MX2015006685A - Uso de un ester de dha para el tratamiento profilactico y/o curativo de la drepanocitosis. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un éster de ácido docosahexaenoico, incluyendo un alcohol seleccionado entre el grupo formado por nicotinol, pantenol, inositol, isosorbida y mononitrato de isosorbida, o una de las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereoisómeros o mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, para uso del mismo como un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o curativo de la drepanocitosis.

Description

USO DE UN ESTER DE DHA PARA EL TRATAMIENTO PROFILÁCTICO Y/O CURATIVO DE LA DREPANOCITOSIS Campo de la invención La presente invención está dirigida al uso de un éster de DHA para el tratamiento profiláctico y/o curativo de la drepanocitosis.

Antecedentes de la invención La drepanocitosis, también llamada enfermedad de la hemoglobina S o enfermedad de las células falciformes, es una enfermedad genética de la hemoglobina, es decir, de la proteina que garantiza el transporte de oxigeno en la sangre. La drepanocitosis no es una enfermedad muy poco común. Es particularmente frecuente en las poblaciones de la región de África subsahariana, las Indias Occidentales, la India, la región del Medio Oriente y la región del Mediterráneo en Grecia e Italia, en particular. Se estima que más de 100 millones de personas en el mundo están afectadas. Es la enfermedad genética principal en Francia y probablemente en el mundo.

La drepanocitosis se debe a una anomalía de la hemoglobina, el principal constituyente de los glóbulos rojos, también llamados eritrocitos. Éstos son discos aplanados que tienen el centro más delgado que los bordes. Su llamada forma bicóncava es característica y les proporciona gran flexibilidad a los mismos, siendo esto esencial para que puedan pasar a través de los vasos capilares sanguíneos más estrechos , La membrana de los eritrocitos está formada por una bicapa lipídica, cuya parte central entre las superficies exterior e interior es hidrofóbica y contiene ácidos grasos. La adhesión, agregación y deformabilidad de las células sanguíneas son afectadas altamente por el contenido de ácidos grasos en su membrana.

La hemoglobina está formada por cuatro cadenas ensambladas juntas. La hemoglobina A, en la mayoría de los adultos, está formada por dos cadenas llamadas alfa y dos cadenas llamadas beta. En la drepanocitosis las cadenas beta son anormales. La hemoglobina formada a partir de cadenas beta anormales y de cadenas alfa normales es la hemoglobina que forma "aglomerados" en los glóbulos rojos, el término de hemoglobina S se utiliza como una abreviación de la palabra "hoz" ("sickle", en inglés). Un glóbulo rojo normalmente tiene la forma de un disco y en cada lado del mismo, está ligeramente hundido. En la drepanocitosis, la aglomeración de la hemoglobina S conduce a que los glóbulos rojos tomen una forma de hoz o de media luna creciente, especialmente cuando la cantidad de oxigeno se reduce. Su deformación tiene "forma de hoz" y los glóbulos rojos deformados se denominan "células falciforines". En la sangre existe una mayoría de glóbulos rojos de apariencia normal, así como de glóbulos rojos en forma de hoz. Además de estar deformados, los glóbulos rojos falciformes son más frágiles y más rígidos que los glóbulos rojos normales. No circulan bien por los vasos, lo que les impide llevar a cabo plenamente su papel como transportadores de oxígeno y se hemolizan fácilmente en los capilares estrechos. La producción de la cadena beta de la hemoglobina depende de dos genes, los genes "beta globina" localizados en el cromosoma 11. A nivel molecular las cadenas beta son anormales debido a que un ácido glutámico en la posición 6 es sustituido por una valina.

La hemoglobina S difiere de la hemoglobina A, que es normal, en su movilidad electroforática más lenta, pero sobre todo en la insolubilidad de su forma desoxigenada que cristaliza fácilmente. La hemoglobinosis S es actualmente la anomalía genética más frecuente en Francia. Se debe realizar una distinción entre las formas heterocigotas (A/S), usualmente formas silenciosas, formas homocigotas (S/S) y las formas heterocigotas compuestas (esencialmente S/C, S/beta talasemia, S/D-Punjab, S/O-Arab); siendo éstas la causa principal de los síndromes de la drepanocitosis que siempre son clínicamente y hematológicamente graves.

La gravedad de la drepanocitosis varía más de una persona a otra y con el tiempo, en una misma persona. El trastorno se determina en los lactantes, pero por lo general no muestra ningún síntoma en el nacimiento ya que los glóbulos rojos de los recién nacidos todavía contienen entre 50 y 90% de hemoglobina fetal. Los síntomas de esta enfermedad pueden ocurrir tan pronto como a la edad de dos o tres meses, que corresponde con el tiempo de la aparición de la cadena beta. Las tres manifestaciones principales son anemia, crisis vaso-oclusiva y menor resistencia a algunas infecciones.

