MX2015005069A

MX2015005069A - Formulaciones de liberacion modificada para oprozomib.

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Publication number: MX2015005069A
Application number: MX2015005069A
Authority: MX
Inventors: Hansen Wong; Mouhannad Jumaa; Tony Muchamuel; Naveen Bejugam; Christopher J Kirk; Rahul Vishram Manek; Sanjeev Sharma
Original assignee: Onyx Therapeutics Inc
Priority date: 2012-10-24
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2015-07-17
Also published as: EA201590797A1; EP2912025A1; JP6505604B2; PE20151051A1; CL2015001085A1; IL238244A0; TW201422255A; AR093126A1; BR112015008572A2; WO2014066681A1; AP3681A; US20140113855A1; EP2912025A4; UY35091A; JP2015535255A; PH12015500823A1; HK1215709A1; AU2013334258A1; TN2015000135A1; CN104968650A

Abstract

La memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada (por ejemplo, formulaciones farmacéuticas de liberación ampliada; por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos) que son útiles para la administración oral de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un sujeto animal o humano así como a métodos de preparar y utilizar dichas formulaciones. 60829444.doc.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA PARA OPROZOMIB REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales estadounidenses con números de serie 61/793.087, presentada el 15 de marzo de 2013; 61/721.244 presentada el 1 de noviembre de 2012; y 61/717.975, presentada el 24 de octubre de 2012; cada una de las cuales se ha incorporado por referencia en su totalidad.

CAMPO TÉCNICO La memoria descriptiva presenta formulaciones farmaceuticas de liberación modificada (por ejemplo, formulaciones farmacéuticas de liberación ampliada; por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos) que son útiles para la administración oral de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un sujeto animal o humano así como a métodos de preparar y utilizar dichas formulaciones.

ANTECEDENTE El proteosoma se ha validado como agente terapéutico, como se ha demostrado por la autorización por parte de la FDA de bortezomib, un inhibidor del proteosoma de ácido borónico, para el tratamiento de varias indicaciones de cáncer, incluyendo mieloma múltiple, y de forma más reciente, carfilzomib, un inhibidor del proteosoma que contiene un tetrapéptido de epoxicetona, para el tratamiento del mieloma múltiple resistente al tratamiento.

Oprozomib (estructura química mostrada más adelante; también conocido como ONX 912) es un tripeptido inhibidor del proteosoma irreversible biodisponible por vía oral (que contiene una epoxicetona), que ha demostrado actividad antitumoral preclínica y una amplia ventana terapéutica en modelos preclínicos y se está estudiado en la actualidad en ensayos clínicos en Fase I.

SUMARIO La memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada (por ejemplo, formulaciones farmacéuticas de liberación ampliada; por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos) que son útiles para la administración oral de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un sujeto animal o humano así como a métodos de preparar y utilizar dichas formulaciones.

[I] La náusea y el vómito (“NV”) son efectos secundarios que se han observado con la administración de oprozomib por vía oral, por ejemplo, cuando oprozomib se formula como una disolución, suspensión, y en cápsula y en formas de comprimido de liberación inmediata. Los estudios in vivo con animales han sugerido que el efecto NV de oprozomib era el resultado de la inhibición del proteosoma local, y que esta inhibición del proteosoma local no era específica del emplazamiento (estómago o intestino delgado). En su lugar el efecto NV de oprozomib parece depender de la concentración ambiental de oprozomib disponible para su absorción en el tracto gastrointestinal (Gl) (por ejemplo, las regiones del estómago, duodeno y/o ycyuno - una vez que oprozomib entra en la flora y fauna entérica del tracto Gl inferior, tiende a ser susceptible a la degradación y por tanto no es bien absorbido en estas regiones). Esto implica que la aparición de grandes concentraciones locales de oprozomib en las regiones del estómago, duodeno y/o yeyuno del tracto Gl desencadenaría cierto grado de NV en pacientes y afectarían potencialmente el aumento escalado de la dosis.

Tabla 1.

Las formulaciones descritas en la Tabla 1 muestran perfiles convencionales de liberación inmediata, liberando más del 80 % de oprozomib en menos de 60 minutos (véase la Fig. 1) en las condiciones de disolución mostradas en la Tabla 2: Tabla 2 Se realizó un seguimiento de la extensión de la disolución que se determinó mediante HPLC con las condiciones de ensayo detalladas en la Tabla 3.

Tabla 3 [II] Las formulaciones farmaceuticas de liberación extendida de oprozomib descritas en el presente documento proporcionan un perfil de liberación extendida de oprozomib en las siguientes condiciones de disolución, por ejemplo, igual o menor del 80% de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 2 horas, por ejemplo, tras 4 horas, tras 6 horas, tras 8 horas, o tras 10 horas, Las formulaciones farmacéuticas de liberación extendida de oprozomib descritas en el presente documento pueden proporcionar una o más de las siguientes ventajas.

Las formulaciones farmacéuticas de liberación extendida de oprozomib descritas en el presente documento pueden minimizar o eliminar eficazmente el denominado efecto de "descarga rápida de la dosis" de oprozomib en las regiones del, por ejemplo, estómago, duodeno y del ycyuno del tracto Gl. De este modo, las formulaciones descritas en el presente documento pueden proporcionar una menor incidencia o gravedad de uno o más efectos secundarios (por ejemplo, NV).

Las formulaciones farmacéuticas de liberación extendida de oprozomib descritas en el presente documento pueden proporcionar una exposición plasmática terapéuticamente eficaz de oprozomib que da como resultado una potente inhibición del proteosoma en tejidos diana, por ejemplo, eficaz para tratar uno o más de los trastornos descritos en el presente documento (por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes, dolencias de injertos o relacionadas con injertos, enfermedades neurodegenerativas, dolencias asociadas a fibrosis, dolencias asociadas a isquemia, infección (vírica, parasítica o procariota) y enfermedades asociadas con la pérdida de hueso). En algunas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 55 a 124 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 180 minutos) tal como se determina en perros. De este modo, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib eficazmente, por ejemplo, en el estómago y parte proximal del intestino delgado, y hacerlo durante un periodo de tiempo prolongado y, en algunos casos, con una mejora en los parámetros de biodisponibilidad, farmacocinética (PK) y/o farmacodinámica (PD), incrementando de esta forma la probabilidad de que oprozomib se absorba por dichos tejidos antes de la excreción y/o la degradación de oprozomib. Lo anterior, a su vez, puede disminuir la frecuencia de administración de oprozomib, lo que puede aumentar la posibilidad de que el paciente cumpla el tratamiento indicado en la pauta terapéutica.

Las formulaciones farmacéuticas de liberación extendida de oprozomib descritas en el presente documento pueden prepararse de una forma que sea adecuada para su administración por vía oral, que se encuentra entre las vías preferidas para la administración de compuestos farmaceuticos ya que por lo general esta vía es cómoda y aceptable para los pacientes. En algunas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento se pueden administrar por vía oral como una forma farmacéutica sólida (por ejemplo, comprimidos, por ejemplo, un comprimido matriz; por ejemplo, aglomerados de matriz; por ejemplo, material particulado introducido en una cápsula).

[III] [A] De acuerdo con ello, en un aspecto, la memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, que incluyen una cantidad eficaz de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en las que una cantidad igual o de menos del 80% de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 4 horas (por ejemplo, después de aproximadamente de 4 a 8 horas; por ejemplo tras 8 horas, por ejemplo, después de aproximadamente de 4 a 10 horas; por ejemplo, tras 10 horas) tal como se determinó mediante HPLC con las condiciones de disolución siguientes: En determinadas realizaciones, las formulaciones están en una forma adecuada para su administración por vía oral, por ejemplo, una forma farmaceutica sólida oral, por ejemplo, un comprimido; por ejemplo, un comprimido matriz.

[B] En otro aspecto, la memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, que incluyen una cantidad eficaz de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde las formulaciones proporcionan una menor incidencia o gravedad de uno o más efectos secundarios (por ejemplo, NV).

En determinadas realizaciones, las formulaciones están en una forma adecuada para su administración por vía oral, por ejemplo, una forma farmacéutica sólida oral, por ejemplo, un comprimido; por ejemplo, un comprimido matriz.

[C] En un aspecto adicional, la memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, que incluyen una cantidad eficaz de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde las formulaciones proporcionan una exposición plasmática terapéuticamente eficaz de oprozomib que da como resultado una inhibición casi completa del proteosoma en tejidos diana por ejemplo, eficaz para tratar uno o más de los trastornos descritos en el presente documento (por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes, dolencias de injertos o relacionadas con injertos, enfermedades neurodegenerativas, dolencias asociadas a fibrosis, dolencias asociadas a isquemia, infección (vírica, parasítica o procariota) y enfermedades asociadas con la perdida de hueso). En algunas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 55-124 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 180 minutos) tal como se determina en perros. De este modo, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib eficazmente, por ejemplo, en el estómago y parte proximal del intestino delgado, y hacerlo durante un periodo de tiempo prolongado y, en algunos casos, con una mejora en los parámetros de biodisponibilidad, farmacocinética (PK) y/o farmacodinámica (PD), incrementando de esta forma la probabilidad de que oprozomib se absorba por dichos tejidos antes de la excreción y/o la degradación de oprozomib. Lo anterior, a su vez, puede disminuir la frecuencia de administración de oprozomib, lo que puede aumentar la posibilidad de que el paciente cumpla el tratamiento indicado en la pauta terapéutica.

[D] En un aspecto, la memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, que incluyen una cantidad eficaz de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en las que: (i) igual o menos del 80% de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 4 horas (por ejemplo, después de aproximadamente de 4 a 8 horas; por ejemplo tras 8 horas, por ejemplo, después de aproximadamente de 4 a 10 horas; por ejemplo, tras 10 horas) tal como se determinó mediante HPLC con las condiciones de disolución siguientes: 5 10 y (ii) las formulaciones proporcionan una menor incidencia o gravedad de uno o más efectos secundarios (por ejemplo, NV).

^ En determinadas realizaciones, las formulaciones están en una forma adecuada para su administración por vía oral, por ejemplo, una forma farmacéutica sólida oral, por ejemplo, un comprimido; por ejemplo, un comprimido matriz.

[E] En un aspecto, la memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, que incluyen una cantidad eficaz de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en las que: i) igual o menos del 80% de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 4 horas (por ejemplo, tras 4-8 horas, por ejemplo tras 8 horas, por ejemplo, tras 4-10 horas, por ejemplo, tras 10 horas) tal como se determinó mediante HPLC con las condiciones de disolución siguientes: (ii) las formulaciones proporcionan una menor incidencia o gravedad de uno o más efectos secundarios (por ejemplo, NV); y (iii) las formulaciones proporcionan una exposición plasmática terapeuticamente eficaz de oprozomib que da como resultado una inhibición casi completa del proteosoma en tejidos diana por ejemplo, eficaz para tratar uno o más de los trastornos descritos en el presente documento (por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes, dolencias de injertos o relacionadas con injertos, enfermedades neurodegenerativas, dolencias asociadas a fibrosis, dolencias asociadas a isquemia, infección (vírica, parasítica o procariota) y enfermedades asociadas con la pérdida de hueso); en algunas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 55-124 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 180 minutos) tal como se determina en perros; De este modo, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib eficazmente, por ejemplo, en el estómago y parte proximal del intestino delgado, y hacerlo durante un periodo de tiempo prolongado y, en algunos casos, con una mejora en los parámetros de biodisponibilidad, farmacocinetica (PK) y/o farmacodinámica (PD), incrementando de esta forma la probabilidad de que oprozomib se absorba por dichos tejidos antes de la excreción y/o la degradación de oprozomib; lo anterior, a su vez, puede disminuir la frecuencia de administración de oprozomib, lo que puede aumentar la posibilidad de que el paciente cumpla el tratamiento indicado en la pauta terapéutica.

Una "cantidad eficaz" de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede variar entre sujetos, dependiendo de la especie, edad, y estado general del sujeto, gravedad de los efectos secundarios o del trastorno, la identidad del compuesto o compuestos concretos, modo de administración y similares. Tal como se usa en el presente documento, "una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que confieren un efecto terapéutico (por ejemplo), que controla, aligera, mejora, alivia, o ralentiza la evolución de); o evita (por ejemplo, retrasa el inicio o reduce el riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno, o dolencia, o de los síntomas de los mismos en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, que se puede medir mediante un ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación o siente un efecto).

[F] En un aspecto, se presentan métodos para tratar el cáncer (por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, mieloma múltiple que es una recidiva y/o es resistente al tratamiento; por ejemplo, macroglobulinemia de Waldenstróm; por ejemplo, síndrome mielodisplásico; por ejemplo, leucemia linfocítica crónica; por ejemplo, leucemia de células plasmáticas; por ejemplo, cáncer hepatocelular por ejemplo, leucemia de células del manto) en un paciente, que incluye administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

En otro aspecto, se presentan métodos para tratar enfermedades autoinmunes en un paciente, que incluyen administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

En otro aspecto, se presentan métodos para tratar dolencias de injertos o relacionadas con injertos en un paciente, que incluyen administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

En otro aspecto, se presentan métodos para tratar enfermedades neurodegenerativas en un paciente, que incluyen administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

En otro aspecto, se presentan metodos para tratar dolencias asociadas a fibrosis en un paciente, que incluyen administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

En otro aspecto, se presentan métodos para tratar dolencias asociadas a isquemia en un paciente, que incluyen administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

En otro aspecto, se presentan métodos para tratar una infección en un paciente, que incluye administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

En otro aspecto, se presentan métodos para tratar enfermedades asociadas con la pérdida de hueso en un paciente, que incluyen administrar al paciente una formulación como se ha descrito en cualquier parte del presente documento.

[G] En un aspecto, se presentan métodos para preparar las formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen granular (i) oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (ii) un polímero; y opcionalmente (iii) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados entre uno o más aglutinantes y uno o más tensioactivos en presencia de un líquido que contiene agua.

En otro aspecto, se presentan formulaciones preparadas mediante los procedimientos descritos en el presente documento, por ejemplo, mediante granulación, por ejemplo, granulación por vía húmeda (por ejemplo, granulación en espuma, secado por pulverización, liofilización), compresión directa, granulación por vía seca (por ejemplo, doble compresión, compactación entre rodillos), granulación en lecho fluido, esferonización por extrusión, extrusión de un fundido en caliente, aglomeración, secado en capas revestimiento.

[IV] Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.

La formulación puede proporcionar una menor incidencia o gravedad de uno o más efectos secundarios (por ejemplo, náusea/vómito).

La formulación puede proporcionar oprozomib con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 55 a 124 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 180 minutos) tal como se determina en perros.

La formulación puede estar en una forma adecuada para su administración por vía oral.

La formulación puede incluir además uno o más polímeros farmaceuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, al menos uno de los uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables es un polímero formador de matriz (por ejemplo, un polímero formador de matriz hidrófilo, tal como hidroxipropilmetilcelulosa). En determinadas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa puede tener una viscosidad aparente superior a 120 cP (2% en agua a 20 °C). Por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa puede tener una viscosidad aparente de 2500 cP (2% en agua a 20 °C) a 6000 cP (2% en agua a 20 °C) La formulación puede incluir desde un 3,00 por ciento en peso a un 60,00 por ciento en peso del polímero (por ejemplo, desde un 3,00 por ciento en peso a un 11,00 por ciento en peso del polímero; o desde un 13,00 por ciento en peso a un 22,00 por ciento en peso del polímero).

