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MX2014012097A - Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo. - Google Patents

Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo.

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Publication number
MX2014012097A
MX2014012097A MX2014012097A MX2014012097A MX2014012097A MX 2014012097 A MX2014012097 A MX 2014012097A MX 2014012097 A MX2014012097 A MX 2014012097A MX 2014012097 A MX2014012097 A MX 2014012097A MX 2014012097 A MX2014012097 A MX 2014012097A
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MX
Mexico
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substituted
amino
dimethylamino
methyl
Prior art date
Application number
MX2014012097A
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English (en)
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MX358311B (es
Inventor
Daisuke Terada
Masaru Takasaki
Toshiaki Tsujino
Shintarou TANABE
Megumi Ookubo
Kimihiko Sato
Atsushi Hirai
Shinsuke INUKI
Shinsuke Mizumoto
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Publication of MX2014012097A publication Critical patent/MX2014012097A/es
Publication of MX358311B publication Critical patent/MX358311B/es

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Abstract

La presente invención se refiere a un inhibidor de tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3) útil como un agente terapéutico para la leucemia mieloide aguda (AML). Se proporciona un nuevo compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo. El compuesto o una sal del mismo de la presente invención puede ser usado como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o condición que se refiere a FLT3, tal como leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia promielocítica aguda (APL).

Description

COMPUESTO HETEROCICLICO QUE CONTIENE NITROGENO O SAL DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o una sal del mismo, que es útil como un inhibidor de tirosina cinasa 3 similar a Fms.
Antecedentes de la Invención La tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3) es una proteína que pertenece a la clase III del receptor del tipo tirosinas cinasas, y tiene cinco porciones similares a inmunoglobulina en el dominio extracelular del N-terminal, y dos dominios cinasas en el C-terminal. La expresión de la FLT3 se observa en células precursoras de la médula ósea humana positivas a CD34 normales y progenitores de células dendríticas, y juega un papel importante para la proliferación, diferenciación, y así sucesivamente de estas células (Documento no de Patente 1) . Además, el ligando (FL) de FLT3 es expresado en células estromales de la médula ósea y células T, y es una de las citocinas que afectan la citogénesis de muchos tipos de sistemas hematogenosos , y estimulan la proliferación de células troncales, células precursoras, células dendríticas, y células asesinas naturales a través de interacciones con otros factores de crecimiento.
REF.: 250361 La FLT3 es dimerizada después de la unión de FL, y activada por autofosforilación . Como un resultado, se induce la fosforilación de PI3 así como también AKT y ERK en la trayectoria de la transducción de la señal RAS. La FLT juega un papel importante para la proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas .
En la médula ósea normal, la expresión de FLT3 está limitada a células precursoras tempranas, pero en carcinoma de sangre, la FLT3 es expresada a una alta concentración, o la FLT3 causa una mutación y de este modo contribuye a la proliferación y alteración maligna del carcinoma a través de la activación de la trayectoria de transducción de la señal mencionada anteriormente. El carcinoma de sangre incluye, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) , leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) , leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) , leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) , leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia neutrofílica crónica (CNL, por sus siglas en inglés) , leucemia aguda no diferenciada (AUL, por sus siglas en inglés) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés) , leucemia prolinfocítica (PML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielomonocítica juvenil (JMML, por sus siglas en inglés) , ALL de células T de adulto, síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés) , y trastorno mieloproliferativo (MPD, por sus siglas en inglés) .
En cuanto a la AML entre los varios tipos de carcinoma de sangre, varias terapias existentes son efectivas a una cierta magnitud, pero las recaídas y resistencias son frecuentemente observadas, y es todavía tal carcinoma intratable ya que la tasa de supervivencia de cinco años para tal carcinoma es aproximadamente 24% (en los Estados Unidos) (Documento no de Patente 2) . Una de las causas de las caídas y resistencias de las mismas es la mutación del gen de las células de AML, y especialmente, la mutación del gen de FLT3 está confirmada más frecuentemente. Se sabe que la mutación del gen de FLT3 incluye mutación de duplicación en serie interna (ITD) observada cerca de la membrana (Documento no de Patente 3) y mutación de activación de la porción de tirosina cinasa (Documento no de Patente 4), y la FLT3 es constantemente activada aún en la ausencia del ligando para acelerar la proliferación de células de cáncer.
Se reporta que la mutación de ITD, en particular, es observada en aproximadamente 30% de los pacientes con AML, y el pronóstico vital de los pacientes que tienen esta mutación es pobre (Documento no de Patente 5) .
Se piensa que la supresión de tanto la activación de FLT3 como la activación de la misma por mutación del gen es importante para el tratamiento de AML y se conduce al mejoramiento del pronóstico, y desarrollo del inhibidor de FLT3.
Por ejemplo, el AC220 (Ambit) es un compuesto que inhibe selectivamente una tirosina cinasa tipo III (FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR) , y se desarrolla con AML de objetivo (Documento de patente 1) .
Además, los fármacos que muestran sustentabilidad superior también están siendo desarrollados enlazando covalentemente tal compuesto inhibidor a una protelna biológica. Por ejemplo, el Afatinib (BIBW2992) es reportado como un inhibidor de EGFR que tiene un grupo acrílico en la molécula (Documento de patente 2) .
Referencias de la técnica anterior Documentos de patente Documento de patente 1: WO2007/109120A2 Documento de patente 2: Publicación no Examinada de Patente Japonesa (Kohyo) No. 2009-515851 Documentos no de Patentes : Documento no de Patente l : Brown P . et al . , European Journal of Cáncer, vol. 40, pp.707-721, 2004 Documento no de Patente 2: American Cáncer Society, Cáncer Facts y Figuras, pp.9-24, 2012 Documento no de Patente 3 : Yokota S . et al . , Leukemia, vol. 11, pp.1605-1609, 1997 Documento no de Patente 4: Choudhary C. et al., Blood, vol. 106, p.265-273, 2005 Documento no de Patente 5: Kiyoi H. et al., Oncogene, vol. 21, pp .2555-2563 , 2002 Breve Descripción de la Invención Objetivo a Lograr por la Invención El inhibidor de FLT3 útil como un agente terapéutico para AML est fuertemente deseado.
Medios para Lograr el Objetivo Los inventores de la presente invención condujeron varias investigaciones con el fin de resolver el problema mencionado anteriormente, como un resultado, se encontró que un compuesto representado por la fórmula general [1] : [Fórmula 1] (en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, o R2 y R3 pueden unirse en conjunto para formar un enlace atómico, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino, m de R5 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, m de R6 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, o R5 y R6 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo O- (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido, un grupo N (R13) - (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno Ci-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R13) -(alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , n de R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, n de R8 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, o R7 y R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo O- (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido, un grupo N (R14 )- (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci- el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno Ci-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R14) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , R9 representa un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-3 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) , R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-S el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, R12 representa un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido, X1 representa un grupo representado por la fórmula general [2] : [Fórmula 2] —X-X— [2] (en la fórmula, X4 representa un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo representado por la fórmula general [3] [Fórmula 3] (en la fórmula, p de R17 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, o un R17 seleccionado a partir de p de R17 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo (alquileno Ci-3) -0 el cual puede ser sustituido, un grupo (alquileno C1-3 ) -N (R19) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno Ci-3) -0- (alquileno Ci-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R19) -(alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente), p de R18 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, o R17 y R18 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo O- (alquileno Ci-e) el cual puede ser sustituido, un grupo N (R20) - (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno C1-3) -O- (alquileno Ci-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R20) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , y p representa un número entero de 1 a 6) , o un enlace atómico, y X5 representa un átomo de oxígeno, N(R21) (en la fórmula, R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino, o R21 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido), C(=0) , C(=0)-N(R21) (en la fórmula, R21 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , o un enlace atómico) , X2 representa un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido, X3 representa un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo O- (alquileno Ci-e) el cual puede ser sustituido, un grupo S (O) q- (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, q representa 0, 1 o 2) , un grupo N (R22) - (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , o un enlace atómico, Z1 representa un átomo de nitrógeno o C(R23) (en la fórmula, R23 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido), m representa un número entero de 0 hasta 6, y n representa un número entero de 0 hasta 6) o una sal del mismo es útil como un inhibidor de FLT3 , y realiza la presente invención.
La presente invención proporciona los siguientes. (1) Un compuesto representado por la fórmula general [1] definida anteriormente o una sal del mismo. (2) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con (1), en donde Z1 es un átomo de nitrógeno. (3) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con (1) o (2), en donde X3 es un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido o N (R22) -C (=0) (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) . (4) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con (1) o (2) , en donde X3 es un grupo etinileno. (5) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (4), en donde R1 es un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido . (6) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (4) , en donde R1 es un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo di (alquil Ci-6)amino. (7) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (6), en donde R9 es N(R15) (R1¾) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) . (8) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con (7) , en donde R15 es un átomo de hidrógeno, y R16 es un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido. (9) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (8) , en donde R11 es un átomo de hidrógeno, y R12 es un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido. (10) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (8) , en donde R11 es un átomo de hidrógeno, y Ru es un grupo fenilo el cual puede ser sustituido, un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tienilo el cual puede ser sustituido, un grupo oxazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isotiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolopiridinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isoquinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo cinolinilo el cual puede ser sustituido, un grupo ftalazinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinoxalinilo el cual puede ser sustituido, un grupo benzofuranilo el cual puede ser sustituido o un grupo benzotiazolilo el cual puede ser sustituido. (11) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (10) , en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido. (12) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (10) , en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. (13) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (12) , en donde X2 es un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido . (14) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (13) , en donde X1 es un grupo representado por la fórmula general [2] : [Fórmula 4] —X-X— [2] (en la fórmula, X4 representa un grupo representado por la fórmula general [3] [Fórmula 5] (en la fórmula, p de R17 son los mismos diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, p de R18 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, y p representa un número entero de 1 a 6) , y X5 representa C(=0) -N(R21) (en la fórmula, R21 representa un átomo de hidrógeno) ) . (15) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (14) , en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido. (16) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (15) , en donde R5, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno . (17) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (16) , en donde R10 es un átomo de hidrógeno. (18) Un compuesto representado por la fórmula general [1] - (1) : [Fórmula 6] (en la fórmula, R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, R4a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-& el cual puede ser sustituido, R17a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, siempre que R17a pueda formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente el cual puede ser sustituido junto con R4a, el átomo de nitrógeno al cual R4a se une, y el átomo de carbono al cual R17a se une, R17 y R18b son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, siempre que R17 y R18b pueden formar C(=0) junto con el átomo de carbono al cual se unen, o R17b y R18b pueden formar un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de carbono al cual se unen, Ra representa un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) , R12a representa un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, X2a representa un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, y X3a representa un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido o N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) o una sal del mismo . (19) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con (18) , en donde R2a es un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, sustituyente del grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido como R2a es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino Ci-ß el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3, un grupo di (alquil Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3 o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3, y el grupo sustituyente A-3 consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, y un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un grupo hidroxilo. (20) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con (18) o (19) , en donde R4a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6. (21) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (18) a (20) , en donde R17a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6. (22) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (18) a (21) , en donde R17b y R18b son un grupo alquilo Ci-6, o R17b y R18b forman C(=0) junto con el átomo de carbono al cual se unen. (23) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (18) a (22), en donde R9a es N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) . (24) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (18) a (23) , en donde R12a es un grupo arilo el cual puede ser sustituido. (25) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (18) a (24) , en donde X2a es un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido . (26) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (18) a (25) , en donde X3a es un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido. (27) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (26) . (28) La composición farmacéutica de conformidad con (27) , la cual es para el tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con FLT3. (29) La composición farmacéutica de conformidad con (27) , la cual es para el tratamiento de leucemia mieloide aguda . (30) Un inhibidor de FLT3 que contiene el compuesto o sal de conformidad con cualquiera de (1) a (26) .
La presente invención también proporciona los siguientes . (a) Un compuesto representado por la fórmula general [1] definida anteriormente o una sal del mismo, el cual es para uso como un fármaco. (b) Un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, el cual es para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición que se refiere a FLT3 , preferiblemente para uso en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda (ALL) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda (APL) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia neutrofílica crónica (CNL) , leucemia aguda no diferenciada (AUL) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) , leucemia prolinfocítica (PML) , leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) , ALL de células T de adulto, síndrome mielodisplásico (MDS) , o trastorno mieloproliferativo ( PD) , más preferiblemente para uso en el tratamiento de AML o APL, preferiblemente además para uso en el tratamiento de AML. (c) Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo junto con un aditivo farmacéuticamente aceptable. (d) Uso de un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo para la manufactura de un fármaco para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición que se refiere a FLT3 , preferiblemente para uso en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda (ALL) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda (APL) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia neutrofílica crónica (CNL) , leucemia aguda no diferenciada (AUL) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) , leucemia prolinfocítica (PML) , leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) , ALL de células T de adulto, síndrome mielodisplásico (MDS) , o trastorno mieloproliferativo (MPD) , más preferiblemente para uso en el tratamiento de AML o APL, preferiblemente además para uso en el tratamiento de AML. (e) Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición que se refiere a FLT3, preferiblemente para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda (ALL) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda (APL) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia neutrofílica crónica (CNL) , leucemia aguda no diferenciada (AUL) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) , leucemia prolinfocítica (PML) , leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) , ALL de células T de adulto, síndrome mielodisplásico (MDS) , o trastorno mieloproliferativo (MPD) , más preferiblemente para el tratamiento de AML o APL, preferiblemente además para el tratamiento de AML, el cual comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo a un objeto (mamífero que incluye humano) en necesidad de tal tratamiento .
Efecto de la Invención El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o una sal del mismo de la presente invención tiene actividad antitumoral superior, y es útil como un inhibidor de FLT3.
Descripción Detallada de la Invención Posteriormente, la presente invención será explicada en detalle.
Los términos usados para la presente invención tienen los siguientes significados a menos que se especifique especialmente .
El átomo de halógeno significa átomo de fluoro, átomo de cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo.
El grupo alquilo Ci-6 significa un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopropilo, y hexilo.
El grupo alquilo C1-3 significa un grupo metilo, etilo, propilo, o isopropilo.
El grupo alquenilo C2-6 significa un grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado tal como grupos vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 1,3-butadienilo, pentenilo, y hexenilo.
El grupo alquinilo C2-6 significa un grupo alquinilo C2-6 lineal o ramificado tal como grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo.
El grupo cicloalquilo C3-8 significa grupos cicloalquilo C3-8 tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El grupo arilo significa un grupo fenilo o naftilo.
El grupo ar (alquilo Ci-d) significa un grupo ar (alquilo CI-B) tal como grupos bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, y naftilmetilo .
El grupo alcoxi Ci-e significa un grupo alquiloxi C1-6 lineal, cíclico o ramificado tal como grupos metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, ciclopropoxi , butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, ciclobutoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El grupo alcoxi Ci-3 significa un grupo metoxi, etoxi, propoxi, o isopropoxi.
El grupo (alcoxi C1-6) - (alquilo i-e) significa un grupo (alquiloxi Ci-ß) - (alquilo Ci-&) tal como grupos metoximetilo y 1-etoxietilo .
El grupo ar(alcoxi Ci-6) - (alquilo Ci-ß) significa un grupo ar(alquiloxi Ci-6) - (alquilo Ci-ß) tal como grupos benciloximetilo y fenetiloximetilo .
El grupo alcanoilo C2-6 significa un grupo alcanoilo C2-6 lineal o ramificado tal como grupos acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo, y pivaloilo.
El grupo aroilo significa un grupo benzoilo o naftoilo .
El grupo heterociclilcarbonilo significa un grupo nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinocarbonilo, o furoilo.
El grupo aminoacetilo (a-sustituido) significa un grupo aminoacetilo (a-sustituido) derivado a partir de un aminoácido (ejemplos incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, e hidroxiprolina) , de los cuales el N-terminal puede ser protegido.
El grupo acilo significa un grupo formilo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoilo, un grupo ftaloilo, un grupo alcanoilo C2-6, un grupo aroilo, un grupo heterociclilcarbonilo, o un grupo aminoacetilo (a-sustituido) .
El grupo acil (alquilo Ci-e) significa un grupo acil (alquilo C1-6) tal como grupos acetilmetilo, benzoilmetilo, y 1-benzoiletilo .
El grupo aciloxi (alquilo Ci-ß) significa un grupo aciloxi (alquilo Ci-ß) tal como grupos acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, benzoiloximetilo, y 1- (benzoiloxi) etilo .
El grupo alcoxicarbonilo Ci-6 significa un grupo alcoxicarbonilo Ci-ß lineal o ramificado tal como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, y 1, 1-dimetilpropoxicarbonilo .
El grupo ar(alcoxi CI-É) carbonilo significa un grupo ar (alquilo Ci-6) oxicarbonilo tal como grupos benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo .
El grupo ariloxicarbonilo significa un grupo feniloxicarbonilo o naft iloxicarbonilo .
El grupo alquilamino Ci-6 significa un grupo alquilamino Ci-6 lineal o ramificado tal como grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopro ilamino, butilamino, sec-butilamino terc-butilamino, pentilamino, y hexilamino .
El grupo alquilamino C1-3 significa un grupo metilamino, etilamino, propilamino, o isopropilamino.
El grupo di (alquilo Ci-6)amino significa un grupo di (alquilo Ciclamino lineal o ramificado tal como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di ( terc-butil ) amino, dipentilamino, dihexilamino, (etil) (metil) amino, y (metil) (propil) amino.
El grupo di (alquilo C1-3) amino significa un grupo di (alquilo C1-3) amino tal como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, (metil) (etil) amino, y (metil) (propil ) amino .
El grupo alquilsulfonilo Ci-s significa un grupo alquilsulfonilo C1-6 tales como grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, y propilsulfonilo .
El grupo arilsulfonilo significa un grupo bencensulfonilo, p-toluensulfonilo, o naftalensulfonilo .
El grupo alquilsulfoniloxi C1-6 significa un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 tales como grupos metilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi .
El grupo arilsulfoniloxi significa un grupo bencensulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi .
El grupo alquilsulfoninlamino C1-6 significa un grupo alquilsulfonilamino C1-6 tales como grupos metilsulfonilamino y etilsulfonilamino .
El grupo amino cíclico significa un grupo amino cíclico que tiene un anillo que contiene uno o más átomos de nitrógeno como heteroátomos , los cuales pueden contener además uno o más átomos seleccionados a partir de átomos de oxígeno y átomos de azufre, tales como azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piperidinilo, tetrahidropiridilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, homopiperazinilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y quinuclidinilo .
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que contiene solamente átomo de nitrógeno como un heteroátomo que constituye el anillo, tal como grupos azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, piridilo, homopiperidinilo, octahidroazocinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, homopiperazinilo, triazolilo, y tetrazolilo.
El grupo heterocíclico que contiene oxígeno monocíclico significa un grupo tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, o piranilo.
El grupo heterocíclico que contiene azufre monocíclico significa un grupo tienilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno monocíclico que contiene solamente átomos de nitrógeno y átomos de oxígeno como heteroátomos que constituyen el anillo, tales como grupos oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y morfolinilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre monocíclico que contiene solamente átomos de nitrógeno y átomos de azufre como heteroátomos que constituyen el anillo, tal como grupos tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiomorfolinilo, 1-óxidotiomorfolinilo, y 1 , 1-dióxidotiomorfolinilo .
El grupo heterocíclico monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno monocíclico, un grupo heterocíclico que contiene azufre monocíclico, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno monocíclico, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre monocíclico .
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico que contiene solamente átomos de nitrógeno como un heteroátomo que constituye el anillo, tal como grupos indolinilo, indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirazolopiridinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinolidinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, dihidroquinoxalinilo, quinoxalinilo, naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, y quinuclidinilo .
El grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico que contiene solamente átomos de oxígeno como un heteroátomo que constituye el anillo, tal como grupos 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo , isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromanilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, 1,3-benzodioxanilo, y 1, 4-benzodioxanilo.
El grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico que contiene solamente átomos de azufre como un heteroátomo que constituye el anillo, tal como grupos 2,3-dihidrobenzotienilo y benzotienilo .
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno bicíclico que contiene solamente átomos de nitrógeno y átomos de oxígeno como heteroátomos que constituyen el anillo, tal como grupos benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzomorfolinilo, dihidropiranopiridilo, dihidrodioxinopiridilo, y dihidropiridoxadinilo .
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre bicíclico que contiene solamente átomos de nitrógeno y átomos de azufre como heteroátomos que constituyen el anillo, tal como grupos benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, y benzotiadiazolilo .
El grupo heterocíclico bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico, un grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno bicíclico, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre bicíclico .
El grupo heterocíclico significa un grupo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico.
El grupo alquileno Ci-6 significa un grupo alquileno Ci-6 lineal o ramificado tal como grupos metileno, etileno, propileno, butileno, y hexileno.
El grupo alquileno C2-6 significa un grupo alquileno C2-6 lineal o ramificado tal como grupos etileno, propileno, butileno, y hexileno.
El grupo alquileno C1-3 significa un grupo metileno, etileno, o propileno.
El grupo alquenileno C2-6 significa un grupo alquenileno C2-6 lineal o ramificado tal como grupos vinileno, propenileno, butenileno, y pentenileno.
El grupo alquinileno C2-6 significa un grupo alquinileno C2-6 lineal o ramificado tal como grupos etinileno, propinileno, butinileno, y pentinileno.
El grupo hidrocarburo alicíclico divalente significa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno a partir de un anillo de hidrocarburo alicíclico, tal como grupos 1, 2-ciclobutileno, 1, 3 -ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1 , 3-ciclopentileno, 1 , 2 -ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, biciclo (3.2.1) octileno, biciclo (2.2.0) hexileno, y biciclo (5.2.0) nonileno.
El residuo de hidrocarburo alicíclico divalente de 4-, 5- o 6-elementos significa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno a partir de un anillo de hidrocarburo de 4-, 5- o 6-elementos, tal como 1 , 2 -ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1, 2 -ciclopentileno, 1 , 3 -ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1 , 3 -ciclohexileno, 1 , 4 -ciclohexileno, biciclo (3.2.1) octileno, y biciclo (2.2.0) hexileno.
El grupo hidrocarburo aromático divalente significa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno a partir de un anillo hidrocarburo aromático, tal como grupos fenileno, indenileno, naftileno, fluorenileno, fenantrenileno, antrileno, y pirenileno.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente significa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno a partir de un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, tal como azetidindiilo, pirrolidindiilo, pirrolinediilo, piperidindiilo, tetrahidropiridindiilo, homopiperidindiilo, imidazolidindiilo, imidazolindiilo, pirazolidindiilo, piperazindiilo, y homopiperazindiilo .
El grupo heterocíclico divalente significa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno a partir de un anillo heterocíclico, tal como grupos pirrolindiilo, furandiilo, tiofendiilo, pirazindiilo, piridindiilo, y pirimidindiilo .
El grupo sililo significa un grupo trimetilsililo, trietilsililo, o tributilsililo .
Ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6, y un grupo arilsulfoniloxi . El grupo alquilsulfoniloxi Ci-6, un grupo arilsulfoniloxi pueden ser sustituidos.
El grupo protector amino puede ser cualquier grupo que puede ser usado como un grupo protector usual de un grupo amino. Ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, pp.696 - 926 , 2 007 , John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos específicos incluyen un grupo ar(alquilo Ci-ß ) , un grupo (alcoxi Ci-ß) (alquilo Ci-ß) , un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, un grupo ar (alcoxi Ci-e ) carbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo arilsulfonilo, y un grupo sililo.
El grupo protector imino puede ser cualquier grupo que puede ser usado como un grupo protector usual de un grupo imino. Ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, p.696-868, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos específicos incluyen un grupo ar(alquilo Cis) , un grupo (alcoxi Ci-6) (alquilo Ci-ß) , un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, un grupo ar (alcoxi Ci-e) carbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo arilsulfonilo, y un grupo sililo.
El grupo protector hidroxilo puede ser cualquier grupo que puede ser usado como un grupo protector usual de un grupo hidroxilo. Ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, pp.16-299, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo ar(alquilo Ci-ß) , un grupo (alcoxi Ci-e) (alquilo Ci-e) , un grupo ar (alcoxi C1-6) (alquilo Ci-ß) , un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo Ci-e, un grupo ar (alcoxi C1-6) carbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranilo, y un grupo tetrahidropiranilo .
El grupo protector carboxilo puede ser cualquier grupo que puede ser usado como un grupo protector usual de un grupo carboxilo. Ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo arilo, un grupo ar (alquilo Ci-&) , un grupo (alcoxi Ci-6) (alquilo Ci-6) , un grupo ar (alcoxi Ci-e) (alquilo Ci-ß) , un grupo acil (alquilo Ci-ß) , un grupo aciloxi (alquilo Ci-6) , y un grupo sililo.
El hidrocarburo halogenado significa cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano .
El éter significa éter dietílico, diisopropiléter , dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dimetílico de etilenglicol , éter dimetílico de dietilenglicol , o éter dietílico de dietilenglicol.
El alcohol significa metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, o 2 -metil- 2 -propanol .
La cetona significa acetona, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona, o metilisobutilcetona .
El éster significa acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo.
La amida significa N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o N-metilpirrolidona .
El nitrilo significa acetonitrilo o propionitrilo.
El sulfóxido significa dimetilsulfóxido o sulfolano.
El hidrocarburo aromático significa benceno, tolueno, o xileno.
La base inorgánica significa hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butoxi sódico, terc-butoxi potásico, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio.
La base orgánica significa trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1 , 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (DBU) , 4-dimetilaminopiridina, o N-metilmorfolina .
El catalizador de paladio significa paladio de metal tal como paladio/carbono y paladio negro; una sal de paladio inorgánica tal como cloruro de paladio; una sal de paladio orgánica tal como acetato de paladio; un complejo de paladio orgánico tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio ( II) , dicloruro de 1,1' -bis- (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) , (E) -di (µ-acetato) bis (o- (di -o-tolilfosfino) bencil) dipaladio (II), y tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0) ,- o un complejo de paladio orgánico de polímero inmovilizado tal como bis (acetato) trifenilfosfinapaladio (II) soportado por polímero y di (acetato) diciclohexilfenilfosfinapaladio ( II ) soportado por polímero El ligando significa una trialquilfosfina tal como trimetilfosfina y tri-terc-butilfosfina; una tricicloalquilfosfina tal como triciclohexilfosfina ; una triarilfosfina tal como trifenilfosfina y tritolilfosfina ; un trialquil fosfito tal como trimetil fosfito, trietil fosfito y tributil fosfito; un tricicloalquil fosfito tal como triciclohexil fosfito; un triaril fosfito tal como trifenil fosfito; una sal de imidazolio tal como cloruro de 1,3-bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil) imidazolio; una dicetona tal como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; una amina tal como trimetilamina, trietilamina , tripropilamina, y triisopropilamina ; 1 , 1 ' -bis- (difenilfosfino) ferroceno, 2,21 -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo, 2 -diciclohexilfosfino- 2 ' , 61 -dimetoxibifenilo, 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 41 , 6 ' -triisopropilbifenilo, 2- (di-terc-butilfosfino) -2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo, 4,5' -bis (difenilfosfino) -9,9'-dimetilxanteno, o 2- (di-terc-butilfosfino) bifenilo.
Ejemplos de la sal del compuesto de Fórmula [1] incluye una sal usualmente conocida de un grupo básico tal como un grupo amino, o un grupo acídico tal como un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo.
Ejemplos de la sal del grupo básico incluyen sales con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, y ácido sulfúrico; sales con un ácido carboxílico orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético, y ácido trifluoroacético; y sales con un ácido sulfónico tal como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilensulf nico y ácido naftalensulfónico .
Ejemplos de la sal de un grupo acídico incluyen sales con un metal álcali tal como sodio o potasio; sales con un metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio; sales de amonio; y sales con una base orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N, -dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil -ß-fenetilamina, 1-efenamina y ?,?'-dibenciletilendiamina .
Entre las sales mencionadas anteriormente, ejemplos preferidos de la sal incluyen sales farmacológicamente aceptables .
El compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula general [1] : [Fórmula 7] (en la fórmula, R1, R2, R3 , R , R5 , Rs, R7, R8, R9, R10 , R11, R12 , X1, X2, X3, Z1, m y n tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) .
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno .
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo Ci-6 como R1 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido. El grupo alquilo Ci-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3.
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido. El grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3 el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede ser sustituido, preferiblemente además un grupo metilo el cual puede ser sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, el grupo alquenilo C2-6 o el grupo alquinilo C2-6 como R2 puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo acilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilsulfonilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo dialquilsulfonilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, y un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A.
El grupo sustituyente A consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente B, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente B, un grupo arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente B, un grupo alcoxi Ci- 6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente B, un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente B, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente B, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente B, y un grupo oxo.
El grupo sustituyente B consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, y un grupo oxo .
El sustituyente del grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, el grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido o el grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido como R2 es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-l, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-l, o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-l.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferiblemente un átomo de bromo.
El grupo alquilamino Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilamino C1-3, más preferiblemente un grupo metilamino o un grupo etilamino, preferiblemente además un grupo metilamino.
El grupo di (alquilo C1-6) es preferiblemente un grupo di (alquilo C1-3) , más preferiblemente un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino o un grupo (metil) (etil)amino, preferiblemente además un grupo dimetilamino .
El grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo azetidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo.
El grupo sustituyente A-l consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, y un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con un grupo hidroxilo. El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
R2 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de un grupo alquilamino C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-1 y un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-1, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de un grupo alquilamino C1-6 y un grupo di (alquilo Ci-6)amino, preferiblemente además un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo di (alquilo Ci-6)amino.
El grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo di (alquilo Ci-s)amino mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3 sustituido con un grupo di (alquilo C1-3) , más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo sustituido con un grupo di (alquilo C1-3) , preferiblemente además un grupo di (alquilo C1-3) aminometilo.
El grupo di (alquilo C1-3) aminometilo es preferiblemente un grupo dietilaminometilo o un grupo dimetilaminometilo, más preferiblemente un grupo dimetilaminometilo.
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, y R2 y R3 pueden unirse en conjunto para formar un enlace atómico. R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci - 6 , un grupo alquenilo C2-6, o un grupo alquinilo C2 -e , o R2 y R3 preferiblemente unirse en conjunto para formar un enlace atómico, y R3 es más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, preferiblemente además un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, o un grupo alquinilo C2-6 como R3 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido.
R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente un grupo alquilo Ci-s .
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 como R4 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, y un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A. m de R5 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno. m de R6 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, o R5 y R6 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo O- (alquileno Ci - s ) el cual puede ser sustituido, un grupo N (R13 )- (alquileno Ci-s ) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , un grupo (alquileno C1-3) -O- (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R13) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , y R6 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno. n de R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno. n de R8 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, o R7 y R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo 0- (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido, un grupo N (R14) - (alquileno Ci-e) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , un grupo (alquileno Ci~3) -O- (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R14) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , y R8 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo C1-6 como R5, R6, R7 o R8 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, y un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquileno C2-6, el grupo 0- (alquileno Ci-d) , el grupo N (R13) - (alquileno Ci-e) (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , un grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno C1-3) , o un grupo (alquileno Ci-3) - (R13) - (alquileno C1-3) (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) formado por R5 y R6 unidos en conjunto pueden ser sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo oxo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R13 o R14 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido .
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C2-6, un grupo 0- (alquileno Ci-ß) / un grupo M (R14) - (alquileno Ci-S) (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , un grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno C1-3) , o un grupo (alquileno C1-3) -N (R14) - (alquileno C1-3) (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) formado por R7 y R8 unidos en conjunto pueden ser sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, y un grupo oxo.
R9 es un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo heteroc clico el cual puede ser sustituido, o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , preferiblemente un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo heterociclico el cual puede ser sustituido, o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , más preferiblemente un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , preferiblemente además N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) .
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo Ci-6, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo arilo, el grupo alcoxi C1-6 o el grupo heterocíclico como R9 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo Ci-s, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, o el grupo cicloalquilo C3-8 como R15 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo arilo, o el grupo heterocíclico como R16 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo cicloalquilo C3-e el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo acilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilsulfonilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo dialquilsulfonilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, y un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo amino cíclico formado por R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, y un grupo oxo.
Ejemplos preferidos del grupo alcoxi Ci-ß el cual puede ser sustituido mencionado anteriormente como R9 incluyen un grupos alcoxi no sustituidos, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi , un grupo pentoxi, un grupo ciclopropoxi , un grupo ciclobutoxi, y un grupo ciclopentoxi , más preferiblemente un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, y un grupo ciclopropoxi.
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido como R9 incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo piperazinilo, un grupo triazolilo, un grupo morfolinilo, y así sucesivamente. Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo heterocíclico incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro y un grupo alquilo Ci-3 tal como un grupo metilo .
R15 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, preferiblemente además un átomo de hidrógeno .
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, y el grupo cicloalquilo C3-8 es preferiblemente un grupo ciclopropilo .
R16 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido o un grupo arilo el cual puede ser sustituido, preferiblemente además un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, particularmente de manera preferible un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi; un grupo di (alquilo C1-3) tal como dimetilamino ; un grupo arilo tal como un grupo fenilo; y un grupo heterocíclico tal como un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tienilo y un grupo morfolinilo, y ejemplos más preferidos incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; y un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi . Además, un grupo alquilo Ci-e que no tiene algún sustituyente también puede ser usado preferiblemente .
El grupo alquilo Ci-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo etilo o un grupo propilo, preferiblemente además un grupo propilo.
Ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen aquellos que no tienen algún sustituyente. Por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo son preferidos, y un grupo ciclopropilo es más preferido.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo arilo el cual puede ser sustituido incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-3 tal como un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo propilo; y un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi . Además, un grupo arilo que no tiene algún sustituyente también puede ser usado preferiblemente. El grupo arilo mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo fenilo.
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido incluyen un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi. Además, un grupo heterocíclico que no tiene algún sustituyente también puede ser usado preferiblemente. El grupo heterocíclico mencionado anteriormente es preferiblemente piridilo un grupo o un grupo quinolilo .
R10 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo arilo el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, preferiblemente además un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo Ci-6, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo arilo, el grupo alcoxi Ci-6 o el grupo heterocíclico como R10 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo arilo el cual puede ser sustituido incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro y átomo de cloro, y el grupo arilo es preferiblemente un grupo fenilo.
R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo C1-6, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6 o el grupo cicloalquilo C3-8 como R11 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A , un grupo arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A , un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A , un grupo alquilamino C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A , un grupo di (alquilo Ci -e ) amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A , y un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A .
R12 es un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido, preferiblemente un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, preferiblemente además un grupo arilo el cual puede ser sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo C1-6, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo arilo, el grupo heterocíclico, o el grupo carbamoilo como R12 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo acilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilsulfonilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo dialquilsulfonilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, y un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A.
El sustituyente del grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido como R12 es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-2, un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-2, un grupo alcoxi Ci-ß el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-2, un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-2, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-2, o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-2.
El grupo sustituyente A-2 consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi Ci-6, y un grupo heterocíclico.
El grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido como R12 es preferiblemente un grupo alquilo Ci-6 sustituido, más preferiblemente un grupo alquilo C1-3 sustituido, preferiblemente además un grupo metilo sustituido o un grupo etilo sustituido.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 sustituido es preferiblemente un grupo hidroxilo; un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo; o un grupo di (alquilo Ci-6)amino tal como un grupo dimetilamino . En particular, un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo es preferido.
El grupo arilo el cual puede ser sustituido como R12 es preferiblemente un grupo arilo sustituido, más preferiblemente un grupo fenilo sustituido.
El sustituyente del grupo fenilo sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo amino protegido con un grupo acilo; un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un grupo alquilo Ci-6 y un grupo cicloalquilo C3-8 un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo heterocíclico, más preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; o un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente además un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, o un grupo alcoxi C1-6, particularmente de manera preferiblemente un grupo ciano.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen un grupo ciclopropilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferiblemente un grupo metoxi , un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi .
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo pirazolilo y un grupo triazolilo.
Cuando el grupo arilo es un grupo fenilo, es preferido que el grupo fenilo no tenga algún sustituyente en la posición-o, sino tenga un sustituyente en la posición m-y/o p-, es más preferido que el grupo fenilo no tenga algún sustituyente en la posición-o, sino tenga un sustituyente en la posición m- o p-, y es todavía más preferido que el grupo fenilo tenga un sustituyente solamente en la posición-p.
Sustituyentes preferidos en la posición m o posición p son como se describen anteriormente.
El grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido como R12 es preferiblemente un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tienilo el cual puede ser sustituido, un grupo oxazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isotiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolopiridinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isoquinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo cinolinilo el cual puede ser sustituido, un grupo ftalazinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinoxalinilo el cual puede ser sustituido, un grupo benzofuranilo el cual puede ser sustituido, o un grupo benzotiazolilo el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido, o pirazolopiridinilo un grupo el cual puede ser sustituido, preferiblemente además un grupo piridilo el cual puede ser sustituido .
El sustituyente del grupo piridilo el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo alquilamino Ci-6 o un grupo heterocíclico, más preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alcoxi Ci-6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-ß es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El grupo alcoxi Ci-6 es preferiblemente un grupo metoxi , un grupo etoxi o un grupo propoxi , más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metox .
El grupo alquilamino C1-6 es preferiblemente un grupo metilamino, un grupo etilamino o un grupo propilamino, más preferiblemente un grupo metilamino o un grupo etilamino, preferiblemente además un grupo metilamino.
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo morfolinilo.
Cuando R12 es un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, preferiblemente es un grupo piridilo representado por la siguiente fórmula [I] - (1) o [I] - (2) : [Fórmula ??1) ' ??2) (en la fórmulas, R24, R25, R26 y R27 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilamino Ci-ß o un grupo heterocíclico, y * representa la posición de enlace) , más preferiblemente un grupo piridilo representado por la fórmula [I]-(2) .
Ejemplos preferidos de R24, R25, R26 y R27 son los mismos como aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes del grupo piridilo el cual puede ser sustituido. Es más preferido que uno de R24 y R25, o uno de R26 y R27 represente un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo piridilo el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-6; un grupo alcoxi Ci-ß; o un grupo di (alquilo Ci-6) amino, más preferiblemente un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-6; o un grupo alcoxi Ci-6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alcoxi Ci-e es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi .
El grupo alquilo Ci-e es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del grupo di (alquilo Ci-e) incluyen un grupo di (alquilo C1-3) tal como un grupo dimetilamino .
Cuando R12 es un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido, es preferiblemente un grupo indazolilo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas [II] - (1) hasta [II] - (4) : [Fórmula 9] (en la fórmula, R28, R30, R32 y R34 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi C1-6, R29, R31, R33 y R35 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi C1-6,- un grupo alcoxi C1-6; o un grupo di (alquilo Ci- 6)amino, y * representa la posición de enlace), más preferiblemente un grupo indazolilo representado por la fórmula [II] - (1) o [II] -(2), preferiblemente además un grupo indazolilo representado por la fórmula [II] -(1).
El grupo alcoxi C1-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi , preferiblemente además un grupo metoxi.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo Ci-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de fluoro o átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro .
Ejemplos preferidos del grupo di (alquilo Ci-e) incluyen un grupo di (alquilo C1-3) tal como un grupo dimetilamino .
