MX2015000491A - Composiciones liquidas orales pediatricas que contienen nepadutant. - Google Patents

Abstract

Composiciones farmacéuticas líquidas orales que contienen como ingrediente activo Nepadutant, PGS como solubilizante y opcionalmente un agente quelante. Tales composiciones resultan ser muy estables y adecuadas para uso pediátrico en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.

Description

COMPOSICIONES LÍQUIDAS ORALES PEDIÁTRICAS QUE CONTIENEN NEPADUTANT COMPENDIO Composiciones farmacéuticas liquidas orales que contienen como ingrediente activo Nepadutant, PGS como solubilizante y opcionalmente un agente quelante. Se ha encontrado que tales composiciones son muy estables y adecuadas para uso pediátrico en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista del receptor NK2 de taquiquinina, es decir, Nepadutant, muy ligeramente soluble en soluciones acuosas.

Estas composiciones farmacéuticas son soluciones estables, diseñadas para la administración oral del ingrediente activo y preferentemente destinadas a uso en neonatos e infantes para tratar enfermedades gastrointestinales pediátricas. La alta estabilidad de las composiciones se debe a la utilización de TPGS como aditivo solubilizante opcionalmente con la adición de un agente quelante.

ANTECEDENTES Contrariamente a lo que sucede en la mayoría de preparaciones de tejidos animales en las que es necesario bloquear ambos receptores NKl y NK2 para obtener un antaqonismo más eficiente contra el efecto espasmogénico inducido por las taquiquininas, en otra preparaciones, incluidas las preparaciones de intestino humano aislado, los antagonistas del receptor NK2 ya son completamente efectivos contra el efecto espasmogénico inducido por las taquiquininas exógenas o endógenas.

Además del papel estimulatorio en la regulación de la motilidad intestinal, la activación de los receptores NK2 de taquicininas, también desencadena mecanismos inhibitorios tanto intrínsecos como extrínsecos a la pared intestinal (Giuliani et al. J. Pharmacol. Exp Ther. 246:322-327 (1988)). Por otra parte los receptores NK2 de taquiquinina regulan la permeabilidad intestinal (Hallgren et al. Am. J. Physiol. 273: G1077-G1086 (1997)) y también están involucrados en la regulación de la secreción de agua e iones en el epitelio intestinal en ratas y en seres humanos (Tough et al. Naunyn-Schmiedeberg 's Arch Pharmacol. 367:104-108 (2003)), y en la modulación de la sensibilidad visceral (Julia et al. Gastroenterology 107:94-102 (1994)), especialmente cuando se altera por un estado inflamatorio activo o previo o por una situación de estrés.

Estos aspectos farmacéuticos de las taquiquininas han sugerido la evaluación de los antagonistas selectivos del receptor NK2 de taquiquinina para el desarrollo de fármacos dirigidos contra enfermedades gastrointestinales caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal y la hipersensibilidad visceral, tal como, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable en adultos (Lecci et al.

Curr. Opin. Invest. Drugs 3:589-601 (2002)).

El Nepadutant es un antagonista selectivo del receptor NK2 de taquicininas con la fórmula (I), descrito originalmente en el documento EP815126, es un hexapéptido bicíclico, con un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad.

El antagonista de NK2, Nepadutant, puede ser identificado como [[N4-(2-acetilamino-2-deoxi-b-D-glucopiranosil)-L-asparaginil-L-a-triptofan-L-fenilalanil-L-2,3-diaminopropio-nil-L-leucil]-C-4.2-N-3.5-lactama-C-l.6-N-2.1-lactama o [3-amino-L-alanil-L-leucil-N-[2-(acetilamino)-2-deoxi-b-D-glucopiranosil]-L-asparaginil-L-a-aspartil-L-triptofan-L-fenilalanil](41 )-lactama cíclica (9CI) (CAS RN: 183747-35-5)) (conocido alternativamente como MEN11420).

· (I) El Nepadutant ha mostrado una buena actividad en diversos modelos in vitro e in vivo y en humanos en revertir los efectos secundarios de la activación de los receptores NK2 en el intestino, tales como la hiperalgesia visceral o alteraciones de la motilidad intestinal.