La anemia es señal de falta de hemoglobina y se traduce como fatiga excesiva y sensación de debilidad. Los glóbulos rojos que se renuevan constantemente se producen en el centro de los huesos, en la médula ósea roja. A continuación, pasan a la circulación general donde normalmente permanecen durante 120 días en la circulación de la sangre y posteriormente son destruidos en el bazo. En la drepanocitosis, debido a que los glóbulos rojos con forma de hoz son anormalmente frágiles, éstos se destruyen fácilmente causando anemia. La gravedad de la anemia varía con el tiempo, puede agravarse repentinamente en el caso de un funcionamiento excesivo del bazo, que es cuando se utiliza el término secuestro esplénico. Los glóbulos rojos anormales son eliminados rápidamente por el cuerpo, más específicamente por el bazo. El bazo considera anormales a las células falciformes por lo que las captura (o secuestra) y después elimina estas células, agravando la anemia.

Otras células involucradas en la fisiopatología de la crisis vaso-oclusiva son: células endoteliales , reticulocitos, neutrófilos polimorfonucleares, plaquetas de la sangre. Sin embargo las células mononucleares y las plaquetas en pacientes que sufren de drepanocitosis tienen una composición anormal de ácido graso poliinsaturado.

Las crisis vaso-oclusivas o crisis de dolor se manifiestan como dolor repentino y agudo. Los glóbulos rojos falciformes bloquean la circulación en los vasos sanguíneos impidiendo la distribución óptima de oxígeno a través de todo el cuerpo. Este proceso puede ocurrir en diferentes partes del cuerpo (huesos, abdomen, riñón, cerebro, retina,...). Estas crisis pueden ser muy dolorosas. El dolor es la manifestación más frecuente de la enfermedad: puede ser repentino y transitorio o crónico. La deshidratación, el frío, el estrés, la altitud,... son factores que contribuyen. Cualquier parte del cuerpo puede estar involucrada, pero el dolor osteoarticular es el más frecuente. A largo plazo, puede ocurrir una infracción ósea que conduce a problemas en las articulaciones. La afectación ocular también es frecuente, con la posible aparición de hemorragia intraocular y puede limitar el campo visual casi por completo.

Las infecciones son una de las complicaciones más frecuentes de la drepanocitosis. Pueden ocurrir a lo largo de toda la vida de los enfermos de drepanocitosis, posiblemente poniendo en peligro la vida, en particular en los bebés y niños pegueños. Una infección bacteriana con probabilidad de propagarse rápidamente puede afectar ciertos puntos causando infecciones graves, por ejemplo meningitis u osteomielitis. Los neumococos y la salmonella son las bacterias más frecuentes. Este aumento en la susceptibilidad a las infecciones se debe al hecho de que en estos pacientes el bazo, que desempeña un papel importante en el proceso de defensa contra las bacterias, prácticamente está siempre dañado.

El progreso de la enfermedad es muy variable. En general, la anemia progresa en forma de "crisis hemoliticas", ayudada o desencadenada por una infección. Las crisis vaso-oclusivas dolorosas se producen a intervalos variables y son más o menos intensas. El resultado es mejor cuanto mejor sea la calidad y el acceso a la atención.

En la actualidad no existe una cura para la drepanocitosis, es meramente posible aliviar el dolor durante una crisis y a lo más, prevenir una infección grave. Las crisis de dolor son el primer motivo de consulta o ingreso hospitalario. Los analgésicos pueden ser insuficientes: en general, el dolor es tal que se tiene que recurrir a la morfina o derivados de la morfina (opioides).

Los analgésicos que pueden citarse, utilizados para tratar la drepanocitosis incluyen antiinflamatorios no esteroidales, paracetamol, codeina, tramadol, buprenorfina, nalbufina, orfine, fentanilo, hidromorfona y oxicodona. En algunos casos estos tratamientos no siempre son suficientes para aliviar el dolor. A menudo a los pacientes hospitalizados se les proporciona una terapia de oxigeno de inhalación diaria de aire enriquecido con oxigeno para aumentar la oxigenación de los órganos del cuerpo y, por lo tanto, aliviar el dolor. No existe un tratamiento particular para la anemia. Si se hace más aguda, debido a una crisis de secuestro esplénico, una transfusión de sangre podría ser necesaria. La medicación que se puede ofrecer a los pacientes que sufren de drepanocitosis severa es la hidroxiurea (o hidroxicarbamida), un producto utilizado para la leucemia. Esta molécula actúa sobre la reductasa ribonucleótida. Es la enzima clave para la conversión de los cuatro ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos esenciales para la sintesis de ADN. En adultos esta molécula es capaz de aumentar la producción de la hemoglobina que normalmente está presente en el feto y en menor cantidad al nacer (hemoglobina F). La producción forzada de esta hemoglobina fetal F permite una reducción de la aglomeración de la hemoglobina S. Sin embargo, esta molécula no actúa en las infecciones pulmonares u óseas y de hecho proporciona una protección contra los trastornos óseos secundarios. Además, la hidroxiurea no está desprovista de efectos adversos, tales como un impacto en la fertilidad masculina. En la actualidad solamente existe una opción para el tratamiento sostenible de la enfermedad: injerto de médula ósea, la médula ósea sana producirá glóbulos rojos sanos. Sin embargo, este procedimiento está reservado para una minoría de pacientes muy pequeña. Es una operación que requiere de un tratamiento muy pesado y puede conducir a complicaciones graves, potencialmente mortales.