R28, R30, R32 y R34 preferiblemente representan un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi C1-3, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo metoxietilo, preferiblemente además un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particularmente de manera preferible un átomo de hidrógeno.
R29, R31, R33 y R35 preferiblemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi Ci-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, preferiblemente además un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particularmente de manera preferible un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo indazolilo el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-6; o un grupo alcoxi Ci-6.
El grupo alcoxi Ci-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metoxi , un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
Cuando R12 es un grupo pirazolopiridinilo el cual puede ser sustituido, R12 es preferiblemente un grupo pirazolopiridinilo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas [III] - (1) hasta [III] -(4): [Fórmula 10] (en la fórmula, R36, R38, R40 y R42 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi C1-6, R37, R39, R41 y R43 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-6; o un grupo alcoxi Ci-6, y * representa la posición de enlace) , más preferiblemente un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [III] - (1) o [III] - (2) , preferiblemente además un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [III] -(2) .
El grupo alcoxi Ci-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
R36, R38, R40 y R42 son preferiblemente un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-3, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo o un grupo metoxi, preferiblemente además un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particularmente de manera preferible un átomo de hidrógeno.
R37, R39 , R41 y R43 son preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi Ci-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, preferiblemente además un átomo de hidrógeno.
Ejemplos preferidos del sustituyente del pirazolilo un grupo el cual puede ser sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo Ci-6 tal como un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tienilo el cual puede ser sustituido como R12 incluyen un grupo ciano y un grupo heterocíclico tal como un grupo carbamoilo.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo oxazolilo el cual puede ser sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo Ci-ß tal como un grupo butilo.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tiazolilo el cual puede ser sustituido como R12 incluyen un grupo ciano.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo isotiazolilo el cual puede ser sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo Ci-e tal como un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo benzotiazolilo el cual puede ser sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo Ci-6 tal como un grupo metilo.
Como el grupo isoquinolilo el cual puede ser sustituido, el grupo cinolinilo el cual puede ser sustituido, el grupo ftalazinilo el cual puede ser sustituido, el grupo quinoxalinilo el cual puede ser sustituido y el grupo benzofuranilo el cual puede ser sustituido como R12, aquellos que no tienen algún sustituyente también son preferidos.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido como R12 incluyen un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo.
X1 es un grupo representado por la fórmula general [2] [Fórmula 11] —X-X— [2] (en la fórmula, X4 y X5 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) .
X4 es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo representado por la fórmula general [3] : [Fórmula 12] (en la fórmula, R17, R18 y p tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) o un enlace atómico.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo hidrocarburo alicíclico divalente, el grupo hidrocarburo aromático divalente o el grupo heterocíclico divalente como X4 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo oxo .
Cuando X4 es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, ejemplos preferidos del grupo hidrocarburo alicíclico divalente incluyen un grupo ciclohexileno, y un grupo hidrocarburo alicíclico no sustituido también es preferido.
Cuando X4 es un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, ejemplos preferidos del grupo hidrocarburo aromático divalente incluyen un grupo fenileno, y un grupo hidrocarburo aromático no sustituido también es preferido.
Cuando X4 es un grupo heterocíclico divalente, ejemplos preferidos del grupo heterocíclico divalente incluyen un grupo piridindiilo, y un grupo heterocíclico no sustituido también es preferido.
Cuando X4 es un grupo representado por la fórmula general [3] : [Fórmula 13] (en la fórmula, R17, R18 y p tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , p de R17 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, o un R17 entre p de R17 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo (alquileno C1-3) -O el cual puede ser sustituido, un grupo (alquileno Ci-3)-N(R19) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , un grupo (alquileno Ci-3) -0- (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno Ci-3) -N (R19) -(alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , p de R18 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, o R17 y R18 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo 0-(alquileno Ci-e) el cual puede ser sustituido, un grupo N(R20)-(alquileno C±-e) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , un grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido, o un grupo (alquileno C1-3) -N (R20) -(alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , y p tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente. p de R17 son los mismos o diferentes, y preferiblemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, o enlazado con R4 para representar un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R19) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) .
El grupo alquilo C1-6 del grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, preferiblemente además un grupo metilo o un grupo etilo, particularmente de manera preferiblemente un grupo metilo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo C1-6 como R17 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido. Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi ; y un grupo arilo tal como un grupo fenilo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquileno Ci-6, el grupo (alquileno C1-3) -O, el grupo (alquileno Ci-3)-N(R19) (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , el grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno Ci-3) o el grupo (alquileno C1-3) -N (R19) - (alquileno Cl-3) (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) formado por R4 y R17 unidos en conjunto pueden ser sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo oxo.
El grupo alquileno C1-6 del grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido formado por R17 junto con R4 es preferiblemente un alquileno C1-3, más preferiblemente un grupo etileno.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-3 tal como un grupo metilo; y un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi .
El alquileno C1-3 del grupo (alquileno C1-3) -N (R19) -(alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) formado por R17 junto con R4 es preferiblemente un grupo alquileno C1-3, más preferiblemente un grupo etileno o un grupo trimetileno . Además, un grupo (alquileno C1-3) -N (R19) - (alquileno C1-3) no sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) también es preferido. p de R18 son los mismos o diferentes, y preferiblemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, o R17 y R18 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para representar un grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquileno C2-6, el grupo 0- (alquileno Ci-d ) , el grupo N (R20) - (alquileno Ci -e ) (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , el grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno C1-3) o un grupo (alquileno C1-3) -N (R20) - (alquileno C1-3) (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) formado por R17 y R18 unidos en conjunto pueden ser sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo oxo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R18 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alcoxi Ci-ß el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A y un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo Ci-e como 19 o R20 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido.
El grupo alquileno Ci-6 del grupo alquileno C±-e el cual puede ser sustituido formado por R17 junto con R4 mencionado anteriormente es preferiblemente un alquileno C1-3, más preferiblemente un grupo etileno.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquileno Ci-s el cual puede ser sustituido incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-3 tal como un grupo metilo; y un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi .
El grupo alquileno C1-3 del grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido formado por R17 y R18 unidos al mismo átomo de carbono y unidos en conjunto es preferiblemente un grupo etileno. Además, un grupo (alquileno i 3) -O- (alquileno C1-3) no sustituido también es preferido.
X5 representa un átomo de oxígeno, N(R21) (en la fórmula, R21 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , C(=0) , C (=0) -N (R21) (en la fórmula, R21 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) o un enlace atómico.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo Ci-6, el grupo alquenilo C2-6 o el grupo alquinilo C2-6 como R21 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido.
R21 de N(R21) es preferiblemente un átomo de hidrógeno, o R21 preferiblemente se une con R4 para formar un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido.
El grupo alquileno C1-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquileno C1-3, más preferiblemente un grupo etileno o un grupo trimetileno.
R21 de C (=0) -N (R21) es preferiblemente un átomo de hidrógeno .
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno Ci-ß formado por R4 y R21 unidos en conjunto puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo oxo. p es un número entero de 1 a 6, preferiblemente un número entero de 1 a 4 , más preferiblemente un número entero de 1 a 3 , preferiblemente además 1 o 2, particularmente de manera preferible 1.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquilo Ci-e, el grupo alquenilo C2-6 o el grupo alquinilo C2-6 como R22 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido y un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo Ci-s, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo arilo, el grupo alcoxi C1-6 o el grupo heterocíclico como R23 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo oxo.
X2 es un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno Ci - 6 , el grupo hidrocarburo alicíclico divalente, el grupo hidrocarburo aromático divalente o el grupo heterocíclico divalente como X2 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo alquilo Ci- 6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A, un grupo alcoxi Ci-ß el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A y un grupo oxo.
Cuando X2 es un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, el grupo alquileno Ci-6 del grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo trimetileno, más preferiblemente un grupo trimetileno.
El sustituyente del grupo alquileno Ci-6 del grupo alquileno Ci- e el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo oxo o un grupo alquilo Ci-6 , más preferiblemente un grupo alquilo C1-3, preferiblemente además un grupo metilo o un grupo etilo, particularmente de manera preferiblemente un grupo metilo. Además, como el grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquileno Cl-6 no sustituido es preferido.
Cuando X2 es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, el grupo hidrocarburo alicíclico divalente del grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo ciclobutileno, un grupo ciclopentileno o un grupo ciclohexileno, más preferiblemente un grupo ciclobutileno o un grupo ciclohexileno, preferiblemente además un grupo ciclobutileno .
El grupo ciclobutileno mencionado anteriormente es preferiblemente [Fórmula 14] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) , más preferiblemente [Fórmula 15] la fórmula, * representa la posición de enlace) El grupo ciclopentileno es preferiblemente [Fórmula 16] (en la fórmula, * representa posición de más preferiblemente [Fórmula 17] (en la fórmula, representa la posición de enlace) , más preferiblemente [Fórmula 18] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) El grupo ciclohexileno es preferiblemente [Fórmula 19] (en la fórmula, representa la posición enlace) , más preferiblemente [Fórmula 20] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) , todavía más preferiblemente [Fórmula 21] (en la fórmula, representa la posición de enlace) .
Además, como el grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente no sustituido es preferido.
Cuando X2 es un grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido, el grupo hidrocarburo aromático del grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo fenileno.
El grupo fenileno mencionado anteriormente es preferiblemente [Fórmula 22] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) .
Cuando X2 es un grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido, el sustituyente del grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo alcoxi Ci-6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi .
Además, como el grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente no sustituido es preferido.
Cuando X2 es un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido, el grupo heterocíclico del grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo pirrolidindiilo, un grupo piperidindiilo, un grupo tetrahidropiridindiilo, un grupo piridindiilo , un grupo isoxazoldiilo, un grupo oxadiazoldiilo, un grupo benzoimidazoldiilo o un grupo benzooxazoldiilo, más preferiblemente un grupo pirrolidindiilo, un grupo piperidindiilo, un grupo tetrahidropiridindiilo, un grupo piridindiilo, un grupo isoxazoldiilo o un grupo oxadiazoldiilo, preferiblemente además un grupo piperidindiilo, un grupo tetrahidropiridindiilo o un grupo piridindiilo, particularmente de manera preferible un grupo piridindiilo.
Además, como el grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico no sustituido divalente es preferido.
X3 es un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo 0- (alquileno Ci-6) el cual puede ser sustituido, un grupo S (O) q- (alquileno Ci-e) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, q representa 0, 1 o 2) , un grupo N (R22) - (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente), N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) o un enlace atómico.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes , el grupo alquileno C1-6, el grupo alquenileno C2-6 , el grupo alquinileno C2-6, el grupo O- (alquileno Ci-e) , el grupo (0)q-( alquileno Ci-ß) o el grupo N (R22) - (alquileno Ci-ß) (en la fórmula, R22 y q tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) como X3 puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo oxo.
Los compuestos en donde X3 es un grupo alquinileno C2- 6 el cual puede ser sustituido o N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) son preferidos, y los compuestos en donde X3 es un grupo etinileno son más preferidos.
X3 es preferiblemente un grupo alquileno Ci-ß, un grupo alquenileno C2-6, un grupo alquinileno C2-6, un grupo S (0) q- (alquileno Ci-e) (en la fórmula, q tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente), N (R22) -C (=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) o un enlace atómico, más preferiblemente un grupo alquinileno C2-6 o N (R22) -C (=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , preferiblemente además un grupo alquinileno C2-6.
En cuanto a X3, el grupo alquileno C1-6 es preferiblemente un grupo etileno, el grupo alquenileno C2-6 es preferiblemente un grupo etenileno, el grupo alquinileno C2-6 es preferiblemente un grupo etinileno, el grupo alquileno C1-6 del grupo 0- (alquileno Ci-ß) es preferiblemente un grupo metileno, el grupo alquileno Ci-6 del grupo S (0) q- (alquileno Ci-d) (en la fórmula, q tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) es preferiblemente un grupo metileno, q es preferiblemente un número entero de 0, el grupo alquileno Ci-s del grupo (R22) - (alquileno C1-6) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) es preferiblemente un grupo metileno, R22 del grupo N (R22) - (alquileno C1-6) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R22 de N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Z1 es un átomo de nitrógeno o C(R23) (en la fórmula, R23 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , preferiblemente un átomo de nitrógeno. m es un número entero de 0 hasta 6, preferiblemente un número entero de 0 hasta 3, más preferiblemente un número entero de 0 hasta 2, preferiblemente además un número entero de 0 o 1, particularmente de manera preferible un número entero de 0. n es un número entero de 0 hasta 6, preferiblemente un número entero de 0 hasta 3, más preferiblemente un número entero de 0 hasta 2, preferiblemente además un número entero de 0 o 1, particularmente de manera preferible un número entero de 0.
Como el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general [1] , los compuestos preferidos incluyen los siguientes compuestos.
Los compuestos en donde R1 es un átomo de hidrógeno son preferidos.
Los compuestos en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido son preferidos, los compuestos en donde R2 es un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido son más preferidos, y los compuestos en donde R2 es un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo di (alquilo Ci-6)amino son además preferidos.
Los compuestos en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido son preferidos, y los compuestos en donde R3 es un átomo de hidrógeno son más preferidos.
Los compuestos en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido son preferidos, y los compuestos en donde R4 es un grupo alquilo Ci-6 son más preferidos.
Los compuestos en donde R5, R6, R7 y R8 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 son preferidos, y los compuestos en donde R5, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno son más preferidos.
Los compuestos en donde R9 es N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) son preferidos.
Los compuestos en donde R10 es un átomo de hidrógeno son preferidos.
Los compuestos en donde R11 es un átomo de hidrógeno son preferidos.
Los compuestos en donde R12 es un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido son preferidos, los compuestos en donde R12 es un grupo fenilo el cual puede ser sustituido, un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, un grupo oxazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isoquinolilo el cual puede ser sustituido o un grupo cinolilo el cual puede ser sustituido son preferidos .
Los compuestos en donde X1 es -X4-X5- (en la fórmula, X4 y X5 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) son preferidos, y los compuestos en donde X1 es -X4-X5- (en la fórmula, X4 representa un grupo representado por la fórmula general [3] : [Fórmula 23] (en la fórmula, R17, R18 y p tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , y X5 representa C(=0)-NH) son más preferidos.
Los compuestos en donde X2 es un grupo alquileno bCi-6 el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido son preferidos, y los compuestos en donde X2 es un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente de anillo de 4-, 5 o 6-elementos el cual puede ser sustituido son más preferidos.
Los compuestos en donde Z1 es un átomo de nitrógeno son preferidos.
Como los compuestos de la presente invención, aquellos representados por la siguiente fórmula general [1] - (1) : [Fórmula 24] (en la fórmula, R2a, R4a, R17a, R17b, R18b, R9a, R12a, X2a, y X3a tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) son preferidos.
R2a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, preferiblemente un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido.
El grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo Ci-3 el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede ser sustituido, preferiblemente además un grupo metilo el cual puede ser sustituido.
El sustituyente del grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido como R2a es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3 o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferiblemente un átomo de bromo.
El grupo alquilamino Ci-e es preferiblemente un grupo alquilamino C1-3, más preferiblemente un grupo alquilamino C1-2, preferiblemente además un grupo metilamino.
El grupo di (alquilo C1-6) es preferiblemente un grupo di (alquilo C1- 3 ) , más preferiblemente un grupo di (alquilo Ci-2)amino, preferiblemente además un grupo dimetilamino .
El grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo azetidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo.
El grupo sustituyente A-3 consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido y un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con un grupo hidroxilo .
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El sustituyente del grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido como R2a es más preferiblemente un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-1 o un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-1, todavía más preferiblemente un grupo alquilamino Ci-6 o un grupo di (alquilo Ci-6)amino, preferiblemente además un grupo di (alquilo Ci-6) amino .
Como el grupo alquilo Ci-ß sustituido con un grupo di (alquilo Ci-e) amino mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3 sustituido con un grupo di (alquilo C1-3) , más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo sustituido con un grupo di (alquilo C1-3) , preferiblemente además un grupo di (alquilo C1-3) aminometilo.
El grupo di (alquilo C1-3) aminometilo es preferiblemente un grupo dietilaminometilo o un grupo dimetilaminometilo, más preferiblemente un grupo dimetilaminometilo .
R4a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6, más preferiblemente un grupo alquilo Ci-6.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
R17a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, siempre que R17a pueda formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente el cual puede ser sustituido junto con R4a, el átomo de nitrógeno al cual R4a se une, y el átomo de carbono al cual R17a se une, y R17a es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6.
Además, cuando R17a es un grupo alquilo C1-6, es preferiblemente [Fórmula 25] (en la fórmula, * es la posición enlazante en el lado del átomo de nitrógeno, y ** es la posición enlazante en el lado del átomo de carbono) .
El grupo alquilo C1-6 del grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, preferiblemente además un grupo metilo o un grupo etilo, particularmente de manera preferiblemente un grupo metilo.
El sustituyente del grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi Ci-6 tal como un grupo metoxi; o un grupo arilo tal como un grupo fenilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente el cual puede ser sustituido formado por R17a, R4 , el átomo de nitrógeno al cual R4a se une y el átomo de carbono al cual R17a se une, unidos en conjunto es preferiblemente un grupo azetidindiilo, un grupo pirrolidindiilo, un grupo piperidindiilo, un grupo homopiperidindiilo, un grupo piperazindiilo o un grupo homopiperazindiilo más preferiblemente un grupo azetidindiilo o un grupo pirrolidindiilo .
El sustituyente del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo Ci-3 tal como un grupo metilo; o un grupo alcoxi Ci-6 tal como un grupo metoxi. Además, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente no sustituido también es preferido.
R17b y R18b son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, siempre que, R17b y R18b pueden formar C(=0) junto con el átomo de carbono al cual se unen, o R17b y R18b pueden formar un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido junto con el átomo de carbono al cual se unen, preferiblemente R17b y R18b representan un grupo alquilo Ci-6, o R17b y R18b forman C(=0) junto con el átomo de carbono al cual se unen, más preferiblemente R17b y- R18b forman C(=0) junto con el átomo de carbono al cual se unen.
El grupo alquilo Ci-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo tetrahidropirandiilo . Además, como el grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico no sustituido también es preferido.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo hidroxilo; o un grupo alcoxi C1-6 tal como un grupo metoxi.
R9 es un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , preferiblemente un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , más preferiblemente un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido o N(R15) (R16) , preferiblemente además N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) .
Ejemplos preferidos del grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido mencionado anteriormente incluyen aquellos que no tienen algún sustituyente, por ejemplo, un grupo metoxi , un grupo etoxi , un grupo propoxi , un grupo butoxi, pentiloxi un grupo, un grupo ciclopropoxi , un grupo ciclobutoxi, ciclopentiloxi un grupo y así sucesivamente, preferiblemente un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, y un grupo ciclopropoxi.
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo piperazinilo, un grupo triazolilo, un grupo morfolinilo, y así sucesivamente. Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo heterocíclico incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro y un grupo alquilo C1-3 tal como un grupo metilo.
R15 de N (R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-s el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, preferiblemente además un átomo de hidrógeno .
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, y ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen ciclopropilo .
R16 de N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido o un grupo arilo el cual puede ser sustituido, preferiblemente además un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, particularmente de manera preferible un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi ; un grupo di (alquilo C1-3) tal como dimetilamino; un grupo arilo tal como un grupo fenilo; y un grupo heterocíclico tal como un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tienilo y un grupo morfolinilo, y es preferiblemente un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro; o un grupo alcoxi C1- 3 tal como un grupo metoxi. Además, un grupo alquilo C1-6 que no tiene algún sustituyente también puede ser usado preferiblemente.
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente un grupo etilo o un grupo propilo, preferiblemente además un grupo propilo.
Ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen aquellos que no tienen algún sustituyente. Por ejemplo, tal un grupo cicloalquilo C3-5 como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo es preferido, y un grupo ciclopropilo es más preferido.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido incluyen un grupo alcoxi C1-3 tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi . Además, un grupo heterocíclico que no tiene algún sustituyente también puede ser usado preferiblemente . El grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo piridilo o un grupo quinolilo .
R12a es un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, preferiblemente un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo arilo el cual puede ser sustituido.
El sustituyente del grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido como R12a es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino el cual puede ser protegido, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-4, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-4, un grupo alcoxi Ci-e el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-4, un grupo alquilamino Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-4, un grupo di (alquilo Ci-6) amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-4, o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-4.
El grupo sustituyente A-4 consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3-e, un grupo alcoxi Ci-6 y un grupo heterocíclico .
El grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido como R12a es preferiblemente un grupo alquilo Ci-6 sustituido, más preferiblemente un grupo alquilo C1-3 sustituido, preferiblemente además un grupo metilo o un grupo etilo sustituido .
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 sustituido es preferiblemente un grupo hidroxilo; un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo; o un grupo di (alquilo Ci-6)amino tal como un grupo dimetilamino . En particular, un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo es preferido.
El grupo arilo el cual puede ser sustituido como R12a es preferiblemente un grupo arilo sustituido, más preferiblemente un grupo fenilo sustituido.
El sustituyente del grupo fenilo sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo amino protegido con un grupo acilo; un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un grupo alquilo C1-6 y un grupo cicloalquilo C3-8; un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo heterocíclico, más preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; o un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente además un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 o un grupo alcoxi Ci-6, particularmente de manera preferiblemente un grupo ciano.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen un grupo ciclopropilo .
El grupo alcoxi C1-6 es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi .
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo pirazolilo y un grupo triazolilo.
Cuando el grupo arilo es un grupo fenilo, es preferido que el grupo fenilo no tenga algún sustituyente en la posición-o, sino tenga un sustituyente en la posición m-y/o p-, es más preferido que el grupo fenilo no tenga algún sustituyente en la posición-o, sino tenga un sustituyente en la posición m- o p-, y es todavía más preferido que el grupo fenilo tenga un sustituyente solamente en la posición-p.
Sustituyentes preferidos en la posición m o posición p son como se describen anteriormente.
El grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido como R12 es preferiblemente un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tienilo el cual puede ser sustituido, un grupo oxazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isotiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolopiridinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isoquinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo cinolinilo el cual puede ser sustituido, un grupo ftalazinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinoxalinilo el cual puede ser sustituido, un grupo benzofuranilo el cual puede ser sustituido o un grupo benzotiazolilo el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido o pirazolopiridinilo un grupo el cual puede ser sustituido, preferiblemente además un grupo piridilo el cual puede ser sustituido .
El sustituyente del grupo piridilo el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo alcoxi Ci-s, un grupo alquilamino Ci-6 o un grupo heterocíclico, más preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alcoxi Ci-e.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-ß es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi .
El grupo alquilamino C1-6 es preferiblemente un grupo metilamino, un grupo etilamino o un grupo propilamino, más preferiblemente un grupo metilamino o un grupo etilamino, preferiblemente además un grupo metilamino.
Ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo morfolinilo.
Cuando R12a es un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, preferiblemente es un grupo piridilo representado por la siguiente fórmula [I] - (1) o [I]-(2) : [Fórmula 26] [ l ] -(1) ' M -(2) (en la fórmulas, R24, R25, R26 y R27 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , más preferiblemente un grupo piridilo representado por la fórmula [I] - (2) .
Ejemplos preferidos de R24, R25, R26 y R27 son los mismos como aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes del grupo piridilo el cual puede ser sustituido. Es más preferido que uno de R24 y R25, o uno de R26 y R27 sea un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo piridilo el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-6; un grupo alcoxi Ci-6; o un grupo di (alquilo Ci-6)amino, más preferiblemente un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-6; o un grupo alcoxi Ci-ß .
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alcoxi Ci-e es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi .
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del grupo di (alquilo Ci-6) incluyen un grupo di (alquilo C1-3) tal como un grupo dimetilamino .
Cuando R12a es un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido, es preferiblemente un grupo indazolilo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas [II] - (1) hasta [II] - (4) : [Fórmula 27] (en la fórmula, R28, R2S, R30 , R31, R32 , R33 , R34 , R35 y * tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , más preferiblemente un grupo indazolilo representado por la fórmula [II] - (1) o [II] -(2), preferiblemente además un grupo indazolilo representado por la fórmula [II] - (1) .
El grupo alcoxi Ci-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de fluoro o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
Ejemplos preferidos del grupo di (alquilo Ci-e) incluyen un grupo di (alquilo C1-3) tal como un grupo dimetilamino .
R28, R30, R32 y R34 preferiblemente representan un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi C1-3, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo metoxietilo, preferiblemente además un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particularmente de manera preferible un átomo de hidrógeno.
R29 , R31, R33 y R35 preferiblemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi Ci-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, preferiblemente además un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particularmente de manera preferible un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo indazolilo el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi Ci-6; o un grupo alcoxi Ci-6.
El grupo alcoxi Ci-6 es preferiblemente un grupo metoxi , un grupo etoxi o un grupo propoxi , más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi .
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
Cuando R12a es un grupo pirazolopiridinilo el cual puede ser sustituido, R12a es preferiblemente un grupo pirazolopiridinilo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas [III] - (1) hasta [III] - (4) : [Fórmula 28] (en la fórmula, R36 , R37, R38 , R39 , R40 , R41, R42, R43 y * tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente) , más preferiblemente un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [III] - (1) o [III] -(2), preferiblemente además un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [III] -(2) .
El grupo alcoxi Ci-6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
R36, R38 , R40 y R42 preferiblemente representan un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 el cual puede ser sustituido con un grupo alcoxi C1-3, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo o un grupo metoxi, preferiblemente además un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particularmente de manera preferible un átomo de hidrógeno.
R37, R39, R41 y R43 preferiblemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi Caer más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, preferiblemente además un átomo de hidrógeno .
Ejemplos preferidos del sustituyente del pirazolilo un grupo el cual puede ser sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo C1-6 tal como un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tienilo el cual puede ser sustituido como R12a incluyen un grupo ciano y un grupo heterocíclico tal como un grupo carbamoilo .
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo oxazolilo el cual puede ser sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo Ci-6 tal como un grupo butilo.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tiazolilo el cual puede ser sustituido como R12a incluyen un grupo ciano.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo isotiazolilo el cual puede ser sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo Ci-6 tal como un grupo metilo.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo benzotiazolilo el cual puede ser sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo Ci-6 tal como un grupo metilo.
Como el grupo isoquinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo cinolinilo el cual puede ser sustituido, un grupo ftalazinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinoxalinilo el cual puede ser sustituido y un grupo benzofuranilo el cual puede ser sustituido como R12a, aquellos que no tienen algún sustituyente también son preferidos.
Ejemplos preferidos del sustituyente del grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido como R12a incluyen un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo.
X2a es un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, preferiblemente un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, más preferiblemente un grupo alquileno Ci-e el cual puede ser sustituido.
Cuando X2a es un grupo alquileno Ci-e el cual puede ser sustituido, el grupo alquileno Ci-6 del grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo trimetileno, más preferiblemente un grupo trimetileno.
El sustituyente del grupo alquileno Ci-6 del grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo alquilo Ci-6, más preferiblemente un grupo alquilo Ci-3, preferiblemente además un grupo metilo o un grupo etilo, particularmente de manera preferiblemente un grupo metilo. Además, como el grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquileno Ci-6 no sustituido es preferido.
Cuando X2a es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, el grupo hidrocarburo alicíclico divalente del grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo ciclobutileno, un grupo ciclopentileno o un grupo ciclohexileno, más preferiblemente un grupo ciclobutileno o un grupo ciclohexileno, preferiblemente además un grupo ciclobutileno .
El grupo ciclobutileno mencionado anteriormente es preferiblemente [Fórmula 29] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) , más preferiblemente [Fórmula 30] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) .
El grupo ciclopentileno es preferiblemente [Fórmula 31] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) , más preferiblemente [Fórmula 32] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) , más preferiblemente [Fórmula 33] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) El grupo ciclohexileno es preferiblemente [Fórmula 34] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) , más preferiblemente [Fórmula 35] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) , todavía más preferiblemente [Fórmula 36] * (en la fórmula, * representa la posición de enlace) .
Además, como el grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente no sustituido es preferido.
Cuando X2a es un grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido, el grupo hidrocarburo aromático del grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido es preferiblemente un grupo fenileno.
El grupo fenileno mencionado anteriormente es preferiblemente [Fórmula 37] (en la fórmula, * representa la posición de enlace) .
Cuando X2a es un grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido, el sustituyente del grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo alcoxi Ci-6 el cual puede ser sustituido con un átomo de halógeno .
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferiblemente un átomo de fluoro o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de fluoro.
El grupo alquilo Ci-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-3, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, preferiblemente además un grupo metilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferiblemente un grupo metoxi , un grupo etoxi o un grupo propoxi , más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, preferiblemente además un grupo metoxi.
Además, como el grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente no sustituido es preferido.
X3a es un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido o N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , preferiblemente un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido .
El grupo alquinileno C2- 6 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo etinileno, R22 de N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Además, como el grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinileno C2-6 no sustituido es preferido.
Ejemplos de compuestos preferidos entre los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos .
- (S , E) -N- (3- (2- (4- (Dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin- 5 -carboxamida [Compuesto No. 2-12] - (S,E) -2- ( (4 -Carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4-(dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -4-(propilamino) irimidin- 5 -carboxamida [Compuesto No. 3-1] - (E) -2- ( (4 -Carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) actamido) ciclohexil) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxamida [Compuesto No. 3-4] - (S,E) -2- ( (4-Carbamoilfenil)amino) -N- (3- (2- (4- (dietilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida [Compuesto No. 4-8] - (S, E) -2- ( (4 -Carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) propil) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida [Compuesto No. 5-1] - (S,E) -N- (3- (2- (4- (Dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -2- (isoquinolin-6-ilamino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida [Compuesto No. 6-9] - (S,E) -2- (Cinolin-6-ilamino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida [Compuesto No. 6-11] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) - 4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-1] - (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-Cianofenil) amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4-(dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-3] - (S,E) -4- ( (5- (5- (2- (4- (Dimetilamino) -N-metil-2-butenamido)prqpanamido) -1-pentin-l-il) -4- (propilamino)pirimidin-2-il) amino)benzamida [Compuesto No. 7-4] - (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) - 1-oxopropan- 2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-5] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-fluorofenil)amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2-butenamida [Conpuesto No. 7-8] - (E) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-9] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxobutan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-17] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil)amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-20] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (6-fluoropiridin-3-il)amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-21] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (6-fluoropiridin-3-il)amino) -4- ( (4-metoxifenil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-22] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- (2- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-24] - (S,E) -N- (5- (2- ( (4-Cianofenil)amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-33] - (S,E) -N- (1- ( (5- (4- (Ciclopropilamino) -2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-42] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino) -4- ( (3-fluoropropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-56] - (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-Cianofenil)amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -3-hidroxi-l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-62] - (2Sf 4R) -1- ( (E) -4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (3-f luorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-66] - (2S,4S) -1- ( (E) -4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoro-N- (5-(2- ( (3-f luorofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-72] -(2S,4S)-l-((E)-4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5-(2 - ( (3 - f luorofenil ) amino) -4 - (metilamino) pirimidin-5 - il) -4 -pentin-l-il) -4-metoxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-73] - (2S,4S) -1- ( (E) -4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -4-f luoro-N- (5- (2- ( (4-f luorofenil) amino) -4-(metilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin- 2-carboxamida [Compuesto No. 7-80] - (2S,4R) -1- ( (E) -4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -4- fluoro-N- (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-81] - (2S,4S) -1- ( (E) -4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -4-metoxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-82] - (2S,4R) -1- ( (E) -4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (nietilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -4-metoxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-83] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)azetidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-86] - (2S,4S) -N- (5- (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4-(metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoropirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 7-87] - (E) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -4-(dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 7-88] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 8-1] - (S,E) -4- ( (5- ( (3- (2- (4- (Dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) ropanamido) fenil) etinil) -4- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida [Compuesto No. 8-2] - (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4- (pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 9-1] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (2-f luoropiridin-4-il) amino) -4- (pirrolidin-l-il)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 9-12] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (2-fluoropiridin-4-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 9-13] - (S,E) -N- (1- ( (5- (4- (Ciclopropilamino) -2- ( (2-f luoropiridin- 4- il) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 9-15] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (3-metilisotiazol-5-il) amino) -4- (prcpilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-i 1 ) amino ) - 1 - oxopropan- 2 - i 1 ) - 2 -butenamida [Compuesto No . 9-30] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (4- ( (3-metoxipropil ) amino) -2 - ( (2-metoxipiridin-4 - il) amino) pirimidin- 5- il) -4-pentin-l-il) amino) -1 -oxopropan- 2 -il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 9-31] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (4- ( (3-metoxipropil) amino) -2 - ( (metoxipiridin-4 - il ) amino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2 -carboxamida [Compuesto No. 9-32] -(2S,4S)-l-((E)-4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -4-f luoro-N- (5- (4- ( (3-metoxipropil) amino) -2- ( (metoxipiridin-4-il) amino) pirimidin-5- il ) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2 -carboxamida [Compuesto No. 9-34] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (2-metaxipiridin-4-il) amino) -4- (propilamino)pirimi<ün-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida [Conpuesto No. 9-35] - (2S,4S) -1- ( (E) -4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoro-N- (5- (2- ( (2-metoxipiridin-4-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 9-37] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- (2- ( (5- (2- ( (2-metoxipiridin-4-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 9-38] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) - 4- ( (4-metoxifenil) amino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 10-3] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4-morfolinopirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 10-5] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4-( (3-fluoropropil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 10-21] - (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-Cianofenil)amino) -4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) ) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 10-25] - (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4- ( (3-fluoropropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) ) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 10-29] - (S,E) -4- (Dimetilamino) ) -N- (1- ( (5- (4- (etilamino) -2- ( (1- metil-lH-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-Ttietil-2-butenamida [Conpuesto No. 10-53] - (S,E) -N- (1- ( (5- (4- (Ciclopropilamino) -2- ( (1-metil-lH-indazol-5-il) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) ) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 10-54] - (S,E) -4- (Dimetilamino) ) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (1-metil-lH-indazol-5-il) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) - 1-oxopropan-2-il) -2-butenamida [Compuesto No. 10-56] - (S,E) -N- (5- (2- ( (lH-Indazol-5-il)amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 10-66] - (S,E) -N- (5- (2- ( (lH-Indazol-5-il) amino) -4-(etilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 10-67] - (S,E) -N- (5- (2- ( (lH-Indazol-5-il) amino) -4- ( (3-metoxipropil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- (4- (dimetilamino) - 2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 10-68] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil)amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-1] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil)amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclobutil)amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-8] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4-(metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-9] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-13] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4-(metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-14] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-Cianofenil) amino) -4-(metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-15] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-16] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-19] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-Cianofenil) amino) -4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 13-20] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S*,3R*) -3- ( (2- ( (2- fluoropiridin-4-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 14-4] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (2-metoxipiridin-4-il)amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Conpuesto No. 14-6] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4-(metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 15-5] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S*,3R*) -3- ( (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 15-8] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S\3R*) -3- ( (4- (Ciclopropilamino) -2- ( (4-fluorofenil) amino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 15-9] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S*,3R*) -3- ( (4- (Ciclopropilamino) -2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino)pirimidin-5-il)etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No 15-10] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3-fluoropropil) amino) irimidin-5-il)etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 15-13] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (4-Cianofenil) amino) -4- ( (3- fluoropropil) amino) irimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 15-14] - (E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3-metoxipropil)amino) irimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 15-15] - (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-Cianofenil) mino) -4- ( (3-metoxipropil) amino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 15-16] -(E) -4- (Dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (3-fluoro- 4-metoxifenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 21-32] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (2-metilpiridin-4-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -2-butenamida [Compuesto No. 22-1] - (S,E) -N- (1- ( (5- (2- (Benzo [d] tiazol-6-ilamino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4-(dimetilamino) -N-metil-2-butenamida [Compuesto No. 22-6] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (1-metil-lH-indazol-5-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 22-31] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (1-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 22-43] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (1- (2-metoxietil) -lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino) -4- (prcpilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Conpuesto No. 22-44] - (S,E) -4- (Dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -2-butenamida [Compuesto No. 22-51] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto No. 22-56] - (S,E) -1- (4- (Dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (3-metoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)pirrolidin-2-carbQxamida [Compuesto No. 22-57] Cuando existen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc.) de los compuestos de la fórmula general [1] y sales de los mismos, caerán dentro del alcance de la presente invención, y anhídridos, solvatos, hidratos y cristales de varias formas de los mismos, también caerán dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general [1] tienen actividad de inhibición de FLT3 superior, y son útiles para el tratamiento de una enfermedad o condición que se refiere a FLT3. El tratamiento significa un tratamiento profiláctico, tratamiento terapéutico etc.
El tratamiento profiláctico significa un tratamiento para inhibir el comienzo, reducir el riesgo del comienzo, retardar el comienzo, etc.
El tratamiento terapéutico significa un tratamiento para mejorar una enfermedad o condición objetivo, o suprimir (mantener o retardar) el agravamiento de la enfermedad o condición.
La enfermedad o condición que se refiere a FLT3 significa un cualquiera de las enfermedades y condiciones que pueden ser tratadas inhibiendo FLT3. Ejemplos incluyen, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL ) , leucemia mieloide aguda ( AML ) , leucemia promielocítica aguda (APL ) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia neutrofílica crónica (CL) , leucemia aguda no diferenciada (AUL) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) , leucemia prolinfocítica (PML) , leucemia mielomonocítica juvenil (LJMML) , ALL de células T de adulto, síndrome mielodisplásico (MDS) , y trastorno mieloproliferativo ( MPD ) , AML y APL son ejemplos preferidos, y AML es un ejemplo más preferido.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general [1] son también útiles como compuestos de siembra, compuestos conductores, o intermediarios para la búsqueda de un compuesto útil para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades relacionadas con FLT3.
Posteriormente, serán explicados los métodos para preparar los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son preparados por una combinación de métodos per se conocidos, y por ejemplo, pueden ser preparados por los métodos de preparación mostrados abajo.
[Método de preparación 1] [Fórmula 38] (En la fórmula, Ra representa un grupo protector amino o un grupo protector imino; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9 , R10 , R11, R12 , X1, X2, X3, Z1, m y n tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente.) (1-1) Los compuestos de la fórmula general [5] pueden ser preparados llevando a cabo la desprotección de un compuesto de la fórmula general [4] .
Esta reacción puede ser realizada mediante, por ejemplo, el método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. (1-2) Como los compuestos de la fórmula general [6a] , por ejemplo, el ácido crotónico, el ácido 4-dimetilaminocrotónico, y así sucesivamente son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [1] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [5] con un compuesto de la fórmula general [6a] en la presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido, y una base.
Esta reacción puede ser realizada mediante, por ejemplo, el método descrito en Chemical Reviews, vol . 97, p.2243, 1997, Chemical Sinthesis de Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation de Noncoded Amino Acids into Peptides, o Tetrahedron, vol. 60, p.2447, 2004, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis.
El solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, en la medida que se elija un solvente que no afecte la reacción, y ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éters, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos, y estos solventes pueden ser usados como una mezcla.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen amidas, y N, N-dimetilformamida es más preferido.
Aunque la cantidad del solvente a ser usado no está particularmente limitada, puede ser 1 hasta 500 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [5] .
Ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 10 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [5] .
Ejemplos del agente de condensación usado para esta reacción incluyen, por ejemplo, carbodiimidas tales como N, N 1 -diciclohexilcarbodiimida y l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida; compuestos de carbonilo tales como carbonildiimidazol; azidas de ácido tales como difenilfosforil azida; cianuros de ácido tales como dietilfosforil cianuro; 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina; hexafluorofosfato de 0-benzotriazol -l-il-1,1,3, 3-tetrametiluronio ; hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3 -tetrametiluronio, y así sucesivamente .
Ejemplos del haluro de ácido usados para esta reacción incluyen, por ejemplo, haluros de ácido carboxílico tales como cloruro de acetilo y cloruro de trifluoro acetilo; haluros de ácido sulfónico tales como cloruro de metansulfonilo y cloruro de para-toluensulfonilo; ésteres de ácido clorofórmico tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo, y así sucesivamente.
La cantidad del compuesto de la fórmula general [6a] a ser usada no está particularmente limitada, y puede ser 1 a 10 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [5] .
Esta reacción puede ser realizada de -30 hasta 150°C, preferiblemente 0 hasta 100°C, por 30 minutos hasta 48 horas. (1-3) Como los compuestos de la fórmula general [6b] , por ejemplo, cloruro de ácido acrílico, y así sucesivamente son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [1] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [5] con un compuesto de la fórmula general [6b] en la presencia de una base .
Los compuestos de la fórmula general [6b] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [6a] con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o similares.
El solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, en la medida que se elija un solvente que no afecte la reacción. Ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, hidrocarburos aromáticos, y acetoni t ri lo , y una mezcla de estos solventes también puede ser usada.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen amidas, y , N- dimet i 1 formami da es preferido.
Aunque la cantidad del solvente a ser usado no está particularmente limitada, puede ser 1 hasta 500 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [5] .
Ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [5] .
Esta reacción puede ser realizada de -30 hasta 150°C, preferiblemente 0 hasta 100°C, por 30 minutos hasta 48 horas.
Inmediatamente, será explicado el método para preparar los compuestos de la fórmula general [4] , los cuales son materiales de partida para la producción de los compuestos de la presente invención.
[Método de preparación 2] [Fórmula 39] (En la fórmula, Rb representa un grupo protector carboxi ; Rc representa un grupo protector amino; Y1 representa un grupo saliente; y R4 , R5, R6 , R7, R8 , Rs, R10 , R11 , R12, Ra, X2, X4, Z1, m, y n tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente.) (2-1) Como los compuestos de la fórmula general [7] , por ejemplo, 4-cloro-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato de etilo y así sucesivamente son conocidos.
Como los compuestos de la fórmula general [8] , por ejemplo, propilamina y así sucesivamente son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [9] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [7] con un compuesto de la fórmula general [8] en la presencia de una base.
El solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, en la medida que se elija un solvente que no afecte la reacción. Ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, esteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos, y una mezcla de estos solventes también puede ser usada.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, y tetrahidrofurano es más preferido.
Aunque la cantidad del solvente a ser usado no está particularmente limitada, puede ser 1 hasta 500 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [7] .
La cantidad del compuesto de la fórmula general [8] a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [7] .
Ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [7] .
Esta reacción puede ser realizada de -30 hasta 150°C, preferiblemente 0 hasta 100°C, por 30 minutos hasta 48 horas. (2-2) Como los compuestos de la fórmula general [10] , por ejemplo, 4- (2-aminoetil)piridina, 4 -aminobenzamida, y así sucesivamente son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [11] pueden ser preparados oxidando un compuesto de la fórmula general [9] con un peroxiácido, y después haciendo reaccionar lo resultante con un compuesto de la fórmula general [10] en la presencia de una base.
El solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, en la medida que se elija un solvente que no afecte la reacción. Ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos, y una mezcla de estos solventes también puede ser usada.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen amidas, y N-metilpirrolidona es más preferido.
Aunque la cantidad del solvente a ser usado no está particularmente limitada, puede ser 1 hasta 500 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [9] .
Ejemplos del peroxiácido usado para esta reacción incluyen peróxido de hidrógeno, ácido peracético, y ácido meta-cloroperbenzoico, y ácido meta-cloroperbenzoico es más preferido .
La cantidad del peroxiácido a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [9] .
La cantidad del compuesto de la fórmula general [10] a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [9] .
Ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas .
La cantidad de la base a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [9] .
Esta reacción puede ser realizada de -30 hasta 150°C, preferiblemente 0 hasta 100°C, por 30 minutos hasta 48 horas . (2-3) Los compuestos de la fórmula general [12] pueden ser preparados llevando a cabo la desprotección de un compuesto de la fórmula general [11] .
Esta reacción puede ser realizada por el método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc . (2-4) Como los compuestos de la fórmula general [13a] , por ejemplo, 1 , 3 -fenilendiamina, 1, 3-ciclohexandiamina, 1,3-diaminopentano, y así sucesivamente son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [14] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [12] con un compuesto de la fórmula general [13a] en la presencia de un agente de condensación.
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (1-2) . (2-5) Como los compuestos de la fórmula general [13b] , por ejemplo, N-Boc- 1 , 3-propandiamina, l-bencil-3-aminopirrolidina, y así sucesivamente son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [13b] pueden ser preparados a partir de un compuesto de la fórmula general [13a] por un método similar al método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de la fórmula general [14] también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [12] con un compuesto de la fórmula general [13b] en la presencia de un agente de condensación, y después realizar la desprotección del compuesto resultante.
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (1-2) y el método de preparación (1-1). (2-6) Como los compuestos de la fórmula general [15] , por ejemplo, N-Boc-L-alanina y así sucesivamente son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [4a] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [14] con un compuesto de la fórmula general [15] en la presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido .
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (1-2) .
[Método de preparación 3] [Fórmula 40] (En la fórmula, R4 , R5, R6 , R7 , R8 , R9 , R10 , R11, R12 , Ra, X2, X4, Z1, m, y n tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente.) (3-1) Los compuestos de la fórmula general [16] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [13a] con un compuesto de la fórmula general [15] en la presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (1-2) . (3-2) Los compuestos de la fórmula general [4a] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [16] con un compuesto de la fórmula general [12] en la presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (1-2) .
[Método de preparación 4] [Fórmula 41] (En la fórmula, L1 representa un grupo saliente; y R9 , R10, R11, Rb, y Z1 tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente.) (4-1) Los compuestos de la fórmula general [17] pueden ser preparados oxidando un compuesto de la fórmula general [9] con un peroxiácido, y después haciendo reaccionar lo resultante con amoníaco.
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (2-2) . (4-2) Como los compuestos de la fórmula general [18] , por ejemplo, 4-bromobenzonitrilo y así sucesivamente son conocidos .
Los compuestos de la fórmula general [lia] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [17] con un compuesto de la fórmula general [18] en la presencia de un catalizador de paladio, un ligando, y una base .
El solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, en la medida que se elija un solvente que no afecte la reacción. Ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ásteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos, y una mezcla de estos solventes también puede ser usada.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, y 1,4-dioxano es más preferido.
Aunque la cantidad del solvente a ser usado no está particularmente limitada, puede ser 1 hasta 500 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [17] .
La cantidad del catalizador a ser usada puede ser 0.001 hasta 2 veces la cantidad molar, preferiblemente 0.01 hasta 0.5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [17] .
La cantidad del ligando a ser usada puede ser 0.001 hasta 2 veces la cantidad molar, preferiblemente 0.01 hasta 0.5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [17] .
Ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [17] .
Esta reacción puede ser realizada de 0 hasta 150°C, preferiblemente 20 hasta 120°C, por 30 minutos hasta 48 horas .
Para esta reacción, un reactor de microondas puede ser usado.
[Método de preparación 5] (En la fórmula, Y2 representa un grupo saliente; y R4, R5, R6, R7, R8; R9 f R10 # Rll # R12 # Ra # ?2 f ?4 ?? # 21 , m , Y TI tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente . ) (5-1) Los compuestos de la fórmula general [20] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [19] con un compuesto de la fórmula general [8] .
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (2-1) . (5-2) Los compuestos de la fórmula general [21] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [20] con un compuesto de la fórmula general [10] .
El solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, en la medida que se elija un solvente que no afecte la reacción. Ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos, y una mezcla de estos solventes también puede ser usada.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen amidas, y N-metilpirrolidona es más preferido.
Aunque la cantidad del solvente a ser usado no está particularmente limitada, puede ser 1 hasta 500 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [20] .
La cantidad del compuesto de la fórmula general [10] a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [20] .
Para esta reacción, un ácido protónico es preferiblemente usado.
Como el ácido protónico, el ácido camforsulfónico es preferido.
La cantidad del ácido protónico a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 10 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [20] .
Esta reacción puede ser realizada de -30 hasta 150°C, preferiblemente 0 hasta 100°C, por 30 minutos hasta 48 horas . (5-3) Los compuestos de la fórmula general [23] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [21] con un compuesto de la fórmula general [22] en la presencia de un catalizador de paladio, una sal de cobre, y una base.
El solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, en la medida que se elija un solvente que no afecte la reacción. Ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ásteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos, y una mezcla de estos solventes también puede ser usada.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen amidas, y N, N-dimetilformamida es más preferido.
Aunque la cantidad del solvente a ser usado no está particularmente limitada, puede ser 1 hasta 500 veces la cantidad (v/p) independientemente al compuesto de la fórmula general [21] .
La cantidad del compuesto de la fórmula general [22] a ser usada puede ser 1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 5 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [21] .
La cantidad del catalizador usada puede ser 0.0001 hasta 2 veces la cantidad molar, preferiblemente 0.001 hasta 0.2 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [21] .
Ejemplos de la sal de cobre usada para esta reacción incluyen cloruro de cobre (I) , bromuro de cobre (I) , yoduro de cobre (I) , y acetato de cobre (II) .
La cantidad del sal de cobre a ser usada puede ser 0.0001 hasta 2 veces la cantidad molar, preferiblemente 0.001 hasta 0.2 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [21] .
Ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases orgánicas.
La cantidad de la base a ser usada puede ser 0.1 hasta 50 veces la cantidad molar, preferiblemente 1 hasta 10 veces la cantidad molar, independientemente al compuesto de la fórmula general [21] .
Esta reacción puede ser realizada de -30 hasta 150°C, preferiblemente 0 hasta 100°C, por 30 minutos hasta 48 horas . (5-4) Los compuestos de la fórmula general [24] pueden ser preparados llevando a cabo la desprotección de un compuesto de la fórmula general [23] .
Esta reacción puede ser realizada por el método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta. Edición, pp.790-793, 2007, John Wiley & Sons, Inc . (5-5) Los compuestos de la fórmula general [4b] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [24] con un compuesto de la fórmula general [15] en la presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (1-2) .
[Método de preparación 6] [Fórmula 43] (En la fórmula, R4 , R5 , R6, R7, R8 , R9, R10 , R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m, y n tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente.) (6-1) Los compuestos de la fórmula general [26] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [25] con un compuesto de la fórmula general [15] en la presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido .
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (1-2) . (6-2) Los compuestos de la fórmula general [4b] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [26] con un compuesto de la fórmula general [21] .
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (5-3) .
[Método de preparación 7] [Fórmula 44] (En la fórmula, R5, R6 , R7, R8 , R R", R", R", ?2# Y2, Z1, m, y n tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente.) (7-1) Los compuestos de la fórmula general [27] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [20] con un compuesto de la fórmula general [22] .
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (5-3) . (7-2) Los compuestos de la fórmula general [23] pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [27] con un compuesto de la fórmula general [10] .
Esta reacción puede ser realizada en una manera similar con aquella del método de preparación (5-2) .
Cuando existen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc.) de los compuestos usados en los métodos de preparación mencionados anteriormente, estos isómeros también pueden ser usados.
Además, cuando existen solvatos, hidratos y cristales de varias formas de los mismos, estos solvatos, hidratos y cristales de varias formas también pueden ser usados.
Como para los compuestos usados en los métodos de preparación mencionados anteriormente que tienen, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares, estos grupos pueden ser protegidos con grupos protectores usuales de antemano, y después de las reacciones, los grupos protectores pueden ser eliminados por un método conocido.
Los compuestos obtenidos por los métodos de preparación mencionados anteriormente pueden ser derivados en otros compuestos por una reacción conocida per setal como condensación, adición, oxidación, reducción, reacomodo, sustitución, halogenación, deshidratación, hidrólisis, o una combinación apropiada de estos.
Cuando los compuestos de la presente invención son usados como un fármaco, pueden ser opcionalmente mezclados con aditivos farmacéuticos usualmente utilizados para la preparación de fármacos, tales como excipientes, portadores, diluyentes, estabilizadores, preservativos, agentes amortiguadores, correctores, agentes de suspensión, emulsificadores , agentes saborizantes , auxiliares de disolución, colorantes, y espesantes, así como también otros ingredientes activos. Los fármacos pueden ser administrados oralmente o parenteralmente , por un método convencional en la forma de tableta, cápsula, preparación de partícula fina, jarabe, granulo, pildora, suspensión, emulsión, solución, preparación en polvo, supositorio, gotas para los ojos, gotas para la nariz, gotas para el oído, parches, ungüento, inyección, o similares. El método de administración, dosis, y frecuencia de administración pueden ser apropiadamente elegidos de conformidad con la edad, peso, y síntomas de pacientes. Los compuestos pueden ser usualmente oralmente o parenteralmente administrados (por ejemplo, inyección, infusión por goteo, administración a la parte del recto, etc.) a un adulto a una dosis diaria de 0.01 hasta 1000 mg/kg en una vez al día, o varias veces al día o un día como porciones divididas.
A continuación, la utilizad de compuestos típicos de la presente invención será explicada con referencia a los siguientes ejemplos de ensayo.
Ejemplo de Ensayo 1: Ensayo de Inhibición de FLT3 El ensayo de inhibición de FLT3 se realizó para los compuestos de la presente invención por el método descrito abajo.
Para el ensayo de inhibición de la enzima de FLT3, se usó la proteína FLT3 humana fusionada a glutationa S-transferasa (GST) (región intracelular, 564 a 993 aa) producida usando un sistema de expresión de baculovirus (Cama Biosciences) .
Una mezcla de reacción en un volumen de 9 il¡ que contiene la proteína FLT3 y un compuesto de ensayo de una concentración predeterminada (1.2 µg de FLT3 , 100 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl , 0.01% de BSA, 1 mM de DTT, pH 7.5) se dejó reposar a 25 °C por 15 minutos. Después, 3 ]ih (concentración final 0.25 µ?) de un sustrato peptídico, biotina-AAA-AEEEEYFELVAKKK (Toray Industries) y 3 \ih (concentración final 50 µ?) de ATP (Sigma-Aldrich) se agregaron a la mezcla de reacción, y la mezcla se sacudió por 2 minutos, y después se dejó reposar además a 25°C por 30 minutos para permitir la reacción enzimática.
Después, 30 ?? de una solución de terminación de reacción enzimática que contiene Estreptavidina-Xlent (Cisbio) y Mab PT66-K (Cisbio) (5 µgmL de estreptavidina, 0.19 µg/mL de PT66-K, 30 mM de HEPES (pH 7.0), 150 mM de KF, 75 mM de EDTA, 0.15% de BSA, 0.075% de Tween 20) se agregó a la mezcla de reacción para detener la reacción enzimática, y la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente por 1 hora para permitir la reacción de antígeno-anticuerpo. Entonces, se midió la fosforilación del sustrato peptídico midiendo el tiempo de descomposición de fluorescencia a 615 nm y 665 nm usando Envision (PerkinElmer) Ejemplo de Ensayo 2: Ensayo de inhibición de proliferación de células de leucemia Se realizó un ensayo de inhibición de proliferación de células de leucemia para los compuestos de la presente invención usando las cepas de células de leucemia MV4-11 (Número ATCC, CRL-9591) y Molm-13 (Número DSMZ, ACC554) .
El ensayo de inhibición de proliferación de células de leucemia se realizó por el método descrito abajo.
Para los propósitos de medición de inhibición de proliferación logrados con un compuesto, el conteo de células totales se cuantificó con base en la concentración celular total de ATP usando el reactivo ATPlite (PerkinElmer) utilizando luciferasa de luciérnaga. Las células Molm-13 o MV4-11 se agregaron al medio de RPMI que contiene penicilina y estreptomicina (pen/estrep) y 10% de FBS a una densidad de 2 x 105 células/ml, y 50 µ?, (10,000 células) de la suspensión celular se inocularon a cada cavidad de una placa de 96 cavidades (Corning) .
Una solución serialmente diluida de un compuesto o 0.1% de DMSO (control de solvente) en un volumen de 50 pL se agregó a las células, y después las células se cultivaron por 72 horas bajo las condiciones estándares de proliferación celular (37°C, 5% de CC ) para permitir la proliferación de las células. Con el fin de medir la proliferación de las células totales, el volumen igual de la mezcla de reacción ATPlite se agregó a cada cavidad de conformidad con las instrucciones adjuntas a ATPlite, y después se midió el conteo de luminiscencia de la cavidad (unidad de luz relativa, RLU) .
La señal RLU observada con el control de solvente de DMSO después de 72 horas del cultivo se define como una señal indicando 0% de inhibición, y el valor GI5o para la inhibición de proliferación corresponde a una concentración de un compuesto que proporciona 50% de inhibición con base en la proliferación de las células totales contenidas en el control de solvente de DMSO. Cada uno de los datos de punto se obtuvo a partir de muestras por duplicado. Los valores de GI50 se calcularon por el ajuste de regresión no lineal (Modelo de Ajuste (205) ) de conformidad con una ecuación de reacción de dosis sigmoidal usando el software XLfit.
Los resultados se muestran abajo.
[Tabla 1] [Tabla 2] [Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] Los compuestos de la presente invención tienen actividad de inhibición de FLT3 superior y actividad de inhibición de proliferación de cepas de células de leucemia.
Ejemplos A partir de aquí, la presente invención será explicada con referencia a los ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
A menos que se indique especialmente, un sistema de purificación automático, ISOLERA (producido por Biotage) , se usó para la purificación por cromatografía en columna.
A menos que se indique especialmente, se usó el cartucho SNAP KP-Silo (producido por Biotage) como el portador para la cromatografía en columna de gel de sílice, y se usó el Cartucho SNAP KP-NH (producido por Biotage) como el portador para la cromatografía básica en columna de gel de sílice .
Las relaciones de mezclado de los eluyentes están indicadas en términos de la relación de volumen. Por ejemplo, una indicación de "eluyente, 75 hasta 0% de hexano en acetato de etilo" significa que un eluyente que consiste de 75% de hexano y 25% de acetato de etilo se cambió continuamente a un eluyente que consiste de 0% de hexano y 100% de acetato de etilo al menos.
Como el sintetizador de microondas, se usó el Iniciador Sixty (producido por Biotage) .
Como el reactor de hidrogenación de flujo continuo, se usó H-Cube (producido por ThalesNano) .
Como el sistema de purificación de cromatografía de fluido supercrítico (SFC) , se usó SFC30 (producido por Waters) .
Los espectros de RM se midieron usando tetrametilsilano como un estándar interno y Bruker AV300 (producido por Bruker) , y todos los valores d están indicados en términos de ppm.
Los espectros de MS se midieron usando el sistema de LC/MS de ACQUITY SQD (producido por Waters) .
Las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen los siguientes significados.
Boc : terc-butoxicarbonilo DMS0-d6: dimetilsulfóxido deuterado TBS: terc-butildimetilsil [Ejemplo 1] (1) [Fórmula 45] (Al) A una solución de éster etílico del ácido 4-cloro-2- (metiltio) irimidin-5-carboxílico (11.6 g) en tetrahidrofurano (100 mL) , se agregaron trietilamina (8.4 mL) y propilamina (5.1 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener éster etílico del ácido 2 - (metiltio) -4 - (propilamino) pirimidin-5 -carboxílico aceitoso (Al, 11.7 g) .
RMN-^ (CDC13) d: 8.61 (1H, s) , 8.27 (1H, brs) , 4.32 (2H, q, J=7.0Hz) , 3.55-3.48 (2H, m) , 2.53 (3H, s) , 1.73-1.60 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, t, J=7.6Hz) (2) [Fórmula 46] A una solución de éster etílico del ácido 2- (metiltio) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (Al, 9.0 g) en N-metilpirrolidona (88 mL) , se agregó ácido metacloroperbenzoico (70 hasta 75% en peso, 10.8 g) en forma de porciones bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (70 hasta 75% en peso, 2.5 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en N-metilpirrolidona (35 mL) , se agregaron N,N-diisopropiletilamina (11.9 mL) y 4 - (2 -aminoetil ) piridina (6.3 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se vertió en agua (400 mL) . La materia (A3) (A4) A una suspensión de ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxílico (A3 , 1.12 g) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (843 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (595 mg) en N, N-dimetilformamida (20 mL) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (2.0 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40°C por 2 horas (Mezcla de reacción A) .
A una solución de 1 , 3 -fenilendiamina (1.73 g) en N, N-dimetilformamida (10 mL) , se agregó la Mezcla de reacción A mencionada anteriormente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica para obtener N- (3-aminofenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4- il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (A , 950 mg) como un sólido blanco.
RMN-1!! (DMSO-de) d: 9.50 (1H, brs) , 8.74 (1H, brs) , 8.56-8.42 (3H, m) , 7.37 (1H, brs), 7.25 (2H, d, J=5.3Hz), 6.98-6.88 (2H, m) , 6.72 (1H, d, J=9.2Hz), 6.27 (1H, d, J=9.2Hz), 5.02 (2H, s) , 3.58-3.50 (2H, m) , 3.44-3.34 (2H, m) , 2.88 (2H, t, J=6.9Hz), 1.62-1.50 (2H, m) , 0.91 (3H, t, J=7.3Hz) (5) [Fórmula 49] A N-Boc-L-alanina (57 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (115 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg) , se agregó N, -dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron N, -diisopropiletilamina (153 pL) y N- (3- aminofenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4- il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (A4, 98 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 98 hasta 90% de acetato de etilo en metanol) para obtener (1-oxo-1- ( (3- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) propan-2-il)carbamato de (S) -tere-butilo aceitoso (A5, 137 mg) .
MS m/z (M+H) : 563.4 (6) [Fórmula 50] una solución de (1-oxo-l- ( (3- (4- (propilamino) ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) propan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo (A5, 137 mg) en cloroformo (2 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó acetato de etilo, y la materia sólida se tomó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener (S)-N-(3-(2-aminopropanamido) fenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (A6, 75 mg) como un sólido blanco. (7) [Fórmula 51] una solución de (S) -N- (3 - (2-aminopropanamido) fenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-carboxamida (A6, 23.1 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) , se agregaron trietilamina (28 pL) y cloruro de acriloilo (6 i ) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó cloruro de acriloilo (2 L) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica para obtener (S) -N- (3- (2- (acrililamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) - 2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (1-1, 8.9 mg) como un sólido blanco.
RMN-1!. (CD30D) d: 8.44-8.36 (3H, m) , 7.91 (1H, s) , 7.36-7.24 (5H, m) , 6.36 (1H, dd, J=17.2, 9.9Hz), 6.24 (1H, dd, J=17.2, 2.6Hz), 5.69 (1H, dd, J=9.6, 2.3Hz), 4.60-4.52 (1H, m) , 3.69 (2H, t, J=6.9Hz), 3.46 (2H, brs) , 2.99 (2H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.60 (2H, m) , 1.46 (3H, d, J=7.3Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz) A una solución de (S) -N- (3- (2- aminopropanamido) fenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4- il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (A6, 21 mg) , clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (16 mg) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (38 mg) en N, -dimetilformamida (2 mL) , se agregó trietilamina (40 L) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 95% de cloroformo/5% de metanol) para obtener (S,E) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -2-butenamido) propanamido) fenil) -4 - (propilamino) -2 - ( (2 - (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (1-2, 11 mg) .
R N-^ (CDC13) d: 9.15 (1H, brs) , 8.66 (1H, brs) , 8.50-8.49 (2H, m) , 8.35-8.32 (2H, m) , 7.69 (1H, brs), 7.42-7.40 (1H, m) , 7.22-7.19 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J=5.3Hz), 6.89-6.84 (2H, m) , 6.02 (1H, d, J=15.2Hz), 5.50 (1H, brs), 4.75 (1H, q, J=6.6Hz), 3.72-3.67 (2H, m) , 3.42 (2H, s), 3.03 (2H, d, J=5.9Hz), 2.91 (2H, t, J=6.9Hz), 2.22 (6H, s) , 1.66-1.61 (2H, m) , 1.44 (3H, d, J=6.6Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) [Ejemplo 2] (1) [Fórmula 53] A N- (3-aminofenil) -2,2, 2 -trifluoro-N-metilactamida (302 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento US6344465B1, ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxílico (A3, 627 mg) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (545 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (377 mg) , se agregaron N,N-dimetilformamida (15 mL) y trietilamina (766 \ih) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después la mezcla se agitó a 100°C por 40 minutos usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 97 hasta 96% de acetato de etilo en metanol) para obtener 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) -N- (3- (2 , 2 , 2 -trifluoro-N-metilacetamido) fenil) irimidin-5-carboxamida (A7, 186 mg) .
RMN-^ (CDC13) d: 8.89 (1H, brs) , 8.49 (2H, d, J=5.9Hz), 8.35 (1H, s) , 7.82-7.28 (3H, m) , 7.16 (2H, d, J=7.6Hz), 7.00 (1H, d, J=7.9Hz)f 6.68 (1H, brs) , 5.35 (1H, brs) , 3.75-3.65 (2H, m) , 3.48-3.40 (2H, m) , 3.36 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J=8.9Hz), 1.67-1.62 (2H, m) , 1.00 (3H, t, J=7.3Hz) (2) [Fórmula 54] A una solución de 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) -N- (3- (2 , 2 , 2-trifluoro-N-metilacetamido) fenil) pirimidin-5-carboxamida (A7, 186 mg) en metanol (4 mL) y agua (2 mL) , se agregó carbonato de potasio (92 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 13 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y cloroformo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener N- (3 - (metilamino) fenil ) -4- (propilamino) -2 -( (2 - (piridin-4 - il ) etil) amino)pirimidin-5-carboxamida (A8, 141 mg) .
MS m/z (M-H) : 406.3 (3) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (4), Se obtuvieron los intermediarios (A9) a (A12) .
[Tabla 13] (4) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (5) , se obtuvieron los Intermediarios (A13) a (A20) .
[Tabla 14] (5) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6), se obtuvieron los Intermediarios (A21) a (A28) .
[Tabla 15] [Ejemplo 3] En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (7) o Ejemplo 1, (8) , se obtuvieron los Compuestos (1-3) a (1-12) .
[Tabla 16] RMN-XH (CDC13) d: 8.85 (1H, brs), 8.51 (2H, d, J=5.9Hz), 8.29 (1H, s) , 7.38 (1H, brs) , 7.15 (2H, d, J=5.9Hz), 6.92 (1H, brs) , 6.57 (1H, d, J=9.2Hz), 6.32 (1H, dd, J=17.0, 2.0Hz) , 6.20 (1H, dd, J=17.0, 10.0Hz), 5.71 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 5.36 (1H, brs) , 4.05 (2H, dd, J=5.3, 2.6Hz), 3.90- 3.71 (2H, m) , 3.68 (2H, q, J=6.8Hz), 3.48-3.35 (2H, m) , 2.92 (3H, t, J=6.9Hz), 1.95-1.80 (1H, m) , 1.70- 1.35 (5H, m) , 0.98 (3H, t, J=7.6Hz) , 0.90 (3H, t, J=7.6Hz) [Tabla 17] [Ejemplo 4] (1) [Fórmula 55] A una solución de N-Boc-glicina (3.50 g) en N,N-dimetilactamida (20 mL) , se agregó carbonildiimidazol (3.34 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora (Mezcla de reacción A) .
A una solución de 1, 3-fenilendiamina (3.24 g) en N, -dimetilactamida (20 mL) , se agregó por goteo la Mezcla de reacción A, a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica para obtener (2- ( (3-aminofenil)amino) -2-oxoetil)carbamato de tere-butilo aceitoso (Bl, 3.20 g) .
RM -¾ (CDC13) d: 7.98 (1H, s) , 7.12 (1H, s) , 7.08 (1H, t, J=7.9Hz), 6.68 (1H, d, J=7.9Hz), 6.44 (1H, d, J=7.9Hz), 5.22 (1H, s) , 3.90 (2H, d, J=5.9Hz), 3.69 (2H, brs) , 1.48 (9H, s) (2) [Fórmula 56] A una suspensión de ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxílico (A3 , 301 mg) en ?,?-dimetilformamida (3 mL) , se agregaron clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (211 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (162 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de N, -diisopropiletilamina (511 \iL) y (2- ( (3-aminofenil) amino) - 2-oxoetil) carbamato de terc-butilo (Bl, 292 mg) en ?,?-dimetilf ormamida (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 93% de acetato de etilo en metanol) para obtener (2-coo-2- ( (3- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) etil) carbamato de terc-butilo aceitoso (B2, 437 mg) .
MS m/z (M-H) : 547.2 (3) [Fórmula 57] En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) y Ejemplo 1, (7) , se obtuvo N- (3- (2- (acrililamido) acetamido) fenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-carboxamida (2-1) a partir de (2-oxo-2- ( (3- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-carboxamido) fenil) amino) etil) carbamato de terc-butilo (B2) .
RMN-^ (CD3OD) d: 8.43 (2H, dd, J=4.5 , 1.5Hz), 8.38 (1H, s), 7.93 (1H, s) , 7.38-7.21 (5H, m) , 6.33 (1H, dd, J=17.1, 9.8Hz), 6.28 (1H, dd, J=17.1, 2.1Hz), 5.71 (1H, dd, J=9.6, 2.4Hz), 4.08 (2H, s) , 3.78-3.62 (2H, m) , 3.57-3.41 (2H, br) , 3.01 (2H, t, J=7.2Hz) , 1.76-1.53 (2H, m) , 0.99 (3H, t, J=7.5Hz) (4) [Fórmula 58] A ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxílico (A3 , 452 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (575 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (405 mg) , se agregó N, -dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se agregaron N,N-diisopropiletilamina (765 iL¡) y N-Boc-1 , 3 -propandiamina (330 mg) a la mezcla, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 100 hasta 95% de acetato de etilo en metanol) para obtener (3- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-carboxamido) propil ) carbamato de terc-butilo (B3, 481 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 458.4 (5) [Fórmula 59] A una solución de (3- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino)pirimidin-5-carboxamido)propil) carbamato de terc-butilo (B3, 281 mg) en cloroformo (2 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 85 hasta 70% de acetato de etilo en metanol) para obtener N- (3-aminopropil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4 - il ) etil) amino) pirimidin-5- carboxamida (B4, 142 mg) como un sólido blanco.
RMN-^ (CDCis) d: 8.89 (1H, brs) , 8.51 (2H, dd, J=6.0, 1.5Hz), 8.09 (1H, s) , 8.09 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J=6.0Hz), 5.37 (1H, brs), 3.67 (2H, q, J=6.6Hz), 3.52-3.41 (4H, m) , 2.91 (4H, t, J=6.6Hz), 1.74-1.59 (6H, m) , 0.98 (3H, t, J=7.5Hz) (6) [Fórmula 60] A N- (3-aminopropil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin- 4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (B4, 57 mg) , N-Boc- glicina (44 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3- dimetilaminopropil ) carbodiimida (127 mg) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (102 mg) , se agregaron N,N- dimetilformamida (2 mL) y triet ilamina (46 iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 7 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 95 hasta 90% de acetato de etilo en metanol) para obtener (2-oxo-2- ( (3- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) propil) amino) etil) carbamato de tere-butilo amorfo (B5, 83 mg) .
MS m/z (M+H) : 515.4 (7) [Fórmula 61] En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) y Ejemplo 1, (7) , se obtuvo N-(3-(2- (acrililamido) actamido) ropil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5 -carboxamida (2-2) a partir de (2-oxo-2- ( (3- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-carboxamido) propil ) amino) etil ) carbamato de terc-butilo (B5) .
RMN-1!! (CDC13) d: 8.78 (1H, brs) , 8.49 (2H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 8.20 (1H, s) , 7.30 (1H, brs), 7.20-7.10 (4H, m) , 6.30 (1H, dd, J=17.0, 2.0Hz), 6.20 (1H, dd, J=17.0, 10.0Hz), 5.68 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 5.61 (1H, brs), 4.01 (2H, d, J=5.9Hz), 3.68 (2H, q, J=6.8Hz), 3.46-3.29 (6H, m) , 2.91 (2H, t, J=6.9Hz), 1.75-1.59 (4H, m) , 0.98 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 5] (1) [Fórmula 62] A una solución de N-Boc- ß-alanina (1.00 g) en N,N-dimetilactamida (5 mL) , se agregó carbonildiimidazol (888 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de 1, 3-fenilendiamina (1.15 g) en N,N-dimetilactamida (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 18 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (3-( (3 -aminofenil) amino) -3 -oxopropil) carbamato de tere-butilo (B6, 978 mg) .
RMN-!H (CDC13) d: 7.65 (1H, s) , 7.14 (1H, s), 7.07 (2H, t, J=7.9Hz), 6.71 (1H, d, J=7.9Hz), 6.43 (1H, d, J=7.9Hz), 5.19 (1H, s) , 3.70 (1H, brs) , 3.48-3.46 (2H, m) , 2.56 (2H, t, J=5.9Hz), 1.43 (9H, s) (2) [Fórmula 63] Usando N-Boc-D-alanina, se obtuvo (1- ( (3-aminofenil) amino) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (R) -tere-butilo (B7) amorfo en la misma manera como aquella del Ejemplo 5, (1) .
RMN-XH (CDCI3) d: 8.19 (1H, s) , 7.14 (1H, s) , 7.07 (1H, t, J=7.9Hz), 6.69 (1H, d, J=7.9Hz), 6.43 (1H, d, J=7.9Hz), 4.95 (1H, brs), 4.32-4.20 (1H, m) , 3.69 (2H, brs), 1.46 (9H, s) , 1.42 (3H, d, J=6.6Hz) (3) [Fórmula 64] A una solución de ácido 2-(terc- butoxicarbonilamino) isobutírico (203 mg) , clorhidrato de 1- etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (211 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (149 mg) en N,N- dimetilformamida (3 mL) , se agregó N, -diisopropiletilamina (510 ]iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de 1 , 3 -fenilendiamina (260 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (1- ( (3-aminofenil) amino) -2-metil-l-oxopropan-2-il) carbamato de tere-butilo (B8, 195 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 294.2 (4) [Fórmula 65] A N-Boc-N-metil-L-alanina (1.02 g) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.92 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.35 g) , se agregó N,N- dimetilformamida (15 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de N, -diisopropiletilamina (2.6 mL) y 1, 3-fenilendiamina (1.35 g) en N,N- dimetilformamida (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 60 hasta 25% de hexano en acetato de etilo) para obtener (S)-(l-((3- aminofenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere- butilo amorfo (B9, 967 mg) .
MS m/z (M+H) : 294.2 (5) [Fórmula 66] A una solución de 5-cloro-l , 3 -fenilendiamina (1.22 g) , N-Boc-glicina (500 mg) y (l-ciano-2-etoxi-2-oxoeti1idenaminoxi ) dimeti1amino-morfolino-carbenio hexafluorofosfato (1.83 g) en N, N-dimetilformamida (5 mL) , se agregó N-metilmorfolina (628 ih) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 130°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 70 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2- ( (3-amino-5-clorofenil) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (B10, 273 mg) como un sólido amarillo.
MS m/z (M+H) : 300.1, 303.1 (6) [Fórmula 67] Usando 4 , 6-dimetil-l, 3-fenilendiamina, se obtuvo (2- ( (5-amino-2 , 4 -dimetilfenil ) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo aceitoso (Bll) en la misma manera como aquella del Ejemplo 5, (5) .
RMN^H (CDC13) d: 7.83 (1H, brs) , 7.37 (1H, s) , 6.84 (1H, s) , 5.17 (1H, brs), 3.91 (2H, d, J=6.0Hz), 3.54 (2H, brs), 2.13 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 1.48 (9H, s) (7) [Fórmula 68] A una solución de N- (3 -nitrofenil ) etilendiamina (1.0 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en Journal of Organic Chemistry, 1992, vol . 57, pp.6257-6265 y 4 -dimetilaminopiridina (674 mg) en acetonitrilo (10 mL) , se agregaron trietilamina (3.8 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (4.8 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 13 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 80% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2 -( (terc-butoxicarbonil) amino) etil) (3-nitrofenil) carbamato de tere-butilo aceitoso (B12, 1.0 g) . (8) [Fórmula 69] A una suspensión de 10% de paladio-carbono (500 mg) en metanol (4 mL) , se agregó (2- ((terc-butoxicarbonil) amino) etil) (3-nitrofenil) carbamato de tere-butilo (B12, 500 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. A la mezcla de reacción, se agregó metanol, la materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 75 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener (3-aminofenil) (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) etil) carbamato de tere-butilo (B13, 140 mg) .
MS m/z (M+H) : 352.3 (9) [Fórmula 70] o i O^i o i (B1 ) A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-yodocrotónico (310 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol . 48, pp.1107-1131 en tetrahidrofurano (3 mL) , se agregó morfolina (200 µ??) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 13 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4 -morfolino-2 -butenoato de (E) -tere-butilo (B14, 180 mg) .
RMN-!H (CDC13) d: 6.85-6.80 (1H, m) , 5.91 (1H, d, J=15.9Hz), 3.86-3.62 (4H, m) , 3.10 (2H, d, J=3.0Hz), 2.60-2.35 (4H, m) , 1.51 (9H, s) (10) [Fórmula 71] (B14) (B15) A 4 -morfolino-2 -butenoato de (E) -tere-butilo (B14, 179 mg) , se agregó 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 1 hora y 40 minutos bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó tolueno a la mezcla, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó acetato de etilo. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con cloroformo, y después se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato del ácido (E) -4 -morfolino-2 -butenoico (B15) (134 mg) .
MN-XH (DMSO-de) d: 6.89-6.84 (1H, m) , 6.18 (1H, d, J=15.9Hz), 3.94-3.92 (4H, m) , 3.16-2.92 (2H, m) , 2.58-2.44 (4H, m) (11) [Fórmula 72] (B16) Usando N-metilpiperazina, se obtuvo clorhidrato del ácido (E) -4- (4-metilpiperazin-l-il) -2-butenoico (B16) en la misma manera como aquella del Ejemplo 5, (9) y Ejemplo 5, (10) .
RMN-XH (DMSO-de) d: 6.91-6.73 (1H, m) , 6.20 (1H, d, J=15.2Hz), 4.00-3.00 (10H, m) , 2.82 (3H, s) (12) [Fórmula 73] (B17) Usando 2 , 6-dimetilpiperazina, se obtuvo clorhidrato del ácido (E) -4- (3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) -2-butenoico (B17) en la misma manera como aquella del Ejemplo 5, (9) y Ejemplo 5, (10) . (13) [Fórmula 74] (B18) Usando l-(2-(terc-butildimetilsililoxi) etil) iperazina, se obtuvo clorhidrato del ácido (E) -4- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) -2-butenoico (B18) en la misma manera como aquella del Ejemplo 5, (9) y Ejemplo 5, (10) .
