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MX2014009469A - Composiciones farmaceuticas que contienen fumarato de dimetilo. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen fumarato de dimetilo.

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MX2014009469A
MX2014009469A MX2014009469A MX2014009469A MX2014009469A MX 2014009469 A MX2014009469 A MX 2014009469A MX 2014009469 A MX2014009469 A MX 2014009469A MX 2014009469 A MX2014009469 A MX 2014009469A MX 2014009469 A MX2014009469 A MX 2014009469A
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methyl
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MX2014009469A
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Katherine Dawson
David Goldman
Ajay Nirula
Original Assignee
Biogen Idec Inc
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Publication date
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Application filed by Biogen Idec Inc filed Critical Biogen Idec Inc
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Publication of MX370785B publication Critical patent/MX370785B/es

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Abstract

Se proporcionan en la presente composiciones que contienen compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables, que se metabolizan en fumarato de monometilo con ciertos parámetros farmacocinéticos y métodos para tratar, profilaxis, o mejora de enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis múltiple utilizando tales composiciones en un sujeto, en donde si las composiciones contienen fumarato de dimetilo, la cantidad total de fumarato de dimetilo en las composiciones oscila de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN FUMARATO DE DIMETILO BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente composiciones que contienen compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables, que se metabolizan en fumarato de monometilo ( MF) y métodos para tratar, profilaxis, o mejora de enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis múltiple utilizando tales composiciones en un sujeto. En una modalidad, el compuesto que se metaboliza en MMF es fumarato de dimetilo (DMF) .
Otra modalidad es un método para tratar, profilaxis o mejora de enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis múltiple, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una composición que contiene un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se metaboliza en MMF en donde la administración de la composición proporciona uno o más de los siguientes parámetros farmacocinéticos : (a) una Tmax promedio de MMF en plasma de alrededor de 1.5 horas a alrededor de 3.5 horas; (b) una Cmax promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 1.03 mg/L a alrededor de 3.4 mg/L; (c) un AUCgi0bai promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 4.81 h.mg/L a alrededor de 11.2 h.mg/L; (d) un AUC0-i2 promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.5 h.mg/L; y (e) un AUC0-infinito que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.6 h.mg/L.
Una modalidad es una composición que comprende DMF y un excipiente, en donde una cantidad total de DMF en la composición oscila de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p- Otra modalidad es un método de hacer una composición que comprende combinar alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p de DMF, alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 55% p/p de una o más cargas, alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 20% p/p de uno o más desintegrantes, alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 9.0% p/p de uno o más agentes deslizantes, y alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 3.0% p/p de uno o más lubricantes para formar la composición.
Una modalidad adicional es una composición que comprende DMF y uno o más excipientes, en donde alrededor de 80 (por ejemplo, 97%) o superior de DMF tiene un tamaño de partícula de 250 mieras o menos.
Una modalidad adicional es una composición que comprende DMF, en donde la composición se encuentra en forma de microtabletas recubiertas. Cada microtableta sin recubrir contiene una cantidad total de DMF de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p (por ejemplo, de alrededor de 50% p/p a alrededor de 80% p/p) . A los pacientes que se les administra la composición muestran una Tmax media de MMF en plasma de alrededor de 1.5 horas a alrededor de 3.5 horas.
Una modalidad es una cápsula que comprende una composición en forma de microtabletas que comprende DMF, en donde la cantidad total de DMF en cada microtableta sin recubrir oscila de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p y la microtableta tiene una resistencia a la tracción que oscila de alrededor de 0.5 MPa a alrededor de 5 MPa a una presión aplicada que oscila de alrededor de 25 MPa a alrededor de 200 MPa. Los comprimidos (por ejemplo, 10 mm de comprimidos cilindricos) hechos con ingredientes idénticos como las microtabletas (es decir, la única diferencia entre una microtableta y un comprimido es la forma) despliegan una resistencia a la tracción igual o mayor que 1.5 MPa (por ejemplo, 2.0-5.0 MPa) a una presión aplicada de alrededor de 100 MPa. Tales comprimidos correspondientes tienen una resistencia a la tracción que es similar o superior que los comprimidos que se hacen con el 42% p/p o una cantidad menor de DMF.
Otra modalidad son microtabletas que comprenden: DMF en el margen de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p, una cantidad total de carga en el margen de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 55% p/p, una cantidad total de desintegrante en el margen de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 20% p/p, una cantidad total de agente deslizante en el margen de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 9.0% p/p; y una cantidad total de lubricante en el margen de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 3.0% p/p; en donde la microtableta tiene una resistencia a la tracción que oscila de alrededor de 0.5 MPa a alrededor de 5 MPa a una presión aplicada que oscila de alrededor de 25 MPa a alrededor de 200 MPa y el comprimido correspondiente tiene una resistencia a la tracción igual o mayor que 1.5 MPa (por ejemplo, 2.0-5.0 MPa) a una presión aplicada de alrededor de 100 MPa.
Una modalidad adicional es un método de elaborar microtableta que comprende DMF, en donde la cantidad de DMF en la microtableta sin recubrir es alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p y el comprimido correspondiente tiene una resistencia a la tracción de igual o mayor que 2.0 MPa (por ejemplo, 2.0-5.0 MPa) en una presión aplicada de alrededor de 100 MPa.
Otras modalidades son métodos para tratar, profilaxis, o mejora de enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis múltiple utilizando las composiciones de acuerdo con la presente invención en un sujeto en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios sin esteroides (por ejemplo, aspirina) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 describe una comparación de resistencias a la tracción (MPa) de comprimidos que contienen 42% p/p y 65% p/p de DMF formados a diferentes presiones aplicadas o de compactacion (MPa) .
La Figura 2 describe una comparación de resistencias a la tracción (MPa) de comprimidos que contienen 42% p/p, 60% p/p, 65% p/p, y 70% p/p de DMF formados a diferentes presiones aplicadas o de compactacion (MPa) .
La Figura 3 describe una comparación de resistencias a la tracción (MPa) de comprimidos que contienen 65% p/p, 95% p/p, y 99.5% p/p de DMF formados a diferentes presiones aplicadas o de compactacion (MPa) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se utiliza en la presente, "un" o "uno" significa uno o más a menos que se especifique de otro modo.
Los términos abiertos, tales como "incluye", "que incluye", "contiene", "que contiene" y similares significan "que comprende".
El término "tratar" se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera, o modo efectivo para mejorar un padecimiento, síntoma, o parámetro asociado con un trastorno .
El término "profilaxis" o el término "mejorar" se refiere a prevenir un trastorno o prevenir el avance de un trastorno, a cualquier grado estadísticamente significativo o a un grado detectable por alguien con experiencia en la técnica .
El término "o" puede ser conjuntivo o disyuntivo.
El término "placebo" se refiere a la composición sin agente activo (por ejemplo, DMF) . Las composiciones de placebo pueden prepararse por métodos conocidos, incluyendo aquellos descritos en la presente.
El término "comprimido" significa una composición comprimida que comprende DMF y uno o más excipientes. La DMF y excipientes pueden mezclarse de manera homogénea o heterogénea en el comprimido.
El término "microtableta" significa un comprimido en forma de una (micro) tableta pequeña de alrededor de 1 mm a alrededor de 3 mm de diámetro (excluyendo cualquier recubrimiento) que comprende DMF y uno o más excipientes. La DMF y excipientes pueden mezclarse de manera homogénea o heterogénea en la microtableta.
El término "microtableta recubierta" significa una microtableta que se encuentra total o parcialmente recubierta por uno o más recubrimientos.
A menos que se especifique de otro modo (por ejemplo, en la Tabla 2 siguiente) , el término "% p/p" es el por ciento de un ingrediente en una composición (por ejemplo, una microtableta) excluyendo el peso de cualesquier componentes de recubrimiento (por ejemplo, el o los copolimeros que forman un recubrimiento entérico) recubriendo total o parcialmente la microtableta.
En algunas modalidades, la invención contempla márgenes numéricos. Los márgenes numéricos incluyen los criterios de valoración del margen. Además, cuando se proporciona un margen, todos los submárgenes y valores individuales del mismo se presentan como si se escribieran explícitamente .
El término "alquilo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a ambos radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 24 carbonos. Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de C1-C24 de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, grupos alquilo de C1-C10. Los grupos alquilo de C1-C10 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-etilhexilo, 1, 4-dimetilpentilo, octilo, nonilo, y decilo. Al menos que se indique de otro modo, todos los grupo alquilo descritos en la presente incluyen tanto grupos sustituidos como no sustituidos. Además, cada grupo alquilo puede incluir sus contrapartes deuteradas.
El término "arilo" como se emplea en la presente por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monociclicos, biciclicos, o triciclicos que contienen de 5 a 50 carbonos en la porción del anillo. Los grupos arilo incluyen arilo de C5-i5, por ejemplo, fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4- (ter-butoxi) fenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 2-metil-3-acetamidofenilo, 2-metil-3-aminofenilo, 3-metil-4-aminofenilo, 2-amino-3-metilfenilo, 2 , 4-dimetil-3-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 3-amino-naftilo, 2-metil-3-amino-naftilo, 6-amino-2-naftilo, 4 , 6-dimetoxi-2-naftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo, y acenaftilo. A menos que se indique de otro modo, todos los grupos arilo descritos en la presente incluyen tanto grupos arilo sustituidos como no sustituidos.
Los sustituyentes opcionales en el grupo alquilo incluyen uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, o ciano.
Los sustituyentes opcionales en el grupo arilo incluyen uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, o amino.
Los grupos halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, y yodo .
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros que incluyen isómeros opcionales. La invención incluye todos los estereoisómeros y tanto mezclas racémicas de tales estereoisómeros asi como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo a métodos que son bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.
Introducclón La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad autoinmune con la actividad autoinmune dirigida contra los antigenos del sistema nervioso central (SNC) . La enfermedad se caracteriza por inflamación en partes del SNC, llevando a la pérdida de la vaina de mielina alrededor de los axones neurales (desmielinización) , pérdida axonal, y la muerte eventual de las neuronas, oligodendrocitos y células gliales. Para una revisión comprensiva de la MS y terapias actuales, véase, por ejemplo, McAlpine' s Múltiple Sclerosis, por Alastair Compston et al., 4a edición, Churchill Livíngstone Elsevier, 2006.
La DMF se ha estudiado para un tratamiento oral de la MS. En dos estudios de Fase III terminados recientemente, BG-12, que contiene DMF como el único ingrediente activo, mejoró significativamente los criterios de valoración clínicos y neuro-radiológicos contra el placebo cuando se dosificó a 240 mg de DMF dos veces al día (BID) o 240 mg de DMF tres veces al día (TID) . A los pacientes en ambos estudios de Fase III se les administraron cápsulas que contuvieron 120 mg de DMF. Los pacientes promedio tomaron 4 ó 6 cápsulas al día, lo que representó una responsabilidad para los pacientes y reto de acatamiento del paciente. Para promover la adherencia al tratamiento, fue deseable reducir el número de cápsulas al paciente que tomó por día al incrementar la concentración de fármaco en la forma de dosificación (por ejemplo, una cápsula) .
Se ha encontrado que una composición que comprende una cantidad total de DMF que oscila de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p (por ejemplo, de alrededor de 50% p/p a alrededor de 80% p/p o de alrededor de 60% p/p a alrededor de 70% p/p) y uno o más excipientes formulados de tal manera que pueden incluirse alrededor de 160 mg de DMF a alrededor de 500 mg de DMF (por ejemplo, alrededor de 240 mg a alrededor de 480 mg DMF) en una forma de dosificación simple que pueda administrarse, por ejemplo, una vez al día (QD) , BID, o TID. Por ejemplo, una cápsula (por ejemplo, de tamaño 0) puede contener alrededor de 240 mg de DMF. Como otro ejemplo, una cápsula puede contener alrededor de 480 mg de DMF.
En general, cuando se incrementa significativamente la concentración de fármaco (o por ciento en peso de un ingrediente activo) de una forma de dosificación oral sólida (por ejemplo, una tableta o una microtableta) , debe reducirse el por ciento en peso de los excipientes (especialmente si el tamaño de la forma de dosificación oral sólida es la misma) . La forma de dosificación oral sólida con frecuencia se vuelve inestable debido a la reducción en la cantidad de excipientes, por ejemplo, aglutinantes, que funcionan para mantener todos los componentes juntos en una mezcla cohesiva. No se espera que se incremente la cantidad de DMF (por ejemplo, de 120 mg a 240 mg) y se reduzca la cantidad de aglutinante, mientras el tamaño de la forma de dosificación oral sólida se mantenga siendo la misma (por ejemplo, tamaño de la cápsula) , sin sufrir por la resistencia o integridad de la forma de dosificación sólida.
Además, se ha encontrado que una composición que contiene un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se metaboliza en MMF en donde el administrar la composición proporciona uno o más de los siguientes parámetros farmacocinéticos : (a) una Tmax promedio de MMF en plasma de alrededor de 1.5 horas a alrededor de 3.5 horas; (b) Cmax promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 1.03 mg/L a alrededor de 3.4 mg/L; (c) un AUCgiobai promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 4.81 h.mg/L a alrededor de 11.2 h.mg/L; (d) un AUC0-12 promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.5 h.mg/L; y (e) un AUCo-infinito promedio que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.6 h.mg/L puede administrarse a un sujeto en necesidad del mismo para tratar, profilaxis, o mejora de la esclerosis múltiple.
Todos los diversos aspectos, modalidades, y opciones descritos en la presente pueden combinarse en cualquiera y todas las variaciones. Las composiciones y métodos proporcionados son ejemplares y no pretenden limitar el alcance de las modalidades reclamadas.
Discusión En una modalidad, un método de tratar, profilaxis, o mejora de la esclerosis múltiple, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una composición que contiene un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se metaboliza en MMF en donde administrar la composición proporciona uno o más de los siguientes parámetros farmacocinéticos : (a) una Tmax promedio de MMF en plasma de alrededor de 1.5 horas a alrededor de 3.5 horas ; (b) una Cmax promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 1.03 mg/L a alrededor de 3.4 mg/L; (c) un AUCgi0bai promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 4.81 h.mg/L a alrededor de 11.2 h.mg/L; (d) un AUC0-12 promedio de MMF en plasma que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5 . 5 h.mg/L; y (e) un AUC0-infinito promedio que oscila de alrededor de 2 . 4 h.mg/L a alrededor de 5 . 6 h.mg/L.
En una modalidad adicional, la composición se administra oralmente al sujeto en necesidad del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza en MMF es DMF.