La formulación puede incluir desde un 15,00 por ciento en peso a un 70.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, desde un 15,00 por ciento en peso a un 60,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, desde un 20,00 por ciento en peso a un 30,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un 25.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; por ejemplo, desde un 35,00 por ciento en peso a un 45,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un 40,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables).

La formulación puede incluir 50,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 100,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 200,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La formulación puede incluir desde un 20,00 por ciento en peso a un 30.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 50,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o 100,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La formulación puede incluir desde un 35,00 por ciento en peso a un 45,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 200,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser un sólido cristalino.

El oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser un sólido amorfo.

La formulación puede incluir además una o más cargas. La una o más cargas se pueden seleccionar entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato de calcio dibásico ("DCP"), sacarosa, glucosa, manitol, y sorbitol (por ejemplo, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato).

La formulación puede incluir además uno o más agentes mojantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los agentes mojantes pueden incluir tensioactivos u otros agentes modificadores de la tensión superficial.

La formulación puede incluir además uno o más agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio).

La formulación puede incluir: Por ejemplo, la formulación puede incluir: La formulación puede ser una forma farmacéutica sólida (por ejemplo, un comprimido).

El comprimido puede tener un espesor de 4,80 milímetros a 5,10 milímetros.

El comprimido puede tener una dureza de 10,00 a 35,00 Kp, por ejemplo, 10,00 y 20,00 Kp, Menos de 80% del oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se libera después de 8 horas.

Menos de 80% del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 10 horas.

Menos de 20 % del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 1 hora.

Menos de 30 % del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 1 hora.

Una sola dosis de la formulación a perro puede producir una concentración plasmática máxima normalizada según la dosis (Cmáx/D) de oprozomib de 15,2 + 3,3 (ng/ml)/(mg/kg) (error estándar medio del promedio) para una formulación que contiene 100 mg de oprozomib.

La administración de la formulación a un perro puede producir un área normalizada según la dosis de la curva tiempo concentración hasta el punto temporal final (ABC/D) de oprozomib de 0,670 + 0,110 (min*Dg/ml)/(mg/kg).

La formulación puede ser estable en condiciones de almacenamiento reales o simuladas de 40°C/humedad relativa de 75 % durante al menos 3 meses. Por ejemplo, la formulación puede ser estable en condiciones de almacenamiento reales o simuladas de 40°C/humedad relativa de 75 % durante al menos 6 meses.

La formulación se puede preparar mediante granulación por vía húmeda o granulación por vía seca.

Los detalles de las una o más realizaciones de la invención se definen en los dibujos adjuntos y en la memoria descriptiva que sigue. Otras características y ventajas de las formulaciones y metodos para preparar y utilizar las mismas serán evidentes a partir de la memoria descriptiva y los dibujos, y de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es un gráfico que muestra el perfil de liberación de formulaciones (véase la Tabla 1) que liberan más del 80% de oprozomib en menos de 60 minutos. Estas formulaciones muestran un perfil convencional de liberación inmediata.

La Fig. 2 muestra un modelo XRPD (difracción de rayos X en polvo) de una forma cristalina de oprozomib que se ha descrito en, por ejemplo, el documento US-2012-0077855.

La Fig. 3 muestra un termograma DSC (calorimetría de barrido diferencial) de una forma cristalina de oprozomib que se ha descrito en, por ejemplo, el documento US-2012-0077855.

La Fig. 4 muestra un termograma termogravimétrico (TG) de una forma cristalina de oprozomib que se ha descrito en, por ejemplo, el documento US-2012-0077855.

La Fig. 5 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de las formulaciones de comprimidos de oprozomib de liberación extendida (“ER”) (concentración de 100 mg) preparadas con la calidad Premium-CR K100 LV Methocel® de HPMC.

La Fig. 6 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de las formulaciones de comprimidos de oprozomib ER (concentración de 100 mg) preparadas con la calidad Premium-CR KM4 Methocel® de HPMC.

La Fig. 7 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de las formulaciones de comprimidos de oprozomib ER con concentraciones de 200 mg.

La Fig.8 es una tabla que muestra las propiedades de Methocel®.

La Fig. 9 es una gráfica de perfiles de disolución que compara la disolución entre comprimidos 6004-22-ER5 preparados a concentraciones de 50 mg y 100 mg.

La Fig. 10 es una gráfica de perfiles de disolución que compara la disolución entre comprimidos preparados con concentraciones de 6008-15-ER8-100 mg y 6004-34-HDER2-200 mg.

La Fig. 11 es una gráfica de perfiles de disolución que muestra el efecto del lote API sobre el perfil de disolución de formulaciones de comprimido HDER.

La Fig. 12 es una gráfica de perfiles de disolución que muestra la variabilidad entre lotes de las formulaciones de ER8 preparadas usando diferentes lotes API.

La Fig. 13 es una gráfica de perfiles de disolución que muestra el efecto de la fuerza de compresión sobre el perfil de disolución de oprozomib procedente de formulaciones ER2.

La Fig. 14 es una gráfica de perfiles de disolución que muestra el efecto de las rpm de las paletas sobre el perfil de disolución de oprozomib procedente de formulaciones ER2.

La Fig. 15 muestra los datos farmacocineticos obtenidos para los productos tanto en cápsula como ER de las formulaciones de oprozomib cuando se administran a perros.

La Fig. 16 muestra los datos farmacodinámicos obtenidos para las formulaciones de oprozomib ER cuando se administran a perros.

La Fig. 17 muestra acontecimientos de emesis tras la administración por vía oral de diferentes formulaciones de oprozomib.

La Fig. 18 incluye las Tablas 5-8, que proporcionan formulaciones representativas.

La Fig. 19 incluye las Tablas 12-15, que proporcionan datos de estabilidad de las formulaciones.

La Fig. 20 incluye las Tablas 16-21 , que proporcionan datos de estabilidad de las formulaciones.

La Fig. 21 ilustra el perfil de disolución de dos formulaciones de GRS-EFS.

La Fig. 22 incluye las Tablas 29 y 30, que proporcionan formulaciones representativas.

La Fig. 23 incluye la Tabla 32, que proporciona la composición de varias formulaciones evaluadas.

La Fig. 24 ilustra el perfil de disolución promedio de los comprimidos ER9 de 270 mg DESCRIPCIÓN DETALLADA La memoria descriptiva presenta formulaciones farmacéuticas de liberación modificada (por ejemplo, formulaciones farmacéuticas de liberación ampliada; por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos) que son útiles para la administración oral de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un sujeto animal o humano así como a métodos de preparar y utilizar dichas formulaciones.

IVI Componentes de la formulación [A] De forma típica, las formulaciones descritas en el presente documento incluyen uno o más componentes que modifican la velocidad a la que oprozomib se libera desde la formulación al cuerpo. Los uno o más componentes pueden estar presentes en el núcleo de la formulación y/o en el revestimiento(s) que rodea las formulaciones. [1] En algunas realizaciones, los uno o más componentes que modifican la velocidad a la que oprozomib se libera desde la formulación al cuerpo pueden ser uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, los uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier polímero de liberación controlada de tipo hidrófilo o lipófilo y portadores derivados de fuentes naturales, sintéticas y/o semisintéticas.

En determinadas realizaciones, los uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables pueden ser uno o más polímeros formadores de matriz, por ejemplo, uno o más polímeros hidrófilos formadores de matriz.

La liberación de fármaco desde formulaciones de liberación extendida basadas en una matriz hidrófila (por ejemplo, formas farmaceuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos) es un sistema dinámico controlado por la liberación que se cree que implica el mojado del polímero, la hidratación del polímero, la formación de gel, el hinchado, y la disolución de polímero. A la vez, otros portadores solubles también se humedecerán, disolverán, y difundirán hacia el exterior de la matriz mientras que los materiales insolubles quedarán en su sitio hasta que el complejo polímero/portador/complejo circundante desaparezca por completo por erosión o disolución. Sin desear quedar vinculado por teoría alguna, se cree que el polímero soluble en agua, presente en toda la forma farmacéutica (por ejemplo, comprimido), se hidrata en la superficie exterior del comprimido para formar una capa de gel. Puesto que oprozomib es soluble en disolventes acuosos, la velocidad de liberación del fármaco viene determinada por la difusión a través del gel y por la tasa de erosión de la forma farmacéutica (por ejemplo, comprimido).

En algunas realizaciones, el uno o más polímeros hidrófilos formadores de matriz es hidroxipropilmetilcelulosa (“HPMC”).

En algunas realizaciones, el HPMC se selecciona sobre la base de su viscosidad aparente.

En determinadas realizaciones, la viscosidad aparente de la HPMC es igual o mayor de 100 centipoise (“cP”) (2% en agua a 20 °C), por ejemplo, igual o mayor de 120 cP (2% en agua a 20 °C). Un ejemplo no limitante de una HPMC de ese tipo es Methocel K100.™. (Colorcon Inc., EE.UU.).

En otras realizaciones, la viscosidad aparente de la HPMC es de 2500 cP (2% en agua a 20 °C) a 6000 cP (2% en agua a 20 °C). Un ejemplo no limitante de una HPMC de ese tipo es Methocel K4M™. (Colorcon Inc., EE.UU.).

La viscosidad de la HPMC es proporcional al peso molecular o a la longitud de la cadena, y a la concentración. La designación comercial de estos productos se puede determinar opcionalmente por sus valores de viscosidad como disoluciones acuosas al 2 % a 20°C, mediante un viscosímetro de acuerdo con las normas A.S.T.M 1347-72 y D 2363-72 (American Society for Testing and Materials, Filadelfia). Este metodo implica el uso de tubos Ubbelhode, que requieren solo una pequeña muestra de ensayo, un tipo para baja viscosidad y un tipo para alta viscosidad. El viscosímetro se coloca en un baño de agua a 20°C+.0,1°C y se mide el tiempo necesario para dosificar un volumen dado de líquido entre los marcadores de un tubo de capilaridad especificada. A continuación, el tiempo en segundos se convierte en centipoise.

En determinadas realizaciones, los uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables pueden ser una mezcla de uno o más polímeros formadores de matriz, por ejemplo, uno o más polímeros hidrófilos formadores de matriz, y uno o más polímeros insolubles, por ejemplo, uno o más polímeros de amoniometacrilato.

La liberación del fármaco también se puede modificar basándose en el tiempo de residencia de la formulación en el estómago. Dichas formulaciones también se pueden denominar como sistemas de liberación de fármaco gastrorretenedores (GRS). Estas formulaciones pueden ser adecuadas para fármacos que tienen una ventana de absorción estrecha y que se absorben principalmente en el tracto gastrointestinal superior tal como el estómago, duodeno y ycyuno superior y tambien son adecuadas para fármacos que se degradan o se metabolizan activamente en el área colónica. Las formulaciones GRS se pueden formular como sistema flotante (sistemas efervescentes y no efervescentes), sistema de hundimiento de alta densidad, sistemas expansibles, sistemas mucoadherentes, o una combinación de estos sistemas.

En algunas realizaciones, el fármaco se puede formular como un sistema flotante efervescente (EFS). Se pueden incluir varios componentes efervescentes tales como bicarbonato de sodio, ácido cítrico, ácido esteárico, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el componente efervescente es bicarbonato de sodio. Sin vincularse a teoría alguna, se cree que las matrices de comprimido se formulan de manera que el dióxido de carbono se libera debido a la acidez del contenido gástrico del estómago, y queda atrapado en la matriz hidrocoloidal que produce un movimiento ascendente de la forma farmacéutica. A continuación, el gas de liberación actúa para mantener la flotabilidad de la forma farmacéutica y mantener el comprimido en flotación. En algunas realizaciones, se puede desarrollar una formulación que flote hasta la parte superior del fluido del estómago y quede retenida en el estómago durante un periodo de tiempo suficiente para liberar el fármaco de una manera controlada. Por ejemplo, la formulación puede flotar a los 1 a 60 segundos a contar desde su entrada en el estómago y permanecerá flotando durante aproximadamente 8 a 16 horas (por ejemplo, aproximadamente 12 horas) antes de salir del estómago.

La liberación de fármaco desde una formulación GRS-EFS basada en una matriz hidrófila (por ejemplo, comprimidos, cápsulas o formas farmaceuticas multiparticuladas) es un sistema dinámico controlado por la liberación que implica efervescencia (liberación de dióxido de carbono), el mojado del polímero, la hidratación del polímero, la formación de gel, la flotación, el hinchado, y la disolución de polímero. A la vez, otros portadores o fármacos solubles también se humedecerán, disolverán, y difundirán hacia el exterior de la matriz mientras que los materiales insolubles quedarán en su sitio hasta que el complejo polímero/portador/complejo circundante desaparezca por completo por erosión o disolución. El mecanismo por el cual la liberación del fármaco se controla en matrices de comprimidos depende de muchas variables. Sin vincularse a teoría alguna, se cree que el polímero soluble en agua, presente en la totalidad del comprimido, se hidrata en la superficie exterior del comprimido para formar una capa de gel. Puesto que oprozomib es soluble en disolventes acuosos, la velocidad de liberación del fármaco viene determinada por la difusión a través del gel y por la tasa de erosión del comprimido.

En algunas realizaciones, el uno o más polímeros hidrófilos formadores de matriz es hidroxipropilmetilcelulosa (“HPMC”). En algunas realizaciones, el uno o más copolímero de amoniometacrilato es Eudragit.

En algunas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento pueden incluir uno o más de lo siguiente: • Éteres de celulosa no iónicos solubles, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, por ejemplo, Methocel® K100LV, K4M, K15M, K100M; Benecel® MP843, MP 814, MP844; Metolose® 100, 4000, 15000 y 100000 SR), hidroxipropilcelulosa (HPC, por ejemplo, Klucel® GXF, MXF, HXF), hidroxietilcelulosa (HEC, por ejemplo, Natrosol® 250 HHX, HX, M, G) con varios grados de sustitución y grados de viscosidad Homopolímeros no iónicos de óxido de etileno tales como óxido de polietileno (por ejemplo Polyox WSR N-12K, WSR N-60K, WSR-301, WSR-coagulante, WSR-303, WSR-308) Gomas naturales solubles en agua de polisacáridos de origen natural, tales como goma xantano, alginato, y goma garrotín.

Homopolímeros que se hinchan en agua, pero que son insolubles y de alto peso molecular, así como copolímeros de ácido acrílico químicamente reticulados con alcoholes polialquenílicos con grados de reticulación o tamaños de partículas variables (Carbopol® 71 G NF, 971 P, 974P, 934P) Mezclas de acetato de polivinilo y povidona (Kollidon SR) Almidón reticulado con alto contenido en amilosa Copolímeros de metacrilato iónico (Eudragit L30D, FS30D) Los ácidos grasos, ásteres de ácido graso, mono-, di- y trigliceridos de ácidos grasos, alcoholes grasos, ceras de origen natural y sintético con diferentes puntos de fusión, por ejemplo, ácido esteárico, alcohol laurílico, cetílico o cetoestearílico, behenato de glicerilo, cera de carnauba, cera de abeja, cera de candelilla, cera microcristalina y polietileno de bajo peso molecular.