Por lo tanto, es evidentemente claro que los tratamientos que se ofrecen a las personas que sufren de drepanocitosis están lejos de ser suficientes. Existe una necesidad médica importante de productos medicinales novedosos con el menor número posible de efectos adversos, ya que estarán dirigidos hacia personas fisiológicamente debilitadas.

Los ácidos grasos poliinsaturados de la serie omega 3, en particular el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido eicosapentaenoico (EPA), ventajosamente purificado y concentrado en forma de éster etílico, son conocidos por su uso potencial para el tratamiento de algunas enfermedades cardiovasculares y para la modulación de los correspondientes factores de riesgo. En particular, son conocidos en el tratamiento de la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial. Los estudios clínicos realizados con formulaciones que contienen una concentración alta del éster de DHA etílico en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio han mostrado la eficacia de los mismos para reducir la mortalidad y la muerte repentina. Estos resultados son atribuidos parcialmente a un efecto estabilizador de las membranas celulares de los cardiomiocitos ventriculares, que impiden la aparición de arritmia maligna en presencia de miocitos isquémicos, en pacientes que han sufrido un infarto o en modelos experimentales que reproducen tales condiciones. Además, los niveles bajos de DHA se han asociado ínter alia con trastornos de hiperactividad por déficit de atención (TDAH) y depresión y parece que un tratamiento complementario con DHA es eficaz en la lucha contra este tipo de enfermedades. Del mismo modo se dice que un nivel alto de DHA está correlacionado con un menor riesgo de aparición de demencia. Por lo tanto, parece que el DHA juega un papel importante en varias patologías.

En la drepanocitosis, la homeostasis de los lípidos se modifica y el DHA de los glóbulos rojos se reduce (Ren et al . , Prostaglandins, leukotrienes and essential fatty acids 72: 415-421, 2005) debido a que la patología induce una anemia fuerte. Más recientemente, Ren et al . , 2008 (Int J Vitam Nutr Res, 78(3): 139-147) demostró que la distribución del contenido de omega-3 difiere dentro de la bicapa lipídica de los glóbulos rojos en los pacientes que sufren de drepanocitosis. La causa se atribuye a un aumento en la peroxidación de estos pacientes debido a la baja capacidad antioxidante. Un estudio clínico realizado en 10 pacientes mostró la ventaja de un tratamiento con aceite de pescado administrado a pacientes con drepanocitosis, en los que se redujo el número de crisis de dolor, pero no se explicó el mecanismo del mismo (To er et al . , Thromb. Haemost.85(6): 966-974, 2001). Muy recientemente, los autores de un estudio clínico piloto (16 pacientes) mostraron que un tratamiento complementario con DHA + EPA durante 6 meses (10 mg + 15 mg/kg/día) en pacientes con drepanocitosis redujo el número de crisis vaso-oclusivas y hemolisis (Okpala et al., APMIS, 119(7): 442-448, 2011).

Por otro lado, los autores no buscaron demostrar si la acción estaba principalmente a cargo del EPA por sí solo o solamente del DHA, o si era la asociación de ambos la que resultaba farmacológicamente activa.

Un estudio realizado en hombres (Terano et al . , Atherosclerosis, 46(3): 321-331, 1983) permitió demostrar que la administración de EPA a 8 voluntarios sanos durante 4 semanas condujo a una reducción de la viscosidad de la sangre y a un aumento de la deformabilidad de los glóbulos rojos. Los autores incluso presentaron una correlación positiva entre el contenido de EPA en las membranas de los glóbulos rojos y la deformabilidad de los mismos.

Del mismo modo, en otro estudio (Ide et al . , Int. J. Mol. Med.11(6): 729-732, 2003) realizado en pacientes que sufrían de anemia posterior a la hepatitis C crónica, los autores trataron de verificar si la administración de complementos de EPA (1800 mg) durante 2 meses podría ser beneficioso. Se demostró que la media del nivel de hemoglobina en estos pacientes era significativamente mayor después de un tiempo de tratamiento igual un mes, en todos los pacientes, y que este aumento se debía a la reducción de la pérdida de glóbulos rojos.

Descripción detallada de la invención A la luz de estos estudios, parecería, por tanto, que una ingesta de EPA es responsable de las acciones demostradas en pacientes con drepanocitosis.