Se ha descubierto recientemente que el Nepadutant es absorbido cuando se administra por vía oral en animales recién nacidos (ratas o ratones), al contrario de lo que sucede en animales adultos. Además, la administración oral de Nepadutant en ratas recién nacidas es capaz de bloquear, hasta por 24 horas después de su administración, el aumento del tránsito intestinal inducido por la activación de los receptores NK2, sin alterar los parámetros básales. Además el Nepadutant ha demostrado ser efectivo en un modelo de hiperalgesia en ratas recién nacidas.

Estos resultados sugieren la potencial biodisponibilidad oral incluso en recién nacidos y por lo tanto el uso clínico de Nepadutant en el tratamiento sintomático de trastornos gastrointestinales (por ejemplo, cólico infantil), como se reivindica en la patente W02006045820.

La EMA recomienda el uso de soluciones orales para los recién nacidos e infantes (lactantes) (de 28 días a 23 meses) como la forma de dosificación preferida (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). Por otro lado, las formulaciones parenterales (p .ej. intravenosas) están fuertemente contraindicadas especialmente para las enfermedades no mortales. Por lo tanto, era esencial desarrollar una solución oral de Nepadutant para uso pediátrico en los trastornos gastrointestinales.

El Nepadutant es poco soluble en medio acuoso y tiene un sabor amargo. Además, es estable en estado seco, pero las soluciones de Nepadutant son sensibles a la degradación oxidativa.

En la patente W02006045820 se describen composiciones farmacéuticas que contienen Nepadutant pediátrico en forma líquida (páginas 7-8, Ejemplos 1-4), y tales composiciones se caracterizan por el uso de polisorbato como solubilizante; tales composiciones parecen no ser completamente satisfactorias por tener un tiempo de almacenamiento limitado a temperatura ambiente o a una temperatura alta.

En la patente EP1464341 se describe una solución/emulsión oftálmica que comprende TPGS (Vitamina E TPGS 1000 también conocida como succinato de D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000) y el ingrediente activo antioxidante ubiquinona. Las combinaciones de ubiquinona, TPGS y ascorbil-2-fosfato de magnesio muestran efectos antioxidantes sinérgicos. Sin embargo, en soluciones que contienen TPGS no se describe ningún efecto antioxidante en ningún ingrediente activo que sea un antagonista del receptor NK2 de taquiquinina.

En el documento W097/35587 se divulga la formación de formulaciones liquidas que contienen un inhibidor de la proteasa del V1H, TPGS y un solvente no acuoso hidrofilico miscible con TPGS, preferidas para el relleno de cápsulas de gelatina blanda. Las formulaciones muestran una mayor biodisponibilidad del inhibidor de la proteasa del V1H. El solvente no acuoso es esencial para esta formulación.

El documento O99/26607 describe un sistema de distribución basado en una estructura de cristal liquido, en el que el fármaco se disuelve directamente en TPGS. Con el fin de mantener el fármaco en solución, la estructura sólida de la ciclosporina con TPGS no requiere la presencia o ausencia de emulsionantes, cosolventes, tensioactivos, u otros agentes solubilizantes. Los productos resultantes, tales como cápsulas de liberación controlada, comprimidos, pastillas son formas de dosificación orales sólidas. Debido a que el TPGS se utiliza como el único solvente, se necesitan altas cantidades de TPGS (50% a 99,9%).

La patente de Estados Unidos 5.583.105 describe una emulsión pre-concentrada que contiene el ingrediente activo ciclosporina en un solvente lipófilo y/o anfifilico. En esta composición el TPGS se menciona como un emulsionante, adyuvante y antioxidante para los aceites grasos. No se reivindica el efecto antioxidante en un ingrediente farmacéutico activo, y especialmente en un antagonista del receptor NK2.

La patente W02006036614 describe materiales tipo tensioactivos adecuados para formulaciones sólidas. El material prima TPGS de consistencia cerosa se convierte en un sólido de forma apropiada, el que puede ser incorporado, por ejemplo, en forma de comprimidos. No se describe el uso de la forma sólida para la preparación de soluciones y/o emulsiones.

La patente EP1216025 describe el uso de una amplia gama de TPGS como un tensioactivo (de 0,1% a 90%) en formulaciones sólidas que comprende un dispersante soluble en agua y un compuesto soluble en un medio lípido como un inhibidor de lipasa. La mezcla solidificada se carga en cápsulas de HP C, lo que revela un aumento en la eficiencia y la potencia.

