MX2014007700A - Nueva combinacion. - Google Patents
Nueva combinacion.Info
- Publication number
- MX2014007700A MX2014007700A MX2014007700A MX2014007700A MX2014007700A MX 2014007700 A MX2014007700 A MX 2014007700A MX 2014007700 A MX2014007700 A MX 2014007700A MX 2014007700 A MX2014007700 A MX 2014007700A MX 2014007700 A MX2014007700 A MX 2014007700A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- benazepril
- pimobendan
- dose combination
- fixed dose
- pellets
- Prior art date
Links
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 claims abstract description 68
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 41
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 claims description 30
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 16
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- -1 2- (4-methoxyphenyl) -1H-benzimidazol-5-yl Chemical group 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 3
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 3
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940106857 vetmedin Drugs 0.000 description 2
- HDZOBAOPAVYPNF-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;1h-pyridazin-6-one Chemical class O=C1C=CC=NN1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 HDZOBAOPAVYPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000264877 Hippospongia communis Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044640 Tricuspid valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010955 robust manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Edible Oils And Fats (AREA)
Abstract
La invención se refiere a una nueva combinación de dosis fija de benazeprilo con pimobendan.
Description
NUEVA COMBINACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una nueva combinación de benazeprilo con pimobendan, y los usos y procedimientos para la fabricación de tal combinación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El benazeprilo, ácido ( (3S) -3- ( (2S) -l-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino) -2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-il) acético, es rápidamente absorbido del tubo gastrointestinal y se hidroliza a benazeprilato, un inhibidor altamente especifico y potente de la enzima conversora de angiotensina (ACE) . Está indicado para el tratamiento de insuficiencia cardiaca en perros. Está comercialmente disponible como comprimidos recubiertos de película Fortekor® o comprimidos aromatizados.
El pimobendan, (4 , 5-dihidro-6- (2- ( 4-metoxifenil ) -1H-bencimidazol-5-il) -5-metil-3 (2H) ) -piridazinona, un derivado de la bencimidazol-piridazinona, es una sustancia inotrópica no simpatomimética de no glucósido con potentes propiedades vasodilatadoras. Se indica para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva canina que se origina a partir de insuficiencia valvular (regurgitación mitral y/o tricuspídea) o cardiomiopatía dilatada. Está comercialmente
disponible como comprimidos masticables o cápsulas bajo el nombre de marca Vetmedin®.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Es bien reconocido por los veterinarios y propietarios de mascotas que la administración por via oral de medicaciones a mascotas pueden ser muy problemática. El proporcionar medios para simplificar la administración de medicinas a pacientes mascota puede garantizar que los tratamientos se administren de forma fidedigna, que la experiencia para el propietario y la mascota sea positiva y, por consiguiente, la calidad de vida de las mascotas sea óptima.
La combinación de dos terapias recomendadas esenciales en una única forma de dosificación para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros proporcionaría tremendas ventajas, ya que permitiría una administración más conveniente y reduciendo el número de comprimidos aumentaría el cumplimiento con la pauta terapéutica múltiple propuesta por cardiólogos veterinarios.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar una combinación de dosis fija que combine benazeprilo, por ejemplo, en su forma de clorhidrato, y pimobendan. Un fármaco de combinación de dosis fija sería conveniente de usar, mejoraría el cumplimiento veterinario y del propietario de la mascota y los resultados del
tratamiento .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Cuando se combinan dos principios activos en una única forma de dosificación existe la posibilidad de interacciones entre los dos principios activos, además de entre los principios activos e inactivos. Además, los dos activos pueden tener diferentes características de degradación que pueden conducir a cuestiones de estabilidad química de la forma de dosificación final. Además, los perfiles de liberación de los dos activos pueden ser diferentes, que a su vez tendrán impacto en la eficacia y seguridad farmacológica de los fármacos. La combinación de dos principios activos diferentes en una forma de dosificación fija es un reto técnico y tienen que vencerse varios obstáculos antes de obtener una combinación de dosis fija de fármacos que combine eficacia farmacológica y estabilidad del fármaco adecuada y pueda producirse por un procedimiento de fabricación fidedigno y robusto.