RMN-? (DMSO-de) d: 6.87-6.82 (1H, m) , 6.24 (1H, d, J=15.2Hz), 4.51-3.17 (14H, m) (14) Usando ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxílico (A3) , se obtuvieron los Intermediarios (B19) a (B25) en la misma manera como aquella del Ejemplo 4 , (2) .
[Tabla 19] (15) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) , se obtuvieron los Intermediarios (B28) a (B34) .
[Tabla 20] (16) [Fórmula 75] (A3) (B35) Usando ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4- il) etil) amino) irimidin-5-carboxílico (A3), se obtuvo (2(4-(propilamino) -2 - ( (2 - (piridin-4- il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) etil ) carbamato de tere-butilo (B35) en la misma manera como aquella del Ejemplo 4, (4) .
MS m/z (M+H) : 444.3 (17) [Fórmula 76] (B35) (B40) Usando (2- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) etil) carbamato de tere-butilo (B35) , se obtuvo N- (2-aminoetil) -4- (propilamino) -2-( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (B40) en la misma manera como aquella del Ejemplo 4, (5) .
MS m/z (M+H) : 344.3 (18) [Fórmula 77] (B40) (B37) Usando N- (2-aminoetil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5 -carboxamida (B40) , se obtuvieron (2-oxo-2- ( (2- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) etil) amino) etil) carbamato de tere-butilo (B36) y (3-OXO-3- ( (2- (4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamido) etil) amino) propil) carbamato de tere-butilo (B37) en la misma manera como aquella del Ejemplo 4, (6). (19) [Fórmula 78] Usando ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxílico (A3), se obtuvo (2- (3-(4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-carboxamido) fenoxi ) etil ) carbamato de tere-butilo (B38) en la misma manera como aquella del Ejemplo 4, (4) . (20) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) , se obtuvieron los Intermediarios (B41) a (B44) .
[Tabla 21] [Ejemplo 6] En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (7) Ejemplo 1, (8) , se obtuvieron los Compuestos (2-3) a (2- 9) .
[Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 25] [Tabla 27] [Ejemplo 7] (1) A una solución de éster etílico del ácido 2- (metiltio) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (Al, 7.0 g) en cloroformo (100 mL) , se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (70 hasta 75% en peso, 13.5 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se agregaron hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo a la mezcla. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en N-metilpirrolidona (100 mL) , se agregaron 4-aminobenzamida (5.3 g) y ácido (1S) - (+) - 10-camforsulfónico (19.1 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 110°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se vertió en agua helada. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener 2- ((4- carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxilato de etilo (Cl, 8.1 g) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 344.2 (2) [Fórmula 80] A una solución de 2- ( (4 -carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (Cl, 8.0 g) en tetrahidrofurano (240 mL) y metanol (240 mL) , se agregaron agua (40 mL) y 5.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (48 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, después se agregaron 12 mol/L de ácido clorhídrico acuoso a la mezcla hasta que el pH de la mezcla se volvió 2, y la mezcla de reacción se vertió en agua helada (2000 mL) . La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener ácido 2- ((4-carbamoilfenil ) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxílico (C2, 4.0 g) como un sólido blanco. (3) [Fórmula 81] A una solución de éster etílico del ácido 2-(metiltio) -4- (propilamino)pirimidin-5-carboxílico (Al, 11.7 g) en N-metilpirrolidona (90 mL) , se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (70 hasta 75% en peso, 20.8 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron N,N-diisopropiletilamina (23.9 mL) y amoníaco acuoso al 10% (60.0 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 mL) . La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener 2-amino-4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (C3 , 8.0 g) .
MS m/z (M+H) : 225.1 (4) [Fórmula 82] A una solución de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1.14 g) y 4, 51 -bis (difenilfosf ino) -9, 9 ' -dimetilxanteno (1.45 g) en 1,4-dioxano (150 rtiL) , se agregaron 2-amino-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (C3, 5.61 g) , 4-bromobenzonitrilo (6.83 g) y carbonato de cesio (24.40 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100°C por 11 horas y 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después la materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó acetato de etilo, y la materia sólida se tomó por filtración para obtener 2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (C4, 2.68 g) .
MS m/z (M+H) : 326.1 (5) [Fórmula 83] (C4) (C5) A una solución de 2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (C4, 0.90 g) en etanol (10 mL) y tetrahidrof urano (5 mL) , se agregó 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (2.8 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió acídica. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener ácido 2-((4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 -carboxílico (C5, 738 mg) .
MS m/z (M+H) : 298.2 (6) [Fórmula 84] (C4) (C5) (C2) A una solución de 2- ( (4-cianofenil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (C4, 800 mg) en tetrahidrofurano (25 mL) y metanol (25 mL) , se agregaron agua (2 mL) y 4.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (8 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 55 °C por 1 hora y 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (8 mL) a la mezcla, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 45 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron 3.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso hasta que la mezcla de reacción se neutralizó. La materia sólida se tomó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener ácido 2- ( (4 -carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (C2, 500 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 316.2 (7) [Fórmula 85] A ácido 2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (C2, 400 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (970 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (780 mg) , se agregaron N, -dimetilformamida (5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (430 µ?.) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó 1, 3-fenilendiamina (418 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 95% de acetato de etilo/5% de metanol) para obtener N- (3-aminofenil) -2- ( (4 -carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida (C6, 272 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 406.2 (8) [Fórmula 86] A N- (3-aminofenil) -2- ( (4 -carbamoilfenil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida (C6, 272 mg) , N-Boc-N-metil-L-alanina (164 mg) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (515 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (411 mg) , se agregaron N,N-dimetilformamida (5 mL) y N, N-diisopropiletilamina (228 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 7 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 98 hasta 95% de acetato de etilo en metanol) para obtener (1- ( (3- (2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (C7, 339 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 591.3 A ácido 2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (C5, 297 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (383 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (270 mg) , se agregó N, N-dimetilformamida (7.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C por 1 hora y 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron N, N-diisopropiletilamina (697 ]iL) y (S) -(1- ( (3 -aminofenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de tere-butilo (B9, 323 mg) a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos, y después se agitó además a 50°C por 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 40 hasta 10% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (3- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (C8, 325 mg) .
MS m/z (M+H) : 573.3 (10) [Fórmula 88] A una solución de (1- ( (3- (2- ( (4-cianofenil) amino) - 4- (propilamino) irimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (C8, 173 mg) en etanol (4 mL) y dimetilsulfóxido (2 mL) , se agregaron 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (0.45 mL) y 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (87 µ? a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (15 mL) . La materia sólida se tomó por filtración, se lavó sucesivamente con agua y acetato de etilo, y después se secó bajo presión reducida para obtener (1- ( (3- (2- ( (4 -carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (C7, 102 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 591.3 (11) [Fórmula 89] Usando ácido 2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxílico (C2) y (S) - (1- ( (3- aminofenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere- butilo (B9) , se obtuvo ( 1- ((3 - (2 -( (4 -carbamoilfenil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (C7) como un sólido blanco en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (9) .
MS m/z ( +H) : 591.3 (12) [Fórmula 90] Usando (1- ( (3- (2- ( (4 -carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (C7) , se obtuvo (S , E) -2 - ( (4-carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -4-(propilamino) pirimidin-5-carboxamida (3-1) como un sólido blanco en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) y Ejemplo 1, (8) .
MN-!H (DMSO-de) d: 10.02 (1H, s) , 9.95 (1H, s) , 9.88 (1H, s) , 8.83 (1H, brs) , 8.72 (1H, s) , 8.08 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.86-7.78 (3H, m) , 7.36-7.14 (4H, m) , 6.70-6.52 (2H, m) , 5.14-5.06 (1H, m) , 3.52-3.42 (2H, m) , 3.08-3.02 (5H, m) , 2.15 (6H, s) , 1.72-1.58 (2H, m) , 1.36 (3H, d, J=6.6Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) [Ejemplo 8] (1) [Fórmula 91] A una solución de N-Boc-N-metil-L-alanina (200 mg) , 2 -aminobencilamina (240 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (755 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (603 mg) en N, N-dimetilformamida (4 mL) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (355 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 9 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 75 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (2-aminobencil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo aceitoso (C9, 47 mg) .
MS m/z (M+H) : 308.2 (2) [Fórmula 92] Usando 1, 2-fenilendiamina, se obtuvo (1- ( (2- aminofenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) - tere-butilo (CIO) en la misma manera como aquella del Ejemplo 8, (1).
MS m/z (M+H) : 294.2 (3) [Fórmula 93] A una solución de N-Boc-etanolamina (477 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) , se agregó hidruro de sodio (118 mg, 60% en peso) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción, se agregó bromuro de 2- nitrobencilo (500 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora, y después se agitó además a temperatura ambiente por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 80 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2- ( (2-nitrobencil) oxi) etil) carbamato de tere-butilo aceitoso (Cll, 154 mg) . (4) [Fórmula 94] (Cll) (C12) A una solución de (2-((2-nitrobencil) oxi) etil) carbamato de tere-butilo (Cll, 154 mg) en etanol (5 mL) y agua (1 mL) , se agregaron polvo de fierro (174 mg) y cloruro de aluminio (167 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 75% de hexano/25% de acetato de etilo) para obtener (2 -( (2 -aminobencil ) oxi ) etil ) carbamato de tere-butilo aceitoso (C12, 60 mg) .
MS m/z (M+H) : 267.2 (5) [Fórmula 95] A una solución de trifluoropiruvato de metilo (500 mg) y 3-nitroanilina (442 mg) en cloruro de metileno (32 mL) , se agregó tetracloruro de titanio (350 iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.35 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 20% de hexano en acetato de etilo) para obtener 3 , 3 , 3-trifluoro-2-( (3-nitrofenil) amino) propanoato de metilo (C13, 391 mg) .
RMN-!H (CDC13) d: 8.13 (1H, dt) , 7.81 (1H, t) , 7.59 (1H, t) , 7.28-7.23 (1H, m) , 3.78 (3H, s) (6) [Fórmula 96] A una solución de 3, 3, 3-trif luoro-2- ( (3-nitrof enil ) amino) ropanoato de metilo (C13, 297 mg) en etanol (10 mL) , se agregó borohidruro de sodio (121 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener 3,3,3-trifluoro-2- ( (3-nitrofenil) amino) propan-l-ol (C14, 197 mg) .
RMN-^ (CDC13) d: 7.65 (1H, dd) , 7.55 (1H, t) , 7.35 (1H, t) , 7.01 (1H, dd) , 4.16-3.90 (3H, m) (7) [Fórmula 97] A una solución de 3 , 3 , 3 -trif luoro-2 - ( ( 3 -nitrof enil) amino) propan-l-ol (C14, 171 mg) , ftalimida (201 mg) y trifenilfosfina (305 mg) en tetrahidrofurano (7 mL) , se agregó una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (526 L) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2 - (3 , 3 , 3 -trifluoro-2- ( (3-nitrofenil) amino) ropil) isoindolin- 1 , 3-diona (C15, 209 mg) .
RIVHS H (CDC13) d: 7.90-7.69 (4H, m) , 7.50 (1H, dd) , 7.43 (1H, t) , 7.22 (1H, t) , 6.90 (1H, dd) , 4.50-4.35 (1H, m) , 4.19-4.00 (2H, m) (8) [Fórmula 98] A una solución de 2 - (3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -( (3-nitrofenil) amino) ropil) isoindolin-1, 3-diona (C15, 209 mg) en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) , se agregó monohidrato de hidrazina (132 a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 19 horas. La materia insoluble se removió por filtración, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 3,3,3-trifluoro-N2- (3-nitrofenil) propan-1, 2-diamina (C16, 106 mg) . (9) [Fórmula 99] A una solución de 3 , 3 , 3 -trifluoro-N2- (3 -nitrofenil) propan- 1 , 2 -diamina (C16, 106 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) , se agregaron trietilamina (90 pL) y dicarbonato de di -tere-butilo (140 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (3 , 3 , 3-trifluoro-2- ( (3-nitrofenil) amino) propil) carbamato de tere-butilo (C17, 202 mg) .
RM -!H (CDC13) d: 7.63 (1H, dd) , 7.50 (1H, t) , 7.32 (1H, t) , 6.96 (1H, dd) , 4.98-4.76 (1H, m) , 3.68-3.44 (2H, m) , 1.55 (9H, s) (10) [Fórmula 100] A 10 paladio-carbono (50 mg) y formiato amonio (135 mg) , se agregó una solución de (3 , 3 , 3-trif luoro-2- ( (3-nitrofenil) amino)propil) carbamato de tere-butilo (C17, 100 mg) en metanol (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2- ( (3-aminofenil) amino) -3 , 3 , 3-trif luoropropil) carbamato de tere-butilo (C18, 45 mg) .
MS m/z (M+H) : 320.1 (11) [Fórmula 101] una solución de N-Boc-glicina (571 mg) en tetrahidrof urano (16 mL) , se agregaron clorof ormiato de isobutilo (428 L) y N-metilmorf olina (358 µ??) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó 4-nitro-l,2-fenilendiamina (500 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó ácido acético (16 mL) , y la mezcla se agitó a 70°C por 3 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (6-nitro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metil) carbamato de tere-butilo (C19, 782 mg) .
MS m/z (M+H) : 293.1 (12) [Fórmula 102] A 10% de paladio-carbono (50 mg) y formiato de amonio (228 mg) , se agregó una solución de ( (6-nitro-lH- benzo [d] imidazol-2-il)metil) carbamato de tere-butilo (C19, 106 mg) en metanol (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y 30 minutos. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener ( (6-amino-lH-benzo [d] imidazol-2-il)metil) carbamato de tere-butilo (C20, 100 mg) .
MS m/z (M+H) : 263.2 (13) [Fórmula 103] A una solución de l-Boc-3-piperidinona (256 mg) y 3-nitroanilina (190 mg) en cloruro de metileno (7 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (438 mg) y ácido acético (80 µL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 15 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener 3- ( (3-nitrofenil)amino)piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (C21, 229 mg) .
MS m/z (M+H) : 322.1 (14) [Fórmula 104] A 10% de paladio-carbono (100 mg) , se agregó una solución de 3- ( (3 -nitrofenil)amino)piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (C21, 229 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 3- ( (3-aminofenil)amino)piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (C22, 211 mg) .
MS m/z (M+H) : 292.2 (15) [Fórmula 105] A una solución de 1- (terc-butoxicarbonil ) -3- pirrolidinona (220 mg) y 3 -nitroanilina (164 mg) en cloruro de metileno (3 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (375 mg) y ácido acético (67 \iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 10 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener 3- ( (3-nitrofenil) amino) pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (C23, 210 mg) . (16) [Fórmula 106] A 10% de paladio- carbono (100 mg) , se agregó una solución de 3- ( (3-nitrofenil) amino) pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (C23, 210 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 3-((3-aminofenil) amino) irrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (C24, 231 mg) .
S m/z (M+H) : 278.2 (17) [Fórmula 107] A una solución de N-Boc-hexahidro- lH-azepin-4 -ona (141 mg) y 3 -nitroanilina (91 mg) en cloruro de metileno (3 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg) y ácido acético (38 ]iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 10 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener 4-((3-nitrofenil) amino) azepan-l-carboxilato de tere-butilo (C25, 157 mg) .
MS m/z (M+H) : 336.2 (18) [Fórmula 108] (C25) (C26) A 10% de paladio-carbono (30 mg) , se agregó una solución de 4- ( (3-nitrofenil) amino) azepan- 1-carboxilato de tere-butilo (C25, 78 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) y metanol (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4- ( (3-aminofenil) amino) azepan-1-carboxilato de tere-butilo (C26, 64 mg) . (19) [Fórmula 109] A una solución de 1-Boc-hexahidro-l, 4-diazepina (150 mg) , 3 -bromóhitrobenceno (125 mg) y carbonato de cesio (507 mg) en 1,4-dioxano (3 mL) , se agregó bis [di -tere-butilo (4 -dimetilaminofenil) fosfina] dicloropaladio (II) (26 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener 4- (3-nitrofenil) -1, -diazepan-l-carboxilato de terc-butilo (C27, 15 mg) .
MS m/z (M+H) : 322.1 (20) [Fórmula 110] (C27) (C28) A 10% de paladio-carbono (10 mg) , se agregó una solución de terc-butilo 4- (3-nitrofenil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de (C27, 15 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) y metanol (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4- (3-aminofenil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de terc-butilo (C28, 12 mg) .
MS m/z (M+H) : 292.2 (21) [Fórmula 111] (C29) A una suspensión de zinc (962 mg) en tetrahidrofurano (25 mL) , se agregaron cloruro de trimetilsililo (1 gota) y bromodifluoroacetato de etilo (2.2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 5 minutos bajo reflujo por calentamiento. A la mezcla de reacción, se agregó 3 -nitrobenzaldehído (695 mg) , y la mezcla se agitó por 30 minutos bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 60% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2, 2-difluoro-3-hidroxi-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo (C29, 1.02 g) .
RMN-¾ (CDC13) d: 8.37-8.34 (1H, brs) , 8.28-8.24 (1H, m) , 7.84-7.78 (1H, m) , 7.60 (1H, t) , 5.38-5.27 (1H, m) , 7.36 (2H, q) , 1.34 (3H, t) (22) [Fórmula 112] A una solución de 2, 2-difluoro-3-hidroxi-3- (3-nitrofenil) ropanoato de etilo (C29, 1.02 g) en cloruro de metileno (22 mL) , se agregó trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre (1.6 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 2 , 2 , 3-trifluoro-3-(3 -nitrofenil ) ropanoato de etilo (C30, 1.19 g) .
RMN-¾ (CDC13) d: 8.36 (2H, m) , 7.81-7.77 (1H, m) , 7.69-7.62 (1H, m) , 6.05-5.82 (1H, m) , 4.41 (2H, q) , 1.38 (3H, t) (23) [Fórmula 113] A una solución de 2 , 2 , 3-trifluoro-3- (3- nitrofenil) ropanoato de etilo (C30, 1.19 g) en etanol (43 mL) , se agregó borohidruro de sodio (811 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2 , 2 , 3 -trifluoro-3- (3-nitrofenil) propan-l-ol (C31, 829 mg) .
MN-1!. (CDC13) d: 8.36-8.28 (2H, m) , 7.82-7.77 (1H, m) , 7.64 (1H, t) , 5.98-5.74 (1H, m) , 4.19-3.84 (2H, m) (24) [Fórmula 114] A una suspensión de 2 , 2 , 3-trifluoro-3- (3-nitrofenil) propan-l-ol (C31, 500 mg) , sulfato de sodio anhidro (500 mg) y piridina (256 yh) en cloruro de metileno (20 mL) , se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (521 µL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron 10% de ácido cítrico acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener trifluorometansulfonato de 2 , 2 , 3-trifluoro-3- (3-nitrofenil) propilo (C32, 709 mg) . (25) [Fórmula 115] A trifluorometansulfonato de 2 , 2 , 3 -trifluoro-3 - (3-nitrofenil) propilo (C32, 709 mg) y ftalimida de potasio (1.07 g) , se agregó N-metilpirrolidona (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (2 , 2 , 3 -trifluoro-3- (3- nitrofenil) ropil) isoindolin- 1 , 3-diona (C33, 531 mg) .
RMN-^ (CDC13) d: 8.37-8.27 (2H, m) , 7.95-7.75 (5H, m) , 7.63 (1H, t) , 5.98-5.62 (1H, m) , 4.41-4.26 (2H, m) (26) [Fórmula 116] A una solución de 2- (2 , 2 , 3-trifluoro-3- (3- nitrofenil) propil) isoindolin- 1 , 3-diona (C33, 531 mg) en etanol (4 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) , se agregó monohidrato de hidrazina (349 µ?_) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 18 horas. La materia insoluble se removió por filtración, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 2,2,3- trifluoro-3- (3 -nitrofenil) propan- 1-amina (C34, 224 mg) . (27) [Fórmula 117] A una solución de 2 , 2 , 3-trifluoro-3- (3- nitrofenil) propan- 1-amina (C34, 224 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) , se agregaron trietilamina (200 µL) y dicarbonato de di-terc-butilo (313 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 7 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2 , 2 , 3-trifluoro-3- (3-nitrofenil) propil) carbamato de terc-butilo (C35, 182 mg) .
R N-? (CDC13) d: 8.33-8.27 (2H, m) , 7.79 (1H, d) , 7.63 (1H, t) , 5.78-5.54 (1H, m) , 3.96-3.58 (2H, m) , 1.47 (9H, s) (28) [Fórmula 118] A 10% de paladio-carbono (40 mg) , se agregó una solución de terc-butilo (2 , 2 , 3-trifluoro-3- (3-nitrofenil) propil) carbamato de (C35, 80 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (3- (3-aminofenil) -2 , 2 , 3-trifluoropropil) carbamato de tere-butilo (C36, 88 mg) .
MS m/z (M+H) : 305.1 (29) [Fórmula 119] A una solución de (2 -amino-2 -metilpropil ) carbamato de tere-butilo 50 mg) y 3- ( (benciloxicarbonil) amino) propionaldehído (60 mg) en cloruro de metileno (3 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg) y ácido acético (15 ]iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 15 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2- ( (3- ( (benciloxicarbonil) amino) propil) amino) -2-metilpropil) carbamato de tere-butilo (C37, 93 mg) .
MS m/z (M+H) : 380.3 (30) [Fórmula 120] A 10% de paladio-carbono (50 mg) , se agregó una solución de (2 -( (3 -( (benciloxicarbonil ) amino) propil ) amino) -2- metilpropil ) carbamato de terc-butilo (C37, 93 mg) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2-((3- aminopropil ) amino) -2 -metilpropil ) carbamato de terc-butilo (C38, 56 mg) .
MN-XH (CDC13) d: 3.06 (2H, d) , 2.80 (2H, t) , 2.60 (2H, t) , 1.68-1.55 (2H, m) , 1.06 (6H, s) (31) [Fórmula 121] A una solución de N- (terc-butoxicarbonil) -1, 2- ciclohexandiamina (200 mg) y 3- ( (benciloxicarbonil) amino) propionaldehído (65 mg) en cloruro de metileno (4 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (133 mg) y ácido acético (18 µ? a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-((3-( (benciloxicarbonil) amino) ropil) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (C39, 137 mg) .
MS m/z (M+H) : 406.3 (32) [Fórmula 122] A 10% de paladio-carbono (50 mg) , se agregó una solución de tere-butilo (2- ( (3- ( (benciloxicarbonil) amino) propil) amino) ciclohexil) carbamato de (C39, 137 mg) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2-((3-aminopropil) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (C40, 101 mg) . (33) [Fórmula 123] A una suspensión de 2-fluoronitrobenceno (197 mg) y carbonato de potasio (193 mg) en acetonitrilo (4 mL) , se agregó 1 , 3 -ciclohexandiamina (480 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 10 horas y 30 minutos bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 80% de acetato de etilo en metanol) para obtener N1- (2-nitrofenil) ciclohexan-1 , 3-diamina (C41, 162 mg) .
S m/z (M+H) : 236.1 (34) [Fórmula 124] A 2 -cloro-3 -nitropiridina (92 mg) , (3-aminopropil) carbamato de tere-butilo (102 mg) y carbonato de potasio (161 mg) , se agregó acetonitrilo (1.2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (3- ( (3 -nitropiridin-2 - il ) amino) propil) carbamato de tere-butilo (C42, 186 mg) .
MS m/z (M+H) : 297.2 (35) [Fórmula 125] A (3- ( (3-nitropiridin-2-il) amino) propil ) carbamato de tere-butilo (C42, 53 mg) , se agregaron una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en dioxano (2 mL) y agua (100 uL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó diisopropiléter, el solvente se removió por decantación, y después el residuo se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 1- (3-nitropiridin-2-il)propan-l, 3-diamina (C43) (113 mg) .
MS m/z (M+H) : 197.1 (36) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (4) o Ejemplo 7, (9) , se obtuvieron los Intermediarios (C44) a (C46) .
[Tabla 28] (37) Usando los Intermediarios (C45) y (C46) , se obtuvieron los Intermediarios (C47) y (C48) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (10) .
[Tabla 29] (38) Usando los Intermediarios (C44) , se obtuvieron los Intermediarios (C49) y (C50) en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (5) .
[Tabla 30] (39) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6), se obtuvieron los Intermediarios (C51) a (C55) .
[Tabla 31] (40) En la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (7), se obtuvieron los Intermediarios (C56) y (C57) .
[Tabla 32] (41) En la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (11) , se obtuvieron los Intermediarios (C58) a (C76) .
[Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] (42) En la misma manera como aquella del Ejemplo se obtuvieron los Intermediarios (C77) a (C92) .
[Tabla 36] [Tabla 37] (43) Usando los Intermediarios (C72) a (C74) , se obtuvieron los Intermediarios (C93) a (C95) en la misma manera como aquella del Ejemplo 8, (10) .
[Tabla 38] [Ejemplo 9] En la misma manera como aquella del Ejemplo 7, se obtuvieron los Compuestos (3-2) a (3-31) .
[Tabla 39] [Tabla 41] [Tabla 43] [Ejemplo 10] [Fórmula 126] A una solución de (S, E) -N- (3- (2- (4-bromo-N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (3-7, 100 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mL) , se agregó piperazina (135 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 40 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 85% de acetato de etilo/15% de metanol) para obtener (S,E)-2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (N-metil-4- (piperazin- 1-il) -2 -butenamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida (4-1, 57 mg) como un sólido blanco.
RMN^H (CDCI3+CD3OD) d: 8.45 (1H, s) , 7.84-7.76 (5H, m) , 7.45 (1H, d, J=7.9Hz), 7.32-7.23 (2H, m) , 6.95 (1H, dt, J=15.2, 6.3HZ), 6.47 (1H, d, J=15.2Hz), 5.28 (1H, q, J=7.3Hz), 3.50 (2H, t, J=7.3Hz), 3.18 (2H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 2.90-2.85 (4H, m) , 2.48 (4H, brs) , 1.78-1.66 (2H, m) , 1.43 (3H, d, J=7.3Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3Hz) [Ejemplo 11] En la misma manera como aquella del Ejemplo 10, se obtuvieron los Compuestos (4-2) a (4-15) .
[Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46] d, J=7.3Hz), 1.21 (3H, d, J=7.3Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 8.42 (1H, s) , 7.80-7.73 (5H, m) , 7.43 (1H, d, J=3.3Hz), 7.28 (2H, t, J=5.9Hz), 6.83 (1H, dd, J=15.2, 9.2Hz), 6.34 (1H, d, J=15.2Hz), 5.30 4-15 (1H, q, J=6.8Hz), 3.48-3.40 (2H, m), 3.09 (3H, s) , 2.88-2.78 (1H, m), 2.27 (6H, d, J=2.6Hz), 1.72- 1.64 (3H, m), 1.55-1.43 (4H, m) , 1.00 (3H, t, J=7.6Hz), 0.88 (3H, dt, J=7.4,3.1HZ) [Ejemplo 12] (1) [Fórmula 127] (C5) (Dl) A ácido 2- ( (4-cianof enil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (C5, 328 mg) , N-Boc-1,3-propandiamina (289 iL) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (846 mg) , y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (676 mg) , se agregaron N,N-dimetilf ormamida (10 mL) y trietilamina (306 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 50 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener (3- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 -carboxamido) ropil) carbamato de tere-butilo (DI, 224 mg) como un sólido blanco. (2) [Fórmula 128] (DI) (D2) A una solución de (3- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5 -carboxamido) ropil ) carbamato de tere-butilo (DI, 220 mg) en etanol (4 mL) y dimetilsulfóxido (4 mL) , se agregaron 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (2.4 mL) y 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (750 iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener (3- (2- ( (4 -carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) propil) carbamato de tere-butilo (D2, 195 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 472.3 (3) [Fórmula 129] A una suspensión de (3- (2- ((4- carbamoilfenil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-S- carboxamido) propil ) carbamato de tere-butilo (D2, 190 mg) en cloroformo (8 mL) y metanol (2 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener trifluoroacetato de N- (3-aminopropil) -2- ( (4- carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida (D3) (280 mg) .
MS m/z (M+H) : 372.3 (4) [Fórmula 130] A trifluoroacetato de N- (3-aminopropil) -2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 -carboxamida (D3) (100 mg) , N-Boc-N-metil -L-alanina (47 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (128 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (102 mg) , se agregaron ?,?-dimetilformamida (2 mL) y trietilamina (116 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (1- ( (3- (2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) ropil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (D4, 103 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 557.3 (5) [Fórmula 131] Usando ^1- ( (3- (2- ( ( -carbamoilfenil ) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxamido) ropil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (D4), se obtuvo (S, E) -2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) propil) -4- (propilamino) pirimidin-5 -carboxamida (5-1) como un sólido blanco en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) y Ej emplo 1 , ( 8 ) .
MN-^ (DMSO-de) d: 9.76 (1H, s), 9.05 (1H, brs) , 8.50 (1H, s) , 8.28 (1H, brs), 7.88-7.78 <6H, m) , 7.15 (1H, s) , 6.66-6.50 (2H, m) , 4.99 (1H, d, J=6.6Hz), 3.46-3.39 (2H( m) , 3.25-2.75 (10H, m) , 2.14 (6H, s) , 1.66-1.61 (4H, m) , 1.30-1.22 (2H, m) , 0.96 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 13] (1) Usando los Intermediarios (D3), se obtuvieron los Intermediarios (D5) y (D6) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (4) .
[Tabla 47] (2) Usando los Intermediarios (D4) a (D6) , se obtuvieron los Compuestos (5-2) a (5-5) en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) a (8) .
[Tabla 48] [Ejemplo 14] (1) [Fórmula 132] A una suspensión de (1- ( (3- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin- 5-carboxamido) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (C8, 325 mg) en 1,4-dioxano (6 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (6 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, y la materia sólida se tomó por filtración para obtener diclorhidrato de (S) -2- ( (4-cianofenil) amino) -N- (3- (2- (metilamino) ropanamido) fenil) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxamida (El) (302 mg) .
S m/z (M+H) : 473.2 (2) [Fórmula 133] A una solución de diclorhidrato de (S) -2- ( (4-cianofenil) amino) -N- (3- (2- (metilamino) propanamido) fenil) -4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (El) (58 mg) , clorhidrato del ácido 4 -dimetilaminocrotónico (33 mg) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (38 mg) en N, N-dimetilformamida (1 mL) , se agregó N,N-diisopropiletilamina (174 yL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 15 horas. A la mezcla de reacción, se agregó hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 98 a 88% de acetato de etilo en metanol) para obtener (S,E)-2-((4-cianofenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) ropanamido) fenil ) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida (6-1, 41 mg) como un sólido blanco.
MN-!H (CDC13) d: 8.84 (1H, s) , 8.79 (1H, brs) , 8.38 (1H, s) , 7.85 (2H, s) , 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50 (1H, s) , 7.36 (1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.24 (1H, m) , 7.15 (1H, d, J=7.9Hz), 6.99 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.44 (1H, d, J=15.2Hz), 5.30 (1H, q, J=6.9Hz), 3.52-3.42 (2H, m) , 3.11 (2H, d, J=4.6Hz), 3.03 (3H, s) , 2.27 (6H, s) , 1.76-1.66 (2H, m) , 1.43 (3H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=6.9Hz) [Ejemplo 15] (1) [Fórmula 134] Usando (2- ( (3-aminofenil) amino) -2 -oxoetil ) carbamato de tere-butilo (Bl) y ácido 2 - ( (4-cianofenil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5-carboxílico (C5) , se obtuvo (2- ((3- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -2 -oxoetil) carbamato de tere-butilo (D8) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (1) . (2) [Fórmula 135] Usando (2- ( (3- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (D8) , se obtuvo N- (3- (2- (acrililamido) acetamido) fenil) -2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxamida (6-2) como un sólido blanco en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) y Ejemplo 1, (7) .
MS m/z [M+H] : 499.3 [Ejemplo 16] (1) Usando los Intermediarios (C3) , se obtuvo el Intermediario (E2) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (4) .
Usando los Intermediarios (Al) , se obtuvo el Intermediario (E3) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (1) .
[Tabla 49] (2) Usando los Intermediarios (E2) y (E3) , se obtuvieron los Intermediarios (E27) y (E28) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (5) .
[Tabla 50] (3) Usando los Intermediarios (E27) y (E28) , se obtuvieron los Intermediarios (E29) y (E30) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (9) .
[Tabla 51] (4) [Fórmula 136] Usando (1- ( (3 - (2- ( (3-cianofenil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5 -carboxamido) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E29) , se obtuvo (S, E) -2- ( (3-cianofenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2 -butenamido) propanamido) fenil) -4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (6-3) como un sólido blanco en la misma manera como aquella del Ejemplo 14, (1) y Ejemplo 1 , (2) .
RMN-^ (DMSO-de) d: 10.03 (1H, s) , 10.00 (1H, s) , 9.95 (1H, s) , 8.86 (1H, brs), 8.73 (1H, s) , 8.47 (1H, s) , 8.08 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7.9Hz), 7.50 (1H, t, J=7.9Hz), 7.40 (1H, d, J=7.3Hz), 7.36-7.20 (3H, m) , 6.68-6.54 (2H, m) , 5.14-5.06 (1H, m) , 3.46 (2H, q, J=6.6Hz), 3.05 (5H, brs), 2.15 (6H, s) , 1.70-1.58 (2H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) [Ejemplo 17] [Fórmula 137] Usando (1- ( (3- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E30) , se obtuvo (S,E)-N-(3-(2-(4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) ropanamido) fenil) -2- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5 -carboxamida (6-4) como un sólido blanco en la misma manera como aquella del Ejemplo 14, (1) y Ejemplo 14, (2) .
RM -^ (CDC13) d: 8.86 (1H, s) , 8.76 (1H, brs), 8.37 (1H, s) , 7.97 (1H, s) , 7.84-7.78 (2H, m) , 7.47 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=7.9Hz), 7.28-7.10 (4H, m) , 6.98 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz) , 6.75-6.68 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 5.30 (1H, q, J=7.0Hz), 3.52-3.44 (2H, m) , 3.10 (2H, d, J=4.6Hz) , 3.03 (3H, s) , 2.26 (6H, s) , 1.74-1.64 (2H, m) , 1.42 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.01 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 18] (1) [Fórmula 138] Usando 6-bromoisoquinolina, se obtuvo 2-( ( isoquinolin-6-il ) amino) -4 - (propilamino) pirimidin-5 -carboxilato de etilo (E4) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (4) .
MS m/z (M+H) : 352.2 (2) [Fórmula 139] Usando 2- ( (isoquinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E4), se obtuvo 2- ( (isoquinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5- carboxílico ácido (E31) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (5) .
MS m/z (M+H) : 324.2 (3) [Fórmula 140] Usando ácido 2- ( (isoquinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxílico (E31) , se obtuvo (3- (2- ( (isoquinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) propil ) carbamato de terc-butilo (E32) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (1) .
MS m/z (M+H) : 480.3 (4) [Fórmula 141] Usando (3- (2- ( (isoquinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) propil ) carbamato de terc-butilo (E32) , se obtuvo N- (3-aminopropil) -2-( (isoquinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5- carboxamida (E33) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (3). (5) En la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (4), se obtuvieron los Intermediarios (E34) a (E38) .
[Tabla 52] En la misma manera como aquella del Ejemplo 1 o Ejemplo 14, se obtuvieron los Compuestos (6-5) a (6-9).
[Tabla 53] [Ejemplo 19] (1) [Fórmula 142] Usando 6 -bromoftalazina , se obtuvo 2- ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E5) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (4) .
MS m/z (M+H) : 353.2 (2) [Fórmula 143] Usando 2 - ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5 -carboxilato de etilo (E5) , se obtuvo ácido 2- ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxílico (E39) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (5).
MS m/z (M+H) : 325.2 (3) [Fórmula 144] Usando ácido 2- ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (E39) , se obtuvo (3- (2-( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamido) ropil ) carbamato de terc-butilo (E40) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (1) .
MS m/z (M+H) : 481.3 (4) [Fórmula 145] Usando (3- (2- ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) ropil ) carbamato de terc-butilo (E40), se obtuvo N- (3-aminopropil) - (2- ( (ftalazin-6 -il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxamida (E41) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (3) .
MS m/z ( +H) : 381.3 (5) [Fórmula 146] Usando N- (3 -aminopropil ) - (2- ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida (E41) , se obtuvo (2-oxo-2- ( (3- (2- ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) propil) amino) etil) carbamato de terc-butilmetilo (E42) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (4) .
MS m/z (M+H) : 552.3 (6) [Fórmula 147] Usando (2-oxo-2- ( (3- (2- ( (ftalazin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) propil) amino) etil) carbamato de terc-butilmetilo <E42) , se obtuvo N- (3- (2- (N-metilacrililamido) actamido) ropil) -2- ( (f alazin-6-il) amino) - 4 - (propilamino) irimidin-5-carboxamida (6-10A) en la misma manera como aquella del Ejemplo 1.
MS m/z [M+H] : 506.3 [Ejemplo 20] (1) [Fórmula 148] Usando 6-bromocinolina, se obtuvo 2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E6) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (4) .
MS m/z (M+H) : 353.2 (2) [Fórmula 149] Usando 2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E6) , se obtuvo ácido 2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxílico (E43) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (5). (3) [Fórmula 150] Usando ácido 2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (E43), se obtuvo (3- (2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) ropil ) carbamato de tere-butilo (E44) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (1) . (4) [Fórmula 151] Usando (3- (2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) propil) carbamato de tere-butilo (E44), se obtuvo N- ( 3 -aminopropil ) -2- ( (cinolin-6-il ) amino) -4 - (propilamino) pirimidin-5 -carboxamida (E45) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (3) . (5) [Fórmula 152] Usando N- (3 -aminopropil ) -2- ( (cinolin-6-il) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5-carboxamida (E45) , se obtuvo (S) -(1- ( (3- (2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) ropil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (E46) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (4) . (6) [Fórmula 153] Usando ácido 2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 -carboxílico (E43), se obtuvo (1- ( (3-(2- ( (cinolin-6-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamido) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (E47) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (9) . (7) Usando los Intermediarios (E46) y (E47) , se obtuvieron los Compuestos (6-10B) y (6-11) en la misma manera como aquella del Ejemplo 1 o Ejemplo 14.
[Tabla 54] [Ejemplo 21] (1) [Fórmula 154] A una solución de 2 -amino-4 - (propilamino) pirimidin- 5 -carboxilato de etilo (C3, 5.00 g) y piridina (2.2 mL) en N, N-dimetilforraamida (45 mL) , se agregó cloroformiato de fenilo (3.1 mL) por goteo bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron piridina (1.0 mL) y cloroformiato de fenilo (1.5 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua. La materia sólida se tomó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener 2- ( (fenoxicarbonil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E7, 2.89 g) como un sólido blanco.
MS m/z [M+H] : 345.2 (2) [Fórmula 155] A 2- ( (fenoxicarbonil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E7, 2.89 g) y 4 -aminopiridina (3.16 g) , se agregó N, -dimetilformamida (30 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL) . La materia sólida se tomó por filtración, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo) para obtener 4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4 - il ) ureido) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E8, 830 mg) como un sólido blanco.
