C(=0)-residuo alifático de Ci-, NH-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci_4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, =0, OH, 0CF3, 0-residuo alifático de Ci_4, 0-C (=0)-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, S (=0)2-O-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-NH(residuo alifático de Ci_4), S(=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, CHO, COOH, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, C(=0)NH2, un C(=0)-NH(residuo alifático de Ci_4) y C(=0)-N(residuo alifático de Ci_4)2; en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a "arilo" y "heteroarilo" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, ¿ P. NH (residuo alifático de Ci-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci-4)-C(=0)-residuo alifático de Ci-4, NH-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci_4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, OH, OCF3, 0-residuo alifático de Ci-4, 0-C(=0)-residuo alifático de C4-4, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2OH, S(=0)2_residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-0-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-NH(residuo alifático de Ci-4), S (=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, C(=0)H, C(=0)0H, residuo alifático de Cj-4, C(=0)-residuo alifático de C_-4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)NH2, C(=0)~ NH (residuo alifático de Ci_4) y C(=0)-N(residuo alifático de Cl-4)2' en forma de un solo estereoisómero individual o una mezcla de los estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, y/o en forma de un compuesto libre, un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable.
Dentro del alcance de esta invención, los términos "residuo alifático" o "grupo alifático" incluyen radicales de hidrocarburo alifático aciclicos, saturados o insaturados, los cuales pueden estar ramificados o no ramificados asi como no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, que tienen de 1 a 10 o de 1 a 8 o de 1 a 6 o de l a 4 o de l a 2 o de 2 a 6 átomos de carbono, es decir alcanilos de Ci_i0, alquenilos de C2-io y alquinilos de C2-io o alcanilos de Ci-g, alquenilos de C2_g y alquinilos de C2-8 o alcanilos de Ci_6, alquenilos de C2-6 Y alquinilos de C2-6 o alcanilos de Ci-4, alquenilos de C2-4 y alquinilos de C2_ o alcanilos de Ci_2, alquenilos de C2 y alquinilos de C2 o alcanilos de C2-6, alquenilos de C2-6 y alquinilos de C2_6.
Los alquenilos contienen por lo menos un doble enlace C-C y los alquinilos contienen por lo menos un triple enlace C-C. El alquilo de preferencia se selecciona a partir del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(=CH2)CH3), propinilo (-CH2CºCH, -CºCCH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo, nonenilo, noninilo, decenilo y decinilo.
Para los propósitos de esta invención, los términos "residuo cicloalifático" o "residuo cicloalifático de C3-io", "residuo cicloalifático de C3_8" y "residuo cicloalifático de C3-6" denotan hidrocarburos alifáticos cíclicos que tienen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono o que tienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o que tienen 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, en los cuales los hidrocarburos pueden ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. La unión del residuo cicloalifático a la estructura general de orden superior puede tomar lugar a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical cicloalquilo. El residuo cicloalifático también puede estar fusionado con sistema de anillo saturado, (parcialmente) insaturado (hetero)cicloalifático aromático o heteroaromático adicionales, es decir con residuo cicloalifático, residuo heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, los cuales por si mismos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos . Los radicales de residuo cicloalifático también pueden estar puenteados una o más veces, como, por ejemplo, en el caso de adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo o biciclo [2.2.2]octilo. El cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir del grupo que comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo asi como El término "residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros" o "residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros" o "residuo heterocicloalifático" incluye residuos heterocicloalifáticos alifáticos saturados o insaturados (pero no aromáticos) que de manera preferente tienen de tres a diez, es decir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, miembros de anillo o de tres a siete, es decir 3, 4, 5, 6 o 7, miembros de anillo en los cuales por lo menos un átomo de carbono, opcionalmente también dos o tres átomos de carbono, ha sido reemplazado por un heteroátomo o grupo heteroatómico que en cada caso se selecciona de manera independiente uno del otro a partir del grupo que consiste de O, S, S(=0), S(=0)2, N, NH y N (alquilo de Ci-g), de preferencia N(CH3), en los cuales los miembros de anillo pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. La unión del residuo heterocicloalifático a la estructura general de orden superior puede tomar lugar a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo heterocicloalifático. Los residuos heterocicloalifáticos también pueden estar fusionados con sistemas de anillo saturado, (parcialmente) insaturado (hetero)cicloalifático o aromático o heteroaromático, es decir con residuo cicloalifático, residuo heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, los cuales por si mismos pueden estar monosustituidos o monosustituidos o polisustituidos. El término "fusionado" también incluye opcionalmente espirociclos, es decir un sistema de anillo por lo menos biciclico, en el cuales el residuo heterocicloalifático está conectado a través de solamente un (espiro)átomo con un sistema de anillo saturado o (parcialmente) insaturado (hetero)cicloalifático adicional. Los ejemplos de dichos espirociclos son por ejemplo Los residuos heterocicloalifáticos pueden asimismo de manera opcional estar puenteados en forma individual o múltiple con un grupo alifático de Ci o C2 tal como, por ejemplo, en el caso de Los residuos heterocicloalifáticos preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, dihidroquinolinilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, dihidroindenilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxazepanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidro-indolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidronaftilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidro-isoxazolo-piridinilo, tiazolidinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo y tiomorfolinilo. Los residuos heterocicloalifáticos más preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, y dihidroisoindolilo. Los residuos heterocicloalifáticos aún más preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, y dihidroisoindolilo.
Dentro del alcance de esta invención, el término "arilo" denota hidrocarburos aromáticos que tienen hasta 14 miembros de anillo, entre otros fenilos y naftilos. Cada radical arilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, siendo posible que los sustituyentes arilo sean idénticos o diferentes y que estén en cualquier posición deseada y posible del arilo. El arilo puede estar unido a la estructura general de orden superior a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical arilo. Los radicales arilo también pueden estar fusionados con sistemas de anillo saturado, (parcialmente) insaturado, (hetero)cicloalifático, aromático o heteroaromático adicionales, es decir con residuo cicloalifático, residuo heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, los cuales por si mismos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Los ejemplos de radicales arilo fusionados son benzodioxolanilo y benzodioxanilo. Arilo de preferencia se selecciona a partir del grupo que contiene fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido. Un arilo particularmente preferido es fenilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido.
El término "heteroarilo" para los propósitos de esta invención representa un residuo aromático cíclico de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos 1, si fuera apropiado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los cuales los heteroátomos se seleccionan de cada uno de manera independiente uno del otro a partir del grupo S, N y O y el residuo heteroarilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido; en el caso de sustitución en el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. La unión a la estructura general superordinada se puede efectuar a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo heteroarilo. El heteroarilo también puede ser parte de un sistema bicíclico o policíclico que tenga hasta 14 miembros de anillo, en el cual el sistema de anillo puede estar formado con anillos (hetero)cicloalifáticos o aromáticos o heteroaromáticos saturados, (parcialmente) insaturados, adicionales, es decir con un residuo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, el cual a su vez puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido. De preferencia, el residuo heteroarilo se seleccione a partir del grupo que consiste de benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-oxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. Se prefieren en particular furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo.
Dentro del alcance de la invención, las expresiones "ligado a través de grupo alifático de Ci-4" con relación a arilo, heteroarilo, residuo heterocicloalifático o residuo cicloalifático se entiende que grupo alifático de Ci_4 y arilo o heteroarilo o residuo heterocicloalifático o residuo cicloalifático tienen los significados definidos anteriormente y el arilo o heteroarilo o residuo heterocicloalifático o residuo cicloalifático está unido a la estructura general de orden superior a traves de un grupo alifático de Ci_4. El grupo alifático puede en todos los casos estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o monosustituido o polisustituido. El grupo alifático de Ci_4 de preferencia se selecciona a partir de grupos alquilo de Ci-4, de preferencia a partir del grupo que comprende -CH2-, -CH2CH2 -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH (CH2CH3)-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3 CH(CH3)-, -CH (CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C (CH3)=CH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH=CH-, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C (CH3)CH2-, -c(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CºC-, -CºCCH2- -CºCCH2CH2-, -CºCCH (CH3)-, -CH2CºCCH2- y -CºCC (CH3) · Con relación a "residuo alifático", "grupo alifático", "residuo heterocicloalifático" y "residuo cicloalifático", la expresión "monosustituido o polisustituido" se entiende que significa dentro del alcance de esta invención la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno una o más veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, en cada caso de manera independiente uno del otro, con sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que comprende F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_), N(residuo alifático de Ci_4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci_4)-C (=0)-residuo alifático de Ci-4, NH-S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, N (residuo alifático de C1_4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, =0, OH, 0CF3, 0-residuo alifático de Ci_4, 0-C (=0)-residuo alifático de Ci_4/ SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de Ci_4/ S (=0)2-O-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2-NH(residuo alifático de Ci_4), S(=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2 CN, CF3, CHO, COOH, residuo alifático de Ci-4 C(=0)-residuo alifático de 0c_4 C(=0)-0-residuo alifático de 0c_4, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)NH2, un C (=0)-NH(residuo alifático de 0c_4) y C(=0)-N(residuo alifático de Ci-4)2; en los cuales se debe entender que los radicales polisustituidos son radicales que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, ya sea en átomos diferentes o en el mismo átomo, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso de CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Un sustituyente por si mismo puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido. La polisustitución puede tomar lugar con los mismos sustituyentes o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes preferidos de "residuo alifático", grupo alifático" residuo heterocicloalifático" o "residuo cicloalifático" se seleccionan a partir del grupo que comprende F, Cl, Br, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4)2 NH-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, =0, OH, OCF3, 0-residuo alifático de C1-4, 0-C (=0)-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, S(=0)2-NH(residuo alifático de C1-4), S(=0)2-N (residuo alifático de Ci-4)2, CN, CF3, COOH, residuo alifático de C1-4, C(=0)-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, C(=0)NH2, C(=0)-NH(residuo alifático de Ci_4) y C (=0)-N (residuo alifático de Ci_4)2.
Con relación a arilo" y "heteroarilo" el termino "monosustituido o polisustituido" se entiende dentro del alcance de esta invención que significa la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo una o más veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, en cada caso de manera independiente uno del otro, con sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que \ ¾ i V\ YS comprende F, Cl, Br l oJ, ts, f .
NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de C1-4, N(residuo alifático de C1-4)-C-(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S (=0) -residuo alifático de C1-4, N(residuo alifático de Ci_4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, OH, OCF3, O-residuo alifático de C1-4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, S (=0)2-O-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2-NH(residuo alifático de Ci-4), S(=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, C(=0)H, C(=0)0H, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0-residuo alifático de Ci-4, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)NH2, C(=0)-NH(residuo alifático de Ci_4) y C (=0)-N(residuo alifático de Ci-4)2; en un átomo u opcionalmente en átomos diferentes, en los cuales un sustituyente por si mismo puede opcionalmente estar monosustituido o polisustituido. La polisustitución se efectúa con los mismos sustituyentes o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes "arilo" y "heteroarilo" preferidos son F; Cl; Br; CF3; CN; residuo alifático de Ci_4; fenilo; naftilo; piridilo; tienilo; furilo; residuo cicloalifático de 03-6; residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros; C(=0)-residuo alifático de Ci_4; CO2H; C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4; C0NH2; C(=0)-NH(residuo alifático de Ci-4); C(=0)-N(residuo alifático de Ci-4)2; OH; 0-residuo alifático de Ci-4; 0CF3; 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4; NH2; NH(residuo alifático de Ci_4); N(residuo alifático de CI-4)2; N(H)C(=0)-residuo alifático de Ci_4; S-alquilo de Ci_8; SCF3; S (=0)2residuo alifático de Ci_4; S(=0)2 N (H)residuo alifático de Ci-4.
Los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes, por ejemplo por RA, RB y Rc (sustituyentes de Ia generación), los cuales por si mismos están opcionalmente sustituidos (sustituyentes de 2a generación). Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden a su vez por si mismos estar sustituidos (sustituyentes de 3a generación). Si, por ejemplo, RA = arilo (sustituyente de Ia generación), el arilo por si mismo puede estar sustituido, por ejemplo con residuo alifático de Ci-4 (sustituyente de 2a generación). Esto produce el grupo funcional aril-residuo alifático de Ci-4. El residuo alifático de C4-4 puede después a su vez por si mismo estar sustituido, por ejemplo con C1 (sustituyente de 3a generación). En general, esto produce entonces el grupo funcional aril-residuo alifático de Ci_4—C1.