Sin embargo, los inventores proponen una hipótesis inversa y creen que es el DHA el que desempeña un papel predominante en esta patología. Una ingesta de DHA podría aumentar el nivel de DHA en los eritrocitos en personas con drepanocitosis y, por lo tanto, podría reducir el deterioro de los glóbulos rojos, siendo estas células el centro auténtico de la drepanocitosis, además del deterioro de otras células implicadas en la fisiopatología de la drepanocitosis tales como: células endoteliales, plaquetas y células mononucleares.

Las vitaminas del grupo B o provitaminas tienen ventajas relacionadas con su función. En particular, el nicotinol es el alcohol derivado del ácido nicotínico (vitamina B3). Éste se convierte rápidamente en ácido nicotínico en el cuerpo humano. El ácido nicotínico, también llamado niacina, es una vitamina del grupo B soluble en agua que puede ser sintetizada a partir de un triptófano. La vitamina B3 desempeña un papel importante no sólo en la liberación de energía de los alimentos, sino también en la reducción del colesterol. Sin embargo, las dosis terapéuticas que son eficaces para los propósitos hipocolesterolémicos e hipolipidémicos son más altas que las cantidades sintetizadas por el cuerpo y así se demuestra que la administración de suplementos orales hipocolesterolémicos y/o hipotrigliceridémicos es necesaria. La deficiencia de vitamina B3 todavía existe en algunos países de Asia y África, es decir, en las regiones donde existe una incidencia alta de la drepanocitosis. Dado que la deficiencia de vitamina B3 conduce a la fatiga general, una ingesta de vitamina B3 podría ser realmente beneficiosa en pacientes anémicos que ya ellos se cansan más rápidamente.

El pantenol es el alcohol derivado del ácido pantoténico, más conocido con el nombre de vitamina B5. En el cuerpo, el pantenol se transforma en ácido pantoténico que después se convierte en una porción principal del compuesto "coenzima A", el cual, es de particular interés en el metabolismo celular. Forma parte del metabolismo de las grasas, carbohidratos y proteínas. El pantenol también participa en la formación de acetilcolina y esferoides suprarrenales. También está involucrado en la desintoxicación de cuerpos extraños y en la resistencia a las infecciones, siendo esto de particular interés para las personas con drepanocitosis.

El inositol o vitamina B7 moviliza las grasas impidiendo la acumulación de las mismas. También tiene un efecto ansiolítico. Tonifica el sistema nervioso y el hígado. También permite la reducción de los niveles de colesterol en la sangre. Está involucrado en el aumento de la actividad de la serotonina, el control sobre la concentración de calcio intracelular, el mantenimiento del potencial de la membrana celular y el montaje del citoesqueleto. La deficiencia de inositol puede dar lugar a dolores musculares y enfermedades del ojo. Como resultado una ingesta de inositol no puede ser otra cosa que un beneficio para pacientes con drepanocitosis.

La isosorbida, especialmente el mononitrato de isosorbida, es un vasodilatador periférico potente. Además tiene propiedades diuréticas para aliviar la carga de trabajo de los riñones, que son un objetivo prioritario durante las crisis vaso-oclusivas; una ingesta de isosorbida también puede ser beneficiosa para las personas con drepanocitosis.

Es importante tener en cuenta que las vitaminas B3 y B5 están involucradas en la producción de glóbulos rojos. En las personas que sufren de drepanocitosis una u otra de estas vitaminas son, por lo tanto, los alcoholes preferidos de esta invención.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la administración de un éster de DHA con un alcohol permite un aumento importante en los niveles de DHA en los glóbulos rojos.

Por consiguiente, el objeto de la invención es un éster de ácido docosahexaenoico con un alcohol seleccionado del grupo formado por: Nicotinol, que tiene la siguiente fórmula: : Inositol, que tiene la siguiente fórmula: a, que tiene la siguiente fórmula: y mononitrato de isosorbida que tiene la siguiente fórmula: o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los enantiómeros, diastereoisómeros, o una mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, para uso como producto medicinal en el tratamiento profiláctico y/o curativo de la drepanocitosis.

Ventajosamente, el éster de la invención es docosahexaenoato de pantenilo o "D-pantenol éster de DHA " que tiene la siguiente fórmula: para uso como producto medicinal en el tratamiento profiláctico y/o curativo de la drepanocitosis.

En una modalidad particular de la invención, el éster de DHA con un alcohol seleccionado del grupo formado por nicotinol, pantenol, inositol, isosorbida o mononitrato de isosorbida se utiliza como producto medicinal destinado para prevenir y/o aliviar las crisis vaso-oclusivas en pacientes que sufren de drepanocitosis.