En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, y alquilo de Ci-6 sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci-6 sustituido, heteroalquilo de Ci_6, heteroalquilo de Ci_6 sustituido, Cicloalquilalquilo de C4-12, cicloalquilalquilo de C4-12 sustituido, arilalquilo de C7-12, y arilalquilo de C7-12 sustituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un heteroarilo de C5-10, heteroarilo de C5-10 sustituido, heterocicloarilo de C5-10, y heterocicloarilo de C5-.10 sustituido; y R5 se selecciona de metilo, etilo, y alquilo de C3-6 '" en donde cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NR 2, -Rn, -0R11, -C(0)Rn' -C00R11, y -NRn2 en donde cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-4 ; con la condición de que cuando R5 sea etilo; entonces R3 y R4 se seleccionen independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_6, y alquilo de Ci-6 sustituido.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, -R11, -0R11, y -NR1:L2 en donde cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-4 . En ciertas modalidades, cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de -OH, y -C00H.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de =0, alquilo de C1-4 , y -C00R11 en donde R11 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4 .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es alquilo de C1- .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metil.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-4.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, y etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; en ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 es metilo; y en ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 es etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es hidrógeno; y R4 se selecciona de alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido en donde el grupo sustituyente se selecciona de =0, -0R11, -COOR11, y -NR1:L2, en donde cada R11 se selecciona independientemente de forma hidrógeno y alquilo de Ci-4.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es hidrógeno; y R4 se selecciona de alquilo de C1-4, bencilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, 1 , 2 , 4-tiadoxolilo, metoxi, 2-metoxicarbonilo, 2-oxo(l,3-oxazolidinilo) , 2- (metiletoxi) etilo, 2-etoxietilo, (ter-butiloxicarbonil ) metilo, (etoxicarbonil ) metilo, carboximetilo, (metiletil ) oxicarbonilmetilo, y etoxicarbonilmetilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un anillo heterocicloalquilo de C5-6, heterocicloalquilo de C5-6 sustituido, heteroarilo de C5-6, y heteroarilo de C5-6 sustituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un anillo heterocicloalquilo de C5, heterocicloalquilo de C5 sustituido, heteroarilo de C5, y heteroarilo de C5 sustituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un anillo heterocicloalquilo de e, heterocicloalquilo de C6 sustituido, heteroarilo de C6, y heteroarilo de C6 sustituido. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un anillo piperazina, 1 , 3-oxazolidinilo, pirrolidina, y morfolina.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocicloalquilo de C5-10.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es alquilo de C3-6.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 se selecciona de metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es alquilo de Ci_6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_6, y bencilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-6, y bencilo; y R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_6; y cada uno de R3 y R4 es alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_6; cada uno de R3 y R4 es alquilo de Ci_6; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; cada uno de R3 y R4 es alquilo de Ci_6; y R5 es metilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-4; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de alquilo de Ci_4, alquilo de C1-4 sustituido en donde el grupo sustituyente se selecciona de =0, -0R11, -C00R11, y -NRn2, en donde cada R11 se selecciona independientemente en forma de hidrógeno y alquilo de Ci_4; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de alquilo de Ci_ 4, alquilo de C1-4 sustituido en donde el grupo sustituyente se selecciona de =0, -0R11, -C00R11, y -NRn2, en donde cada R11 se selecciona independientemente en forma de hidrógeno y alquilo de C1-4; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de alquilo de C1-4, alquilo de Ci-4 sustituido en donde el grupo sustituyente se selecciona de =0, -0R11, -C00R11, y -NR 2, en donde cada R11 se selecciona independientemente en forma de hidrógeno y alquilo de C1-4; y R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forma un anillo heterocicloalquilo de C5-10.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-6; R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un anillo heterocicloalquilo de C5_6, heterocicloalquilo de C5-6 sustituido, heteroarilo de C5_6, y heteroarilo de C5-6 sustituido; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un heterocicloalquilo de Cs-ß, heterocicloalquilo de C5-6 sustituido, heteroarilo de C5_6, y heteroarilo de C5-6 sustituido; y R5 es metilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un anillo heterocicloalquilo de C5-6, heterocicloalquilo de C5-6 sustituido, heteroarilo de C 5-6, y heteroarilo de C5_6 sustituido; y R5 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_6; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de morfolina, piperazina, y piperazina N-sustituida .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-ß; R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de morfolina, piperazina, y piperazina N-sustituida; y R5 es metilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R5 no es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R1 es hidrógeno, y en ciertas modalidades, R2 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), el compuesto se selecciona de: metil (2E) but-2-en-1, 4-dioato de (N, N-dietilcarbamoil ) metilo; metil [N-bencilcarbamoil ] metil (2E) but-2-en-l , -dioato; 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E) but-2-en-l , -dioato de (N-butilcarbamoil ) metilo; metil (2E) but-2-en-1 , 4-dioato de [N- (2-metoxietil) carbamoil]metilo; ácido 2-{2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi ] acetilamino } acético; ácido {2-[(2E)-3- (raetoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi] acetilamino}butanoico; (N-(1,3, 4-tiadiazol-2-il ) carbamoil ) metil (2E) ut-2en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E) but-2-en-l, -dioato de (N,N-dimetilcarbamoil ) metilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de (N-metoxi-N-metilcarbamoil) metilo; metil (2E) ut-2-en-l , 4-dioato de bis- (2-metoxietilamino) carbamoil ] metilo; metil (2E) ut-2en-1, 4-dioato de [N- (metoxicarbonil) carbamoil ] metilo; ácido 4-(2- [ (2E) - (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi ] acetilamino } butanoico, sal de sodio; 2-oxo-2-piperaziniletil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; 2-oxo-2-(2-oxo ( 1, 3-oxazolidin-3-il) etil ( 2E) but-2en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E)but-2en-l, 4-dioato de {N-[2- (dimetilamino) etil] carbamoil}metilo; 2- (4-metilpiperazinil ) -2-oxoetil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; {N- [ (propilamino) carbonil ] carbamoil }metil ( 2E) but-2en-l , 4-dioato de metilo; 2- ( 4-acetilpiperazinil ) -2-oxoetil metil (2E) but-2en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de { N, N-bis [2- (metiletoxi)etil] carbamoil }metilo; 2- (4-bencilopiperazinil) -2-oxoetil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de [N,N-bis(2-etoxietil) carbamoil] metilo; metil ( 2E ) but-2en-l , 4-dioato de 2-{ (2S) -2- [ (ter-butil) oxicarbonil] pirrolidinil } -2-oxoetile-ácido 2-{2-{ (2E)-3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi ] acetil } (2S) pirrolidina-2-carboxilico; metil (2E) but- 2enl, 4-dioato de (N- { [ter-butil ) oxicarbonil] metil } -N-metilcarbamoil) metilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de {N-(etoxicarbonil ) metil] -N-metilcarbamoil }metílo; 1-meti1-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de [N,N-bis(2-metoxietil) carbamoil] etilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de (?,?-dimetilcarbamoil) etilo; ácido 2- { 2- [ (2E) -3- (metoxi carbonil) prop-2-enoiloxil ] -N-metilacetilamino} acético; metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato de (N-{[(ter-butil) oxicarbonil ] metil } carbamoil ) metilo; ( 2E ) but-metil-N- { [ (metiletil ) oxicarbonil ] metil } carbamoil) metil ( 2E) but-2-en-1, 4-dioato; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil ) metil ] -N-benci1carbamoil }metilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de (N- [ (etoxicarbonil) metil ] -N-bencilcarbamoil } etilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de {N-t (etoxicarbonil ) metil ] -N-metilcarbamoil } etilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de ( 1S ) -l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetilo; metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato; (1S) -1- [N,N-bis (2-metoxietil) carbamoil] etilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de ( IR) -1- (N, N-dietilcarbamoil ) etilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), el compuesto se selecciona de: metil (2E) but-2-en-1, 4-dioato de (N, N-dietilcarbamoil ) metilo; metil [N-bencilcarbamoil] metil (2E) but-2-en-l , 4-dioato; 2-morfolin-4- il-2-oxoetil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de (N-butilcarbamoil ) metilo; metil (2E) ut-2-en-1, 4-dioato de [N- (2-metoxietil ) carbamoil] metilo; ácido 2-{ 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi ] acetilamino} -acético; ácido {2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acetilamino}butanoico; metil (N- (1,3, 4-tiadiazol-2-il) carbamoil) metil (2E) but-2en-l, 4-dioato; metil (2E) but-2-en-1, 4-dioato de (N, N-dimetilcarbamoil ) metilo; metil ( 2E ) but-2-en-1, 4-dioato de (N-metoxi-N-metilcarbamoil ) metilo; metil (2E)but-2-en-l, 4-dioato de bis- (2-metoxietilamino) carbamoil]metilo; metil ( 2E ) but-2en-l , 4-dioato de [N- (metoxicarbonil) carbamoil ] metil ; 2-oxo-2-piperaziniletil ( 2E ) but-2-en-l , 4-dioato de metilo; 2-oxo-2- (2-oxo (1, 3-oxazolidin-3-il) etil (2E) but-2en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E)but-2en-l, 4-dioato de {N-[2- (dimetilamino) etil] carbamoil }metilo; metil ( 2E) but-2-en-l, 4-dioato de (N- [ (metoxicarbonil ) etil ] carbamoil ) metilo; ácido 2-{ 2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi ] acetilamino} -propanoico; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido, arilo de C6-io, arilo de C6-io sustituido, cicloalquilalquilo de C4-12, cicloalquilalquilo de C4-12 sustituido, arilalquilo de C7-12, arilalquilo de C7_i2 sustituido, heteroalquilo de 0?_6, heteroalquilo de Ci-6 sustituido, heteroarilo de C6-io, heteroarilo de C6-io sustituido, heterocicloalquilalquilo de C4-12, heterocicloalquilalquilo de C4-12 sustituido, heteroarilalquilo de C7-i2, heteroarilalquilo de C7-12 sustituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un heteroarilo de C5-10, heteroarilo de C5-i0 sustituido, heterocicloarilo de C5-10, y heterocicloarilo de C5-i0 sustituido.
En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 se selecciona de alquilo de C1-6, alquilo de Ci_6 sustituido, heteroalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci_6 sustituido, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8 sustituido, arilo de C6-8Í arilo de C6-8 sustituido, y -OR10 en donde R10 se selecciona de alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-i0 sustituido, arilo de C6-i0, y arilo de C6-io sustituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6 , y alquilo de C1-6 sustituido; y R9 se selecciona de alquilo de Ci_6 y alquilo de Ci_6 sustituido; en donde cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NRu2, -R11, -0R11, -C (0) R11' -C00R11, y -NRU2 en donde cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci_4.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, -R11, -0R11, y -NR1:L2 en donde cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci_ .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I), cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de =0, alquilo de C1-.4, y -C00R11 en donde R11 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci_4.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es alquilo de C1-6. En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es alquilo de C1-4.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), cada uno de R7 y R8 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R9 se selecciona de alquilo de Ci-6 sustituido y -0R11 en donde R11 es independientemente alquilo de Ci-4.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R9 es alquilo de Ci-6, en ciertas modalidades, R9 es alquilo de C1-3; y en ciertas modalidades, R9 se selecciona de metilo y etilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R9 es metilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R9 se selecciona de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R9 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, y ter-butilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R6 es alquilo de Ci_6; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 es alquilo de C1-6; y 9 se selecciona de alquilo de Ci_6 y alquilo de Ci-e sustituido.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R6 es -OR10.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R10 se selecciona de alquilo de C1-4, ciclohexilo, y fenilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R6 es alquilo de Ci-2 sustituido, en donde cada uno de uno o más grupos sustituyentes se selecciona de -COOH, -NHC(0)CH2NH2, y -NH2.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R6 se selecciona de etoxi, metiletoxi, isopropilo, fenilo, ciclohexilo, ciclohexiloxi , -CH (NH2CH2COOH) , -CH2CH (NH2) COOH, -CH (NHC (O) CH2NH2) -CH2COOH, y -CH2CH (NHC (O) CH2NH2) -COOH.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), R9 se selecciona de metilo y etilo; uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo; y R6 se selecciona de alquilo de C1-3, alquilo de Ci-2 sustituido en donde cada uno de uno o más grupos sustituyentes se seleccionan de -COOH, -NHC (O) CH2NH2, y -NH2, -OR10 en donde R10 se selecciona de alquilo de C1-.3 y ciclohexilo, fenilo, y ciclohexilo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), el compuesto se selecciona de: metil (2E) but-2-en-1, 4-dioato de etoxicarboniloxietilo; metil (metiletoxicarboniloxi) etil ( 2E ) but-2-en-l , 4-dioato; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de ( ciclohexiloxicarboniloxi ) -etilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), el compuesto se selecciona de: metil (2-metilpropanoiloxi) etil (2E) but-2-en-l, 4-dioato; fenilcarboniloxietil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; metil ( 2E ) but-2-en-l , 4-dioato de ciclohexilcarboniloxibutilo; metil ( 2E ) but-2-en-l , -dioato de [ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop2-enoiloxi] etilo; 2-metil-l-fenilcarboniloxipropil (2E) but-2-en-1, 4-dioato de metilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En ciertas modalidades de un compuesto de la Formula (II), el compuesto se selecciona de: metil (2E) ut-2-en-1, 4-dioato de etoxicarboniloxietilo; metil (metiletoxicarboniloxi) etil ( 2E ) but-2-en-l , 4-dioato; metil (2-metilpropanoiloxi) etil (2E) but-2-en-l, 4-dioato; fenilcarboniloxietil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; metil (2E) but-2-en-l, -dioato de ciclohexilcarboniloxibutilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de [( 2E) -3- (metoxicarbonil ) prop- 2-enoiloxi] etilo; metil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de ( ciclohexiloxicarboniloxi ) etilo; 2-metil-1-fenilcarboniloxipropil (2E) but-2-en-l, 4-dioato de metilo; ácido 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi ] metil } oxicarbonil ) ( 3S ) -3-aminopropanoico, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético; ácido 3-({[(2E)-3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi metil } oxicarbonil) (2S) -2-aminopropanoico, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético; ácido 3-( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi] metil } oxicarbonil ) -(3S) -3- (2-aminoacetilamino)propanoico, ácido 2,2,2-trifluoroacético; 3- ( { [ (2E) -3- (metoxicarbonil ) prop-2-enoiloxi ] metil } oxicarbonil ) - ( 2S) -2-aminopropanoico, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético; ácido 3-{[(2E)-3- (metoxicarbonil) prop-2enoiloxi] etoxicarboniloxi } (2S) -2-aminopropanoico, cloruro; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
El compuesto de las Fórmulas (I)-(II) pueden prepararse utilizando métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 8,148,414 B2.
En otra modalidad se proporcionan compuestos que contienen sílice, que son similares a DMF y los compuestos de las Fórmulas (I)-(II), pueden metabolizarse en MMF después de su administración.
En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R2 es alquilo de Cj-Cio, arilo de C5-C15, hidroxilo, -O-alquilo de C1-C10 , o -O-arilo de C5-Ci5; cada uno de R3, R4, y R5, es independientemente alquilo de C1-C10 , arilo de C5-C15, hidroxilo, -O-alquilo de C1-C10 , o -O-arilo de C5-C15, o en donde R1 es alquilo de C1-C2 o arilo de C5-C50; cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y cada uno de m, n, y r, es independientemente de 0-4; siempre que al menos uno de R3, R4, y R5 sea Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por alquilo de C1-C2 . Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por alquilo de C1-C6. Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por metilo, etilo, o isopropilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por arilo de C5-C50. Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por arilo de C5-C10 . Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R2 es alquilo de Ci-Cio- Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R2 se sustituye opcionalmente por alquilo de Ci-C6. Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R2 se sustituye opcionalmente por metilo, etilo, o isopropilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R2 se sustituye opcionalmente por arilo de C5-C15. Otro grupo de compuestos de la Fórmula III incluye compuestos en donde R2 se sustituye opcionalmente por arilo de C5-Ci0.