En una modalidad preferida, sin embargo, los sustituyentes de 3a generación no pueden por si mismos estar sustituidos, es decir no hay sustituyentes de 4a generación. En otra modalidad preferida, los sustituyentes de 2a generación pueden no estar re-sustituidos, es decir no hay entonces ni siquiera un sustituyente de 3a generación. En otras palabras, en esta modalidad, en el caso de de la fórmula general (I), por ejemplo, los grupos funcionales para R1 a R13 pueden cada uno si fuera apropiado estar sustituidos; sin embargo, los sustituyentes respectivos por su parte podrían no estar re-sustituidos.
En algunos casos, los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes los cuales son o llevan un residuo arilo o heteroarilo, respectivamente no sustituido o monosustituido o polisustituido, con los cuales forman junto con el átomo o átomos de carbono o heteroátomo(s) que los conectan, como el miembro de anillo o como los, un anillo, por ejemplo un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido. Ambos de estos residuos arilo o heteroarilo y los sistemas de anillo (hetero)aromáticos formados de esta manera pueden, si fuera apropiado, estar condensados con un residuo cicloalifático, de preferencia un residuo cicloalifático de C3-6, o residuo heterocicloalifático, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, o con arilo o heteroarilo, por ejemplo con un residuo cicloalifático de C3-6 tal como ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros tal como morfolinilo, o un arilo tal como fenilo, o un heteroarilo tal como piridilo, en los cuales los residuos cicloalifático o heterocicloalifático, los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos .
En algunos casos, los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes los cuales son o llevan un residuo heterocicloalifático o residuo heterocicloalifático, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido, o los cuales, junto con el átomo o átomos de carbono o heteroáto o(s) que lo(s) une(n) como miembro(s) de anillo, forman un anillo, por ejemplo un residuo cicloalifático o residuo heterocicloalifático, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido. Tanto estos residuos cicloalifático o heterocicloalifático como los sistemas de anillo alifático formados pueden estar opcionalmente fusionados con arilo o heteroarilo, es decir con un arilo tal como fenilo o con un heteroarilo tal como piridilo, siendo posible para los radicales arilo o heteroarilo así fusionados estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.
Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo utilizado en las fórmulas denota un enlazamiento de un radical correspondiente a la estructura general de orden superior .
La expresión "sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable" se entiende dentro del alcance de esta invención que significa sales del ingrediente activo en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables - en particular cuando se utilizan en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es particularmente preferido.
Las sales fisiológicamente aceptables con cationes o bases son sales del compuesto en cuestión - en forma del anión con por lo menos, de preferencia, un catión inorgánico - que son fisiológicamente aceptables - en particular cuando se utilizan en humanos y/o mamíferos.
La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula general (I), en la cual A representa CR5 o N; A2 representa CR6, N, O, S o NR7; A3 representa CR o N, y n denota 0 o 1, con la condición que si n denota 0, entonces A2 representa O, S o NR7, o si n denota 1 , entonces A2 representa CR6 o N, en la cual R5 se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U OCH2F; R6 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, 0CH3, C2H5, SCH3, 0CF3, OCHF2 U OCH2F; R7 representa residuo alifático de Ci_4 o residuo cicloalifático de C3-5, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_ en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, R8 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U OCH2F; con la condición que, si n denota 1, entonces por lo menos uno de A1, A2 y A3 denota N, con la condición que si n denota 1 y A3 denota N, entonces A1 y/o A2 denotan N, y con la condición que si n denota 1 y A2 denota N y A1 denota CR5 y A3 denota CR8, entonces R5 denota F, Cl, CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R13 representa H o residuo alifático de Ci_4, R1 denota residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH, NH(residuo alifático de Ci_ ), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C (=0)OH, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, ¾L <, ¡V ts, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0- residuo alifático de Ci_4, OCF3, 0CH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)-0CH3 y C(=0)-0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4), un N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN y C(=0)0H, R2 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Cx-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, o denota S-R9, O-R10 o N(RnR12), en los cuales R9 y R10 en cada caso representan residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de CX-4 y C(=0)OH, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o en cada caso representan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de 03_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), un N(residuo alifático de Ci-)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, con la condición que si R9 o R10 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R11 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4, y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4, residuo cicloalifático de C3_6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)-OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2/ NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R12 denota residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y no sustituido O-residuo alifático de Ci_4, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Oi_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0CH3 y C(=0)-0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2/ NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de C^ , OCF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, R3 denota residuo alifático de Ci_10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4) N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3-6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de 04-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de 04_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C4-, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, con la condición que si R3 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2í OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)OC2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), un N(residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci- y C(=0)0H, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN y C(=0)0H, R4 denota H o residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_ en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, 0CF3, CF3 y no sustituido O-residuo alifático de Ci-, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros bencilo, fenilo, tienilo piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de C1-4)2, -O, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Cx_4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2HS, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, Y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, N¾, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de C1-4 ) 2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C (=0)OH.
Dentro del alcance de la presente invención, el elemento estructural central de la fórmula general (I) representa un residuo heteroarilo de 5 miembros o uno de 6 miembros. El residuo es aromático como se representa mediante la presentación de enlace discontinuo.
Si n representa 1, entonces el elemento estructural central en la fórmula general (I) representa un residuo heteroarilo de 6 miembros (la): Si n representa 0, entonces la estructura parcial en la fórmula general (I) representa un residuo heteroarilo de 5 miembros (Ib) o (Ic): En una modalidad de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque n denota 0 y el compuesto está representado por la fórmula general (Ib).
En una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque n denota 0 y el compuesto está representado por la fórmula general (Ib), en la cual A2 representa O y A3 representa CR8 (Ib-1) A2 representa S y A3 representa CR8 (Ib-2) A2 representa NR7 y A3 representa CR8 (Ib-3) A2 representa 0 y A3 representa N (Ib-4) A2 representa S y A3 representa N (Ib-5) A2 representa NR7 y A3 representa N (Ib-6) En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque n denota 0 y el compuesto está representado por la fórmula general, en la cual A2 representa 0 y A3 representa N (Ib-4); o A2 representa S y A3 representa N (Ib-5); o A2 representa NR7 y A3 representa N (Ib-6).
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque n denota 1 y el compuesto está representado por la fórmula general (la), en la cual A1 representa N y A2 representa CR6 y A3 representa CR8 (Ia-1) A1 representa CR5 y A2 representa N y A3 representa CR8 (Ia-2) A1 representa N y A2 representa N y A3 representa CR8 (Ia-3) ;o A1 representa N y A2 representa CR6 y A3 representa N (Ia-4) A1 representa CR5 y A2 representa N y A3 representa N (Ia-5) · ; o A1 representa N y A2 representa N y A3 representa N (Ia-6) En una modalidad preferida, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque n denota 1 y el compuesto está representado por la fórmula general (la), en la cual A1 representa N y A2 representa CR6 y A3 representa CR8 (Ia-1); o A1 representa CR5 y A2 representa N y A3 representa CR8 (Ia-2); o A1 representa N y A2 representa CR6 y A3 representa N (Ia-4); o A1 representa CR5 y A2 representa N y A3 representa N (Ia-5).
Asimismo, se selecciona de manera particular los residuos R5, R6, R7 y R8.
En otra modalidad de la invención, R5 denota F, Cl, CH3, OCH3 O CH2CH3.
Incluso en otra modalidad de la invención, R6 denota H.
Incluso en otra modalidad de la invención, R denota CH3, CH2CH3 o ciclopropilo .
Incluso en otra modalidad de la invención, R1 denota H.
En una modalidad preferida, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque R5 denota F, Cl, CH3, OCH3 o CH2CH3; y/o R6 denota H; y/o R7 denota CH3, CH2CH3 o ciclopropilo; y/o R8 denota H.
En una modalidad del compuesto de conformidad con la fórmula general (I), R13 representa H o residuo alifático de Ci_4.
En una modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I), R13 representa H o CH3.
En una modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I), R1 denota residuo alifático de Ci_i0, de preferencia residuo alifático de Ci_8, no sustituido o monosustituido polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de CI_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, S(=0)2_residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H de preferencia denota residuo alifático de Ci_io, de manera más preferida un residuo alifático de Ci-b, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3_io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C3-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, residuo cicloalifático de C3-6, y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4), un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, de preferencia un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Cx-4)2, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2 OH, =0, residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN y C(=0)0H.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I), el residuo R1 representa la estructura parcial (TI) en la cual m denota 0, 1, 2, 3 o 4, de preferencia denota 0, 1, 2 o 3, de manera más preferida denota 0, 1, o 2, Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH (residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4), OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 o C(=0)-0H, o juntos denotan =0, de preferencia representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_ o residuo alifático de Ci_4, o juntos denotan =0, de manera más preferida representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de Ci_ o residuo alifático de Ci-4, o juntos denotan =0, de manera incluso más preferida representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, OH, 0-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de Ci_, o juntos denotan =0, y Rlc denota residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4/ 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=O)-0H, de preferencia denota residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Cx_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, residuo alifático de Ci_4 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, de preferencia cuando m es ¹ 0, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de 0c_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, o denota -de preferencia cuando m es O o 2, de manera más preferida cuando m es 0- arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, de preferencia cuando m es = 0, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Cx-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de CI_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C3-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H.
De preferencia, R1 representa la estructura parcial (TI), en la cual m denota 0, 1, o 2, Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci-4 o residuo alifático de Ci_4, y Rlc denota residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de C_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3 residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H.
En una modalidad adicional preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I), el residuo R1 representa la estructura parcial (TI), en la cual m es 0, 1 o 2, de preferencia 0 o 2, de manera más preferida 2, y Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, OH, O-residuo alifático de Ci-4 o residuo alifático de Ci_4, de preferencia H, F, OH, CH3 U OCH3; Rlc denota residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, CF3 y residuo alifático de C1-4 no sustituido, de preferencia denota residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, CF3, y residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota un residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, CF3, y residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o en la cual m es 0 o 2, de manera más preferida 0, y R13 ^ Rib representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, OH, O-residuo alifático de Ci-4 o residuo alifático de Ci_4, de preferencia H, F, OH, CH3 U OCH3; y Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, OCF2H, SCF3, N02, N (residuo alifático de Ci-4)2, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 C(=0)0C2H5 y fenilo, de preferencia denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5 y fenilo, en los cuales el fenilo puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0CH3, CF3 y OCF3.
De preferencia, R1 representa la estructura parcial (TI), en la cual m denota 1 o 2, Rla y Rlb representan H, Rlc denota residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci-4, o denota residuo cicloalifático de C3_i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, o m denota 0 y Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3 residuo alifático de _ y C(=0)0H.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque R2 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2/ OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, o denota S-R9, O-R10 o N(RnR12), en los cuales R9 y R10 en cada caso representan residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, T, NO2, NH2/ NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4 CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)OH, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o en cada caso representan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), un N(residuo alifático de Oi-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de CX-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1_4 y C(=0)0H, con la condición que si R9 o R10 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R11 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci.-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, C(=0)-0-residuo alifático de Ci-4, residuo cicloalifático de C3_6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de C1-4 ) 2 OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, C(=0)-O-residuo alifático de C4-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Cx-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R12 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de <01-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0CH3 y C(=0)-0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros , ¡v! f bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)OH.
De preferencia, R2 denota un residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-s o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_, 0CF3, SCF3, CF3 CN, y residuo alifático de Ci_4. o R2 denota S-R9 u O-R10, en los cuales R9 y R10 en cada caso representan residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, CF3, y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Cl-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, de preferencia un grupo alifático de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, y residuo alifático de C1-4, con la condición que si R9 o R10 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R2 denota N(RnR12), en el cual R11 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota un residuo cicloalifático de C3_6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, CF3, y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN y residuo alifático de Ci_4, con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y en la cual R12 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN, y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Cj_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0- residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, y C(=0)OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyent que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H.
De manera más preferida, R2 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3 y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con OH u 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, o R2 denota S-R9 u O-R10, en los cuales R9 y R10 en cada caso denotan residuo alifático de Cl-6 r no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, CF3 y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o en cada caso denotan residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente, que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-io o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso puede estar ligado, de preferencia está ligado, a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, con la condición que si R9 o R10 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R2 denota N(R R12), en el cual R11 denota residuo alifático de Ci-6/ no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3, y residuo alifático de Ci_4 en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R11 denota residuo cicloalifático de C3-7 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, y un residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede estar ligado a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R12 denota residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo y etilo, o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno gue los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo, no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente fusionado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo fusionados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, bencilo, fenilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OCH3, OCF3, CF3, y residuo alifático de C1-4.
