MX2015004450A - Proceso para la preparacion de voriconazol y analogos del mismo. - Google Patents
Proceso para la preparacion de voriconazol y analogos del mismo.Info
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Abstract
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: (ver Fórmulas) en donde X, Y, Z, A, B y E son como se definieron en la presente, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: (ver Fórmula) con un compuesto de la fórmula: (ver Fórmulas) respectivamente, en presencia de un catalizador de metal de transición, un ligando adecuado para uso con el catalizador y un agente de reducción. La invención proporciona también intermediarios novedosos.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE VORICONAZOL Y ANÁLOGOS DEL MISMO
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación del medicamento fungicida voriconazol y análogos del mismo.
La solicitud de patente Europea publicada EP 0 357 241 A1 describe triazoles fungicidas de la fórmula:
(I)
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halo y CF3; R1 es C1-C4 alquilo: R2 es H o CrC4 alquilo: y Het, q ue se fija al átomo de carbono adyacente por medio de un átomo de carbono, es seleccionado a partir de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, dicho Het que es opcionalmente sustituido por C -C,* alquilo, ?1-?4 alcoxi; halo, CF3, CN , NO2, N H2, -N H(C I -C4 alcanoilo) o -N HCO2(C1 -C4 alquilo). Se describe tam bién que los compuestos pueden ser preparados mediante (a) desprotonación un compuesto de la fórmula:
(I I)
con una base fuerte y haciéndolo reaccionar con una cetona de la fórmula:
(I I I)
o (b) mediante reacción con un epóxido de la fórmula
R
Het
(iv)
o un compuesto que tiene un grupo saliente Y de la fórmula:
R2
Het
(V)
con triazol.
La solicitud de patente Europea publicada EP 0 440 372 A1 describe un grupo de triazoles fungicidas que tienen la fórmula
(VI)
en donde R es fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halo, -CF3, y -OCF3; R1 es C1-C4 alquilo: R2 es H o C -C4 alquilo: X es CH o N ; y Y es F o Cl. Se describe que los compuestos pueden ser preparados a través de las mismas rutas descritas con anterioridad en relación con los compuestos de la fórmula (I). Se propone una ruta adicional en donde un compuesto de la fórmula
(Vi l )
que tiene uno o dos grupos reducidles Z2 y Z3 (por ejem plo, grupos cloro) es reducido, por ejemplo mediante hidrogenólisis.
Uno de los compuestos específicos descritos en el documento
EP 0 440 372 A1 es (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirim idin-4 - i I ) - 1 -(1 H-1 , 2 , 4-triazo I- 1 - i I ) b u t a n - 2-o I de la fórmula:
(VI I I)
(veanse los Ejemplos 7-9). Este compuesto es conocido de manera general como voriconazol y ha sido comercializado bajo la marca VFEN D® para el tratamiento de infecciones fúngicas.
La publicación de patente internacional WO-1997/06160 A1 describe un proceso para la preparación de compuesto de la fórmula
Het
K
(IX)
en el cual R es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halo y trifluorometilo; R1 es C -C6 alquilo: y Het es pirimidinilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de Ci-04 alquilo, Ci-C4 alcoxi; halo, oxo, bencilo y benciloxi; en el cual un compuesto de la fórmula (I I I) (véase arriba) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula:
1
Het
(X)
en el cual X es cloro, bromo o yodo, en presencia de zinc, yodo y/o un ácido de Lewis. La reacción se puede realizar tambien con uno o dos átomos de cloro o bromo adicionales en el Het los cuales son removidos de manera subsecuente mediante reducción (por ejemplo hidrogenólisis).
Voriconazol es un esteroisómero individual (2R,3S) y por lo tanto, el control tanto de la estereoquímica relativa como absoluta es un objetivo im portante en cualquier método sintético diseñado para su preparación. Los procesos antes descritos son capaces de impartir grados variables de control estereoquímico relativo en la construcción de los dos estereocentros adyacentes aunque ninguno de ellos es capaz de impartir estereocontrol absoluto de ningún tipo. Por lo tanto, de manera ilustrativa, en el Ejemplo 7 de la solicitud de patente Europea publicada EP 0 440 372 A1 , voriconazol es preparado como un racemato que se resolvió utilizando ácido 1 R-(-)-10-alcanforsulfónico a fin de proporcionar el enantiómero (2R, 3S) puro. Sería ventajoso proporcionar un proceso para la preparación de voriconazol que sea controlado tanto por la estereoquímica relativa como la absoluta de los dos centros quirales y que proporcione el estereoisómero (2R, 3S) directamente. Sin embargo, los intentos para controlar la estereoquímica absoluta del proceso de Reformatsky descrito en el documento EP 0 440 372 A1 mediante la
adición de ligandos quirales, no han sido exitosos.
Se ha informado en la literatura que la adición de ciertos nucleófilos con base en cobre a cetonas se puede hacer a fin de proceder de una manera enantioselectiva al utilizar ligandos quirales. Por tanto, como ejemplo, los nucleófilos han sido generados a partir de cetonas a,b-insaturadas, ésteres y tioésteres y agregados a aldehidos y cetonas de manera enantioselectiva
(Tetrahedron Letters, 2012, 53, 4199-4201 ; Chem. Asían J . , 2010, 5, 478; Chem . Commun. , 2008, 4309-431 1 ; J. Am . Chem . Soc. , 2008, 130(9), 2747; J. Am . Chem. Soc. , 2008, 1 30, 14378-14379; Org .
Biomol. Chem . , 201 1 , 9, 6143-6147; Org . Biomol. Chem. , 2012, 10, 5971 -5978; Org . Letters, 2006, 8(26), 6059-6062); Org. Letters, 2006, 8(26), 5943-5946; Angew. Chem . I nt. Ed. , 2006, 45, 1292-1297; Synlett. , 2009, 8, 1299-1302; Tetrahedron Lett. , 2006, 47, 1403-1407) . Se ha demostrado la adición enantioselectiva a cetonas de nucléofilos de cobre generados a partir alenos (J. Am . Chem. Soc. , 2006, 128, 14440-14441 ; Tetrahedron Lett. , 2006, 47, 1403-1407). Más recientemente, se ha reportado la generación de nucleófilos de cobre a partir de ciertos compuestos heteroaromáticos de vinilo y su adición hasta un rango de cetonas (J . Am. Chem. Soc. , 2012, 134, 8428). Sin embargo, ninguna de estas referencias describe la generación de un nucleófilo de cobre a partir de una 4-vinil pirimidina y su adición enantioselectiva a una cetona. Tampoco describen la adición de ningún nucleófilo de cobre a una fenil metil cetona que tenga un sustituyente en el grupo metilo.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula:
(XI) (XI I)
en donde:
X es H, halo, -N H2, -NH^-Ce alquilo), -N(CrC6 alquilo)(Ci-C6 alquilo) , -Si(R3)3 [en donde R3 es, de manera independiente en cada caso, Ci-C6 alquilo, arilo o a r i I (C 1 -C6 alquilo)], -0(Ci-C6 alquilo) , -O-arilo, -SiC!-Ce alquilo), -0S02(C -C6 alquilo), -NHS02(C1-C6 alquilo) o -S-arilo;
Y es H , halo, -N H2, -NH(C -Ce alquilo) , -N(C.,-Ce alquil)(C -C6 alquilo), -Si(R3)3 [en donde R3 es como se definió con anterioridad], -OÍCi -Ce alquilo), -O-arilo, -SíC^-Ce alquilo), -0S02(C -C6 alquilo), -NHS02(C1-C6 alquilo) o -S-arilo;
Z es heteroarilo opcionalmente sustituido, -Si(R3)3 (en donde R3 es como se definió antes), -OH, un grupo hidroxilo protegido, halo, nitro, ciano, -SH , un grupo protegido tio, 0·,-06 alquilo o Ci-C6 alcoxi;
A es O, S o N H ;
B es fenilo sustituido por uno o más átomos halo; y
E es un átomo halo;
Mediante reacción con un compuesto de la fórmula:
(XI I I)
en donde Z y B son como se definieron con anterioridad, con un compuesto de la fórmula:
(XIV) (XV) respectivamente, en donde X, Y, A y E son como se definieron antes, en presencia de un catalizador de metal de transición, un ligando adecuado para uso con el catalizador y un agente reductor. Esta clase de reacción está descrita de modo común como una condensación de aldol reductiva. La generación de un nucleófilo de metal de transición a partir de una 4-vinrlpirimidina y su adición a una acetofenona sustituida no tiene precedentes.