En una modalidad adicional, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Fórmula (III) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo de Ci-Cio, arilo de C6~Cio, hidroxilo, -0-alquilo de Ci-Cio, o -0-arilo de Ce-Ci0; cada uno de R3, R4, y R5, es independientemente alquilo de Ci-Cio, arilo de C6-C10, hidroxilo, -O-alquilo de C1-C10, o -0-arilo de C6-C10, o en donde R1 es alquilo de C1-C2 o arilo de Ce-Ci0; cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente; y cada uno de m, n, y r, es independientemente de 0- 4; siempre que al menos uno de R3, R4, y R5 sea En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza en MMF se selecciona de difumarato de (dimetilsilandiil) dimetilo; metil ( (trimetoxisilil)metil) fumarato; metil (( trihidroxisilil ) metil ) fumarato; trimetil (metilsilantriil ) trifumarato; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Formula (IV) : o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo de C1-C10 o arilo de C5-C15.
R2 y R3 pueden ser los mismos o diferentes, pueden sustituirse opcionalmente, e independientemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de alquilo de C1-C10 o arilo de C5-C15.
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente con alquilo de C1-C24 · Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde R1 es alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV en donde R1 es metilo, etilo, o isopropilo opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde R1 es arilo de C5-C50 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde R1 es arilo de C5-C10 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde cada uno de R2 y R3 es independientemente, alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde cada uno de R2 y R3 es independientemente metilo, etilo o isopropilo opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde cada uno de R2 y R3 es independientemente arilo de C5-C10 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula IV incluye compuestos en donde cada uno de R2 y R3 es independientemente arilo de C5-C10 opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Fórmula (IV) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es alquilo de C1-C24 o arilo de C6-C10 ; e independientemente cada uno de R2 y R3, es alquilo de C1-C10 o arilo de C Cio .
En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza a MMF es un compuesto de la Fórmula (V) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es alquilo de C1-C2 o arilo de C5-C50; cada uno de R2, R3 y R5 independientemente es hidroxilo, alquilo de C1-C10 , arilo de C5-C15, -O-alquilo de C1-C10 , o -O-alquilo de C5-C15; y n es 1 ó 2.
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula V incluyen compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por alquilo de C1-C2 . Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por alquilo de Ci-C6. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por metilo, etilo, o isopropilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por arilo de C5-C50. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por arilo de C5-C10. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde cada uno de R2, R3, y R5 independientemente es hidroxilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde cada uno de R2, R3, y R5 independientemente es alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde cada uno de R2, R3, y R5 independientemente es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde cada uno de R2, R3, y R5 independientemente es metilo, etilo, o isopropilo opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde cada uno de R2, R3, y R5 independientemente es arilo de C5-C15 opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula V incluye compuestos en donde cada uno de R2, R3, y R5 independientemente es arilo de C5-Ci0 opcionalmente sustituido .
En una modalidad adicional, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Fórmula (V) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es alquilo de C1-C2 o arilo de C6-C10 ; cada uno de R2, R3 y R5 independientemente es hidroxilo, alquilo de C1-C10 , arilo de C6-C10 , -O-alquilo de C1-C10 , o -O-arilo de C6-Ci0 ; y n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Formula (VI) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es alquilo de C1-C24 o arilo de C5-C50; y R2 es alquilo de C1-C10 .
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula VI incluyen compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por alquilo de C1-C24. Otro grupo de compuestos de la Fórmula VI incluyen compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por alquilo de C 1-C6. Otro grupo de compuestos de la Fórmula VI incluyen compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por metilo, etilo, o isopropilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula VI incluyen compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por arilo de ?5-?50. Otro grupo de compuestos de la Fórmula VI incluyen compuestos en donde R1 se sustituye opcionalmente por arilo de C5-C10 . Otro grupo de compuestos de la Fórmula VI incluyen compuestos en donde R se sustituye opcionalmente por alquilo de Ci- C6 . Otro grupo de compuestos de la Fórmula VI incluyen compuestos en donde R2 se sustituye opcionalmente por metilo, etilo, o isopropilo.
En una modalidad adicional, el compuesto que se metaboliza en MMF es un compuesto de la Fórmula (VI) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es alquilo de C1-C24 o arilo de C6-C10 ; y R2 es alquilo de C1-C10 .
Los compuestos de las Fórmulas (III) -(VI) pueden prepararse utilizando métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica, o los métodos descritos en la presente invención.
Específicamente, los compuestos de la Fórmula VI de esta invención pueden prepararse por la reacción ejemplar en el Esquema 1.
Esquema en donde cada uno de R1, R2, y R3 se define en lo anterior por la Fórmula IV.
Reacción del éster 1 de ácido fumárico con un intermediario 2 diacetato de silano en un solvente orgánico a reflujo tal como dietiléter, tolueno, o hexano para dar el siloxano 3 deseado.
Algunos de los ésteres 1 de ácido fumárico se encuentran comercialmente disponibles. También puede prepararse el éster 1 de ácido fumárico, por ejemplo, utilizando métodos sintéticos conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el ácido fumárico puede convertirse al hacer reaccionar alcohol (R' -OH) con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente por unas pocas horas hasta toda la noche como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2 en donde R1 se define en lo anterior por la Fórmula III .
Alternativamente, el éster 1 de ácido fumárico puede prepararse al hacer reaccionar alcohol (R' -OH) bajo las condiciones de acoplamiento de hidroxibenzotriazol (HOBT) , 1-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), y diisopropilamina (DIPEA) como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3 en donde R1 se define en lo anterior por la Fórmula III .
Algunos de los silanos que pueden utilizarse en la presente invención se encuentran comercialmente disponibles. Los haluros de sililo comercialmente disponibles incluyen cloruro de trimetilsililo, dicloro-metilfenilsilano, dimetildiclorosilano, metiltriclorosilano, (4-aminobutil) dietoximetilsilano, tricloro (clorometil) silano, tricloro (diclorofenil ) silano, tricloroetilsilano, triclorofenilsilano, y trimetilclorosilano . Las fuentes comerciales para haluros de sililo incluyen Sigma Aldrich y Acros Organics.
Los silanos utilizados en la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, utilizando métodos sintéticos conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse triclorosilano por la reacción ejemplar en el Esquema 4.
Esquema 4 Cl + HSiCI3 ClX Cl La sililación de derivados de estireno catalizada por paladio se describe en Zhang, F. y Fan, Q.-H., Organic & Biomolecular Chemistry 7:4470-4474 (2009) y en Bell, J.R., et al., Tetrahedron 55:9368-9372 (2009).
El intermediario 2 de acetato puede prepararse por tratamiento del compuesto 4 de silicio diclorosustituido con acetato de sodio en dietiléter bajo reflujo como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5 2 en donde cada uno de R2 y R3 se define en lo anterior por la Fórmula IV.
Específicamente, pueden prepararse los compuestos de esta invención de la Formula V por la reacción ejemplar en el Esquema 6.
Esquema 6 en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen en lo anterior por la Fórmula V.
El éster 1 de ácido fumárico puede convertirse a la sal 5 sódica utilizando, por ejemplo, metóxido de sodio en metanol a temperatura ambiente. El retiro del solvente puede proporcionar la sal 5 sódica. El tratamiento de la sal 5 sódica con silano 6 en un solvente orgánico tal como dimetilformamida bajo reflujo puede generar el éster 7. La síntesis de los ásteres de ( trimetoxisilil ) -metilo se describe en Voronkov, M.G., et al., Zhurnal Obshchei Khimii 52:2052-2055 (1982) .
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula V de esta invención pueden prepararse por la reacción ejemplar en el Esquema 7.
Esquema 7 en donde R1, R4, R5, R6, y n son como se definen en lo anterior por la Formula V.
El tratamiento de la sal 5 sódica con silano 6 en un solvente orgánico tal como dimetilformamida bajo calentamiento con o sin un depurador ácido puede generar e éster 7.
Esquema 8 temperatura ambiente en donde R1, R4, R5, R6, y n son como se definen en lo anterior por la Formula V.
La reacción del éster 1 de ácido fumárico con alcohol 8 silano tri-sustituido en cloruro de metileno con base media tal como trietilamina y 4-A7í,-\/-dimetilaminopiridina (DMAP) a temperatura ambiente genera el fumarato 7. Véase Coelho, P.J., et al., Eur. J. Org. Chem. 3039-3046 (2000).
Específicamente, los compuestos de esta invención de la Fórmula VI pueden prepararse por la reacción ejemplar en el Esquema 9.
Esquema 9 {VI) en donde R1 y R2 son como se definen en lo anterior por la Formula VI .
La reacción del ácido 1 fumárico con triclorosilano 9 en un solvente orgánico a reflujo tal como hexano o tolueno utilizando una cantidad catalítica de una base tal como trietilamina genera el trifumarato 10 de silano. La reacción de los ácidos acético y metacrílico con 1-sililadamantanos se describe en Fedotov, N.S., et al., Zhurnal Obshchei Khimii 52: 1837-1842 (1982) .
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por las vías parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal, o tópica. De modo alternativo o similar, la administración puede ser por la vía oral. La dosificación administrada será dependiente de la edad, salud, y peso del receptor, tipo de tratamiento similar, si lo hay, frecuencia de tratamiento, y naturaleza del efecto deseado.
La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado, y el modo particular de administración. Sin embargo, deberá entenderse, que una dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del componente específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, índice de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular que va a tratarse. La cantidad de ingrediente activo también puede depender del agente terapéutico o profiláctico, si es cualquiera, con el cual se co-administra el ingrediente.
En algunas modalidades, pueden administrarse los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad que oscila de alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg (por ejemplo, de alrededor de 2.5 mg/kg a alrededor de 20 mg/kg o de alrededor de 2.5 mg/kg a alrededor de 15 mg/kg) . La cantidad de los compuestos y composiciones farmacéuticas administrados de la invención también variará, como se reconoce por aquellos con experiencia en la técnica, dependiendo de la vía de administración, excipiente utilizado, y la posibilidad de co-utilización con otros tratamientos terapéuticos incluyendo el uso de otros agentes terapéuticos .
Por ejemplo, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un sujeto por ejemplo, oralmente en una cantidad de alrededor de 0.1 g a alrededor de 1 g por día, o por ejemplo, en una cantidad de alrededor de 100 mg a alrededor de 800 mg por día .
La cantidad de compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse una vez al día o en administraciones separadas de 2, 3, 4, 5 ó 6 dosis iguales por día.
Además de administrar el compuesto como un químico de partida, los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de una preparación farmacéutica que contiene portadores farmacéuticamente adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Por ejemplo, las preparaciones, en particular aquellas que pueden administrarse oralmente y que pueden utilizarse para el tipo de administración preferido, tales como tabletas, grageas, y cápsulas, y también preparaciones que pueden administrarse rectalmente, tales como supositorios, asi como soluciones adecuadas para su administración por inyección u oralmente, que contienen de alrededor de 0.01 a 99 por ciento, de preferencia de alrededor de 0.25 a 75 por ciento de compuestos activos, junto con el excipiente.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Las sales ácidas de adición se forman al mezclar una solución de un compuesto que se metaboliza en MMF con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato. Las sales básicas aceptables incluyen sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y dietanolamina .
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. En primer lugar, entre tales animales se encuentran mamíferos, por ejemplo, humanos y animales veterinarios, aunque no pretende limitarse de este modo la invención.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que se conoce en sí misma, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, granulación, fabricación de grageas, disolución, o liofilización . De este modo, las preparaciones farmacéuticas para su uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o centros de gragea .
Los excipientes adecuados, en particular, son cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, utilizando por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetileeluíosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes tales como los almidones mencionados en lo anterior y también carboximetil- almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido alginico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son todos los anteriores, agentes y lubricantes reguladores de flujo, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol . Los centros de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados los cuales, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/u dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa . Pueden agregarse colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de gragea, por ejemplo, para su identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de las dosis del compuesto activo.
En una modalidad, las preparaciones farmacéuticas comprenden una cápsula que contiene el compuesto o composición farmacéutica de la presente invención en forma de una microtableta con recubrimiento entérico. El recubrimiento de la microtableta puede componerse de diferentes capas. La primera capa puede ser una solución de ácido metacrílico -copolimero de metacrilato de metilo/isopropilo que aisla los centros de tableta de la hidrólisis potencial de las siguientes suspensiones en agua aplicadas. El recubrimiento entérico de la tableta entonces puede conferirse por una suspensión de copolimero de ácido metacrílico - acrilato de etilo .
Cuando el compuesto que se metaboliza en MMF se administra a un humano, el compuesto se metaboliza rápidamente en MMF. Por lo tanto, las propiedades farmacocinéticas (por ejemplo, Cmax y AUC) se miden basadas en la concentración de MMF en el plasma después de su administración. Las propiedades farmacocinéticas pueden determinarse después de una dosificación simple o en estado estable. En algunas modalidades, los pacientes que se administraron oralmente con una forma de dosificación descrita en lo anterior que contiene un compuesto que se metaboliza en MMF mostraron una concentración máxima de MMF en plasma (Traax) , de por ejemplo, de alrededor de 1.5 horas a alrededor " de 3.5 horas, de alrededor de 1.75 horas a alrededor de 3.25 horas, o de alrededor de 2 horas a alrededor de 2.5 horas.
En algunas modalidades, los pacientes que se administraron con una forma de dosificación descrita en lo anterior que contiene un compuesto que se metaboliza en MMF mostraron un área bajo la curva 0-12 (AUC0-12) de MMF en plasma de alrededor de 2.36 h.mg/L a alrededor de 5.50 h.mg/L, de alrededor de 2.75 h.mg/L a alrededor de 5.10 h.mg/L, o de alrededor de 3.14 h.mg/L a alrededor de 4.91 h.mg/L. En una modalidad, los pacientes mostraron un AUC0-12 promedio de alrededor de 3.93 h.mg/L.
En algunas modalidades, los pacientes que se administraron oralmente con una forma de dosificación descrita en lo anterior que contiene un compuesto que se metaboliza en MMF mostraron un área bajo la curva 0-infinito ( UCo-infinito) promedio de MMF en plasma de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.6 h.mg/L, de alrededor de 2.75 h.mg/L a alrededor de 5.10 h.mg/L, o de alrededor de 3.14 h.mg/L a alrededor de 4.91 h.mg/L. En una modalidad, los pacientes mostraron un AUCo-infinito de alrededor de 3.93 h.mg/L.
En algunas modalidades, los pacientes que se administraron oralmente con una forma de dosificación descrita en lo anterior que contiene un compuesto que se metaboliza en MMF dos veces al dia mostraron un área bajo la curva global (AUCgi0bai) de MMF en plasma de alrededor de 4.81 h.mg/mL a alrededor de 11.2 h.mg/mL, o de alrededor de 6.40 h.mg/L a alrededor de 10.1 h.mg/L. En una modalidad, los pacientes mostraron AUCgi0bai de alrededor de 8.02 h.mg/L cuando se administraron oralmente con las formas de dosificación dos veces al dia.