De manera más preferida, R2 denota metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo o propenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de C1-4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y un O-residuo alifático de Ci_4, de preferencia OCH3, de manera más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso no está sustituido, o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, de preferencia denota ciclopropilo o tetrahidropiranilo, de manera más preferida ciclopropilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y O-residuo alifático de Ci-4, de preferencia 0CH3, de manera más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de Ci_ en cada caso no está sustituido, y en los cuales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo pueden en cada caso estar opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci_ no sustituido, de preferencia a través de un grupo alifático de Ci_2 no sustituido, o R2 denota S-R9 u O-R10, eEn los cuales R9 y R10 en cada caso denotan metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo y propenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y O-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, o en cada caso denotan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, de preferencia ciclopropilo u oxetanilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de C1-4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y O-residuo alifático de Ci_4, de manera más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, y en los cuales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R9 o R10 denota piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, cada uno de estos residuos está ligado a través de un átomo de carbono, o R2 denota N(R1XR12), en el cual R11 denota residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, =0, OH y OCH3, de preferencia no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y 0CH3, de manera más preferida no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F y 0CH3, de preferencia denota residuo alifático de Ci-6, de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y n-hexilo, y R12 denota metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, de manera más preferida metilo o etilo, o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de C1-4 y residuo alifático de Ci_4, de manera más preferida no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y 0-residuo alifático de C1-4, de preferencia forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido.
En una modalidad preferida particular de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2-ciclopropilo, OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, O-ciclopropilo, SCH3, SC2H5, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, S-ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N(CH3)2, N(CH3)C2H5, N (CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N(CH3)-ciclopropilo, N(C2H5)2, N(C2H5)CH2CH2CH3, N(C2H5)CH(CH3)2, N(C2H5)-ciclopropilo, N-aziridinilo, N-azetidinilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-morfolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con F, OH y/u OCH3.
En una modalidad adicional de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque R3 denota a residuo alifático de Ci_i0, de preferencia un residuo alifático de Ci-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)O-residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-io o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, C (=0)0-residuo alifático de Ci-4, residuo cicloalifático de C3-6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de 04-4 y C(=0)0H, con la condición que si R3 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros bencilo, fenilo tienilo piridílo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)OC2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH (residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados, de preferencia en cada caso está ligado, a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, CN y C(=0)0H, y R4 denota H o residuo alifático de Ci_i0/ de preferencia residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3-6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH (residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo, piridilo o tienilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo fusionados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 bencilo fenilo, tienilo piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales el residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N (residuo alifático de Ci_4)2, =0, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)OC2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H.
En una modalidad adicional preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I), R3 representa la estructura parcial (T2), — (CR3aR3b)- R3C (T2), en la cual o denota 0, 1, 2 o 3, R3a y R3b representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de C1-4 o juntos denotan =0, y R3C denota residuo alifático de Cj_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos, de preferencia no sustituido o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, OCH3, CF3 y OCF3, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-C -residuo alifático, OCF3, CF3, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-OH, y R4 denota H o residuo alifático de Ci-4 no sustituido o residuo alifático de C1-4, monosustituido con 0CH3, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, C(=0)0H, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, residuo alifático de Ci_4, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 está en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H y residuo cicloalifático de C3_6, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 puede en cada caso estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-6, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, de preferencia oxetanilo u oxiranilo, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5.
De manera más preferida, R3 representa la estructura parcial (T2), en la cual o denota 0, 1, 2 o 3, de preferencia denota 1 o 2, de manera más preferida denota 1, R3a y R3b representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, O-residuo alifático de C1-4 o residuo alifático de Ci_4 o juntos denotan =0, de preferencia representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, O-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de Ci_4 o juntos denotan =0, y R3c denota residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, =0, O-residuo alifático de Ci_4, CF3, y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, O-residuo alifático de Ci_4, CF3, y residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, de preferencia no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CF3 y OCF3, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, y R4 denota H o residuo alifático de C1-4 no sustituido o residuo alifático de C1-4 monosustituido con 0CH3, en los cuales el residuo alifático de C1-4 de preferencia en cada caso se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo y etilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, azepanilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)0H, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, residuo alifático de C1-4, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en los cuales el residuo alifático de 0c-4 está en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia está en cada caso no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, residuo alifático de C!_4, C(=0)0H y residuo cicloalifático de C3_6, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 puede en cada caso estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, CF3, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3_6, , de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros, de preferencia oxetanilo u oxiranilo, en los cuales el residuo cicloa1ifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, =0, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C (=0)OC2H5.
En una modalidad adicional preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I), R3 representa la estructura parcial (T2), en la cual o denota 0, 1, 2 o 3, R3a y R3b representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, CH3 u 0CH3, o juntos denotan =0, R3C denota residuo alifático de Ci_4 no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, O-residuo alifático de Ci_4 y CF3, O denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci_4, y R4 denota H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3 o CH2CH2CH2OCH3, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heteroalifático, que se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)0H, OCH3, OCH2CH3, OCF3, SCF3, CF3, C(=0)CH3, C(=0)0CH3, CH2CF3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y ciclopropilo.
En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque A1 representa CR5, N; A2 representa CR6, N, 0, S o NR7; A3 representa CR8 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que si n denota 0, entonces A2 representa O, S o NR7, o si n denota 1, entonces A2 representa CR6 o N, en la cual R5 denota F, Cl, CH3, 0CH3 o CH2CH3; y/o R6 denota H; y/o R7 denota CH3, CH2CH3 o ciclopropilo; y/o R8 denota H; con la condición que, si n denota 1, entonces por lo menos uno de A1, A2 y A3 denota N, con la condición que si n denota 1 y A3 denota N, entonces A1 y/o A2 denota N, y con la condición que si n denota 1 y A2 denota N y A1 denota CR5 y A3 denota CR8, entonces R5 denota F, Cl, CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R13 representa H o CH3; R1 representa la estructura parcial (TI), (T1), en la cual m denota 1 o 2, Rla y Rlb representan H y Rlc denota residuo alifático de Cj-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci-4, o en la cual m denota 0 y Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, 0(=0)002H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3 residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2-ciclopropilo, OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, O-ciclopropilo, SCH3, SC2H5, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, S-ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N(CH3)2, N(CH3)C2H5, N (CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N (CH3)-ciclopropilo, N(C2H5)2, N (C2H5)CH2CH2CH3, N(C2H5)CH(CH3)2, N(C2H5)-ciclopropilo, N-aziridinilo, N-azetidinilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-morfolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con F, OH y/u OCH3; R3 representa la estructura parcial (T2) (T2), en la cual o denota 0, 1, 2 o 3, R3a y R3b representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, CH3 u OCH3, o juntos denotan =0, R3C denota residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, 0-residuo alifático de Ci_4 y CF3, O denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci-4, CF3 y residuo alifático de Ci-4, o denota arilo o heteroarilo,en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, O-residuo alifático de Cx_4, OCF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci-, y R4 denota H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3 O CH2CH2CH2OCH3, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)0H, OCH3, OCH2CH3, 0CF3, SCF3 , CF3 , C (=0) CH3, C (=0) 0CH3, CH2CF3 , CH2OH, CH2OCH3 , CH2CH2OCH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y ciclopropi]o.
En otra modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula general (I) se caracteriza porque A1 representa CR5, N; A2 representa CR6, N, O, S o NR7; A3 representa CR8 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que si n denota 0, entonces A2 representa O, S o NR7, o si n denota 1, entonces A2 representa CR6 o N, en los cuales R5 denota F, Cl, CH3, OCH3 o CH2CH3; y/o R6 denota H; y/o R7 denota CH3, CH2CH3 o ciclopropilo; y/o R8 denota H; con la condición que si n denota 1, entonces por lo menos uno de A1, A2 y A3 denota N, con la condición que si n denota 1 y A3 denota N, entonces A1 y/o A2 denota N, y con la condición que si n denota 1 y A2 denota N y A1 denota CR5 y A3 denota CR8, entonces R5 denota F, Cl, CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R1 representa fenilo o piridilo, de preferencia fenilo, en cada caso no sustituido o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, CF3, y CH3, R2 denota CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo o tetrahidropiranilo, o denota S-R9 u O-R10, en los cuales R9 y R10 en cada caso denotan CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o C(CH3)3, o denota N(RI:LR12), en el cual R11 denota CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o C(CH3)3, R12 denota H, CH3 o CH2CH3, o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con F, OH y/u 0CH3; R3 denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, morfolin-l-ilmetilo, piperazin-1- ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo o tetrahidropiran-4-ilmetilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, 0-residuo alifático de Ci-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, y R4 denota CH3, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta residuo heterocicloalifático, que se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con F, OH, CH3 y/u 0CH3.
De manera especialmente particular se prefieren compuestos de conformidad con la fórmula general (I) que se seleccionan a partir del grupo que comprende: 1 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; 2 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4,6-dimetoxi-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; 3 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 4 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2-metil- 6-moríolin-4-il-4-propil-piridin-3-carboxílico; 5 Amida del ácido N-(4,-dimetil-pentil )-4-etoxi-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 6 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-[(3R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-metil-6- orfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 7 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxilico; 8 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico; 9 Amida del ácido 4-isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; 10 Amida del ácido 4-etilsulfanil-N- [(3-fluoropenil)-metil]-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; 11 Amida del ácido 4-etilsulfanil-N- [(3-fluorofenil)-metil]-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 12 Amida del ácido 4-etilsulfanil-N- [(-fluorofenil)-metil]-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 13 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 14 Tímida del ácido N- [ ( 4-clorofenil ) -metil] -4-etilsulfanil-2-metil-6- [(3R)-3-metil-morfolin-4-il]-piridin-3-carboxílico; 15 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-etilsulfanil-2-metil-6- [(3R)-3-metil-morfolin-4-il]-piridin-3-carboxílico; 16 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-ciclopropil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 17 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 18 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-etoxi-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 19 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-dimetilamino-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 20 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-3-(1-metil-propil)-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico; 21 Amida del ácido N- (2-ciclopentil-etil)-3-(1-metil-propil)-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxilico; 22 Amida del ácido 4-isopropil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amino]-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; 23 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico; 24 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4- isopropil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amino]-tiazol-5-carboxilico; 25 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4 isopropil-2-morfolin-4-il-tiazol-5-carboxílico; 26 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4 isopropil-2-piperidin-1-il-tiazol-5-carboxílico; 27 Amida del ácido N- (4,4-dimetil-pentil)-4 isopropil-2-piperidin-l-il-tiazol-5-carboxílico; 28 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4 isopropil-2-([1,4]oxazepan-4-il)-tiazol-5-carboxílico; 29 Amida del ácido N- (4,4-dimetil-pentil)-4 isopropil-2- ([1,4]oxazepan-4-il)-tiazol-5-carboxílico; 30 Amida del ácido N-[(3,4-difluoro-fenil)-metil]-2 morfolin-4-il-4-propil-tiazol-5-carboxilico; 31 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4 isopropil-2-morfolin-4-il-oxazol-5-carboxilico; 32 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4 isopropil-2-morfolin-4-il-oxazol-5-carboxílico; 33 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-5 isopropil-3-meti1-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-carboxilico; 34 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-5 isopropil-3-metil-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-carboxílico; 35 Amida del ácido 2-(metil-tetrahidro-piran-4-i1 amino)-4- (trifluorometil)-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; 36 Amida del ácido 2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-4- (trifluorometil)-N-[[3-(trifluorometiloxi)fenil]-metil]-tiazol-5-carboxilico; 37 Amida del ácido N-[1-(4-clorofenil)-etil]-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-4-(trifluorometil)-tiazol-5-carboxilico; 38 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-4-(trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 39 Tímida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2- [metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amino]-4- (trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 40 Amida del ácido 2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; 41 Amida del ácido 2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-N-[[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-metil]-tiazol-5-carboxílico; 42 Amida del ácido N- [1-(4-clorofenil)-etil]-2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 43 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 44 Amida del ácido 2-morfoolin-4-il-4- (trifluorometil)-N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; respectivamente en forma de los compuestos libres, en forma de las sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables y/o en forma de solvatos, y/o, si fuera aplicable como racemato; como enantiómeros individuales, como diastereómeros individuales, as mixtures de enantiómeros en cualquier relación de mezclado o como diastereómeros en cualquier relación de mezclado.