En la patente W09531217 se mencionan formulaciones para uso tópico que contiene TPGS y capas de alfa-tocoferol para solubilizar o emulsionar fármacos insolubles en agua.

El TPGS se describe como un estabilizador aplicado para la formación y estabilización de liposomas de doble capa en un entorno ácido (Patente de EE.ÜÜ.5.364.631).

En la patente W09808490 se describe la preparación un sólido co-precipitado para la administración oral de substancias lipofilicas con una escasa biodisponibilidad. Las pruebas de administración se llevan a cabo en polvos secos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas liquidas orales estables que contienen Nepadutant y TPGS, incluso para uso pediátrico para el tratamiento de recién nacidos e infantes (lactantes) en el periodo desde el nacimiento hasta un año de edad, y preferentemente, desde el nacimiento hasta los seis meses de edad.

El TPGS es una sustancia con actividad antioxidante y solubilizante por tanto actúa como un estabilizador de sustancias que son altamente inestables a la oxidación. Además, el TPSG es esencialmente insípido y por lo tanto conveniente y aceptable para su uso en neonatos y lactantes. Sorprendentemente, el uso de TPGS da como resultado una acción antioxidante y solubilizante que permite obtener soluciones límpidas estables de Nepadutant y aceptables desde el punto de vista organoléptico. Por lo tanto, los excipientes adicionales comúnmente empleados junto con TPGS, tales como solventes o cosolventes no acuosos lipofílicos o hidrofílicos, fases antioxidantes lipofílicas etc., no son necesarios para generar una formulación líquida estable.

Por lo tanto son objetos de la presente solicitud composiciones farmacéuticas líquidas acuosas orales que comprenden como ingrediente activo Nepadutant y TPGS como un aditivo.

En una forma de realización específica de la invención, las composiciones contienen el TPGS como el único agente solubilizante y/o aditivo estabilizante.

En otra forma de realización de la invención, las composiciones pueden además comprender un agente quelante.

En una forma de realización adicional de la invención, las composiciones comprenden además del TPGS otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Un segundo objeto de la invención es las composiciones que contienen Nepadutant, TPGS y, opcionalmente, un agente quelante y otros excipientes opcionales para su uso en un tratamiento pediátrico en neonatos o lactantes, en particular para el tratamiento pediátrico de enfermedades gastrointestinales.

Un objeto adicional de la presente solicitud es un proceso para la preparación de la composición de la invención.

Las formulaciones diseñadas para uso pediátrico deben estar en formas de dosificación liquidas para administración oral.

El agua purificada es un solvente apropiado para formulaciones pediátricas. Sin embargo, debido a la escasa solubilidad en agua del Nepadutant, con el fin de disolver una cantidad farmacéutica efectiva, es esencial el uso de al menos un solubilizante, tensioactivo o emulsionante.

Pocos solubilizantes, tensioactivos o emulsionante son adecuados para las formulaciones pediátricas, ya que la mayoría de los solubilizantes/tensioactivos o emulsionantes producen efectos secundarios.

Solubilizantes que son muy utilizados son los polímeros de tipo Poloxamer, por ejemplo, el Poloxamer 188® (el término Poloxamer 188 indica un copolímero entre el polioxipropileno y polioxietileno y polioxipropileno de una masa molecular de aproximadamente de 1.800 g/mol con un contenido de 80% p/p de polioxietileno). Sin embargo, no ha sido posible obtener la solubilización necesaria de Nepadutant en agua con Poloxamer 188 (Tabla 1).

Tabla 1) solubilidad en agua de Nepadutant con diferentes concentraciones de solubilizante a 25 °C.

Los polisorbatos son ampliamente utilizados como solubilizantes en formulaciones tópicas, orales e incluso en las parenterales. Los polisorbatos también se aceptan como aditivo alimentario en Europa (E433). Ejemplos típicos de composiciones de Nepadutant con polisorbato 80 son las descritas en la patente W02006045820 (por ejemplo, 1-4 en la página 7-8). Una desventaja de los polisorbatos es el sabor amargo del excipiente. El uso de saborizantes y/o edulcorantes para enmascarar el sabor amargo de los ingredientes y/o excipientes activos es el enfoque que principalmente se utiliza en las formulaciones orales pediátricas, en las que se frecuentemente se identifican aromas a frambuesa y crema como posibles excipientes para enmascarar el sabor, los que generar la sensación de sabor preferida. Sin embargo, las formulaciones que contienen polisorbatos con Nepadutant demostraron ser poco estable a temperatura ambiente.