• Los polímeros insolubles incluyen copolímeros de amoniometacrilato (Eudragit® RL100, PO, RS100, PO, NE-30D, RL-30D, RS-30D, RL PO), etilcelulosa (Ethocel®, Surelease®, Aquacoat® ECD), acetato de celulosa (CA-398-10), acetato butirato de celulosa (CAB-381-20), acetato propionato de celulosa (CAP-482-20), ftalato acetato de celulosa (Aquacoat® CPD), poli(acetato de vinilo) (Kollicoat®).

• Los componentes efervescentes incluyen bicarbonato de sodio, ácido cítrico, ácido esteárico, y combinaciones de los mismos. [2] En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 3,00 por ciento en peso a un 60,00 por ciento en peso (por ejemplo desde un 3,00 por ciento en peso a un 50,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 3,00 por ciento en peso a un 45,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 3,00 por ciento en peso a un 40,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 3,00 por ciento en peso a un 30,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 3,00 por ciento en peso a un 20,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 4,00 por ciento en peso a un 12,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 6,00 por ciento en peso a un 10,00 por ciento) de los uno o más componentes que modifican la velocidad a la que oprozomib se libera desde la formulación al cuerpo (por ejemplo, uno o más polímeros, por ejemplo, polímeros formadores de matriz hidrófilos, por ejemplo, HPMC).

En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 3,00 por ciento en peso a un 11,00 por ciento en peso (por ejemplo, desde un 7,00 por ciento en peso a un 8,55 por ciento) de los uno o más componentes que modifican la velocidad a la que oprozomib se libera desde la formulación al cuerpo (por ejemplo, uno o más polímeros, por ejemplo, polímeros formadores de matriz hidrófilos, por ejemplo, HPMC).

En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 13,00 por ciento en peso a un 22,00 por ciento en peso, (por ejemplo, desde un 17,50) de los uno o más componentes que modifican la velocidad a la que oprozomib se libera desde la formulación al cuerpo (por ejemplo, uno o más polímeros, por ejemplo, polímeros formadores de matriz hidrófilos, por ejemplo, HPMC). [3] En algunas realizaciones, uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][A][1] se pueden combinar como uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][A][2] [B] Oprozomib [1] Oprozomib se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con la ruta sintetica y los procedimientos detallados en el Ejemplo 1. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que “oprozomib” sin un modificador tal como “en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable" se refiera a oprozomib en forma de base libre. [2] En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen oprozomib.

En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen oprozomib en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales relativamente no tóxicas de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos del inhibidor o inhibidores. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final del inhibidor o inhibidores, o de forma independiente haciendo reaccionar el inhibidor o inhibidores en su forma de base libre a partir de un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislamiento de la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, sales de laurilsulfonato, y sales de aminoácidos, y similares. (Consulte, por ejemplo, Berge y col. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.) En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen tanto oprozomib como oprozomib en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen oprozomib.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen oprozomib amorfo.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen una o más formas cristalinas de oprozomib. Un ejemplo de una forma cristalina de oprozomib de ese tipo se ha descrito en, por ejemplo, el documento US-2012- 0077855, que se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento. Dicha forma cristalina puede incluir una o más de las siguientes características.

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya uno de los siguientes picos característicos expresados en grados 2Q: 9,4 (o aproximadamente 9,4); 24,3 (o aproximadamente 24,3); 11,1 (o aproximadamente 11 ,1); o 15,3 (o aproximadamente 15,3).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya cualesquiera dos, tres o cuatro de los siguientes picos característicos: 9,4 (o aproximadamente 9,4), 11,1 (o aproximadamente 11.1), 15,3 (o aproximadamente 15,3), y 24,3 (o aproximadamente 24,3) (cada uno de ellos expresado en grados 2Q).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya el pico característico expresado en grados 2Q a 9,4 (o aproximadamente 9,4) y uno de los siguientes picos característicos: (i) el pico característico expresado en grados 2Q a 24,3 (o aproximadamente 24,3); o (ii) el pico característico expresado en grados 2Q a 11,1 (o aproximadamente 11.1); o (¡ii) el pico característico expresado en grados 2Q a 15,3 (o aproximadamente 15,3).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya los picos característicos expresados en grados 2Q a 9,4 (o aproximadamente 9,4), 11,1 (o aproximadamente 11,1), y 24,3 (o aproximadamente 24,3).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya los picos característicos expresados en grados 2Q a 9,4 (o aproximadamente 9,4), 11,1 (o aproximadamente 11,1), 15,3 (o aproximadamente 15,3), y 24,3 (o aproximadamente 24,3).

El modelo de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de oprozomib puede incluir también uno (o más) picos característicos de menor intensidad. Las intensidades relativas de este pico o picos adicionales son, por lo general, inferiores a las intensidades relativas asociadas con los cuatro picos característicos descritos anteriormente.

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya picos característicos expresados en grados 2Q a 9,4 (o aproximadamente 9,4), 11,1 (o aproximadamente 11,1), 15,3 (o aproximadamente 15,3), 22,3 (o aproximadamente 22,3), y 24,3 (o aproximadamente 24,3).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya picos característicos expresados en grados 2Q a 9,4 (o aproximadamente 9,4), 11,1 (o aproximadamente 11,1), 12,7 (o aproximadamente 12,7), 15,3 (o aproximadamente 15,3), 22,3 (o aproximadamente 22,3), 24,3 (o aproximadamente 24,3), y 28,3 (o aproximadamente 28,3).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya picos característicos expresados en grados 2Q a 9,4 (o aproximadamente 9,4), 11,1 (o aproximadamente 11,1), 12,7 (o aproximadamente 12,7), 15,3 (o aproximadamente 15,3), 20,9 (o aproximadamente 20,9), 21 ,8 (o aproximadamente 21,8), 22,3 (o aproximadamente 22,3), 24,3 (o aproximadamente 24,3), 28,3 (o aproximadamente 28,3), 29,0 (o aproximadamente 29,0), 29,7 (o aproximadamente 29,7), y 30,5 (o aproximadamente 30,5).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que incluya picos característicos expresados en grados 26 a 8,9 (o aproximadamente 8,9); 9,4 (o aproximadamente 9,4); 9,8 (o aproximadamente 9,8); 10,6 (o aproximadamente 10,6); 11 ,1 (o aproximadamente 11,1) 12,7 (o aproximadamente 12,7) 15.3 (o aproximadamente 15,3) 17,7 (o aproximadamente 17,7) 19.0 (o aproximadamente 19,0) 20.6 (o aproximadamente 20,6) 20,9 (o aproximadamente 20,9) 21.6 (o aproximadamente 21 ,6) 21.8 (o aproximadamente 21,8) 22.3 (o aproximadamente 22,3) 22.8 (o aproximadamente 22,8) 24.3 (o aproximadamente 24,3) 24.7 (o aproximadamente 24,7) 26.0 (o aproximadamente 26,0) 26.4 (o aproximadamente 26,4) 28.3 (o aproximadamente 28,3) 29.0 (o aproximadamente 29,0) 29.7 (o aproximadamente 29,7) 30,2 (o aproximadamente 30,2) 30.5 (o aproximadamente 30,5) 30.8 (o aproximadamente 30,8) 32.1 (o aproximadamente 32,1) 33,7 (o aproximadamente 33,7) 34.5 (o aproximadamente 34,5) 35.1 (o aproximadamente 35,1) 35,3 (o aproximadamente 35,3); 37,9 (o aproximadamente 37,9); y 38,5 (o aproximadamente 38,5).

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de difracción de rayos X en polvo que sea sustancialmente el mismo que el mostrado (sustancialmente como se muestra) en la Fig. 2.

El término "aproximadamente" cuando se utiliza junto con la definición de una posición de un pico característico en un modelo de difracción de rayos X en polvo está previsto que signifique el valor definido en grados 2Q ± 0,2 grados 2Q.

En algunas realizaciones, la ubicación o ubicaciones del pico o picos característicos se puede expresar con precisión de un decimal (0,1) de un grado 2Q.

La forma cristalina de oprozomib puede tener también uno o más de los siguientes rasgos característicos.

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de calorimetría de barrido diferencial que incluya un inicio de la fusión a aproximadamente 140 °C.

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de calorimetría de barrido diferencial que incluya un pico endotérmico máximo agudo a aproximadamente 147 °C.

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de calorimetría de barrido diferencial que incluya un inicio de la fusión a aproximadamente 140 °C y un pico endotérmico máximo agudo a aproximadamente 147 °C.

La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de calorimetría de barrido diferencial que sea sustancialmente el mismo que el mostrado (sustancialmente como se muestra) en la Fig. 3.

La forma cristalina de oprozomib puede tener un punto de fusión entre aproximadamente 140 y aproximadamente 155 °C (por ejemplo, de aproximadamente 145 a aproximadamente 150 °C).

El compuesto cristalino que tiene Fórmula (II) puede mostrar una pérdida de peso de 0,0 a 0,3 % en peso en el intervalo de temperatura de 25 a 125 °C. La forma cristalina de oprozomib puede tener un modelo de análisis termogravimétrico que sea sustancialmente el mismo que el mostrado (sustancialmente como se muestra) en la Fig. 4.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen simultáneamente oprozomib amorfo y una o más formas cristalinas de oprozomib como se ha descrito en cualquier otra parte del presente documento.

En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen oprozomib en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen oprozomib amorfo en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen una o más formas cristalinas de oprozomib en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen tanto oprozomib como oprozomib en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Estas realizaciones pueden incluir cualquier combinación de oprozomib amorfo, una o más formas cristalinas de oprozomib, oprozomib amorfo en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, y una o más formas cristalinas de oprozomib en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, cada una de las cuales se ha descrito en cualquier otra parte del presente documento. [3] En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 15,00 por ciento en peso a un 60,00 por ciento en peso (por ejemplo, desde un 15.00 por ciento en peso a un 40,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 20.00 por ciento en peso a un 50,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 20,00 por ciento en peso a un 40,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 20.00 por ciento en peso a un 30,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 35.00 por ciento en peso a un 45,00 por ciento en peso) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 20,00 por ciento en peso a un 30,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 25,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 35,00 por ciento en peso a un 45,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 40,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde 5,0 miligramos a 500,0 miligramos (por ejemplo, desde 5,0 miligramos hasta 300,0 miligramos, desde 5,0 miligramos hasta 250,0 miligramos, desde 25,0 miligramos hasta 150,0 miligramos, desde 25,0 miligramos hasta 130,0 miligramos, desde 25,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 30,0 miligramos hasta 70,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 65,0 miligramos, desde 80,0 miligramos hasta 130,0 miligramos, desde 80,0 miligramos hasta 120,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 95,0 miligramos, desde 115,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 175,0 miligramos hasta 225,0 miligramos) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde 5,0 miligramos a 250,0 miligramos (por ejemplo, desde 25,0 miligramos hasta 150,0 miligramos, desde 25,0 miligramos hasta 130,0 miligramos, desde 25,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 30,0 miligramos hasta 70,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 65,0 miligramos, desde 80,0 miligramos hasta 130,0 miligramos, desde 80,0 miligramos hasta 120,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 95,0 miligramos, desde 115,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 175,0 miligramos hasta 225,0 miligramos) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 50,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; 60,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 90,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 100,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 120,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 200,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen desde 25,0 miligramos a 125,0 miligramos (por ejemplo, desde 30,0 miligramos hasta 70,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 65,0 miligramos, desde 80,0 miligramos hasta 120,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 95,0 miligramos, desde 115,0 miligramos hasta 125,0 miligramos) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 50,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 60,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 90,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 100,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 120,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen desde 55,0 miligramos a 125,0 miligramos (por ejemplo, desde 55,0 miligramos hasta 65,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 95,0 miligramos, desde 115,0 miligramos hasta 125,0 miligramos) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 60,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 90,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 120,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen desde 30,0 miligramos a 70,0 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 50.00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 60,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde 80,0 miligramos a 130,0 miligramos (por ejemplo, desde 80,0 miligramos hasta 120.0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 95,0 miligramos, desde 115,0 miligramos hasta 125,0 miligramos) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 90,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 100,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 120,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, las formulaciones incluyen desde 175,0 miligramos a 225,0 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir 200,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen desde un 20,00 por ciento en peso a un 30,00 por ciento en peso (por ejemplo, tal como un 25,00 por ciento en peso) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y desde 25,0 miligramos hasta 150,0 miligramos (por ejemplo, desde 25,0 miligramos hasta 130,0 miligramos, desde 25,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 30,0 miligramos hasta 70,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 55,0 miligramos hasta 65,0 miligramos, desde 80,0 miligramos hasta 130,0 miligramos, desde 80,0 miligramos hasta 120,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 85,0 miligramos hasta 95,0 miligramos, desde 115,0 miligramos hasta 125,0 miligramos, desde 175,0 miligramos hasta 225,0 miligramos, (por ejemplo, 50,00 miligramos, 60,00 miligramos, 90,00 miligramos, 100,00 miligramos, o 120,00 miligramos) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 35,00 por ciento en peso a un 45,00 por ciento en peso (por ejemplo, tal como un 40,00 por ciento en peso) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y desde 175,0 miligramos hasta 225,0 miligramos (por ejemplo, 200,00 miligramos) de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [4] En algunas realizaciones, uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][B][2] se pueden combinar como uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][B][3].

[C] [1] En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todas las cargas, aglutinantes, tensioactivos (agentes humectantes), desintegrantes, azúcares, antioxidantes, agentes solubilizantes o suspensores, agentes quelantes, conservantes, agentes tamponantes y/o agentes lubricantes, o combinaciones de los mismos, según sea adecuado a la forma farmacéutica concreta deseada y de acuerdo con el criterio del formulador. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga varios excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados para preparar formulaciones farmacéuticamente aceptables y téenicas conocidas para preparar las mismas. Por lo general, el porcentaje en peso de los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, uno o más cargas) varía con el porcentaje en peso y/o la concentración o pureza del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y, en algunos casos, la cantidad de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la cantidad o cantidades de los uno o más componentes de formulación adicionales, por ejemplo, un componente polimérico, por ejemplo, HPMC. [2] En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir además una o más cargas. Tal como se usa en el presente documento, el termino "carga" se refiere a una sustancia farmacéuticamente aceptable que conforma la sustancia que constituye la parte voluminosa de un comprimido cuando la cantidad de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (y, en algunos casos, la cantidad de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la cantidad o cantidades de los uno o más componentes de formulación adicionales, por ejemplo, un componente polimérico, por ejemplo, HPMC) no puede proporcionar este volumen (consulte The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, tercera edición, León Lachman, Herbert Lieberman, y Joseph Kanig, editores. Lea & Febiger, Filadelfia. 1986, página 325).

Los ejemplos no limitantes de cargas incluyen celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato de calcio dibásico ("DCP"), sacarosa, glucosa, manitol, y sorbitol (por ejemplo, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato).

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir dos o más cargas. Por ejemplo, las cargas incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101 o Avicel PH102) y lactosa monohidrato (por ejemplo, Lactose 312 o Lactose 316).

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde un 35.00 por ciento en peso a un 75,00 por ciento en peso, 8 por ejemplo desde un 40.00 por ciento en peso a un 70,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 40,00 por ciento en peso a un 60,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 40.00 por ciento en peso a un 50,00 por ciento en peso de oprozomib, desde un 60.00 por ciento en peso a un 70,00 por ciento en peso) de la una o más cargas. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir aproximadamente 48,5 por ciento en peso de la una o más cargas, o 66,50 por ciento en peso de la una o más cargas, o 64,95 por ciento en peso de la una o más cargas.