Los compuestos de la fórmula general (I) y los estereoisómeros correspondientes y también las sales y solvatos correspondientes respectivos son toxicológicamente seguros y por lo tanto son apropiados como ingredientes activos farmacéuticos en composiciones farmacéuticas.
En otro aspecto, la presente invención por lo tanto también se refiere a una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), en cada caso si fuera apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular los enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o respectivamente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, y también si fuera apropiado uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención son apropiadas en particular para la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para inhibición del canal de K+ KCNQ2/3 y/o estimulación del canal de K+ KCNQ2/3, es decir éstos ejercen un efecto agonista o antagonista.
De igual manera, las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención de preferencia son apropiadas para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. La composición farmacéutica de conformidad con la invención es apropiada para administración a adultos y niños, incluyendo infantes en edad de caminar y bebés.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención se puede preparar como una forma farmacéutica liquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, aspersiones, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastes, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma de multiparticulado, por ejemplo en forma de comprimidos o gránulos, si fuera apropiado compactados como tabletas, decantados en cápsulas o suspendidos en un liquido, y también ser administrados como tal.
Además de por lo menos un compuesto sustituido de la fórmula general (I), si fuera apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezclas de los estereoisómeros, en particular los enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o si fuera apropiado en forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de conformidad con la invención de manera convencional puede contener auxiliares farmacéuticos fisiológicamente aceptables adicionales los cuales, por ejemplo, se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste de excipientes, materiales de relleno, solventes, diluyentes, sustancias activas en superficie, colorantes, conservadores, agentes de voladura, aditivos para deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los auxiliares fisiológicamente aceptables y también de las cantidades de los mismos que se van a utilizar depende de si la composición farmacéutica se va a aplicar por vía oral, por via subcutánea, por vía parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo a infecciones de la piel, las membranas mucosas y de los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, comprimidos, gotas, jugos y jarabes de preferencia son apropiadas para aplicación oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones en polvo que se pueden reconstituir fácilmente y también las aspersiones de preferencia son apropiadas para aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de conformidad con la invención utilizados en la composición farmacéutica de conformidad con la invención en un depósito, en una forma disuelta o en un emplaste, y agregando agentes adicionales que promuevan la penetración de la piel si fuera apropiado, son preparaciones para aplicación percutánea apropiadas. Las formas de preparación aplicables por via oral o percutánea pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de conformidad con la invención también en una manera retardada.
Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención se pueden preparar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos convencionales conocidos en la téenica, tal como son descritos por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular en la Parte 8, Capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se introduce con la presente a manera de referencia y forma parte de la descripción. La cantidad que se va a administrar al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) antes indicada puede variar y depende por ejemplo del peso o edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la severidad del trastorno. De manera convencional, se aplican 0.001 a 100 mg/kg, de preferencia 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferida 0.05 a 50 mg de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención por kilogramo de peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es apropiada para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es más apropiada para el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades y/o trastornos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
La composición farmacéutica de conformidad con la ? invención de preferencia es particularmente apropiada para el tratamiento de dolor, de manera más particularmente preferida de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor muscular, y de manera más particular para el tratamiento de dolor neuropático.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia también es apropiada para el tratamiento y/o profilaxis de epilepsia.
En un aspecto adicional de la presente invención, la invención se refiere por lo tanto a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y también si fuera apropiado de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, especialmente dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
Se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de manera más particular dolor neuropático.
También se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de epilepsia.
En otro aspecto de la invención, la presente invención también se refiere a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y también si fuera apropiado de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
Se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de manera más particular dolor neuropático.
También se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de epilepsia.
Otro aspecto de la presente invención es un método para tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, en un mamífero, de preferencia de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, inconlinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I).
La efectividad contra el dolor se puede mostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), mediante experimentos de retiro de la cola (por ejemplo de conformidad con D'Amour y Smith (J. Phar . Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o mediante la prueba de formalina (por ejemplo de acuerdo a D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174). La efectividad contra epilepsia se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de ratón DBA/2 (De Sarro et al., Naunyn-Sch iedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Los compuestos de conformidad con la invención de preferencia tienen un valor de CE50 de no más de 10000 nM o no más de 8000 nM, de manera más preferida no más de 7000 nM o no más de 6000 nM, todavía más preferido no más de 5000 nM o no más de 3000 nM, de manera incluso más preferida no más de 2000 nM o no más de 1000 nM, todavía de manera incluso más preferida no más de 800 nM o no más de 700 nM, de manera incluso más preferida no más de 600 nM o no más de 500 nM, todavía de manera incluso más preferida no más de 400 nM o no más de 300 nM, de manera más preferida no más de 200 nM o no más de 150 nM y especialmente no más de 120 nM o no más de 100 nM. Los métodos para determinar el valor de CE50 son conocidos por el experto en la téenica. El valor de CE50 de preferencia se determina mediante fluorimetría, de manera particularmente preferida como se describe más adelante bajo "experimentos farmacológicos".
La invención también provee procedimientos para la preparación de los compuestos sustituidos de conformidad con la invención.
Los compuestos químicos y los componentes de reacción utilizados en las reacciones y esquemas de reacción descritos más adelante se pueden conseguir comercialmente o en cada caso se pueden preparar utilizando métodos convencionales conocidos por el experto en la téenica.
Las reacciones descritas se pueden efectuar cada una bajo las condiciones convencionales con las cuales está familiarizado el experto en la técnica, por ejemplo con respecto a la presión o el orden en el que se agregan los componentes. Si fuera apropiado, el experto en la técnica puede determinar el procedimiento óptimo bajo las condiciones respectivas realizando pruebas preliminares sencillas. Los intermediarios y los productos finales que se obtienen utilizando las reacciones descritas anteriormente en la presente solicitud se pueden purificar y/o aislar cada uno, si se desea y/o si se requiere, utilizando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los procedimientos de purificación apropiados son por ejemplo procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos tales como cromatografía en columna o cromatografía preparativa. Todos los pasos de procedimiento descritos más adelante, asi como la purificación y/o aislamiento respectivos de los intermediarios o productos finales, se pueden efectuar parcialmente o completamente bajo una atmósfera de gas inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno.
Si los compuestos de conformidad con la fórmula general (I) se obtienen, después de la preparación de los mismos, en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, de preferencia en forma de los racematos u otras mezclas de sus diversos enantiómeros y/o diastereómeros, éstos se pueden separar y si fuera apropiado aislar utilizando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la téenica. Los ejemplos incluyen procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o bajo presión elevada, de preferencia procedimientos de MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. Estos procedimientos permiten que los enantiómeros individuales, por ejemplo sales diastereoméricas formadas por medio de de HPLC de fase estacionaria quiral o por medio de cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)—10— alcanforsulfónico, se puedan separar uno del otro.
Las diversas modalidades, y en particular las preferidas, el primer aspecto de la presente invención se aplican de manera análoga -cambiando lo que se tenga que cambiar- a los otros aspectos de la presente invención.
ESQUEMA GENERAL DE REACCIÓN I (síntesis de los precursores SM01-SM08): Se conoce una pluralidad de síntesis y de rutas de síntesis para los compuestos de las fórmulas generales SM01 a SM08 y precursores estructuralmente relacionados con un patrón muy amplio de sustitución para los residuos R5, R6, R7, R8 y R2 en la literatura especializada actual. Los intermediarios previamente desconocidos de las fórmulas generales SM01 a SM08 con patrones de sustitución similares para los residuos R5, R6, R7, R8 y R2 como se indica más adelante en la presente solicitud y cuyas síntesis no se describen con mayor detalle pueden ser producidos por el experto en la téenica de conformidad con estos métodos conocidos o mediante combinación de los métodos conocidos.
ESQUEMA GENERAL DE REACCION II ciVVcl A¾)S orOMe OEt IM01 I En etapaOl, etapa06, etapa08 y etapal2, los cloro-heteroarenos de las fórmulas generales IM01, IM03, IM04 and IM07 respectivamente, se pueden transformar en los correspondientes amino-heteroarenos de las fórmulas generales IM02, IM05, IM06 y I respectivamente, con aminas de la fórmula general HNR2R3 de conformidad con métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en microondas, sin diluir o en solución, por ejemplo en acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano, N-metil-2-pirrolidona o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, opcionalmente mediante adición de un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfin)-paladio, bis (dibencilidneacetona)-paladio(0), o tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo (2-bifenil)di-ter-butilfosfina o 2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
En etapa02, etapa04, etapa09, y etapall, los cloro-heteroarenos de las fórmulas generales IM01, IM02, IM04, e IM06 respectivamente, se pueden transformar en los correspondientes R2-sustituidos-heteroarenos de las fórmulas generales IM03, IM05, IM07 y I respectivamente, con compuestos de la fórmula general Y-R2, en la cual Y denota hidrógeno, un metal o residuo organometálico, por ejemplo sodio, bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, tributilestaño o ácido borónico, o un residuo para formar un reactivo organometálico, de conformidad con métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en microondas, sin diluir o en solución, por ejemplo en acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, metanol o etanol, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, opcionalmente mediante adición de un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfin)-paladio, bis(dibencilidenacetona)-paladio(0), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), [1,3-bis(difenilfosfino)propano]-dicloroníquel (II) o hierro(III) acetilacetonato, opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo (2-bifenil)di-ter-butilfosfina o 2'-bis(difenilfosfino)-1, 1' -binaftilo.
En etapa03, etapa05, etapa07 y etapalO, los ásteres de las fórmulas generales IM01, IM02, IM03 e IM05, respectivamente, se pueden transformar en las amidas de las fórmulas generales IM04, IM06, IM07 y I respectivamente, con aminas de la fórmula general R1-C(H)(R13)-N¾ de conformidad con métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo mediante la adición de trimetil-aluminio, o mediante hidrólisis del éster para producir el ácido carboxilico correspondiente seguido por reacción con aminas de la fórmula general R1-C(H)(R13)-NH2 de conformidad con métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo utilizando un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los compuestos asi obtenidos de la fórmula general I se pueden transformar adicionalmente para introducir y/o intercambiar uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 mediante reacciones de derivatización sencillas conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo reacciones de esterificación, formación de éster, formación de amida, eterificación, corte del éter, oxidación, reducción, hidrogenación, sustitución o copulación cruzada.
EJEMPLOS La indicación "M" son indicaciones de concentración en mol/1, "MS" significa espectrometría de masas, "T.amb." significa a temperatura ambiente (23 + 7°C), "CCF" significa cromatografía en capa fina.