Con el fin de aumentar la estabilidad de las soluciones que contienen Nepadutant, el envasado de las formulaciones y los procedimientos para el llenado de los envases de múltiples dosis debe ser realizado bajo condiciones de desaireación en presencia de gases inertes tales como nitrógeno y argón. Estas condiciones representan un problema adicional en el proceso industrial de envasado, un aumento de los costes totales y son insuficientes para prevenir completamente la inestabilidad de las formulaciones que contienen polisorbatos.

Una alternativa potencial a las condiciones de desaireación puede ser el uso de un antioxidante. Es asi como se han estudiado varias composiciones que contienen diferentes antioxidantes.

Se analizó el efecto de diferentes antioxidantes estándar y sus mezclas en la estabilidad de la formulación pediátrica en solución oral de Nepadutant 0,4 mg/ml que contenia polisorbato 80 como solubilizador (Tabla 2).

Tabla2 Después de almacenamiento durante 2 meses en condiciones aceleradas (40 °C/5% HR) se determinó el contenido de Nepadutant (Tabla 3, 4). Sorprendentemente, las formulaciones que contenían ácido cítrico mostraron una disminución significativa en el contenido de Nepadutant en comparación con una formulación de referencia sin la adición de antioxidante (Tabla 3). Estos resultados podrían ser causados por una disminución significativa en el pH de la formulación de pH 5 a alrededor de pH 3.

No se encontró ningún efecto sobre el aumento de la estabilidad en el contenido Nepadutant para las formulaciones que contenían edetato de sodio. Sin embargo, las formulaciones que contenían galato de propilo, el llamado "super antioxidante", y una mezcla de galato de propilo y edetato de sodio mostraron un aumento significativo en la estabilidad de Nepadutant.

Sin embargo, el galato de propilo no está permitido en los alimentos para infantes y niños pequeños, debido a la tendencia conocida para causar trastorno sanguíneo conocido como metahemoglobinemia.

Se han encontrado incompatibilidades con bisulfuro de sodio y mezclas de bisulfuro de sodio que contienen antioxidantes. Se encontró que la concentración inicial de las formulaciones de Nepadutant era alrededor de 20% del contenido declarado Nepadutant (Tabla 4).

Tabla 3 El contenido Nepadutant en formulaciones pediátricas en solución oral que contienen diferentes cantidades de antioxidantes y sus mezclas después de almacenamiento a 40 °C/75% HR (en porcentaje del contenido de Nepadutant inicial).

Tabla 4 El contenido Nepadutant en formulaciones pediátricas en solución oral que contienen diferentes cantidades de antioxidantes y sus mezclas después de almacenamiento a 40 °C/75% HR (en porcentaje de contenido Nepadutant inicial).

El uso de TPGS según la presente invención ofrece una solución a todos los problemas relacionados con las composiciones de la téenica anterior, específicamente conectados con la difícil solubilización de Nepadutant, con su inestabilidad a la oxidación y a la necesidad de lograr que las características organolépticas de la composición también sean aceptables para la población pediátrica El propósito de comparar el efecto de los aditivos antioxidantes solubles en agua basados en vitamina E seleccionados del grupo: TPGS (Vitamina E TPGS 1000 o succinato de D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000), sal potásica de diéster de ácido fosfórico con ácido L-ascórbico y d-alfa tocoferol y compuestos dispersables pre-formulados, tales como mezclas secas de tocoferoles al 30% (vitamina E finamente dispersa en una matriz de almidón alimentario modificado) y vitamina E se secaron a 15% CC (acetato de alfa tocoferol finamente dispersado en una matriz de almidón alimentario modificado) , se añadieron a una composición farmacéutica típica que contenía polisorbato (ejemplo 2) para estudiar el aumento en la estabilidad del Nepadutant disuelto (tabla 5). Durante el envasado y el proceso de llenado posterior no se utilizó la desaireación con gases inertes tales como nitrógeno o argón.

Tabla 5 Recuperación de Nepadutant después de almacenamiento de soluciones a 40 °C/75% HR Con TPGS se logró un interesante aumento de la estabilidad.