La estereoquímica relativa que se obtiene se muestra en las fórmulas (XI) y (XI I) . Si se utiliza un ligando aquiral entonces el producto será racém ico. Si se utiliza un ligando quiral, por otra parte, la reacción procede de manera enantioselectiva.
Cuando Z es un grupo heteroarilo de manera preferible es (i) un
heterociclo aromático de 6-miembros que contiene 1 -3 átomos N o (ii) un heterociclo aromático de 5-m iem bros que contiene ya sea (a) 1 -4 N átomos o (b) 1 átomo O o S y 0-3 átomos N. Los grupos heteroarilo pueden ser fijados a través de un átomo de carbono (en todos los casos) o un átomo de nitrógeno de anillo con una Valencia apropiada. Cuando se sustituye, el sustituyente puede estar ubicado en un átomo de carbono (en todos los casos) o un átomo de nitrógeno de anillo con una valencia apropiada (si el sustituyente se une a través de un átomo de carbono). Los ejemplos específicos de heteroarilo incluyen tienllo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazol, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazínilo. Los posibles sustituyentes incluyen CrC6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, halo, -CN, -NO2, -0(CI -C6 alquilo), -N (CrCe a I q u i I o) ( C^Ce alquilo) , -SÍC^Ce alquilo), -SO^-Ce alquilo) , -SC^íC^Ce alquilo), -CO(Ci-C6 alquilo) , -OCO^-Ce alquilo), -COO(Ci -C6 alquilo), -N (C I -C6 alquilo )CO(C -C6 alquilo), -CONÍC -Ce alquil o) ( C -Ce alquilo), -N^-Ce alquiloJSC^C!-Ce alquilo), -S02N(Ci-C6 a I q u i I o ) ( CrC6 alquilo), -N(C I -C6 alquilo)CON(C -C6 a Iq u i I o ) ( C -Ce alquilo), -NÍC -Ce alquil )COO(Ci -C6 alquilo) y -N^-Ob alquilo)S02N(Ci -C6 alquilo)(Ci-C6 alquilo) .
En el caso en donde Z es un grupo hidroxi o tio protegido, grupos protectores adecuados son bien conocidos por la persona experimentada a partir de su conocimiento general común . Véase, por ejemplo, ‘Protective Groups in Organic Chemistry’ de Wuts y
Greene (Wilcy-Blackwell). Los grupos protectores preferidos son grupos tria Iq uilsili lo, tales como grupos trimetilsililo y tert-butildimetilsililo, y arilmetilo tales como bencilo.
Arilo representa fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo que es opcionalmente sustituidos con 1 -5 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de C^-Cg alquilo, C3-C8 cicloalquilo, halo, -CN, -NO2, -0(Ci-C6 alquilo), -N(C1-C6 alquilMC^-Cg alquilo), -S^-Cg alquilo), -SO(Ci-C6 alquilo), -S02(Ci-C6 alquilo), -CO(C-i -C6 alquilo) , -OCCHC -Ce alquilo) , -COOÍC^Ce alquilo), - N (C I -C6 alquilo)CO(Ci-C6 alquilo) , -CONíC^ -Cg alq uMo)(C1 -C6 alquilo), -NCC^ -Cg alquil)S02(C1-C6 alquilo), -S02N(C1-C6 alqui fC -Cg alquilo), -N(C1-C6 alquiljCONfC^-Cg alqumil)(Ci-C6 alquilo), -NiC!-Cg alquil)COO(Ci-C6 alquilo) y -NtC- Cg alquiniOSOa fC^Cg alquinil)(C -C8 alquilo) .
El term ino “alquilo”, solo o en combinación , representa un grupo hidrocarburo saturado, acíclico de la fórmula CnH2n + i que puede ser lineal o ram ificado. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. A menos de que se especifique de otro modo, un grupo alquilo comprende desde 1 a 6 átomos de carbono.
El térm ino “alcoxi” representa un grupo alquilo unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo metoxi (CH3-O-), etoxi (CH3CH2-0-).
El contenido de átomos de carbono del alquilo y muchos otras
porciones que contienen hidrocarburo es indicado mediante un prefijo que designa un número inferior y superior de átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo C¡- Cj indica una porción del entero "i" para los átomos de carbono del entero "j", inclusive. Por tanto, como ejemplo, Ot-Ob alquilo se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive.
El térm ino “halo” significa, flúor, cloro, bromo o yodo.
De preferencia, Z es heteroarilo opcíonalmente sustituido o cloro.
De mayor preferencia, Z es 1 ,2,4-triazol-1 -ilo.
De preferencia, X es cloro y Y es H.
De preferencia, B es 2,4-difluorofenilo
De preferencia, E es flúor.
En una modalidad particularmente preferida, Z es 1 ,2,4-triazol- 1 -i I ; X es cloro; Y es H ; B es 2,4-difluorofenilo y E es flúor.
De modo más preferible aún, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula:
(XVI)
en donde X1 y Y1 son H o uno de X1 y Y1 es H y el otro es cloro; haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula:
(XVI I)
con un compuesto de la fórmula:
(XVI I I)
en donde X1 y Y1 son como se definieron con anterioridad, en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de fosfina quiral y un agente reductor.
De preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde -30°C hasta +80°C, de mayor preferencia a una temperatura desde -12°C hasta 0°C. Una temperatura de aproximadamente -9°C es óptima.
La reacción se realizó en presencia de un solvente orgánico.
Se prefiere un alcohol. De modo más preferible es un alcohol terciario, siendo el solvente óptimo 2-metil-2-butanol. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, dietoxietano, metanol, etanol, 2-propanol, isopropilacetato, etilacetato, n-butilacetato, tolueno, tetralin, n-butanol, ter-butanol, alcohol bencílico, 1 -pentanol, 3-pentanol, 1 -hexanol, 2-hexanol, 1 -heptanol, 2-heptanol, 4-heptanol, 1 -nonanol, 1 -metilciclohexanol, 2 - m et i I - 1 -butanol, 2-metil-2-butanol, 3-metil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2,4-dimet¡l-3-pentanol, 1 ,2-propanediol, 2,3-dimetil-3-pentanol, anisol , n-butoxietanol, diclorometano, tributilamina, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, acetona, dimetilsulfóxido y dioxano.
De manera opcional, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de hasta 10 equivalentes de agua (con base en el reactivo limitante).