Abreviaturas adicionales: AcOH = ácido acético; d días salmuera solución de cloruro de sodio acuosa saturada DCM = dicloro etano éter = éter dietilico EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h = hora(s) m/z = relación masa a carga MeOH = metanol iran = minutos THF = tetrahidrofurano v/v = volumen en volumen p/p = peso en peso Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados. Todas las temperaturas no están corregidas. Todos los materiales de partida que no están explícitamente descritos están ya sea comercialmente disponibles (los detalles de proveedores tales como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TC1, Oakwood, etc. se pueden en base de datos de compuestos químicos disponibles Symyx® (Symyx® Available Chemicals Database) de MDL, San Ramón, EE.UU. o la base de datos SciFinder® (SciFinder® Database) de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita de manera precisa en la literatura especializada (los directrices experimentales se pueden encontrar en la base de datos Reaxys® (Reaxys® Database) de Elsevier, A sterdam, Los Países Bajos o la base de datos SciFinder® (SciFinder® Database) de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o se pueden preparar utilizando los métodos convencionales conocidos por el experto en la téenica. Las relaciones de mezclado de los solventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v. Todos los productos intermediarios y los compuestos de ejemplo se caracterizan analíticamente por medio de espectroscopia 1H-RMN. Además, se realizan pruebas de espectrometría de masas (MS, m/z para [M+H]+) para todos los compuestos de ejemplo y productos intermediarios seleccionados.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE EJEMPLO SÍNTESIS DEL EJEMPLO 1 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-6- metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico a) Síntesis de ester metílico del ácido 3-amino-2-(etoxicarbonil-carbamoil)-but-2-enoico A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-but-2-enoico (1.0 g, 8.67 minóles) en éter seco (25 mi) se agrega éster etílico del ácido N-(oxo-metilen)-carbámico (1 g, 8.67 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agita a 0-5°C durante 4 horas. El sólido se recolecta mediante filtración, se enjuaga con éter y se seca a presión reducida a temperatura ambiente para obtener el éster metílico del ácido 3-amino-2- (etoxicarbonil-carbamoil)-but-2-enoico (0.71 g, 3.08 mmoles, 36%). b) Síntesis de éster metílico del ácido 4-metil-2,6-dioxo-3H-pirimidin-5-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 3-amino-2-(etoxicarbonil-carbamoil)-but-2-enoico (0.71 g, 3.08 mmoles) y trietilamina (solución acuosa al 30%, 0.56 mi) se agita a 50°C durante 18 horas. Se agrega otra porción de trietilamina (solución acuosa al 30%, 0.1 mi) y la mezcla de reacción se deja a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora y después se acidifica con AcOH. El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca al vacío para obtener éster metílico del ácido 4-metil-2,6-dioxo-3H-pirimidin-5-carboxílico (0.33 g, 1.79 mmoles, 58%), el cual se utiliza directamente para el siguiente paso. c) Síntesis de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-carboxílico Se disuelve éster metílico del ácido 4-metil-2,6-dioxo-3H-pirimidin-5-carboxílico (0.64 g, 3.48 mmoles) en cloruro de fosforilo (6.5 mi) y a éste se agrega tributilamina (1.75 mi). La mezcla resultante se calienta a 95°C durante 3 horas. El exceso de cloruro de fosforilo se elimina mediante destilación y se agrega agua con hielo a la mezcla de reacción y se extrae con EtOAc (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (30 mi), salmuera (30 mi), se evaporan hasta sequedad para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de EtOAc/hexano) lo que permite obtener el éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-carboxílico (0.45 g, 2.04 mmoles, 59%). d) Síntesis de éster metílico del ácido 2-cloro-4-etilsulfanil-6-metil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-metil-pirimidin-5-carboxílico (0.18 g, 0.82 mmoles) en dimetilformamida (3.5 mi) se agrega carbonato de potasio (0.17 g, 1.23 mmoles) a temperatura ambiente, seguido por la adición de tioetanol (0.076 mi, 1.03 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con agua con hielo y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan al vació para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de EtOAc/hexano) para producir éster metílico del ácido 2-cloro-4-etilsulfanil-6-metil-pirimidin-5-carboxílico, junto con otros productos mono-sustituidos y bis-sustituidos. No se hace un intento adicional de purificación. e) Síntesis de éster metílico del ácido 4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico La mezcla obtenida a partir del paso previo (0.16 g, ~0.65 mmoles) se disuelve en acetonitrilo (2.5 mi) y a ésta se agregan trietilamina (0.27 mi, 1.95 mmoles) y morfolina (1 14 mg, 1 .3 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Después que finaliza la reacción, se evapora el solvente y el sólido se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de EtOAc/hexano), lo que permite obtener el éster metílico del ácido 4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (0.06 g, 0.2 mmoles, 31%). f) Síntesis de ácido 4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4-etilsulfanil-6-metil-2- orfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (0.14 g, 0.47 m oles) en dioxano (3.5 mi) se agrega hidróxido de sodio acuoso 1 M (3.5 mi) y se calienta a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora, se diluye con agua (10 mi) y se acidifica con ácido clorhídrico 1 M hasta pH 3. La capa acuosa se extrae con EtOAc (5 x 20 mi) y se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi) y se seca con sulfato de sodio. La evaporación del solvente permite obtener ácido 4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (0.09 g, 0.32 mmoles, 68%). g) Síntesis de amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfañil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (0.09 g, 0.32 mmoles) en diclorometano (1.5 mi) se agregan hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (145 mg, 0.38 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.16 mi, 0.95 mmoles) a 0°C seguido por la adición de 4-clorobencilamina (47 mg, 0.38 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con agua con hielo (10 mi) y se extrae con DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 i), salmuera (20 mi) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La evaporación a presión reducida permite obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) para producir amida del ácido N-[(4-clorofenil)- etil]-4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (Ejemplo 1) (85 mg, 0.21 mmoles, 66%).
[M+H]+ 407.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 2 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4,6-dimetoxi-2- morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxilico a) Síntesis de ácido 2-cloro-4 ,6-dimetoxi- pirimidin-5-carboxílico Se disuelve 2-cloro-4,6-dimetoxi-pirimidina (5.0 g, 28.6 mmoles) en THF (100 mi) y se agrega n-butil-litio (15% en hexano) (20.0 mi, 32.0 mmoles) a -70°C en el transcurso de un periodo de 30 in. La mezcla se deja agitar durante 30 in a -10°C antes de enfriar hasta -70°C y la adición posterior dióxido de carbono sólido (3.78 g, 85.9 mmoles). La mezcla se agita durante 30 min a -70°C y después 1 hora adicional a 0°C. Se agrega agua y la mezcla se lava con EtOAc (50 i) y se acidifica con ácido clorhídrico 2M hasta pH 3. El precipitado se elimina mediante filtración y se seca al vacío para producir ácido 2-cloro-4,6-dimetoxi-pirimidin-5-carboxílico (1.85 g, 8.45 mmoles, 30%). b) Síntesis de amida del ácido 2-cloro-N-[(4-clorofenil)-metil - -dimetoxi-pirimidin-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 2-cloro-4,6-dimetoxi-pirimidin-5-carboxílico (0.66 g, 3.0 mmoles) en THF (25 mi) se agregan hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1.14 g, 3.0 mmoles) y trietilamina (0.16 mi, 0.95 mmoles) seguido por la adición de -clorobencilamina (0.53 g, 3.75 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 55°C. Después que finaliza la reacción, el solvente se elimina mediante destilación y el sólido se disuelve en EtOAc (250 mi). La capa orgánica se lava con agua (100 mi), salmuera (100 mi) y se seca con sulfato de sodio anhidro. La evaporación a presión reducida permite obtener el producto crudo, el cual se utiliza sin purificación adicional. c) Síntesis de amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4,6-dimetoxi-2-rnorfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico Una mezcla de amida del ácido 2-cloro-N-[(4-clorofenil)-metil]-4,6-dimetoxi-pirimidin-5-carboxílico (0.51 g, 1.48 mmoles), morfolina (0.16 g, 1.85 moles) y carbonato de potasio (0.26 g, 1.85 mmoles) en dimetilformamida (6 mi) se calienta a 90°C durante 45 min. Se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (100 mi), salmuera (100 mi) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La evaporación a presión reducida permite obtener el producto crudo, el cual se cristaliza a partir de EtOAc (6 mi) para producir amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4,6-dimetoxi-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico (Ejemplo 2) (199 mg, 0.51 mmoles, 34%).
[M+H]+ 393.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 3 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-2- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilico a) Síntesis de ester etílico del ácido 4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxllico A una solución agitada de éster etílico del ácido 4-cloro-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (1.90 g, 6.69 inmoles) en dimetilformamida (30 mi) se agregan tioetanol (7.5 mi, 100 mmoles) y carbonato de potasio (2.77 g, 20.1 mmoles) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 20 horas seguido por dilución con agua (30 mi) y extracción con EtOAc (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad lo que produce el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de EtOAc/hexano) para producir éster etílico del ácido 4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (1.6 g, 5.16 mmoles, 77%). b) Síntesis de ácido 4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (1.14 g, 3.68 mmoles) en EtOH (10 mi) se agregan agua (20 mi) e hidróxido de potasio (2.06 g, 36.8 mmoles) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 8 horas. Después que finaliza la reacción, La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye con agua (5 mi). La mezcla de reacción se lava con EtOAc (15 mi) y la capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 3M hasta pH 3. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 40 mi) y 10% de isopropanol/DCM (2 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío para producir ácido 4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (0.7 g, 2.48 mmoles, 68%), el cual se utiliza en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. c) Síntesis de amida del ácido N-[(4-clorofenil)- ]-4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxílico A una solución agitada de ácido 4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (0.20 g, 0.71 mmoles) en diclorometano (4 mi) se agregan hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (323 mg, 0.85 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.50 mi, 2.84 mmoles) a temperatura ambiente seguido por la adición de 4-clorobencilamina (0.12 g, 0.85 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con agua con hielo (10 mi) y se extrae con DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi), salmuera (20 mi) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La evaporación a presión reducida permite obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de acetona/hexano) para producir amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (Ejemplo 3) (0.20 g, 0.49 mmoles, 69%).
[M+H]+ 406.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 4 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2-metil-6- morfolin-4-il-4-propil-piridin-3-carboxílico a) Síntesis de éster etílico del ácido 2-metil-6-morfolin-4-il-4-[ (E)-prop-1-enil]-piridin-3-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 4-cloro-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (0.5 g, 1.76 mmoles) en tolueno (25 mi) se agregan EtOH (2.5 i), ácido (1E)-1-propenilborónico (0.38 g, 4.40 mmoles) y carbonato de cesio (2.0 g, 6.16 inmoles). La mezcla de reacción se desgasifica y se purga con argón durante 30 in, seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfin)-paladio (223 mg, 0.19 minóles). La mezcla de reacción se agita a 120°C durante 24 horas y después se filtra a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentra al vació para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de EtOAc/hexano) para obtener éster etílico del ácido 2-metil-6-morfolin-4-il-4-[(E)-prop-1-enil]-piridin-3-carboxílico (0.17 g, 0.59 mmoles, 33%). b) Síntesis de éster etílico del ácido 2-metil-6-morfolin-4-il-4-propil-piridin-3-carboxílico Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-6-morfolin-4-il-4-[(E)-prop-l-enil]-piridin-3-carboxílico (0.38 g, 1.3 mmoles) en MeOH (12 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 30 min seguido por la adición de paladio sobre carbón al 10% (0.10 g). La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. Después que finaliza la reacción, La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra al vació para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de EtOAc/hexano) para obtener éster etílico del ácido 2-metil-6-morfolin-4-il-4-propil-piridin-3- carboxilico (0.3 g, 1.03 mmoles, 79%). c) Síntesis de amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2-metil-6-morfolin-4-il-4-propil-piridin-3-carboxílico A una solución de 4-clorobencilamina (0.42 mi, 3.43 mmoles) en tolueno seco (6 mi) se agrega trimetilalumínio (2M solución en tolueno) (1.7 mi, 3.43 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora seguido por la adición de éster etílico del ácido 2-metil-6-morfolin-4-il-4-propil-piridin-3-carboxílico (0.25 g, 0.86 mmoles) en tolueno seco (4 mi). La mezcla de reacción se agita a 120°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se vierte en agua (15 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (15 mi) y salmuera (15 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío para producir el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de acetona/hexano) para obtener amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2-metil-6-morfolin-4-il-4-propil-piridin-3-carboxílico (Ejemplo 4) (0.16 g, 0.41 mmoles, 48%).
[M+H]+ 388.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 5 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-etoxi-2-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico a) Síntesis de ácido 4-cloro-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilico Una solución de éster etílico del ácido 4-cloro-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (2.0 g, 7.02 minóles) en EtOH (15 mi) se trata con una solución de hidróxido de litio (0.59 g, 24.6 m oles) en agua (15 mi) durante 2 horas a 80°C y después durante 18 horas a temperatura ambiente El solvente se elimina mediante destilación, se agrega agua y la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 2M hasta pH 2 y se extrae con EtOAc (4 x 50 i). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y se evaporan al vació hasta ácido 4-cloro-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin- 3- carboxílico (1.67 g, 6.51 mmoles, 93%), el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. b) Síntesis de amida del ácido 4-cloro-N-(4,-dimetil-pentil)-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico A una solución agitada de ácido 4-cloro-2-metil-6-morfolin- -il-piridin-3-carboxílico (0.50 g, 1.95 mmoles) en THF ( 0 mi) se agregan hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.74 g, 1.95 mmoles) y trietilamina (1.1 mi, 7.79 mmoles) a temperatura ambiente seguido por la adición de 4,4-dimetil-pentan-l-amina (0.33 g, 2.14 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con solución de cloruro de amonio al 10% (10 mi). La capa orgánica se lava con hidrogenocarbonato de sodio saturado (20 mi), salmuera (20 mi) y se seca con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación a presión reducida permite obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50% de EtOAc/ciclohexano) para producir amida del ácido 4-cloro-N-(4,4-dimetil-pentil)-2- etil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (0.51 g, 1 .44 mmoles, 74%). c) Síntesis de amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-etoxi-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxilico Se agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (85 mg, 2.12 mmoles) lentamente a EtOH a temperatura ambiente antes de la adición de amida del ácido 4-cloro-N-(4,4-dimetil-pentil)-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (0.25 g, 0.71 mmoles). La mezcla se calienta a 100°C durante 6 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se vierte en agua (15 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (15 mi) y salmuera (15 mi), se secan con sulfato de magnesio y se concentran al vacio para producir el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50% de EtOAc/ciclohexano) para obtener amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-etoxi-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (Ejemplo 5) (0.18 g, 0.50 mmoles, 70%).