MS m/z [M+H] : 345.2 (3) [Fórmula 156] Usando 4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4-il) ureido) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E8) , se obtuvo ácido 4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4 - il ) ureido) pirimidin-5-carboxílico (E48) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (5).
MS m/z (M+H) : 317.2 (4) [Fórmula 157] Usando ácido 4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4-il) ureido) pirimidin-5-carboxí.lico (E48) , se obtuvo (3- (4-(propilamino) -2- (3- (piridin-4-il) ureido) pirimidin-5-carboxamido) propil) carbamato de terc-butilo (E49) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (1) .
MS m/z (M+H) : 473.3 (5) [Fórmula 158] Usando (3- (4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4-il) ureido) pirimidin-5 -carboxamido) propil) carbamato de tere-butilo (E49) , se obtuvo N- (3 -aminopropil) -4 - (propilamino) -2- (3- (piridin-4 - il ) ureido) pirimidin-5-carboxamida (E50) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (3) . (6) [Fórmula 159] Usando N- (3 -aminopropil) -4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4-il) ureido) irimidin-5-carboxamida (E50) , se obtuvo (2-???-2- ( (3- (4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4-il) ureido) pirimidin-5-carboxamido) propil) amino) etil) carbamato de terc-butilmetilo (E51) en la misma manera como aquella del Ejemplo 12 , (4) .
MS m/z (M+H) : 54 .3 (7) [Fórmula 160] Usando ácido 4 - (propilamino) -2 -(3 - (piridin-4-il) ureido)pirimidin-5-carboxílico (E48) , se obtuvo (1-oxo-l- ( (3- (4- (propilamino) -2- (3- (piridin-4 -il) ureido) pirimidin-5-carboxamido) fenil ) amino) propan-2 - il) carbamato de (S) -terc-butilmetilo (E52) en la misma manera como aquella del Ejemplo 7, (9).
MS m/z (M+H) : 592.3 (8) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1 o Ejemplo 14, se obtuvieron los Compuestos (6-12) a (6-15) .
[Tabla 55] [Ejemplo 23] (1) [Fórmula 161] (A3) (E9) A una solución de ácido 4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5 -carboxílico (A3, 90 mg) en N, -dimetilformamida (2 mL) , se agregaron clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (63 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (45 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron N, N-diisopropiletilamina (153 µ??) y l-bencil-3-aminopirrolidina (53 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica para obtener N- (l-bencilpirrolidin-3-il) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (E9, 117 mg) .
MS m/z (M+H) : 460.3 (2) [Fórmula 162] (E9) (E10) A una suspensión de 10% de paladio-carbono (12 mg) en metanol (1 mL) , se agregó una solución de formiato de amonio (64 mg) y N- (l-bencilpirrolidin-3-il) -4- (propilamino) -2 - ( (2 - (piridin-4 - il ) etil ) amino) pirimidin-5-carboxamida (E9 , 117 mg) en metanol (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 5 horas y 30 minutos bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó metanol a la mezcla. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica para obtener 4- (propilamino) -2- ( (2-(piridin-4 - il ) etil ) amino) -N- (pirrolidin-3 - il ) pirimidin-5 -carboxamida (E10, 85 mg) . (3) [Fórmula 163] Usando 4-amino-l-bencilpiperazina, se obtuvo N- (1- bencilpiperidin-4-il) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Ell) en la misma manera como aquella del Ejemplo 23, (1) .
MS m/z (M+H) : 474.4 (4) [Fórmula 164] Usando N- (l-bencilpiperidin-4-il) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Ell) , se obtuvo N- (piperidin-4-il) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida (E12) en la misma manera como aquella del Ejemplo 23, (2) .
MS m/z (M+H) : 384.3 (5) Usando los Intermediarios (E10) y (E12), se obtuvieron Intermediarios (E53) y (E54) los en la misma manera como aquella del Ejemplo 12, (4).
[Tabla 56] (6) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, se obtuvieron los Compuestos (6-16) a (6-19) .
[Tabla 57] Compuesto Estructura Datos fisicoquímicos No.
RMN-? (CD3OD) d: 8.40 (2H, d, J=6.4Hz), 8.24 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=6.4Hz), 6.68- 6.50 (1H, m) , 6.32-6.20 (1H, m) , 5.78-5.68 (1H, m) , 4.60- 6-16 4.44 (1H, m) , 4.00-3.26 (8H, m) , 2.97 (2H, t, J=6.9Hz), 2.36-2.16 (1H, m) , 2.12-1.94 (1H, m) , 1.64 (2H, q, J=7.3Hz) , 0.98 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 24] (1) [Fórmula 165] A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (160 mg) en tetrahidrofurano (14 mL) , se agregó 2- ( (3- fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 -carboxilato de etilo (E3, 450 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó hidruro de aluminio y litio (80 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de la sal de Rochell a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas y 30 minutos. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 90% de acetato de etilo en metanol) para obtener (2- ( (3-f luorof enil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) metanol (E13, 212 mg) .
MS m/z (M+H) : 277.2 (2) [Fórmula 166] (E13) (E14) A una solución de (2- ( (3-f luorof enil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5-il)metanol (E13, 26 mg) en cloroformo (2 mL) , se agregó dióxido de manganeso (41 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después la materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 70 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- ( (3-f luorofenil) amino) -4 - (propilamino) pirimidin- 5 -carbaldehído (E14, 26 mg) .
MS m/z (M+H) : 275.1 (3) [Fórmula 167] A una solución de N-Boc-N-metil-L-alanina (561 mg) en tetrahidrof urano (14 mL) , se agregaron clorof ormiato de isobutilo (362 ih) y N-metilmorf olina (303 yL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó 3-benciloxianilina (500 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- (benciloxi) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato (S) -tere-butilo (E15, 903 mg) .
MS m/z (M+H) : 385.2 (4) [Fórmula 168] A 10% de paladio- carbono (100 mg) , se agregó una solución de (1- ( (3- (benciloxi) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E15, 166 mg) en metanol (4 mL) y tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 horas y 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (l-((3-hidroxif enil ) amino) -l-oxopropan-2 -il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E16, 136 mg) .
MS m/z (M+H) : 295.2 (5) [Fórmula 169] una solución de ( 1- ( (3-hidroxif enil) amino) oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E16, 68 mg) , una solución de (2- ( (3-f luorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 50 mg) y trifenilfosfina (52 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) , se agregó una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (86 uL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 15 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 70 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (3 - ( (2 - ( (3-f luorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) metoxi) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (E17, 54 mg) .
S m/z ( +H) : 553.3 (6) [Fórmula 170] A una solución de (S) - (1- ( (3-aminof enil) amino) oxopropan-2 - il ) (metil) carbamato de de tere-butilo (B9, 28 y 2- ( (3 -fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carbaldehído (E14, 24 mg) en cloruro de metileno (2 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg) y ácido acético (50 ih) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 60 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (l-((3-(((2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il)metil) amino) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E18, 33 mg) .
MS m/z (M+H) : 552.3 (7) [Fórmula 171] (E13) (E19) A una solución de (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino) irimidin-5 -il) metanol (E13, 20 mg) y 3-nitrotiofenol (17 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregaron tributilfosfina (36 µ?.) y 1/1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (28 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron tributilfosfina (36 µ???) y 1 , 11 - (azodicarbonil ) dipiperidina (28 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 8 horas y 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y después el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 88 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener N2- (3-fluorofenil) -5- ( ( ( 3 -nitrofenil ) tio)metil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (E19, 19 mg) como un sólido amarillo .
MS m/z (M+H) : 414.3 (8) [Fórmula 172] nitrofenil) tio) metil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (E19, 160 mg) en etanol (4 mL) y acetato de etilo (8 mL) , se agregó cloruro de estaño (II) (739 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 5- ( ( (3-aminofenil) tio)metil) -N2- (3 -fluorofenil ) -N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (E20) .
MS m/z (M+H) : 384.3 (9) [Fórmula 173] A 5- ( ( (3-aminofenil) tio)metil) -N2- (3 -fluorofenil) - N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (E20) obtenida anteriormente, N-Boc-N-metil-L-alanina (179 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (169 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (119 mg) , se agregaron N,N-dimetilformamida (2.5 mL) y N, N-diisopropiletilamina (299 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40°C por 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 28% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (3- ( ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(pro ilamino) pirimidin-5-il) metil) tio) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo aceitoso (E21, 47 mg) .
S m/z (M+H) : 569.4 (10) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1 o Ejemplo 14, se obtuvieron los Compuestos (6-20) a (6-22).
[Tabla 58] Compuesto No. Estructura Datos fisicoquímicos RMN-? (CDC13) d: 7.78 (1H, s), 7.77-7.75 (1H, m) , 7.50 (1H, s) , 7.25-6.90 (4H, m) , 6.71-6.63 (1H, m) , 6.46- 6-20 6.39 (1H, m) , 5.48 (1H, dt), 5.28 (1H, d) , 4.88 (2H, s), 3.52-3.43 (3H, m) , 3.11 (2H, d) , 3.01 (3H, s) , 2.28 (6H, S) , 1.74- 1.62 (2H, m) , 1.43 (3H, d) , 1.00 (3H, t) RMN-1!. (CDCI3) d: 7.85- 7.78 (1H, m) , 7.83 (1H, s), 7.26-7.07 (3H, m) , 7.00-6.94 (1H, m) , 6.82-6.76 (1H, m) , 6-21 6.71-6.63 (1H, m) , 6.50-6.43 (1H, m) , 5.83-5.73 (1H, m) , 5.33-5.24 (1H, m) , 4.06 (2H, d) , 3.49-3.40 (3H, m) , 3.11 (3H, d) , 3.01 (3H, s) , 2.27 [Ejemplo 25] (1) [Fórmula 174] A una solución de 2- ( (3-f luorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (E3, 247 mg) en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (1.5 mL) , se agregó 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (0.78 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (0.39 mL) a 50°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió acídica. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener ácido 2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (E22, 130 mg) .
MS m/z (M+H) : 290.1 (2) [Fórmula 175] (E22) (E23) A ácido 2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxílico (E22, 19 mg) , se agregó cloruro de tionilo (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 2 horas bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó tolueno a la mezcla. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener cloruro de 2-((3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carbonilo (E23) como un sólido blanco. (3) [Fórmula 176] (E23) (E24) A cloruro de 2 - ( ( 3 -fluorofenil) amino) -4 - (propilamino) pirimidin-5-carbonilo (E23) obtenido anteriormente y 2-amino-5-nitrofenol (15 mg) , se agregó 1,4-dioxano (1.5 mL) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 210°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 20% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- ( (3-fluorofenil) amino) -N-(2-hidroxi-4-nitrofenil) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida (E24, 11 mg) como un sólido amarillo.
MS m/z (M+H) : 427.3 (E24) (E25) A 2- ( (3-fluorofenil) amino) -N- (2-hidroxi-4-nitrofenil) -4- (propilamino) irimidin-5-carboxamida (E24, 11 mg) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (15 mg) , se agregó xileno (1.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 155 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 80% de acetato de etilo en metanol) . A la materia sólida obtenida, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó acetato de etilo, y la materia sólida se tomó por filtración para obtener N2- (3-fluorofenil) -5- (6-nitrobenzo [d] oxazol-2-il) -N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (E25) como un sólido amarillo.
MS m/z (M+H) : 409.3 (5) [Fórmula 178] (E25) (E26) A una solución de N2- (3-f luorofenil) -5- (6-nitrobenzo [d] oxazol-2-il) -N4-propilpirimidin-2, 4 -diamina (E25) obtenida anteriormente en etanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL) , se agregó cloruro de estaño (II) (49 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70 °C por 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para obtener 5- (6-aminobenzo [d] oxazol-2-il) -N2- (3-f luorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (E26) . (6) [Fórmula 179] Usando 5- (6-aminobenzo [d] oxazol-2-il) -N2- (3- fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (?26) , se obtuvo (1- ( (2 - (2 - ( (3 -fluorofenil) amino) -4 - (propilamino) pirimidin-5- il) benzo [d] oxazol-6-il) amino) -l-oxopropan-2- il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E55) en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (5) . (7) [Fórmula 180] Usando (1- ( (2- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) benzo [d] oxazol-6-il) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (E55) , se obtuvo (S,E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (2- (2- ( (3- fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5- il ) benzo [d] oxazol-6 -il ) amino) -l-oxopropan-2 - il) -N-metil -2 - butenamida (6-23) en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (6) y Ejemplo 1, (8) .
RN^H (CDC13) d: 9.00-8.93 (2H, m) , 8.79 (1H, s) , 8.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.88 (1H, d, J=10.6Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.13 (4H, m) , 7.02 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz), 6.74 (1H, td, J=7.9, 2.0Hz), 6.45 (1H, d, J=15.2Hz), 5.40-5.26 (1H, m) , 3.71-3.61 (2H, m) , 3.12 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 3.05 (3H, s), 2.28 (6H, s) , 1.88-1.75 (2H, m) , 1.46 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 35] (1) [Fórmula 181] A una solución de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina (5.77 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento WO2008/155140A1 y N,N-diisopropiletilamina (7.86 mL) en tetrahidrofurano (83 mL) , se agregó propilamina (3.55 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso, agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 2 -cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4 -amina aceitosa (Fl, 6.44 g) .
MS m/z (M+H) : (2) [Fórmula 182] (Fl) (F2) A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (Fl, 596 mg) y 3-f luoroanilina (1.11 g) en N-metilpirrolidona (10 mL) , se agregó ácido (1S) - (+) -10-camforsulfónico (2.32 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó de 40 hasta 50 °C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó hidrcgencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener N2- (3-f luorof enil) -5-yodo-N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (F2, 685 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 373.0 (3) [Fórmula 183] (F2) (F3) una solución de N2- (3-f luorof enil) -5-yodo- propilpirimidin-2 , 4 -diamina (F2, 2.50 g) , dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (472 mg) y yoduro de cobre (I) (256 mg) en N, N-dimetilformamida (60 mL) , se agregaron trietilamina (4.7 mL) y N- (4-pentinil) ftalimida (2.15 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de aluminio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregaron hexano y acetato de etilo. La materia sólida se tomó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener 2- (5- (2- ((3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (F3, 1.44 g) como un sólido amarillo.
MS m/z (M+H) : 458.8 (4) [Fórmula 184] (F3) (F4) A una solución de 2 - (5 - (2- ( ( 3 -fluorofenil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 -il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (F3, 2.51 g) en tetrahidrofurano (20 mL) y etanol (10 mL) , se agregó monohidrato de hidrazina (5.1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 10 minutos bajo reflujo por calentamiento. A la mezcla de reacción, se agregó etanol (10 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó diisopropiléter, la materia insoluble se removió por filtración, y después se agregó agua a lo filtrado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 5- (5-amino-l-pentin-l-il) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (F4, 1.10 g) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : (5) [Fórmula 185] (F4) (F5) A una solución de 5- (5-amino-l-pentin-l-il) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (F4, 91 mg) , N- Boc-N-metil-L-alanina (113 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (107 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (75 mg) en N, -dimetilformamida (2 mL) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (194 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 75 hasta 25% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo aceitoso (F5, 103 mg) .
MS m/z (M+H) : 513.3 (6) [Fórmula 186] A una solución de (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (F5, 103 mg) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con acetato de etilo, y después se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de (S) -N- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -2- (metilamino) propanamida (F6) (94 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : (7) [Fórmula 187] (F6) (7-1) A una solución de clorhidrato del dimetilaminocrotónico (307 mg) en N, -dimetilformamida (9 mL) , se agregó N-metilmorfolina (682 µL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 minutos. Después, se agregó cloroformiato de isobutilo (204 yL) a la mezcla bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó diclorhidrato de (S) -N- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l- il) -2 - (met i lamino) propanamida (F6) (300 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (10 gotas) , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 100 hasta 90% de acetato de etilo en metanol) para obtener (S,E)-4-(dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-f luorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4 -pent in-1 - il ) amino) - 1 -oxopropan- 2 -il) -N-metil-2-butenamida (7-1, 208 mg) .
RMN-1H (CDC13) d: 7.96 (1H, s) , 7.82 (1H, dt, J=11.9, 2.3Hz) , 7.26-7.16 (1H, m) , 7.11-7.06 (1H, m) , 7.08-7.04 (1H, m) , 6.94 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz) , 6.67 (1H, dt, J=7.9, 2.3Hz) , 6.59-6.48 (1H, m) , 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.31-6.22 (1H, m) , 5.18 (1H, q, J=7.3Hz) , 3.55-3.47 (2H, m) , 3.49-3.39 (2H, m) , 3.10 (2H, d, J=5.9Hz) , 2.99 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J=6.6Hz) , 2.27 (6H, s) , 1.81-1.69 (2H, m) , 1.71-1.64 (2H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.3Hz) , 1.01 (3H, t, J=7.9Hz) [Ejemplo 36] (1) [Fórmula 188] (F7) A una solución de ciclobutanol (117 L) en tetrahidrofurano (2 mL) , se agregó terc-butoxi potásico (100 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (Mezcla de reacción A) .
A una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodopirimidina (205 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mL) , se agregó la Mezcla de reacción A mencionada anteriormente bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-cloro-4-ciclobutoxi-5-yodopirimidina (F7) .
MS m/z (M+H) : 311.0 (2) [Fórmula 189] (F8) A una solución de alcohol 2 -etinilbencílico (1.00 g) , ftalimida (2.20 g) y trifenilfosfina (3.96 g) en tetrahidrofurano (30 mL) , se agregó una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1.9 mol/L) en tolueno (7.9 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 96 hasta 66% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (2-etinilbencil) isoindolin- 1 , 3-diona (F8, 1.44 g) como un sólido anaranjado pálido.
MS m/z (M+H) : 262.2 (3) [Fórmula 190] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (3) a (6), se obtuvo diclorhidrato de (S) -N- (2- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) bencil) -2- (metilamino) ropanamida (F9) a partir de 2 - (2 -etinilbencil ) isoindolin- 1 , 3 -diona (F8) .
MS m/z (M+H) : 461.4 (4) [Fórmula 191] Se preparó una solución de (S) -N- (2- ( (2- ( (3-f luorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) bencil) -2-(metilamino) propanamida (F9) diclorhidrato de (50 mg) en metanol (5 mL) , y se realizó hidrogenación a temperatura ambiente y se ajustó una velocidad de flujo de 1 mL/minuto en un reactor de hidrogenación de tipo de flujo con un cartucho de 10% de paladio-carbono . El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de (S) -N- (2- (2- (2- ( (3-f luorofenil) amino) -4-(prop i lamino) pirimidin-5-il) etil) bencil) -2- (metilamino) propanamida (FIO) (43 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 465.4 (5) [Fórmula 192] A una solución de 3 -vinilanilina (19 µ??) , N2- (3-f luorofenil) -5-yodo-N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (F2, 51 mg) y acetato de paladio (II) (3 mg) en acetonitrilo (1.5 mL) , se agregó trietilamina (68 µ?.) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora, y después se agitó a 80 °C por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener (E) -5- (3-aminoestiril) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2,4-diamina (Fll, 14 mg) .
S m/z (M+H) : 364.3 (6) [Fórmula 193] A una solución de 3 , 3-dimetil-4-pentin-l-ol (6.3 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp.308-320, trifenilfosfina (29.4 g) , y ftalimida (16.5 g) en tetrahidrofurano (200 mL) , se agregó 2.2 mol/L de una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (51 mL) por goteo bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó acetato de etilo, la materia insoluble se removió por filtración, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2 - (3 , 3 -dimetil -4 -pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (F12, 7.1 g) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 242.1 (7) [Fórmula 194] (F2) (F13) A una solución de 2- (2-metil-3-butin-2-il) malonato de dietilo sintetizada de conformidad con el método descrito en Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp.308-320 (3.3 g) , N2- (3 - fluorofenil ) -5-yodo-N -propilpirimidin-2 , 4-diamina (F2, 868 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (161 mg) y yoduro de cobre (I) (88 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mL) , se agregó trietilamina (1.6 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (132 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y cloruro de aluminio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de aluminio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 94 hasta 64% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (4- (2- ((3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -2-metil-3-butin-2-il)malonato de dietilo (F13, 803 mg) como un sólido amarillo .
MS m/z (M+H) : 471.4 (8) [Fórmula 195] A 2- (4- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -2-metil-3-butin-2-il) malonato de dietilo (F13, 400 mg) y bromuro de sodio (437 mg) , se agregaron agua (140 µ??) y dimetilsulfóxido (10 inL) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 190°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 94 hasta 64% de hexano en acetato de etilo) para obtener 5- (2- ((3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -3,3-dimetil-4-pentinoato de etilo (F14, 64 mg) .
MS m/z (M+H) : 399.4 (9) [Fórmula 196] A una solución de 5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -3, 3-dimetil-4-pentinoato de etilo (F14, 120 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) , se agregó hidruro de aluminio y litio (114 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se agregó sulfato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 28% de hexano en acetato de etilo) para obtener 5-(2-((3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -3,3-dimetil-4-pentin-l-ol (F15, 75 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 357.3 (10) [Fórmula 197] A una solución de 5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5-il) -3, 3-dimetil-4-pentin-l-ol (F15, 75 mg) , ftalimida (93 mg) y trifenilfosfina (165 mg) en tetrahidrofurano (3.5 mL) , se agregó una solución de 1.9 mol/L de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (332 µ? bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 92 hasta 52% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(5-(2-((3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -3,3-dimetil-4-pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (F16, 129 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 486.4 (11) [Fórmula 198] (Fl) (F222) A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (Fl, 46.3 mg) en tetrahidrofurano (0.5 mL) , se agregó una solución de 9.8 mol/L de metilamina en metanol (0.5 mL) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 80°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 40 hasta 27% de hexano en acetato de etilo) para obtener 5-yodo-N2-metil-N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (F222, 32.4 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 293.1 (12) Usando 2 , 4-dicloro-5-yodopirimidina, se obtuvieron los Intermediarios (F17) a (F22) e Intermediarios (F176) a (F186) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (1) o Ejemplo 36 , (1) .
[Tabla 59] (13) En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (2) o Ejemplo 36, (11), se obtuvieron los Intermediarios (F23) a (F39) , Intermediarios (F187) a (F234), e Intermediarios (F327) .
[Tabla 61] [Tabla 62] [Tabla 63] [Tabla 66] (14) En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (3), se obtuvieron los Intermediarios (F40) a (F56) e Intermediarios (F235) a (F241) .
[Tabla 69] [Tabla 70] (15) En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (4), se obtuvieron los Intermediarios (F57) a (F73), Intermediarios (F242) a (F248) , e Intermediarios (F328) .
[Tabla 72] [Tabla 73] [Tabla 74] (16) [Fórmula 199] Usando 4- ( (5- (5-amino-l-pentin-l-il) -4- (propilamino) pirimidin-2-il) amino) benzamida (F57) , se obtuvo (2- ( (5- (2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4 - (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (F74) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (5). (17) [Fórmula 200] Usando (2- ( (5- (2- ( (4 -carbamoilfenil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (F74) , se obtuvo diclorhidrato de 4- ( (5- (5- (2-aminoactamido) -1-pentin-l-il) -4-(propilamino) pirimidin-2-il) amino) benzamida (F75) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) . (18) [Fórmula 201] Se preparó una solución mezclada de diclorhidrato de 4-((5-(5- (2-aminoactamido) -1-pentin-l-il) -4- (propilamino)pirimidin-2-il) amino) benzamida (F75) (100 mg) en metanol (60 mL) y ácido acético (4 mL) , y se realizó hidrogenación a temperatura ambiente y se ajustó una velocidad de flujo de 1 mL/minuto en un reactor de hidrogenación de tipo de flujo con un cartucho de 10% de paladio- carbono. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 4-( (5- (5- (2-aminoactamido) pentil) -4- (propilamino) pirimidin-2 -il) amino) benzamida (F76) (90 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 414.3 (19) [Fórmula 202] Usando ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-cianof enil) amino) -4-(ciclopropilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (F56) , se obtuvo diclorhidrato de 4-((5- ( ( (1S, 3R) -3 -aminociclohexil ) etinil) -4- (ciclopropilamino) pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (F77) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) . (20) En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (5) , se obtuvieron los Intermediarios (F78) a (F126) , Intermediarios (F249) a (F287) , Intermediarios (F329) y (F330) .
[Tabla 75] [Tabla 76] [Tabla 79] [Tabla 82] (21) En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) , se obtuvieron los Intermediarios (F127) a (F175) , Intermediarios (F288) a (F326) , Intermediarios (F331) y (F332) .
[Tabla 85] [Tabla 87] [Tabla 88] [Tabla 89] [Tabla 92] [Ejemplo 37] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, se obtuvieron los Compuestos (7-2) a (7-96) .
[Tabla 94] R N-¾ (CDCI3) d: 7.96 (1H, s) , 7.83 (1H, dt, J=12.1, 2.3Hz), 7.25-7.07 (3H, m) , 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.67 (1H, dt, J=8.3, 2.3Hz), 6.51 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.33 (1H, t, J=5.9Hz) , 5.11 (1H, t, J=7.6Hz), 3.54-3.42 (4H, m) , 3.10 (2H, d, J=5.9Hz) , 2.99 (3H, s) , 2.45 (2H, d, J=7.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.79-1.59 (6H, m) , 1.56-1.43 (1H, m) , 1.03-0.90 (9H, m) [Tabla 96] [Tabla 97] [Tabla 98] [Tabla 99] [Tabla 101] [Tabla 103] [Tabla 105] [Tabla 106] [Tabla 108] [Tabla 109] [Tabla 110] [Tabla 112] [Tabla 114] [Ejemplo 38] (1) [Fórmula 203] (Gl) A N-Boc-N-metil-L-alanina (2.03 g) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (3.81 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2.70 g) , se agregó N,N-dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron N,N-diisopropiletilamina (5.2 mL) y 3-etinilanilina (1.17 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 80 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (3-etinilfenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (Gl, 626 mg) como un sólido blanco.
RMN-!H (DMSO-de) d: 10.04-9.86 (1H, m) , 7.79 (1H, s) , 7.59 (1H, d, J=7.3Hz), 7.32 (1H, t, J=7.9Hz), 7.15 (1H, d, J=7.9Hz), 4.70-4.30 (1H, m) , 4.18 (1H, s) , 2.85 (3H, s) , 1.46-1.26 (12H, m) (2) [Fórmula 204] A N2- (3-fluorofenil) -5-yodo-N4-propilpirimidin-2 , 4- diamina (F2, 186 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(II) (35 mg) y yoduro de cobre (I) (19 mg) , se agregaron N,N-dimetilformamida (5 mL) , trietilamina (348 uL) , y (1- ( (3-etinilfenil) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (Gl, 166 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 80 hasta 35% de hexano en acetato de etilo) para obtener (l-((3-((2- ( (3 -fluorofenil) amino) -4 - (propilamino) pirimidin-5 -il) etinil) fenil) amino) - l-oxopropan-2 - il ) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo aceitoso (G2, 265 mg) .
MS m/z (M+H) : 547.2 (3) [Fórmula 205] A una solución de (1- ( (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (G2, 265 mg) en 1,4-dioxano (4 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se lavó sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se recristalizó a partir de un solvente mezclado de acetato de etilo y metanol para obtener (S) -N- (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) fenil) -2- (metilamino) ropanamida (G3, 105 mg) .
MS m/z (M+H) : 447.2 (4) [Fórmula 206] (G3) (8-1) A (S) -N- (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) fenil) -2- (met ilamino) ropanamida (G3, 67 mg) , clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (50 mg) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (58 mg) , se agregaron N,N-dimetilformamida (1.5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (105 iL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 13 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 100 hasta 94% de acetato de etilo en metanol) . La materia sólida obtenida se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener (S,E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida (8-1, 50 mg) .
RMN-¾ (CDC13) d: 8.84 (1H, s) , 8.12 (1H, s) , 7.82 (1H, dt, J=12.1, 2.1Hz), 7.74 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J=8.6Hz), 7.32-7.18 (4H, m) , 7.11 (1H, d, J=9.2Hz), 7.00 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.70 (1H, td, J=8.3, 2.2Hz), 6.44 (1H, d, J=15.2Hz), 5.62 (1H, brs) , 5.30 (1H, q, J=7.0Hz), 3.56-3.48 (2H, m) , 3.12 (2H, d, J=5.9Hz), 3.03 (3H, s) , 2.28 (6H, s) , 1.76-1.72 (2H, m) , 1.44 (3H, d, J=7.3Hz), 1.04 (3H, t, J=7.6Hz) (5) Usando ácido 4 -pentinoico, se obtuvieron los Intermediarios (G52) a (G54) en la misma manera como aquella del Ejemplo 38, (1) .
[Tabla 115] (6) [Fórmula 207] (G55) (G56) A 2-amino-6-etinilpiridina (G55, 203 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento WO2012/052451A1 , N-Boc-N-metil-L-alanina (524 mg) , y 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronium hexafluorofosfato (1.31 g) , se agregaron N,N-diisopropiletilamina (1.2 mL) y N, N-dimetilformamida (4.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 45 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (1- ( (6-etinilpiridin-2-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (G56, 180 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 304.3 [Ejemplo 39] (1) [Fórmula 208] una solución de N-Boc-glicina (129 mg) en tetrahidrofurano (3.5 mL) , se agregaron cloroformiato de isobutilo (97 µ?,?) y N-metilmorfolina (81 uL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó 4 -yodobenceno- 1 , 2 -diamina (200 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento WO2010/065668A1 bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se agregó ácido acético (3.5 mL) , y la mezcla se agitó a 70°C por 2 horas . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 80 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (6-yodo-lH- benzo [d] imidazol-2-il) metil) carbamato de terc-butilo (G4, 216 mg) .
MS m/z (M+H) : 374.0 (2) [Fórmula 209] A una suspensión de ( (6-yodo-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metil) carbamato de terc-butilo (G4, 216 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio ( II) (40 mg) y yoduro de cobre (I) (22 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) , se agregaron trietilamina (243 ]ih) y trimetilsililacetileno (96 ih) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 70 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (6- ( (trimetilsilil) etinil) -??-benzo [d] imidazol-2 -il) metil) carbamato de terc-butilo (G5, 82 mg) .
MS m/z (M+H) : 344.1 (3) [Fórmula 210] A - ( (trimetilsilil) etinil) -??-benzo [d] imidazol 2 -il)metil) carbamato de terc-butilo (G5, 82 mg) y carbonato de potasio (99 mg) , se agregó metanol (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 80 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (6-etinil-lH-benzo [d] imidazol-2-iDmetil) carbamato de terc-butilo (G6, 62 mg) .
MS m/z (M+H) : 272.1 (4) [Fórmula 211] (G7) A una solución de 4-pentinal (631 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento US4877779A1 y (2 -amino-2 -metilpropil) carbamato de terc-butilo (328 mg) en cloruro de metileno (10 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (921 mg) y ácido acético (99 L) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrgencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 80% de acetato de etilo en metanol) para obtener (2-metil-2- ( (4-pentin-l-il) amino) ropil) carbamato de tere-butilo (G7, 172 mg) .
MS m/z (M+H) : 255.5 (5) [Fórmula 212] (G8) A una suspensión de (2-amino-2-metilpropil ) carbamato de tere-butilo (1.98 g) y sulfato de sodio anhidro (3.00 g) en tolueno (5 mL) , se agregó benzaldehído (1.07 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 11 horas bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (E) -(2- (bencilidenamino) -2 -metilpropil ) carbamato de tere-butilo (G8) .
MS m/z (M+H) : 277.3 (6) [Fórmula 213] (G8) (G9) A una solución de (2- (bencilidenamino) -2-metilpropil) carbamato de (E) -terc-butilo (G8) obtenida anteriormente en N,N-dimetilformamida (20 mL) , se agregaron yodometano (1.96 mL) e hidruro de sodio (60% en peso, 1.26 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó yodometano (1.00 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2- (bencilidenamino) -2-metilpropil) (metil) carbamato de (E) -terc-butilo (G9, 3.17 g) . (7) [Fórmula 214] A una solución de (2- (bencilidenamino) -2- metilpropil) (metil) carbamato de (E) -tere-butilo (G9, 3.17 g) en tetrahidrofurano (25 mL) , se agregó 5% de ácido cítrico acuoso (25 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-amino-2-metilpropil) (metil) carbamato de tere-butilo (G10, 506 mg) .
MS m/z (M+H) : 203.2 (8) [Fórmula 215] (F25) (Gi l) A una suspensión de 4- ( (5-yodo-4- (propilamino) pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (F25, 289 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (53 mg) y yoduro de cobre (I) (28 mg) en ?,?-dimetilformamida (4 mL) , se agregaron trietilamina (322 µL) , 4-pentin-l-ol (304 mg) , y tetrakis (trif enilfosf ina) paladio (0) (88 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua, y la materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, cloruro de aluminio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener 4- ( (5- (5-hidroxi-1-pentin-l-il) -4- (propilamino) pirimidin- 2 -il) amino) benzonitrilo (Gil, 195 mg) .
MS m/z (M+H) : 336.3 (9) [Fórmula 216] A una solución de 4- ( (5- (5-hidroxi-l-pentin-l-il) - 4- (propilamino) pirimidin-2 -il) amino) benzonitrilo (Gil, 124 mg) en cloruro de metileno (4 mL) , se agregó 1,1,1-triacetoxi-1, 1-dihidro-l, 2-benziodoxol-3 (1H) -ona (313 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y 10% de tiosulfato de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4- ( (5- (5-oxo-l-pentin-l-il) -4- (propilamino) irimidin-2-il) amino) benzonitrilo (G12, 300 mg) .
MS m/z (M+H) : (10) [Fórmula 217] A una solución de 4- ( (5- (5-oxo-l-pentin-l-il) -4- (propilamino) pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (G12, 300 mg) y (2 -amino-2 -metilpropil ) (metil ) carbamato de tere-butilo (G10, 112 mg) en cloruro de metileno (4 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (195 mg) y ácido acético (21 µ???) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 80% de acetato de etilo en metanol) para obtener (2- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-metilpropil) (met il ) carbamato de tere-butilo (G13, 80 mg) .
MS m/z (M+H) : 520.5 (11) [Fórmula 218] A una solución de ácido 4-cianotetrahidro-2H-piran-4 -carboxílico (1.69 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 1942, vol. 64, p.1672 en tetrahidrofurano (20 mL) y terc-butanol (80 mL) , se agregaron difenilfosfonil azida (2.32 mL) y trietilamina (1.51 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il) carbamato de tere-butilo (G14, 1.38 g) .
MS m/z (M+H) : 227.2 (12) [Fórmula 219] A una suspensión de (4 -cianotetrahidro-2H-piran-4 -il ) carbamato de terc-butilo (G14, 210 mg) y cloruro de cobalto (II) (241 mg) en metanol (9 mL) , se agregó borohidruro de sodio (175 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de cobalto (II) (241 mg) y borohidruro de sodio (175 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (4- (aminometil) tetrahidro-2H-piran-4 - il ) carbamato de terc-butilo (G15, 195 mg) . (13) [Fórmula 220] una suspensión de (4 - (aminometil ) tetrahidro-2H piran-4-il) carbamato de terc-butilo (G15, 195 mg) y carbonato de sodio (449 mg) en acetona (5 mL) y agua (2 mL) , se agregó cloruro de benciloxicarbonilo (241 µ???) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la me2cla de reacción, se agregaron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (4- (( (benciloxicarbonil) amino) metil) tetrahidro-2H-piran-4-il) carbamato de terc-butilo (G16, 141 mg) .
MS m/z (M+H) : 365.3 (14) [Fórmula 221] A una solución de (4-( ( (benciloxicarbonil) amino) metil) tetrahidro-2H-piran-4 -il) carbamato de terc-butilo (G16, 141 mg) en cloruro de metileno (2 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener ( (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil) carbamato de bencilo (G17, 106 mg) .
MS m/z (M+H) : (15) [Fórmula 222] (G 17) (G18) A una solución de ( (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil) carbamato de bencilo (G17, 106 mg) y 4-pentinal (34 mg) en cloruro de metileno (4 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (205 mg) y ácido acético (22 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (4- ( (4- pentin-l-il) amino) tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) carbamato de bencilo (G18, 74 mg) .
RMN-? (CDCI3) d: 7.38-7.30 (5H, m) , 5.10 (2H, s) , 3.73-3.64 (4H, m) , 3.22 (2H, d) , 2.59 (2H, dt) , 2.31 (2H, dt) , 2.17 (1H, d) , 1.69-1.45 (6H, m) (16) [Fórmula 223] A una solución de 2-ciano-4-metoxi-2- (2-metoxietil ) utanoato de metilo (1.13 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en European Journal of Organic Chemistry, 2005, vol . 20, pp.4313-4321 en tetrahidrofurano (10 mL) , se agregó 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 7 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron hexano y terc-butilmetiléter . La capa acuosa se separó, y se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener ácido 2-ciano-4-metoxi-2-(2-metoxietil) butírico (G19, 957 mg) . (17) [Fórmula 224] A una solución de ácido 2-ciano-4-metoxi-2- (2-metoxietil ) butírico (G19, 957 mg) en tetrahidrofurano (8 mL) y terc-butanol (32 mL) , se agregaron difenilfosfonil azida (1.63 mL) y trietilamina (1.00 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido, se agregaron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (3-ciano-l, 5-dimetoxipentan-3 - il ) carbamato de terc-butilo (G20, 519 mg) .
MS m/z (M+H) : 273.3 (18) [Fórmula 225] (G20) (G21) A una suspensión de (3-ciano-l, 5 -dimetoxipentan-3 -il) carbamato de terc-butilo (G20, 192 mg) y cloruro de cobalto (II) (183 mg) en metanol (7 mL) , se agregó borohidruro de sodio (134 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y 1.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (3- (aminometil) -1, 5-dimetoxipentan-3-il) carbamato de terc-butilo (G21, 275 mg) . (19) [Fórmula 226] A una suspensión de (3- (aminometil) -1, 5-dimetoxipentan-3-il) carbamato de terc-butilo (G21, 275 mg) e hidrogencarbonato de sodio (400 mg) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (4 mL) , se agregó carbonato de 9- fluorenilmetilsuccinimidilo (261 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas, y después se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 100 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener (4-metoxi-2- (2-metoxietil)butan-l, 2-diil) dicarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilterc-butilo (G22, 269 mg) .
RMN-? (CDC13) d: 7.77 (2H, d) , 7.60 (2H, d) , 7.40 (2H, t) , 7.31 (2H, t) , 4.41-4.35 (2H, m) , 4.24 (1H, t) , 3.52-3.42 (4H, m) , 3.33-3.29 (4H, m) , 2.17 (6H, s) , 1.43 (9H, s) (20) [Fórmula 227] (G22) (G23) A una solución de (4-metoxi-2- (2-metoxietil)butan-1, 2-diil) dicarbamato de (9H-fluoren-9-il) metilo tere-butilo (G22, 269 mg) en cloruro de metileno (2 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2-amino-4-metoxi-2- (2-metoxietil) butil) carbamato de (9H-fluoren-9-il) metilo (G23, 186 mg) .
MS m/z (M+H) : 399.4 (21) [Fórmula 228] (G23) (G24) A una solución de (2-amino-4-metoxi-2- (2-metoxietil) butil) carbamato de (9H-fluoren-9-il) metilo (G23, 186 mg) y 4-pentinal (42 mg) en cloruro de metileno (5 mL) , se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (247 mg) y ácido acético (26 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 60 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (4-metoxi-2- (2-metoxietil) -2- ( (4-pentin-l-il) amino) butil) carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (G24, 102 mg) .