Los catalizadores de metal de transición adecuados son bien conocidos por la persona experimentada a partir del conocimiento general común (véase, por ejemplo, J . Am . Chem. Soc. , 1999, 121 (51 ) , 12202-12203). De preferencia, el catalizador de metal de transición es un catalizador de paladio (véase, por ejem plo,
Tetrahedron Lett . , 1 998, 39, 5237-5238) , un catalizador de cobalto (véase, por ejemplo, Chem. , Lett. , 1989, 2005-2008) , un catalizador de n íquel (véase, por ejemplo, Org. Lett. , 2007, 9(3), 537-540), un catalizador de iridio (véase, por ejemplo, Org, Lett. , 2001 , 12(3), 1829-1831 ), un catalizador de indio (véase, por ejemplo, Adv.
Synth.Catal. , 2002, 344, 283-287; Angew. Chem. I nt. Ed. , 2004, 43, 71 1 -714), un catalizador de rodio (véase, por ejemplo, Eur. J . Org. Chem . , 2006, 5594-5600) o un catalizador de cobre, de modo más preferible un catalizador de cobre.
Un catalizador de cobre preferido es una sal de cobre (I) o cobre (I I) estable. Si se utiliza una sal de cobre (I I), se agregará tert-butóxido de sodio a la mezcla de reacción. En general , se prefieren las sales de cobre (I), en particular CuF(PPh3)3. MeOH (Cu F(PPh3)3. solvato de metanol), CuF(PPh3)3. EtOH (Cu F(PPh3)3. solvato de etanol) y CuO'Bu. Los ejem plos de sales de cobre (I I) adecuadas incluyen CuCI2 y Cu(OCOCH3)2. Los solvatos de metanol y etanol de CuF(PPh3)3 comúnmente contienen entre 1 y 2 equivalentes molares de solvente y están comercialmente disponibles. Para la preparación y uso de CuO*Bu, véase J. Am . Chem . Soc. , 1 972, 94, 658 y Angew Chem ie, 2008, 47, 9961 .
El catalizador de cobre óptimo es un solvato de CuF(PPh3)3 tal como CuF(PPh3)3. solvato de metanol o CuF(PPh3)3. solvato de etanol, en particular CuF(PPh3)3. solvato de metanol.
Se prefiere una carga de catalizador desde 0.1 mol% hasta 2.5 mol% (con respecto al reactivo lim itante). Una carga particularmente preferida es desde 0.1 mol% hasta 0.5 mol% . La carga óptima es desde 0.1 mol% hasta 0.2 mol%.
Un ligando adecuado para uso con el catalizador de metal de transición seleccionado puede ser fácilmente seleccionado por la persona experimentada de acuerdo con su conocimiento general
común (véase, por ejemplo, Heterobidentate and Monodentate Fosfina Ligands for Asymmetric Catalysis de Suzanna Christine Milheiro, Yale University, 201 1 o Phosphorus(l l l) Ligands in Homogeneous Catalysis: Design and Synthesis editado por Kamer and van Leeuwen, Wilcy 2012). El uso de un ligando aquiral tal como B I NAP conducirá a la síntesis de un producto racémico. El uso de un ligando quiral, por otra parte, conducirá a una síntesis enantioselectiva. Un ligando preferido es un ligando fosfina. Es más preferible un ligando de fosfina quiral .
La mayoría de los ligandos de fosfina quiral que son adecuados para uso con un catalizador de cobre dan excelentes resultados en la reacción. Los ejemplos específicos de ligandos quirales adecuados incluyen : (R)- 1 -[(SP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ter-butilfosfina; (R)-1 -[(S P)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; ( R ) - 1 - [(SP)-2-(diciclohexilfosfi no) fe rroceniletiljdifenil fosfina; (R)-1 - [(SP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi(3, 5-xilil)fosfina; (R)-1 -{(SP)-2-[ b i s [3 , 5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildiciclohexilfosfina; (R)-1 -{(SP)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}etildiciclohexilfosfina; (R)-1 -{(SP)-2- [bis[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildi(3, 5-x i I i I )f osf i n a ; (R)- 1 -[(SP)-2-(diciclohexilfosfino) ferro ce níljetildi-ter-butilfosfina ; (R)-1 -{(SP)-2-[bis[4- (trifluorometil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildi-ter-butilfosfina; (R)-1 -[(SP)-2-[bis(4-metoxi-3, 5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}etildi-ter-
butilfosfina; (R)-1 -{(SP)-2-[di(2-fur¡l)fosfino]ferrocen¡l}et¡ldi(3, 5-x¡l¡l)fosf¡na; (R)-1 -{(SP)-2-[d¡(2-fur¡l)fosf¡no]ferrocen¡l}etild¡-ter-b uti Ifosfi na ; (R)-1 -{(SP)-2-[di(1 -naftil)fosfino]ferrocenil}etildi-ter-buti Ifosfi na; (R)-1 -{(SP)-2-[di(1 -naft¡l)fosfino]ferrocenil}et¡ld¡(3,5-xil¡l)fosfina; (R)-1 -{(SP)-2-[bis(4-metox¡-3,5-d¡metilfen¡l)fosfino]ferrocen¡l}-et¡ld¡(3, 5-x¡lil)fosfina; (R)-1 -{(SP)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimet¡lfen¡l)fosf¡no]ferrocenil}-etilb¡s(2-metilfenil)fosfina; (R)-1 -{(SP)-2-[d¡(2-furil)fosf¡no]ferrocenil}etilbis(2-metilfenil)fosfina; (R)-1 -[(SP)-2-(di-ter-butilfosf¡no)ferrocenil]et¡ldifenilfosfina; (R)-1 -[(SP)-2-(di-ter-butilfosfino)ferrocenil]et¡lbis(2-metilfenil)fosf¡na ; (R)-( + )-(6, 6'-dimetox¡bifen¡l-2,2'-d¡yl)bis(d¡fen¡lfosfina) ; (R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2, 2'-di¡l)bis[bis(3,5-di-ter-butil-4-metoxifenil)fosfina; (SP, S'P)-1 , 1 '-bis[(R)-a-(dimet¡lam ¡no)bencil]-2,2'-b¡s(d¡fenilfosfi no) ferro ceno; (SP, S'P)-1 , 1 '-bis(dic¡clohexilfosf¡no)-2,2'-b¡s[(R)-a- (dimetilamino)bencil]ferroceno; (SP, S'P)-1 , 1 '-b¡s{bis[3,5-bis(trifluoromet¡l)fen¡l]fosf¡no}-2,2r-b¡s[(R)-a- (dimetilamino)benc¡l]ferroceno; (SP ,S'P)-1 , 1 '-bis[bis(4-metoxi-3,5-d¡met¡lfenil)fosfino]-2, 2'-bis[(R)-a-(dimetilamino)benc¡l]ferroceno; (SP,S'P)-1 , 1’-bis[(R)-a-(d¡met¡lam¡no)benc¡l]-2,2'-bis[di(3, 5-x¡ I ¡ I ) f osf ¡ no] ferro ceno; (SP, S'P)-1 , 1 '-bis[b¡s(2-met¡lfenil)fosfino]-2,2’-bis[(R)-a-(dimetilamino)bencil]ferroceno; (RP)-1 -[(R)-a- (d¡metilam ¡no)-2-(d¡fen ¡Ifosfi no) bencil]-2-dife ni Ifosfi n ofe rroceno; (RP)-1 -diciclohexilfosf¡no-2-[(R)-a-(dimetilamino)-2-(diciclohexilfosfino)benc¡l]ferroceno; (R)-1 -{(RP)-2-[2-
(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis- (trifluorometil)fenil]fosfina; (R)-1 -{(RP)-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildifenilfosfina; (R)-1 -{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildiciclohexilfosfina; (R)-1 -{(RP)-2-[2-[bis(4-metoxi-3, 5-dimetilfenil)fosfino]fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-b¡s(trifluorometil)fenil]fosfina; (R)-1 -{(RP)-2-[2- (d¡fenilfosf¡no)fen¡l]ferrocenil}etild¡(3,5-x¡lil)fosfina; (R)-1 -{(RP)-2-[2-(dic¡clohex¡lfosfino)fenil]ferrocen il}etilbis[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]fosfina; (R)-1 -{(RP)-2-[2-[di(3, 5-xil¡l)fosf¡no]fenil]ferrocen¡l}etildi(3,5-xil¡l)fosf¡na; (R)-1 -{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etild¡(2-norbornil)fosfina;