En otra modalidad particular, el éster de DHA con un alcohol seleccionado del grupo formado por nicotinol, pantenol, inositol, isosorbida o mononitrato de isosorbida se usa como producto medicinal destinado para prevenir y/o tratar la anemia en los pacientes que sufren de drepanocitosis.

En la presente invención, por "drepanocitosis" se entienden todas las formas genéticas de la enfermedad incluyendo la drepanocitosis de homocigotos y heterocigotos compuestos.

En la presente invención, un "tratamiento profiláctico" se refiere a un tratamiento cuyo objetivo es prevenir la aparición o propagación de la enfermedad. Un "tratamiento curativo" se refiere a un tratamiento cuyo objetivo es curar, minimizar o aliviar los sintomas.

En la presente invención por "enantiómeros" se entiende designar isómeros ópticos de los compuestos que tienen las mismas fórmulas moleculares, pero que difieren a través de su configuración espacial y son imágenes no superponibles en un espejo. Por "diastereoisómeros " se entienden isómeros ópticos que no son imágenes del otro en un espejo. En el sentido de la presente invención, una "mezcla racémica" es una mezcla en proporciones iguales de enantiómeros zurdos y diestros en una molécula quiral.

En la presente invención, "farmacéuticamente aceptable" o "aceptable desde un punto de vista farmacéutico" se entiende como útiles para la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no es ni biológicamente ni de otra manera indeseable y es aceptable para uso veterinario y para uso farmacéutico humano.

Por "sales f rmacéuticamente aceptables" de un compuesto se entienden sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente en este documento, y que tienen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etano-sulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético y similares; o sales formadas cuando un protón ácido contenido en el compuesto original es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de un metal alcalino, un ion de un metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dibenzoil-L-tartárico y ácido fosfórico.

Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas), como se definen en este documento, de la misma sal de adición de ácido.

La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende el éster de DHA con un alcohol seleccionado del grupo formado por nicotinol, pantenol, inositol, isosorbida o ononitrato de isosorbida, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso del mismo como producto medicinal en el tratamiento profiláctico y/o curativo de la drepanocitosis.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar como producto medicinal destinado para prevenir y/o aliviar las crisis vaso-oclusivas en pacientes que sufren de drepanocitosis.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar como producto medicinal destinado para prevenir y/o tratar la anemia en los pacientes que sufren de drepanocitosis.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada por via oral o mediante cualquier otra via de administración farmacéutica.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular para la administración a mamíferos, incluido el hombre. Estas composiciones se producen de manera que se pueden administrar por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal. En este caso, el ingrediente activo puede ser administrado en formas unitarias de administración, en una mezcla con vehículos farmacéuticos convencionales, a animales o a seres humanos. Las formas de administración unitaria adecuadas incluyen formas para vía oral tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual y en la boca, subcutánea, tópica, intramuscular, intravenosa, intranasal o formas de administración intraoculares y formas de administración rectal.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, sílice o similares. Los comprimidos pueden estar recubiertos con sacarosa u otros materiales adecuados o pueden ser tratados de manera que tengan liberación sostenida o retardada y liberación continua de una cantidad predeterminada de ingrediente activo.

Una preparación de cápsula se obtiene mezclando el ingrediente activo con un diluyente (etapa opcional) y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.

Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante, un antiséptico y un potenciador de sabor y agente colorante adecuado.

Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo en una mezcla con agentes de dispersión o agentes humectantes, o agentes de suspensión y potenciadores de sabor o edulcorantes.

Para la administración rectal se ha recurrido a supositorios que se preparan con ligantes que se funden a la temperatura rectal por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol.

Para la administración parenteral (intravenosa, intramuscular, etc.), intranasal o intraocular se hace uso de suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles inyectables que contienen agentes dispersantes farmacológicamente compatibles y/o agentes humectantes.

El ingrediente activo también se puede formular en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores aditivos.

Ventajosamente, la composición farmacéutica de la presente invención está destinada para la administración por via oral o intravenosa, más ventajosamente por via oral.

Las dosificaciones de las composiciones farmacéuticas que contienen un éster de DHA con un alcohol seleccionado del grupo formado por nicotinol, pantenol, inositol, isosorbida o mononitrato de isosorbida en las composiciones de la invención se ajustan para obtener una cantidad de sustancia activa que sea eficaz para obtener la respuesta terapéutica deseada a una composición particular de la via de administración. Por lo tanto, el nivel de dosificación seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración seleccionada, el tiempo de tratamiento deseado, el peso, la edad y el sexo del paciente y de la sensibilidad del individuo que se va a tratar. Por lo tanto la dosis óptima debe ser determinada como una función de los parámetros considerados relevantes por el especialista en cuestión. Preferiblemente, el éster de DHA se administra en composiciones farmacéuticas aceptables en las que la dosis diaria se encuentra entre 250 mg y 10 g por dia, más preferiblemente la dosis diaria está entre 1 y 6 g por dia, por ejemplo, 1 g, 2 g o 4 g/dia. Puede ser necesario el uso de una dosis más alta (llamada dosis de carga) al inicio del tratamiento profiláctico y/o curativo y, posteriormente, la dosis se reduce (dosis de mantenimiento) durante todo el tratamiento.