En algunas modalidades, los pacientes que se administraron oralmente con una forma de dosificación descrita en lo anterior que contiene un compuesto que se metaboliza en MMF mostraron una concentración (Cmax) promedio de MMF en plasma de alrededor de 1.45 mg/L a alrededor de 3.39 mg/L, de alrededor de 1.69 mg/L a alrededor de 3.15 mg/L, o de alrededor de 1.93 mg/L a alrededor de 3.03 mg/L. En una modalidad, los pacientes mostraron una Cmax promedio de alrededor de 2.42 mg/L.
En una modalidad, los pacientes que se administraron oralmente con una forma de dosificación descrita en lo anterior que contiene un compuesto que se metaboliza en MMF dos veces al dia mostraron una Cmax promedio de alrededor de 1.02 mg/L a alrededor de 2.41 mg/L, o alrededor de 1.37 mg/L a alrededor de 2.15 mg/L. En una modalidad, los pacientes mostraron una Cmax media de alrededor de 1.72 mg/L cuando se administraron oralmente con las formas de dosificación dos veces al dia.
En otra modalidad, se proporciona una composición que comprende fumarato de dimetilo y uno o más excipientes, en donde una cantidad total de fumarato de dimetilo en la composición oscila, por ejemplo, de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
La cantidad total de fumarato de dimetilo en la composición puede oscilar, por ejemplo, de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p, de alrededor de 50% p/p a alrededor de 95% p/p, de alrededor de 50% p/p a alrededor de 85% p/p, de alrededor de 55% p/p a alrededor de 80% p/p, de alrededor de 60% p/p a alrededor de 75% p/p, de alrededor de 60% p/p a alrededor de 70% p/p, o de alrededor de 65% p/p a alrededor de 70% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
La composición puede comprender fumarato de dimetilo, por ejemplo, en alrededor de 43% p/p, alrededor de 45% p/p, alrededor de 50% p/p, alrededor de 55% p/p, alrededor de 60% p/p, alrededor de 65% p/p, alrededor de 70% p/p, alrededor de 75% p/p, alrededor de 80% p/p, alrededor de 90% p/p, o alrededor de 95% p/p, basado en el peso de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento. Por ejemplo, la composición puede contener alrededor de 65% a alrededor de 95% p/p (por ejemplo, 65% p/p) de DMF.
Alguno o todo el fumarato de dimetilo en la composición puede tener un tamaño de partícula de 250 mieras o menos. Por ejemplo, y sin estar limitado, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 97%, o al menos 99% del fumarato de dimetilo en la composición puede tener un tamaño de partícula de 250 mieras o menos. Puede medirse el tamaño de partícula, por ejemplo, por análisis de tamizado, análisis de decantación al aire, fotoanálisis , métodos de conteo eléctrico, métodos de conteo por electrorresistencia, técnicas de sedimentación, métodos de difracción láser, espectroscopia acústica, o espectroscopia de atenuación por ultrasonido. En una modalidad, el tamaño de partícula se mide utilizando métodos de difracción láser.
La composición puede comprender una cantidad total de excipientes, por ejemplo, en una cantidad de alrededor de 5.0 % p/p a alrededor de 57% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
La composición puede comprender una cantidad total del o los excipientes en una cantidad que oscila, por ejemplo, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 15% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 20% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 25% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 30% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 35% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 40% a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 45% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 50% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 55% p/p a alrededor de 57% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 50% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 45% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 40% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 35% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 30% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 25% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 20% p/p, de alrededor de 5% p/p a alrededor de 15% p/p, de alrededor de 15% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 20% p/p a alrededor de 50% p/p, de alrededor de 25% p/p a alrededor de 45% p/p, de alrededor de 30% p/p a alrededor de 40% p/p, de alrededor de 35% a alrededor de 40% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Por ejemplo, los excipientes pueden ser uno o más seleccionados del grupo que consiste de una carga (o un aglutinante) , un agente deslizante, un desintegrante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos.
No se limita el número de excipientes que puede incluirse en una composición.
Ejemplos de cargas o aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa, acetato de celulosa, azúcar comprimido, azúcar para endulzar, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa , fructosa, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado tipo I, isomalta, caolín, lactitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, celulosa microcristalina, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, sacarosa, esferas de azúcar, sulfobutiléter de beta-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa, polisorbato 80, y xilitol. En una modalidad, la carga es celulosa microcristalina . La celulosa cristalina, por ejemplo, puede ser PROSOLV SMCC® 50, PROSOLV SMCC® 90, PROSOLV SMCC® HD90, PROSOLV SMCC® 90 LM, y cualquier combinación de los mismos.
Ejemplos de desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropil almidón, ácido alginico, alginato de calcio, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, quitosana, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, docusato de sodio, goma guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa sustituida inferior, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, povidona, alginato de sodio, glicolato de almidón y sodio, almidón, y almidón pregelatinizado . En una modalidad, el desintegrante es croscarmelosa sódica.
Ejemplos de agentes deslizantes incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa en polvo, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de sílice, talco y sílice coloidal, y sílice coloidal anhidra. En una modalidad, el agente deslizante es sílice coloidal anhidra, talco, o una combinación de los mismos.
Ejemplos de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, aceite de cañóla, hidroxietilcelulosa, ácido láurico, leucina, aceite mineral, poloxámeros, alcohol polivinílico, talco, oxtildodecanol, hialuronato de sodio, almidón de maíz esterilizable, trietanolamina, estearato de calcio, estearato de magnesio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado tipo I, aceite mineral ligero, laurilsulfato de magnesio, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, ácido miristico, ácido palmitico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc. En una modalidad, el lubricante es estearato de magnesio .
La composición puede comprender una cantidad total del cargador (s) en una cantidad que oscila de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 55% p/p de la composición, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Las cargas que pueden comprenderse en la composición, por ejemplo, en una cantidad total, por ejemplo, que oscila de alrededor de 5% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 10% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 15% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 20% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 25 % p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 30% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 35% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 40% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 55% p/p, de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 50%, de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 40% p/p, de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 30% p/p, de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 25% p/p, de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 20% p/p, de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 15% p/p, de alrededor de 15% p/p a alrededor de 40% p/p, de alrededor de 20% p/p a alrededor de 35% p/p, o de alrededor de 25% p/p a alrededor de 30% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento .
Las cargas que pueden comprenderse en la composición, por ejemplo, en una cantidad total de alrededor de 5% p/p, alrededor de 7% p/p, alrededor de 10% p/p, alrededor de 12% p/p, alrededor de 14% p/p, alrededor de 16% p/p, alrededor de 18% p/p, alrededor de 20% p/p, alrededor de 22% p/p, alrededor de 24% p/p, alrededor de 26% p/p, alrededor de 28% p/p, alrededor de 30% p/p, alrededor de 32% p/p, alrededor de 34% p/p, alrededor de 36% p/p, alrededor de 38% p/p, alrededor de 40% p/p, alrededor de 42% p/p, alrededor de 44% p/p, alrededor de 46% p/p, alrededor de 48% p/p, alrededor de 50% p/p, alrededor de 52% p/p, alrededor de 54% p/p, o alrededor de 55% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento .
La composición puede comprender una cantidad total de uno o más desintegrantes, por ejemplo, en una cantidad que oscila de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 20% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Los desintegrantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 19% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 15% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 12% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 6% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 5% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 4% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 3% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 2% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 20% p/p, de alrededor de 3% p/p a alrededor de 20% p/p, de alrededor de 4% p/p a alrededor de 20% p/p, a alrededor de 5% p/p a alrededor de 20% p/p, a alrededor de 6% p/p a alrededor de 20% p/p, a alrededor de 7% p/p a alrededor de 20% p/p, a alrededor de 8% p/p a alrededor de 20% p/p, a alrededor de 9% p/p a alrededor de 20% p/p, a alrededor de 2% p/p a alrededor de 20% p/p, o de alrededor de 3% p/p a alrededor de 20% p/p, basado en el peso de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Los desintegrantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total de alrededor de 1% p/p, alrededor de 2% p/p, alrededor de 3% p/p, alrededor de 4% p/p, alrededor de 5% p/p, alrededor de 6% p/p, alrededor de 7% p/p, alrededor de 8% p/p, alrededor de 9% p/p, alrededor de 10% p/p, alrededor de 12% p/p, alrededor de 14% p/p, alrededor de 16% p/p, alrededor de 18% p/p, o de alrededor de 19% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Los agentes deslizantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 9.0% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Los agentes deslizantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 9.0% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 8% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 6% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 4% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 2.8% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 2.6% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 2.4% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 2.2% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 2.0% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 1.8% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 1.6% p/p, de alrededor de 0.1% a alrededor de 1.4% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 1.2% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 1.0% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.8% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.4% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.4% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.6% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.8% p/p a alrededor de 3.0% p/p, a alrededor de 1.0% p/p a alrededor de 3.0% p/p, a alrededor de 1.2% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 1.4% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 1.6% p/p a alrededor de 9.0%, de alrededor de 1.8% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 2.0% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 2.2% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 2.4% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 2.6% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 2.8% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 3.0% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 4.0% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 5.0% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 6.0% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 7.0% p/p a alrededor de 9.0% p/p, a alrededor de 8.0% p/p a alrededor de 9.0% p/p, de alrededor de 0.5% p/p a alrededor de 2.5% p/p, o de alrededor de 1.0% p/p a alrededor de 2.0% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Los agentes deslizantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total de alrededor de 0.1% p/p, alrededor de 0.2% p/p, alrededor de 0.3% p/p, alrededor de 0.4% p/p, alrededor de 0.5% p/p, alrededor de 0.6% p/p, alrededor de 0.7% p/p, alrededor de 0.8% p/p, alrededor de 0.9% p/p, alrededor de 1.0 % p/p, alrededor de 1.2% p/p, alrededor de 1.4% p/p, alrededor de 1.6% p/p, alrededor de 1.8% p/p, alrededor de 2.0% p/p, alrededor de 2.2% p/p, alrededor de 2.4% p/p, alrededor de 2.6% p/p, alrededor de 2.8% p/p, alrededor de 3% p/p, alrededor de 4% p/p, alrededor de 5% p/p, alrededor de 6% p/p, alrededor de 7% p/p, alrededor de 8% p/p, o alrededor de 9% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Los lubricantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 3.0% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento .
Los lubricantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 2% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 1% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.7% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.6% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.5% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.4% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.3% p/p, de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 0.2% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.3% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.4% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.5% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.6% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.7% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.8% p/p a alrededor de 3.0% p/p, de alrededor de 0.9% p/p a alrededor de 3.0% p/p, a alrededor de 1% p/p a alrededor de 3.0% p/p, a alrededor de 2% p/p a alrededor de 3% p/p, de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 0.7% p/p, de alrededor de 0.3% p/p a alrededor de 0.6% p/p, o de alrededor de 0.4% p/p a alrededor de 0.5% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento.
Los lubricantes pueden estar contenidos en la composición, por ejemplo, en una cantidad total de alrededor de 0.1% p/p, alrededor de 0.2% p/p, alrededor de 0.3% p/p, alrededor de 0.4% p/p, alrededor de 0.5% p/p, alrededor de 0.6% p/p, alrededor de 0.7% p/p, alrededor de 0.8% p/p, alrededor de 0.9% p/p, alrededor de 1.0% p/p, alrededor de 2.0% p/p, o alrededor de 3.0% p/p, basada en el peso total de la composición, excluyendo el peso de cualquier recubrimiento .
En algunas modalidades, por ejemplo, la composición comprende una o más cargas en una cantidad total que oscila de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 55% p/p, uno o más desintegrantes en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 20% p/p, uno o más agente deslizantes en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 9.0% p/p, y uno o más lubricantes en una cantidad total que oscila de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 3.0% p/p.
En algunas modalidades, por ejemplo, la composición comprende una carga, un desintegrante, un agente deslizante, y un lubricante. En algunas modalidades, la carga, es celulosa microcristalina, el desintegrante es croscarmelosa sódica, el agente deslizante es sílice coloidal anhidra, y el lubricante es estearato de magnesio. En otras modalidades, la carga, es celulosa microcristalina, el desintegrante es croscarmelosa sódica, el agente deslizante es una combinación de sílice coloidal anhidra y talco, y el lubricante es estearato de magnesio.
Los ingredientes en la composición, por ejemplo, pueden mezclarse de manera homogénea o heterogénea. Los ingredientes en la composición, por ejemplo, pueden mezclarse por cualquier método conocido que incluyen sacudir, agitar, mezclar con aire forzado, mezclar en un recipiente giratorio, y similares. Los ingredientes en la composición, por ejemplo, pueden mezclarse todos a la vez, o con adición progresiva de uno o más ingredientes. Los ingredientes en la composición pueden mezclarse en cualquier orden, por ejemplo, de forma individual, en grupos, o como una mezcla de todos los ingredientes. Por ejemplo, los agentes deslizantes pueden mezclarse con la DMF y/o los desintegrantes ante de mezclar con cualesquiera o todas las cargas y/o lubricantes. La mezcla también puede prepararse antes al mezclar DMF, desintegrantes (por ejemplo, croscarmelosa sódica) y una porción de aglutinante (por ejemplo, celulosa microcristalina) pasando después a través de una malla o tamiz. El aglutinante restante pueden mezclarse con uno o más lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) antes de pasar a través de una malla o tamiz. Estas dos mezclas pueden combinarse entonces y mezclarse antes agregando agentes deslizantes (por ejemplo, sílice coloidal anhidra) . Los agentes deslizantes también pueden agregarse a una o ambas de las mezclas antes mencionadas, antes que se combinen y mezclen para producir la mezcla final.
La composición puede tener un índice de fluidez, por ejemplo, que oscila de alrededor de 8 mm a alrededor de 24 mm. Por ejemplo, el índice de fluidez puede oscilar de alrededor de 12 mm a alrededor de 22 mm, de alrededor de 12 mm a alrededor de 20 mm, de alrededor de 12 mm a alrededor de 18 mm, de alrededor de 12 mm a alrededor de 16 mm, de alrededor de 12 mm a alrededor de 14 mm, de alrededor de 14 mm a alrededor de 24 mm, de alrededor de 16 mm a alrededor de 24 mm, de alrededor de 18 mm a alrededor de 24 mm, de alrededor de 20 mm a alrededor de 24 mm, de alrededor de 22 mm a alrededor de 24 mm, de alrededor de 14 mm a alrededor de 22 mm, o de alrededor de 16 mm a alrededor de 20 mm.
El índice de fluidez, por ejemplo, puede ser menor de 18 mm (por ejemplo, alrededor de 8 mm, alrededor de 12 mm, alrededor de 14 mm, alrededor de 16 mm) con una cantidad de agentes deslizantes que oscila de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 2.0% p/p (por ejemplo, 1.0% p/p).
El índice de fluidez puede medirse, por ejemplo, en un dispositivo de FLODEX (fabricado por Hanson Research) . Puede emplearse, por ejemplo, el siguiente protocolo: Una muestra en polvo (por ejemplo, 50 g) se carga hacia el cilindro en el dispositivo de FLODEX de manera que el polvo se encuentra dentro de alrededor de 1 cm de la parte superior del cilindro. Se dejan pasar un mínimo de 30 segundos antes de que la prueba comience. Comenzando con un disco de flujo de 16 mm, la palanca de liberación se gira lentamente hasta que el cierre cae abierto sin vibración. La prueba es positiva cuando el orificio abierto en el fondo es visible cuando se observa hacia abajo de la parte superior. Si se obtiene un resultado positivo, la prueba se repite con orificios de disco más y más pequeños hasta que la prueba sea negativa. Para los resultados negativos, el tamaño del orificio del disco de flujo se incrementa hasta que la prueba sea positiva. El índice de fluidez es el diámetro del orificio más pequeño a través del cual la muestra pasará por tres pruebas sucesivas.