(1 R, 1 'R, 2S,2'S)-2,2'-di-ter-butil-2, 3,2',3'-tetrahidro-1
(1 , 1 ')b¡isofosf¡ndolilo; (1 S, 1 S',2R,2R')-1 , 1 '-di-ter-butil-(2,2')-difosfolano; ( + )-1 ,2-b¡s[(2S,5S)-2, 5-dimetilfosfolan]benceno; [N- [(1 R,2R)-2-(am¡no-KN)-1 ,2-(2R,3R)-(-)-2,3-bis(d¡fenilfosfino)-b¡ciclo[2.2.1 ]hept-5-eno; (R)-( + )-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(d¡(3, 5-xilil)fosfino)-3, 3'-bipirid¡na; (S)-( + )-(3, 5-d¡oxa-4-fosfac¡clohepta[2, 1 -a: 3,4-a']dinaftalen-4-il)p¡per¡dina; (R)-2,2-binaftoil-(S,S)-di( 1 -fenilet¡l)am ¡no¡lfosf¡na; (— )-1 ,2-bis[(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolano]benceno; (-)-1 ,2-bis[(2S,5S)-2, 5-dimetilfosfolan]etano; (R)-( + )-5,5'-d¡cloro-2,2'-b¡s(d¡fenilfosfino)-6,6'-dimetoxi- 1 , 1 '-b¡fenilo; (R)-( + )-(1 , 1 '-binaftalen-2,2'-diil)bis(difenilfosfina).
Un ligando fosfina quiral preferido es (S)-1 -{(SP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-
(tr¡fluoromet¡l)fenil]fosfina.
Además de los ligandos fosfina, otros ligandos dignos de mencionar incluyen ligandos de carbeno N-heterocíclico (en particular para uso con cobre; véase por ejemplo, Org. Lett . , 2006, 8(26), 6059-6062), ligandos de fosforamidita y fosfonita (en particular para uso con rodio; véase por ejemplo, J. Am . Chem . Soc. , 2008, 130, 2746-2747 y Synthesis, 201 1 , 1 3, 201 1 -2013) y ligandos de bisoxazolina (box) y bisoxazolinilpiridina (pybox) (en particular para uso con iridio y rodio, véase por ejemplo, Org . Lett. , 2001 , 12(3), 1829-1831 and Tetrahedron, 2008, 64, 9408-9412).
La cantidad de ligando usado será de por lo menos un equivalente molar con respecto a la cantidad del catalizador de metal de transición utilizado. Se prefiere una relación catalizador molar: ligando desde 1 : 1 hasta 1 :6, prefiriéndose de manera especial una relación molar desde 1 :2 hasta 1 :3.
El agente redactor debe ser capaz de generar un hidruro de metal de transición (por ejemplo, hidruro de cobre (I)) in situ. Un agente redactor preferido es un silano, tal como fenilsilano, dimetilfenilsilano, trietoxisilano, tetrametildisiloxano, d i fe n i I s i I a n o o polimetilidrosiloxano. Un silano preferido es fenilsilano. Otros agentes reductores que se pueden emplear incluyen pinacolborano. De preferencia, la cantidad de agente redactor usado es desde 0.5 hasta 3 equivalentes, con base en el reactive limitante.
La reacción es diastereoselectiva en todos los casos, dando predominantemente la estereoquímica relativa en los dos centros
quirales como se ilustra en las Fórmulas (XI) y (XI I). De manera común, más del 86% de este diastereómero se formó (un exceso a diastereomérico de 76% o más) . Cuando se utiliza un ligando quiral, el producto se obtiene predominantemente como un estereoisómero individual. Usualmente se logra un exceso enantiomérico superior al 50%, y también es frecuente un exceso enantiomérico de más del 90% .
Cuando se prepara un compuesto de la fórmula (XVI) en el cual X1 y Y1 son H , el producto de la reacción es voriconazol. Cuando uno de X1 y Y1 es cloro, el producto puede ser fácilmente convertido a voriconazol mediante reducción, por ejemplo mediante el procedi iento de hidrogenólisis descrito en el documento EP 0 440 372 A1 . Dicha hidrogenación se desarrolla de manera preferible a una temperatura desde 20°C hasta 80°C, de mayor preferencia a una tem peratura desde 40°C hasta 70°C, por ejemplo a aproximadamente 40°C . Un catalizador preferido es paladio en carbono. La hidrogenación se puede realizar sobre la mezcla de reacción cruda a partir de la condensación de aldol reductiva aunque en una modalidad preferida dicha mezcla de reacción cruda es particionada entre tolueno y un ácido acuoso moderado (por ejemplo ácido cítrico acuoso) y la capa acuosa descartada antes de la hidrogenación. Los solventes adecuados para la etapa de hidrogenación incluyen tolueno, acetato de etilo, 3-metil-3-pentanol y 2-metil-2-butanol.
La reacción puede realizarse de otras muchas maneras para dar un producto que puede ser convertido a voriconazol por medio de
una conversión de grupo funcional simple. Por ejemplo, el grupo B en un com puesto de la fórmula (XI I I) puede ser 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o 2,4-diclorofenilo y los átomos de cloro o puede ser convertido a átomos de flúor mediante desplazamiento. De igual manera, el grupo E en un compuesto de la fórmula (XI) o (XI I) puede ser un átomo de cloro que es convertido a flúor mediante desplazam iento. Ese desplazamiento está ilustrado a través de los procedimientos descritos en J. Med. Che . , 201 1 , 54, 8343-8352 y Tet, Lett. , 2010, 2652-2654. De modo alternativo, B en un compuesto de la fórmula (XI I I) puede ser un grupo 2,4-fluorofenilo que tiene uno o más grupos cloro adicionales que pueden ser removidos después por medio de hidrogenación.
El voriconazol crudo preparado a través del uso de estos procedimientos puede ser convenientemente purificado mediante tratamiento de una solución del producto crudo con un ácido a fin de precipitar la sal correspondiente y la neutralización subsecuente de la sal con una base tal como acetato de sodio. Se prefiere el uso de un ácido sulfónico. El ácido alcanforsulfónico es particularmente preferido. Los solventes adecuados para la etapa de preparación incluyen tolueno, acetato de etilo, metanol , etanol, 2-propanol, agua , acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. Un solvente preferido es una mezcla de tolueno , agua y acetona. Si se utiliza un ácido sulfónico quiral (por ejemplo, ácido alcanforsulfónico), el exceso enantiomérico del producto puede mejorarse de modo adicional, de manera com ún
hasta un nivel de 98-100%.