Ambos principios activos usados según la presente invención son difíciles para formular fármacos. Pimobendan es un fármaco poco soluble en agua y cuando se administra muestra alta variabilidad intra- e inter-individual . El clorhidrato de benazeprilo tiene un sabor fuertemente amargo, es susceptible a hidrólisis e incompatible con componentes
que tienen un grupo amino.
Después de amplias pruebas, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente una combinación de dosis fija que integra ventajosamente todas las características anteriores produciendo un tratamiento práctico y conveniente. La combinación demuestra perfil de estabilidad y liberación óptimo de ambos principios activos y es un producto de procedimiento de fabricación fidedigno y robusto. Además, la combinación de dosis fija de la invención es sorprendentemente pequeña en tamaño y muestra excelente palatabilidad, asegurando así la facilidad de administración.
En un primer aspecto la presente invención proporciona una combinación de dosis fija que comprende clorhidrato de benazeprilo y pimobendan, por ejemplo, en una relación de 2:1, por ejemplo, clorhidrato de benazeprilo en una cantidad de 1 a 20 mg, por ejemplo, 2,5, 5 ó 10 mg, y pimobendan en una cantidad de 1 a 10 mg, por ejemplo, 1,25, 2,5 ó 5 mg, combinación de dosis fija que está en forma de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de dos capas. Preferentemente el comprimido, por ejemplo, comprimido de dos capas, comprende 1,25 mg de pimobendan y 2,5 mg de clorhidrato de benazeprilo, o 5 mg de pimobendan y 10 mg de clorhidrato de benazeprilo.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de una combinación de dosis fija que comprende
clorhidrato de benazeprilo y pimobendan, por ejemplo, en forma de un comprimido, por ejemplo, comprimido de dos capas, para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros, por ejemplo, de insuficiencia cardiaca congestiva en el estadio 2 y 3 de ISACHC (clase II, III y IV modificada de la Asociación del Corazón de Nueva York, clase C y D de ACVIM) debido a insuficiencia de la válvula auriculoventricular o cardiomiopatia dilatada en perros.
En todavía otro aspecto la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una combinación de dosis fija que comprende clorhidrato de benazeprilo y pimobendan en forma de un comprimido de dos capas, en el que (a) se obtiene una formulación de pimobendan, por ejemplo, en forma de un gránulo, (b) se obtiene una formulación de clorhidrato de benazeprilo, por ejemplo, en forma de una pella, por ejemplo, que comprende otros excipientes farmacéuticos, y (c) la formulación de pimobendan y clorhidrato de benazeprilo se comprimen juntas para formar un comprimido de dos capas .
Estas y otras características, ventajas y objetivos de la presente invención se entenderán y apreciarán adicionalmente por aquellos expertos en la materia por referencias a la siguiente memoria descriptiva y reivindicaciones .
Como se usa en el presente documento, el término "fármaco" significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento o principio activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y que es adecuado para administración a un mamífero, por ejemplo, un animal de compañía, por ejemplo, un perro. Tales fármacos deben administrarse en una "cantidad terapéuticamente eficaz".
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad o concentración que es eficaz en reducir, eliminar, tratar, prevenir o controlar los síntomas de una enfermedad o afección que afecta a un mamífero. El término "controlar" pretende referirse a todos los procedimientos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de las enfermedades y afecciones que afectan al mamífero. Sin embargo, "controlar" no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y afección, y pretende incluir tratamiento profiláctico .
La cantidad terapéuticamente eficaz apropiada es conocida para un experto habitual en la materia, ya que la cantidad varía con el animal de compañía tratado y la indicación que está siendo tratada.
Como se usa en el presente documento, el término
"excipiente" significa un componente farmacéuticamente aceptable que se usa comúnmente en la tecnología farmacéutica para preparar formulaciones de dosificación orales granuladas y/o sólidas, por ejemplo, pellas o comprimidos. Ejemplos de categorías de excipientes incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, cargas y diluyentes. Un experto habitual en la materia puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosificación oral granulada y/o sólida, por ejemplo, pella o comprimido. La cantidad de cada excipiente usada puede variar dentro de intervalos convencionales en la materia. Las siguientes referencias que se incorporan todas por este documento por referencia desvelan técnicas y excipientes usados para formular formas de dosificación orales. Véase The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, Ro e y col., Eds . , American Pharmaceuticals Association (2011) ; y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000) .