En algunas realizaciones, la relación de porcentaje en peso de las uno o más cargas con respecto al oprozomib, o sal farmaceuticamente aceptable de la misma puede estar entre 0,9 y 3,0. Por ejemplo, la relación de porcentaje en peso de las uno o más cargas con respecto al oprozomib, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser de 1 ,2, 1 ,9, o 2,7. [3] En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen uno o más agentes mojantes. Tal como se usa en el presente documento, el término "agentes mojantes" se refiere a agentes modificadores de la tensión superficial farmacéuticamente aceptables (o tensioactivos) que tienen un segmento hidrófilo y un segmento hidrófobo, que cuando se añaden al agua o a los disolventes, disminuyen la tensión superficial del medio en el que se disuelven.

Los ejemplos no limitantes de agentes mojantes incluyen sales de sulfato de alquilo (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, denominado algunas veces como dodecilsulfato de sodio); sales de alquil éter sulfato (por ejemplo, éter laurilsulfato de sodio; sulfosuccinatos de sodio (por ejemplo, docusato de sodio denominado algunas veces como sulfosuccinatos de dioctil sodio); sales de ácidos alquilbencenosulfónicos (por ejemplo, sales de ácidos alquilbencenosulfónicos lineales); alfaolefinsulfonatos; o esteres de fosfato. Un agente mojante ilustrativo es laurilsulfato de sodio En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen desde aproximadamente un 0,50 por ciento en peso a aproximadamente un 5,00 por ciento en peso (por ejemplo, desde un 0,50 por ciento en peso a un 3,00 por ciento en peso, desde un 0,50 por ciento en peso a un 1,50 por ciento en peso, por ejemplo, 1,00 por ciento en peso) del uno o más agentes mojantes. [4] En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen uno o más agentes lubricantes. Tal como se usa en el presente documento, el término “lubricante” se refiere a una sustancia farmacéuticamente aceptable que reduce el rozamiento asociado con la cyección del comprimido entre las paredes del comprimido y las paredes de una cavidad utilizada para conformar el comprimido (consulte The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, tercera edición, León Lachman, Herbert Lieberman, y Joseph Kanig, editores. Lea & Febiger, Filadelfia. 1986, página 328).

Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio; estearatos metálicos, behenato de glicerilo, fumarato de estearil sodio, aceites vegetales hidrogenados, o ácidos grasos. Un lubricante ilustrativo es estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir desde aproximadamente un 0,10 por ciento en peso a aproximadamente un 3,00 por ciento en peso (por ejemplo, desde un 0,10 por ciento en peso a un 2,00 por ciento en peso, desde un 0,10 por ciento en peso a un 1,00 por ciento en peso, por ejemplo, tal como un 0,5 por ciento en peso) de un lubricante, En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen materiales, que están tanto lubricados (pueden actuar como un lubricante) como que pueden funcionar como una carga (por ejemplo, MCC siliconada). Estos materiales pueden estar presentes en las cantidades descritas anteriormente y/o en la sección M[C][2]. [5] En algunas realizaciones, uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][C][1] se pueden combinar como uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][C][2]. o [V][C][3], o [V][C][4]. En algunas realizaciones, uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección M[C][1] se pueden combinar como uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][C][2] y [V][C][3] o [V][C][4].

En algunas realizaciones, uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][C][1] se pueden combinar como uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V][C][2]. [V][C][3] y [V][C][4].

[D] Combinaciones no limitantes de los componentes de la formulación [1] En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen: (i) oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y (ii) uno o más componentes que modifican la velocidad a la que oprozomib se libera desde la formulación al cuerpo (por ejemplo, uno o más polímeros, por ejemplo, polímeros formadores de matriz hidrófilos, por ejemplo, HPMC).

En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][A][1] y/o [V][A][2] y/o [V][A][3].

En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][B][2] y/o [V][B][3] y/o [V][B][4].

En determinadas realizaciones, las formulaciones anteriormente descritas pueden incluir: (1) uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][A][1] y/o [V] [A] [2] y/o [V][A][3]. y (ii) uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][B][2] y/o [V][B][3] y/o [V][B][4] [2] En algunas realizaciones, las formulaciones anteriormente descritas incluyen: (i) oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; (ii) uno o más componentes que modifican la velocidad a la que oprozomib se libera desde la formulación al cuerpo (por ejemplo, uno o más polímeros, por ejemplo, polímeros formadores de matriz hidrófilos, por ejemplo, HPMC. copolímeros de amoniometacrilato, y mezclas de los mismos); y (iii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, una o más cargas y/o uno o más agentes mojantes y uno o más lubricantes).

Por ejemplo, las formulaciones anteriormente descritas pueden incluir: Tabla 4 En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][A][1] y/o [V][A][2] y/o [V][A][3].

En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][B][2] y/o [V][B][3] y/o [\Z][B][4].

En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][C][1] y/o [V][C][2] y/o [V][C][3].

En determinadas realizaciones, las formulaciones anteriormente descritas pueden incluir: (i) uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][A][1] y/o CV][A][2] y/o [V][A][3]; (ii) uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][B][2] y/o [V][B][3] y/o [V][B][4]; y (iii) uno cualquiera o más de los rasgos descritos en las secciones [V][C][1] y/o [V][C][2] y/o [V] [C] [3] y/o [V][C][4] y/o [V][C][5].

Las formulaciones representativas se proporcionan en las Tablas 5-8, 29 y 30 (véanse las FIGs. 18 y 22).

En algunas realizaciones, uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [V] se pueden combinar como uno cualquiera o más de los rasgos descritos en la sección [III] y/o [IV] anteriores.

[VI] Formas farmacéuticas Por lo general, se prefiere la administración por vía oral de las formulaciones y las formulaciones pueden estar en una forma adecuada para su administración por vía oral (por ejemplo, cualesquiera formas farmacéuticas orales convencionales, entre las que se incluyen, pero sin limitación, formas farmacéuticas sólidas tales como un comprimido, píldora, cápsula dura o blanda, gragea, pastilla, sello, sobrecillo, polvo (por ejemplo, polvo dispensables), gránulos; y preparaciones líquidas tales como jarabes, suspensiones, geles, aglomerados, material particulado, elixires, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones, disoluciones, y gotas concentradas, o cualquier otra forma razonablemente adaptada para su administración por vía oral).

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden estar en forma de una forma farmacéutica unitaria oral (por ejemplo una cápsula, un comprimido; o gragea) que contiene una cantidad predeterminada de uno cualquiera o más de los componentes descritos en el presente documento, por ejemplo, tal como los descritos en la sección [V].

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden estar en forma de comprimido. Dichas formas pueden tener la forma y dimensiones deseadas. En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden estar en forma de comprimido conformado como una cápsula. En algunas realizaciones, el comprimido puede ser un comprimido núcleo en forma de cápsula modificada. En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden estar en forma de comprimido que tiene un espesor de 2,0 a 12,0 milímetros (mm) (por ejemplo, desde 2,0 milímetros hasta 6,0 milímetros, desde 4,0 milímetros hasta 6,0 milímetros, desde 4,80 milímetros hasta 5,10 milímetros).

En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden estar en forma de un "comprimido sometido a doble compresión", que tal como se usa en el presente documento, se refiere a un comprimido tal cual, no revestido, para su ingestión oral. Los comprimidos sometidos a doble compresión se prepararan habitualmente mediante compresión simple o mediante precompactación con golpeteo, seguido por una compresión final (por ejemplo, usando una prensa Carver, prensa rotatoria, estación de prensado de comprimido único: Los comprimidos se pueden almacenar, imprimir, y/o estampar o labrar con las marcas identificadoras deseadas. En algunas realizaciones, los comprimidos pueden tener una dureza de 10,0 kp a 35,0 kp (por ejemplo, desde 10,0 kp hasta 25,0 kp, desde 11,0 kp hasta 18,0 kp, desde 12,0 kp hasta 15,0 kp).

En determinadas realizaciones, el comprimido puede ser un comprimido revestido. Como ejemplo adicional, los comprimidos también pueden estar revestidos con un material de recubrimiento convencional tal como Opadry™ Blanco 85F18422 (o de otro color). En algunas realizaciones, el revestimiento está presente desde 1 ,00 hasta 5,00 por ciento en peso del comprimido núcleo. Por ejemplo, el revestimiento puede estar presente a 3,00 por ciento en peso.

En determinadas realizaciones, el peso del comprimido puede ser desde 5 miligramos a 1.500 miligramos (por ejemplo, desde 5 miligramos hasta 1.000 miligramos; desde 5 miligramos hasta 600 miligramos; por ejemplo, 50 miligramos, 100 miligramos, 200 miligramos, 400 miligramos, o 500 miligramos).

Por lo general, las formulaciones se pueden preparar por cualquier método adecuado y convencional en farmacia conocido en la téenica, que incluye la etapa de asociar uno cualquiera o más de los componentes anteriormente descritos en el presente documento, por ejemplo, tal como los descritos en la sección [V] Los métodos de preparación pueden incluir uno o una combinación de métodos incluyendo: (1) mezclado por vía seca, (2) compresión directa, (3) trituración, (4) granulación por vía seca o no acuosa, (5) granulación por vía húmeda, o (6) fusión. Consulte, por ejemplo, Lachman y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986).

En algunas realizaciones, las formulaciones se pueden obtener, por ejemplo, llevando a cabo una o más de las siguientes etapas: (i) combinar (por ejemplo, premezclar de forma uniforme y completa a fin de dispersar el principio activo uniformemente por toda la composición, por ejemplo, para facilitar la subdivisión de la formulación en formas farmaceuticas unitarias) del principio activo, tensioactivo(s), y cualquier otro componente o componentes descritos en el presente documento para proporcionar una mezcla; (ii) selección, tamizando, triturando, y/o moliendo la mezcla resultante; (iii) procesar la mezcla de gránulos, tras añadir los compuestos auxiliares adecuados, si se desea; (iv) conformar y opcionalmente revestir el producto para obtener comprimidos núcleos de grajeas; o (v) añadir la formulación procesada a un recipiente adecuado para su administración por vía oral, tal como una cápsula.

En determinadas realizaciones, las formulaciones se pueden preparar usando téenicas de granulación por vía húmeda conocidas en la materia, que pueden incluir las etapas de triturar y tamizar los ingredientes, mezclado de polvo por vía seca, amasado mezclado por vía húmeda, granulación y trituración final. En algunas realizaciones, las técnicas de granulación por vía húmeda tal como la granulación de alta cizalla, granulación en lecho fluido, esferonización por extrusión, etc. pueden asimilar mejor los principios activos micronizados y pueden dar como resultado formulaciones que tienen una mejora fluidez del polvo (para su encapsulación) y propiedades de disolución.

En determinadas realizaciones, se pueden preparar comprimidos por compresión, en una máquina adecuada, la formulación en forma fluida libre, tal como un polvo o gránulos. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeado, en una máquina adecuada, la formulación en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.

La sección de Ejemplos proporciona métodos más específicos para preparar las formulaciones descritas en el presente documento.

[Vil] Propiedades no limitantes de las formulaciones Las formulaciones descritas en el presente documento pueden tener una o más de las siguientes propiedades: [A] En algunas realizaciones, menos de 80% del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 2 horas, por ejemplo, tras 4 horas, tras 6 horas, tras 8 horas, o tras 10 horas, En algunas realizaciones, menos de 20 % del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 1 hora.

En algunas realizaciones, menos de 30 % del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 1 hora.

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden mostrar cualquiera de una, dos, tres, cuatro, cinco, y/o seis de los perfiles de liberación detallados en la Tabla 9 siguiente.

Tabla 9. 5 0 [B] En algunas realizaciones, las formulaciones proporcionan una menor incidencia o gravedad de uno o más efectos secundarios (por ejemplo, NV).

[C] En algunas realizaciones, las formulaciones proporcionan una exposición *5 plasmática terapéuticamente eficaz de oprozomib que da como resultado una inhibición casi completa del proteosoma en tejidos diana, por ejemplo, eficaz para tratar uno o más de los trastornos descritos en el presente documento (por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes, dolencias de injertos o relacionadas con injertos, enfermedades neurodegenerativas, dolencias n asociadas a fibrosis, dolencias asociadas a isquemia, infección (vírica, parasítica o procariota) y enfermedades asociadas con la pérdida de hueso). En algunas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 55-124 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 180 minutos) tal como se determina en perros. De este modo, las formulaciones descritas en el presente documento pueden liberar oprozomib eficazmente, por ejemplo, en el estómago y parte proximal del intestino delgado, y hacerlo durante un periodo de tiempo prolongado y, en algunos casos, con una mejora en los parámetros de biodisponibilidad, farmacocinetica (PK) y/o farmacodinámica (PD), incrementando de esta forma la probabilidad de que oprozomib se absorba por dichos tejidos antes de la excreción y/o la degradación de oprozomib. Lo anterior, a su vez, puede disminuir la frecuencia de administración de oprozomib, lo que puede aumentar la posibilidad de que el paciente cumpla el tratamiento indicado en la pauta terapéutica.

En determinadas realizaciones, una sola dosis de la formulación a perro produce una concentración plasmática máxima normalizada según la dosis (Cm¾x/D) de oprozomib de 15,2 + 3,3 (ng/ml)/(mg/kg) (error estándar medio del promedio) para una formulación que contiene 100 mg de oprozomib. y/o la administración diaria de la formulación a un perro produce un área normalizada según la dosis de la curva tiempo concentración hasta el punto temporal final (ABC/D) de oprozomib de 0,670 + 0,110 (min*Dg/ml)/(mg/kg) (promedio ± error estándar medio del promedio) [D] En algunas realizaciones, la formulación es estable en condiciones de almacenamiento reales o simuladas de 40°C/humedad relativa del 75 % durante al menos 1 mes (por ejemplo, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses).

Los estudios de estabilidad se llevaron a cabo con uno de los siguientes procedimientos: (A) los comprimidos se envasaron en viales de gammagrafía de 25 cm3 con tapones roscados bien apretados (tapones de polipropileno, revestimiento de polietileno [PE] espumado) y se almacenaron a 25 °C ± 2 °C/humedad relativa (HR) del 60 % ± 5% HR y 40 °C ± 2 °C/75% HR ± 5% HR. Los comprimidos se ensayaron para determinar su aspecto, dureza, composición e impurezas y disolución en puntos temporales predeterminados.

(B) Los comprimidos se envasaron en frascos de 75 cm3 redondos de boca ancha de HDPE de color blanco con cierres y elementos desecantes y bobinado farmaceutico y se almacenó a 25 °C ± 2 °C/60% de humedad relativa (RH) ± 5% HR y 40 °C ± 2 °C/75% HR ± 5% HR. Los comprimidos se ensayaron para determinar su aspecto, dureza, composición e impurezas y disolución en puntos temporales predeterminados.

En particular, las impurezas PR-059176 (PR-176) y PR-487 se detectaron y midieron.