MS m/z (M+H) : 465.4 (22) [Fórmula 229] (G25) (G26) Una solución de (S) -4- ( (5- ( (3- (2- (metilamino) ropanamido) fenil) etinil) -4- (propilamino) pirimidin-2-il) amino) benzamida (G25, 47 mg) sintetizada en la misma manera como aquella del Ejemplo 38, (1) a (3) se preparó en una mezcla de ácido acético (2.5 mL) y metanol (80 mL) , y se realizó hidrogenación a temperatura ambiente y se ajustó una velocidad de flujo de 1 mL/minuto en un reactor de hidrogenación de tipo de flujo con un cartucho de 10% de paladio-carbono . El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (S) -4- ( (5- (3- (2- (metilamino) ropanamido) fenetil) -4- (propilamino) pirimidin-2-il) amino) benzamida (G26, 38 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 476.2 (23) [Fórmula 230] A una solución de 3 -etinilanilina (100 mg) y N-Boc- 2-aminoacetaldehído (407 mg) en acetato de etilo (5 mL) y cloruro de metileno (5 mL) , se agregaron ácido acético (2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (543 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron N-Boc-2 -aminoacetaldehido (200 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 75% de hexano/25% de acetato de etilo) para obtener (2- ( (3-etinilfenil) amino) etil) carbamato de tere-butilo (G27) .
MS m/z (M+H) : 261.1 (24) [Fórmula 231] (Fl) (G28) Usando 2 -cloro-5 -yodo-N-propilpirimidin-4 -amina (Fl) , se obtuvo 5-yodo-N4-propil-N2- (2- (piridin-4-il) etil) irimidin-2 , 4-diamina (G28) en la misma manera como aquella del Ejemplo 36, (11). (25) En la misma manera como aquella del Ejemplo 38, (2), se obtuvieron los Intermediarios (G29) a (G37) e Intermediarios (G57) a (G64) .
[Tabla 116] (26) En la misma manera como aquella del Ejemplo 38, (3), se obtuvieron los Intermediarios (G38) a (G47) , Intermediarios (G65) a (G72) e Intermediarios (G74) .
[Tabla 118] (27) [Fórmula 232] Usando N2- (3 -fluorofenil) -5-yodo-N4-propilpirimidin-2, 4 -diamina (F2) , se obtuvo 5- ( (5-amino-2-fluorofenil) etinil) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (G48) en la misma manera como aquella del Ejemplo 38, (2) . (28) [Fórmula 233] Usando 5- ( (5-amino-2-fluorofenil) etinil) -N2- (3-fluorofenil ) -N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (G48), se obtuvo (1- ( (4-fluoro-3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) fenil) amino) - 1 -oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (G49) en la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (5) . (29) [Fórmula 234] Usando (1- ( (4-fluoro-3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -1-oxopropan-2 - il ) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (G49) , se obtuvo (S) -N- (4-fluoro-3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) fenil) -2- (metilamino) propanamida (G50) en la misma manera como aquella del Ejemplo 38, (3) .
Usando (S) -N- (4-fluoro-3- ( (2- ( (3-fluorofenil) mino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil) fenil) -2- (metilamino)propanamida (G50) , se obtuvo (S) -N- (4-fluoro-3- (2- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etil) fenil) -2- (metilamino) propanamida (G51) en la misma manera como aquella del Ejemplo 36, (4) o Ejemplo 38, (22) .
[Ejemplo 40] (1) En la misma manera como aquella del Ejemplo 1, (7) , Ejemplo 1, (8) o Ejemplo 35, (7) , se obtuvieron los Compuestos (8-2) a (8-23) .
[Tabla 120] [Tabla 122] [Tabla 123] [Tabla 124] [Ejemplo 41] (1) [Fórmula 236] (Hl) A una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodopirimidina (5.00 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento WO2008/155140A1 en tetrahidrofurano (50 mL) , se agregaron N,N-diisopropiletilamina (3.49 mL) y pirrolidina (1.65 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener 2-cloro-5-yodo-4- (pirrolidin-l-il) irimidina (Hl, 4.49 g) .
MS m/z (M+H) : 310.1 (2) [Fórmula 237] (Hl) (H2) A una suspensión de dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (1.02 g) y yoduro de cobre (I) (558 mg) en N, N-dimetilformamida (90 mL) , se agregaron trietilamina (10.2 mL) , 2-cloro-5-yodo-4- (pirrolidin-l-il) pirimidina (Hl, 4.49 g) , y N- (4-pentinil) ftalimida (4.65 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, después se secó bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La materia sólida obtenida se lavó con acetato de etilo, y después se secó bajo presión reducida para obtener 2- (5- (2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) pirimidin-5- il) -4-pentin-l-il) isoindolin-1, 3-diona (H2, 3.66 g) .
MS m/z (M+H) : 395.2 (3) [Fórmula 238] (H2) (H3) A una solución de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (835 mg) y 4,5'-bis (difenilfosfino) -9 , 9 ' -dimetilxanteno (1.06 g) en 1,4-dioxano (125 mL) , se agregaron 2- (5- (2-cloro-4- (pirrolidin- 1-il ) pirimidin- 5-il ) -4-pentin-l-il) isoindolin-1 , 3-diona (H2 , 3.60 g) , 4 -aminobenzonitrilo (2.69 g) y carbonato de cesio (8.90 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 90°C por 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó agua. La materia sólida se tomó por filtración, y se lavó con agua para obtener 4- ( (5- (5-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) -4- (pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (H3) .
MS m/z (M+H) : 477.3 (4) [Fórmula 239] A una solución de 4- ( (5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) -4- (pirrolidin-l-il)pirimidin-2-il ) amino) benzonitrilo (H3) obtenida anteriormente en tetrahidrofurano (80 mL) y etanol (80 mL) , se agregó monohidrato de hidrazina (16 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después sé" agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 98 hasta 85% de acetato de etilo en metanol) para obtener 4-( (5- (5-amino-l-pentin-l-il) -4- (pirrolidin-l-il) irimidin-2-il) amino) benzonitrilo (H4, 2.64 g) .
MS m/z (M+H) : 347.3 (5) [Fórmula 240] (H4) (H5) A una solución de 4- ( (5- (5-amino-l-pentin-l-il) -4-(pirrolidin-l-il) irimidin-2-il) amino) benzonitrilo (H4, 2.64 g) , N-Boc-N-metil-L-alanina (3.10 g) , clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (2.92 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2.06 g) en N, N-dimetilformamida (40 mL) , se agregó N, -diisopropiletilamina (3.98 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 30 hasta 5% de hexano en acetato de etilo) . La materia sólida obtenida se lavó con un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano, y después se secó bajo presión reducida para obtener (1- ( (5- (2- ( (4- cianofenil) amino) -4- (pirrolidin-l-il) pirimidin-5-il) -4- pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) - tere-butilo (H5, 2.39 g) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : (6) [Fórmula 241] A una solución de (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) - 4- (pirrolidin-l-il) pirimidin-5- il) -4-pentin-l-il) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (H5, 2.39 g) en 1,4-dioxano (40 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 6 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con acetato de etilo, y después se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de (S) -N- (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (pirrolidin-l-il) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -2- (metilamino) ropanamida (H6) (2.36 g) como un sólido blanco.
MS m/z (M-H) : 430.4 (7) [Fórmula 242] (H6) (9-1) A una solución de diclorhidrato de (S) -N- (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (pirrolidin-l-il)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -2- (metilamino) propanamida (H6) (252 mg) y clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (331 mg) en N,N-dimetilformamida (8 mL) , se agregaron N-metilmorfolina (660 uL) y cloroformiato de isobutilo bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (5 gotas) , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 100 hasta 90% de acetato de etilo en metanol) . La materia sólida obtenida se lavó con un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano, y después se secó bajo presión reducida para obtener (S,E)-N-(1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (pirrolidin-l-il)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimet i lamino) -N-metil-2-butenamida (9-1, 132 mg) como un sólido blanco.
RMN-? (CDC13) d: 8.03 (1H, s) , 7.74 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.56 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.30 (1H, s) , 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz) , 6.57 (1H, brs) , 6.42 (1H, d, J=15.2Hz) , 5.17 (1H, q, J=7.0Hz) , 3.84 (4H, brs) , 3.42-3.26 (2H, m) , 3.10 (2H, d, J=5.9Hz), 2.99 (3H, s) , 2.40 (2H, t, J=6.9Hz), 2.27 (6H, s) , 2.00-1.94 (4H, m) , 1.78-1.72 (2H, m) , 1.35 (3H, d, J=6.6Hz) [Ejemplo 42] (1) [Fórmula 243] Usando N-metil-propilamina y 4 -aminobenzoato de metilo, se obtuvo 4 - ( (5 - ( 5 - ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il) - 1-pentin-l-il) -4- (metil (propil) amino) pirimidin-2 -il) amino) benzoato de metilo (H7) en la misma manera como aquella del Ejemplo 41.
MS m/z (M+H) : (2) [Fórmula 244] A una solución de 4- ( (5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2 -il) -1-pentin-l-il) -4- (metil (propil) amino) pirimidin-2- il) amino) benzoato de metilo (H7, 634 mg) en tetrahidrofurano (6.2 mL) , se agregó 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (3.1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió acídica. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener ácido 2- ( (5- (2- ( (4-carboxifenil) amino) -4- (metil (propil) amino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il ) carbamoil ) benzoico (H8, 526 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 516.4 (3) [Fórmula 245] A una solución de ácido 2- ( (5- (2- ( (4-carboxifenil) amino) -4- (metil (propil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) carbamoil) benzoico (H8, 200 mg) en N,N-dimetilformamida (4 mL) , se agregaron clorhidrato de 1-etil- 3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (297 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron N, N-diisopropiletilamina (541 µ??) y ciclopropilamina (215 L) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua. La materia sólida se tomó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener un sólido blanco (218 mg) .
A una solución del sólido blanco (218 mg) obtenida anteriormente en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) , se agregó monohidrato de hidrazina (0.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 1 hora bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración, y después se agregó agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 100 hasta 88% de acetato de etilo en metanol) para obtener 4- ( (5- (5-amino-l-pentin-l-il) -4- (metil (propil) amino) pirimidin-2 - il ) amino) -N-ciclopropilbenzamida (H9, 112 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 407.4 (4) [Fórmula 246] Usando metilamina, se obtuvo 4- ( (5- (5-amino-l-pentin-l-il) -4- (metil (propil) amino) pirimidin-2-il) amino) -N-metilbenzamida (H10) en la misma manera como aquella del Ejemplo 42, (3) . (5) Usando 2 , 4-dicloro-5-yodopirimidina, se obtuvieron los Intermediarios (Hll) a (H14) en la misma manera como aquella del Ejemplo 41, (1).
[Tabla 125] (6) En la misma manera como aquella del Ejemplo 41, (2), se obtuvieron los Intermediarios (H15) a (H23) e Intermediarios (H125) .
[Tabla 126] (7) En la misma manera como aquella del Ejemplo 41, (3) , se obtuvieron los Intermediarios (H25) a (H47) e Intermediarios (H126) a (H130) .
[Tabla 127] [Tabla 128] [Tabla 129] [Tabla 130] (8) En la misma manera como aquella del Ejemplo 41, (4) , se obtuvieron los Intermediarios (H48) a (H70) e Intermediarios (H131) a (H135) .
[Tabla 131] [Tabla 133] (9) En la misma manera como aquella del Ejemplo 41, (5) , se obtuvieron los Intermediarios (H71) a (H97) e Intermediarios (H136) a (H146) .
[Tabla 135] [Tabla 136] [Tabla 137] [Tabla 138] (10) En la misma manera como aquella del Ejemplo 41, (6) , se obtuvieron los Intermediarios (H98) a (H124) e Intermediarios (H147) a (H157) .
[Tabla 139] [Tabla 140] [Tabla 141] [Ejemplo 43] En la misma manera como aquella del Ejemplo 41, se obtuvieron los Compuestos (9-2) a (9-40) .
[Tabla 143] [Tabla 144] dd, J=5.9, 1.3Hz), 3.00 (3H, s), 2.44 (2H, t, 7.3Hz), 2.25 (6H, s), 1.83-1.69 (2H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.3Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 8.26 (1H, s), 8.06-7.94 (2H, m) , 7.60 (1H, s), 7.23-7.14 (1H, m) , 7.01-6.81 (2H, m), 6.43 (1H, d, 15.2Hz) , 5.27-5.13 (1H, m) , 9-12 4.05-3.62 (4H, m), 3.46-3.26 (2H, m) , 3.19-3.07 (2H, m) , 3.02 (3H, s) , 2.51-2.36 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.00 (4H, brs), 1.86-1.64 (2H, m), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz) [Tabla 145] RMN^H (CDCI3) d: 8.12 (1H, d, J=7.9Hz), 8.02 (1H, s) , 7.60 (1H, s), 7.53 (1H, t, J=7.9Hz), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.57-6.48 (1H, m) , 6.46-6.38 (1H, m) , 6.35 (1H, d, J=7.9Hz), 6.24 (1H, s), 5.18 (1H, q, J=7.3Hz), 3.87 (3H, s), 3.42 (2H, q, J=6.4Hz), 3.10 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 3.00 (3H, s) , 2.94-2.83 (1H, m) , 2.42 (2H, t, J=6.9Hz), 2.27 (6H, s) , 1.78-1.69 (2H, m) , 1.37 (3H, d, J=7.3Hz), 0.90-0.84 (2H, m) , 0.77-0.70 (2H, m) [Tabla 148] [Tabla 150] RMN^H (CDCI3) d: 8.00-7.96 (2H, m) , 7.35-7.25 (2H, m) , 7.06-6.89 (2H, m) , 6.66 (1H, brs) , 6.47 (1?, d, J=15.2Hz) , 6.22 (1H, brs), 4.04 (2H, s) , 3.92 (3H, s) , 3.59-3.40 (4H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.11 (2H, d, J=5.9Hz) , 2.48 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.93-1.64 (4H, m) , 1.01 (3H, t, J=7.3Hz) [Tabla 151] Compuesto Estructura Datos fisicoquímicos No.
RMN-¾ (CDCI3) d: 7.98 (1H, d, J=5.9Hz), 7.96 (1H, s) , 7.43 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=2.0Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.9, 2.0Hz), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.63 (1H, t, 9-39 J=5.9Hz), 6.45-6.40 (2H, m) , 5.19 (1H, q, J=6.8Hz), 3.93 (3H, s) , 3.48-3.40 (2H, m) , 3.15-3.08 (5H, m), 3.00 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.3Hz), 2.27 (6H, s) , 1.78-1.70 (2H, m), 1.37 (3H, d, J=6.8Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 8.33 (1H, brs), 6.97-6.92 (2H, m) , 6.66-6.53 (2H, m), 6.45-6.40 (2H, m) , 5.28-5.11 (1H, m), 3.67-3.53 (1H, m) , 3.53- 3.37 (2H, m) , 3.11 (2H, d, 9-40 N S-. J=5.9HZ), 3.00 (3H, s) , 2.68 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=5.9Hz), 2.27 H (6H, s) , 1.88-1.53 (4H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 44] (1) [Fórmula 247] A una solución de alcohol bencílico (10.4 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) , se agregó terc-butoxi potásico (6.2 g) bajo una atmósfera de nitrógeno con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó por 40 minutos bajo reflujo por calentamiento (Mezcla de reacción A) .
A una solución de 2 , 4 -dicloro-5 -yodopirimidina (13.7 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento WO2008/155140A1 en N, N-dimetilformamida (100 mL) , se agregó la Mezcla de reacción A mencionada anteriormente por goteo a una temperatura por debajo de 10 °C, y la mezcla se agitó por 2 horas bajo enfriamiento en hielo. A la mezcla de reacción, se agregó agua (800 mL) . La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se recristalizó a partir de acetonitrilo, y se secó bajo presión reducida para obtener 4- (benciloxi) -2 -cloro-5 -yodopirimidina (Jl, 10.3 g) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 347.0 (2) [Fórmula 248] (Jl) (J2) A una solución de 4- (benciloxi) -2-cloro-5-yodopirimidina (Jl, 158 mg) en N-metilpirrolidona (2.5 mL) , se agregaron 3 - fluoroanilina (66 \iL) y ácido (1S) - (+ ) -10-camforsulfónico (159 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 2 horas, y después se agitó a 80°C por 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4- (benciloxi) -N- (3-fluorofenil) -5-yodopirimidin-2-amina (J2, 60 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 422.0 (3) [Fórmula 249] (J2) (J3) A una solución de 4- (benciloxi) -N- (3-fluorofenil) - 5-yodopirimidin-2 -amina (J2, 60 mg) y N- (4-pentinil) ftalimida (76 mg) en N, N-dimetilformamida (500 µ? , se agregaron trietilamina (98 ]i ) , yoduro de cobre (I) (14 mg) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (10 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2- (5- (4- (benciloxi) -2- ( ( 3 - fluorofenil ) amino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (J3, 69 mg) como un sólido verde pálido.
MS m/z (M+H) : 507.2 (4) [Fórmula 250] A 2- (5- (4- (benciloxi) -2- ( (3-f luorofenil) mino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin-1, 3-diona (J3, 69 mg) , se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con diisopropiléter , y después se secó bajo presión reducida para obtener 2- (5- (2- ( (3-f luorofenil) amino) -4-hidroxipirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin-1, 3-diona (J4, 62 mg) como un sólido rosa pálido.
MS m/z (M+H) : 417.1 (5) [Fórmula 251] A 2- (5- (2- ( (3-f luorofenil) amino) -4- hidroxipirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (J4, 36 mg) , se agregó oxicloruro de fósforo (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se vertió en hielo, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con diisopropiléter, y después se secó bajo presión reducida para obtener 2- (5- (4-cloro-2- ( (3- fluorofenil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1, 3-diona (J5, 21 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 435.1 (6) [Fórmula 252] A una solución de 2- (5- (4-cloro-2- ( (3- fluorofenil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1, 3-diona (J5, 124 mg) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregaron trietilamina (119 µL) y 3 -metoxipropilamina (88 µL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a 50°C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3-metoxipropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin-1,3-diona (J6, 90 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : (7) [Fórmula 253] (J6) (J7) A una solución de 2- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3 -metoxipropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin-1, 3-diona (J6, 90 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) y etanol (0.5 mL) , se agregó monohidrato de hidrazina (100 \il¡) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 1 hora bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración, y después se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió acídica. La capa acuosa se separó, se agregó 3.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso hasta que la mezcla se volvió básica, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 5- (5-amino-l-pentin-l-il) -N2- (3-fluorofenil) -N4- (3-metoxipropil) pirimidin-2 , 4 -diamina (J7, 55 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 358.2 (8) [Fórmula 254] A una solución de 5- (5-amino-l-pentin-l-il) -N2- (3-fluorofenil) -N4- (3-metoxipropil) pirimidin-2 , 4-diamina (J7, 55 mg) , N-Boc-N-metil-L-alanina (63 mg) , clorhidrato de 1-etil-3 - (3 -dimetilaminopropil ) carbodiimida (59 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (42 mg) en N, -dimetilformamida (700 µ??) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (108 ]ih) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3 -metoxipropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (J8, 84 mg) .
MS m/z (M+H) : 543.1 (9) [Fórmula 255] A (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3-metoxipropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (J8, 81 mg) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con diisopropiléter, y después se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de (S) -N- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3 -metoxipropil) amino)pirimidin-5-il) -4 -pentin-1- il ) -2 - (metilamino) ropanamida (J9) (55 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : (10) [Fórmula 256] A una solución de clorhidrato del ácido 4- dimetilaminocrotónico (61 mg) en N, -dimetilformamida (0.5 mL) , se agregaron N-metilmorfolina (135 µ??) y cloroformiato de isobutilo (40 µ?) bajo enfriamiento en hielo, después se agregó además diclorhidrato de (S) -N- (5- (2- ( (3- fluorofenil) amino) -4- ( (3-metoxipropil) amino) pirimidin-5- il) - 4-pentin-l-il) -2- (metilamino) propanamida (J9) (55 mg) , y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (10 gotas) , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica para obtener (S, E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3 -fluorofenil) amino) -4- ( (3-metoxipropil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) - l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida (10-1, 45 mg) .
RMN^H (CDC13) d: 7.96 (1H, s) , 7.79 (1H, dt, J=12.1, 2.1Hz), 7.26-7.15 (1H, m) , 7.09 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.05 (1H, s), 6.94 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz), 6.67 (1H, dt, J=8.1, 2.1Hz), 6.60-6.50 (1H, m) , 6.50-6.36 (2H, m) , 5.18 (1H, q, J=7.3Hz), 3.64 (2H, q, J=6.4Hz), 3.53 (2H, t, J=6.3Hz), 3.42 (2H, q, J=6.4Hz), 3.35 (3H, s) , 3.10 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 2.99 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.26 (6H, s) , 2.01-1.93 (2H, ra), 1.80-1.71 (2H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.3Hz) [Ejemplo 45] (1) [Fórmula 257] A una solución de 4- (benciloxi ) -2-cloro-5-yodopirimidina (Jl, 2.02 g) y 4 -aminobenzamida (3.97 g) en N-metilpirrolidona (20 mL) , se agregó ácido (1S) - (+) -10-camforsulfónico (6.76 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se vertió en hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con un solvente mezclado de acetato de etilo y metanol, y después se secó bajo presión reducida para obtener 4-((4-(benciloxi) -5 -yodopirimidin-2 -il)amino) benzatnida (J10, 3.05 g) como un sólido blanco.
S m/z (M+H) : 447.2 (2) [Fórmula 258] A 4- ( (4- (benciloxi) -5-yodopirimidin-2-il) amino) benzamida (J10, 2.84 g) , se agregó ácido trifluoroacético (25 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 hasta 50°C por 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con un solvente mezclado de diisopropiléter y cloroformo, y después se secó bajo presión reducida para obtener 4- ( (4 -hidroxi-5-yodopirimidin-2 - il) amino) benzamida (Jll, 1.35 g) como un sólido marrón pálido.
MS m/z (M+H) : 357.1 (3) [Fórmula 259] (Jll) (J12) A 4- ( (4-hidroxi-5-yodopirimidin-2-il ) amino) benzamida (Jll, 1.35 g) , se agregó oxicloruro de fósforo (14 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C por 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se vertió en hielo, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con un solvente mezclado de diisopropiléter y cloroformo, y después se secó bajo presión reducida para obtener 4- ( (4-cloro-5-yodopirimidin-2-il ) amino) benzonitrilo (J12, 764 mg) como un sólido amarillo pálido .
MS m/z (M+H) : 357.0 (4) [Fórmula 260] A una solución de 4- ( (4-cloro-5-yodopirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (J12, 53 mg) y N- (4-pentinil) ftalimida (47 mg) en N, -dimetilformamida (1 mL) , se agregaron trietilamina (103 \iL) , yoduro de cobre (I) (14 mg) , y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (10 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con cloroformo, y después se secó bajo presión reducida para obtener 4- ( (4-cloro-5- (5- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il) - 1-pentin-l- il ) irimidin-2 - il) amino) benzonitrilo (J13 , 44 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 442.2 (5) A una solución de 4- ( (4-cloro-5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) pirimidin-2 -il) amino) benzonitrilo (J13, 41 mg) en 1,4-dioxano (1.5 mL) , se agregaron 4 -fluoroanilina (79 µL) y trietilamina (115 µL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 95°C por 2 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con un solvente mezclado de cloroformo y metanol, y después se secó bajo presión reducida para obtener 4- ( (5- (5- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 -il) -1-pentin-l- il ) -4 - ( (4 -fluorofenil) amino) pirimidin-2 -il) amino) benzonitrilo (J14, 32 mg) como un sólido verde pálido .
MS m/z (M+H) : 517.3 (6) [Fórmula 262] En la misma manera como aquella del Ejemplo 44, (7) a (10), se obtuvo (S, E) -N- (1-- ( (5- (2- ( (4 -cianofenil ) amino) -4-( (4-fluorofenil) amino) pirimidin-5-il) -4 -pentin- 1- il ) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (10-2) a partir de 4- ( (5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) -4- ( (4 -fluorofenil ) amino) pirimidin-2 - il ) amino) benzonitrilo (J14) .
RMN-¾ (CDCI3) d: 8.26 (1H, s) , 8.15 (1H, s) , 7.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (2H, dd, J=8.6, 4.6Hz), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.45 (1H, brs) , 7.07 (2H, t, J=8.6Hz), 6.93 (1H, dt, J=15.0, 6.1Hz), 6.67-6.57 (1H, m) , 6.41 (1H, dt , J=15.0, 1.3Hz), 5.17 (1H, q, J=7.0Hz), 3.54-3.49 (2H, m) , 3.10 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 2.95 (3H, s) , 2.54-2.43 (2H, m) , 2.27 (6H, s) , 1.81-1.68 <2H, m) , 1.32 (3H, d, J=7.0Hz) (7) [Fórmula 263] (J12) (F224) A una solución de 4- ( (4-cloro-5-yodopirimidin-2-il ) amino) benzonitrilo (J12, 25 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregaron N, -diisopropiletilamina (37 ]ih) y 2.0 mol/L de una solución de metilamina en tetrahidrofurano (105 µ]_?) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 19 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (5 mL) . La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener 4- ( (5-yodo-4- (metilamino) pirimidin-2-il ) amino) benzonitrilo (F224, 27 mg) . (8) [Fórmula 264] Usando 4- ( (5-yodo-4- (metilamino) pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (F224) y (1-oxo-l- (4-pentin-l-ilamino) ropan-2 - il ) carbamato de (S) -terc-butilmetilo (U4), se obtuvo (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 -il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (J17) en la misma manera como aquella del Ejemplo 38, (2) .
MS m/z (M+H) : 492.4 (9) Usando los Intermediarios (J12) , se obtuvieron los Intermediarios (J18) a (J23) en la misma manera como aquella del Ejemplo 45, (7) .
[Tabla 152] (10) Usando los Intermediarios (J18) a (J23) obtuvieron los Intermediarios (J24) (J29) en la manera como aquella del Ejemplo 45, (8) [Tabla 153] (11) Usando 4- (benciloxi) -2-cloro-5-yodopirimidina (Jl) , se obtuvieron los Intermediarios (J30) a (J33) en la misma manera como aquella del Ejemplo 45, (1) a (3).
[Tabla 154] (12) Usando los Intermediarios (J30) a (J33) , se obtuvieron los Intermediarios (J34) a (J39) en la misma manera como aquella del Ejemplo 45, (8) .
[Tabla 155] (13) Usando los Intermediarios (J34) obtuvieron los Intermediarios (J40) a (J63] manera como aquella del Ejemplo 45, (7) .
[Tabla 156] [Tabla 157] [Tabla 158] [Ejemplo 46] (1) [Fórmula 265] Usando 4- ( (4-cloro-5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) irimidin-2-il) amino) benzonitrilo (J13) , se obtuvo 4- ( (5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) -4-( (3 -hidroxipropil ) amino) pirimidin-2- il ) amino) benzonitrilo (J15) en la misma manera como aquella del Ejemplo 45, (5) .
MS m/z (M+H) : 481.3 (2) [Fórmula 266] A una suspensión de 4- ( (5- (5- (1, 3 -dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) -4- ( (3-hidroxipropil) amino) pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (J15, 51 mg) en cloruro de metileno (1 mL) , se agregó trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre (188 uL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó sucesivamente con agua y acetato de etilo, y después se secó bajo presión reducida para obtener 4- ( (4- (azetidin-l-il) -5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (J16, 48 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 463.3 [Ejemplo 47] En la misma manera como aquella del Ejemplo 44 y Ejemplo 45, se obtuvieron los Compuestos (10-3) a (10-75) .
[Tabla 159] [Tabla 161] [Tabla 164] [Tabla 165] [Tabla 166] [Tabla 168] Compuesto Estructura Datos fisicoquímicos No.
RMN-¾ (CDCI3) d: 7.99 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.9Hz), 7.52-7.45 (1H, m) , 6.95 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.64-6.52 (1H, m) , 6.43 I (1H, d, J=15.2Hz), 6.36-6.23 10-47 Io (1H, m), 5.20 (1H, q, J=7.0Hz), 4.68-4.51 (1H, m) , 3.52-3.40 (2H, m), 3.14-3.07 (2H, m) , 3.01 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m) , 2.27 (6H, s), 2.21-2.06 (2H, m), 1.88-1.69 (4H, m) , 1.38 (3H, d, J=7.3Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 7.98 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 1 0 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44-7.35 10-48 (1H, m) , 6.95 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.62-6.50 (1H, m) , 6.47-6.38 (1H, m) , 5.96-5.82 (1H, m) , 5.18 (1H, q, J=7.0Hz) , [Tabla 169] [Tabla 172] [Ejemplo 48] (1) [Fórmula 267] (Fl) (Kl) A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (Fl, 1.45 g) , N- (4 -pentinil) ftalimida (2.08 g) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (171 mg) y yoduro de cobre (I) (47 mg) en N, -dimetilformamida (15 mL) , trietilamina (3.4 mL) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 1 hora y 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 70 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (5- (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (Kl, 2.00 g) . (2) [Fórmula 268] (Kl) (K2) A una solución de 2- (5- (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin-1 , 3-diona (Kl, 2.0 g) en etanol (15 mL) y tetrahidrofurano (15 mL) , se agregó monohidrato de hidrazina (2.6 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se neutralizó agregando 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso. La materia insoluble se removió por filtración, y después se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 95 hasta 93% de acetato de etilo en metanol) para obtener 5- (5-amino-l-pentin-l-il) -2-cloro-N-propilpirimidin-4 -amina aceitosa (K2, 510 mg) .
MS m/z (M+H) : 253.1 (3) [Fórmula 269] (K2) (K) A una solución de 5- (5-amino-l-pentin-l-il) -2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina (K2, 510 mg) , N-Boc-N-metil-L-alanina (493 mg) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.16 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (930 mg) en N, -dimetilformamida (10 mL) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (690 ]ih) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 12 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 70 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (5- (2- ( (1H-benzo [d] [1,2,3] triazol - 1-il) oxi ) -4 - (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (K3, 380 mg) .
MS m/z (M+H) : 537.3 (4) [Fórmula 270] A (1- ( (5- (2- ( (IH-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-l-il) oxi) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 - il ) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (K3, 50 mg) , se agregó 2.0 mol/L de una solución de metilamina en tetrahidrofurano (1 mL) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después la mezcla se agitó a 50°C por 5 horas usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 40 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (5- (2- (metilamino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) carbamato de (S) - erc-butilmetilo aceitoso (K4, 35 mg) .
MS m/z (M+H) : (5) [Fórmula 271] A una solución de (1- ( (5- (2- (metilamino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 - il ) carbamato de (S) -terc-butilmetilo (K4, 35 mg) en 1,4-dioxano (1 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de (S) -2- (metilamino) -N- (5- (2-(metilamino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il ) propanamida (K5) . (6) [Fórmula 272] (K5) (11-1) A una solución de clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (67 mg) y N-metilmorfolina (90 µ???) en N, N-dimetilformamida (1 mL) , se agregó cloroformiato de isobutilo (43 uL) bajo enfriamiento en hielo, una solución de diclorhidrato de (S) -2- (metilamino) -N- (5- (2- (metilamino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)propanamida (K5) obtenida anteriormente en N, N-dimetilformamida (2 mL) se agregó además a la mezcla, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 99 hasta 96% de acetato de etilo en metanol) para obtener (S, E) -4- (dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- (metilamino) -4-(propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -2 -butenamida aceitoso (11-1, 9 mg) .
RMN-1H (CDC13) d: 7.86 (1H, s) , 6.94 (1H, dt, J=15.2, 6.1Hz), 6.50 (1H, brs) , 6.41 (1H, d, J=15.2Hz), 5.90 (1H, brs), 5.18 (1H, q, J=7.3Hz), 5.04 (1H, brs), 3.47-3.37 (4H, m) , 3.10 (2H, d, J=6.1Hz), 2.98-2.94 (6H, m) , 2.42 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.78-1.59 (4H, m) , 1.35 (3H, d, J=7.3Hz), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz) [Ejemplo 49] (1) Usando (1- ( (5- (2- ( (??-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-il) oxi) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (K3), se obtuvieron los Intermediarios (K6) a (K13), (?22) y (K23) en la misma manera como aquella del Ejemplo 48, (4) .
[Tabla 173] (2) En la misma manera como aquella del Ejemplo 48, (5) , se obtuvieron los Intermediarios (K14) a (K21) , (K24) y (K25) .
[Tabla 174] (3) En la misma manera como aquella del Ejemplo 48, (6) , se obtuvieron los Compuestos (11-2) a (11-11) .
[Tabla 175] [Ejemplo 50] (1) [Fórmula 273] A una solución de 5- (5-amino-l-pentin-l-il) -2-cloro-N-propilpirimidin-4 -amina (K2, 505 mg) y N-Boc-N-metil-L-alanina (270 mg) en N, -dimetilformamida (5 mL) , se agregaron clorhidrato de l-etil-3- (3-· dimetilaminopropil) carbodiimida (635 mg) y N,N-diisopropiletilamina (378 µ?,) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se agregaron carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 50% de hexano/50% de acetato de etilo) para obtener (1- ( (5- (2-cloro-4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 - il ) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (Ll, 660 mg) .
MS m/z (M+H) : (2) [Fórmula 274] A una solución de (1- ( (5- (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (Ll, 57 mg) y ácido (1S) - (+) -10-camforsulfónico (150 mg) en N-metilpirrolidona (1 mL) , se agregó anilina (60 µ a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 50 hasta 25% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-oxo-l- ( (5- (2-(fenilamino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l- il) amino) propan-2-il) carbamato aceitoso (L2, 52 mg) . (3) [Fórmula 275] Usando (1-oxo-l- ( (5- (2- (fenilamino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) propan-2 -il)carbamato de (S) -terc-butilmetilo (L2) , se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino) -N-metil-N- (1-oxo-l- ( (5- (2- (fenilamino) -4-(propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) propan-2 -il) -2-butenamida (12-1) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) y (7) .
RMN-1!! (CDC13) d: 7.95 (1H, s) , 7.64 (2H, d, J=7.3Hz), 7.34-7.27 (2H, m) , 7.01-6.80 (2H, m) , 6.63 (1H, t, J=5.6Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.18 (1H, t, J=5.6Hz), 5.19 (1H; q, J=6.6Hz), 3.53-3.40 (4H, m) , 3.11-3.07 (2H, m) , 2.99 (3H, s) , 2.72 (1H, brs) , 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.26 (6H, s) , 1.79-1.65 (4H, m) , 1.36 (3H, d, J=6.6Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz) (4) [Fórmula 276] A una solución de (1- ( (5- (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (Ll, 910 mg) en 1,4-dioxano (10 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en dioxano (7 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (S) -N- (5- (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -2- (metilamino) propanamida (L3) .
MS m/z (M+H) : 338.2 (5) [Fórmula 277] A una solución de clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (1.0 g) en N, N-dimetilformamida (10 mL) , se agregaron N-metilmorfolina (2.3 mL) y cloroformiato de isobutilo (0.8 mL) bajo enfriamiento en hielo, una solución de (S) -N- (5- (2-cloro-4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -2- (metilamino) propanamida (L3) clorhidrato de obtenida anteriormente en N, N-dimetilformamida se agregó además, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 100 hasta 90% de acetato de etilo en metanol) para obtener (S, E) -N- (1- ( (5- (2-cloro-4-(propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (L4, 610 mg) .
MS m/z (M+H) : (6) [Fórmula 278] A una solución de (S, E) -N- (1- ( (5- (2-cloro-4-( ropilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2 -butenamida (L4, 20 mg) y 3 -cloroanilina (28 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) , se agregó ácido (1S) - (+) -10-camforsulfónico (52 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después dietilamina se agregó hasta que la mezcla se volvió básica. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica para obtener (S , E) -N- ( 1-( (5- (2- ( (3-clorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4 -pentin- 1- il ) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (12-2, 4 mg) .
RMN-^ (CDC13) d: 8.03 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.24-7.21 (1H, m) , 7.02-6.97 (3H, m) , 6.52-6.44 (2H, m) , 6.28 (1H, brs) , 5.21-5.18 (1H, m) , 3.50-3.47 (4H, m) , 3.13 (3H, d, J=7.9Hz), 2.99 (3H, s) , 2.46-2.42 (2H, m) , 2.27 (6H, s) , 1.74-1.66 (4H, m) , 1.39-1.35 (3H, m) , 1.01 (3H, t, J=7.3Hz) [Ejemplo 51] (1) Usando (1- ( (5- (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (Ll) , se obtuvieron los Compuestos (12-3) a (12-12) en la misma manera como aquella del Ejemplo 50.
[Tabla 177] Conpuesto Estructura Datos fisicoquímicos No.
RMN-¾ (CDCI3) d: 7.95 (1H, brs), 7.59-7.54 (2H, m) , 7.12 (1H, brs), 7.06-6.95 (2H, m) , 12-3 6.58-6.40 (2H, m) , 6.17 (1H, brs), 5.92 (1H, d, J=15.2Hz) 5.20-5.17 (1H, m), 3.55-3.33 (4H, m) , 3.10 (2H, [Tabla 178] Compuesto Estructura Datos fisicoquímicos No.
RMN-¾ (CDC13) d: 7.95 (1H, s) , 7.65 (2H, d, J=7.3Hz), 7.16-7.13 (3H, m) , 7.02-6.76 (1H, m), 6.57 (1H, brs), 6.42 (1H, dd, J=15.2, 1.3Hz), 6.23 (1H, brs), 5.19 12-6 (1H, q, J=7.0Hz), 3.48-3.43 (4H, m), 3.14-3.07 (2H, m) , 2.99 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.79-1.64 (4H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 7.94 (1H, s), 7.54 (2H, d, J=7.9Hz), 7.23-7.18 (3H, m) , 6.95-6.92 (2H, m) , 6.50-6.43 (1H, m) , 6.11 (1H, s), 5.19-5.17 (1H, m) , 3.49-3.45 (4H, m) , 3.13- 12-7 3.10 (2H, m), 2.99 (3H, s) , 2.88-2.86 (1H, m) , 2.46-2.44 (2H, m), 2.27 (6H, s) , 1.86- 1.66 (4H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6Hz), 1.25 (6H, s) , 1.00 (3H, t, J=7.3Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 7.94 (1H, s) , 7.58 (1H, d, J=9.2Hz), 12-8 7.46-7.42 (2H, m) , 7.15-6.94 (4H, m), 6.51-6.43 (2H, m) , 6.14 (1H, brs), 5.19 (1H, [Tabla 179] [Ejemplo 52] (1) [Fórmula 279] A una solución de 4- (2 -cloro-5 -yodopirimidin-4-il)morfolina (Hll, 300 mg) , (1- ( (3-etinilfenil) amino) -1-oxopropan-2 - il ) (metil ) carbamato de (S) -tere-butilo (Gl, 558 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (32 mg) y yoduro de cobre (I) (9 mg) en N, N-dimetilformamida (5 mL) , se agregó trietilamina (640 µ? a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 85 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-( (3- ( (2-cloro-4-morfolinopirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -1-oxopropan-2- il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (L5, 437 mg) . (2) [Fórmula 280] A (1- ( (3- ( (2-cloro-4-morfolinopirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) - l-oxopropan-2 - il ) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (L5, 437 mg) , 4- (2-aminoetil)piridina (214 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (80 mg) , 4,5'-bis (difenilfosfino) -9 , 9 ' -dimetilxanteno (101 mg) y carbonato de cesio (856 mg) , se agregó 1,4-dioxano (10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después la materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 95% de acetato de etilo/5% de metanol) para obtener (1- ( (3- ( (4 -morfolino-2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -1-oxopropan-2 -il) carbamato de (S) -terc-butilmetilo (L6, 104 mg) . (3) [Fórmula 281] Usando (1- ( (3- ( (4-morfolino-2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -terc-butilmetilo (L6) , (S,E)-4-(dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (3- ( (4-morfolino-2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) irimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) -2-butenamida (12-13) se obtuvo en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) y (7).