El principio activo benazeprilo se suministra generalmente en su forma de clorhidrato.
Excipientes adecuados para formular la capa de benazeprilo de la formulación de dosis fija de la invención
incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en la patente europea EP 1 490 037 que se incorpora por este documento por referencia.
Las pellas de benazeprilo pueden prepararse según un procedimiento descrito en la patente europea EP 1 490 037 que se incorpora por este documento por referencia.
El procedimiento para la producción de pellas de benazeprilo puede realizarse del siguiente modo:
(a) partículas de sabor neutro, fisiológicamente aceptables, sólidas, de grano fino con un diámetro promedio inferior a 0,8 mm, por ejemplo, de 0,05 a 0,8 mm, o 0,09 a 0,8 mm, preferentemente 0,15 a 0,4 mm, se recubren con benazeprilo,
(b) las partículas recubiertas con benazeprilo obtenidas en a) se recubren adicionalmente con una capa enmascaradora protectora que consiste en una matriz de polímero fisiológicamente aceptable.
Materiales de vehículo fisiológicamente aceptables adecuados para producir las partículas incluyen, pero no se limitan a, celulosa, almidón, sacarosa, lactosa u otros tipos de azúcar diferente. Preferentemente, se usan partículas hechas de celulosa microcristalina, por ejemplo, como están comercialmente disponibles bajo el nombre Celphere CP203®, por ejemplo, de la empresa ASAHI, Japón.
Con el fin de recubrir las partículas, el benazeprilo se disuelve convenientemente en un disolvente fisiológicamente aceptable adecuado, o mezcla de disolventes, por ejemplo, un alcohol volátil, o mezcla de alcohol-agua, por ejemplo, etanol : agua (1:1), y se aplica a las partículas por un procedimiento de pulverización. Disolventes adecuados son conocidos para aquellos expertos en la materia, se prefieren disolventes fácilmente volátiles. Después del procedimiento de pulverización, el disolvente o mezcla de disolventes se elimina, preferentemente bajo condiciones cuidadosas, por ejemplo, a vacio. Después del procedimiento de secado, las pellas pueden tamizarse adicionalmente .
Las partículas recubiertas con benazeprilo se recubren preferentemente adicionalmente con un protector, por ejemplo, capa enmascaradora, que consiste en una matriz de polímero fisiológicamente aceptable.
Polímeros que son adecuados para el enmascaramiento son conocidos para aquellos expertos en la materia. Clases adecuadas de polítnero incluyen, pero no se limitan a, Shellac, un polímero basado en celulosa, ácido acrílico o ácido metacrílico, anhídrido de ácido maleico, polivinilpirrolidona o poli (alcohol vinílico) . También pueden considerarse otros polímeros, por ejemplo, polímeros basados en celulosa, por ejemplo, producidos a partir de acetato-
ftalato de celulosa o acetato-éter N,N-di-n-butilhidroxipropilico de celulosa. Los materiales de partida para polímeros basados en un ácido acrilico o ácido metacrilico pueden ser copolimero de metacrilato / ácido metacrilico, copolimero de 2-metil-5-vinil-piridina / metacrilato / ácido metacrilico, copolimero de metacrilato de metilo / ácido metacrilico, copolimero de metacrilato de metilo / ácido metacrilico, copolimero de metacrilato de metilo / anhídrido de ácido maleico o copolimero de metacrilato de metilo / anhídrido de ácido maleico.
Los polímeros basados en un ácido acrilico o ácido metacrilico se usan preferentemente según la presente invención, por ejemplo, productos de polimerización de ácido acrilico y ésteres de ácido acrilico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, por ejemplo, como están comercialmente disponibles bajo los nombres Eudragit® E, L o S de la empresa Rohm, Darmstadt, Alemania. Eudragit® E es un polímero catiónico de metacrilato de dimetilaminoetilo y un éster de ácido metacrilico neutro. Eudragit ®L y S son copolímeros aniónicos de ácido metacrilico y éster metílico de ácido metacrilico. Eudragit ®E 100 es un polímero catiónico dependiente del pH que se disuelve en los jugos gástricos a un valor de pH ácido de hasta pH 5,0. Por encima de pH 5,0 puede hincharse. Se conoce en forma de polvo y está
comercialmente disponible como Eudragit® EPO. Eudragit® EPO tiene la ventaja de que el procedimiento puede llevarse a cabo en un medio acuoso y sin disolventes orgánicos.