PR-059176 PR-487 [VIII] Usos de las formulaciones Una degradación estructurada de la proteína es un punto básico para el mantenimiento de las funciones celulares normales, y el proteosoma es un elemento integrado en la proceso de degradación de proteínas. El proteosoma controla los niveles de proteínas que son importantes para el avance del ciclo celular y de la apoptosis en celulas normales y neoplásicas; por ejemplo, ciclinas, caspasas, BCL2 y NF-DB (Kumatori y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075; Almond y col., Leukemia (2002) 16: 433-443). De esta manera, no es sorprendente que la inhibición de la actividad del proteosoma se pueda traducir a terapias para tratar diferentes estados patológicos, tales como enfermedades neoplásicas, no neoplásicas y autoinmunes, dependiendo de las células implicadas.

Los modelos tanto in vitro como in vivo han demostrado que las células neoplásicas, por lo general, son susceptibles a la inhibición del proteosoma. De hecho, la inhibición del proteosoma ya se ha validado como estrategia terapéutica para el tratamiento del mieloma múltiple. Esto puede deberse, en parte, a la dependencia de las células neoplásicas muy proliferativas del sistema del proteosoma para eliminar rápidamente proteínas (Rolfe y col., J.

Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). Por lo tanto, algunas realizaciones de la invención se refieren a un procedimiento para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor del proteosoma divulgado en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término “cáncer” incluye, pero sin limitación, tumores tanto de la sangre como sólidos. Cáncer se refiere a una enfermedad de la sangre, hueso, órganos, tejido cutáneo y del sistema vascular, incluyendo, pero sin limitación, cánceres de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, cuello del útero, tórax, colon, endometrio, esófago, ojo, cabeza, riñón, hígado, pulmón, ganglios linfáticos, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, renal, cutáneo, estómago, testículos, garganta, y útero. Los cánceres específicos incluyen pero no se limitan a, leucemia (leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia de células pilosas), neoplasias de linfocitos B maduros (linfoma microlinfocítico, leucemia promielocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico (tal como la macroglobulinemia de Waldenstrom o linfoma indolente), linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma, enfermedades por deposición de inmunoglobulina monoclonal, enfermedades de la cadena pesada, linfoma de linfocitos B extranodal de la zona marginal, (linfoma MALT), linfoma de linfocitos B nodal de la zona marginal, (linfoma NMZL), tumor gastrointestinal (por ejemplo, tumor gastrointestinal estromal (GIST)), linfoma folicular, linfoma/leucemia de las células del manto, linfoma difuso de linfocitos B, linfoma del mediastino (tímico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma efusivo primario y linfoma/leucemia de Burkitt), neoplasias de linfocitos T maduros y de linfocitos citolíticos naturales (NK) (leucemia prolinfocítica de linfocitos T, leucemia linfocítica granular de linfocitos T grandes, leucemia agresiva de linfocitos NK, leucemia/linfoma de linfocitos T adultos, linfoma extranodal de linfocitos NK/T, linfoma de linfocitos T enteropáticos, linfoma de linfocitos T hepatoesplénicos, linfoma blástico de linfocitos NK, micosis fungoide (síndrome de Sezary), linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes, papulosis linfomatoide, linfoma de linfocitos T angioinmunoblástico, linfoma de linfocitos T periférico no específico y linfoma anaplásico de células grandes), linfoma de Hodgkin (esclerosis nodular, de celularidad mixta, rico en linfocitos, con linfocitos agotados o no agotados, nodular predominante en linfocitos), mieloma (mieloma múltiple, mieloma indolente, mieloma asintomático), enfermedades mielodisplásicas crónicas, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, síndromes mielodisplásicos, trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia, neoplasias de células histiocíticas y dendríticas, mastocitosis, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosarcoma, osteoclastoma neoplásico, mieloma osteopático, osteosarcoma, cáncer de mama (dependiente de hormonas, independiente de hormonas), cánceres ginecológicos (cervical, de endometrio, trompas de Falopio, patología trofoblástica del embarazo, de ovario, de peritoneo, de útero, de vagina y de vulva), carcinoma basocelular (BCC), carcinoma espinocelular (SCC) melanoma maligno, dermatofibrosarcoma protuberans, carcinoma del células de Merkel, sarcoma de Kaposi, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor neuroepitelial disembrioblástico, oligodendrogliomas, ependimoma, glioblastoma multiforme, gliomas mixtos, oligoastrocitomas, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma, teratoma, mesotelioma maligno (mesotelioma del peritoneo, mesotelioma del pericardio, mesotelioma de la pleura), tumor neuroendocrino gastro-entero-pancreático o gastroenteropancreático (GEP-NET), carcinoide, tumor endocrino pancreático (PET), adenocarcinoma colorrectal, carcinoma colorrectal tumor neuroendocrino agresivo, leiomiosarcoma, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de células en anillo de sello carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, hemangioma, adenoma hepático, hiperplasia nodular focal (hiperplasia nodular regenerativa, hamartoma), carcinoma pulmonar no microcítico (NSCLC) (carcinoma pulmonar espinocelular, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar megacítico), carcinoma pulmonar microcítico), carcinoma de tiroides, cáncer de próstata (resistente a hormonas, independiente de andrógenos, dependiente de andrógenos, sensible a hormonas), carcinoma de células renales, y sarcomas de tejido blando (fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, dermatofibrosarcoma, liposarcoma, rhabdomiosarcoma leiomiosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma sinovial, tumor maligno de la vaina de nervios periféricos/neurofibrosarcoma, osteosarcoma extraesquelético).

Muchos tumores de los tejidos hematopoyéticos y linfoides se caracterizan por un aumento en la proliferación celular, o un tipo particular de celula. Las enfermedades mieloproliferativas crónicas (CMPD) son trastornos de los hemocitoblastos clónicos que se caracterizan por la proliferación de uno o más linajes mieloides en la médula ósea, dando como resultado un aumento en el número de granulocitos, eritrocitos y/o plaquetas en la sangre periférica. De este modo, el uso de inhibidores del proteosoma para el tratamiento de este tipo de enfermedades es atractivo y se ha estudiado en profundidad (Cilloni y col., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). CMPD pueden incluir la leucemia mieloide crónica, la leucemia neutrófila crónica, la leucemia eosinófila crónica, policitemia primaria, mielofibrosis crónica de origen desconocido, trombocitonemia esencial y enfermedades mieloproliferativas no clasificables. Un aspecto de la invención es el método para tratar CMPD que comprende administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor del proteosoma divulgado en el presente documento.

Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, tales como la leucemia mielomonocítica crónica, la leucemia mieloide crónica atípica, la leucemia mielomonocítica juvenil y las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas no clasificables, se caracterizan por una hipercelularidad de la médula ósea debido a la proliferación de uno o más linajes mieloides. Inhibir el proteosoma con un compuesto o composición como los que se han descrito en el presente documento puede servir para tratar estas enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas proporcionando a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto o composición.

Los síndromes mielodisplásicos (MDS) se refieren a un grupo de trastornos de los hemocitoblastos que se caracteriza por displasia y hematopoyesis ineficaces en una o más de las líneas mieloides principales. Dirigirse a los linfocitos NF-DB con un inhibidor del proteosoma en estas neoplasias hematológicas induces apoptosis, destruyendo las células neoplásicas (Braun y col. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758). Otra realización de la invención es un método para tratar MDS que comprende administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento. MDS incluye la anemia resistente a tratamiento, anemia resistente a tratamiento con sideroblastos en forma de anillo, citopenia resistente a tratamiento con displasia multilinaje, anemia resistente a tratamiento con exceso de blastos, síndrome mielodisplásico no clasificable y síndrome mielodisplásico asociado con anomalías aisladas en el cromosoma del(5q).

La mastocitosis es una proliferación de mastocitos y su posterior acumulación en uno o más sistemas de órganos. La mastocitosis incluye, pero sin limitación, mastocitosis cutánea, mastocitosis sistémica indolente (ISM), mastocitosis sistémica con enfermedad del linaje no mastocítico hematológico clónico (SM-AHNMD), mastocitosis sistémica agresiva (ASM), leucemia mastocítica (MCL), sarcoma mastocítico (MCS) y mastocitoma extracutáneo. Otra realización de la invención es un método para tratar la mastocitosis, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición divulgados en el presente documento a un sujeto al que se le ha diagnosticado mastocitosis.

El proteosoma regula los NF-kB, que a su vez regulan los genes implicados en la respuesta inmune o inflamatoria. Por ejemplo, NF-kB es necesario para la expresión del gen k de la cadena ligera de la inmunoglobulina, el gen de la cadena a del receptor de IL-2, el gen del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, y un número de genes que codifican atocinas, por ejemplo, IL-2, IL-6, factor estimulante de colonias de granulocitos, y IFN-D (Palombella y col., Cell (1994) 78:773-785). De esta manera, en algunas realizaciones, la invención se refiere a métodos que afectan el nivel de expresión de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFa, IFN-C o alguna de las demás proteínas anteriormente mencionadas, comprendiendo cada método administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición inhibidora del proteosoma divulgados en el presente documento. En determinadas realizaciones, la invención incluye un método para tratar una enfermedad autoinmune en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición descritos en el presente documento. Una “enfermedad autoinmune" en el presente documento es una enfermedad o trastorno que procede, y está dirigida hacia, los propios tejidos del individuo. Los ejemplos de enfermedades o trastornos autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, respuestas inflamatorias tales como enfermedades cutáneas inflamatorias incluyendo psoriasis y dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica); escleroderma sistémico y esclerosis; respuestas asociadas con la enfermedad inflamatoria del intestino (tal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa); síndrome de estrés respiratorio (incluyendo síndrome de distrés respiratorio en el adulto; SDRA); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveítis; colitis; glomerulonefritis; dolencias alérgicas tales como eccema y asma y otras dolencias que implican la infiltración de linfocitos T y respuestas inflamatorias crónicas; aterosclerosis; deficiencia de adhesión de leucocitos, artritis reumatoide; lupus sistémico eritematoso (LSE); diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo I o diabetes mellitus insulinodependiente); esclerosis múltiple; síndrome de Rcynaud; tiroiditis autoinmune; encefalomielitis alérgica; síndrome de Sjogren; inicio de diabetes juvenil; y respuestas inmunes asociadas con hipersensibilidad aguda y retardada mediada por citocinas y linfocitos T típicamente encontrada en tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis y vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); enfermedades que implican diapedesis leucocitaria; trastornos inflamatorios del sistema nervioso central (SNC); síndrome de lesión multiorgánica; anemia hemolítica (incluyendo, pero sin limitación crioglobinemia o anemia positiva de Coombs); miastenia grave; enfermedades mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo; enfermedad de la membrana basal antiglomerular; síndrome antifosfolípídico; neuritis alérgica; enfermedad de Graves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; pénfigo ampolloso; pénfigo; poliendocrinopatías autoinmunes; enfermedad de Reiter; síndrome del hombre rígido; enfermedad de Beheet; arteritis de células gigantes; nefritis del complejo inmune; nefropatía IgA; polineuropatías del IgM; púrpura trombocitopénica inmune (PTI) o trombocitopenica inmune.

El sistema inmune criba las células autólogas que puedan estar infectadas por virus, han experimentado una transformación oncogénica, o presentan péptidos no familiares en su superficie. La proteólisis intracelular genera péptidos pequeños para su presentación a los linfocitos T para inducir respuestas inmunes mediadas por el CMH de clase I. De esta manera, en algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para usar el compuesto como agente inmunomodulador para inhibir o alterar la presentación de antígeno en una célula, que comprende exponer la célula (o administrarla a un sujeto) a un compuesto descrito en el presente documento. Las realizaciones específicas incluyen un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con trasplantes, tales como enfermedad de injerto contra hospedador u hospedador contra injerto en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. El término "injerto" usado en el presente documento se refiere a material biológico derivado de un donante para su trasplante a un receptor. Los injertos incluyen material tan diverso como, por ejemplo, células aisladas tales como células en islote; tejido tal como la membrana amniótica de un recién nacido, médula ósea, células precursoras hematopoyéticas, y tejido ocular, tal como tejido de la córnea; y órganos como la piel, corazón, hígado, bazo, páncreas, lóbulo tiroideo, pulmón, riñón, órganos tubulares (por ejemplo, intestino, vasos sanguíneos, o esófago). Los órganos tubulares se pueden utilizar para sustituir partes dañadas del esófago, vasos sanguíneos, o conductos biliares. Los injertos de piel se pueden utilizar no solamente para quemaduras, sino tambien como apósito para un intestino lesionado o para cerrar determinados defectos tales como una hernia en el diafragma. El injerto se deriva de cualquier fuente de mamífero, incluyendo ser humano, tanto de cadáveres como de donantes vivos. En algunos casos, el donante y el receptor son el mismo animal. Preferiblemente, el injerto es médula ósea o algún órgano tal como corazón y el donante del injerto y el hospedador del injerto se han emparejado según sus antígenos frente al HLA de clase II.

Las neoplasias de células histiocíticas y dendríticas se derivan de fagocitos y células auxiliares, que tienen papeles principales en el procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos. El agotamiento del contenido del proteosoma en células dendríticas ha demostrado alterar sus respuestas inducidas por antígeno (Chapatte y col. Cáncer Res. (2006) 66:5461-5468). De esta manera, otra realización de la invención comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición descritos en el presente documento a un sujeto con neoplasia de células histiocíticas y dendríticas Las neoplasias de células histocíticas y dendríticas incluyen sarcoma histocítico, histocitosis de células de Langerhans, sarcoma de células de Langerhans, sarcoma /tumor de células dendríticas interdigitadas, sarcoma /tumor de células dendríticas foliculares y sarcoma de células dendríticas no especificado.

Se ha demostrado que la inhibición del proteosoma es beneficiosa para tratar enfermedades en las que un tipo celular es proliferante y en trastornos inmunes; de esta manera, una realización de la invención incluye el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas (LPD) asociadas con trastornos inmunes primarios (PID) que comprende administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto divulgado. El escenario clínico más frecuente de inmunodeficiencia asociada con una creciente incidencia de trastornos linfoproliferativos, incluyendo neoplasias y linfomas de linfocitos B y linfocitos T, son los síndromes de inmunodeficiencia primaria y otros trastornos inmunes primarios, infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)m inmunosupresión iatrogenica en pacientes que han recibido aloinjertos de órganos sólidos o médula ósea, e inmunosupresión de origen desconocido asociada al tratamiento con metotrexato. Otras PID habitualmente asociadas con las LPD, pero sin limitación, son la ataxia telangiectasia (AT), síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), inmunodeficiencia variable común (CVID), inmunodeficiencia grave combinada (SCID), trastorno linfoproliferativo vinculado a X (XLP), síndrome de rotura de Nijmegen (NBS), síndrome de hiper-lgM, y síndrome autoinmune linfoproliferativo (ALPS).