La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además al menos otro ingrediente activo, tal como un analgésico y/o hidroxiurea que dé lugar a un efecto adicional u opcionalmente sinérgico.

La invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: Efecto del DHA con nicotinol en la composición de los ácidos grasos de las células del plasma y los glóbulos rojos en perros tratados por vía oral. El objetivo de este primer estudio fue determinar el DHA total en la sangre (plasma y glóbulos rojos) de perros, administrando DHA con nicotinol por via oral.

Se utilizaron dos grupos de 10 perros: Grupo 1: grupo de control Grupo 2: 2 g por día de DHA con nicotinol.

A todos los animales se les dio un placebo o 2 g por dia de DHA con nicotinol por via oral durante 28 dias. Se tomaron muestras de sangre en DI (control), D7, D14, D21 y D28.

Se extrajeron los lipidos totales del plasma (500 ml) y de los glóbulos rojos (« 500 mg, la masa de los glóbulos rojos es más exacta que la medición del volumen) con 4 mL de una mezcla de hexano/isopropanol (2:1, V/V) en medio ácido (HCl 3M, 500 m?), en presencia de ácido margárico como estándar interno (100 mg). Después de la agitación y la centrifugación (2000 g, 15 minutos, 10 °C) la fase orgánica se separó. Se llevó a cabo una segunda extracción con 2 mL del mismo disolvente, bajo las mismas condiciones. Las fases orgánicas se lavaron con 2 mL de solución salina (NaCl al 9%). Los disolventes se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno a 40 °C.

Los lipidos totales derivados del plasma y de los glóbulos rojos después fueron saponificados (1 mL de NaOH 0.5 M en metanol, 70 °C, 30 minutos) y a continuación se transformaron en ésteres metílicos (1 mL, BF3 al 14% en metanol, 70 °C, 15 minutos). Tras la hidrólisis (4 mL de NaCl al 9%) se extrajeron con 4 y después 2 mL de pentano. Las fases orgánicas se lavaron con 2 mL de solución salina (NaCl al 9%). Los disolventes se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno a 40 °C. Los ésteres metílicos se volvieron a disolver en 200 mL de hexano para el plasma y los glóbulos rojos. Los ésteres metílicos de ácidos grasos extraídos se analizaron por cromatografía en fase gaseosa. El cromatógrafo (Agilent Technologies 6890N) estaba equipado con un inyector de división calentado a 260 °C (relación de división 1:10), una columna capilar (longitud de 60 m, diámetro de 0.25 mm) con una fase estacionaria BPX70 (cianopropilpolifenileno-siloxano al 70%; espesor de 0.25 mm) y un detector de ionización de llama calentado a 260 °C (hidrógeno: 40 L/min, aire: 450 mL/min). El gas vector fue helio (velocidad de flujo constante de 1.5 mL/min). La temperatura de la columna fue inicialmente de 150 °C y se llevó con un gradiente de temperatura de 1.3 °C/min hasta 220 °C y después a 40 °C/min hasta llegar a 260 °C durante 5 minutos. Los tiempos de retención de los ásteres metílicos estándar permitieron la identificación de los ésteres metílicos de ácidos grasos extraídos.

El DHA se cuantificó con relación al estándar interno (C17:0) que se añadió a la muestra en cantidad conocida, antes de la extracción de los lípidos totales. Se expresa en mg/mL para el plasma y en mg/g para los glóbulos rojos. Los valores se presentan como la media ± la desviación estándar (en general n = 10). Las diferencias significativas se muestran mediante la prueba t-Student con 5% de umbral.

Los resultados de los niveles plasmáticos de DHA en los perros se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Cambios en los niveles plasmáticos de DHA durante el tratamiento con 2 g/D de DHA con nicotinol.

Los niveles de DHA se expresan en mr/pL, Mn: media de los valores; SD: desviación estándar; G 1: grupo 1 y G 2: grupo 2. Las diferencias entre los 2 grupos son estadísticamente significativas, independientemente del tiempo de tratamiento.

Los niveles de DHA en el plasma son equivalentes entre los 2 grupos al inicio del experimento. Por otro lado, en todo el curso del tratamiento el contenido de DHA en el plasma fue mayor en el grupo de "DHA con nicotinol", en comparación con el grupo control.

La tabla 2 muestra los niveles de DHA en los glóbulos rojos.

Tabla 2: Cambios en los niveles de DHA de los glóbulos rojos durante el tratamiento con 2 g/D de DHA con nicotinol.