La presente invención se refiere también a novedosos intermediarios de la fórmula:
(XIV) (XV) en donde
X es H, halo, -NH2, -NHÍCT-CS alquilo), -N(C -Ce alquil)(C -C6 alquilo), -Si(R3)3 [en donde R3 es, independientemente en cada caso, Ci-C6 alquilo, arilo o aril(C -C6 alquil)], -O^-Ce alquilo), -O-arilo, -SÍCi-Ce alquilo), -OS02(Ci-C6 alquilo), -NHS02(C1-C6 alquilo) o -S-arilo;
Y es H, halo, -NH2, -NH(CrC6 alquilo), -N(C -Ce alquil)(C -Ce alquilo), -Si(R3)3 [en donde R3 es como se definió con anterioridad], -OÍCt-Ce alquilo), -O-arilo, -0S02(C -C6 alquilo), -NHSOsíC^Ce alquilo) o -S-arilo;
A es O, S o NH; y
E es un átomo halo;
con la condición de que el compuesto de la fórmula (XIV) no sea 5-bromo-4-vinilpirimidina.
Los ejemplos siguientes ilustran como pueden ser implementados en la práctica los procedimientos descritos con
anterioridad.
Ejemplo 1
de voriconazol
Etapa 1
A una mezcla de CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0.019 g) y (S)-1 -{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3, 5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina (0.093 g) se agregó 2-metil-2-butanol (16 mL) . La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante 30 minutos hasta que se disolvieron todos los sólidos. A la solución resultante se agregó después 1 -(2,4-difluorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etanona (2.69 g) y agua (0.36 g). La pasta de reacción fue sometida después a ag itación a tem peratura ambiente durante 20 minutos antes de ser enfriada hasta
-9°C .
A la pasta de reacción a -9°C se agregó después una solución de 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina (1 .59 g , reactivo limitante) y fenilsilano (1 .09 g) en 2-metil-2-butanol (4 mL) durante 45 minutos. Después de someter a agitación a -9°C durante 270 minutos, en cuyo
tiempo no fue observable 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina mediante análisis H PLC, la mezcla de reacción fue calentada hasta temperatura ambiente y mantenida a esa temperatura durante 18 horas. Después se agregó agua (3.98 g) para desactivar la reacción. Posteriormente se añadió tolueno (30 mL) a la mezcla de reacción desactivada para dar una mezcla bifásica que contiene (2R,3S)-3-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 - (1 H-1 ,2,4-triazol-1 -¡l)butan-2-ol.
Se removió el solvente in vacuo a 45-50°C hasta que se obtuvo un residuo de aproximadamente 8 mL. A éste se agregó tolueno adicional (50 m L), seguido por 50 mL de ácido cítrico acuoso (20% p/v). La mezcla bifásica fue sometida a agitación a tem peratura ambiente durante 30 minutos y se permitió que las capas se separaran durante 20 minutos. Se descartó la capa acuosa y a la capa de tolueno se le agregó solución de ácido cítrico acuoso adicional (50 mL, 20% p/v). La mezcla bifásica fue sometida a agitación durante 10 minutos y se permitió que las capas se separaran durante 20 minutos. De nuevo, la capa acuosa fue descartada. A la capa de tolueno se agregó agua (9.5 mL). La mezcla bifásica fue sometida a agitación durante 10 minutos, se permitió la separación de las capas (20 m inutos) y se separó.
A la capa de tolueno retenida se agregó carbono activado (0.192 g) . La mezcla fue calentada después hasta 50°C durante 3 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó catalizador de paladio sobre carbono (Evonik E 101 NE/W 10% Pd/C,
50% humedecido con agua, 0.546 g) a la mezcla, seguido por acetato de sodio (2.06 g) y agua (5.97 g) . La mezcla de reacción fue calentada hasta 40°C antes de presurizar el recipiente de reacción con hidrógeno (5 bar). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 40°C bajo 5 bar de hidrógeno durante 7 horas antes de ser enfriada a ~21 °C durante 1 5 horas adicionales. La mezcla de reacción de hidrogenación fue diluida despues con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (9.5 m L) antes de ser filtrada a través de Celite ®. El filtro fue lavado con agua (1 .59 m L) y tolueno (2 x 100 mL) .
Una porción del producto crudo fue purificada mediante cromatografía de colum na en gel de sílice y analizada mediante cromatografía de columna quiral (Chiralcel OD-RH 150x4.6mm colum na, 30°C, 1 m l/minuto de velocidad de flujo, 60:40 heptano:etanol eluyente, ~600ps¡ contrapresión). Los resultados mostraron que la relación del enantiómero deseado (2R,3S) al enantiómero no deseado (2S, 3R) fue de 97: 3 (94% exceso enantiomérico).
Bajo condiciones sim ilares, pero utilizando el ligando (( P)- 1 -[( )-a-(dimetilam ino)-2-(difenilfosfino)bencil]-2-difenilfosfinoferroceno) , se observó una enantioselectividad de aproximadamente 84% (la cual corresponde a aproximadamente 70% de exceso enantiomérico).
Se permitió la separación de la mezcla bifásica durante 10 minutos antes de descartar la fase acuosa. La capa de tolueno fue
lavada después con agua (10 mL) antes de ser concentrada in vacuo hasta ~45 mL. La solución de tolueno (que contiene voriconazol API-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1 2,4-triazol-1 -i I) buta h-2-ol) fue calentada hasta 45°C y tratada después con una solución de ácido alcanforsulfónico (CSA) (1.40 g) en acetona (40 mL) durante 60 minutos. La solución resultante fue enfriada después hasta 5°C durante 60 minutos antes de ser agitada durante 120 minutos adicionales. Los sólidos fueron aislados después, lavados con tolueno (2 x 20 mL) y secados durante 18 horas bajo presión reducida para dar (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol ((1 R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metansulfonato (2.52 g, 43% con base en el material de partida de pirimidina).
Al (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1 - (1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol ((1 R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -il)metansulfonato seco (2.52 g) se agregó una solución de EtOH/acetona (relación 3:1, 22 mL). la pasta fue calentada después hasta 50°C durante 30 minutos antes de enfriar hasta 5°C durante 60 minutos. El sólido fue aislado después y secado durante 24 horas a 40°C bajo presión reducida (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-¡l)metansulfonato como un sólido de color blanco (2.39 g, 41.0% de rendimiento con base en el material de partida de pirimidina).
? NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 9.42 (1H, s, ArH), 9.10 (1H, s,
ArH), 8.67 (1H, s, ArH), 8.14 (1H, s, ArH), 7.49 (1H, m, ArH), 7.53-7.42 (2H , m, 2 x ArH) , 4.96 (1H, d, CH2), 4.48 (1H, d, CH2), 4.11 (1H, sept, CH), 3.25 (1H, d, CH2), 2.81 (1H, d, CH2), 2.56-2.41 (1H, m, CH2), 2.38-2.25 (1 H, m, CH2), 2.11-1.95 (2H, m, CH2), 1.90 (1H, d, CH2), -1.86-1.73 (1 H, m, CH2), 1.45-1.35 (1 H, m, CH2), 1.15 (3H, d,
CH3), 1.03 (3H , s , CH3), 0.82 (3H, s, CH3).