RMN-¾ (CD3OD) d: 8.40 (2H, d, J=5.9Hz), 8.00 (1H, s) , 7.71 (1H, s) , 7.45 (1H, d, J=7.3Hz), 7.30-7.24 (3H, m) , 7.11 (1H, d, J=7.3Hz), 6.87-6.70 (1H, m) , 6.63 (1H, d, J=15.2Hz), 5.16 (1H, q, J=6.6Hz), 3.94 (4H, t, J=4.3Hz), 3.76 (4H, t, J=4.3Hz), 3.62 (2H, t, J=6.9Hz), 3.15 (5H, m) , 2.93 (3H, t, J=6.9Hz), 2.27 (6H, s) , 1.46 (3H, d, J=6.6Hz) (4) [Fórmula 282] Usando 2-cloro-5-yodo-4- (N-metil-N-propilamino) pirimidina (H12), se obtuvo (S,E)-4- (dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (3- ( (4- (metil (propil) amino) -2-( (2- (piridin-4 -il ) etil) amino) pirimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -l-oxopropan-2-il) -2 -butenamida (12-14) en la misma manera como aquella del Ejemplo 52, (1) a (3) .
RMN-!H (CD30D) d: 8.40 (2H, d, J=5.9Hz), 7.93 (1H, s) , 7.69 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J=7.9Hz), 7.32-7.25 (3H, m) , 7.14 (1H, d, J=7.9Hz), 6.87-6.72 (1H, m) , 6.64 (1H, d, J=15.2Hz), 5.16 (1H, q, J=7.3Hz), 3.81 (2H, t, J=7.6Hz), 3.63 (2H, t, J=7.3Hz), 3.30 (3H, s) , 3.19-3.15 (5H, m) , 2.95 (2H, t, J=6.9Hz), 2.28 (6H, s) , 1.79-1.67 (2H, m) , 1.47 (3H, d, J=7.3Hz), 0.91 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 53] (1) [Fórmula 283] A (S,E) -N- (1- ( (5- (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil -2 -butenamida (L4, 30 mg) , 4- (2-aminoetil) morfolina (18 µ?.) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (6.1 mg) , 4,5'-bis (difenilfosfino) -9 , 9 ' -dimetilxanteno (7.7 mg) y carbonato de cesio (65 mg) , se agregó 1,4-dioxano (2 mL) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después la mezcla se agitó a 150°C por 30 minutos usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después la materia insoluble se removió por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 95% de acetato de etilo/5% de metanol) para obtener (S,E) -4- (dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (2-morfolinoetil) amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -2 -butenamida aceitoso (12-15, 2.9 mg) .
RMN-1H (CDCI3) d: 7.92 (1H, s) , 6.98 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.43 (2H, d, J=15.2Hz), 6.15 (1H, brs) , 5.75 (1H, brs) , 5.17 (1H, q, J=7.0Hz), 3.70 (4H, t, J=4.6Hz), 3.47-3.36 (4H, m) , 3.14 (6H, s) , 3.00-2.95 (5H, m) , 2.73 (2H, t, J=5.9Hz), 2.52-2.43 (8H, m) , 1.76-1.60 (4H, m) , 1.33 (3H, d, J=7.0Hz), 0.96 (3H, t, J=7.6Hz) (2) En la misma manera como aquella del Ejemplo 53, (1) , se obtuvieron los Compuestos (12-16) a (12-19) .
[Tabla 180] [Ejemplo 54] (1) [Fórmula 284] A una solución de ácido (IR*, 3S*) -3- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) ciclohexanocarboxí lico (Ml, 3.00 g) como un racemato sintetizado de conformidad con el método descrito en Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp.6543-6551 en cloruro de metileno (30 mL) , se agregó carbonildiimidazol (2.60 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 10 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron ?,?-diisopropiletilamina (2.72 ttiL) y metoxiamina clorhidrato de (1.56 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener ( ( 1S* , 3R*) -3 - (metoxi (metil ) carbamoil ) ciclohexil ) carbamato de tere-butilo aceitoso (M2 , 3.60 g) .
MS m/z (M+H) : 287.0 (2) [Fórmula 285] A una solución de ( (1S*, 3R*) -3- (metoxi (metil) carbamoil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (M2, 200 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) , se agregó hidruro de aluminio y litio (80 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó sulfato de sodio acuoso saturado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente 30 minutos, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida.
A una solución del residuo obtenida anteriormente y (l-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (126 ]i ) en metanol (6.5 mL) , se agregó carbonato de potasio (193 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 35 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de aluminio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 96 hasta 80% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (1S*, 3R*) -3-etinilciclohexil) carbamato de tere-butilo (M3, 119 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 22 .2 (3) [Fórmula 286] A una solución de N2- (3-fluorofenil) -5-yodo-N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (F2, 100 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (19 mg) y yoduro de cobre (I) (10 mg) en N, N-dimetilformamida (2.7 mL) , se agregaron trietilamina (188 ih) y ( (1S*, 3R*) -3-etinilciclohexil ) carbamato de tere-butilo (M3, 90 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 45 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de amonio saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 94 hasta 60% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (1S*, 3R*) -3-( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (M4, 130 mg) como un sólido amarillo.
MS m/z (M+H) : 468.4 (4) [Fórmula 287] (M4) (M5) A una solución de ( (1S*, 3R*) -3- ( (2- ( (3- fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5- il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (M4, 130 mg) en 1,4-dioxano (3 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron 1,4- dioxano (2 mL) y una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 5- ( ( (IR*, 3S*) -3 -aminociclohexil ) etinil) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (M5) .
MS m/z (M+H) : 368.3 (5) [Fórmula 288] A una solución de diclorhidrato de 5- ( ( (IR*, 3S*) -3-aminociclohexil) etinil) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2,4-diamina (M5) obtenida anteriormente, N-Boc-N-metil-L-alanina (114 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (107 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (76 mg) en N, N-dimetilformamida (3 mL) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (286 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 20% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (S) -1- ( (1S*, 3R*) - (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (M6, 113 mg) MS m/z (M+H) : 553.5 (6) [Fórmula 289] A una solución de ( (S) -1- ( (1S*, 3R*) - (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (M6, 113 mg) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas y 45 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido, se agregó acetato de etilo. La materia sólida se tomó por filtración, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (S) -N- ( (1S*, 3R*) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) -2- (metilamino) propanamida (M7, 27 mg) .
MS m/z (M+H) : 453.4 (7) [Fórmula 290] Usando un aparato de purificación de cromatografía de fluido supercrítico (columna, CHIRALPAKIA) , los estereoisómeros de (S) -N- ( (1S*,3 *) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclohexil) -2- (metilamino) propanamida (M7, 27 mg) se separaron para obtener (S) -N- ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclohexil) -2- (metilamino) propanamida (M8, 13.2 mg) y (S) -N- ( (IR, 3S) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) -2-(metilamino) propanamida (M9, 11.6 mg) .
MS m/z (M+H) : 453.4 (8) [Fórmula 291] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (7), se obtuvo (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3 -fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida (13-1) a partir de (S) -N- ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) -2- (metilamino) propanamida (M8) .
RMN-XH (CDC13) d: 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, dt, J=11.8, 2.0Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.9, 6.6Hz), 7.11-7.03 (2H, m) , 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.68 (1H, dt, J=8.3, 2.2Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.28 (1H, d, J=8.6Hz), 5.51- 5.43 (1H, m) , 5.15 (1H, q, J=7.0Hz), 3.74-3.72 (1H, m) , 3.52- 3.44 (3H, m) , 3.11 (3H, d, J=5.9Hz), 2.98 (4H, s), 2.68-2.56 (1H, m) , 2.35-2.28 (1H, m) , 2.28 (6H, s) , 2.06-1.96 (1H, m) , 1.88-1.78 (1H, m) , 1.80-1.61 (2H, m) , 1.43-1.20 (2H, m) , 1.33 (3H, d, J=7.0Hz), 1.02 (3H, t, J=7.6Hz) (9) [Fórmula 292] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (7), se obtuvo (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (IR, 3S) -3- ( (2- ( ( 3 - fluorofenil) amino) -4 - (propilamino) pirimidin-5 -il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida (13-2) a partir de (S) -N- ( (IR, 3S) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) -2- (metilamino) propanamida (M9) .
RMN^H (CDC13) d: 7.95 (1H, s) , 7.79 (1H, dt, J=11.9, 2.0Hz), 7.27-7.16 (1H, m) , 7.20-7.13 (1H, m) , 7.12-7.05 (1H, m) , 6.94 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz), 6.68 (1H, dt, J=8.3, 2.2Hz), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.30-6.23 (1H, m) , 5.48 (1H, t, J=5.6Hz), 5.17 (1H, q, J=7.0Hz), 3.79-3.69 (1H, m) , 3.52-3.43 (2H, m) , 3.12 (2H, d, J=5.9Hz), 2.97 (3H, s) , 2.67-2.55 (1H, m) , 2.31-2.19 (1H, m) , 2.27 (6H, s) , 2.06-1.83 (4H, m) , 1.76-1.64 (2H, m) , 1.43-1.10 (4H, m) , 1.33 (2H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=8.0Hz) [Ejemplo 55] (1) [Fórmula 293] A una solución de ácido (1S*, 3S*) -3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) ciclobutancarboxílico (MIO, 500 mg) en cloruro de metileno (5 mL) , se agregaron carbonildiimidazol (490 mg) , N, -diisopropiletilamina (510 yL) y clorhidrato de metoxiamina (293 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener ( (1S*, 3S*) -3- (metoxi (metil) carbamoil) ciclobutil) carbamato de tere-butilo (Mil, 510 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 259.0 (2) [Fórmula 294] A una solución de ( (1S*, 3S*) -3- (metoxi (metil) carbamoil) ciclobutil) carbamato de tere-butilo (Mil, 510 mg) en tetrahidrofurano (6.5 mL) , se agregó hidruro de aluminio y litio (261 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 25 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron sulfato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida.
A una solución del residuo obtenida anteriormente y (l-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (414 ]ih) en metanol (20 mL) , se agregó carbonato de potasio (636 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de aluminio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 94-80% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (1S*, 3S*) -3-etinilciclobutil) carbamato de tere-butilo (M12, 207 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 196.1 (3) [Fórmula 295] (M13) (M14) A una suspensión de ((lS,3R)-3- (hidroximetil) ciclopentil) carbamato de tere-butilo (M13, 1.0 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, pp.8846-8855, 4 -metilmorfolina-N-óxido (1.1 g) y sulfato de sodio anhidro (2.0 g) en cloruro de metileno (20 mL) , se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (81 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo) para obtener ( (1S, 3R) -3- ( formilciclopentil ) carbamato de tere-butilo aceitoso (M14, 583 mg) . (4) [Fórmula 296] (M14) (MI5) A una solución de ( (1S,3R) -3- (formilciclopentil) carbamato de tere-butilo (M14, 583 mg) y (l-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (608 \ih) en metanol (20 mL) , se agregó carbonato de potasio (746 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 15 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de aluminio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 96 hasta 80% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (1S, 3R) -3-etinilciclopentil) carbamato de tere-butilo (M15, 465 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 210.1 (5) Usando ( (1S*, 3 *) -3 -etinilciclohexil ) carbamato de tere-butilo (M3), ( (1S*, 3S*) -3-etinilciclobutil) carbamato de tere-butilo (M12), (( 1S , 3R) -3 -etinilciclopentil ) carbamato de tere-butilo (M15) , o (( 1S , 3R) -3 -etinilciclohexil ) carbamato de tere-butilo (PO) , se obtuvieron los Intermediarios (M16) a (M23) e Intermediarios (M50) a (M59) en la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (3),.
[Fórmula 297] (6) En la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (4), se obtuvieron los Intermediarios (M24) a (M31) e Intermediarios (M60) a (M69) .
[Tabla 184] (7) En la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (5) , se obtuvieron los Intermediarios (M32) a (M39) e Intermediarios (M70) a (M79) .
[Tabla 187] [Tabla 188] [Tabla 189] (8) En la misma manera como aquella del Ejemplo 54 (6) , se obtuvieron los Intermediarios ( 40) a (M47) Intermediarios (M80) a (M89) .
[Tabla 190] [Tabla 191] [Tabla 192] (9) Usando (S) -N- ( (1S\ 3R*) -3- ( (2- ( (4 -cianofenil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) -2- (metilamino) ropanamida (M40) , se obtuvieron los Intermediarios (M48) y (M49) en la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (7) .
[Tabla 193] [Ejemplo 56] En la misma manera como aquella del Ejemplo 54, se obtuvieron los Compuestos (13-3) a (13-22) .
[Tabla 194] J=7.0Hz), 3.79-3.65 (1H, m) , 3.49-3.39 (2H, m) , 3.11 (2H, d, J=5.9Hz); 2.98 (3H, s) , 2.67- 2.55 (IH, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.28 (6H, s) , 2.04-1.95 (1H, m) , 1.86-1.76 (2H, m) , 1.72-1.62 (2H, m) , 1.50-1.26 (4H, m), 1.34 (3H, d, J=7.0Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz) [Tabla 195] [Tabla 197] Compuesto Estructura Datos fisiccquímicos No.
RMN-¾ (CDC13) d: 7.98 (1H, s) , 7.84-7.76 (1?, m) , 7.25- 7.18 (1H, m) , 7.15-7.12 (1H, m), 7.13-7.09 (1H, m) , 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.72- 6.65 (1H, m), 6.68-6.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=15.2Hz) , 13-13 5.56-5.51 (1?, m) , 5.15 (1H, q, J=7.3Hz), 4.32-4.23 (1H, m) , 3.22 (2H, d, J=5.9Hz), 3.11 (3H, d, J=4.6Hz), 3.00 (3H, s) , 2.98-2.90 (1H, ra), 2.80-2.73 (2H, m), 2.37 (6H, s) , 2.17- 2.01 (2H, m), 1.34 (3H, d, J=7.3Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 8.00 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=9.2Hz), 7.58-7.52 (1H, m) , 7.57 (2H, d, J=9.2Hz), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.76-6.69 (1H, m) , 6.48 (1H, d, J=15.2Hz), 5.61-5.55 13-14 (1H, m), 5.15 (1?, q, J=7.0Hz), 4.33-4.23 (1H, m) , 3.16 (2H, d, J=5.9Hz), 3.10 (3H, d, J=4.3Hz), 2.99 (3H, s) , 2.98- 2.88 (1H, m) , 2.84-2.66 (2H, m) , 2.32 (6H, s) , 2.17-2.05 (2H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.0Hz) [Tabla 198] [Tabla 199] [Ejemplo 57] (1) [Fórmula 298] (PO) (Fl) (Pl) Usando ácido (1R,3S) -N-Boc-3-aminociclohexanocarboxílico sintetizado de conformidad con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, pp.2844-2845, se obtuvo ((1S,3R)-3-etinilciclohexil) carbamato de tere-butilo (PO) en la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (1) y (2) .
A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (Fl, 78 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(II) (18 mg) y yoduro de cobre (I) (10 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mL) , se agregaron trietilamina (181 uL) y ((lS,3R)-3-etinilciclohexil) carbamato de tere-butilo (PO, 70 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 8 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y cloruro de aluminio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de aluminio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 94 hasta 60% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (Pl, 83 mg) .
MS m/z (M+H) : 393.3 (2) [Fórmula 299] (Pl) (P2) A ( (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (Pl, 155 mg) , 4-amino-2-fluoropiridina (89 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (36 mg) , 4,5'-bis (difenilfosfino) -9 , 91 -dimetilxanteno (45 mg) y carbonato de cesio (381 mg) , se agregó 1,4-dioxano (5 mL) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después la mezcla se agitó a 150°C por 1 hora usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S,3R) ( (2- ( (2-fluoropiridin-4-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (P2).
MS m/z (M+H) : 469.4 (3) [Fórmula 300] A una solución de ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (2-fluoropiridin-4-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (P2) obtenida anteriormente en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas y 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida.
A una solución del residuo obtenida anteriormente, N-Boc-N-metil -L-alanina (163 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (153 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (108 mg) en N, -dimetilformamida (3 mL) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (408 yiL) . a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 70 hasta 20% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (2-fluoropiridin- - il ) araino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) - l-oxopropan-2 - il ) (metil) carbamato de tere-butilo (P3, 32 mg) .
MS m/z (M+H) : 554.4 (4) [Fórmula 301] Usando ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (2 -fluoropiridin-4 -il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 - il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (P3) , se obtuvo (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (2-fluoropiridin-4-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -1-oxopropan-2 - il ) -N-metil-2-butenamido (14-1) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) y (7) .
RMN-^ (CDC13) d: 8.02-7.97 (2H, m) , 7.62 (1H, d, J=2.0Hz), 7.10 (1H, d, J=5.9Hz), 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.35-6.29 (1H, m) , 5.59-5.52 (1H, m) , 5.15 (1H, q, J=7.0Hz), 3.81-3.65 (1H, m) , 3.52-3.44 (2H, m) , 3.11 (2H, d, J=5.9Hz), 2.98 (3H, s) , 2.69-2.57 (1H, m) , 2.35-2.28 (1H, m) , 2.28 (6H, s) , 2.05-1.97 (1H, m) , 1.88-1.78 (2H, m) , 1.80-1.66 (2H, m) , 1.40-1.27 (5H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.3Hz), 1.03 (3H, t, J=6.6Hz) [Ejemplo 58] (1) En la misma manera como aquella del Ejemplo 57, (1) , se obtuvieron los Intermediarios (P4) a (P6) .
[Tabla 200] (2) En la misma manera como aquella del Ejemplo 57, (2) , se obtuvieron los Intermediarios (P7) a (PIO) e Intermediario (P15) .
[Tabla 201] (3) En la misma manera como aquella del Ejemplo 57, (3) , se obtuvieron los Intermediarios (Pll) a (P14) e Intermediario (P16) .
[Tabla 202] (4) En la misma manera como aquella del Ejemplo 57, (4), se obtuvieron los Compuestos (14-2) a (14-6).
[Tabla 203] [Tabla 204] [Ejemplo 59] (1) [Fórmula 302] (Ql) A una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodopirimidina (500 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) y ?,?-dimetilformamida (4 mL) , se agregó 5.0 mol/L de una solución de metóxido de sodio en metanol (360 µ???) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para obtener 2 -cloro-5 -yodo-4-metoxipirimidina (Ql, 460 mg) .
R N-1]! (CDC13) d: 8.59 (1H, s) , 4.08 (3H, s) (2) [Fórmula 303] una solución de 2-cloro-5-yodo-4-metoxipirimidina (Ql, 101 mg) , ( (1S, 3R) -3-etinilciclohexil) carbamato de terc-butilo (P0, 100 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (26 mg) y yoduro de cobre (I) (14 mg) en N, N-dimetilformamida (3 mL) , se agregó trietilamina (258 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y cloruro de aluminio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) carbamato de terc-butilo (Q2, 118 mg) .
MS m/z (M+H) : 366.2 (3) [Fórmula 304] A una solución de ( (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (Q2, 118 mg) en 1,4-dioxano (3 mL) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 50 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexanoamina (Q3) .
MS m/z (M+H) : 266.2 (4) [Fórmula 305] A una solución de N-Boc-N-metil-L-alanina (195 en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) , se agregaron metilmorfolina (246 pL) y cloroformiato de isobutilo (105 bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de clorhidrato de (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexanoamina (Q3) en N,N-dimetilformamida (2 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) - l-oxopropan-2 -il) (metil ) carbamato de tere-butilo (Q4, 120 mg) .
MS m/z (M+H) : (5) [Fórmula 306] A una solución de ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2 -il) (metil) carbamato de tere-butilo (Q4, 32 mg) en N- metilpirrolidona (0.5 mL) , se agregaron 4 -aminobenzonitrilo (42 mg) y ácido (1S) - (+) -10-camf orsulfónico (81 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 7 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 25% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-cianof enil) amino) -4-metoxipirimidin-5- il) etinil) ciclohexil) amino) - l-oxopropan-2 - il ) (metil) carbamato de tere-butilo (Q5, 11 mg) .
MS m/z (M+H) : 533.4 (6) [Fórmula 307] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6] y (7), se obtuvo (E) -N- ( (S) -1- (( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4-(dimet i lamino) -N-metil-2-butenamida (15-1) a partir de ( (S) -1-( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-metoxipirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (Q5) .
RMN-¾ (CDC13) d: 8.22 (1H, s) , 7.76 (2H, d, J=9.2Hz), 7.61 (2H, d, J=9.2Hz), 6.92 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.30-6.24 (1H, m) , 5.15 (1H, q, J=6.6Hz), 4.05 (3H, s) , 3.82-3.65 (1H, m)( 3.13 (2H, d, J=5.9Hz), 2.97 (3H, s) , 2.67-2.58 (1H, m) , 2.34-2.28 (1H, m) , 2.29 (6H, s) , 2.02-1.75 (4H, m) , 1.42-1.31 (2H, m) , 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 1.21-1.01 (1H, m) [Ejemplo 60] (1) [Fórmula 308] (Q6) Se obtuvo 2-Cloro-5-yodo-N-metilpirimidin-4-amina (Q6) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (1) .
MS m/z (M+H) : 270.0 (2) En la misma manera como aquella del Ejemplo 59, (2) , se obtuvieron los Intermediarios (Q7) , (Q8) , (Q25) y (Q26) .
[Tabla 205] (3) En la misma manera como aquella del Ejemplo 59, (3) , se obtuvieron los Intermediarios (Q9) , (Q10) , (Q27) y (Q28) .
[Tabla 206] (4) En la misma manera como aquella del Ejemplo 59, (4) , se obtuvieron los Intermediarios (Qll) a (Q13) , (Q29) y (Q30) .
[Tabla 207] (5) En la misma manera como aquella del Ejemplo 59, (5) , se obtuvieron los Intermediarios (Q14) a (Q24) e Intermediarios (Q31) a (Q34) .
[Tabla 208] [Tabla 209] (6) En la misma manera como aquella del Ejemplo 59, (6) , se obtuvieron los Compuestos (15-2) a (15-16) .
[Tabla 210] 4.35-4.20 (1H, m) , 3.11 (2H, d, J=5.9Hz), 3.01- 2.85 (1H, m) , 2.97 (3H, s) , 2.86-2.78 (1H, m) , 2.82-2.70 (2H, m) , 2.28 (6H, s), 2.14-1.95 (2H, m) , 1.33 (3H, d, J=7.3Hz), 0.91-0.84 (2H, m) , 0.67- 0.62 (2H, m) [Tabla 212] [Ejemplo 61] (1) [Fórmula 309] A una solución de N-Boc-glicina (175 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregaron N-metilmorfolina (165 UL) y cloroformiato de isobutilo (131 uL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó 3-bromofenetilamina (100 L) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2-( (3 -bromofenetil) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (Rl, 290 mg) .
MS m/z (M+H) : 357.1 [Fórmula 310] A una solución de (2- ( (3 -bromofenetil) amino) -2- oxoetil) carbamato de tere-butilo (Rl, 290 mg) en dimetilsulfóxido (40 mL) , se agregaron bis (pinacolato) diboro (618 mg) , complejo de dicloruro-diclorometano de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (99 mg) y acetato de potasio (478 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2 -oxo-2- ( ( 3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenetil) amino) etil) carbamato de tere-butilo (R2) . (3) [Fórmula 311] A una solución de 4 - ( ( 5 -yodo-4 -(propilamino)pirimidin-2-il) amino) benzamida (F23, 55 mg) y (2 -oxo-2- ( (3- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenetil) amino) etil ) carbamato de tere-butilo (R2) obtenida anteriormente en dimetoxietano y agua (5/1, 1 mL) , se agregaron bis (di -terc-butil (4 -dimetilaminofenil ) fosfina) dicloropaladio (II) (10 mg) y carbonato de sodio (44 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 4 horas y 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 91% de cloroformo/9% de metanol) para obtener (2- ( (3- (2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) fenetil) amino) -2-oxoetil) carbamato de terc-butilo (R3, 123 mg) . (4) [Fórmula 312] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, y (7), se obtuvo (E) -4- ( (5- (3- (2- (2- (4- (dimetilamino) butenamido) actamido) etil) fenil) -4- (propilamino) pirimidin-2 il ) amino) benzamida (16-1) a partir de (2- ((3- (2- carbamoilfenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-S-il) fenetil) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (R3).
RN-!H (CD3OD) d: 7.86-7.82 (4H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.39 (1H, t, J=7.6Hz), 7.27-7.20 (3H, m) , 6.75-6.68 (1H, m) , 6.11 (1H, d, J=15.2Hz), 3.83 (2H, s) , 3.59-3.37 (4H, m) , 3.13 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85 (2H, t, J=6.9Hz), 2.26 (6H, s) , 1.69-1.65 (2H, m) , 0.98 (3H, t, J=7.3Hz) (5) [Fórmula 313] A una solución de N-Boc-glicina (325 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) , se agregaron N-metilmorfolina (1.0 mL) y cloroformiato de isobutilo (244 µ?.) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó clorhidrato de 4-yodobencilamina (250 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2- ( (4 -yodobencil) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (R4, 430 mg) .
MS m/z (M+H) : (6) [Fórmula 314] A una solución de N-Boc-glicina (175 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) , se agregaron N-metilmorfolina (165 µ??) y cloroformiato de isobutilo (131 \ih) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó 2- (4-bromofenil) etilamina (100 \ih) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2-( (4 -bromofenetil ) amino) -2-oxoetil) carbamato de tere-butilo (R5) . (7) Usando los Intermediarios (R4) y (R5), se obtuvieron los Intermediarios (R6) y (R7) en la misma manera como aquella del Ejemplo 61, (2) .
[Tabla 214] (8) Usando los Intermediarios (R6) y (R7) , se obtuvieron los Intermediarios (R8) y (R9) en la misma manera como aquella del Ejemplo 61, (3) .
[Tabla 215] (9) Usando los Intermediarios (R8) y (R9) , se obtuvieron los Compuestos (16-2) y (16-3) en la misma manera como aquella del Ejemplo 61, (4) .
[Tabla 216] [Ejemplo 62] (1) [Fórmula 315] (F2) (SI) A una solución de N2- (3-fluorofenil) -5-yodo-N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (F2, 500 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (94 mg) y yoduro de cobre (I) (51 mg) en ?,?-dimetilformamida (10 mL) , se agregaron trietilamina (934 ]iL) y trimetilsililacetileno (285 L) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y cloruro de aluminio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de aluminio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 95 hasta 85% de hexano en acetato de etilo) para obtener N2- (3-fluorofenil) -N4-propil-5- ( (trimetilsilil) etinil) pirimidin-2 , 4-diamina (Sl, 509 mg) .
MS m/z (M+H) : 343.2 (2) [Fórmula 316] <S1) (S2) A una solución de N2- (3-fluorofenil) -N4-propil-5-( (trimetilsilil) etinil ) pirimidin-2 , 4-diamina (Sl, 509 mg) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) , se agregó carbonato de potasio (246 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y cloruro de aluminio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de aluminio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 94 hasta 60% de hexano en acetato de etilo) para obtener 5-etinil-N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (S2, 226 mg) .
MS m/z (M+H) : 271.2 A una solución de 5-etinil-N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (S2, 30 mg) y terc-butildimetil (3-nitropropiloxi) silano (S3, 146 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, pp.7280-7288 en tolueno (1 mL) , se agregaron isocianato de fenilo (36 µ???) y trietilamina (46 µ?.) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 4 horas y 40 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron isocianato de fenilo (36 µ??) y trietilamina (46 yL) , y la mezcla se agitó además a 60°C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 5- (3- (2 - ( (terc-butildimetilsilil) oxi) etil) isoxazol-5-il) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4-diamina (S4, 22 mg) .
MS m/z (M+H) : 472.3 (4) [Fórmula 318] (S4) (S5) A una solución de 5- (3- (2- ( (terc-butildimetilsilil) oxi) etil) isoxazol-5-il) -N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2 , 4 -diamina (S4, 22 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregó 1.0 mol/L de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (69 pL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 70 hasta 5% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) isoxazol-3-il) etanol (S5, 5.3 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 358.2 (5) [Fórmula 319] (S5) (S6) A una solución de 2- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) isoxazol-3-il) etanol (S5, 5.3 mg) , ftalimida (10.9 mg) y trifenilfosfina (19.4 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregó una solución de 1.9 mol/L de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (39 µ???) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 35 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 84 hasta 35% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (2- (5- (2- ( (3 -fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) isoxazol-3-il) etil) isoindolin- 1 , 3-diona (S6, 8.9 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : (6) [Fórmula 320] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (4) a (7) , se obtuvo (S, E) -4- (dimet ilamino) -N- (1- ( (2- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) isoxazol-3-il) etil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida (17-1) a partir de 2- (2- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) isoxazol-3-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (S6) .
RMN-iH (CDC13) d: 8.26 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J=11.9Hz), 7.29-7.20 (1H, m) , 7.22-7.18 (1H, m) , 7.16-7.10 (1H, m) , 6.89 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.76-6.67 (1H, m) , 6.72-6.64 (1H, m) , 6.61-6.56 (1H, m) , 6.39 (1H, d, J=15.2Hz), 6.26 (1H, s) , 5.15 (1H, q, J=7.0Hz), 3.71-3.57 (2H, m) , 3.60- 3.50 (2H, m) , 3.07 (2H, d, J=5.9Hz), 2.94 (3H, s) , 2.90 (2H, t, J=6.6Hz), 2.26 (6H, s) , 1.80-1.69 (2H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.3Hz), 1.04 (3H, t, J=7.6Hz) (7) [Fórmula 321] A 5-etinil-N2- (3-fluorofenil) -N4-propilpirimidin-2,4-diamina (S2, 62.4 mg) y (2 -azidoetil ) carbamato de terc-butilo (S18, 51.6 mg) , se agregaron terc-butanol (0.6 mL) , agua (0.6 mL) , N, N-dimetilformamida (1.2 mL) , ascorbato de sodio (9.15 mg) y sulfato de cobre (3.69 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 12 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (2- (4- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 - il ) - 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) etil) carbamato de terc-butilo (S19, 32.5 mg) .
MS m/z (M+H) : 457.4 (8) [Fórmula 322] Usando (2- (4- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) carbamato de tere-butilo (S19) , se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino) -N- (1- ( (2- (4- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5- il ) -1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) etil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida (17-2) en la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (4) a (6) y Ejemplo 54, (8) .
MN-1H (CDC13) d: 8.55-8.45 (1H, m) , 8.18 (1H, s) , 7.87 (1H, dt, J=11.9, 2.3Hz), 7.82 (1H, s), 7.29-7.04 (3H, m) , 6.87 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.81-6.72 (1H, m) , 6.68 (1H, dt, J=8.1, 2.3Hz), 6.35 (1H, d, J=15.2Hz), 5.05 (1H, q, J=7.3Hz), 4.64-4.46 (2H, m) , 3.92-3.76 (1H, m) , 3.76-3.52 (3H, m) , 3.04 (2H, d, J=5.9Hz), 2.94 (3H, s) , 2.22 (6H, s) , 1.85-1.70 (2H, m) , 1.35 (3H, d, J=7.3Hz), 1.06 (3H, t, J=7.6Hz) (9) [Fórmula 323] (S25) A una solución de éster etílico del ácido 4-cloro- 2- (metiltio) pirimidin-5 -carboxílico (5.0 g) en tetrahidrofurano (50 mL) y N, N-dimetilformamida (5 mL) , se agregaron alcohol bencílico (2.66 mL) e hidruro de sodio (60% en peso, 946 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4- (benciloxi) -2- (metiltio) irimidin-5-carboxilato de etilo aceitoso (S25, 5.37 g) .
MS m/z (M+H) : 305.2 (10) [Fórmula 324] A una solución de 4- (benciloxi) -2- (metiltio) irimidin-5 -carboxilato de etilo (S25, 3.02 g) en tetrahidrofurano (50 mL) , se agregó hidruro de aluminio y litio (1.51 g) en forma de porciones bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 45 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (300 mL) y acetato de etilo (200 mL) . La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 70 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener (4- (benciloxi) -2- (metiltio) pirimidin-5-il)metanol aceitoso (S26, 818 mg) .
MS m/z (M+H) : 263.2 (11) [Fórmula 325] A una solución de (4- (benciloxi) -2- (metiltio)pirimidin-5-il)metanol (S26, 818 mg) en tolueno (30 mL) , se agregó dióxido de manganeso (8.13 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después la materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4- (benciloxi) -2- (metiltio) pirimidin-5-carbaldehído aceitoso (S20, 666 mg) .
MS m/z (M+H) : 261.2 (12) [Fórmula 326] (S20) (S21) A una solución de 4 (benciloxi) -2- (metiltio)pirimidin-5-carbaldehído (S20, 223 mg) en piridina (4.0 mL) , se agregó clorhidrato de hidroxilamina (95.8 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener oxima de 4- (benciloxi) -2- (metiltio) pirimidin-5-carbaldehído (S21, 233 mg) .
MS m/z (M+H) : 276.2 (13) [Fórmula 327] A una solución de oxima de 4- (benciloxi) -2- (metiltio) irimidin-5-carbaldehído (S21, 705 mg) en N,N-dimetilformamida (6.0 mL) , se agregaron piridina (20.6 pL) y N-clorosuccinimida (471 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a 50°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se agregó una solución de N- (3-butinil) ftalimida (765 mg) y trietilamina (603 uL) en tetrahidrofurano (8.5 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 50 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2- (2- (3- (4- (benciloxi) -2-(metiltio) pirimidin-5-il) isoxazol-5-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (S22, 439 mg) .
MS m/z (M+H) : (14) [Fórmula 328] (metiltio) pirimidin-5-il) isoxazol -5-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona (S22, 329 mg) en N-metilpirrolidona (4.0 mL) , se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (70 hasta 75% en peso, 561 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del sólido blanco obtenida en N-metilpirrolidona (4.0 mL) , se agregaron 3 - fluoroanilina (267 \xh) y ácido (1S) - ( + ) -10-camforsulfónico (648 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70°C por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 2- (2-(3 - (4 - (benciloxi ) -2 - ( (3 -fluorofenil) amino) pi imidin-5-il) isoxazol-5-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (S23, 235 mg) como un sólido blanco.
MS m/z (M+H) : 536.4 (15) [Fórmula 329] Usando 2- (2- (3- (4- (benciloxi) fluorofenil) amino) irimidin-5-il) isoxazol-5-il) etil) isoindolin-l, 3-diona (S23), se obtuvo 2- (2- (3- (2-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) isoxazol il ) etil ) isoindolin- 1 , 3 -diona (S24) en la misma manera aquella del Ejemplo 44, (4) a (6).
S m/z (M+H) : (16) [Fórmula 330] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (4) a (7), se obtuvo (S, E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (2- (3- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) isoxazol-5-il) etil) amino) -1-oxopropan-2 - il ) -N-metil-2-butenamida (17-3) a partir de 2- (2- (3- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) isoxazol-5-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (S24) .
RMN-? (CDCI3) d: 8.23 (1H, s) , 7.97-7.89 (1H, m) , 7.85 (1H, dt, J=11.9, 2.0Hz), 7.30-7.18 (2H, m) , 7.18-7.11 (1H, m) , 6.89 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.81-6.66 (2H, m) , 6.41-6.31 (2H, m) , 5.14 (1H, q, J=7.0Hz), 3.73-3.46 (4H, m) , 3.10-2.97 (4H, m) , 2.94 (3H, s) , 2.23 (6H, s) , 1.80-1.68 (2H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.0Hz), 1.05 (3H, t, J=7.6Hz) [Ejemplo 63] (1) [Fórmula 331] (S7) (S8) A una solución de 2-cloro-4-amino-5-yodopiridina (252 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en EP2108641A1 y -dimetilaminopiridina (241 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) , se agregaron trietilamina (208 µ???) y dicarbonato de di-tere-butilo (273 ih) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 20 minutos, y después se agitó por 2 horas bajo reflujo por calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 100 hasta 60% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-cloro-5-yodopiridin-4-il) carbamato de tere-butilo (S8, 239 tng) .
MS m/z (M+H) : 355.0 (2) [Fórmula 332] A una solución de (2-cloro-5-yodopiridin-4-il) carbamato de tere-butilo (S8, 239 mg) y yoduro de propilo (131 ?) en N-metilpirrolidona (3 mL) , se agregó hidruro de sodio (60% en peso, 80 mg) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y después se agitó a 50°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 100 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-cloro-5-yodopiridin-4-il) (propil) carbamato de tere-butilo (S9, 155 mg) .
MS m/z (M+H) : 397.1 (3) [Fórmula 333] A una solución de (2-cloro-5-yodopiridin-4-il) (propil) carbamato de tere-butilo (S9, 155 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (27 mg) y yoduro de cobre (I) (15 mg) en N, -dimetilformamida (4 mL) , se agregaron trietilamina (137 µ? y 4-butin-l-ol (72 µ? a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas, y después se agitó a 50 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, cloruro de aluminio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 60 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2 -cloro-5 - (5-hidroxi-1-pentin- 1- il) piridin-4 - il) (propil) carbamato de terc-butilo (S10, 88 mg) .
MS m/z (M+H) : 353.2 (4) [Fórmula 334] A (2-cloro-5- (5-hidroxi-l-pentin-l-il) piridin-4-il) (propil) carbamato de terc-butilo (S10, 88 mg) , 4-aminobenzonitrilo (59 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (22 mg) , 4,5'-bis (difenilfosfino) -9 , 91 -dimetilxanteno (29 mg) y carbonato de cesio (203 mg) , se agregó 1,4-dioxano (2.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100°C por 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 100 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2- ( (4-cianofenil) amino) -5- (5-hidroxi-l-pentin-l-il ) piridin-4 - il) (propil) carbamato de terc-butilo (Sll, 17 mg) .
MS m/z (M+H) : 435.3 (5) [Fórmula 335] A una solución de (2- ( (4-cianofenil) amino) -5- (5-hidroxi-l-pentin-l-il) iridin-4-il) (propil) carbamato de terc-butilo (Sll, 17 mg) , ftalimida (12 mg) y trifenilfosfina (21 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregó 2.2 mol/mL de una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (36 ih) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 100 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener (2- ( (4-cianofenil) amino) -5- (5- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) -1-pentin-l-il) piridin-4-il) (propil) carbamato de terc-butilo (S12, 20 mg) .