Sorprendentemente, la composición con TPGS como antioxidante resulta ser muy estable, lo que hace innecesaria la adición de antioxidantes asi como el procedimiento de desaireación con gases inertes.

Por otra parte, se encontró de forma igualmente sorprendentemente que el TPGS también puede funcionar como un potente y eficiente solubilizante de Nepadutant para obtener las concentraciones preferidas en soluciones acuosas (Tabla 6).

Tabla 6 Solubilidad de Nepadutant en soluciones acuosas de TPGS a 25 °C En consecuencia el TPGS se puede utilizar como solubilizante en lugar de polisorbato 80 dando lugar a una composición en forma de solución con un sabor sustancialmente mejor, incluso cuando se formula sin saborizante (Ejemplo 3).

La formulación que contiene TPGS muestra una mejor aceptación desde el punto de vista organoléptico.

La Tabla 7) muestra un rango organoléptico para diferentes formulaciones de Nepadutant Las composiciones fueron degustadas, en un ensayo doble ciego, por seis investigadores que expresaron un juicio cualitativo en tres posibilidades: * Mala: sabor un poco desagradable o amargo o presencia de regusto desagradable ** Indiferente: sin sabor apreciable *** Buena: sabor agradable Mala, ** Indiferente, *** Buena La estabilidad de las formulaciones (Tabla 8) se puede aumentar aún más si se añade un agente quelante (Ejemplo 4).

Tabla 8 Recuperación de Nepadutant después del mantenimiento de las soluciones a 40 °C/75% HR Una composición preferida, en forma de solución acuosa, de acuerdo con la presente invención, comprende: a) desde 0,01% a 1% p/v (es decir, desde 0,1 mg/ml a 10 mg/ml) de Nepadutant b) de 0,1% a 20% p/v (es decir, desde 1 mg/ml a 200 mg/ml) de TPGS c) opcionalmente desde 0,001% a 0,1% p/v (es decir, de 0,01 mg/ml a 1 mg/ml) de un agente quelante d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Según la presente invención, la composición farmacéutica liquida oral comprende el ingrediente activo Nepadutant en una cantidad desde 0,01% a 1% p/v y preferentemente desde 0,025% a 0,5% p/v.

La composición comprende como solubilizante y/o estabilizante el TPGS en una cantidad de al menos 0,1% p/v, preferentemente de 0,1% a 20% p/v, por ejemplo de 0,5% a 5% p/v.

En la composición la relación en peso entre Nepadutant y el solubilizante TPGS está en el rango desde 1:1 a 1:50, preferentemente en el rango desde 1:2 a 1:40, por ejemplo en el rango de 1:4 a 1:30.

La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender posiblemente un agente quelante seleccionado de entre el grupo de ácido etilenediaminetetraacético (EDTA), dihidrato disódico (edetato disódico) de tetra acetato (etilendinitrilo), y hidrocalcio [tetra acetato de (etilendinitrilo)]- disódico (edetato cálcico disódico). El agente quelante puede estar presente en la composición en una cantidad desde 0,001% a 0,1% p/v, preferentemente desde 0,005% a 0,05%, o de 0,005% a 0,02% p/v.

También pueden estar presentes otros excipientes farmacéuticamente aceptables para uso pediátrico, tales como edulcorantes (tales como azúcares, incluyendo dextrosa), agentes solubilizantes adicionales (tales como polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio) y conservantes (por ejemplo, ácido sórbico y el ácido ascórbico).

Ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención incluyen: a) Nepadutant 0,40 mg/ml, TPGS 10,00 mg/ml, dextrosa 400.00 mg/ml, ácido sórbico 1,00 mg/ml, carboximetilcelulosa de sodio 20,00 mg/ml, agua purificada en c.s.p.1,0 mi. b) Nepadut 0,40 mg/ml, TPGS 10,00 mg/ml, edetato disódico 0,100 mg/ml, dextrosa 400,00 mg/ml, ácido sórbico 1.00 mg/ml, carboximetilcelulosa de sodio 20,00 mg/ml, agua purificada en c.s.p. 1,0 mi. c) Nepadutant 2,00 mg/ml, TPGS 10,0 mg/ml, edetato disódico 0,100 mg/ml, dextrosa 400,00 mg/ml, ácido sórbico 1,00 mg/ml, carboximetilcelulosa de sodio 20,0 mg/ml, agua purificada en c.s.p. 1,0 mi.