Las realizaciones adicionales de la invención se refieren a métodos para afectar la regulación dependiente del proteosoma de oncoproteínas y a los métodos para tratar o inhibir el crecimiento de cánceres, comprendiendo cada método exponer una célula (jn vivo, por ejemplo, en un sujeto, o in vitro) a la composición inhibidora del proteosoma divulgada en el presente documento. Las proteínas E6 derivadas de HPV-16 y HPV-18 estimulan la conjugación dependiente del ATP y de la ubiquitina y la degradación de p53 en lisados de reticulocitos brutos. Se ha demostrado que el oncogén recesivo p53 se acumula a la temperatura no permisiva en una línea celular con una E1 mutada termolábil. Niveles elevados de p53 pueden llevar a apoptosis. Los ejemplos de protooncoproteínas degradadas por el sistema de la ubiquitina incluyen c-Mos, c-Fos, y c-Jun. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un metodo para tratar la apoptosis relacionada con p53, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición inhibidora del proteosoma divulgada en el presente documento.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de las composiciones inhibidoras del proteosoma divulgadas en el presente documento para el tratamiento de trastornos y dolencias neurodegenerativas, incluyendo, pero sin limitación, ictus, lesión isquémica del sistema nervioso, trauma neural (por ejemplo, daño cerebral percusivo, lesiones de la espina dorsal, y lesión traumática del sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías mediadas por el sistema inmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre y sus variantes, neuropatía axonal motora aguda, polineuropatía desmielinante inflamatoria aguda, y síndrome de Fisher), demencia compleja por VIH/SIDA, axonomía, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, meningitis bacteriana, parasítica, fúngica, y vírica, encefalitis, demencia vascular, demencia multiinfarto, demencia de cuerpos de Lewys, demencia del lóbulo frontal tal como la enfermedad de Pick, demencias subcorticales (tal como Huntington o parálisis progresiva supranuclear), síndromes de atrofia cortical focal (tal como afasia primaria), demencias metabólico-tóxicas (tales como hipotiroidismo crónico o deficiencia de B12), y demencias producidas por infecciones (tales como sífilis o meningitis crónica) La enfermedad de Alzhéimer se caracteriza por depósitos extracelulares de proteína b-amiloide (b-AR) en placas seniles y vasos cerebrales. b-AR es un fragmento de péptido de 39 a 42 aminoácidos derivados de un precursor de la proteína amiloide (APP). Se conocen tres isoformas de la APP (695, 751 , y 770 aminoácidos). El corte y empalme alternativo del ARNm genera las isoformas; el procesamiento normal afecta a una parte de la secuencia b-AR, evitando de esta forma la generación de b-AR. Se cree que el procesamiento anómalo de la proteína mediante el proteosoma contribuye a la abundancia de b-AR en el cerebro con Alzhéimer. La enzima procesadora de APP en ratas contiene aproximadamente diez subunidades diferentes (22 kDa-32 kDa). La subunidad de 25 kDa tiene una secuencia en su extremo N de X-GIn-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, que es idéntica a la subunidad b del macropain humano (Kojima, S. y col., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60). La enzima procesadora de APP escinde el enlace Gln15--Lys16; en presencia del ion calcio, la enzima escinde también el enlace Met 1~Asp1 y el enlace Asp1~Ala2 para liberar el dominio extracelular de b-AR.

Un aspecto de la invención, por lo tanto, se refiere a un método para tratar la enfermedad de Alzhéimer, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición divulgada en el presente documento. Dicho tratamiento incluye reducir la tasa de procesamiento del b-AP, reducir la tasa de formación de placas de b-AR, reducir la tasa de generación de b-AR, y reducir los signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer.

En algunas realizaciones, un compuesto o composición dados a conocer en el presente documento que sean un inhibidor del proteosoma pueden ser útiles para tratar la amiloidosis. De acuerdo con ello, se proporciona en el presente documento un método para tratar la amiloidosis en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición dado a conocer en el presente documento.

La fibrosis es la formación excesiva y persistente de tejido conectivo fibroso que es resultado del crecimiento hiperproliferativo de fibroblastos y que está asociada con la activación de la ruta de señalización de TGF-b. La fibrosis implica la deposición amplia de matriz extracelular y se puede producir en virtualmente cualquier tejido o a través de diferentes tejidos. Normalmente, el nivel de proteína de señalización intracelular (Smad) que activa la transcripción de genes diana tras estímulo por TGF-b está regulado por la actividad del proteosoma (Xu y col., 2000). Sin embargo, se ha observado la degradación acelerada de los componentes de la señalización de TGF-b en dolencias fibróticas, tales como fibrosis cística, fibrosis por inyección, fibrosis endomiocárdica, fibrosis pulmonar de origen desconocido, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva, fibrosis nefrogénica sistémica. Otras dolencias que se han asociado frecuentemente con la fibrosis incluyen cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimal difusa, síndrome de dolor posterior a vasectomía, tuberculosis, anemia falciforme y artritis reumatoide. Una realización de la invención es el metodo para tratar una dolencia fibrótica o asociada a fibrosis que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento a un sujeto necesitado de dicho tratamiento.

El tratamiento de víctimas quemadas a menudo se ve impedido por la fibrosis. De esta manera, en algunas realizaciones, la invención se refiere a la administración tópica o sistémica a un sujeto de un inhibidor para tratar quemaduras. La cicatrización de heridas después de la cirugía frecuentemente está asociada con cicatrices desfigurantes, que se pueden prevenir mediante la inhibición de la fibrosis. De esta manera, en algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir o reducir las cicatrices.

La sobreproducción de citoquinas inducidas por lipopolisacáridos (LPS) tales como TNFa se considera un punto básico en los procesos asociados con el choque séptico. Adicionalmente, se acepta por lo general que la primera etapa en la activación de células mediante LPS es la unión del LPS a receptores específicos en la membrana. Las subunidades a y b del complejo de proteosoma de 20S se han identificado como proteínas de unión a LPS, lo que sugiere que la señal de transducción inducida por LPS puede ser una diana terapéutica importante en el tratamiento o prevención de la sepsia (Qureshi, N y col., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). Por lo tanto, en algunas realizaciones, la composición inhibidora del proteosoma se puede usar en la inhibición de TNFa para evitar y/o tratar el choque séptico.

La isquemia y la lesión por reperfusión dan como resultado hipoxia, una dolencia en la que existe una deficiencia en el oxígeno que llega a los tejidos del cuerpo. Esta dolencia produce un aumento en la degradación de Ik-Ba, dando como resultado, por tanto, la activación de NF-kB (Koong y col., 1994). Se ha demostrado que la gravedad de la lesión que da como resultado la hipoxia se puede reducir con la administración de un inhibidor del proteosoma (Gao y col., 2000; Bao y col., 2001; Pye y col., 2003). Por lo tanto, algunas realizaciones de la invención se refieren a un metodo para tratar una dolencia isquémica o lesión por reperfusión que comprende administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor del proteosoma dado a conocer en el presente documento. Los ejemplos de dichas dolencias o lesiones incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo (placas vulnerables), arteriopatía oclusiva (cardiaca, cerebral, de las arterias periféricas y oclusiones vasculares), aterosclerosis (esclerosis coronaria, arteriopatía coronaria), infartos, insuficiencia cardíaca, pancreatitis, hipertrofia del miocardio, estenosis, y restenosis.

NF-kB también se une específicamente al promotor/potenciador de VIH. Cuando se comparó con el Nef de mac239, la proteína reguladora Nef de VIH de pbj14 difiere en dos aminoácidos con la región que controla la unión a la proteína quinasa. Se cree que la proteína quinasa señaliza la fosforilación de IKB, desencadenando la degradación de IKB a través de la ruta de la ubiquitina-proteosoma. Tras la degradación, NF-kB se libera en el núcleo, potenciando de esta forma la transcripción del VIH (Cohén, J., Science, (1995) 267:960). En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para inhibir o reducir la infección por VIH en un sujeto, o a un método para disminuir la expresión de los genes víricos, comprendiendo cada método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición inhibidora del proteosoma dados a conocer en el presente documento.

Las infecciones víricas contribuyen a la patología de muchas enfermedades. Las dolencias cardiacas tales como la miocarditis continuada y la cardiomiopatía dilatada se han vinculado al virus coxsackie B3. En un análisis comparativo de genoma completo mediante micromatrices de corazones de ratón infectados, las subunidades específicas del proteosoma están sobrerreguladas de manera uniforme en corazones de ratón que desarrollaron miocarditis crónica (Szalay y col, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). Algunos virus utilizan el sistema ubiquitina-proteosoma en la etapa de entrada del virus en la que el virus se libera desde el endosoma al citosol. El virus de la hepatitis del ratón (MHV) pertenece a la familia Coronaviridae, que también incluye al coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SRAS). Yu y Lai (J Virol 79:644-648, 2005) demostraron que el tratamiento de células infectadas por MHV con un inhibidor del proteosoma dio como resultado una disminución en la replicación del virus, que se correlaciona con una disminución en los títulos del virus comparados con los de las células no tratadas. El virus de la hepatitis B humana (VHB), un miembro de la familia del virus Hepadnaviridae, análogamente requiere que las proteínas de la envuelta codificadas en el virus se propaguen. La inhibición de la ruta de degradación del proteosoma ocasiona una reducción significativa en la cantidad de proteínas de la envuelta secretadas (Simsek y col, J Virol 79:12914-12920, 2005). Además del VHB, otros virus de la hepatitis (A, C, D y E) tambien utilizan la ruta de degradación de la ubiquitina-proteosoma para la secreción, morfogénesis y patogénesis. De acuerdo con ello, en algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar una infección vírica, tal como SRAS o la hepatitis A, B, C, D y E, que comprende poner en contacto una célula con (o administrar a un sujeto) una cantidad eficaz de una composición divulgada en el presente documento.

En determinadas realizaciones, las composiciones dadas a conocer pueden ser útiles para el tratamiento de una infección parasítica, tal como las infecciones producidas por parásitos protozoarios. Se considera que el proteosoma de estos parásitos está implicado principalmente en las actividades de diferenciación y replicación celular (Paugam y col., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Adicionalmente, se ha demostrado que las especies de entamoeba pierden capacidad formadora de quistes cuando se exponen a inhibidores del proteosoma (Gonzales, y col., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). En determinadas de dichas realizaciones, los protocolos administrativos de las composiciones inhibidoras del proteosoma son útiles para el tratamiento de enfermedades parasíticas en seres humanos ocasionadas por un parásito protozoario seleccionado entre Plasmodium sps. (incluyendo P. falciparum, P. vivax, P. malariae, y P. ovale, que ocasionan malaria), Trypanosoma sps. (incluyendo T. cruzi, que causa la enfermedad de Chagas, y T. brucei que ocasiona la enfermedad del sueño africana), Leishmania sps. (incluyendo L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (un protozoo conocido por causar pneumonía en SIDA y otros pacientes inmunosuprimidos), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens, y Giardia lamblia. En determinadas realizaciones, las composiciones inhibidoras del proteosoma divulgadas son útiles para el tratamiento de enfermedades parasíticas en animales y ganadería ocasionadas por un parásito protozoario seleccionado entre Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona, y Neurospora crassa. Otros compuestos que actúan como inhibidores del proteosoma en el tratamiento de enfermedades parasíticas se han descrito en el documento WO 98/10779, que se ha incorporado en su totalidad al presente documento.

En determinadas realizaciones, la composición inhibidora del proteosoma inhibe la actividad del proteosoma en un parásito sin recuperación en eritrocitos y leucocitos. En determinadas de dichas realizaciones, la prolongada semivida de los eritrocitos puede proporcionar protección prolongada con respecto al tratamiento contra exposiciones recurrentes a parásitos. En determinadas realizaciones, las composiciones inhibidoras del proteosoma pueden proporcionar protección prolongada con respecto a la quimioprofilaxis contra infecciones futuras.

Los procariotas tienen un equivalente a la partícula proteosómica de 20S eucariota. Aunque la composición de la subunidad de la partícula de 20S procariota es más simple que la eucariota, tiene la capacidad de hidrolizar enlaces peptídicos de forma similar. Por ejemplo, el ataque nucleofílico sobre el enlace peptídico se produce a traves del resto treonina en el extremo N de las subunidades b. De esta manera, una realización de la presente invención se refiere a un método para tratar infecciones debidas a procariotas, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición divulgada en el presente documento. Las infecciones procariotas pueden incluir enfermedades ocasionadas por micobacterias (como la tuberculosis, lepra o úlcera de Buruli) o archaebacteria.

También se ha demostrado que los inhibidores que se unen al proteosoma 20S estimulan la formación de hueso en cultivos de órgano óseo. Adicionalmente, cuando estos inhibidores se han administrado sistémicamente a ratones, algunos inhibidores del proteosoma incrementaron el volumen óseo y las tasas de formación de hueso por encima del 70 % (Garret, I. R. y col. J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), antes de sugerir que la maquinaria ubiquitina-proteasa regula la diferenciación de los osteoblastos y la formación de hueso. Por lo tanto, un compuesto o composición inhibidora del proteosoma divulgados puede ser útil en el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la pérdida de hueso, tal como la osteoporosis De esta manera, en algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o dolencia seleccionada entre cáncer, enfermedades autoinmunes, dolencias de injertos o relacionadas con injertos, enfermedades neurodegenerativas, dolencias asociadas a fibrosis, dolencias asociadas a isquemia, infección (vírica, parasítica o procariota) y enfermedades asociadas con la pérdida de hueso), que comprenden administrar un compuesto o composición como se ha divulgado en el presente documento.

La invención se describirá más detalladamente mediante los siguientes ejemplos. Deberá entenderse que estos ejemplos son meramente para fines ilustrativos, y que no deben tomarse como limitantes de la invención en forma alguna.

Ejemplos Ejemplo 1. Preparación de Qprozomib (Compuesto 1 en el ejemplo siguiente) Síntesis del Compuesto 1 ' I I Síntesis de (A) A una disolución a 0 °C de N- Boc serina(metil eter) (43,8 g, 200 mmol), se añadió trietilamina (26,5 g, 260 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina en diclorometano (1,2 I) se añadió una disolución de cloroformiato de bencilo (41 g, 240 mmol) en diclorometano (250 mi) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas más. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y la capa orgánica se separó, la mezcla residual se extrajo con diclorometano (2 x 400 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y salmuera (200 mi), se secaron con sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano y acetato de etilo). El Compuesto (A) (54 g) se aisló y caracterizó mediante LC/MS (LRMS(MH) m/z 310,16).

Síntesis de (B) A una disolución a 0 °C de Compuesto (A) (54 g) en diclorometano (200 mi) se añadió ácido trifluoroacético (200 mi) durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas más. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se colocó bajo alto vacío durante toda la noche proporcionando la sal de TFA del Compuesto (B), que se caracterizó mediante LC/MS (LRMS (MH) m/z: 210,11).

Síntesis de (C) A una disolución a 0 °C de Compuesto (B) (43,8 g, 200 mmol), N- Boc ser¡na(metil éter) (36,7 g, 167 mmol), HOBT (27 g, 200 mmol) y HBTU (71,4 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (1,2 I) se añadió una disolución de N,N-dietilisopropilamina (75 g, 600 mmol) en diclorometano (250 mi) durante 10 minutos, y el pH de la mezcla resultante fue ~8. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida a temperatura ambiente y se diluyó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (400 mi). A continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mi), se lavó con bicarbonato de sodio (100 mi) y salmuera (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano y acetato de etilo). El Compuesto (C) (65 g) se aisló y caracterizó mediante LC/MS (LRMS(MH) m/z: 411,21).

Síntesis de (D) A una disolución a 0 °C de Compuesto (C) (18 g) en diclorometano (100 mi) se añadió ácido trifluoroacético (80 mi) durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas más. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se colocó bajo alto vacío durante toda la noche proporcionando la sal de TFA del Intermedio (D), que se caracterizó mediante LC/MS (LRMS (MH) m/z: 311,15).