Etapa 2
A (2R,3S)-2-(2,4-difluorofeníl)-3-(5-fluoropir¡midin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -il)metansulfonato (2.125 g) se agregó EtOH (3.8 mL) y agua (3.8 ml_). La pasta fue calentada hasta 32.5°C lo cual dio como resultado una solución casi incolora. Esta solución fue agregada despues en pequeñas alícuotas (1 mL) a una solución enfriada (0°C) de acetato de sodio (0.30 g) en agua (4.1 mL) durante 45 minutos. A la pasta resultante se le agregó después una solución de EtOH (0.45 mL) y agua (0.45 mL). Después la mezcla fue sometida a agitación a 2°C durante 30 minutos antes de que se agregara agua (4.5 L) de manera gradual durante 20 minutos. La pasta fue sometida después a agitación a 2°C durante 13.5 horas antes de que los sólidos fueran aislados y re-suspendidos a 0-5°C dos veces en agua (6.4 mL). El sólido aislado fue secado después a 45°C durante ~48 horas a presión reducida para dar (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1 - (1 H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol como un sólido de color blanco (0.969 g, 76% de rendimiento).
1 H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 8.95 (1 H , s, ArH), 8.61 (1 H, s, ArH) , 8.10 ( 1 H , s, ArH), 7.62-7.56 ( 1 H , m , ArH), 7.25 ( 1 H, s, ArH), 6.90-6.79 (2H, m, 2 x ArH),6.50 (1 H, br s, OH), 4.76 (1 H , d, CH2), 4.37 ( 1 H , d, CH2), 4.14 ( 1 H, sept, CH), 1.1 1 (3H , d, CH3).
Ejemplo 2 - Preparación de voriconazol
.
A una mezcla de CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0.0038 g) y
(S)-1 -{(SP)-2-[2-(d¡fen¡lfosfino)fen¡l]ferrocenil}etilb¡s[3,5-b¡s-(trifluorometil)fenil]fosfina (0.0187 g) se agregó 3-metil-3-pentanol (0.5 mL). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 20 minutos hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución resultante fue enfriada después hasta 0°C antes de agregar 5-fluoro-4-vinilpirimidina (0.050 g, agente lim itante) y 1 -(2,4-difluorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etanona (0.0899 g) en 3-metil-3-pentanol (2 mL). A esta mezcla a 0°C se agregó después una solución de fenilsilano (0.0436 g) en 3-metil-3-pentanol (0.5 m L) durante aproximadamente 30 minutos.
La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 0°C durante
21 horas hasta que se observó el consumo completo de 5-fluoro-4-vinilpirimidina por medio de HPLC. Se encontró que la mezcla de reacción analizada contiene el producto deseado ((2R, 3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1 -(1 H-1 , 2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol) en aproximadamente 40% de rendimiento (con base en el material de partida de pirimidina).
Ejemplo 3 - Preparación de voriconazol
Utilizando un procedimiento similar a aquel descrito en el
Ejemplo 2 con CuF(PPh3)3.MeOH como el catalizador de cobre, ( S) - 1 -{(SP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}et¡lbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina como el ligando de fosfina quiral y 2-metil-2-butanol como el solvente dio voriconazol en 70% de exceso enantiomérico.
Utilizando condiciones similares aunque con ((RP)- 1 -[(R)-a-(Dimetilamino)-2-(difenilfosfino)bencil]-2-difenilfosfinoferroceno) como el ligando de fosfina quiral se logró un exceso enantiomérico de 50% .
Ejemplo 4 - Preparación de un precursor de voriconazol
A una mezcla de CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0.0029 g) y ( F?P)- 1 - [(/?) -a-(dimetilamino)-2-(difenilfosf ¡no) bencil]-2-difenilfosfinoferroceno (0.0108 g) se agregó acetato de n-but¡lo (1 ml_). La mezcla fue sometida a ag itación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución resultante fue enfriada después hasta 0°C antes de que se agregaran 2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina (0.050 g, reactivo lim itante) y 1 -(2,4-difluorofenil)-2-(1 H-1 , 2,4-triazol- 1 -il)etanona (0.074 g) en acetato de n-butilo (1 mL). A esta mezcla a 0°C se agregó a una solución de fenilsilano (0.034 g) en acetato n-butilo (0.25 mL) durante aproximadamente 5 minutos.
La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 0°C durante 24 horas hasta que se observó el consumo completo de 2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina. La mezcla de reacción fue analizada por medio de HPLC y se encontró que contiene el producto deseado ((2R, 3S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 -( 1 H-1 , 2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol) en un rendimiento de aproximadamente 5% .
Ejemplo 5 - Preparación de un intermediario de voriconazol
Al CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0.0094 g) y (RP)-'\ -[(R)-a-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)bencil]-2-difenilfosfinoferroceno
(0.0068 g) bajo argón se agregó tetrahidrofurano (1 mL) . La mezcla fue sometida a agitación a 20°C (bajo argón) durante 30 minutos hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución fue enfriada después hasta -20°C y se agregó fenil silano (0.027 g). Después de 10 minutos, se agregó una solución de 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina (0.180 g) y 2-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)etanona (0.095 g) en tetrahidrofurano (1 .5 mL) durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 1 hora a -20°C hasta que se observó el consumo com pleto de la vinil pirimidina mediante análisis de HPLC. La reacción fue desactivada mediante la adición de cloruro de amonio acuosa ( 1 M , 3 mL), seguida por metil ter-butil éter (5 mL) . La capa orgánica fue secada hasta un residuo que fue sometido después a purificación mediante cromatografía de columna (eluyendo con 0-20% acetato de etilo en ciclohexano) para dar (2R, 3S)-1 -cloro-3-(6-cloro-5-fluoropirim idin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)butan-2-ol (0.259 g, 65% de rendimiento) como un sólido
de color blanco.
? NMR (500 MHz, CDCI3): d (ppm) = 8.71 (1H, s, ArH), 7.75 (1H, m, ArH), 6.90 (1H, m, ArH), 6.78 (1H, m, ArH), 5.51 (1H, S, OH), 4.00 ( 1 H , sept, CH), 3.94 (1H, d, CH2), 3.51 (1H, d, CH2), 1.08 (3H, d, CH3).
El análisis HPLC quiral (Chiralcel-OJ-H, con 95:5 Hexano.lPA, a 1 ml/min) del producto demostró una enantioselectividad de ~95.7% en la reacción de aldol reductiva (~91% e.e).
Ejemplo 6 - Preparación de un intermediario de voriconazol
A CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0.137 g) y ( P)-1 -[( )-a-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)bencil]-2-difenilfosfinoferroceno
(0.100 g) se agregó tetrahidrofurano (14 ml_). La mezcla fue sometida a agitación a 0-5°C (bajo argón) durante 30 minutos hasta que se disolvieron todos los sólidos. A esta solución se le agregó despues fenil silano (0.789 g). Después de 10 minutos, se agregó una solución de 5-fluoro-4-vinilpirimidina (0.903 g) y 2-cloro-1-(2,4-difluorofenil)etanona (1.68 g) en tetrahidrofurano (22 mL) durante 30
minutos. La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 1 hora a 0-5°C después de lo cual no se observó 5-fluoro-4-vinilpirimidina adicional por medio de HPLC. La reacción fue desactivada por medio de la adición de cloruro de amonio acuoso (1 M, 15 mL), seguido por metil ter-butil éter (30 mL). Se secó la capa orgánica hasta un residuo el cual fue sometido a purificación mediante cromatografía de columna (eluyendo con 5-40% acetato de etilo en ciclohexano) para dar (2R,3S)-1 -cloro-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)butan-2-ol como un sólido de color blanco (1.70 g, 74% de rendimiento).