La composición puede tener, por ejemplo, un índice de capacidad de compresión que oscila de alrededor de 15% a alrededor de 28%. El índice de capacidad de compresión puede oscilar, por ejemplo, de 17% a alrededor de 28%, de alrededor de 19% a alrededor de 28%, de alrededor de 21% a alrededor de 28%, de alrededor de 23% a alrededor de 28%, de alrededor de 25% a alrededor de 28%, de alrededor de 15% a alrededor de 26%, de alrededor de 15% a alrededor de 24%, de alrededor de 15% a alrededor de 22%, de alrededor de 15% a alrededor de 20%, de alrededor de 15% a alrededor de 18%, de alrededor de 17% a alrededor de 26%, de alrededor de 19% a alrededor de 24%, o de alrededor de 20% a alrededor de 22%.
La composición puede tener un índice de capacidad de compresión, por ejemplo, de alrededor de 16%, alrededor de 17%, alrededor de 18%, alrededor de 19%, alrededor de 20%, alrededor de 21%, alrededor de 22%, alrededor de 23%, alrededor de 24%, alrededor de 25%, alrededor de 26%, o alrededor de 27%.
El índice de capacidad de compresión puede definirse, por ejemplo, por la fórmula: ( ( (V0-Vf) /VQ) x 100%) donde V0 es el volumen aparente no establecido de la partícula y Vf es el volumen tapado final del polvo. El índice de capacidad de compresión puede determinarse, por ejemplo, como sigue: el polvo se coloca en un recipiente y se observa el volumen aparente no establecido del polvo (V0) . Después, el polvo se tapó hasta que no se presentaron cambios de volumen adicionales. En este punto, se midió el volumen tapado final del polvo (Vf) . El índice de capacidad de compresión entonces se calculó al utilizar la fórmula anterior .
En algunas modalidades, la composición puede estar en la forma de un polvo (no comprimida) o un comprimido (comprimido) . La forma del comprimido no se limita y puede ser, por ejemplo, cúbico, esférico, o cilindrico (por ejemplo, en forma de disco) .
El comprimido puede estar, por ejemplo, en la forma de tabletas, oblongos, o microtabletas . El comprimido puede prepararse por cualquier medio conocido en la técnica. Por ejemplo, si el comprimido se encuentra en la forma de microtabletas, las microtabletas pueden hacerse al comprimir la composición descrita en lo anterior utilizando cualquier método conocido, tal como utilizar una prensa giratoria para tabletas equipada con un utillaje de varias puntas y que tiene puntas cóncavas.
Pueden utilizarse, por ejemplo, las herramientas de tableteo de varias puntas. Por ejemplo, se utiliza una herramienta de varias puntas que tiene de alrededor de 16 puntas a alrededor de 40 puntas, por ejemplo, puntas de un diámetro de alrededor de 2 mm. En esta situación, la fuerza de compresión aplicada puede expresarse como un kN/punta promedio. Por ejemplo, una fuerza de compresión aplicada de 2 kN utilizada con una herramienta de 16 puntas produce una fuerza de compresión aplicada de alrededor de 0.125 kN/punta. De modo similar, una fuerza de compresión aplicada de alrededor de 15 kN utilizada con una herramienta de 16 puntas produce una fuerza de compresión aplicada de alrededor de 0.94 kN por punta.
Las microtabletas pueden tener un diámetro medio (excluyendo cualesquier recubrimientos), por ejemplo, que oscila de alrededor de 1 mm a alrededor de 3 mm. Por ejemplo, las microtabletas pueden tener un diámetro medio que oscila de alrededor de 1 mm a alrededor de 2.5 mm. Las microtabletas pueden tener un diámetro medio de alrededor de 1.0 mm, de alrededor de 2.0 mm, o de alrededor de 3.0 mm.
Puede determinarse la resistencia a la tracción del comprimido por cualesquier medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, podría emplearse el siguiente protocolo. Primero, los comprimidos se comprimen a alrededor de 360 mg en peso utilizando una prensa giratoria para tabletas instrumentada equipada para medir la fuerza de compresión con una herramienta plana redonda de aproximadamente 10 mm de diámetro. Después, medir la resistencia a la trituración diametral utilizando un probador de dureza de tableta adecuado y después calcular la resistencia a la tracción por el procedimiento reportado por Newton (Newton, J. M. , Journal of Pharmacy and Pharmacology, 26: 215-216 (1974)). Véase también Pandeya y Puri, KONA Powder and Partióle Journal, 30: 211-220 (2013), Jarosz y Parrott, J. Pharm. Sci. 72(5) :530-535 (1983), y Podczeck, Intl. J. Pharm. 436:214-232 (2012).
La composición, en la forma de un comprimido, puede tener resistencia a la tracción igual a o mayor que 1.5 MPa en una presión aplicada o de compactacion de alrededor de 100 MPa. Por ejemplo, la resistencia a la tracción puede oscilar de alrededor de 2.0 a alrededor de 5.0 MPa (por ejemplo, de alrededor de 2.5 a alrededor de 4.5 MPa, de alrededor de 3.0 a alrededor de 4.5 MPa o de alrededor de 3.5 a alrededor de 4.5 MPa) una presión aplicada o de compactacion de alrededor de 100 MPa. Por ejemplo, la resistencia a la tracción puede ser de alrededor de 4.0 MPa en una presión aplicada o de compactacion de alrededor de 100 MPa.
El comprimido en la forma de una o más microtabletas producido utilizando utillaje de 16 puntas puede tener una resistencia a la dureza o al rompimiento o resistencia a la trituración que oscila de alrededor de 8 N a alrededor de 35 N cuando la micro-tableta se forma por una fuerza de compresión que oscila de 2 kN a alrededor de 15 kN y la micro-tableta tiene un diámetro de 2 rom, un espesor de 2 mm, y un radio de 1.8 mm de la superficie convexa. En una modalidad, las microtabletas cada una tiene un diámetro de 2 mm, un espesor de 2 mra, y un radio de 1.8 mm de superficie convexa tienen una dureza que oscila de alrededor de 17 N a alrededor de 24 N para una fuerza de compresión de alrededor de 4 kN a alrededor de 7 kN. La dureza pueden ser, por ejemplo, de alrededor de 23 N a alrededor de 27 N (por ejemplo, de alrededor de 24 N, de alrededor de 25 N, o de alrededor de 26 N) para una fuerza de compresión de alrededor de 10 kN a alrededor de 15 kN. La resistencia a la dureza o al rompimiento o la resistencia a la trituración pueden determinarse por ejemplo, utilizando un probador Erweka o un probador Schleuniger como se describe en Lachman, L. et al., The Theory & Practice of Industrial Pharmacology (3a ed. 1986), p. 298.
En algunas modalidades, la composición puede opcionalmente recubrirse o recubrirse parcialmente por uno o más recubrimientos. Los recubrimientos pueden tener un pH independiente o un pH dependiente. Los recubrimientos pueden ser, por ejemplo, recubrimientos entéricos, recubrimientos de sello, o combinaciones de recubrimientos entéricos y recubrimientos de sello.
El recubrimiento de sello puede contener, por ejemplo, uno o más plastificantes, uno o más copolimeros, uno o más polímeros, o combinaciones de los mismos.
El plastificante puede ser, por ejemplo, uno o más de citrato acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de bencilo, acetato-ftalato de celulosa, clorbutanol, dextrina, ftalato de dibutilo, secacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicerina, monostearato de glicerina, ftalato de hipromelosa, manitol, aceite mineral y alcoholes de lanolina, ácido palmitico, polietilenglicol, acetato-ftalato de polivinilo, propilenglicol, 2-pirrolidona, sorbitol, ácido esteárico, triacetina, citrato de tributilo, trietanolamina, y citrato de trietilo.
El copolimero puede ser, por ejemplo, un copolimero de ácido metacrilico-metilacrilato o un copolimero de ácido metacrílico-etilacrilato .
Adicionalmente, el recubrimiento de sello puede contener uno o más polímeros, por ejemplo, derivados de celulosa tal como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil y metilcelulosa, polivinilpirrolidona, un copolimero de polivinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinilo, etilcelulosa, y dispersiones de etilcelulosa acuosas (AQUACOAT®, SURELEASE®) , EUDRAGIT® RL 30 D, OPADRY®, EUDRAGIT® S, EUDRAGIT® L, y similares.
Si se encuentra presente en el recubrimiento de sello, la cantidad total de uno o más copolímeros y/o uno o más polímeros en el recubrimiento de sello pueden oscilar, por ejemplo, de una cantidad positiva mayor que 0% p/p a alrededor de 100% p/p, basada en el peso del recubrimiento de sello. La cantidad de uno o más copolimeros y/o uno o más polímeros en el recubrimiento de sello pueden oscilar, por ejemplo, de alrededor de 10% p/p a alrededor de 100% p/p, de alrededor de 20% p/p a alrededor de 100% p/p, de alrededor de 30% p/p a alrededor de 100% p/p, de alrededor de 40% p/p a alrededor de 100% p/p, de alrededor de 50% p/p a alrededor de 100% p/p, de alrededor de 60% p/p a alrededor de 100% p/p, de alrededor de 70% p/p a alrededor de 100% p/p, de alrededor de 80% p/p a alrededor de 100% p/p, o de alrededor de 90% p/p a alrededor de 100% p/p, basado en el peso del recubrimiento de sello .
La cantidad de uno o más copolimeros y/o uno o más polímeros en el recubrimiento de sello pueden ser, por ejemplo, alrededor de 10% p/p, alrededor de 20% p/p, alrededor de 30% p/p, alrededor de 35% p/p, alrededor de 40% p/p, alrededor de 45% p/p, alrededor de 50% p/p, alrededor de 55% p/p, alrededor de 60% p/p, alrededor de 65% p/p, alrededor de 70% p/p, alrededor de 75% p/p, alrededor de 80% p/p, alrededor de 85% p/p, alrededor de 90% p/p, o alrededor de 95% p/p, basado en el peso del recubrimiento de sello.
Si se encuentra presente en el recubrimiento de sello, la cantidad media de plastificante en el recubrimiento de sello puede oscilar, por ejemplo, de una cantidad positiva mayor que 0 % p/p a alrededor de 70 % p/p, basada en el peso del recubrimiento de sello.
El recubrimiento entérico puede contener, por ejemplo, uno o más plastificantes , una o más cargas, uno o más lubricantes, uno o más copolimeros, uno o más polímeros, y cualesquier combinaciones de los mismos.
Los plastificantes en la capa entérica pueden ser los mismos o diferentes de cualesquier plastificantes en un recubrimiento de sello, si está presente, y puede ser uno o más de los plastificantes listados en lo anterior.
Las cargas en la capa entérica pueden ser las mismas o diferentes de cualesquier cargas en la composición. Adicionalmente, las cargas en la capa entérica pueden ser las mismas o diferentes que cualesquier cargas en una capa de sello, si está presente, y puede ser uno o más de las cargas listadas en lo anterior.
Los lubricantes en la capa entérica pueden ser los mismos o diferentes que cualesquier lubricantes en la composición. Adicionalmente, los lubricantes en la capa entérica pueden ser los mismos o diferentes de los copolimeros en una capa de sello, si está presente, y puede ser uno o más de los lubricantes listado en lo anterior. En una modalidad, el lubricante es talco que se microniza opcionalmente .
Los copolimeros en la capa entérica pueden ser los mismos o diferentes que los copolimeros en una capa de sello, si está presente, y puede ser uno o más de los copolimeros listado en lo anterior. En una modalidad, la capa entérica contiene uno o más de copolimero de acrilato de metilo-metacrilato de metilo-ácido metacrilico (EUDRAGIT® FS 30 D) , un copolimero de metacrilato de metilo-ácido metacrilico y un copolimero de acrilato de metilo-ácido metacrilico.
Los polímeros entéricos utilizados en esta invención pueden modificarse al mezclar o estratificar con otros productos de recubrimiento conocidos que no son sensitivos a pH. Ejemplos de tales productos de recubrimiento incluyen etilcelulosa, hidroxilpropilcelulosa, ésteres de ácido metacílico neutral con una pequeña porción de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, vendido actualmente bajo los nombres comerciales EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL; una dispersión de éster neutral sin ningún grupo funcional, vendido bajo los nombres comerciales EUDRAGIT® NE 30 D; y otros productos de recubrimiento independientes del pH.
La cantidad total de los copolimeros y/o polímeros en el recubrimiento entérico puede oscilar, por ejemplo, de alrededor de 25% p/p a alrededor de 100% p/p, basada en el peso del recubrimiento entérico.
Si se encuentra presente en un recubrimiento entérico, la cantidad total de los lubricantes en el recubrimiento entérico puede oscilar, por ejemplo, de una cantidad positiva mayor que 0% p/p a alrededor de 58 % p/p, basada en el peso del recubrimiento entérico.
Si se encuentra presente en un recubrimiento entérico, la cantidad total de los cargadores en el recubrimiento entérico puede oscilar, por ejemplo, de una cantidad positiva mayor que 0% p/p a alrededor de 5.0% p/p, basada en el peso del recubrimiento entérico.
Los solventes para aplicar los materiales de recubrimiento, pueden ser, pero no se limitan a, agua, acetona, hexano, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, ter-butanol, diclormetano, triclorometano, cloroformo y similares.
Los recubrimientos pueden aplicarse por cualesquier medios conocidos, incluyendo aspersión. En algunas modalidades, las composiciones son recubiertas o parcialmente recubiertas con una o más capa de sellos, por ejemplo uno, dos, tres o más capas de sellos. En algunas modalidades, las composiciones son recubiertas o parcialmente recubiertas con uno o más recubrimientos entéricos, por ejemplo uno, dos, tres o más recubrimientos entéricos. En algunas modalidades, las composiciones se recubren con una o más capas de sellos y uno o más recubrimientos entéricos. En algunas modalidades, las composiciones se recubren con una capa de sello y un recubrimiento entérico.
En una modalidad, la composición está en la forma de una forma de dosificación, de tal manera que una composición proporciona la dosis de DMF total. En otras modalidades, la forma de dosificación contiene varias composiciones para proporcionar la dosis de DMF total. Por ejemplo, una forma de dosificación puede contener varios comprimidos, tal como microtabletas, para proporcionar la dosis de DMF total deseada.
Si la forma de dosificación contiene varios comprimidos, tal como varias microtabletas, para proporcionar la dosis de DMF total requerida, los comprimidos en la forma de dosificación pueden diferir entre si. Por ejemplo, la forma de dosificación puede contener dos o más tipos de microtabletas diferentes (por ejemplo, la cápsula puede contener un grupo de microtabletas recubiertas con sólo un recubrimiento entérico y un segundo grupo de microtabletas recubiertas con sólo una capa de sello, o un grupo recubierto con un recubrimiento entérico con una liberación de pH inferior y el otro recubierto con un recubrimiento entérico con una liberación de pH superior) .