El enmascaramiento se efectúa disolviendo Shellac o el polímero en un disolvente orgánico, opcionalmente añadiendo agua, pulverizando la disolución sobre las partículas que ya están recubiertas por benazeprilo. El disolvente o mezcla de disolventes se elimina posteriormente bajo condiciones cuidadosas, por ejemplo, a vacío.
Disolventes orgánicos adecuados para la disolución del polímero son, por ejemplo, disolventes que son relativamente fácilmente volátiles, por ejemplo, uno o más de los siguientes: metanol, etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol , propilenglicol , fenol, acetona, ácido acético, anhídrido de ácido acético, nitrometano, etilendiamina, ácido acético-Cellosolve, por ejemplo, una mezcla de acetona - etanol, por ejemplo, en una relación de 1:1. Se obtienen resultados muy buenos añadiendo agua, por ejemplo, aproximadamente 1 a 5 partes en volumen de agua a 10 a 50 partes en volumen de disolvente orgánico. Se prefieren mezclas de agua - acetona, por ejemplo, en una relación de 1:30.
Ventajosamente pueden usarse suspensiones o disoluciones acuosas, por ejemplo, el recubrimiento puede
llevarse a cabo con Eudragit® EPO a partir de una suspensión acuosa. Según este procedimiento se combinan óptimamente aspectos de seguridad, protección medioambiental y ventajas económicas.
Ventajosamente, el tamaño de las partículas del vehículo está en el intervalo de menos de 0,8 mm, por ejemplo, de 0,05 a 0,8 mm, o 0,09 a 0,8 mm, preferentemente 0,15 a 0,4 mm de diámetro.
Tales partículas doblemente recubiertas, por ejemplo, primero recubiertas con benazeprilo y luego con la matriz de polímero, pueden procesarse adicionalmente con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, por ejemplo, cargas, disgregantes, deslizantes y/o lubricantes, para obtener una mezcla, por ejemplo, mezcla seca, para formar una capa del comprimido final, por ejemplo, comprimido de dos capas, de la invención .
La cantidad de pellas de benazeprilo en la capa de benazeprilo está convenientemente entre el 5 y el 75 %, por ejemplo, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, o más, en peso de la capa .
Según un aspecto de la invención, el tamaño de partícula de todos los excipientes puede ajustarse al de las pellas de benazeprilo, por ejemplo, conteniendo 5 % de benazeprilo, por ejemplo, a un tamaño de 200 µp? a 400 µp?, por
ejemplo, entre 200 µta y 350 µt, para evitar la segregación durante la compresión.
Excipientes adecuados para formular la capa de pimobendan de la combinación de dosis fija de la invención incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en la solicitud de patente publicada WO 2010/055119 que se incorpora por este documento por referencia.
La capa de pimobendan puede prepararse según un procedimiento descrito en el presente documento más adelante usando excipientes adecuados conocidos para aquellos expertos en la materia y e emplificados más adelante.
Según un aspecto de la invención, la capa de pimobendan puede obtenerse por un procedimiento de granulación por pulverización. Por ejemplo, el pimobendan puede introducirse al gránulo parcialmente a partir de una disolución acuosa/etanólica y parcialmente a partir de una suspensión acuosa. Pueden añadirse cantidades apropiadas de aglutinantes, cargas y lubricantes, por ejemplo, hipromelosa, lactosa, almidón y/o estearato de magnesio para garantizar la compresibilidad. Pueden añadirse cantidades apropiadas de un ácido, por ejemplo, ácido orgánico, por ejemplo, ácido succinico, aglutinantes y disgregantes, por ejemplo, Kollidon VA64 y/o croscarmelosa sódica para garantizar la disgregación de comprimidos y la disolución de pimobendan a partir de las
combinaciones de dosis fija, por ejemplo, en forma de comprimidos, por ejemplo, comprimidos de dos capas, de la invención .
Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden añadirse a la formulación de benazeprilo y/o de pimobendan que forman parte de la combinación de dosis fija de la invención.
Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, hipromelosa, por ejemplo, Pharmacoat 603; celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA) , copovidona, por ejemplo, Kollidon VA64; hidroxipropilcelulosa, hidroxiletilcelulosa e hidroxilpropilmetilcelulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI) ; sacarosa; dextrosa; almidón de maíz; almidón pregelatinizado; jarabe de maíz; polisacáridos ; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 %, por ejemplo, el 10-40 % en peso de la composición.
Ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; almidón de maíz; almidón pregelatinizado; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo,
polivinilpirrolidona o crospovidona reticuladas; POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ) ; carboximetilcelulosa sódica o croscarmelosa sódica reticuladas, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa cálcica reticulada; polisacáridos de soja; y goma guar. El disgregante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición.
Ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar glas; azúcar compresible; dextratos; dextrina; dextrosa; lactosa; lactosa monohidratada; manitol; celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH101 o PH102; celulosa en polvo; sorbitol; sacarosa y talco. La carga y/o diluyente, por ejemplo, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 80 % en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente el 15 %, 25 %, 35 % o 45 % a aproximadamente el 60 % en peso de la composición.
Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, por ejemplo, Aerosil 200; trisilicato de magnesio; almidones; talco; fosfato de calcio tribásico; estearato de magnesio; estearilfumarato de sodio;
estearato de aluminio; estearato de calcio; carbonato de magnesio; óxido de magnesio; polietilenglicol ; celulosa en polvo y celulosa microcristalina . El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición; el deslizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso.
En ciertas realizaciones a modo de ejemplo de la presente invención, la composición puede comprender excipientes adicionales comúnmente encontrados en composiciones farmacéuticas, ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, agentes antimicrobianos, colorantes, inhibidores enzimáticos, estabilizadores, conservantes, aromas, edulcorantes y otros componentes .
Estos excipientes adicionales pueden comprender de aproximadamente el 0,05-11 % en peso de la composición farmacéutica total, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 2 % en peso de la composición total. Los antioxidantes, agentes antimicrobianos, colorantes, inhibidores enzimáticos, estabilizadores o conservantes normalmente proporcionan hasta aproximadamente el 0,05-1 % en peso de la composición farmacéutica total. Los edulcorantes o aromatizantes normalmente proporcionan hasta aproximadamente
el 2 , 5 % o el 5 % en peso de la composición farmacéutica total .
Según la invención se usan cantidades terapéuticamente eficaces de benazeprilo y pimobendan, por ejemplo, 1 a 20 mg, por ejemplo, 2,5, 5 ó 10 mg de benazeprilo por combinación de dosis fija, y 1 a 10 mg, por ejemplo, 1,25, 2,5 ó 5 mg de pimobendan, por ejemplo, en forma de un comprimido, por ejemplo, comprimido de dos capas.
En un aspecto de la invención, la combinación de dosis fija, por ejemplo, en forma de un comprimido, por ejemplo, comprimido de dos capas, se administra a un perro en necesidad de tal tratamiento en una cantidad de 0,25 a 0,5 mg de benazeprilo/kg y 0,125 a 0,25 mg de pimobendan por kg, por ejemplo, dos veces al día, por ejemplo, 12 horas separadas, por ejemplo, por la mañana y por la noche.
Las combinaciones de dosis fija de la invención son útiles para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en perros, por ejemplo, de insuficiencia cardiaca congestiva en el estadio 2 y 3 de ISACHC (clase II, III y IV modificada de la Asociación del Corazón de Nueva York, clase C y D de ACVIM) debido a insuficiencia de la válvula auriculoventricular o cardiomiopatia dilatada en perros .
Las combinaciones de dosis fija de la invención
muestran sorprendentemente buenas características de liberación de benazeprilo y pimobendan, por ejemplo, con eficacia y seguridad comparable a los principios activos benazeprilo y pimobendan administrados solos como productos individuales, por ejemplo, como están comercialmente disponibles bajo los nombres Fortekor® y Vetmedin®.
Otro objetivo de la invención se refiere a procedimientos para producir los comprimidos de dos capas descritos anteriormente en este documento.