1H NMR (500 MHz, CDCI3): d (ppm) = 8.93 ( 1 H . s, ArH) , 8.57 (1H, m, ArH) , 7.76 (1H, m, ArH), 6.90 (1H, m, ArH), 6.78 (1H, m, ArH), 5.79 ( 1 H , S, OH), 3.97 ( 1 H , sept, CH), 3.93 (1H, d, CH2), 3.49 (1H, d, CH2), 1.05 (3H, d, CH3).
El análisis HPLC quiral (Celulosa-1 columna, usando un eluyente de relación 60:40 acetonitrilo:agua a 1 mL/min & 25°C) del producto (2R,3S)-1-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-i I) b uta h-2-o I demostró una enantioselectividad de ~93.2% en la reacción de aldol reductiva (~86% de exceso enantiomérico).
Las siguientes Preparaciones muestran cómo se pueden preparar los materiales de partida de vinil heteroarilo.
Preparación 1 - 4-Cloro- j-fluoro-6-vinil pirimidina
U na mezcla de 4, 6-dicloro-5-fluoropirimidina (5.0 g, 30.0 mmol, 1.0 equiv) y tributil(vinil)estaño (10.4 g , 33.0 mmol, 1 .1 equiv) en diclorometano (50 ml_) fue desgasificada con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Se agregó cloruro de Bis(trifenílfosfina) paladio (I I) (0.53 g, 0.75 mmol, 0.025 equiv) . La mezcla resultante fue desgasificada con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos adicionales y despues calentada a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura am biente y desactivada con una solución de fluoruro de potasio acuosa (2 M, 75 mL, 5 equiv). La mezcla resultante fue sometida a agitación durante 2 horas y filtrada a través de Celite®. El filtrado fue vertido dentro de un em budo de separación y separado. La capa orgánica fue lavada con agua (20 m L) y salmuera saturada (20 mL), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida a 20°C. El producto crudo resultante fue purificado en una columna AnaLogix® (SF40-1 15g) . El gradiente utilizado para la purificación fue de 10 minutos de pentano ¡socrático, seguido por un aumento gradual de 20 minutos hasta 5% de éter dietílico en pentano. Las fracciones puras fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida a 20°C para dar 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina (3.0 g , 63% de rendimiento) .
Espectro de masa (modo positivo): m/z 158.0 (M + ). 1 H N MR
(300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 8.71 (s, 1 H), 6.99 (m , 1 H), 6.75 (dd, J = 17.4 Hz, 1 .8 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.5 Hz, 1 .5 Hz, 1 H) . 19F NM R (282 MHz, CDCI3): d 133.88 (s).
Preparación 2 - 4-Cloro-5-fluoro-6-vinil pirimidína ruta alternativa
,6-Dicloro-5-fluoropirimidina
36.0mmol) con trifluoroborato de potasio vinilo ( 1 .6 Og , 37.8mmol,
1.05eq), y carbonato de cesio (17.58g, 1 .5eq) en agua/tetrahidrofurano de metilo. La reacción fue tratada con Pd(PPh3)2CI2 (504mg,0.02eq) y PPh3 (189mg , 0.02eq) bajo argón. La reacción fue calentada hasta reflujo y mantenida bajo reflujo durante 20 horas. La reacción fue desactivada mediante la adición de agua adicional y ter-butil metil éter. La fase orgánica fue destilada atmosféricamente para remover los solventes. El residuo fue purificado por medio de cromatografía de columna, 12-100% diclorometano en hexano. Las fracciones combinadas fueron concentradas por medio de destilación fraccional para dar 4.1 g (71 % de rendimiento) del producto como un aceite de color amarillento.
Preparación 3 - 4-Cloro-5-fluoro-6-vinil pirimidina. ruta alternativa
Etapa 1
Se agregó metóxido de sodio (151 .6 g, 2.81 moles) en porciones a metanol ( 1 .75 L), manteniendo la temperatura por debajo de 30°C utilizando un baño de enfriam iento de hielo/metanol. Se agregó acetato de formam idina (146.12 g, 1 .40 mols) en una porción. La mezcla fue enfriada hasta 5°C y después se agregó etil fluoroacetoacetato (218.3 g , 1 .47 mols) durante 10 minutos con enfriamiento. La mezcla de reacción fue calentada hasta 25°C y sometida a agitación a esta temperatura durante 2 horas. Se agregó ácido acético (252.8 g , 4.21 mols) a la mezcla durante 5 minutos y después se evaporaron los solventes. Después se agregó tolueno (400 mL) y la pasta resultante fue concentrada mediante evaporación nuevamente. Se agregó acetato de etilo (808 mL) a la pasta resultante y la mezcla fue calentada hasta 40°C durante 15 minutos. El material insoluble fue filtrado y lavado con acetato de etilo (2 x 153 mL).
El filtrado fue evaporado y la pasta resultante empezó a solidificar en reposo. Se agregó éter de dietilo (400m L) y la masa sólida fue separada. Después de 4 horas a temperatura ambiente el producto sólido fue filtrado y lavado con éter de dietilo (2 x 150 mL). Después del secado en un horno caliente durante la noche, se obtuvo 4-hidroxi-5-fluoro-6-vinilpirimidina como un sólido ceroso, 264.6 g ( 147%). La Resonancia Magnética Nuclear de Protones demostró que
el producto requerido contenía 0.86 molar eq . de acetato de sodio (rendimiento ajustado para acetato de sodio = 94.9%).
Etapa 2
Se agregó 4-Hidroxi-5-fluoro-6-vinilpirim idina (954.2 g, producto crudo de la etapa 1 , 4.80 mols) en porciones durante 15 minutos a oxicloruro de fósforo (1622 ml_, 986 g, 6.43 mols, 1 .7 vol) manteniendo la temperatura a 40°C con enfriamiento de baño de hielo. Se retiró el enfriamiento y la temperatura se elevó hasta 50°C. La reacción se mantuvo a 50°C durante 15 m inutos y después fue calentada a 80°C durante dos horas. Durante este tiempo se disolvieron todos los sólidos para dar una solución de color café.
La solución resultante fue agregada mediante goteo, durante 90 minutos, con agitación vigorosa, a agua (7.35 L) , manteniendo la temperatura a 20°C con enfriamiento de hielo/metanol y mediante el control de la velocidad de adición. La reacción fue sometida a agitación a 20°C durante 30 minutos adicionales. Se agregó sal (NaCI) hasta que se saturo la solución y la mezcla fue extra ída con diclorometano (3.63 L seguido por 6 x 1 .8 L). Los extractos de diclorometano fueron lavados con solución de bicarbonato de sodio saturada (363 mL), secados sobre MgSO4 y concentrados para dar un aceite de color café pálido. El aceite fue destilado a una presión de 180 millibars. 4-Cloro-5-fluoro-6-metilpirim idina destilada en el rango de 100-106°C a esta presión.