[M+H]+ 364.3.
SINTESIS DEL EJEMPLO 6 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-[(3R)-3-fluoro- pirrolidin-1-il]-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3- carboxílico Una mezcla de amida del ácido 4-cloro-N-(4,4-dimetil-pentil)-2-meti1-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) yd b) del Ejemplo 5) (0.27 g, 0.76 mmoles), clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (0.19 g, 1.53 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.39 mi, 2.29 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidona (2.5 mi) se calienta a 160°C durante 4 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con EtOAc y se lava con hidróxido de sodio acuoso 2M (15 mi), agua (2 x 15 i) y salmuera (15 i), se seca con sulfato de magnesio y se concentran al vacío para producir el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% ciclohexano/EtOAc) para obtener amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-[ (3R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico (Ejemplo 6) (0.13 g, 0.32 mmoles, 42%).
[M+H] + 407 . 3.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 7 Amida del ácido N- [ (4-clorofenil) -metil] -3-isopropil-5- morfolin-4-il-pirazin-2-carboxilico a) Síntesis de éster metílico del ácido 3,5-dicloro-pirazin-2-carboxílico A una solución de ácido 3,5-dicloro-pirazin-2-carboxílico (0.50 g, 2.60 mmoles) en dimetilformamida (8 mi) se agrega carbonato de potasio (0.54 g, 3.90 mmoles) a temperatura ambiente seguido por la adición de yoduro de metilo (0.8 mi, 13.0 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con agua (15 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan al vació para obtener éster metílico del ácido 3,5-dicloro-pirazin-2-carboxílico (0.45 g, 2.18 mmoles, 84%), el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. b) Síntesis de éster metílico del ácido 3-cloro-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3,5-dicloro-pirazin-2-carboxílico (1.20 g, 5.82 mmoles) en dimetilformamida (12 mi) se agrega carbonato de potasio (0.96 g, 6.98 mmoles) a temperatura ambiente seguido por la adición de morfolina (0.5 mi, 5.82 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (30 mi), salmuera (30 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan al vació para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) para producir éster metílico del ácido 3-cloro-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico (1.10 g, 4.28 inmoles, 73%). c) Síntesis de ester metílico del ácido 3-isopropenil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3-cloro-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico (0.50 g, 1.94 inmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) se agrega tributil-isopropenil-estanano (1.37 g, 4.13 moles) a temperatura ambiente La mezcla resultante se desgasifica y se purga con argón durante 30 min seguido por la adición de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0.20 g, 0.29 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante 16 h.
Después que finaliza la reacción, el solvente se elimina mediante destilación and el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (fluoruro de potasio al 5%/gel de sílice, 30% de acetona/hexano) para producir éster metílico del ácido 3-isopropenil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico (0.32 g, 1.22 mmoles, 62%). d) Síntesis de éster metílico del ácido 3-isopropil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3-isopropenil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico (0.32 g, 1.22 mmoles) en EtOAc (8 mi) se agrega hidróxido de paladio(II) al 20% (0.10 g) a temperatura ambiente La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después que finaliza la reacción, el catalizador se elimina mediante filtración y se lava con EtOAc. El filtrado se concentra para producir éster metílico del ácido 3-isopropil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico (0.31 g, 1.17 inmoles, 95%), el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. e) Síntesis de amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico A una solución de 4-clorobencilamina (0.57 mi, 4.68 mmoles) en tolueno seco (5 mi) se agrega trimetilaluminio (2M solución en tolueno) (2.3 mi, 4.68 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 45 min seguido por la adición de éster metílico del ácido 3-isopropil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico (0.31 g, 1.17 mmoles) en tolueno seco (3 mi). La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 1.5 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se vierte en solución de cloruro de amonio saturada (15 i) y se extrae con EtOAc (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (15 mi) y salmuera (15 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío para producir el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de acetona/hexano) para obtener amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico (Ejemplo 7) (0.27 g, 0.72 mmoles, 61%).
[M+H] + 375. 2 .
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 8 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5- morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico a) Síntesis de 5-morfolin-4-il-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo Se disuelve 5-bromo-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (4.0 g, 17.5 mmoles, 1 eq.) en sulfóxido de dimetilo (25 mi) y se agrega morfolina (3.79 mi, 43.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se vierte en agua (50 mi), se extrae con EtOAc (2 x 75 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se concentran al vació y se purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de EtOAc/hexano) lo que permite obtener 5-morfolin-4-il-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (2.8 g, 11.9 mmoles, 68%). b) Síntesis de 3-metoxi-5-morfolin-4-il-piridin- 2-carbonitrilo Se disuelve 5-morfolin-4-il-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (2.8 g, 11.9 mmoles) en metanol (40 mi) y se agrega una solución de solución de metóxido de sodio (0.97 g, 17.9 mmoles) en MeOH (20 mi). La mezcla de reacción se calienta a 75°C durante 16 horas. El MeOH se elimina mediante destilación y el producto crudo se disuelve en agua y se extrae con EtOAc (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se concentran al vació para obtener 3-metoxi-5- orfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo (2.1 g, 9.58 mmoles, 83%). c) Sintesis de 3-hidroxi-5-morfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo Se disuelve 3-metoxi-5-morfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo (2.5 g, 11.41 mmoles, 1 eq.) en dimetilformamida (40 mi) y posteriormente se agregan tioetanol (6.8 mi, 91.3 mmoles) y carbonato de potasio (6.3 g, 45.6 mmoles). La mezcla resultante se calienta a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (40 mi) y la solución se acidifica con ácido clorhídrico 2M a 0°C. El precipitado sólido obtenido de esta manera se filtra y se seca. El producto crudo (2.7 g) se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. d) Síntesis del éster (2-ciano-5-morfolin-4-il-piridin-3-ílico) del ácido trifluoro-metansulfónico A una solución de 3-hidroxi-5-morfolin-4-il- piridin-2-carbonitrilo (2.7 g, -13.1 mmoles) en DCM (30 ml) se agregan piridina (1.5 ml, 19.7 mmoles), anhídrido trifluorometansulfónico (2.9 ml, 19.7 minóles) a 0°C posteriormente. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 ml), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% de EtOAc/hexano) lo que permite obtener el éster (2-ciano-5-morfolin-4-il-piridin-3-ílico) del ácido trifluoro-metansulfónico (1.8 g, 5.35 mmoles, 47%, 2 pasos). e) Síntesis de 3-isopropenil-5-morfolin-4-il-piridín-2-carbonitrilo A una solución del éster (2-ciano-5-morfolin-4-il-piridin-3-ílico) del ácido trifluoro-metansulfónico (1.0 g, 2.96 mmoles) en l-metil-2-pirrolidona (20 ml) se agregan cloruro de litio (0.38 g, 8.88 mmoles), trifenilarsina (72 mg,0.24 mmoles) y la mezcla se desgasifica y se purga con argón durante 30 min antes de la adición de tris (dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (62 mg, 0.03 mmoles) y yoduro de cobre(I) (28 mg, 0.15 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente 10 min y se agrega tributil-isopropenil-estanano (1.28 g, 3.55 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, se agrega solución de fluoruro de potasio saturada (50 mi) y se continúa agitando durante 30 min. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 40 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (40 mi) y agua (40 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (fluoruro de potasio al 10%/gel de sílice, 50% de EtOAc/hexano) lo que permite obtener 3-isopropenil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo (0.37 g, 1.61 mmoles, 54%). f) Síntesis de 3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo Se disuelve 3-isopropenil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo (0.37 g, 1.61 mmoles) en EtOH (15 mi) y se agrega paladio sobre carbón al 10% (85 mg). La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra al vacío lo que produce 3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo (0.36 g, 1.60 mmoles, 54%), el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. g) Síntesis de ácido 3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico A una solución de 3-isopropil-5-morfolin-4-il- piridin-2-carbonitrilo (0.36 g, 1.56 mmoles) en EtOH (6 ml) se agrega una solución acuosa 4M de hidróxido de sodio (6 ml). La solución se calienta a 110°C durante 16 horas y después se filtra. El filtrado se concentra y se acidifica con ácido clorhídrico 2M hasta pH 3. La capa acuosa se extrae con 10% de MeOH/DCM, se seca con sulfato de sodio y se evapora al vació lo que permite obtener ácido 3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico (0.27 g, 1 .08 mmoles, 69%). h) Síntesis de amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico A una solución agitada de ácido 3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico (0.10 g, 0.39 mmoles) en DCM (5 ml) se agregan hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (176 mg, 0.47 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.27 ml, 1.55 mmoles) a 0°C seguido por la adición de 4-clorobencilamina (0.14 ml, 0.47 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con agua con hielo (10 ml) y se extrae con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La evaporación a presión reducida permite obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) para producir amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0.07 g, 0.19 mmoles, 50%).
[M+H]+ 374.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 9 Amida del ácido 4-isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il- amino)-N- [1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5- carboxilico a) Síntesis de ester etílico del ácido 2-bromo-4-metil-3-oxo-pentanoico A una mezcla agitada de éster etílico del ácido 4-metil-3-oxo-pentanoico (5.0 g, 31.5 moles) en tetracloruro de carbono/agua (1:1) (30 mi) se agrega una solución de bromo (1.61 mi, 31.5 mmoles) en tetracloruro de carbono (15 i) a 0°C en el transcurso de un periodo de 1 hora y la mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 h. Después que finaliza la reacción, la capa orgánica se lava con agua (100 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio y se evaporan al vació para producir éster etílico del ácido 2-bromo-4-metil-3-oxo- pentanoico (6.7 g, 28.37 mmoles, 90%). b) Síntesis de ester etílico del ácido 2-amino-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-bromo-4-metil-3-oxo-pentanoico (6.7 g, 28.4 mmoles) en EtOH (25 mi) se agrega tiourea (2.15 g, 28.4 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se refluja a 100°C durante 1 hora. Después que finaliza la reacción, la mezcla se vierte en agua con hielo (100 mi) y se neutraliza con solución de amoníaco 18M y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (100 mi), salmuera (50 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de EtOAc/hexano) lo que permite obtener éster etílico del ácido 2-amino-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico (4.7 g, 21 .9 mmoles, 77%). c) Síntesis de éster etílico del ácido 2-bromo-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico Una suspensión de éster etílico del ácido 2-amino-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico (4.65 g, 21.7 mmoles) y bromuro de sodio (4.46 g, 43.4 mmoles) en agua (30 mi) se agrega a una solución agitada de sulfato de cobre(II) pentahidratado (6.50 g, 26.0 mmoles) y ácido sulfúrico (70 mi) a -10°C. Se agrega una solución de nitrito de sodio (3.29 g, 47.7) en agua (10 mi) a la mezcla de reacción en el transcurso de un periodo de 30 min y la mezcla de reacción se calienta hasta 10°C en el transcurso de un periodo de 1 hora. Después que finaliza la reacción, la mezcla se extrae con éter (200 mi). La capa orgánica se lava con agua (100 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio y se evapora para producir éster etílico del ácido 2-bromo-4-isopropíl-tiazol-5-carboxílico (3.5 g, 12.6 mmoles, 58%). d) Síntesis de éster etílico del ácido 4-isopropil-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-bromo-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico (0.50 g, 1.80 mmoles) en l-metil-2-pirrolidona (10 i) se agregan carbonato de potasio (0.37 g, 2.70 mmoles) y N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (0.62 g, 5.40 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a 150°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con éter metil-ter-butílico (20 mi) y se lava con agua (3 x 20 mi) y salmuera (3 x 20 i). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de EtOAc/hexano) para producir éster etílico del ácido 4- isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico (0.56 g, 1.92 mmoles, 99%). e) Síntesis de ácido 4-isopropil-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico A una solución de áster etílico del ácido 4-isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico (0.60 g, 1.92 mmoles) en EtOH (1.5 i) se agrega una solución de hidróxido de potasio (0.27 g, 4.81 mmoles) en agua (1 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se refluja a 120°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, se evapora el solvente y el residuo se diluye con agua (10 i) y se acidifica con ácido clorhídrico 2M hasta pH 3. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 5 mi) seguido por 10% de isopropanol/cloroformo (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El producto crudo se lava con 10% de éter/pentano para producir ácido 4-isopropil-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico (0.40 g, 1.408 mmoles, 73%). f) Síntesis de amida del ácido 4-isopropil-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-N-[1-[3- (trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 4-isopropil-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico (0.15 g, 0.53 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) se agregan N-metilmorfolina (0.12 ml, 1.06 mmoles), tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.25 g, 0.79 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 5 min antes de agregar 1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil-amina (0.13 g, 0.63 mmoles). La mezcla de reacción después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado (15 ml), solución de cloruro de amonio saturada (15 ml), agua (20 ml), y salmuera (20 ml), se seca con sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetona/ hexano) seguido por cristalización a partir de acetona/pentano lo que permite obtener amida del ácido 4-isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 9) (0.15 g, 0.31 mmoles, 58%).