Los niveles de DHA se expresan en mr/itL, Mn: media de los valores; SD: desviación estándar; G 1: grupo 1 y G 2: grupo 2. Las diferencias entre los 2 grupos son estadísticamente significativas, independientemente del tiempo de tratamiento.

Los niveles de DHA en los glóbulos rojos son equivalentes entre los 2 grupos al inicio del experimento. Por otro lado, a lo largo de toda la duración del tratamiento el contenido de DHA en los glóbulos rojos fue mayor en el grupo de "DHA con nicotinol", en comparación con el grupo control.

En los perros, por lo tanto, el efecto del tratamiento con DHA con nicotinol es significativo en cada tiempo del tratamiento, el DHA con nicotinol induce un aumento de DHA en el plasma pero más especialmente induce un aumento en el nivel de DHA en los glóbulos rojos.

Ejemplo 2: incorporación del DHA en el plasma y glóbulos rojos de ratas que recibieron DHA con pantenol por vía oral. El objetivo de este estudio fue determinar el DHA en la sangre (plasma y glóbulos rojos) de ratas tratadas con DHA con pantenol a través de la alimentación forzada por vía oral durante 7 días.

Se utilizaron tres grupos de 4 ratas (2 machos y 2 hembras): Grupo 1: grupo de control (aceite de oliva) Grupo 2: 300 mg/kg por día de DHA con pantenol.

Grupo 3: 1000 mg/kg por día de DHA con pantenol.

Se extrajeron los lípidos totales del plasma (500 ml) y de los glóbulos rojos con una mezcla de hexano/isopropanol (3:2, V/Vj en medio ácido (HCl 3M, 1 mL), en presencia de ácido margárico como estándar interno. Los lípidos totales del plasma y los glóbulos rojos se saponificaron (1 mL de NaOH 0.5 M en metanol, 70 °C, 30 minutos) y después se transformaron en ásteres de metilo (1 mL, BF3 al 14% en metanol, 70 °C, 15 minutos). Los ésteres metílicos de ácidos grasos se extrajeron con pentano, a continuación se analizaron por cromatografía en fase gaseosa. El cromatógrafo (Agilent Technologies 6890N) estaba equipado con un inyector de división calentado a 250 °C (relación de división 1:10) y una columna capilar (longitud de 60 m, diámetro de 0.25 mm) con una fase estacionaria BPX70 (cianopropilpolifenileno-siloxano al 70%; espesor de 0.25 mm). El gas vector fue helio. La temperatura de la columna fue inicialmente de 150 °C y después fue llevada con un gradiente de temperatura de 1.3 °C/min hasta 220 °C y se mantuvo en 220 °C durante 10 minutos. Los tiempos de retención del estándar de los ésteres metílicos permitió la identificación de los ésteres metílicos de ácidos grasos extraídos.

El DHA se cuantificó con relación al estándar interno (C17:0) añadido a la muestra en una cantidad conocida, antes de la extracción de los lipidos totales. Está expresado en mV/pL para el plasma y en mV/g para los glóbulos rojos. Los valores se presentan como la media ± la desviación estándar.

Los resultados de los niveles plasmáticos de DHA y de los niveles de DHA en los glóbulos rojos en ratas se muestran en la figura 1.

La figura 1 presenta los niveles plasmáticos de DHA (diagramas superiores) en ratas macho (a la izquierda) y en hembras (a la derecha); y los niveles de DHA en los glóbulos rojos (diagramas inferiores) en el grupo control (Gl), en las ratas que recibieron 300 mg/kg/D de DHA con pantenol (G2) y en las ratas que recibieron 1000 mg/kg/D de DHA con pantenol (G3).

Para las ratas macho, la cantidad de DHA encontrada en los glóbulos rojos y en el plasma fue dependiente de la dosis de DHA con pantenol administrada a los animales. En las ratas hembra la cantidad de DHA que se encontró en los glóbulos rojos y en el plasma sólo aumentó con la dosis más alta de DHA con pantenol.

Por lo tanto, es un hecho que el DHA con pantenol permite la liberación de DHA en el plasma, pero más especialmente permite la incorporación del DHA en los glóbulos rojos de ratas.

Ejemplo 3: Concentración del DHA en glóbulos rojos humanos después de la absorción de DHA con pantenol.

El objetivo de este estudio clínico fue determinar las concentraciones totales de DHA en los glóbulos rojos de los voluntarios que recibieron una dosis oral de DHA con pantenol, una vez al día por 28 días. En este estudio se examinaron tres dosis de DHA con pantenol: 1, 2 y 4 g/día. En este estudio se incluyeron doce personas, 3 recibieron un placebo (sin DHA con pantenol) y 9 recibieron DHA con pantenol.