MS m/z (M+H) : 564.4 (6) [Fórmula 336] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (4) a (7) , se obtuvo (S, E) -N- (1- ( (5- (6- ( (4-cianofenil) amino) -4-(propilamino)piridin-3-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (18-1) a partir de (2- ( (4 -cianofenil ) amino) -5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) iridin-4 - il ) (propil) carbamato de tere-butilo (S12) .
[Ejemplo 64] (1) [Fórmula 337] (S13) (S14) A una solución de 4 , 6 -dicloronicotinato de etilo (S13, 1.0 g) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento US200549419A1 y N,N-diisopropiletilamina (2.37 mL) en acetonitrilo (10 mL) , se agregó propilamina (0.90 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90% de hexano/10% de acetato de etilo) para obtener 6-cloro-4- (propilamino) nicotinato de etilo (S14, 1.1 g) . (2) [Fórmula 338] (S14) (SI5) A una solución de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (80 mg) y 4,5'-bis (difenilfosfino) -9 , 91 -dimetilxanteno (100 mg) en 1,4-dioxano (5 mL) , se agregaron 6-cloro-4- (propilamino) nicotinato de etilo (S14, 210 mg) , 3-fluoroanilina (193 mg) y carbonato de cesio (565 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 hasta 90°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración a través de Florisilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 60% de hexano en acetato de etilo) para obtener 6- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) nicotinato de etilo (S15, 247 mg) .
MS m/z (M+H) : (3) [Fórmula 339] (S15) (S 16) A una solución de 6- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino) nicotinato de etilo (S15, 247 mg) en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (1.5 mL) , se agregó 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (0.78 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó 2.0 mol/L de hidróxido de sodio acuoso (0.39 mL) a 50°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron 1.0 mol/L de ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió acídica. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para obtener ácido 6- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino) nicotínico (S16, 130 mg) .
MS m/z (M+H) : 290.1 A una solución de ácido 6- ( (3-fluorofenil) amino) -4-(propilamino) nicotínico (S16, 87 mg) , (S) - (1- ( (3-aminofenil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tercbutilo (B9, 115 mg) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (115 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg) en N, -dimetilformamida (2 mL) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (157 µ]_?) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40°C por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La materia sólida se tomó por filtración, se lavó con agua, y después se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 75 hasta 35% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (3- (6- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) nicotinamido) fenil ) amino) -1-oxopropan-2 -il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (S17, 123 mg) .
MS m/z (M+H) : 565.3 (5) [Fórmula 341] En la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) y (7), se obtuvo (S , E) -N- (3 - (2 - (4 - (dimetilamino) -N-metil-2- butenamido) propanamido) fenil) -6- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) nicotinamida (18-2) a partir de (1- ( (3- (6- ( (3- fluorofenil) amino) -4- (propilamino) nicotinamido) fenil) amino) - l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (S17) .
RMN-^ (CDC13) d: 8.73 (1H, s) , 8.31 (1H, s) , 8.13 (1H, brs) , 7.82 (1H, s) , 7.72 (1H, s) , 7.38-7.16 (5H, m) , 7.06-6.94 (2H, m) , 6.79-6.72 (1H, m) , 6.66 (1H, s) , 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.03 (1H, s) , 5.31 (1H, q, J=7.3Hz), 3.14-3.04 (4H, m) , 3.02 (3H, s) , 2.27 (6H, s) , 1.72-1.64 (2H, m) , 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz) [Ejemplo 65] (1) [Fórmula 342] (TI) A una solución de 2 , 4-dicloro-6-metilpirimidina (1.00 g) en dimetilsulfóxido (10 mL) , se agregaron N,N-diisopropiletilamina (1.07 mL) y propilamina (0.51 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron N,N-diisopropiletilamina (1.07 mL) y propilamina (0.51 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-cloro-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (TI, 776 mg) .
MS m/z (M+H) : 186.1, 188.1 (2) [Fórmula 343] (TI) (T2) A una suspensión de 2-cloro-6-metil-N-propilpirimidin- -amina (TI, 200 mg) en ácido acético (4 mL) , se agregó N-yodosuccinimida (485 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron hidrogensulfito de sodio acuoso saturado, acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90-75% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-cloro-5-yodo-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T2, 252 mg) .
MS m/z (M+H) : 312.0, 314.0 (3) [Fórmula 344] (T2) (T3) A una solución de 2-cloro-5-yodo-6-metil-N-propilpirimidin-4 -amina (T2 , 150 mg) en N, N-dimetilformamida (3 mL) , se agregaron N- (4-pentinil) ftalimida (133 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (34 mg) , yoduro de cobre (I) (18 mg) y trietilamina (334 µ?_) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 45°C por 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron cloruro de aluminio acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 70% de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (5- (2-cloro-4-metil-6- (propilamino) pirimidin-5-il ) -4 -pentin-l-il) isoindolin- 1,3-diona (T3, 131 mg) .
MS m/z (M+H) : 397.2, 399.2 (4) [Fórmula 345] A una solución de 2- (5- (2-cloro-4-metil-6- (pro ilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) isoindolin- 1 , 3-diona (T3, 65 mg) en 1,4-dioxano (3 mL) , se agregaron 4-aminobenzonitrilo (29 mg) , carbonato de cesio (133 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (30 mg) y 4,5'-bis (difenilfosfino) -9 , 91 -dimetilxanteno (38 mg) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló, y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 160°C por 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener 4-((5-(5-(l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) -4-metil-6- (propilamino) irimidin-2 - il) amino) benzonitrilo (T4 , 72 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : (5) [Fórmula 346] Usando 4- ( (5- (5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-pentin-l-il) -4-metil-6- (propilamino) pirimidin-2 -il) amino) benzonitrilo (T4), se obtuvo (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-metil-6- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (19-1) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (4) a (7) .
RMN-XH (CDC13) d: 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (1H, s) , 6.94 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz), 6.60-6.50 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.32-6.22 (1H, m) , 5.19 (1H, q, J=7.0Hz), 3.54-3.39 (4H, m) , 3.14-3.07 (2H, m) , 3.00 (3H, s) , 2.49 (2H, t, J=6.6Hz), 2.37 (3H, s), 2.27 (6H, s) , 1.82-1.62 (4H, m) , 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4Hz¡ (6) En la misma manera como aquella del Ejemplo 65, (1) a (5) , se obtuvieron los Compuestos (19-2) a (19-5) .
[Tabla 217] [Ejemplo 66] (1) [Fórmula 347] A una solución de 4- ( (4-cloro-5-yodopirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (J12, 100 mg) y (4 -pentinil ) carbamato de tere-butilo (77 mg) en N, N-dimetilformamida (3 mL) , se agregaron dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (20 mg) , trietilamina (195 pL) y yoduro de cobre (I) (11 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de aluminio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La materia sólida obtenida se lavó con una mezcla de hexano y acetato de etilo (5:1) , y después se secó en aire para obtener (5- (4-cloro-2- ( (4-cianofenil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)carbamato de tere-butilo (T5, 73 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 412.4, 414.2 (2) [Fórmula 348] A una solución de (5- (4-cloro-2- ( (4-cianofenil) amino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) carbamato de tere-butilo (T5, 30 mg) en 1,4-dioxano (146 iL) , se agregaron 1.0 mol/L de carbonato de sodio acuoso (146 µ1>) , ácido fenilborónico (10 mg) , trifenilfosfina (2 mg) y acetato de paladio (II) (1 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 55% de hexano en acetato de etilo) para obtener (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-fenilpirimidin-5-il) -4-pentin-l-il)carbamato de tere-butilo (T6, 31 mg) .
MS m/z (M+H) : (3) [Fórmula 349] En la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (4) a (6) y Ejemplo 35, (7), se obtuvo (S, E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-fenilpirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (20-1) a partir de (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-fenilpirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) carbamato de tere-butilo (T6) .
RMN-XH (CDC13) d: 8.57 (1H, s) , 8.12-8.05 (2H, m) , 7.83 (2H, d, J=10.9Hz), 7.62 (2H, d, J=10.9Hz), 7.55-7.45 (4H, m) , 6.93 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz), 6.55-6.45 (1H, m) , 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 5.16 (1H, q, J=6.9Hz), 3.40-3.17 (2H, m) , 3.13-3.06 (2H, m) , 2.98 (3H, s) , 2.41 (2H, t, J=6.9Hz), 2.26 (6H, s) , 1.82-1.68 (2H, m) , 1.35 (3H, d, J=6.9Hz) [Ejemplo 67] (1) [Fórmula 350] A una solución de (5- (4-cloro-2- ( (4-cianofenil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) carbamato de tere-butilo (T5, 30 mg) y pirazol (7 mg) en N-metilpirrolidona (1 mL) , se agregó carbonato de cesio (71 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 90 hasta 40% de hexano en acetato de etilo) para obtener (5- (2- ((4-cianofenil) amino) -4- (lH-pirazol-l-il) pirimidin-5-il) -4- pentin-1-il) carbamato de tere-butilo (T7, 20 mg) .
MS m/z (M+H) : 444.3 (2) [Fórmula 351] En la misma manera como aquella del Ejemplo 54, (4) a (6) y Ejemplo 35, (7), se obtuvo (S,E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (lH-pirazol-l-il) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (20-2) a partir de (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (lH-pirazol-l-il) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) carbamato de tere-butilo (T7) .
RMN-!H (CDC13) d: 8.67-8.60 (2H, m) , 7.88-7.83 (1H, m) , 7.78 (2H, d, J=8.9Hz), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62-7.59 (1H, m) , 6.89 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz), 6.80-6.67 (1H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.6 , 1.0Hz), 6.38 (1H, d, J=15.2Hz), 5.17 (1H, q, J=7.3Hz), 3.54-3.32 (2H, m) , 3.07 (2H, d, J=5.9Hz), 2.99 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J=6.9Hz), 2.25 (6H, s) , 1.93-1.72 (2H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.3Hz) [Ejemplo 68] Usando (5- (4-cloro-2- ( (4-cianofenil) amino) irimidin-5-il) -4 -pentin-1-il ) carbamato de tere-butilo (T5) , se obtuvieron los Compuestos (20-3) y (20- ) en la misma manera como aquella del Ejemplo 67, [Tabla 218] [Ejemplo 69] (1) [Fórmula 352] (PO) (Ul) (U2) A ( (1S, 3R) -3-etinilciclohexil) carbamato de tere- butilo (PO, 1.4 g) , se agregó una solución de 4.0 mol/L de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (30 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (1S, 3R) -3 -etinilciclohexanoamina (Ul) como un sólido blanco.
A clorhidrato de (1S, 3R) -3-etinilciclohexanoamina (Ul) obtenido anteriormente, N-Boc-N-metil-L-alanina (1.9 g) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.8 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.28 g) , se agregaron ?,?-dimetilformamida (16 mL) y N,N-diisopropiletilamina (5.4 mL) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron sucesivamente con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 88 hasta 50% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3-etinilciclohexil) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil ) carbamato de tere-butilo aceitoso (U2 , 2.0 g) . (2) [Fórmula 353] A 3- ( (5-yodo-4- (metilamino) pirimidin-2-il) amino) benzonitrilo (F219, 30 mg) , ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3-etinilciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (U2, 39.5 mg) , dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (5.96 mg) y yoduro de cobre (I) (3.24 mg) , se agregaron ?,?-dimetilformamida (1 mL) y trietilamina (59 µ??) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron acetato de etilo e hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de aluminio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 84 hasta 25% de hexano en acetato de etilo) para obtener ( (S) -1-( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-cianofenil) amino) -4-(metilamino) pirimidin-5 - il ) etinil) ciclohexil) amino) -1- oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (U3, 27.4 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 532.4 (3) [Fórmula 354] Usando ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3 - ( (2- ( (3-cianofenil) amino) -4- (metilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de tere-butilo (U3), se obtuvo (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2-( (3-cianofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4-(dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (21-1) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) y (7) .
R -!H (CDC13) d: 8.33 (1H, s) , 7.97 (1H, s) , 7.66-7.61 (1H, m) , 7.40-7.32 (2H, m) , 7.27-7.21 (1H, m) , 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.43-6.35 (1H, m) , 5.50-5.43 (1H, m) , 5.16 (1H, q, J=7.0Hz), 3.77-3.68 (1H, m) , 3.13 (2H, d, J=5.9Hz), 3.10 (3H, d, J=4.6Hz), 2.98 (3H, s) , 2.66-2.56 (1H, m) , 2.43-2.27 (1H, m) , 2.29 (6H, s) , .07-1.98 (1H, m) , 1.88-1.78 (2H, m) , 1.44-1.24 (3H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.0Hz), 1.14-1.04 (1H, m) (4) En la misma manera como aquella del Ejemplo 69, (1) , se obtuvieron los Intermediarios (U4) y (U5) .
[Tabla 219] [Tabla 221] [Tabla 223] [Tabla 224] (6) En la misma manera como aquella del Ejemplo 69, (3) , se obtuvieron los Compuestos (21-2) a (21-52) .
[Tabla 226] m), 6.32-6.20 (1H, m), 5.19 (1H, q, J=7.0Hz), 3.50-3.36 (4H, m), 3.10 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 2.99 (3H, s) 2.45 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.83-1.70 (2H, m), 1 ,35 (3H, d, J=7.0Hz), 1.01-0.83 (1H, m) , 0.59-0.49 (2H, m) , 0.37-0.28 (2H, m) RMN-¾ (CDCI3) d: 8.09-7.99 (3H, m), 7.41-7.32 (1H, m) , 7.27-7.23 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 6.95 (1H, dt, J=14.9, 5.9Hz), 6.57-6.48 (1H, m) , 6.47-6.38 (1H, m) , 6.29-6.21 21-5 (1H, m) , 5.19 (1H, q, J=7.0Hz), 4.07 (3H, s), 3.58-3.40 (4H, m), 3.14-3.06 (2H, m) , 2.99 (3H, s) , 2.50-2.40 (2H, m) , 2.27 (6H, s) , 1.82-1.63 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 1.03 (3H, t, J=7.4Hz) [Tabla 227] [Tabla 228] [Tabla 230] Compuesto Estructura Datos fisicoquíndcos No.
RMN-¾ (CDC13) d: 8.20 (1H, s), 7.72-7.65 (1?, m) , 7.28- 7.21 (1H, m), 7.14-7.09 (1H, 21-19 m) , 7.12-7.09 (1H, m) , 6.92 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.72 (1H, td, J=8.1, 2.2Hz), 6.41 (1H, d( J=15.2Hz), 6.28-6.23 3.79-3.69 (1H, m) , 3.10 (2H, d, J=5.9Hz), 2.97 (3H, s) , 2.64- 2.57 (1H, m) , 2.32-2.26 (1H, m), 2.28 (6H, s) , 2.05-1.95 (1H, m) , 1.87-1.77 (2H, m) , 1.43 (6H, d, J=5.9Hz), 1.39- 1.31 (3H, m), 1.33 (3H, d, J=7.0Hz), 1.14-1.04 (1H, m) [Tabla 231] 25 [Tabla 232] J=5.3Hz), 2.98 (3H, s) , 2.64- 2.56 (1H, m) , 2.43-2.29 (1H, m), 2.29 (6H, s) , 2.09-1.98 (1H, m), 1.90-1.78 (2H, m) , 1.43-1.24 (3H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.3Hz), 1.15-1.02 (1H, m) [Tabla 233] [Tabla 235] 2.05-1.95 (1H, m), 1.88- 1.75 (2H, m) , 1.41- 1.24 (3H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.0Hz) , 1.15-1.02 (1H, m) , 0.92--0.84 (2H, m) , 0.67-0.59 (2H, m) [Tabla 236] (7) [Fórmula 355] A 6- ( (5- (5- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) -1-pentin-l-il) -4- (propilamino) pirimidin-2 -il ) amino) -lH-indazol-l-carboxilato de (S,E) -etilo (21-23, 17.3 mg) , se agregaron tetrahidrofurano (1.0 mL) y 1.0 mol/L de Jaidróxido de litio acuoso (1.0 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente, 100 hasta 90% de acetato de etilo en metanol) para obtener (S, E) -N- (1- ( (5- (2- ( (lH-indazol-6-il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida (21-53, 9.8 mg) como un sólido amarillo pálido.
RMN-? (CDCI3) d: 10.6-10.2 (1H, m) , 8.26 (1H, s) , 8.03-7.92 (2H, m) , 7.62 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.50-7.40 (1H, m) , 7.17-7.05 (1H, m) , 6.95 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz) , 6.78-6.64 (1H, m) , 6.44 (1H, d, J=15.2Hz) , 6.26-6.12 (1H, m) , 5.20 (1H, q, J=7.0Hz) , 3.57-3.38 (4H, m) , 3.16-3.08 (2H, m) , 3.01 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=6.6Hz) , 2.28 (6H, s) , 1.83-1.65 (4H, m) , 1.37 (3H, d, J=6.9Hz) , 1.01 (3H, t, J=7.4Hz) (8) Usando Compuestos (21-24) a (21-26) , se obtuvieron los Compuestos (21-54) a (21-56) en la misma manera como aquella del Ejemplo 69, (7) .
[Tabla 238] 6.08 (1H, m), 5.20 (1H, q, J=7.0Hz) , 3.65-3.37 (4H, m) , 3.14-3.07 (2H, m) , 3.00 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s), 1.85-1.61 (4H, m) , 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4Hz) RMN-¾ (CDCI3) d: 12.7-12.3 (1H, m), 8.06 (1H, s), 7.98 (1H, s) , 7.52-7.43 (1H, m) , 7.37-7.29 (1H, m) , 7.12-7.03 (2H, m), 6.95 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.70-6.58 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.32- 21-56 6.24 (1H, m), 5.20 (1H, q, J=7.0Hz), 3.53-3.35 (4H, m) , 3.15-3.05 (2H, m) , 3.00 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.85-1.58 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 0.95 (3H, t, J=7.4Hz) [Ejemplo 70] (1) [Fórmula 356] (Fl) (VI) A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (Fl, 2.00 g) y (1-oxo-l- (4-pentin-l-ilamino) ropan-2-il)carbamato de (S) - terc-butilmetilo (U4 , 2.16 g) en N,N-dimetilf ormamida (40 mL) , se agregaron trietilamina (4.67 mL) , dicloruro de bis (trif enilf osf ina) paladio ( II ) (0.47 g) y yoduro de cobre (I) (0.26 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1.5 horas, y después se agitó además a 45°C por 0.5 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron cloruro de aluminio acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 80 hasta 30% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (5- (2-cloro-4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (VI, 2.49 g) como un aceite amarillo pálido.
MS m/z (M+H) : 438.3 (2) [Fórmula 357] A una solución de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1.0 mg) en 1,4-dioxano (0.86 mL) , se agregó 2 - (diciclohexilfosfino) -3 , 6 -dimetoxi-21 , 41 , 61 -triisopropil-1, 11 -bifenilo (1.5 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 100 °C por 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron (l-((5-(2-cloro-4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) (metil) carbamato de (S) -tere-butilo (VI, 12.5 mg) , 2 -metil-4 -aminopiridina (4.0 mg) y carbonato de cesio (19 mg) , y la mezcla se agitó a 70°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La materia insoluble se removió por filtración a través de Cerita, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 80 hasta 0% de hexano en acetato de etilo) para obtener (1- ( (5- (2- ( (2-metilpiridin-4-il) amino) -4-(propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -terc-butilmetilo (V2, 5.6 mg) como un aceite amarillo.
MS m/z (M+H) : (3) [Fórmula 358] Usando (1- ( (5- (2- ( (2-metilpiridin-4-il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -terc-butilmetilo (V2) , se obtuvo (S, E) -4- (dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (2-metilpiridin-4-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -2-butenamida (22-1) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (6) y (7) .
RMN-1H (CDC13) d: 8.30 (1H, d, J=5.6Hz), 7.98 (1H, s) , 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=5.6, 2.0Hz), 7.07-7.00 (1H, m) , 6.95 (1H, dt , J=15.2, 5.9Hz), 6.59-6.48 (1H, m) , 6.47-6.35 (2H, m) , 5.19 (1H, q, J=7.0Hz), 3.60-3.40 (4H, m) , 3.14-3.07 (2H, m) , 3.00 (3H, s) , 2.52 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.85-1.65 (4H, m) , 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3Hz) (4) En la misma manera como aquella del Ejemplo 70, (1) , se obtuvieron los Intermediarios (V3) a (V5) .
[Tabla 239] MS m/z (M+H) : 494.3 (5) En la misma manera como aquella del Ejemplo 70, (2) , se obtuvieron los Intermediarios (V6) a (V59) .
[Tabla 240] [Tabla 241] [Tabla 243] [Tabla 245] (6) Usando los Intermediarios (V3) , se obtuvieron los Intermediarios (V60) y (V61) en la misma manera como aquella del Ejemplo 36, (11) .
[Tabla 246] (7) Usando los Intermediarios (V5) , se obtuvieron los Intermediarios (V62) a (V65) en la misma manera como aquella del Ejemplo 35, (2) .
[Tabla 247] 1.03 (3H, t, J=7.4Hz) R N-¾ (CDC13) d: 8.28 (1H, d, J=2.0Hz), 7.97 (1H, s) , 7.75-7.60 (2H, m) , 7.17-7.08 (1H, m) , 6.95 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.59-6.48 (1H, m) , 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.25- 6.10 (1H, m), 5.19 (1H, q, -7 J=7.0Hz), 3.58-3.37 (4H, m) , 3.15-3.06 (2H, m) , 2.99 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s) , 1.85- 1.65 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4Hz) RM -¾ (CDC13) d: 8.42-8.29 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J=2.6Hz), 7.97 (1H, s), 7.28- 7.20 (1H, m) , 6.95 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.60¦6.48 (1H, m), 6.48-6.37 (2H, m), 5.19 -8 (1H, q, J=7.0Hz), 3.67-3.38 (4H, m), 3.14-3.07 (2H, m) , 3.00 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.28 (6H, s), 1.85- 1.61 (4H, m) , 1.36 (3H, d, J=6.9Hz) , 1.01 (3H, t, J=7.4Hz) RM -¾ (CDCI3) d: 8.55 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 8.42 (1H, d, J=2.0Hz), 8.17 (1H, d, J=2.0Hz), 7.96 (1H, S) , 7.27- 7.20 (1H, m) , 7.11-7.02 (1H, m), 7.00-6.89 (1H, m), 6.58--9 6.39 (2H, m), 5.18 (1H, q, J=7.3Hz) , 3.57-3.39 (4H, m) , 3.17-3.08 (2H, m) , 3.00 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.9Hz), 2.29 (6H, s) , 1.83-1.65 (4H, m), 1.38 (3H, d, J=6.9Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4Hz) [Tabla 250] [Tabla 251] [Tabla 253] [Tabla 255] 1.15-1.04 (1H, m) RMN-XH (CDC13) d: 8.28 (1H, s), 7.98 (1H, s) , 7.74 (1H, s) , 7.66-7.60 (1H, m) , 7.36 (1H, dd, J=7.9, 7. 9Hz), 7.27-7.23 (1H, m) , 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5 .9Hz) , 6.54-6.48 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.2Hz) , 5.90-5.83 (1H, m) , 5.17 (1H, q, J=7.0Hz) , 22-38 í 3.78-3.68 (1H, m) , 3.74- H 3.66 (2H, m) , 3.67-3.60 (2H, m) , 3.42 (3H, s) , 3.12 (2H, d, J=5.9Hz) , 3.00 (3H, s) , 2.66-2.56 (1H, m) , 2.47-2.31 (1H, m) , 2.28 (6H, s), 2.07- 1.96 (1H, m) , 1.88-1.76 (2H, m) , 1.47-1.26 (3H, m) , 1.34 (3H, d, J=7.0Hz) , 1.15-1.04 (1H, m) [Tabla 256] 22-43 MS m/z (M+H) : 573.5 [Tabla 257] [Tabla 258] [Tabla 259] En la misma manera como aquella del Ejemplo 40, (2) , se obtuvieron los Compuestos (22-62) hasta (22-68) .
[Tabla 260] Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones
1. Un compuesto representado por la fórmula general ti] [Fórmula 1] caracterizado porque en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, o R2 y R3 pueden unirse en conjunto para formar un enlace atómico, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino, m de R5 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, m de R6 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, o R5 y R6 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2 - 6 el cual puede ser sustituido, un grupo 0- (alquileno Ci -e ) el cual puede ser sustituido, un grupo N (R13) - (alquileno Ci-e ) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno C1-3) -O- (alquileno Cl-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) - (R13) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , n de R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, n de R8 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, o R7 y R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo O- (alquileno Ci-e) el cual puede ser sustituido, un grupo N (R14) - (alquileno C1-6) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno C1-3) -O- (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R14) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , R9 representa un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) , R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-B el cual puede ser sustituido, R12 representa un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido, X1 representa un grupo representado por la fórmula general [2] : [Fórmula 2] —X-X— [2] (en la fórmula, X4 representa un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo representado por la fórmula general [3] [Fórmula 3] (en la fórmula, p de R17 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, o un R17 seleccionado a partir de p de R17 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo (alquileno C1-3) -O el cual puede ser sustituido, un grupo (alquileno Ci-3)-N(R19) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno C1-3) -0- (alquileno Ci-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R19) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , p de R18 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, o R17 y R18 unidos al mismo átomo de carbono pueden unirse en conjunto para formar un grupo alquileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo 0- (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido, un grupo N(R20)- (alquileno Ci-e) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , un grupo (alquileno C1-3) -O- (alquileno Ci-3) el cual puede ser sustituido o un grupo (alquileno C1-3) -N (R20) - (alquileno C1-3) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , y p representa un número entero de 1 a 6) , o un enlace atómico, y X5 representa un átomo de oxígeno, N(R21) (en la fórmula, R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino, o R21 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido), C(=0), C(=0)-N(R21) (en la fórmula, R21 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , o un enlace atómico) , X2 representa un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico divalente el cual puede ser sustituido, X3 representa un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo 0- (alquileno Ci-6) el cual puede ser sustituido, un grupo S (O) q- (alquileno Ci-ß) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, q representa 0, 1 o 2) , un grupo N (R22) - (alquileno Cl-6) el cual puede ser sustituido (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) , N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado como aquel definido anteriormente) , o un enlace atómico, Z1 representa un átomo de nitrógeno o C(R23) (en la fórmula, R23 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-s el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido) , m representa un número entero de 0 hasta 6 , y n representa un número entero de 0 hasta 6) o una sal del mismo.
2. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es un átomo de nitrógeno.
3. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X3 es un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido o N(R22)-C(=0) (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-G el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) .
4. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X3 es un grupo etinileno.
5. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido.
6. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo di (alquilo Ci-ß) amino .
7. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R9 es N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) .
8. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R15 es un átomo de hidrógeno, y R16 es un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido .
9. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R11 es un átomo de hidrógeno, y R12 es un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido.
10. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R11 es un átomo de hidrógeno, y R12 es un grupo fenilo el cual puede ser sustituido, un grupo piridilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tienilo el cual puede ser sustituido, un grupo oxazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo tiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isotiazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo indazolilo el cual puede ser sustituido, un grupo pirazolopiridinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo isoquinolilo el cual puede ser sustituido, un grupo cinolinilo el cual puede ser sustituido, un grupo ftalazinilo el cual puede ser sustituido, un grupo quinoxalinilo el cual puede ser sustituido, un grupo benzofuranilo el cual puede ser sustituido o un grupo benzotiazolilo el cual puede ser sustituido.
11. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido.
12. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
13. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque X2 es un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido.
14. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X1 es un grupo representado por la fórmula general [2] : [Fórmula 4] —X-X— [2] (en la fórmula, X4 representa un grupo representado por la fórmula general [3] [Fórmula 5] (en la fórmula, p de R17 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, p de R18 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, y p representa un número entero de 1 a 6) , y X5 representa a un grupo representado como C(=0)-N(R21) (en la fórmula, R21 representa un átomo de hidrógeno) ) .
15. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido.
16. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R5, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno.
17. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R10 es un átomo de hidrógeno.
18. Un compuesto representado por la fórmula general [1] - (1) : [Fórmula 6] caracterizado porque en la fórmula, R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, R4a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, R17a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e el cual puede ser sustituido, siempre que R17a pueda formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente el cual puede ser sustituido junto con R a , el átomo de nitrógeno al cual R4a se une, y el átomo de carbono al cual R17a se une, Rivb y Risb son ]_os mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, siempre que R17b y R18b pueden formar C( =0 ) junto con el átomo de carbono al cual se unen, o R17b y R18b pueden formar un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de carbono al cual se unen, R9a representa un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido, un grupo alcoxi Ci-ß el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido o N ( R15 ) ( R16 ) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-5 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) , R12a representa un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, X2a representa un grupo alquileno Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo aromático divalente el cual puede ser sustituido, y X3a representa un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido o N (R22) -C (=0) (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo protector imino) o una sal del mismo.
19. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2a es un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, sustituyente del grupo alquilo C1-6 el cual puede ser sustituido como R2a es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6 el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3, un grupo di (alquilo Ci-6)amino el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3 o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente A-3, y el grupo sustituyente A- 3 consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo el cual puede ser protegido, y un grupo alquilo Ci-ß el cual puede ser sustituido con un grupo hidroxilo.
20. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 18 o 19, caracterizado porque R4a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6.
21. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque R17a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6.
22. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque R17b y R18b son los mismos o diferentes, y representan un grupo alquilo Ci-6, o R17b y R18b forman C(=0) junto con el átomo de carbono al cual se unen.
23. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, caracterizado porque R9a es N(R15) (R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-6 el cual puede ser sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, y R16 representa un grupo alquilo Ci-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo C2-6 el cual puede ser sustituido, un grupo alquinilo C2-e el cual puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 el cual puede ser sustituido, un grupo arilo el cual puede ser sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico el cual puede ser sustituido junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido) .
24. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizado porque R12a es un grupo arilo el cual puede ser sustituido.
25. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado porque X2a es un grupo alquileno C1-6 el cual puede ser sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente el cual puede ser sustituido.
26. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, caracterizado porque X3a es un grupo alquinileno C2-6 el cual puede ser sustituido .
27. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto seleccionado a partir de (S, E) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) ropanamido) fenil) -4- (propilamino) -2- ( (2- (piridin-4-il) etil) amino) pirimidin-5-carboxamida, (S, E) -2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2 -butenamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida, (E) -2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) actamido) ciclohexil) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida, (S,E) -2- ( (4-carbamoilfenil) amino) -N- (3- (2- (4- (dietilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) pirimidin- 5-carboxamida, (S, E) -2- ( (4 -carbamoilfenil ) amino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido)propanamido)propil) -4- (propilamino) irimidin- 5 -carboxamida, (S, E) -N- (3- (2- (4- ( dimeti lamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -2- (isoquinolin-6-ilamino) -4- (propilamino) pirimidin-5-carboxamida, (S,E) -2- (cinolin-6-ilamino) -N- (3- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) -4- (propilamino) pirimidin- 5 -carboxamida, (S,E) -4- (dimetilamino) -N-(l-((5-(2-( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S , E) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-cianofenil) amino) -4-(propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (S,E) -4- ( (5- (5- (2- (4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) -1-pentin-l-il) -4- (propilamino) irimidin-2 - il ) amino) benzamida, (S, E) -N- (1- ( (5-(2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4- pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dime ilamino) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -4- (dimetilamino) -N-metil-2 -butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) - -pentin-l-il) amino) -l-oxobutan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluoro-4 -metoxifenil ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4 -pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 - il ) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -4- (dimetilamino) -N-(l-((5-(2-( (6-fluoropiridin-3-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 - il ) -N-metil-2-butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) -N-(l-((5-(2-( (6-fluoropiridin-3-il) amino) -4- ( (4-metoxifenil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 - il ) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N-(2- ( (5- (2- ( (3 -fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2 -butenamida, (S , E) -N- (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida, (S,E) -N- (1- ( (5- (4- (ciclopropilamino) -2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1- oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluoro-4 -metoxifenil) amino) -4- ( (3-fluoropropil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -3-hidroxi-l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2 -butenamida, (2S,4R) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida, (2S, 4S) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoro-N- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5 - il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -4-metoxipirrolidin-2 -carboxamida, (2S, 4S) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoro-N- (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida, (2S,4R) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoro-N- (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino) irimidin-5 -il) -4-pentin-l-il) irrolidin-2 -carboxamida, (2S, 4S) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N-(5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -4-metoxipirrolidin-2-carboxamida, (2S,4R) -1-( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (4- fluorofenil) amino) -4- (metilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -4-metoxipirrolidin-2-carboxamida, (S, E) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5 - il ) -4 -pentin- 1- il ) zetidin-2 -carboxamida, (2S, 4S) -N- (5- (2- ( (4 -cianofenil ) amino) -4- (metilamino) irimidin-5-il) -4 -pentin- 1- il ) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoropirrolidin-2-carboxamida, (E) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (metilamino) irimidin-5-il) - -pentin- 1- il ) amino) -2-oxoetil) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (S,E)-4- (dimetilamino) -N- (1- ( (3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) fenil) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-((5-((3-(2-(4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamido) propanamido) fenil) etinil) -4- (propilamino) pirimidin-2 -il) amino) benzamida, (S, E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (pirrolidin- 1- il ) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -4- (dimetilamino) -N- (l-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il) amino) -4- (pirrolidin-l-il) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2 -il) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -4- (dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (2-fluoropiridin-4 -il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 - il ) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -N- (1-( (5- (4- (ciclopropilamino) -2- ( (2-fluoropiridin-4- il) amino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (3-metilisotiazol-5-il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5 - il ) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -2 -butenamida, (S,E)-4- (dimetilamino) -N- (1- ( (5- (4- ( (3-metoxipropil) amino) -2- ( (2-metoxipiridin-4- il ) mino) pirimidin-5-il ) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (4- ( (3-metoxipropil) amino) -2- ( (metoxipiridin-4-il) amino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoro-N- (5- (4- ( (3-metoxipropil) amino) -2- ( (metoxipiridin-4-il) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida, (S,E) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (2 -metoxipiridin-4 - il ) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) - -pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida, (2S, 4S) -1- ( (E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil) -4-fluoro-N- (5- (2- ( (2 -metoxipiridin-4 -il) amino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) pirrolidin-2-carboxamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- (2- ( (5- (2- ( (2-metoxipiridin-4 - il ) amino) -4 - (propilamino) pirimidin-5 -il ) -4 -pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -4-(dimetilamino) -N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (4-metoxifenil) amino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) - N- (1- ( (5- (2- ( (3-fluorofenil) atnino) -4-morfolinopirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- (2- ( (5- (2- ( (4-fluorofenil ) amino) -4- ( (3 -fluoropropil ) amino) pirimidin-5- il ) -4-pentin-l-il) amino) -2-oxoetil) -N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(l-((5-(2-( (4-cianofenil) amino) -4- (ciclopropilamino) irimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) ) -N-metil-2 -butenamida, (S , E) -N- (1- ( (5- (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- ( (3-fluoropropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2 - il ) -4- (dimetilamino) ) -N-metil-2-butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) ) -N- (1- ( (5- (4- (etilamino) -2- ( (1-metil-lH-indazol-5-il) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -N- (1- ( (5- (4-(ciclopropilamino) -2- ( (l-metil-lH-indazol-5-il) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) ) -N-metil-2-butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) ) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (l-metil-lH-indazol-5-il ) amino) -4 - (metilamino) irimidin-5- il ) -4 -pentin-1- il) amino) -l-oxopropan-2-il) -2 -butenamida, (S,E) -N- (5- (2- ( (lH-indazol-5-il) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5- il) -4-pentin-l-il) -1- (4-(dimetilamino) -2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida, (S,E) -N-(5- (2- ( (lH-indazol-5-il) amino) -4- (etilamino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) irrolidin-2-carboxamida, (S, E) -N- (5- (2- ( (lH-indazol-5-il) amino) -4- ( (3- metoxipropil) amino) pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) irrol din-2 -carboxam da, (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) mino) -4- (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3 -fluorofenil) mino) -4 - (propilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil)amino) -4- (metilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4-(dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3 - ( (2- ( (3 -cianofenil) amino) -4 - (metilamino) pirimidin- 5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2 -butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N-( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino) -4-(metilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N-( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-fluorofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenaraida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-cianofenil) amino) -4- (ciclcpropilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- (( (1S\ 3R*) -3- ( (2- ( (2-fluoropiridin-4-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxoprqpan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (2-metoxipiridin-4-il) amino) -4- (propilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- (metilamino)pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S*,3R*) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4-(ciclopropilamino) irimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S*, 3R*) -3-( (4- (ciclopropilamino) -2- ( (4-fluorofenil) amino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S*,3R*) -3- ( (4- (ciclopropilamino) -2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3-fluoropropil) amino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -N-metil-2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- ( (3-fluoropropil) amino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil- 2-butenamida, (E) -4- (dimet i lamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S, 3R) -3- ( (2- ( (3-fluorofenil) amino) -4- ( (3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -l-oxopropan-2-il) -N-metil- 2-butenamida, (E) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (4-cianofenil) amino) -4- ( (3-metoxipropil) amino) pirimidin-5-il) etinil) ciclobutil) amino) -1-oxopropan- 2-il) -4- (dimet i lamino) -N-metil -2-butenamida, (E) -4- (dimetilamino) -N- ( (S) -1- ( ( (1S,3R) -3- ( (2- ( (3-fluoro-4-metoxifenil) amino) -4- (metilamino) pirimidin-5-il) etinil) ciclohexil) amino) -l-oxopropan-2-il) - N-metil -2-butenamida, (S,E) -4- (dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (2-metilpiridin-4-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -2-butenamida, (S,E) -N- (1- ( (5- (2- (benzo [d] tiazol-6-ilamino) -4- (propi lamino) pirimidin-5- il ) -4 -pentin-l-il) amino) -l-oxopropan-2-il) -4- (dimetilamino) -N-metil-2-butenamida, (S, E) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -4- (propi lamino) pirimidin-5-il) -4 -pentin-l-il) pirrolidin-2 -carboxamida, (S,E) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (1-metil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-il) amino) -4- (propi lamino) irimidin-5-il ) -4-pentin-l- il ) pirrolidin-2 -carboxamida, (S, E) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2-( (1- (2 -metoxietil) -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-il) amino) -4-(propi lamino) pirimidin-5-il) -4 -pentin-l-il) pirrolidin-2 -carboxamida, (S,E) -4- (dimetilamino) -N-metil-N- (1- ( (5- (2- ( (3-metil-lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin- 5 - il ) amino) -4-(propi lamino) pirimidin-5-il) -4 -pentin-l-il) amino) -1- oxopropan-2 - il ) -2 -butenamida, (S,E) -1- (4- (dimetilamino) -2-butenoil) -N- (5- (2- ( (3 -metil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) irrolidin-2-carboxamida, y (S , E) - 1- (4 - (dimetilamino) -2 -butenoil) -N- (5- (2- ( (3 -metoxi - ??-pirazólo [3 , 4-b] piridin-5-il) amino) -4- (propilamino)pirimidin-5-il) -4-pentin-l-il) irrolidin-2 -carboxamida .
28. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene el compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque es para el tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con FLT3.
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque es para el tratamiento de leucemia mieloide aguda.
31. Un inhibidor de FLT3 caracterizado porque contiene el compuesto o sal del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
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