Síntesis de (E) A una disolución a 0 °C de 2-metil-tiazol-5-carboxilato (15 g, 88 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio (5 N, 50 mi) durante 10 minutos, y la disolución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas más. A continuación, se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) hasta pH=1 y se extrajo con tetrahidrofurano (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) y se secaron con sulfato de sodio. La mayor parte de los disolventes se eliminó a presión reducida y el residuo fue liofilizado para dar el Compuesto (E) (14 g).

Síntesis de (F) A una disolución a 0 °C de Compuesto (D) (41 mmol) y ácido 2-metil-tiazol-5-carboxílico (E) (6,0 g, 42 mmol), HOBT (7,9 g, 50 mmol) y HBTU (18,0 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (800 mi) se añadió una disolución de N,N-dietilisopropilamina (~50 g) en tetrahidrofurano (200 mi) durante 5 minutos hasta que su pH llegó a aproximadamente 8,5. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la misma temperatura. A continuación se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi), y la mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla residual se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y salmuera (100 mi), se secaron con sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo con metanol al 2 %). El Compuesto (F) (17,1 g) se aisló y caracterizó mediante LC/MS (LRMS(MH) m/z. 436,15).

Síntesis de (G) A una disolución de Compuesto (F) (17,1 g, 95 mmol) en metanol (300 mi) se añadió Pd/C al 10 % (3 g). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera (101,3 kPa) de hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se filtró a traves de Celite 545 y la torta del filtro se lavó con metanol (-200 mi). Las capas orgánicas se concentraron a presión reducida y se colocaron bajo alto vacío para dar el Compuesto (G), que se caracterizó mediante LC/MS (LRMS (MH) m/z\ 346,1).

Síntesis de (H) N-Boc fenilalanina-cetoepóxido (140 mg, 0,46 mmol) se diluyó con DCM (2 mi) y se enfrió a 0 °C. A esta disolución se añadió ácido trifluoroacético (6 mi). El baño de refrigeración se retiró, la reacción se agitó durante 1 h, en cuyo momento la TLC mostró que el material de partida se había consumido por completo. La disolución resultante se concentró a presión reducida y se colocaron bajo alto vacío para dar la sal de TFA del Compuesto (H), Síntesis del Compuesto 1 A una disolución a 0 °C de los anteriormente citados Compuesto (H) (131 mg, 0,38 mmol) y (J) (0,46 mmol), FIOBT (75 mg, 0,48 mmol) y FIBTU (171 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y A/,A/-dimetilformamida (10 mi) se añadió A/,A/-dietilisopropilamina (1 mi) gota a gota. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas más. A continuación se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi), y la mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla residual se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera (10 mi), se secaron con sulfato de sodio y se filtraron a traves de Celite-545. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC (disolución acuosa de acetato de amonio 0,02 M y acetonitrilo (66/34) para dar el Compuesto 1 (92 mg), que se liofilizó y caracterizó mediante LC/MS (LRMS (MH) m/z: 533,2).

Ejemplo 2 El Compuesto amorfo 1 (50 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 mi), y se añadió agua desionizada (2 mi), y la disolución se llevó a supersaturación por evaporación lenta de 1 mi durante aproximadamente 1-2 semanas. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 1 mi de acetonitrilo-agua 1 :2, y se secaron a vacío durante 12 horas para dar un polimorfo cristalino del Compuesto 1 (25 mg) con un punto de fusión de 148 °C. La curva DSC característica de la muestra se indica en la Fig. 3 tal como fue registrada en un calorímetro de barrido diferencial de TA Instruments Modelo 2920 con una velocidad de calentamiento de 10 °C/minuto.

Ejemplo 3 El Compuesto amorfo 1 (611 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), seguido por la adición de hexanos (5 mi) y la disolución se sembró con el polimorfo cristalino de Compuesto 1 preparado en el Ejemplo 2, y la disolución se llevó a supersaturación por evaporación lenta de 5 mi durante aproximadamente 17 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 1 mi de tetrahidrofurano-hexanos 1:1, y se secaron a vacío durante 12 horas para dar un polimorfo cristalino del Compuesto 1 (150 mg) con un punto de fusión de 147 °C.

Ejemplo 4 El Compuesto amorfo 1 (176 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), y a continuación se añadió tolueno (25 mi). La disolución se sembró con el polimorfo cristalino de Compuesto 1 preparado en el Ejemplo 2, y la disolución se llevó a supersaturación por evaporación lenta de 20 mi durante aproximadamente 2 días. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 15 mi de tolueno, y se secaron a vacío durante 12 horas para dar un polimorfo cristalino del Compuesto 1 (88 mg) con un punto de fusión de 149 °C.

Ejemplo 5 El Compuesto amorfo 1 (312 mg) se disolvió en tolueno (50 mi), se calentó hasta aproximadamente 100 °C hasta su disolución completa, seguido por la adición de hexanos (50 mi) y la disolución se sembró con el polimorfo cristalino de Compuesto 1 preparado en el Ejemplo 2, y la disolución se llevó a supersaturación por evaporación lenta de 60 mi durante aproximadamente 2 días. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 10 mi de tolueno, y se secaron a vacío durante 12 horas para dar un polimorfo cristalino del Compuesto 1 (156 mg) con un punto de fusión de 149 °C.

Ejemplo 6 El Compuesto amorfo 1 (1 ,4 g) se disolvió en tolueno (25 mi), se calentó hasta aproximadamente 50 °C hasta su disolución completa, y continuación se llevó a supersaturación por enfriamiento a 22 °C y dejando al compuesto cristalizar durante 12 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con 5 mi de hexanos, y se secaron a vacío durante 12 horas para dar un polimorfo cristalino del Compuesto 1 (0,94 g) con un punto de fusión de 149 °C.

Ejemplo 7 Síntesis del Compuesto 1 Síntesis de (H) N-Boc fenilalanina-cetopósido (1 ,0 equivalente) se disolvió en DCM (3 l/kg de N-Boc fenilalanina-cetopósido) en un matraz de fondo redondo provisto de tras bocas situado en una atmósfera inerte, y la disolución se enfrió en una baño de hielo. A continuación, se añadió TFA (5,0 equivalentes) a una velocidad tal para mantener la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se calentó a continuación a aproximadamente 20 °C y se agitó de 1 a 3 horas. A continuación se añadió MTBE (3,6 l/kg de N-Boc fenilalanina-cetopósido) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 25 °C. A continuación se añadió heptano (26,4 l/kg de N-Boc fenilalanina-cetopósido); la reacción se enfrió a entre -5 y 0 °C durante 2 a 3 horas para permitir la cristalización del Compuesto (H). El sólido de color blanco se filtró y se lavó con heptano (3 l/kg de N-Boc fenilalanina-cetopósido). El sólido de color blanco se mantuvo a continuación bajo vacío durante 12 horas a 22 °C. El rendimiento obtenido fue del 86 %, con una pureza según HPLC del 99,4 %.

Síntesis del Compuesto 1 Compuesto (H) (1 ,2 equivalentes), Compuesto (G) (1,0 equivalente), HBTU (1,2 equivalentes), HOBT (1,2 equivalentes) y N-metil pirrolidinona (8 l/kg de Compuesto (G)) se añadieron a un matraz seco bajo atmósfera inerte, y la mezcla se agitó a 23 °C hasta disolución completa. A continuación la reacción se enfrió a entre -5 y 0 °C, y se añadió diisopropiletilamina (2,1 equivalentes) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 12 horas.

El Compuesto bruto 1 se precipitó vertiendo la mezcla de reacción sobre bicarbonato de sodio al 8 % (40 l/kg de Compuesto (G)) y la suspensión de Compuesto 1 se agitó durante 12 horas de 20 a 25 °C, seguido por agitación de 0 a 5 °C durante 1 hora. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con agua (5 l/kg de C (G)). El sólido blanco se volvió a suspender en agua (15 l/kg) durante 3 horas de 20 a 25 °C, se filtró y se enjuagó con agua (5 l/kg de Compuesto (G)) y acetato de isopropilo (2 x 2 l/kg de Compuesto (G)). El sólido de color blanco se secó a vacío a 45 °C hasta peso constante. El rendimiento del Compuesto 1 bruto fue del 65%, con una pureza según HPLC del 97,2 %.

El Compuesto bruto 1 se disolvió completamente en acetato de isopropilo (20 l/kg de Compuesto 1 bruto) por agitación y calentamiento a 85 °C. A continuación, la disolución se filtró en caliente para eliminar toda la materia particulada y la disolución se volvió a calentar a 85 °C para proporcionar una disolución transparente. La disolución transparente se dejó enfriar a 10 °C por hora hasta 65 °C antes de añadir cristales de siembra. La disolución se dejó enfriar a 10 °C por hora hasta 20 °C, cuando tuvo lugar la cristalización sustancial de Compuesto 1. La suspensión se agitó a 20 °C durante 6 horas, seguido por agitación de 0 a 5 °C durante un mínimo de 2 horas, y la filtración y el enjuagado con acetato de isopropilo (1 l/kg de Compuesto 1 bruto). El Compuesto 1 purificado se secó a vacío a 45 °C durante un mínimo de 24 horas hasta peso constante. El rendimiento del Compuesto 1 fue del 87 %, con una pureza según HPLC del 97,2 %.

Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto 1 Compuesto (H) (1,1 equivalentes), Compuesto (G) (1,0 equivalente), HBTU (1,5 equivalentes), HOBT (1,5 equivalentes) y DMF (8 l/kg de Compuesto (G)) se añadieron a un matraz seco bajo atmósfera inerte, y la mezcla se agitó a 23 °C hasta disolución completa. A continuación la reacción se enfrió a entre -5 y 0 °C, y se añadió diisopropiletilamina (2,1 equivalentes) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a continuación a 0 °C durante 3 horas.

La mezcla de reacción se desactivó mediante adición de una disolución acuosa saturada y preenfriada de bicarbonato de sodio (94 l/kg de Compuesto (G)), manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. A continuación, el contenido se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (24 l/kg de Compuesto (G)), y la capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (12 l/kg de Compuesto (G)), y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (12 l/kg de Compuesto (G).

La capa orgánica se concentró a presión reducida con una temperatura de baño inferior a 30 °C a 15 l/kg de Compuesto (G), seguido por destilación simultánea con acetato de isopropilo (2 x 24 l/kg de PR-022). El volumen final se ajustó a 82 l/kg de Compuesto (G) con acetato de isopropilo antes de calentar a 60 °C para obtener una disolución transparente. La mezcla disolución transparente se dejó enfriar a 50 °C antes de añadir cristales de siembra. La disolución se dejó enfriar a 20 °C, cuando tuvo lugar la cristalización sustancial de Compuesto 1. La suspensión se agitó a 0 °C durante 12 horas antes de la filtración y lavado con acetato de isopropilo (2 l/kg de Compuesto 1). El Compuesto 1 se secó a vacío a 20 °C durante 12 horas hasta peso constante. El rendimiento del Compuesto 1 fue del 48 %, con una pureza según HPLC del 97,4 %.

Ejemplo 2. Preparación v análisis de los comprimidos de Oprozomib A continuación sigue un procedimiento general para preparar una granulación en comprimidos y comprimidos sometidos a doble compresión.

Granulación por vía húmeda o El API y el resto de portadores salvo el estearato de magnesio se pesaron y secaron y se añadieron en un orden predeterminado al cuenco de un tazón de alta cizalla y se premezclaron hasta obtener una mezcla uniforme. o El líquido de granulación (agua esteril para inyección o agua purificada) se pulverizó durante el mezclado con granulación usando tanto la cortadora como la paleta impulsora del cuenco de granulación o Tras adición completa del líquido de granulación, se continuó humedeciendo la masa durante al menos 30 segundos o más.

Los gránulos húmedos obtenidos se secaron usando una secadora de bandejas por secado durante la noche a una temperatura establecida de 65°C o se secaron con un secador en lecho fluidizado.

Los gránulos secos se hicieron pasar por un molino simultáneo o equipamiento de molienda adecuado El rendimiento total de la formulación granulada tamizada se calcula, y se calcula y pesa la cantidad proporcional de estearato de magnesio La granulación final seca y molturada se combina en un mezclador en V o mezclador adecuado durante cinco minutos. El lubricante (estearato de magnesio) se añade a la granulación combinada y la mezcla continua durante 2 minutos más.

La granulación final combinada se transfiere a la prensa de comprimidos para su compresión.

Compresión y revestimiento de los comprimidos.

Los comprimidos con un peso de 200 mg, 240 mg, 360 mg, 400 mg, 480 mg o 500 mg con 50 mg, 100 mg y 200 mg de carga de fármaco se comprimieron con una herramienta redondeada normalizada cóncava de 9/32”, 13/32” o 15/32" respectivamente mediante una prensa Carver o estación de prensado de comprimido único o en una prensa rotatoria para comprimidos.

Los comprimidos se comprimieron a una presión predeterminada y se evaluó su espesor y dureza o Se documentaron las características de los comprimidos y los parámetros del procedimiento o Los comprimidos preparados se almacenaron a TA hasta procesamiento o uso posterior o Los comprimidos se revistieron con una película usando un equipo de revestimiento en cesta perforada con Opadry II 85F18422, que es una formulación de polímero de revestimiento de liberación inmediata comercializada por Colorcon®.

Caracterización del comprimido o Los comprimidos preparados se caracterizaron para determinar su espesor, dureza, friabilidad y propiedades de disolución. La granulación del comprimido se caracterizó por su índice de compresibilidad y su distribución por tamaños de partícula o El espesor se midió con un calibre digital electrónico de VWR o La dureza se midió con equipo de medición de dureza Caleva THT-15. o La disolución se llevó a cabo con un equipo de paletas USP Tipo II a 75 rpm en tampón pH 5,5 usando un equipo de disolución Agilent VK 700 y una estación de muestreo en disolución VK8000. o Las muestras de disolución se analizaron con un sistema HPLC Agilent 1260 Infinity con un automuestreador Agilent 1200 y detector DAD.

Ejemplo 3. Análisis estadístico Se realizó un análisis estadístico de los datos bien con el test de la t de Student o bien con ANOVA, utilizando el programa informático GraphPad® Prism cuando fue necesario. Tambien se calculó el factor de similitud (f2) para comparar los perfiles de disolución.

Ejemplo 4. Perfiles de liberación de la formulación [1] Las Tablas 5-8 delinean las diferentes formulaciones de comprimidos de liberación prolongada con concentraciones 50 mg, 100 mg y 200 mg. Puesto que todas las formulaciones de comprimidos se fabricaron manualmente con la prensa Carver, la uniformidad de los comprimidos preparados se controló por medida del espesor y pesos de todos los comprimidos y las durezas de unos pocos de ellos (Tabla 10). El espesor de comprimido deseado se definió como comprendido en el intervalo de 4,80 a 5,10 mm medido con calibres digitales. Los comprimidos fuera del intervalo de espesor deseado se rechazaron. La dureza del comprimido es inversamente proporcional al espesor (para el intervalo de trabajo actual) y el espesor y la dureza de los comprimidos estuvieron bien correlacionados. La dureza promedio deseada para el comprimido estuvo comprendida entre 12,00 - 15,00 kp.