Se tomaron muestras de sangre antes de la administración de DHA con pantenol (correspondiente al valor basal) y posteriormente en los días 4, 7, 10, 14, 15, 19, 22, 25 y 29 para determinar las concentraciones de DHA en los glóbulos rojos. Dos muestras de sangre, cada una de 4 mL, fueron tomadas en tubos que contenían EDTA. Los tubos se centrifugaron a 3000 g durante 15 minutos, a temperatura ambiente, dentro de los 30 minutos posteriores a la toma de las muestras. Los glóbulos rojos se almacenaron a 4 °C y se enviaron al laboratorio de análisis en condiciones de almacenamiento en frío (2 °C a 8 °C).

Los lípidos de las muestras de glóbulos rojos (¾ 500 mg) se extrajeron usando una mezcla de hexano/isopropanol (3:2, V/V) en medio ácido, en presencia de ácido margárico como estándar interno (110 pg). Los lipidos totales extraídos se saponificaron y se transformaron en ésteres de metilo. Después de la extracción con pentano, los ésteres metílicos de ácidos grasos se analizaron por cromatografía en fase gaseosa. El cromatógrafo (Agilent Technologies 6890N) estaba equipado con un inyector de división calentado a 250 °C y una columna capilar (longitud de 60 m, diámetro de 0.25 mm). El gas vector fue helio (velocidad de flujo constante de 1.5 mL/min). La temperatura de la columna inicialmente fue de 150 °C y después fue llevada con un gradiente de temperatura de 1.3 °C/min hasta 220 °C y se mantuvo en 220 °C durante 10 minutos. El detector de ionización de llama se calentó a 250 °C (hidrógeno: 40 mL/min, aire: 450 mL/min). Los tiempos de retención del estándar de los ésteres metílicos permitieron la identificación de los ésteres metílicos de ácidos grasos extraídos.

El DEA se cuantificó con relación al estándar interno (C17:0) añadido a la muestra en una cantidad conocida, antes de la extracción de los lipidos totales. Los valores se presentan como la media ± la desviación estándar.

Los resultados de los niveles de DHA en los glóbulos rojos humanos después de la administración de diferentes dosis de DHA con pantenol (o placebo) durante 28 días se presentan en la figura 2. La figura 2 muestra los niveles de DHA al final del estudio, calculados como un porcentaje de ácido graso en los glóbulos rojos humanos como función de las dosis de DHA con pantenol administradas. Independientemente de la dosis administrada de DHA con pantenol, el nivel de DHA en los glóbulos rojos aumentó en comparación con el grupo del placebo. En un tiempo de tratamiento de 28 dias, se presentó un efecto dependiente de la dosis, el efecto máximo parece haber sido alcanzado con una dosis tan baja como 2 g/dia, aún cuando la variabilidad fue menor con una dosis de 4 g/dia. Los valores básales de los niveles de DHA (calculados como porcentaje de ácido graso) en los glóbulos rojos humanos, en ausencia de tratamiento, que se encuentran en la literatura son del orden de 4.8% (Payet et al . British Journal of Nutrition, 91: 789-796, 2004; Weill et al . Annals of Nutrition & Metabolism, 46: 182-191, 2002); por lo tanto, están muy cerca de los valores que encontramos en el grupo del placebo (4.9%). En nuestros grupos tratados los niveles de DHA alcanzaron 6.6% con 1 g/dia de DHA con pantenol y 7.8% en los grupos que recibieron 2 y 4 g/dia de DHA con pantenol. Estas diferencias indican claramente el enriquecimiento del contenido de DHA en los glóbulos rojos humanos por una ingesta de DHA con pantenol.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un éster de ácido docosahexaenoico con un alcohol seleccionado del grupo formado por: Nicotinol, que tiene la siguiente fórmula: : Inositol, que tiene la siguiente fórmula: -- a, que tiene la siguiente fórmula o de isosorbida, que tiene siguiente fórmula: o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los enantiómeros, diastereoisómeros, o una mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, para uso como producto medicinal en el tratamiento profiláctico y/o curativo de la drepanocitosis.

2. El éster, de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

3. El éster, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, para uso del mismo como producto medicinal destinado para prevenir y/o aliviar las crisis vaso-oclusivas en pacientes que sufren de drepanocitosis.

4. El éster, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, para uso del mismo como producto medicinal destinado para prevenir y/o aliviar la anemia de pacientes que sufren de drepanocitosis.

5. Una composición farmacéutica que comprende un éster, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, y un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico para uso del mismo como producto medicinal para el tratamiento profiláctico y/o curativo de la drepanocitosis.

6. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 5, para uso del mismo como producto medicinal destinado para prevenir y/o aliviar las crisis vaso-oclusivas en pacientes que sufren de drepanocitosis.

7. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 5, para uso de la misma como producto medicinal destinado para prevenir y/o tratar la anemia en pacientes con drepanocitosis.

8. La composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, para administración de la misma por vía oral.

9. La composición farmacéutica, de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, que además comprende al menos otro ingrediente activo, tal como un analgésico y/o hidroxiurea.