En algunas modalidades, la composición se coloca en una cápsula. En otras modalidades, la composición, en la forma de microtabletas, se coloca en una cápsula. La capsula puede contener, por ejemplo, de alrededor de 30 microtabletas a alrededor de 60 microtabletas, de alrededor de 35 microtabletas a alrededor de 55 microtabletas, o de alrededor de 40 microtabletas a alrededor de 50 microtabletas (por ejemplo, alrededor de 44, alrededor de 45, alrededor de 46, alrededor de 47, o alrededor de 48 microtabletas) .
La forma de dosificación puede ser administrada, por ejemplo, a un mamífero, o un mamífero en necesidad del mismo. La forma de dosificación puede administrarse, por ejemplo, a un humano o a un humano en necesidad del mismo.
La forma de dosificación puede administrarse, por ejemplo, lx, 2x, 3x, 4x, 5x, o 6x por día. Pueden administrarse una o más formas de dosis, por ejemplo, durante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete días. Una o más formas de dosificación pueden administrarse, por ejemplo, durante una, dos, tres o cuatro semanas. Pueden administrarse una o más formas de dosis, por ejemplo, durante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce meses o más. Pueden administrarse una o más formas de dosis hasta que el paciente, sujeto, mamífero, mamífero en necesidad del mismo, humano, o humano en necesidad del mismo, no requiera tratamiento, profilaxis, o el mejoramiento de cualquier enfermedad o condición tal como, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos. Los trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, MS (que incluye esclerosis múltiple remitente reincidente (RRMS) , esclerosis múltiple progresiva secundaria (SP S) , esclerosis múltiple progresiva primaria (PP S) , esclerosis múltiple reincidente progresiva (PRMS) ) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y cualquier combinación de los mismos.
En algunas modalidades, un método de acuerdo con la invención comprende administrar oralmente una forma de dosificación que proporciona una cantidad total de alrededor de 60 mg a alrededor de 1000 mg de fumarato de dimetilo. La forma de dosificación puede, por ejemplo, contener una cantidad total de DMF efectiva por tratamiento, profilaxis, o mejora de esclerosis múltiple. La cantidad efectiva puede oscilar, pero no se limita a, una cantidad total de alrededor de 60 mg a alrededor de 800 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 720 mg de DMF, 60 mg a alrededor de 500 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 480 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 420 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 360 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 240 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 220 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 200 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 180 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 160 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 140 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 120 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 100 mg de DMF, de alrededor de 60 mg a alrededor de 80 mg de DMF, de alrededor de 80 mg a alrededor de 480 mg de DMF, de alrededor de 100 mg a alrededor de 480 mg de DMF, de alrededor de 120 mg a alrededor de 4EÍ0 mg de DMF, de alrededor de 140 mg a alrededor de 4£ ¡0 mg de DMF, de alrededor de 160 mg a alrededor de 4£ ¡0 mg de DMF, de alrededor de 180 mg a alrededor de 4£ Í0 mg de DMF, de alrededor de 200 mg a alrededor de 480 mg de DMF, de alrededor de 220 mg a alrededor de 4£ ¡0 mg de DMF, de alrededor de 240 mg a alrededor de 4£ ¡0 mg de DMF, de alrededor de 300 mg a alrededor de 4É Í0 mg de DMF, de alrededor de 360 mg a alrededor de 46 ¡0 mg de DMF, de alrededor de 400 mg a alrededor de 48 ¡0 mg de DMF, de alrededor de 450 mg a alrededor de 500 mg de DMF, de alrededor de 480 mg a alrededor de 500 mg de DMF, de alrededor de 80 a alrededor de 400 mg de DMF, de alrededor de 100 a alrededor de 300 mg de DMF, de alrededor de 120 a alrededor de 180 mg de DMF, o de alrededor de 140 mg a alrededor de 160 mg de DMF.
La forma de dosificación puede contener, pero no se limita a, una cantidad total de DMF de alrededor de 60 mg de DMF, alrededor • de 80 mg de DMF , alrededor de 100 mg de DMF, alrededor de 120 mg de DMF, alrededor de 140 mg de DMF, alrededor de 160 mg de DMF, alrededor de 180 mg de DMF, alrededor de 200 mg de DMF, alrededor de 220 mg de DMF, alrededor de 240 mg de DMF, alrededor de 260 mg de DMF, alrededor de 280 mg de DMF, alrededor de 300 mg de DMF, alrededor de 320 mg de DMF, alrededor de 340 mg de DMF, alrededor de 360 mg de DMF, alrededor de 380 mg de DMF, alrededor de 400 mg de DMF, alrededor de 420 mg de DMF, alrededor de 450 mg de DMF, alrededor de 480 mg de DMF, o alrededor de 500 mg de DMF.
En algunas modalidades, DMF es el único ingrediente activo en la composición.
Para el tratamiento de MS (por ejemplo, formas reincidente de MS tales como RRMS) , la forma de dosificación administrada a los pacientes o pacientes en necesidad del mismo puede ser una cápsula con microtabletas que contienen DMF como el único ingrediente activo en donde la cantidad efectiva es alrededor de 480 mg de DMF por dia, y los pacientes pueden recibir la cantidad efectiva, es decir, 240 mg de DMF BID, en la forma de dos cápsulas al dia, para tomarse oralmente.
DMF se sabe que provoca congestionamiento y efectos secundarios gastrointestinales (GI) en ciertos pacientes. Aunque los efectos secundarios generalmente se calman pronto después de que el paciente inicia el tratamiento, la dosis de partida es de 120 mg de DMF BID oralmente durante los primeros 7 días. La dosis puede incrementarse a la dosis efectiva de 240 mg de DMF BID (es decir, 480 mg de DMF por dia) . Para aquellos pacientes quiénes experimentan efectos secundarios GI o por congestionamiento, tomando el DMF con alimentos puede mejorar la tolerabilidad .
En un estudio con voluntarios saludables, se encontró que la administración de 325 mg de aspirina recubierta no entérica 30 minutos antes de administrar la dosis de DMF se encontró que reduce la aparición i severidad del congestionamiento en los sujetos que participan. Algunos pacientes quienes experimentan congestionamiento con efectos secundarios gastrointestinales pueden reducir la dosis a 120 mg de DMF BID temporalmente. Dentro de un mes, la dosis efectiva de 240 mg de DMF BID debe reanudarse.
En una modalidad, los pacientes administrados con una forma de dosificación descrita en lo anterior pueden tomar uno o más fármacos no esteroidales antiinflamatorios (por ejemplo, aspirina) antes (por ejemplo, 10 minuto a una hora, por ejemplo, 30 minutos antes) de tomar la forma de dosificación descrita anterior. En una modalidad, el paciente administrado con la forma de dosificación toma uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, aspirina) para reducir el congestionamiento. En otra modalidad, el uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales se seleccionan de un grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib, y combinaciones de los mismos. Uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales pueden administrarse en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg antes de tomar la forma de dosificación descrita en lo anterior. En una modalidad, un paciente toma 325 mg de aspirina antes de tomar cada forma de dosificación descrita en lo anterior.
En algunas modalidades, pacientes administrados oralmente con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, aspirina) antes de tomar la forma de dosificación descrita en lo anterior que muestra las mismas propiedades farmacocinéticas (por ejemplo, Cmax y AUC) como los pacientes administrados oralmente con la forma de dosificación descrita en lo anterior sin administrar uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, aspirina) .
En una modalidad, se administra a los pacientes con esclerosis múltiple una capsula que contiene 240 mg de DMF, dos veces al dia para una dosis diaria total de 480 mg, en donde la capsula contiene varias microtabletas que comprenden de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p (por ejemplo, de alrededor de 50% a alrededor de 80% p/p) DMF, por peso de las microtabletas sin ningún recubrimiento. En una modalidad, las microtabletas primero se recubren con una capa de sello y después se recubren con una capa entérica. En una modalidad, los pacientes administrados con la forma de dosificación capsular mostraron uno o más de los parámetros farmacéuticos descritos en lo anterior.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitan el alcance de las modalidades reivindicadas.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Composiciones que Contienen 42% y 65% p/p de Fiimarato de Dimetilo Se mezclaron juntos el fumarato de dimetilo (DMF) , croscarmelosa sódica, talco, y sílice coloidal anhidra para formar una mezcla de acuerdo con las cantidades descritas en la Tabla 1 siguiente. La mezcla después se pasó a través de una malla (por ejemplo, una malla con una abertura de 800 mieras) y celulosa microcristalina (PROSOLV SMCC® HD90) se agregó a la mezcla y se mezcló. Se agregó estearato de magnesio a la mezcla y la mezcla se volvió a mezclar. La mezcla resultante se comprimió después en una prensa giratoria para tabletas adecuada equipada con utillaje de 16 puntas que tiene puntas cóncavas redondeadas de 2 mm.
La Tabla 1 en lo siguiente proporciona los porcentajes en peso de los ingredientes presentes en dos tipos de microtabletas hechas utilizando el método descrito en lo anterior. Una cápsula de tamaño 0 que contiene microtabletas hechas con una mezcla A que contiene alrededor de 120 mg de DMF mientras que la cápsula del mismo tamaño contiene microtabletas hechas con la mezcla B contiene alrededor de 240 mg de DMF.
Tabla 1 Debido a la forma cóncava de las microtabletas, la resistencia a la tracción de las microtabletas hechas con las mezclas A y B se evaluaron al medir la resistencia a la tracción de los comprimidos de forma cilindrica redondeados de 10 mm correspondientes. Los comprimidos correspondientes se hicieron al comprimir alrededor de 360 mg de las mezclas A y B utilizando una prensa giratoria para tabletas instrumentada, equipada para medir la fuerza de compresión con un utillaje plano redondo de alrededor de 10 mm de diámetro. La resistencia a la trituración diametral de los comprimidos hechos de las mezclas A y B se midieron después utilizando un probador de dureza de tableta adecuado (por ejemplo, un probador de dureza Key International HT500) y la resistencia a la tracción se calculó después por el procedimiento reportado por Newton (Newton, J. M. , Journal of Pharmacy and Pharmacology, 26: 215-216 (1974)).
La Figura 1 muestra la resistencia a la tracción de comprimidos hechos con la mezcla A y la mezcla B. A pesar de que tiene menos excipientes tales como celulosa microcristalina (un aglutinante) , la resistencia a la tracción del comprimido hecha con la mezcla B se mostró inesperadamente similar (o incluso alguna mejora) sobre aquella que se hace con la mezcla A. La resistencia a la tracción de las microtabletas hechas con las mezclas A y B refleja la misma tendencia.
Ejemplo 2: Formación de Cápsulas que Contienen Microtabletas Se mezclaron juntos el fumarato de dimetilo, la croscarmelosa sódica, el talco y silicio coloidal anhidro para formar una mezcla de acuerdo con las cantidades descritas en la Tabla 2 siguiente. La mezcla se pasó a través de una malla. Un grado adecuado de celulosa microcristalina, por ejemplo, PROSOLV SMCC® 90 o PROSOLV S CC® HD90 se agregó a la mezcla y se mezcló. Se agregó estearato de magnesio a la mezcla y la mezcla se volvió a mezclar.
La mezcla se comprimió entonces en una prensa giratoria para tabletas adecuada, equipada con utillaje de varias puntas (por ejemplo, un utillaje de 16 puntas) que tiene puntas cóncavas redondeadas de 2 mm. Las microtabletas dimensionadas a 2 mm resultantes se recubrieron con una solución de copolímero de ácido metacrílico-metilacrilato y citrato de trietilo en isopropanol (véase cantidades en la Tabla 2 siguiente) . Las microtabletas recubierta se recubren después con una segunda capa de recubrimiento que consiste de copolímero de ácido metacrilico-etilacrilato, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, citrato de trietilo, simeticona, y talco micronizado suspendido en agua (véase las cantidades en la Tabla 2 siguiente) .
La cantidad deseada de microtabletas recubiertas se encapsularon en una cápsula de gelatina dura de dos piezas utilizando una máquina para encapsular. Por ejemplo, las microtabletas recubierta se encapsulan en una cápsula de tal manera que la cantidad de fumarato de dimetilo es de alrededor de 240 mg por cápsula.
En la Tabla 2 siguiente, el % p/p se basa en el peso total de la microtableta recubierta (por ejemplo, en esta tabla, el % p/p incluye las contribuciones en peso de los recubrimientos) .
Ejemplo 3: Formación de Microtabletas Se mezclaron juntos el fumarato de dimetilo, croscarmelosa sódica, talco y silicio coloidal anhidro para formar las mezclas 1, 2, 4, 5 y 6 de acuerdo con las cantidades descritas en la Tabla 3 siguiente. Cada mezcla se pasó a través de una malla. Se agregó celulosa microcristalina (PROSOLV SMCC® HD90) a las mezclas de acuerdo con las cantidades en la Tabla 3 y se mezcló. El estearato de magnesio se agregó después a cada mezcla y la mezcla se volvió a mezclar. Cada mezcla se comprimió entonces en una prensa giratoria para tabletas adecuada, equipada con utillaje de 16 puntas que tiene puntas cóncavas redondeadas de 2 mm.
Las mezclas 3, 7, 8 y 9 pueden hacerse utilizando los mismos métodos como se describe en lo anterior.
Tabla 3 Ejemplo 4: Comprimidos que contienen 42% p/p, 60% p/p, y 70% p/p de Famarato de dimetilo y Comprimidos Control Se mezclaron juntos fumarato de dimetilo, croscarmelosa sódica, y sílice coloidal anhidra para formar una mezcla. La mezcla se pasó a través de una malla. Se agregó un grado adecuado de celulosa microcristalina a la mezcla seleccionada y la mezcla se mezcló. Un grado adecuado de celulosa microcristalina, es, por ejemplo PROSOLV SMCC® 90, que tiene un tamaño de partícula promedio por difracción por láser de alrededor de 60 µp? y una densidad volumétrica que oscila de alrededor de 0.38 a alrededor de 0.50 g/cm3. Se agregó estearato de magnesio a la mezcla mezclada y se efectuó el mezclado de nuevo.
Los materiales mezclados respectivos se comprimieron en una prensa giratoria adecuada (por ejemplo, una prensa giratoria para tabletas) para formar comprimidos (comprimidos cilindricos de 10 mm) .
La siguiente tabla proporciona los porcentajes para los comprimidos representativos hechos por este proceso. La resistencia a la tracción de los comprimidos que contienen DMF (es decir, comprimidos que contienen 42%, 60%, y 70% p/p de DMF) se midieron de acuerdo con el método como se describe en el Ejemplo 1 anterior y mostrado en la Figura 2. La resistencia a la tracción de la mezcla B en el Ejemplo 1 (que contiene 65% p/p de DMF) también se muestra en la Figura 2.
Tabla 4 Ejemplo 5: Composiciones que contienen 65% p/p, 95% p/p, y 99.5% p/p de Fumarato de Dimetilo Se prepararon cuatro mezclas que contuvieron DMF de acuerdo con el método como se describe en el Ejemplo 4 anterior con las cantidades como se describen en la Tabla 5 siguiente. La resistencia a la tracción de las mezclas también se midió como se describe en lo anterior y se muestra en la Figura 3. La fluidez se midió como se describe en el Ejemplo 6 siguiente.