Con el fin de administrar estas composiciones al paciente, se pueden añadir a alimentos utilizados para la nutrición de infantes, en particular a la leche, en bebidas o alimentos líquidos.

La composición se puede administrar en una única o múltiples dosis diarias, dependiendo del consejo del doctor, para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en neonatos e infantes desde el nacimiento hasta un año de edad, y preferentemente, desde el nacimiento hasta los seis meses de edad.

La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas tales como las descritas anteriormente, tales procedimientos comprenden mezclar Nepadutant con TPGS, y opcionalmente un agente quelante, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Algunos ejemplos de soluciones acuosas envasadas de acuerdo con la formulación descrita se muestran a continuación.

EJEMPLOS Formulaciones que contienen el solubilizante polisorbato 80.

EJEMPLO 1 (EJEMPLO COMPARATIVO) La formulación es bastante similar a la descrita en la patente W02006045820 y fue preparada en una atmósfera inerte.

Se preparó una premezcla seca consistente en dextrosa, ácido sórbico, carboximetilcelulosa de sodio, y saborizantes. Tal premezcla se disolvió en agua purificada (alrededor de 60% de la cantidad total) a una temperatura de 35°C- 40°C mientras se agitaba y se homogenizaba en una máquina especial para mezclar.

Posteriormente, la solución se enfrió a una temperatura de 20°C-25°C y se le añadió polisorbato 80, Nepadutant y la cantidad restante de agua (40% de la cantidad total) mediante agitación y homogeneización en una atmósfera de gas inerte. La formulación se agitó hasta obtener una solución límpida y homogénea.

Esta formulación también corresponde a la formulación K en la Tabla 2, 3 y 4.

EJEMPLO 2 (EJEMPLO COMPARATIVO) Se preparan composiciones similares a las del Ejemplo 1 con la adición de un antioxidante de acuerdo con el Ejemplo 1, conteniendo adicionalmente un antioxidante. La presencia de antioxidante hace que no sea necesaria la desaireación con gas inerte.

Se preparó una premezcla seca que consistía en dextrosa, ácido sórbico, carboximetilcelulosa de sodio, y saborizantes. Tal premezcla se disolvió en agua purificada (alrededor de 60% de la cantidad total) a una temperatura de 35°C - 40°C mientras era agitada y homogenizada en una máquina especial para mezclar.

Posteriormente, la solución se enfrió a una temperatura de 20°C-25°C y se le añadió polisorbato 80, el antioxidante, Nepadutant y la cantidad restante de gua (40% de la cantidad total) mediante agitación y homogeneización. La formulación se agitó hasta obtener una solución límpida y homogénea.

El antioxidante usado se seleccionó entre el grupo: TPGS (Vitamina E succinato de polietilenglicol 1000 o Vitamina E TPGS grado NF) 3 mg/ml, sal potásica de diéster de ácido fosfórico con ácido L-ascórbico y d-alfa tocoferol 2,3 mg/ml, vitamina E seca a 15% CC (acetato de alfa tocoferol finamente dispersado en una matriz de almidón alimentario modificado) 3,9 mg/ml, mezclas de tocoferoles secos al 30% (vitamina E finamente dispersada en una matriz de almidón alimentario modificado) 1,8 mg/ml.

FORMULACIONES QUE CONTIENEN TPGS COMO SOLUBILIZANTE EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra una formulación liquida que comprende Nepadutant acuoso, TPGS como solubilizante. Esta formulación fue envasada sin desaireación con gas inerte.

Se preparó una premezcla seca consistente de dextrosa, ácido sórbico y carboximetilcelulosa de sodio. Tal premezcla se disolvió en agua purificada (alrededor de 60% de la cantidad total) a una temperatura de 35°C-40°C mientras se agitaba y homogeneizaba en una máquina especial para mezclar, en una atmósfera de gas inerte.

Posteriormente, la solución de enfrió a una temperatura de 20°C-25 °C y se le añadió una solución de TPGS al 20% p/v, Nepadutant y la cantidad restante de agua (40% de la cantidad total) mediante agitación y homogeneización. La formulación se agitó hasta obtener una solución límpida y homogénea.

EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra una formulación liquida que comprende Nepadutant acuoso, TPGS como solubilizante. Esta formulación fue envasada sin desaireación con gas inerte y comprende además edetato disódico como agente quelante.

Se preparó una premezcla seca que consistía en dextrosa, ácido sórbico y carboximetilcelulosa de sodio. Tal premezcla se disolvió en agua purificada (alrededor de 60% de la cantidad total) a una temperatura de 35°C-40°C mientras era agitada y homogenizada en una máquina especial para mezclar.

Posteriormente, la solución se enfrió a una temperatura de 20°C-25°C y se le añadió una solución de TPGS al 20% p/v, edetato sódico, Nepadutant y la cantidad restante de agua (40% del total) mediante agitación y homogeneización en una atmósfera de gas inerte.

La formulación se agitó hasta obtener una solución límpida y homogénea.

Ejemplo 5 Se puede preparar la siguiente composición de la misma manera que en el Ejemplo 4

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica acuosa liquida oral que comprende nepadutant como ingrediente activo y un aditivo y, opcionalmente, un agente quelante y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque el aditivo seleccionado es TPGS.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el nepadutant está presente en una cantidad desde 0,01% a 1% en peso/volumen de la composición total.

3. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el nepadutant está presente en una cantidad desde 0,025% a 0,5% peso/volumen de la composición total.

4. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el TPGS está presente en una cantidad de al menos 0,1% en peso/volumen de la composición total.

5. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el TPGS está presente en una cantidad desde 0,1% a 20% peso/volumen de la composición total.

6. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 5 en donde el TPGS está presente en una cantidad desde 0,5% a 5% en peso/volumen de la composición total.

7. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en donde la relación entre nepadutant y TPGS es desde 1:1 a 1:50.

8. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en donde la relación entre nepadutant y TPGS es desde 1:2 a 1:40.

9. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en donde la relación entre nepadutant y TPGS es de 1:4 a 1:30.

10. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, que además comprende un agente quelante seleccionado del grupo: EDTA, edetato disódico, y edetato disódico cálcico.

11. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente quelante está presente en una cantidad comprendida entre 0,001% a 0,1% p/v de la composición total.

12. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el agente quelante está presente en una cantidad comprendida entre 0,005% a 0,05% p/v de la composición total.

13. El composición farmacéutica acuosa de acuerdo a la reivindicación 11, en donde el agente quelante está presente en una cantidad comprendida entre 0,005% a 0,02% p/v de la composición total.

14. La composición farmacéutica acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, que comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables tales como edulcorantes, conservantes, o solubilizantes.

15. La composición farmacéutica acuosa liquida oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, que comprende: a) desde 0,01% a 1% p/v de nepadutant b) desde 0,1% a 20% p/v de TPGS c) opcionalmente de 0,001% a 0,1% p/v de agente quelante d) uno o más excipientes farmacéutica aceptables La composición farmacéutica acuosa oral de acuerdo con la reivindicación 14, seleccionada del grupo: * a) nepadutant 0,40 mg/ml, TPGS 10,00 mg/ml, dextrosa 400.00 mg/ml, ácido sórbico 1,00 mg/ml, carboximetilcelulosa de sodio 20,00 mg/ml, agua purificada en c.s.p.1.0 i; b) nepadutant 0,40 mg/ml, TPGS 10,00 mg/ml, edetato disódico 0,100 mg/ml, dextrosa, 400,00 mg/ml, ácido sórbico 1.00 mg/ml, carboximetilcelulosa de sodio 20,00 mg/ml, agua purificada en c.s.p.1,0 mi; c) nepadutant 2,00 mg/ml, TPGS 10,00 mg/ml, edetato disódico 0,100 mg/ml, dextrosa 400,00 mg/ml, ácido sórbico 1,00 mg/ml, carboximetilcelulosa de sodio 20,00 mg/ml, agua purificada e c.s.p.1.0 mi.

16. La composición farmacéutica acuosa oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 0 para uso en el tratamiento pediátrico de recién nacidos y lactantes.

17. La composición farmacéutica oral acuosa de acuerdo con la reivindicación 16 para uso en el tratamiento pediátrico de enfermedades gastrointestinales.

18. Un proceso para la preparación de las composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende una etapa en la que el nepadutant se mezcla con TPGS, y opcionalmente con un agente quelante.