[M+H]+ 472.2.
Síntesis de ejemplos adicionales La síntesis de ejemplos adicionales se lleva a cabo de conformidad con los métodos ya descritos. La Tabla 1 muestra qué compuesto se produce de conformidad con qué método. Es evidente para el experto en la téenica qué eductos y reactivos se utilizan en cada caso.
BLA 1 TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) Experimentos farmacológicos Método I. Prueba de fluorescencia utilizando un colorante sensible a voltaje Se cultivan en forma adherente células CHO-K1 de humano que expresan los canales KCNQ2/3 a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad en botellas para cultivo celular (por ejemplo matraces de cultivo de tejidos de 80 cm2, Nunc) con DMEM-alto en glucosa (Sigma Aldrich, D7777) que incluye 10% de FCS (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521) o de manera alternativa Medio MEM Alfa (lx, liquido, Invitrogen, #22571), 10% de suero fetal de bovino (FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado con calor) y los antibióticos para selección necesarios.
Antes de sembrar para las mediciones, las células se lavan con solución amortiguadora DPBS lx libre de Ca2+/Mg2+ (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se desprenden del fondo del recipiente de cultivo utilizando Accutase (PAA Laboratories, #L1 1-007) (incubación con Accutase durante 15 minutos a 37°C). El número de células se determina utilizando un contador de células CASY™ (TCC, Scharfe System). Dependiendo de la densidad óptima para cada linea celular individual, se siembran 20,000-30,000 células/cavidad/100 ml en placas para prueba CellBIND™ Corni .ngTM de 96 cavidades (Microplacas de poliestireno negras de fondo claro planas, #3340). Después las células recién sembradas se dejan sedimentar durante una hora a temperatura ambiente, seguido por incubación durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad.
El colorante fluorescente sensible a voltaje del Kit de prueba para potencial de membrana (formato Red™ Bulk parte R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies™) se prepara disolviendo los contenidos de un recipiente del Componente A Rojo del Kit de prueba para potencial de membrana en 200 mi de solución amortiguadora extracelular (solución amortiguadora ES, 120 mM de NaCl, 1 mM de KC1, 10 mM de HEPES, 2 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2, 10 mM de glucosa; pH 7.4). Después de la remoción del medio nutritivo, las células se lavan una vez con 200 ml de solución amortiguadora ES, después se cargan durante 45 minutos a temperatura ambiente en 100 ml de solución de colorante en la oscuridad.
Las mediciones de fluorescencia se realizan en un instrumento BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ o BMG Labtech POLARstar™ (excitación a 525 nm, emisión a 560 nm, modo Leer el Fondo). Después de incubar con el colorante, se aplican 50 m? de las sustancias de prueba en las concentraciones deseadas, o 50 m? de solución amortiguadora ES para propósitos de control, a las cavidades de la placa de prueba y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente al tiempo que se protegen de la luz. Después se mide la intensidad de fluorescencia del colorante durante 5 minutos y de esta manera el valor de fluorescencia Fi de cada cavidad se determina a un tiempo dado, constante. Después se agregan 15 ml de una solución de KC1 a cada cavidad (concentración final de iones de potasio 92 M). Posteriormente se monitores el cambio en intensidad de fluorescencia hasta que se hayan obtenido todos los valores relevantes (principalmente 5-30 minutos). A un tiempo dado después de la aplicación de KC1, se determina un valor de fluorescencia F2, en este caso en el tiempo del pico de fluorescencia.
Para el cálculo, la intensidad de fluorescencia F2 se corrige para la intensidad de fluorescencia Fi y la actividad (AF/F) del compuesto objetivo sobre el canal de potasio se determina de la siguiente manera: z xlOO= —Lr°. l Fx J F Con el fin de determinar si una sustancia tiene o no actividad agonista, F se puede relacionar con de las cavidades de control.V -** J k se determina agregando a la cavidad únicamente la solución amortiguadora en lugar de la sustancia de prueba, determinando el valor Fik de la intensidad de fluorescencia, agregando los iones de potasio como se describió anteriormente, y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Después se calculan F2K y Fik de la siguiente manera: Una sustancia tiene una actividad agonista sobre AF el canal de potasio si F es mayor que K · AF Independientemente de la comparación de F con k es posible concluir que un compuesto objetivo tiene AF actividad agonista si F se incrementa en forma dependiente de la dosis.
Los cálculos de CE50 y CI50 se realizan con ayuda del software "Prism V4.0" (GraphPad Software™).
Método II. Prueba de retiro de la cola de baja intensidad (rata) En la prueba de retiro de cola de baja intensidad, la determinación del efecto antinociceptivo de los compuestos de conformidad con la invención hacia un estimulo térmico nocivo agudo se realiza midiendo el reflejo de retirada de la cola de rata (retiro de la cola) en respuesta a un haz de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 de la compañía Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania) de conformidad con el método descrito por D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther.72, 7479 (1941). Para este fin, las ratas se colocan en un limitador de plexiglás, y se enfoca un haz de calor radiante de baja intensidad (48°C) sobre la superficie dorsal de la raíz de la cola. Se ajusta la intensidad del estímulo para que dé como resultado una latencia promedio de retirada de control pre-fármaco de aproximadamente 7 segundos, permitiendo también de esta manera una modulación supraespinal del reflejo nociceptivo agudo mediado por la médula espinal. Se aplica un tiempo de corte de 30 segundos para evitar el daño a tejido. Se utilizan ratas Sprague-Dawlcy de género masculino (Janvier, Le Genest St. Isle, Frankreich) con pesos de 200-250 g. Se utilizan 10 ratas por grupo. Antes de la administración de un compuesto de conformidad con la invención, los animales se pre-evalúan dos veces en el transcurso de cinco minutos y se calcula la media de estas mediciones como la media de pre-prueba. El efecto antinociceptivo se determina a los 20, 40 y 60 minutos después de la administración por vía oral del compuesto. El efecto antinociceptivo se calcula tomando como base el incremento en la latencia de retirada de la cola de conformidad con la siguiente fórmula y se expresa como porcentaje del máximo efecto posible (MPE [%]): MPE = [(Ti-To)/(T2-To)]*100 En esta, T0 es el tiempo de latencia de control antes de y Ti el tiempo de latencia después de la administración del compuesto, T2 es el tiempo de corte y MPE es el máximo efecto posible. El uso de análisis de variante (ANOVA de medidas repetidas) permite el análisis de las diferencias estadísticamente significativas entre los compuestos de conformidad con la invención y el grupo de vehículo. El nivel de significancia se ajusta a p£ 0.05.
Datos farmacológicos Los efectos farmacológicos de los compuestos de conformidad con la invención se determinan como se describió anteriormente en la presente solicitud (experimentos farmacológicos, métodos I y II respectivamente).
Los datos farmacológicos correspondientes se representan en forma resumida en la Tabla 2.
TABLA 2

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula general (I) (l). caracterizada porque A1 representa CR5 o N; A2 representa CR6, N, O, S o NR7; A3 representa CR8 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que si n denota 0, entonces A2 representa O, S o NR7, o si n denota 1, entonces A2 representa CR6 o N, en los cuales R5 se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U OCH2F; R6 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U OCH2F; R7 representa residuo alifático de Ci-4 o residuo cicloalifático de C3-5, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido; R8 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3 CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3 OCF3, 0CHF2 U 0CH2F; con la condición que, si n denota 1, entonces por lo menos uno de A1, A2 y A3 denota N, con la condición que si n denota 1 y A3 denota N, entonces A1 y/o A2 denota N, y con la condición que si n denota 1 y A2 denota N y A1 denota CR5 y A3 denota CR8, entonces R5 denota F, Cl, CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R13 representa H o residuo alifático de Ci_4, R1 representa residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o residuo cicloalifático de C3_i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a traves de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; o arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R2 representa un residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido, o denota S-R9, O-R10 o N(RnR12), en los cuales R9 y R10 en cada caso representan residuo alifático de Ci_g, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R9 o R10 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, entonces el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R11 representa residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido; residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el gue a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; y R12 denota residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; R3 representa residuo alifático Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; o arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R3 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros o un heteroarilo, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros o el heteroarilo está ligado a través de un átomo de carbono; y R4 denota H o residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; en los cuales un "grupo alifático" y "residuo alifático" pueden en cada caso estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, en los cuales un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" pueden en cada caso estar saturados o insaturados, en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático", un "residuo alifático", un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" se refiere, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2Í NH(residuo alifático de Ci_), N(residuo alifático de Ci-4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, N(residuo alifático de Ci_4)-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S (=0)2-residuo alifático de Ci_4, N (residuo alifático de Ci_ 4)-S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, =0, OH, 0CF3, 0-residuo alifático de C4-4, 0-C(=0)-residuo alifático de Ci-4, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de C4-4, S(=0)2-O-residuo alifático de 0c_4, S(=0)2-NH (residuo alifático de C4-4), S(=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, CH0, C00H, residuo alifático de Ci-4, C(=0)-residuo alifático de C4-4, C(=0)-0-residuo alifático de C1-4, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, C(=0)NH2, un C(=0)-NH(residuo alifático de Ci_4) y C(=0)-N(residuo alifático de Ci_4)2; en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a "arilo" y un "heteroarilo" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, , NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, NH-C(=0)-residuo alifático de C1-4, N(residuo alifático de C1-4)-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, NH-S(=0)2-residuo alifático de C1-4, N(residuo alifático de C1-4)-S(=0)2_residuo alifático de C1-4, OH, OCF3, 0-residuo alifático de Ci-4/ 0-C(=0)-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, S(=0)2-residuo alifático de C1-4, S(=0)2-O-residuo alifático de Ci_4, S(=0)2~NH(residuo alifático de C1-4), S(=0)2-N(residuo alifático de Ci_4)2, CN, CF3, C(=0)H, C(=0)0H, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-residuo alifático de C]_4, C(=0)-0-residuo alifático de C1-4, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)NH2, C(=0)- NH(residuo alifático de C1-4) y C(=0)-N(residuo alifático de C1-4)2; en forma de un solo estereoisómero individual o una mezcla de los estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, y/o en forma de un compuesto libre, un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 representa CR5 o N; A2 representa CR6, N, O, S o NR7; A3 representa CR8 o N, y n denota 0 o 1 con la condición que si n denota 0, entonces A2 representa O, S o NR7, o si n denota 1, entonces A2 representa CR6 o N, en los cuales R5 se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, CH3, CF3/ CHF2, CH2F, 0CH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U OCH2F; R6 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U 0CH2F; R7 representa residuo alifático de Ci_4 o residuo cicloalifático de C3-5, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C4-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, R8 se selecciona a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, C2H5, SCH3, OCF3, OCHF2 U OCH2F; con la condición que, si n denota 1, entonces por lo menos uno de A1, A2 y A3 denota N, con la condición que si n denota 1 y A3 denota N, entonces A1 y/o A2 denota N, y con la condición que si n denota 1 y A2 denota N y A1 denota CR5 y A3 denota CR8, entonces R5 denota F, Cl, CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R13 representa H o residuo alifático de C1-4, R1 denota residuo alifático de Ci_i0 no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3_10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C3-, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C (=0)OH, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-n) , N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de C^ , OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de C4-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2 OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, OOH2OH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)-0CH3 y C(=0)-0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4), un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_ y C(=0)0H, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de Ci_4 el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-resi duo alifático de C 4, CF3, CN y C(=0)OH, R2 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de C1_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3_6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, o denota S-R9, O-R10 o N(RnR12), en los cuales R9 y R10 en cada caso representan residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o en cada caso representan residuo cicloalifático de C3_5 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), un N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci_4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C4-4 y C(=0)0H, con la condición que si R9 o R10 denotan un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R11 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_)2 OH, =0, 0-residuo alifático de C3_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de C3-4, y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-6 o residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3_6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de CI-A ) 2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4),N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, con la condición que si R11 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R12 denota residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Cl-4 , CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R11 y R12 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=O)0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C (=0)-OCH3 y C(=0)-0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)OH, R3 denota residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4, residuo cicloalifático de C3-6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci_4)2 OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar opcionalmente ligado a través de un grupo alifático de Ci-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, C(=0)-O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, con la condición que si R3 denota un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o denota arilo o heteroarilo en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, °\ ¾ i V\ 0 , ?Cj , /-, , bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo,, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de 01-4)2, OH, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, 0CH2CH2OH, 0CH20CH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Cx_4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de C1-4), un N(residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente ligados a través de un grupo alifático de C1-4, el que a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN y C(=0)0H, R4 denota H o residuo alifático de Cx-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)0H, residuo cicloalifático de C3_6 y residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, 0CF3, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Cj._4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o onosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C1-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C (=0) OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C (=0)0CH3, C(=0)OC2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo furilo, tiazolilo y oxazolilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales el residuo cicloalifático de C3_10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci_4), N(residuo alifático de Ci-4)2, =0, OH, 0-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci_4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3_6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y 0-residuo alifático de C4-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, 0-residuo alifático de C1-4, 0CF3, OCH2CH2OH, OCH2OCH3, SH, SCF3, S-residuo alifático de C4-4, CF3, CN, residuo alifático de Ci-4, C(=0)OH, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, NH(residuo alifático de Ci-4), N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, CN, residuo alifático de C1-4 y C(=0)OH.