Tabla 5 Ejemplo 6: Medición de la Capacidad de Flujo de las Mezclas en Polvo Se cargó una mezcla en polvo (por ejemplo, 50 g) en el cilindro en un dispositivo FLODEX de modo que el polvo estuviera dentro de alrededor de 1 cm de la parte superior del cilindro. Se dejaron pasar un mínimo de 30 segundos antes de que comenzara la prueba. Se inició con un disco de flujo de 16 mm, la palanca de liberación se giró lentamente hasta que el cierre cayó sin vibración. La prueba fue positiva cuando el orificio abierto en el fondo fue visible cuando se observó desde la parte superior. Si se obtuvo un resultado positivo, la prueba se repitió con orificios más pequeños y de disco más pequeños hasta que la prueba fue negativa. Para resultados negativos, el tamaño del agujero del disco de flujo se incrementó hasta que la prueba fue positiva. El índice de capacidad de flujo es el diámetro del orificio más pequeño a través del cual la muestra pasará por tres pruebas sucesivas. Los resultados se muestran a continuación.
Se llegó al índice de capacidad de compresión, por ejemplo, como sigue: El polvo se colocó en un recipiente y se observó el volumen aparente no sellado de polvo (V0) . Después, el polvo se tapó hasta que no ocurrieran cambios adicionales de volumen. En este punto, se midió el volumen tapado final del polvo (Vf) . el índice de capacidad de compresión se calculó utilizando la siguiente fórmula: ( (V0- Vf) /V0) x 100%. Los índices de compresibilidad (por ejemplo, índices de Carr) se proporcionan en la siguiente tabla: Tabla 6 Ejemplo 7; Parámetros de Medición PK y Evaluación de Bioequivalencia de Composiciones Farmacéuticas que contiene 120 mg de DMF y 240 mg de DMF en Cápsulas que contienen Microtabletas .
Se inscribieron ochenta y uno sujetos y se aleatorizaron para una secuencia de tratamiento.
La Secuencia 1 tuvo 41 sujetos en la cual se dio oralmente el producto de referencia como 2 cápsulas conteniendo cada una 120 mg de DMF (42% p/p) (Período de Dosificación 1), seguida por el producto de prueba de 240 mg de DMF (65% p/p), dada oralmente como una cápsula simple (Período de Dosificación 2); o Secuencia 2 que tuvo 40 sujetos en la cual se dio oralmente el producto de prueba de 240 mg de DMF como una sola cápsula (Período de Dosificación 1), seguida por el producto de referencia, dado oralmente como 2 cápsulas, conteniendo cada una 120 mg de DMF (Periodo de Dosificación 2) .
Todos los sujetos en ambas secuencias de tratamiento completaron el Periodo de Dosificación 2, y 77 sujetos completaron Periodo de Dosificación 2. Setenta y siete sujetos completaron el estudio. Todos los sujetos (41) en la Secuencia 1 completaron el estudio. Treinta y seis sujetos en la Secuencia 2 completaron el estudio.
Cuatro sujetos en la Secuencia 2 se extrajeron del estudio durante el intervalo de limpieza antes del Periodo de Dosificación 2: 2 se extrajeron debido a efectos adversos, 1 se extrajo por consentimiento debido a razones familiares, y 1 se extrajo debido a la decisión del Investigador.
La población de estudio consistió de jóvenes adultos, equilibrados entre sujetos hombres (51%) y mujeres (43%). La mayoría de los sujetos fueron blancos (85%). A través de todos los sujetos, la edad promedio fue de 28 años con un margen de 19 a 56 años. El peso promedio fue de 73.6 kg, que osciló de 48.8 a 96.5 kg.
La población PK, definida como todos los sujetos quienes recibieron al menos uno de los dos tratamientos y con al menos una concentración MMF medible, incluyó 77 sujetos dosificados con el producto de referencia y 81 sujetos dosificados con el producto de prueba.
Las muestras PK se extrajeron durante los Períodos de dosificación 1 y 2 para cada secuencia de tratamiento según el siguiente calendario: -15 min., 30 min., 60 min., 90 min., 2 hr., 3 hr., 4 hr., 5 hr., 6 hr., 7 hr., 8 hr., 10 hr., y 12 hr.
Los perfiles de concentración-tiempo en plasma se analizaron mediante análisis sin Compartimentos (NCA) utilizando WinNonLn, versión 5.2.
AUCo?infinito y Cmax fueron los puntos de valoración primarios para establecer la bioequivalencia (BE) . Las dos hipótesis de una sola cola en el nivel a = 0.05 fue para probarse al construir el intervalo de 90% de confianza para la relación media geométrica el producto de prueba (una sola cápsula de 240 mg de DMF) para el producto de referencia (2 cápsulas of 120 mg de DMF) . Se utilizó el criterio de equivalencia estándar de 80% a 125%.
Después de la administración oral con los productos de prueba y de referencia, los perfiles de tiempo-concentración de MF (concentración de fumarato de monometilo) desplegaron un tiempo de retraso corto con un valor promedio menor de 0.5 h. Las concentraciones máximas (Cmax) se alcanzaron en los tiempos (Tmax) con promedios de alrededor de 2.5 horas para ambos productos de referencia y de prueba. Los valores de Cmax fueron muy similares (promedios de 2.34 mg/L para el producto de referencia contra 2.42 mg/L para el producto de prueba) . Los valores de AUC0-12 calculados también fueron muy similares (promedios de 3.85 h.mg/L para el producto de referencia contra 3.93 h.mg/L para el producto de prueba) , cuando se extrapolaron los valores AUC0?infinito (promedios de 3.87 h.mg/1 para el producto de referencia contra 3.98 h.mg/1 para el producto de prueba).
Este ejemplo mostró que una cápsula simple de 240 mg de DMF es bioequivalente a una dosis equivalente administrada como dos cápsulas (de 120 mg de DMF cada una) .
Ejemplo 8: Combinación de DMF y Aspirina.
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, de doble blindaje, controlado con placebo en voluntarios adultos saludables en el cual se aleatorizó un total de 56 sujetos para recibir 4 días de tratamiento con 240 mg de DMF BID, 240 mg de DMF TID, DMF 360 mg BID o placebo, con 325 mg de aspirina o igualar el placebo de aspirina administrado 30 minutos antes de cada dosis de DMF o placebo con DMF. Se asignaron 8 pacientes adicionales a un grupo de dosificación modificada que recibió 120 mg de DMF o placebo 6 veces al dia (3 dosis en intervalos horarios en la mañana y 3 dosis adicionales a intervalos horarios en la noche) . Hubo 6 sujetos por grupo, excepto para el régimen de dosificación modificada, donde se asignaron 2 sujetos adicionales para placebo .
Se evaluó el perfil farmacocinético de DMF al medir el metabolito primario, MMF, en el plasma de sujetos en 14 puntos de tiempo (Horas 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) en el dia 1 y día 4. La concentración de MMF se determinó por cromatografía líquida de alta presión con espectrometría de masa en cascada, utilizando monometiléster de ácido fumárico como el estándar interno. Además se derivaron parámetros farmacocinéticos por análisis sin compartimentos .
La severidad de congestionamiento se evaluó por 2 medidas validadas reportadas por el sujeto, la Escala de Severidad de Congestionamiento global (GFSS) y la Escala de Severidad de Congestionamiento (FSS), que se adaptaron de la escala de congestionamiento descrita en Norquist JM, et al. Curr Med Res Opin 23:1547-1560 (2007) . Ambas de estas mediciones calculan la severidad de congestionamiento en una escala de 0-10, donde 0 = sin congestionamiento, 1-3 = congestionamiento leve, 4-6 = congestionamiento moderado, 7-9 = congestionamiento severo, y 10 = congestionamiento extremo. La GFSS es una escala análoga visual que mide el enrojecimiento, calor, comezón y escozor de la piel experimentados durante las 24 h precedentes. Los sujetos completaron la GFSS inmediatamente antes de la primera dosis del fármaco de estudio (0 h) en los días 1 a 4, contra las 0 h en el día 5 y una vez más en el seguimiento del día 11. En la FSS, los sujetos calificaron su congestionamiento global y describieron los 4 elementos de los síntomas de congestionamiento específicos (enrojecimiento, calor, comezón, escozor) al momento de la administración del cuestionario. La escala FSS se administró en 16 puntos de tiempo durante 12 h (Horas 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) en los días 1 a 4 y una vez en el día 5 (24 h después de la primera dosis del día 4) para evaluar la calidad e intensidad de los síntomas de congestionamiento reportados por el sujeto en tiempo real. Los sujetos calificaron 5 puntos sólo relacionados con el período desde que respondieron el último cuestionario y/o recibido el fármaco de estudio.
La severidad de los síntomas GI se evaluó por medio de 2 instrumentos reportados por el sujeto; la Escala de Síntomas GI Global (OGISS) y la Escala de Síntomas GI Agudos (AGIS) . La OGISS y la AGIS utilizan una escala de puntuación similar de 10 puntos, donde 0 = sin síntomas GI, 1-3 = síntomas leves, 4-6 = síntomas moderados, 7-9 = síntomas severos y 10 = síntomas extremos. La OGISS es una escala análoga visual que calcula los síntomas GI globales (diarrea, vómito, náuseas, distensión/gases y dolor estomacal) experimentados durante las 24 h precedentes. Los sujetos completaron la OGISS según la GFSS inmediatamente antes de recibir el fármaco de estudio en los días 1 a 4, contra 0 h en el día 5 y una vez más en el seguimiento en el día 11. La AGIS es un cuestionario de 5 puntos que mide las opiniones de los síntomas digestivos globales del sujeto, náuseas, dolor estomacal, distensión/gases y vómito desde que respondieron el cuestionario y/o recibieron el fármaco de estudio. Según la FSS, se administró en 16 puntos de tiempo durante 12 h en los días 1 a 4 y una vez en el día 5.
La perfusión Doppler por Láser se utilizó como una medida cuantitativa exploratoria de perfusión de la piel facial durante el congestionamiento . Esta técnica utiliza la formación de imágenes no invasiva de la perfusión sanguínea en tejido superficial, registrada como Unidades de Perfusión Sanguínea en una escala de unidades relativa. La perfusión Doppler por Láser se midió en los mismos 16 puntos de tiempo como la FSS.
Se evaluó la importancia potencial de PGD2 en la respuesta al congestionamiento al medir los metabolitos de PGD2 en plasma y orina. Se midió PGF2ou 9a en muestras de plasma extraídas inmediatamente antes de la dosificación y a las 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 h en los días 1 y 4. Las concentraciones de PGF2a, 9a se determinaron por espectrometría de masas por cromatografías de gases (GC- S) utilizando d4-8-iso-PGF2 a como estándar interno. El mayor metabolito de PGD2 en orina es prostaglandina D-M (PGD-M) . Los niveles de PGD-M en orina se evaluaron por GC-MS de muestras de orina vertidas y recolectadas por 8 h en el día - 1, y entre O h y 8 h en los días 1 y 4. Se utilizó PGD-M 180-etiquetada como estándar interno.
También se evaluó el papel potencial de histamina en la respuesta a la congestión; se determinaron las concentraciones de histamina en plasma por espectrometría de masas por cromatografía líquida a partir de muestras recolectadas en los días 1 y 4, utilizando d4-histamina como el estándar interno.
-Resul ados La relación de concentración-tiempo de MMF en plasma (en el día 1 y día 4) fue irregular y sujeta a una alta variabilidad inter-individual para todos los grupos de tratamiento. El pretratamiento con aspirina no tuvo un efecto aparente en los perfiles de concentración-tiempo de ningún grupo. Aunque se caracterizan por una alta variación interindividual, los parámetros promedio fueron similares en el día 1 y día 4 dentro de cada grupo de tratamiento. Los valores para Tmax de modo consistente fueron mayores con una dosificación TID, comparados con la dosificación BID, como podría esperarse con la suma anterior de la exposición desde la primera dosis al momento de la segunda dosis, que se administró 4 h después. Los valores para el AUC de 0-10 h (AUCo-ioh) fueron proporcionales a la dosis y los valores ti2 fueron muy cortos (aunque la forma irregular de los perfiles de concentración-tiempo hicieron este parámetro particularmente difícil de interpretar) .
Las concentraciones pre-dosis de MMF en plasma medidas en el día 4 se encontraron debajo del límite inferior de cuantificación, (LLOQ) excepto para 1 ó 2 individuos por grupo de tratamiento, quienes produjeron valores muy bajos. La suma anterior a la pre-dosis de exposición a partir de dosis previas no excedió el 2% del máximo posterior, es decir, no hubo acumulación de exposición con ningún régimen. Esto se confirmó por comparación de los valores de Cmax y AUCo-ioh en el día 1 y día 4 para cada brazo de dosificación con y sin aspirina. No hubo un incremento sistémico en ninguno de estos parámetros durante 4 días. I hubo ningún cambio sistemático en los parámetros dependientes del tiempo, tales como Ti/2, Tmax y tiempo de retraso, durante los 4 días, indicando que la forma y grado de la exposición no cambiaron con ningún régimen de dosificación.
Tabla: Resumen de parámetros farmacoclnéticos promedio BG-12, 240 mg BID BG-12, 240 mg TID Sin Con Sin Con aspirina aspirina aspirina aspirina n 6 6 6 6 AUC0_io (h-ng/mL) Día 1 2800.0 3020.0 5075.0 5875.0 Día 4 2865.0 2590.0 5815.0 5885.0 Cmax (ng/mL) Día 1 1335.0 1625.0 1935.0 1970.0 Día 4 1730.0 1135.0 2050.0 1995.0 tmax (horas) Día 1 4.0 2.8 6.0 5.0 Día 4 3.0 3.5 5.5 3.5 ti 2 (horas) Día 1 0.81 0.59 0.858 0.81 Día 4 0.63 0.56 1.05 0.88 Tiempo de retraso (horas) Día 1 0.5 0.25 0.5 1.75 Día 4 0.25 0.25 1.0 1.0 Las puntuaciones de GFSS, que midieron la severidad de congestionamiento en las últimas 24 horas generalmente fueron menores en sujetos tratados con DMF más 325 mg de aspirina que en sujetos tratados con DMF sola. Con respecto a la asignación de tratamiento con aspirina, las puntuaciones de GFSS fueron menores (sugiriendo síntomas leves), reducidas con el tiempo de manera similar, y regresaron a los valores de referencia al momento de seguimiento en el día 11 (7 días después de la última dosis de DMF) . La severidad de congestionamiento se calculó más alta en el día 2 (primer día de dosificación) , cuando las puntuaciones de GFSS promedio en los grupos con DMF sola oscilaron de 1.5 a 3.5 (leve) . El pretratamiento con aspirina redujo la incidencia e intensidad de congestionamiento en sujetos quienes recibieron DMF, con valores limite en el día de mayor severidad (día 2) que oscilaron de 0.3 a 1.0. Las puntuaciones para grupos con placebo (con o sin aspirina) permanecieron muy bajas a través de todo el periodo de tratamiento.