Tabla 10 [2] Los comprimidos ER preparados usando Methocel® K 100LV tuvieron una tasa de liberación más rápida comparada con las formulaciones preparadas con Methocel® K4M para la misma relación entre fármaco y polímero (Figs. 5 y 6). Este resultado es consistente con la guía del fabricante (de Colorcon), ya que Methocel® K4M tiene una viscosidad aparente mayor (2% en agua a 20°C) comparada con Methocel® K100LV. De igual forma, para las formulaciones con HDER, las tasas con calidades Methocel® de mayor viscosidad tienen una tasa de liberación más baja (Fig. 7). La Fig. 8 lista las diferentes calidades de Methocel® y sus correspondientes viscosidades.

Las formulaciones ER5 se prepararon a concentraciones de 50 mg y 100 mg y la tasa de liberación (Fig. 9) era similar y la diferencia fue estadísticamente no significativa como determina el test de la t de Student y el factor de similitud. (2) Análogamente, los perfiles de liberación de las formulaciones ER8 y HDER2 (Fig. 10) también se compararon puesto que ambos de ellos tienen la misma calidad y porcentaje de polímero excepto por las relaciones entre fármaco y polímero, pero el perfil de liberación se encontró muy similar sin una diferencia significativa. El efecto del lote API (Fig. 11) y del a variabilidad entre lotes (Fig. 12) también se estudiaron y no se observaron diferencias significativas. Se encontró que las tasas de liberación del fármaco estudiado a partir de los comprimidos comprimidos a tres fuerzas de compresión diferentes eran similares (Fig. 13). La velocidad de rotación de las paletas durante la disolución a 75 rpm y 100 rpm no afectó significativamente a la tasa de liberación (Fig. 14). Estos estudios indican la solidez de las formulaciones preparadas y la reproducibilidad de los perfiles de liberación.

Para analizar adicionalmente los datos de liberación, se utilizaron varios modelos cinéticos tales como los modelos de orden cero, primer orden, Higuchi, Korsmcyer - Peppas y Hixson - Crowell para describir las cinéticas de liberación. La Tabla 11 lista los parámetros de liberación de todas las formulaciones ER preparadas. Se encontró que las formulaciones ER5 (100 mg) y ER8 (100 mg) tenían los perfiles de liberación deseados y una cinetica de liberación de primer orden. Ambas formulaciones ER5 y ER8 tuvieron también buena correlación con los modelos de Higuchi, Korsmcyer - Peppas y Hixson - Crowell, lo que indica que la difusión es el mecanismo de liberación junto con el cambio en el área superficial y el diámetro de los comprimidos con la progresiva disolución de la matriz en función del tiempo. Estos resultados están de acuerdo con las propiedades de solubilidad API (-0,5 mg/ml en agua) y las propiedades de la matriz hidrófila del polímero Methocel®.<3~6) Tabla 11 Ejemplo 5. Estudio de estabilidad La estabilidad de los comprimidos de oprozomib ER5 preparados y almacenados a temperatura ambiente durante más de 2 meses se evaluó para su ensayo e impurezas, y se encontró que era aceptable sin ningún pico anómalo que implicara estabilidad a TA. Los datos de estabilidad se proporcionan en las Tablas 12-15 (véase la Fig. 19).

Ejemplo 6. Estudios de farmacocinética Los datos in vivo con perros muestran que la administración de oprozomib usando formulaciones ER redujo las náuseas y vómitos comparados con la formulación PIC manteniendo la actividad PK/PD (Figs. 15 y 16). Se administró a perros hembra una única dosis de 10 o 20 mg/kg de oprozomib en formulaciones PIC, de liberación inmediata, o ER. Se extrajeron muestras de sangre desde antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis para la determinación de los parámetros farmacocinéticos (PK) en plasma y análisis farmacodinámicos (PD) en sangre para determinar la inhibición del proteosoma. Los acontecimientos de emesis se registraron hasta 48 h después de la dosis.

Las exposiciones del área bajo la curva de concentración en plasma con respecto al último punto temporal (ABC última) y concentración máxima (CmáX) fueron similares con respecto al PIC, con la excepción de ER3 (Fig. 15). La Cmáx. para ER3 fue un 63% inferior, pero esto no fue estadísticamente significativo (p>0,05). Las formulaciones ER tuvieron un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 55-124 minutos. Se observó una rápida y potente inhibición de la actividad del proteosoma (20% de la dosis previa) se observó en las formulaciones ER (Fig. 16). Las formulaciones ER tuvieron una reducción estadísticamente significativa en los acontecimientos de emesis con respecto al PIC (p<0,05) tras una sola dosis de 10 mg/kg (Fig. 17). Las formulaciones ER causaron menos acontecimientos de emesis que las formulaciones inmediatas (Fig. 17). Tras una dosis de 10 mg/kg, las formulaciones inmediatas F1 y F2 y las formulaciones de liberación prolongada ER5 y ER8 produjeron un número similar de acontecimientos de emesis. Pero después de una dosis de 20 mg/kg, ER5 y ER8 tuvieron menos acontecimientos de emesis que ambas F1 y F2.

Ejemplo 7. Pauta terapéutica de Oprozomib Se administró a los pacientes oprozomib formulado en un comprimido de acuerdo con una pauta de tratamiento de tipo QDx5 o QDx2 semanal. Tal como se usa en el presente documento, “QDx5” significa que los pacientes reciben los comprimidos de oprozomib una vez al día en los días 1-5 de un ciclo de tratamiento de 14 días. Tal como se usa en el presente documento, “QDx2” significa que los pacientes reciben los comprimidos de oprozomib una vez al día en los días 1, 2, 8, y 9 de un ciclo de tratamiento de 14 días. Se puede administrar oprozomib a los pacientes formulado en un comprimido donde el paciente recibe oprozomib en los días uno a cinco de un ciclo de tratamiento de siete días.

Ejemplo 8. Estudio de estabilidad Los comprimidos de Oprozomib, envasados en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE)m se pusieron en condiciones de estabilidad a largo plazo y aceleradas según la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, por sus siglas en ingles). Se proporciona en la Tabla 33 un resumen de la estabilidad de los lotes y de los datos de estabilidad disponibles. Los datos de estabilidad detallados se proporcionan en las Tablas 16-21 (véase la Fig. 20). Los criterios de aceptación mostrados en las tablas son aplicables a los resultados en el momento en que se generaron los datos.

Tabla33: Datos de estabilidad disponibles para lotes en condiciones de estabilidad Ejemplo 9. Formulación GRS-EFS Las formulaciones de comprimidos de Oprozomib GRS-EFS mostrados a continuación en la Tabla 28 se prepararon mediante la teenica de compresión directa, y sus perfiles de disolución se han mostrado en la Figura 21.

Tabla 28.

Ejemplo 10. Preparación de comprimidos de oprozomib (formulación ER9) Tabla 31.

Desarrollo del proceso La granulación por vía húmeda de alta cizalladura (HSWG), compresión de comprimidos y revestimiento de los comprimidos con película se utilizó principalmente para desarrollar los comprimidos ER9. El procedimiento implica premezclar la mezcla de portadores con el API en el granulador de alta cizalladura, seguido por granulación por vía húmeda con una tasa de pulverización predeterminada, y amasado en húmedo de la formulación para obtener un material granulado. El material granulado por vía húmeda se trituró a continuación en un molino simultáneo, se secó en un secador de lecho fluidizado hasta un contenido en humedad inferior al 2 %, y se molturó de nuevo para obtener la distribución por tamaños de partícula de los gránulos finales. Los gránulos se combinaron adicionalmente, se lubricaron, y se comprimieron en comprimidos núcleo en forma de cápsula modificada. Los núcleos se revistieron con película para obtener el producto final.

Ejemplo 11. Estudio de cribado de formulaciones El perfil de disolución promedio de los comprimidos de 90 mg ER5 CTM se seleccionó como el perfil de disolución objetivo para la optimización de ER9. Se llevó a cabo un enfoque de diseño experimental (DOE, por sus siglas en ingles) para optimizar los niveles de portador para identificar la formulación con el perfil de disolución deseado. La optimización DOE se ejecutó a escala de 1 kg manteniendo los niveles de OPZ, laurilsulfato de sodio (SLS), y estearato de magnesio constante mientras se varían los niveles de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), celulosa microcristalina(MCC), lactosa, y agua de granulación. Para minimizar el número de experimentos, se utilizó una relación de MCC a lactosa utilizada como factor único del estudio en lugar de tener MCC y lactosa como dos factores independientes. Basándose en el conocimiento anterior, HPMC se evaluó entre 5% - 15% p/p, la relación de MCC a lactosa se varió entre 0,33 y 3,00, mientras que la cantidad de agua requerida para conseguir la granulación se evaluó entre 30 % - 40 %. comprimidos OPZ de 270 mg (peso total de 1080 mg) procedentes de todas las formulaciones se revistieron con el mismo revestimiento (Opadry®ll 85F18422) con el mismo proceso de revestimiento. Todos los comprimidos se analizaron con el método de disolución de 2 etapas. Los detalles de cada formulación evaluada en el estudio se presentan en la Fig. 23. El perfil de disolución de los comprimidos ER9 de 270 mg se presentan en la Fig. 24.

Equivalentes Los expertos en la matera reconocerán, o podrán determinar usando mera experimentación rutinaria, numerosos equivalentes de los compuestos y metodos de uso de los mismos divulgados en el presente documento. Dichos equivalentes están considerados como incluidos en el alcance de la presente invención y están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas. De acuerdo con ello, otras realizaciones están comprendidas en el alcance de las reivindicaciones siguientes.

Todas las referencias citadas anteriormente, así como las publicaciones, se incorporan por la presente por referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de liberación prolongada que comprende una cantidad eficaz de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; en las que una cantidad igual o de menos del 80% de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 10 horas tal como se determinó mediante HPLC con las condiciones de disolución siguientes:

2. La formulación de la reivindicación 1 , donde la formulación proporciona una menor incidencia o gravedad de uno o más efectos secundarios.

3. La formulación de reivindicación 1 o 2, donde la formulación proporciona oprozomib con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 55 a 124 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 180 minutos).

4. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la formulación está en una forma adecuada para su administración por vía oral.

5. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la formulación comprende además uno o más polímeros farmaceuticamente aceptables.

6. La formulación de la reivindicación 5, donde al menos uno de los uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables es un polímero formador de matriz.

7. La formulación de la reivindicación 6, donde el polímero formador de matriz es un polímero formador de matriz hidrófilo.

8. La formulación de la reivindicación 7, donde el polímero formador de matriz hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa.

9. La formulación de la reivindicación 8, donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad aparente superior a 120 cP (2% en agua a 20 °C).

10. La formulación de la reivindicación 8, en la que la hidroxipropilmetilcelulosa puede tener una viscosidad aparente de 2500 cP (2% en agua a 20 °C) a 6000 cP (2% en agua a 20 °C).

11. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-10, donde la formulación comprende desde un 3,00 por ciento en peso a un 60.00 por ciento en peso del polímero.

12. La formulación de la reivindicación 11, donde la formulación comprende desde un 3,00 por ciento en peso a un 11 ,00 por ciento en peso del polímero.

13. La formulación de la reivindicación 11, donde la formulación comprende desde un 13,00 por ciento en peso a un 22,00 por ciento en peso del polímero.

14. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 13, donde la formulación comprende desde un 15,00 por ciento en peso a un 70.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

15. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 14, donde la formulación comprende desde un 20,00 por ciento en peso a un 30.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. La formulación de la reivindicación 15, donde la formulación comprende 25.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde la formulación comprende desde un 35,00 por ciento en peso a un 45.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

18. La formulación de la reivindicación 15, donde la formulación comprende 40.00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

19. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 18, donde la formulación comprende 50,00 miligramos en peso de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 100,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 200,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde la formulación comprende desde un 20,00 por ciento en peso a un 30.00 por ciento en peso de oprozomib. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 50,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o 100,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

21, La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 14, donde la formulación comprende desde un 35,00 por ciento en peso a un 45,00 por ciento en peso de oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; o 200,00 miligramos de oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , en donde el oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un sólido cristalino.

23. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 21 , en donde el oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un sólido amorfo.

24. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, donde la formulación comprende además una o más cargas.

25. La formulación de la reivindicación 27, donde la una o más cargas se seleccionan entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato de calcio dibásico ("DCP"), sacarosa, glucosa, manitol, y sorbitol.

26. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 25, donde la formulación comprende además uno o más agentes mojantes.

La formulación de la reivindicación 26, donde el uno o más agentes mojantes es laurilsulfato de sodio.

28. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, donde la formulación comprende además uno o más lubricantes.

29. La formulación de la reivindicación 28, donde el uno o más lubricantes es estearato de magnesio.

30. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, donde la formulación comprende:

31. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-30, donde la formulación comprende:

32. La formulación de la reivindicación 31 , donde la formulación comprende:

33. La formulación de la reivindicación 32, donde la formulación comprende:

34. La formulación de la reivindicación 33, donde la formulación comprende:

35. La formulación de la reivindicación 33, donde la formulación comprende:

36. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-35, donde la formulación es una forma farmacéutica sólida.

37. La formulación de la reivindicación 36, donde la forma farmacéutica sólida es un comprimido.

38. La formulación de la reivindicación 37, donde el comprimido está revestido.

39. La formulación de la reivindicación 37, donde el comprimido tiene un espesor de 4,80 milímetros a 5,10 milímetros.

40. La formulación de la reivindicación 37, donde el comprimido tiene una dureza de 10,00 a 20,00 Kp.

41. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 40, donde menos de 80 % del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 10 horas.

42. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 40, donde menos de 20 % del oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se libera después de 1 hora.

43. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-40, donde menos de 30 % del oprozomib, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se libera después de 1 hora.

44. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 43, donde una sola dosis de la formulación a un perro produce una concentración plasmática máxima normalizada según la dosis (CmáX/D) de oprozomib de 15,2 + 3,3 (ng/ml)/(mg/kg) (error estándar medio del promedio) para una formulación que contiene 100 mg de oprozomib.

45. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 44, donde la administración diaria de la formulación a un perro produce un área normalizada según la dosis de la curva tiempo concentración hasta el punto temporal final (ABC/D) de oprozomib de 0,670 + 0,110 (min*Dg/ml)/(mg/kg).

46. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 45, donde la formulación es estable en condiciones de almacenamiento reales o simuladas de 40°C/humedad relativa de 75 % durante al menos 3 meses.

47. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 46, donde la formulación proporciona una menor incidencia o gravedad de náusea/vómito.

48. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-47, donde la formulación se prepara mediante granulación por vía húmeda.

49. Un metodo para preparar una formulación reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1-47, que comprende granular (i) oprozomib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (ii) uno o más portadores de liberación extendida; y opcionalmente (iii) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados entre uno o más aglutinantes y uno o más tensioactivos en presencia de un líquido que contiene agua.

50. Un método para tratar una enfermedad o dolencia seleccionada del grupo constituido por cáncer, enfermedades autoinmunes, dolencias de injertos o relacionadas con injertos, enfermedades neurodegenerativas, dolencias asociadas a fibrosis, dolencias asociadas a isquemia, infección (vírica, parasítica o procariota) y enfermedades asociadas con la pérdida de hueso, comprendiendo el método administrar una formulación reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1-47.

51. El procedimiento de reivindicación 50, donde la enfermedad o dolencia es cáncer.

52. El procedimiento de reivindicación 51, donde el cáncer se selecciona de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm, leucemia linfocítica crónica, y síndromes mielodisplásicos.