3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque n denota 0 y el compuesto está representado por la fórmula general (Ib), en la cual A2 representa O y A3 representa CR8; o A2 representa S y A3 representa CR8; o A2 representa NR7 y A3 representa CR8; o A2 representa 0 y A3 representa N; o A2 representa S y A3 representa N; o A2 representa NR7 y A3 representa N.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque n denota 1 y el compuesto está representado por la fórmula qeneral (la), en la cual A1 representa N y A2 representa CR6 y A3 representa CR8; o A1 representa CR5 y A2 representa N y A3 representa CR8; o A1 representa N y A2 representa N y A3 representa CR ; o A1 representa N y A2 representa CR6 y A3 representa N; o A1 representa CR5 y A2 representa N y A3 representa N; o A1 representa N y A2 representa N y A3 representa N.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 denota F, Cl, CH3, OCH3 o CH2CH3; y/o R6 denota H; y/o R7 denota CH3, CH2CH3 o ciclopropilo; y/o R8 denota H.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa la estructura parcial (TI), (T1), en la cual m denota 0, 1, o 2, Rla y Rlb representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de Ci_4, Rlc denota residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3_xo o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_ en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6 residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=O)OCH3 y C(=O)OC2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de C1-4, 0CF3, CF3 residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque m denota 1 o 2, Rla y Rlb representan H, Rlc denota residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de C1-4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-i0 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, o m denota 0 y Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C (=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)CH3, C(=0)C2Hs, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3 residuo alifático de C1-4 y C(=0)0H.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2-ciclopropilo, 0CH3, 0C2H5, OCH2CH2CH3, 0CH(CH3)2, O-ciclopropilo, SCH3, SC2H5, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, S-ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N(CH3)2, N(CH3)C2H5, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N(CH3)-ciclopropilo, N(C2H5)2, N(C2H5)CH2CH2CH3, N(C2H5)CH(CH3)2, N(C2H5)-ciclopropilo, N-aziridinilo, N-azetidinilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-morfolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con F, OH y/u 0CH3.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa la estructura parcial (T2), (T2), en la cual o denota 0, 1, 2 o 3, R3a y R3b representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci_4 o residuo alifático de Ci_4 o juntos denotan =0, y R3C denota residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, en los cuales e] residuo alifático de Ci4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos, de preferencia no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0CH3, CF3 y OCF3, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, C1, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-OH, y R4 denota H o residuo alifático de Ci_4 no sustituido o residuo alifático de Ci-4, monosustituido con OCH3, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, C(=0)0H, 0-residuo alifático de C4-4, 0CF3, SCF3, S-residuo alifático de Ci-, CF3, residuo alifático de Ci-4, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 está en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, CF3 y 0-residuo alifático de Ci-4, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H y residuo cicloalifático de C3-6, en los cuales el residuo alifático de 0c_4 en cada caso puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCF3, CF3 y O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 puede en cada caso estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, SCF3, S-residuo alifático de Ci-4, CF3, residuo alifático de Ci-4 y C(=0)0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-6, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, de preferencia oxetanilo u oxiranilo, en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, SCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)0H, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa la estructura parcial (T2) (T2), en la cual o denota 0, 1, 2 o 3, R3a y R3b representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, CH3 u 0CH3, o juntos denotan =0, R3C denota residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, O-residuo alifático de Ci_4, y CF3, o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de C1-4, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, O-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci_4, y R4 denota H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3 o CH2CH2CH2OCH3, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heteroalifático, que se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidroimidazo [1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[l,2-a]pirazinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)0H, OCH3, OCH2CH3, 0CF3, SCF3, CF3, C(=0)CH3, C(=0)0CH3, CH2CF3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 and ciclopropilo.
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A1 representa CR5, N; A2 representa CR6, N, 0, S o NR7; A3 representa CR8 o N, y n denota 0 o 1, con la condición que si n denota 0, entonces A2 representa O, S o NR7, si n denota 1, entonces A2 representa CR6 o N, en los cuales R5 denota F, Cl, CH3, OCH3 o CH2CH3; y/o R6 denota H; y/o R7 denota CH3, CH2CH3 o ciclopropilo; y/o R8 denota H; con la condición que, si n denota 1, entonces por lo menos uno de A1, A2 y A3 denota N, con la condición que si n denota 1 y A3 denota N, entonces A1 y/o A denota N, y con la condición que si n denota 1 y A2 denota N y A1 denota CR5 y A denota CR8, entonces R5 denota F, Cl, CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R13 representa H o CH3; R1 representa la estructura parcial (TI), —?— (CR1aR1b) R 1c m (T1), en la cual m denota 1 o 2, Rla y Rlb representan H y Rlc denota residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de Ci_4, o denota residuo cicloalifático de C3-10 o residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, 0-residuo alifático de Ci_4, CF3 y residuo alifático de C1-4, o en la cual m denota 0 y Rlc denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3, C(=0)0C2H5, residuo cicloalifático de C3-6, residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, CF3, CN, residuo alifático de Ci_4, C(=0)CH3, C(=0)C2H5, C(=0)0CH3 y C(=0)0C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 7 miembros pueden en cada caso estar no sustituidos o estar monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, OCF3, CF3 residuo alifático de Ci_4 y C(=0)0H; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2-ciclopropilo, OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, O-ciclopropilo, SCH3, SC2H5, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, S-ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N(CH3)2, N(CH3)C2H5, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N (CH3)-ciclopropilo, N(C2H5)2, N(C2H5)CH2CH2CH3, N(C2H5)CH(CH3)2, N(C2H5)-ciclopropilo, N-aziridinilo, N-azetidinilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-morfolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con F, OH y/u OCH3; R3 representa la estructura parcial (T2) (T2), en la cual o denota 0, 1, 2 o 3, R3a y R3b representan cada uno de manera independiente uno del otro H, F, CH3 u OCH3, o juntos denotan =0, R3c denota residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, 0-residuo alifático de Ci_4, y CF3, o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O-residuo alifático de Ci-4, CF3 y residuo alifático de Ci-4, o denota arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, O-residuo alifático de Ci_4, 0CF3, CF3, CN, y residuo alifático de Ci_4, y R4 denota H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3 o CH2CH2CH20CH3, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]-pirazinilo, dihidroindolinilo o dihidroisoindolilo en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)0H, OCH3, OCH2CH3, OCF3, SCF3, CF3, C(=0)CH3, C(=0)0CH3, CH2CF3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y ciclopropilo.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que comprende 1 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; 2 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4,6-dimetoxi-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; 3 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 4 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2-metil-6-morfolin-4-i1-4-propil-piridin-3-carboxílico; 5 Amida del ácido N-( ,4-dimetil-pentil)-4-etoxi-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 6 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-[(3R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 7 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-3-isopropil-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico; Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-3- isopropil-5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxílico; 9 Amida del ácido 4-isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-N- [1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; 10 Amida del ácido 4-etilsulfanil-N-[(3-fluoropenil)-metil]-6-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico; 11 Amida del ácido 4-etilsulfanil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 12 Amida del ácido 4-etilsulfanil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 13 Amida del ácido N- (4,4-dimetil-pentil)-4-etilsulfañil-2-meti1-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 14 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4-etilsulfanil-2-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]-piridin-3-carboxilico; 15 Amida del ácido N- (4,4-dimetil-pentil)-4-etilsulfanil-2-metil-6-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]-piridin-3-carboxilico; 16 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-ciclopropil-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 17 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-isopropi1-2-metí1-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 18 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)- etil]-4-etoxi- 2- etil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 19 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-dimetilamino-2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-carboxílico; 20 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-3-(1-metil-propil)-5-moríolin-4-il-pirazin-2-carboxilico; 21 Amida del ácido N- (2-ciclopentil-etil)-3-(1-metil-propil)-5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxílico; 22 Amida del ácido 4-isopropil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amino]-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; 23 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-tiazol-5-carboxílico; 24 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amino]-tiazol-5-carboxílico; 25 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-morfolin-4-il-tiazol-5-carboxílico; 26 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-piperidin-1-il-tiazol-5-carboxílico; 27 Amida del ácido N- (4,4-dimetil-pentil)-4-isopropil-2-piperidin-l-il-tiazol-5-carboxílico; 28 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-([1,4]oxazepan-4-il)-tiazol-5-carboxilico; 29 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-isopropil-2- ([1,4]oxazepan-4-il)-tiazol-5-carboxilico; 30 Amida del ácido N-[(3,4-difluoro-fenil)-metil]-2-morfolin-4-il-4-propil-tiazol-5-carboxílico; 31 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-4-isopropil-2-morfolin-4-il-oxazol-5-carboxílico; 32 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-4-isopropil-2-morfolin-4-il-oxazol-5-carboxílico; 33 Amida del ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-5-isopropil-3-metil-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-carboxilico; 34 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-5-isopropil-3-metil-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-carboxílico; 35 Amida del ácido 2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-4- (trifluorometil)-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; 36 Amida del ácido 2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-4- (trifluorometil)-N-[[3-(trifluorometiloxi)fenil]-metil]-tiazol-5-carboxílico; 37 Amida del ácido N- [1-(4-clorofenil)-etil]-2- (metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-4-(trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 38 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-4-(trifluorometil)- tiazol-5-carboxílico; 39 Amida del ácido N-[(4-clorofenil)-metil]-2- [metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amino]-4- (trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 40 Amida del ácido 2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-N-[1-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-etil]-tiazol-5-carboxilico; 41 Amida del ácido 2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-N-[[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-metil]-tiazol-5-carboxílico; 42 Amida del ácido N- [1-(4-clorofenil)-etil]-2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 43 Amida del ácido N- [(4-clorofenil)-metil]-2-morfolin-4-il-4- (trifluorometil)-tiazol-5-carboxílico; 44 Amida del ácido 2-morfoolin-4-il-4- (trifluorometil)-N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]-etil]-tiazol-5-carboxílico; en forma de un compuesto libre, un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable.
13.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de un solo estereoisómero individual o una mezcla de los estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, en forma de un compuesto libre y/o en forma de un solvato y/o una sal fisiológicamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable y/u opcionalmente por lo menos un ingrediente activo adicional.
14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
15.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, en un mamífero, de preferencia de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonía en un mamífero.
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