Similar a los hallazgos con la GFSS, las puntuaciones de FSS promedio, que midieron la severidad de congestionamiento en tiempo real, generalmente fueron menores en sujetos tratados con DMF más 325 mg de aspirina, que en sujetos tratados con DMF sola. A partir de las mediciones de severidad de flujo con FSS al momento de administración del instrumento, la severidad de congestionamiento generalmente se calculó mayor en el día 1 en todos los grupos. Otra vez, el pretratamiento con 325 mg de aspirina pareció reducir la intensidad de eventos de congestionamiento en sujetos tratados con DMF. En general, se calculó en los sujetos tratados con DMF sola una severidad de congestionamiento en la FSS como de media a moderada en el día 1, con reducción de la severidad durante el tiempo. Los sujetos en los grupos de DMF más aspirina clasificaron una severidad de fluidez como moderada aún en el día 1, con reducción de la severidad con durante el tiempo. Como con la GFSS, las puntuaciones de FSS promedio globales para grupos con placebo (con o sin aspirina) permanecieron muy bajos a través de todo el estudio .
Los perfiles de perfusión Doppler mostraron un alto grado de variabilidad inter-individual en los cambios porcentuales promedio a partir de los valores de referencia; sin embargo, la magnitud de la respuesta se redujo por el pretratamiento con aspirina. La inspección visual de los perfiles de perfusión Doppler promedio para sujetos tratados con DMF sola mostró que los picos parecieron corresponder con los tiempos asociados con la exposición máxima de MMF en plasma .
Las puntuaciones de OGISS promedio, que midieron los síntomas GI durante las últimas 24 h, fueron bajas (<1.0) a través del estudio para todos los grupos de tratamiento y fueron reflejo de síntomas leves. No hubo diferencias relacionadas con el tratamiento o la dosis en los síntomas GI, y la aspirina no pareció modificar la incidencia o intensidad de los síntomas a esta escala.
Como con la OGISS, las puntuaciones AGIS promedio, que midieron los síntomas GI globales desde la última evaluación o administración de fármacos en el estudio, fueron bajas (<0.2) para todos los grupos de tratamiento y fueron reflejo de síntomas leves. No hubo diferencias aparentes relacionadas con el tratamiento o dosis en los síntomas GI y el pretratamiento con aspirina no pareció modificar la presentación de informes de síntomas GI agudos a esta escala.
Las concentraciones en plasma de 9a, llp-PGF2a (el metabolito mayor de PGD2a) se elevaron alrededor de 2-4 h en el dia 1 en sujetos tratados con DMF sola. En el día 4, no fueron evidentes aumentos mayores de este metabolito en plasma. Los sujetos tratados con DMF más aspirina, no mostraron aumento en sus concentraciones en plasma de 9a, 11P- PGF2a en cualquiera de los días evaluados.
Hubo un aumento en los niveles de PGD-M en orina (el mayor metabolito de PGD2a en orina) desde los valores de referencia hasta el dia 1 en algunos sujetos tratados con DMF sola, que regresaron para acercarse a los valores de referencia por el dia 4 para todos los sujetos. Este aumento no se observó en los grupos con placebo, o en sujetos tratados con DMF más aspirina.
Ejemplo 9: Síntesis de difvmarato (dimetilsilanediil) dimetilo (Compuesto 11) Etapa 1: Preparación de diacetato 11B de dimetilsilandiilo fi\ EtzO, reflujo, 2 h ,S¡. + NaOAc " 11A A una suspensión de acetato de sodio (8.2 g, 100 mmoles, 2.0 equiv.) en dietiléter anhidro (40 mL) se agregó lentamente una solución de dimetildiclorosilano 11A (6.45 g, 50 mmoles, 1.0 equiv. ) en dietiléter anhidro (10 mL) . Después que se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y luego se filtró bajo N2. El filtrado se concentró bajo vacio a 40°C para dar diacetato 11B como un aceite incoloro (6.1 g, 70%). 1ti NMR (400 Hz, CDC13) d ppm: 2.08 (s, 6H) , 0.48 (s, 6H) .
Etapa 2: Preparación de difumarato 11 de (?)-?,?'-(dimetilsilandiil ) dimetilo Una mezcla de 11B (2.0 mL, 12 mmoles, 1.5 equiv.) y 11C (1.04 g, 8.0 mmoles, 0 equiv.) en un tubo sellado se calentó a 170°C con agitación bajo condición de microondas durante 1 hora. Después de enfriar a 50°C, la mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo y el exceso de reactivo 11B de sílice se retiró bajo vacío a 100°C para proporcionar el compuesto 11 como un aceite café (1.47 g, 60%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ¿ ppm: 6.82-6.80 (m, 4H) , 3.79 (s, 6H) , 0.57 (s, 6H) .
Ejemplo 10: Síntesis de metll ( (trimetoxisilil)metil) fumarato (Compuesto 12) A una solución agitada de fumarato de monometilo (3.5 g, 27 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (35 mL) a temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (1.08 g, 27 mmoles, 1.0 equiv.) en pequeñas porciones. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta reflujo por 3 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recolectó por filtración y se lavó dos veces con dietiléter, y se secó aún más in vacuo para dar 3.8 g de 12B (93%) .
A una suspensión de 12B (760 mg, 5.0 mmoles, 1.0 equiv.) en DMA seco (5 mL) a 100°C bajo nitrógeno se agregó por goteo una solución de 12A (1.03 g, 6.0 mmoles, 1.2 equiv.) en DMA seco (1 mL) . La mezcla resultante se calentó a 160°C y se agitó durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar 513 mg (37%) del compuesto de titulo 12, como un liquido viscoso rojo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm: 6.90-6.86 (m, 2H) , 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) , 3.62 (s, 9H) .
Ejemplo 11: Síntesis de metilfumarato de ( (trihidroxisilil)metilo (Compuesto 13) A una solución de 12 (1.0 g, 3.8 mmoles, 1.0 equiv., preparada en Ejemplo 2) en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente se agregó agua (341 mg, 19.0 mmoles, 5.0 equiv.) por goteo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, con sólidos blancos precipitados fuera. Los sólidos se recolectaron a través de filtración, se lavaron con metanol tres veces, y se secaron a 60°C ir¡ vacuo, para proporcionar 500 mg (59%) del compuesto 13 de titulo, como un sólido blanco.
?? N R (400 Hz, DMS0-d6) d ppm: 6.79-6.74 (m, 2H) , 3.91-3.58 (m, 6H) , 3.18-3.15 (m, 2H) .
Ejemplo 12: Síntesis de trifumarato de (metilsilanotriil) trimetilo (Compuesto 14) Después del procedimiento descrito en el Esquema 9, se hizo reaccionar el fumarato 14A de monometilo con triclorometan-silano 14B en tolueno o hexanos a reflujo con una cantidad catalítica de trietilamina para proporcionar O, O' O"- ( "metilsilanotriil ) trifumarato 14C de (2?,2"?)-trimetilo .
Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente a las que se hace referencia se incorporan para referencia en su totalidad.
En el caso de un conflicto entre los términos de la presente y los términos en las referencias incorporadas, controlan los términos en la presente.

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Una composición, que comprende fumarato de dimetilo y uno o más excipientes, caracterizada porque la cantidad total de fumarato de dimetilo en la composición oscila de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad total de fumarato de dimetilo en la composición oscila de alrededor de 50% p/p a alrededor de 80% p/p.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad total de fumarato de dimetilo en la composición es alrededor de 65 % p/p-
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad total de fumarato de dimetilo en la composición es alrededor de 95% p/p.
5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque uno o más excipientes se seleccionan del grupo que consiste de una o más cargas, uno o más desintegrantes, uno o más agentes deslizantes, uno o más lubricantes, y combinaciones de los mismos .
6. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque uno o más excipientes se selecciona del grupo que consiste de celulosa microcristalina, croscarraelosa sódica, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, talco, y combinaciones de los mismos .
7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la composición se encuentra en forma de un comprimido.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el comprimido tiene una resistencia a la tracción que es igual o mayor que alrededor de 1.5 MPa en una presión aplicada de alrededor de 100 MPa.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el comprimido tiene una resistencia a la tracción que es igual o mayor que alrededor de 3.0 MPa en una presión aplicada de alrededor de 100 MPa.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el comprimido se encuentra en forma de una microtableta .
11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el fumarato de dimetilo es el único ingrediente activo en la composición.
12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, caracterizada porque una microtableta sin recubrir tiene un diámetro promedio que oscila de alrededor de 1 mm a alrededor de 3 mm.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la microtableta se recubre con uno o más de copolimero de ácido metacrilico-acrilato de metilo, copolimero de ácido metacrilico-acrilato de etilo, copolimero de ácido metacrílico-metilacrilato, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolimero de acrilato de metilo-metacrilato de metilo-ácido metacrilico.
14. Una composición caracterizada porque comprende alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p de fumarato de dimetilo, una cantidad total de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 55% p/p de una o más cargas, una cantidad total de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 20% p/p de uno o más desintegrantes, una cantidad total de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 9.0% p/p de uno o más agentes deslizantes, y una cantidad total de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 3.0% p/p de uno o más lubricantes.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la composición se encuentra en forma de una microtableta, la microtableta se encuentra sin recubrir y contiene alrededor de 50% p/p a alrededor de 95% p/p de fumarato de dimetilo.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición contiene alrededor de 65% p/p de fumarato de dimetilo.
17. Un método para hacer una composición en polvo que comprende combinar alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p de fumarato de dimetilo, una cantidad total de alrededor de 3.5% p/p a alrededor de 55% p/p de una o más cargas, una cantidad total de alrededor de 0.2% p/p a alrededor de 20% p/p de uno o más desintegrantes, una cantidad total de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 9.0% p/p de uno o más agentes deslizantes, y una cantidad total de alrededor de 0.1% p/p a alrededor de 3.0% p/p de uno o más lubricantes para formar la composición.
18. Una composición que comprende fumarato de dimetilo y uno o más excipientes, caracterizada porque alrededor de 80% o mayor del fumarato de dimetilo has un tamaño de partícula de 250 mieras o menos.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque alrededor de 97% o mayor del fumarato de dimetilo has un tamaño de partícula de 250 mieras o menos.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque pacientes administrados con la composición mostraron una Tmax promedio de fumarato de monometilo en plasma de alrededor de 1.5 horas a alrededor de 3.5 horas .
21. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se proporciona en una forma de dosificación que contienen una cantidad total de alrededor de 240 mg de fumarato de dimetilo, en donde los pacientes administrados con la forma de dosificación dos veces al día, muestran uno o más parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste de (a) una Cmax promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 1.03 mg/L a alrededor de 2.41 mg/L y (b) un AUCgi0bai promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 4.81 h.mg/L a alrededor de 2 h.mg/L.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de alrededor de 240 mg de fumarato de dimetilo, en donde los pacientes administrados con la forma de dosificación muestran uno o más parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste de (a) una Cmax promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 1.5 mg/L a alrededor de 3.4 mg/L, (b) un AUCo-12 promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.5 h.mg/L, y (c) un AUCo-infinito promedio que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.6 h.mg/L.
23. Una cápsula que comprende microtabletas que comprende fumarato de dimetilo, caracterizada porque la cantidad total de fumarato de dimetilo en una microtableta sin recubrir oscila de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p.
24. La cápsula de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque las microtabletas se encuentran parcial o totalmente con recubrimiento entérico con al menos un recubrimiento.
25. La cápsula de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la cantidad de fumarato de dimetilo en las microtabletas es alrededor de 60% p/p a alrededor de 70% p/p y la cápsula contiene alrededor de 35 a alrededor de 55 microtabletas.
26. La cápsula de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la cápsula contiene una cantidad total de alrededor de 240 mg de fumarato de dimetilo, caracterizada porque los pacientes administrados la cápsula muestran uno o más parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste de (a) una Tmax promedio de fumarato de monometilo en plasma de alrededor de 1.5 horas a alrededor de 3.5 horas; (b) (a) una Cmax promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 1.5 mg/L a alrededor de 3.4 mg/L, (b) un AUC0-12 promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.5 h.mg/L, y un AUC0-infinito promedio que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.6 h.mg/L.
27. Un método para tratar, profilaxis, o mejora de la escleroses múltiple (MS) , caracterizado porque comprende administrar oralmente a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de fumarato de dimetilo (DMF) y una cantidad de uno o más fármacos anti-inflamatorios sin esteroides efectivos para reducir el congestionamiento .
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque uno de la mayoría de fármacos antiinflamatorios sin esteroides es aspirina.
29. Un método de tratar, profilaxis, o mejora de la escleroses múltiple, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una composición que contiene un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se metaboliza en fumarato de monometilo, en donde administrar la composición proporciona uno o más de los siguientes parámetros farmacocinéticos : (a) una Tmax promedio de fumarato de monometilo en plasma de alrededor de 1.5 horas a alrededor de 3.5 horas; (b) una Cmax promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 1.03 mg/L a alrededor de 3.4 mg/L; (c) un AUCgi0bai promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 4.81 h.mg/L a alrededor de 11.2 h.mg/L; (d) un AUC0-12 promedio de fumarato de monometilo en plasma que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.5 h.mg/L; y (e) un AUCo-infinity promedio que oscila de alrededor de 2.4 h.mg/L a alrededor de 5.6 h.mg/L.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la composición se administra oralmente al sujeto en necesidad del mismo.
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto que se metaboliza en fumarato de monometilo es un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, y alquilo de Ci_6 sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido, heteroalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci_6 sustituido, cicloalquilalquilo de C4-12, cicloalquilalquilo de C4-i2 sustituido, arilalquilo de C7_i2, y arilalquilo de C7-12 sustituido; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo seleccionado de un heteroarilo de C5-10, heteroarilo de C5-10 sustituido, heterocicloarilo de C5-10, y heterocicloalquilo de C5-10 sustituido; y R5 se selecciona de metilo, etilo, y alquilo de CJS; en donde cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NR 2 , -R11, -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, y -NR1^ en donde cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-4; con la condición de que cuando R5 sea etilo; entonces R3 y R4 se seleccionen independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 sustituido.
32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto que se metaboliza en fumarato de monometilo es un compuesto de la Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 se selecciona de alquilo de C 1-6, alquilo de C i_6 sustituido, heteroalquilo de C1-6, heteroalquilo de C1-6 sustituido, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3_8 sustituido, arilo de Ce-8 arilo de C6-8 sustituido, y -OR10, en donde R10 se selecciona de alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido, cicloalquilo de C3-10 , cicloalquilo de C3-10 sustituido, arilo de C6-io ; y arilo de Ce- 10 sustituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_6 , y alquilo de Ci_6 sustituido; y R9 se selecciona de alquilo de Ci-6 y alquilo de Ci_6 sustituido; en donde cada grupo sustituyente se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, bencilo, -C(0)NR 2, -R11, -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, y -NR 2 en donde cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-4. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente composiciones que contienen compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables, que se metabolizan en fumarato de monometilo con ciertos parámetros farmacocinéticos y métodos para tratar, profilaxis, o mejora de enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis múltiple utilizando tales composiciones en un sujeto, en donde si las composiciones contienen fumarato de dimetilo, la cantidad total de fumarato de dimetilo en las composiciones oscila de alrededor de 43% p/p a alrededor de 95% p/p.
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