Etapa 3
A una solución de cloruro de A/-isopropil-/V-metilenpropan-2-am inio ( 13.3 g, 88.7 mmol) en acetonitrilo (55 m L) se agregó 4-cloro-5-fluoro-6-metilpirimidina (10.0 g, 68.2 mmol). El matraz de reacción fue purgado con argón y la mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas sometiéndola a agitación, enfriada después hasta temperatura am biente. Se agregó agua (130 m L) y la mezcla fue extraída con diclorometano ( 140 mL) . La fase orgánica fue lavada con KHSO4 acuoso 10% (400 m L) y secada sobre Na2S0 . La solución fue filtrada y evaporada in vacuo a una presión de 300 millibar y 35°C. Se agregó fer-Butilcatecol (30 mg, 0.2 % en peso con base en la masa del material crudo). El solvente residual fue removido bajo vacío a 50°C y el producto crudo fue destilado después a una presión de 5 millibar y 50°C (baño de aceite). Se agregó fer-Butilcatecol (0.1 % en peso) a la 4-cloro-5-fluoro-6-vinil pirimidina destilada (7.9 g ,
73%) la cual se obtuvo como un aceite amarillento.
Preparación 4 - 5-Fluoro-4-vinilpirimidina
Se hizo reaccionar 4-Bromo-5-fluoropirimidina (5 g) con viniltrifluorborato de potasio ( 1.05 equivalentes) en presencia de (PPh3)2PdCl2 (0.02 eq), PPh3 (0.02 eq), y Cs2CO3 (3 equivalentes) en
una mezcla de metil tetrahidrofurano (85 mi) y agua (8.5 mi). La reacción fue calentada a 75°C durante aproximadamente 5.5 horas. La mezcla de reacción fue diluida después con metil ter-buti I éter (50 mi) , seguido por extracción acuosa. El producto crudo fue purificado mediante destilación a 1 70 m bar (90- 1 10°C). El producto se obtuvo como un aceite incoloro ( 1.44 g , 41 % de rendimiento).
Espectro de masa (modo positivo): m/z 124.0 (M + ). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 8.98 (s, 1 H), 6.96 (dd, 1 H) , 6.70 (m, 1 H) , 5.82 (d, 1 H) . 1 9F NMR (282 MHz, CDCI3): 138.60 (s).
Preparación 5 - 2-Cloro-5-fluoro-4-vin¡lpirimidina
l
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (5.0 g , 30.0 mmol,
1.0 equiv) , tributil(vinil)estaño ( 10.4 g , 33.0 mmol, 1 .1 equiv) en diclorometano (50 m L) fue desgasificada con una corriente de nitrógeno durante 10 m inutos. Se agregó cloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(l l) (0.53 g , 0.75 mmol, 0.025 equiv). La mezcla resultante fue desgasificada con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos adicionales y calentada a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y desactivada con una solución de fluoruro de potasio
acuosa (2 M , 75 mL, 5 equiv). La mezcla resultante fue sometida a agitación durante 2 horas y filtrada a través de Celite®. El filtrado fue vertido dentro de un em budo de separación y separado. La capa orgánica fue lavada con agua (20 m L) y salmuera saturada (20 m L), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida a 20°C. El producto crudo resultante fue purificado en una columna AnaLogix® (SF40-1 1 5g) . El gradiente utilizado para la purificación fue de 10 minutos de pentano ¡socrático, seguido por un aumento gradual de 20 minutos hasta 5% de éter dietílico en pentano Las fracciones puras fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida a 20°C para dar 2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina como un aceite (3.65 g , 77% de rendim iento) .
Claims (16)
1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: (XI) (XII) en donde. X es H, halo, -NH2, -NH(CI-C6 alquilo), -NfC^Ce alqu¡l)(Ci-Ce alquilo), -Si(R3)3 [en donde R3 es, de manera independiente en cada caso, C i -C6 alquilo, a r i I o o ar¡l(C-,-C6 alquil)], -0(C.-C6 alquilo), -O-arilo, -S(CrC6 alquilo), -0S02(C -C6 alquilo), -NHS02(C -C6 alquilo) o -S-arilo; Y es H, halo, -NH2, -NH(Ci-C6 alquilo), -N(CI-C6 alquil)(Ct-C6 alquilo), -Si(R3)3 [en donde R3 es como se definió con anterioridad], -0(Ci -Ce alquilo), -O-arilo, -S(Ci-C6 alquilo), -0S02(C1-C6 alquilo), -NHS02(CI-C6 alquilo) o -S-arilo; Z es heteroarilo opcionalmente sustituido, -Si(R3)3 (en donde R3 es como se definió con anterioridad), -OH, un grupo hidroxilo protegido, halo, nitro, ciano, -SH, un grupo tio protegido, C -Ce alquilo o C^Ce alcoxi; A es O, S o NH; B es fenilo sustituido por uno o más átomos halo; y E es un átomo halo; al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: (XII I) en donde Z y B son como se definieron con anterioridad, con un compuesto de la fórmula : (XIV) (XV) respectivamente, en donde X, Y, A y E son como se definieron con anterioridad, en presencia de un catalizador de metal de transición, un ligando adecuado para uso con el catalizador y un agente reductor.
2. U n proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Z es 1 ,2,4-triazol-1 -ilo.
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque X es cloro y Y es H.
4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B es 2,4-difluorofenilo.
5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque E es flúor.
6. U n proceso de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la fórmula: (XVI) en donde X1 y Y1 son H o uno de X1 y Y1 es H y el otro es cloro; al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: (XVI I) con un compuesto de la fórmula: (XVI I I) respectivamente, en donde X1 y Y1 son como se definieron con anterioridad, en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de fosfina quiral y un agente reductor.
7. U n proceso de conformidad con la reivindicación 6, en el cual X1 es cloro e Y1 es H .
8. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el catalizador es catalizador es catalizador de cobre (I).
9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el catalizador es CuF(PPh3)3.solvato de metanol o CuF(PPh3)3.solvato de etanol.
10. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el ligando es (S)-1 -{(SP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina.
1 1 . Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el agente reductor es fenisilano.
12. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la temperatura de la reacción es de aproximadamente -9°C.
13. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la reacción se realiza como una solución en 2-metil-2-butanol.
14. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el producto es voriconazol o el producto es transformado adicionalmente en una o más etapas para proporcionar voriconazol.
15. Un compuesto de la fórmula: (XIV) (XV) en donde X es H , halo, -NHa, -N H(C1-C6 alq uilo) , -ISI(Ci-C6 alquil)(Ci-Ce alquilo), -Si(R3)3 [en donde R3 es, de manera independiente en cada caso, C-i-Ce alquilo, arilo o aril(Ci-C6 alquilo)], -0(C-,-C6 alquilo), -O-arilo, -S(Ci-C6 alquilo), -OSO^C^-Ce alquilo) , -NHS02(C1-C6 alquilo) o -S-arilo; Y es H , halo, -N H2, -NH(Ci-Ce alquilo) , -N(C1-C6 alquil)(Ci-C6 alquilo), -Si(R3)3 [en donde R3 es como se definió con anterioridad], -0(Ci -C6 alquilo) , -O-arilo, -0S02(C1 -C6 alquilo), -NHS02(C1-C6 alquilo) o -S-arilo; A es O, S o N H; y E es un átomo halo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (XIV) no sea 5-bromo-4-vinilpirimidina.
16. Un com puesto de conformidad con la reivindicación 15 el cual es: 4-cloro-5-fluoro-6-vimlpinmidina; 5-fl uoro-4-vinilpirimidina; o 2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina.
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