Las capas de comprimido que comprenden pimobendan pueden prepararse disolviendo y/o suspendiendo pimobendan en un líquido de granulación, por ejemplo, etanol o mezcla de etanol/agua, junto con cantidades apropiadas de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido orgánico, por ejemplo, ácido succínico, un tensioactivo, por ejemplo, tensioactivo no iónico, por ejemplo, polisorbato 80, y/o un aglutinante, por ejemplo, Kollidon VA64. El líquido de granulación puede pulverizarse sobre una mezcla seca que comprende disgregantes, cargas y otros excipientes convenientemente usados por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, almidón, lactosa y/o colorante, por ejemplo, colorante de óxido de hierro, por ejemplo, marrón de óxido de hierro. Los gránulos pueden tamizarse después de secarse y puede añadirse una mezcla seca de aglutinantes, por ejemplo, sílice
coloidal, aromas, por ejemplo, aromas de carne, pescado, queso o vegetarianos naturales o sintéticos, y lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio.
Las pellas de benazeprilo pueden obtenerse convenientemente por aquellos expertos en la materia según el procedimiento descrito anteriormente en este documento y en el documento EP 1 490 037 que se incorpora por este documento por referencia.
Las capas de comprimido que comprenden clorhidrato de benazeprilo pueden prepararse usando pellas de benazeprilo que contienen, por ejemplo, el 2,5, 5, 10, 20, 30 o el 35 %, preferentemente el 5, 10 o el 20 %, incluso más preferentemente el 5 % de benazeprilo, que se mezclan con cantidades apropiadas de cargas, disgregantes,, lubricantes, deslizantes y aromas, por ejemplo, celulosa microcristalina, crospovidona, sacarosa, por ejemplo, como están comercialmente disponibles bajo el nombre azúcar Di-Pac, sílice coloidal y/o estearato de magnesio, para obtener una mezcla, por ejemplo, mezcla seca, que contiene el principio activo benazeprilo en forma de pellas de benazeprilo.
En la máquina de formación de comprimidos rotatoria, la granulación de la primera capa, por ejemplo, que comprende el gránulo de pimobendan, puede colocarse en la tolva y la máquina puede ajustarse hasta que se alcance el peso deseado,
entonces la segunda tolva puede llenarse con mezcla seca de pellas de benazeprilo, y la máquina puede ajustarse hasta que se obtiene el peso de comprimido correcto. Se apreciará por aquellos expertos en la materia que cada capa necesita corrección precisa para lograr la uniformidad de dosificación para ambos activos.
Preferentemente, la relación de la fuerza de compresión aplicada durante la compresión del comprimido de dos capas se realiza a una fuerza de 8 a 50 kN, por ejemplo, a una fuerza de 8, 10 ó 17 a 30 kN, por ejemplo, a una fuerza de 17 a 29 kN.
En un aspecto de la invención, los comprimidos, por ejemplo, comprimidos de dos capas, por ejemplo, ranurados, son de tamaño sorprendentemente pequeño. Por ejemplo, un comprimido de dos capas que contiene 1,25 mg de pimobendan y 2,5 mg de benazeprilo puede tener una anchura de 6,5 a 7 mm, por ejemplo, 6,6 a 6,8 mm, una longitud de 11,5 a 12 mm, por ejemplo, 11,6 a 11,8 mm, y un espesor de 4,0 a 4,5 mm. Un comprimido de dos capas que contiene 5 mg de pimobendan y 10 mg de benazeprilo puede tener una anchura de 10 a 10,5 mm, por ejemplo, 10,0 a 10,2 mm, una longitud de 19 a 19,5 mm, por ejemplo, 19,0 a 19,2 mm, y un espesor de 6,5 a 7,5 mm.
En otro aspecto de la invención, los comprimidos de dos capas obtenidos mediante el procedimiento anteriormente
descrito en este documento son estables a condiciones de VICH 30 °C/65° de hr, por ejemplo, durante 6, 12 ó 24 meses, por ejemplo, durante 12 meses. En todavía otro aspecto, los comprimidos de la invención son estables a condiciones de VICH 25 °C/60 % de HR, por ejemplo, durante 24, 36 ó 48 meses, por ejemplo, durante 36 meses.
En todavía otro aspecto de la invención, los comprimidos se envasan en material de envasado adecuado, por ejemplo, para garantizar la seguridad y estabilidad, por ejemplo, en envases a prueba de niños, por ejemplo, hechos de aluminio, por ejemplo, en envases alveolados de alu-alu, como convenientemente se usan por aquellos expertos en la materia.
Las combinaciones de dosis fija de la invención se describen por las siguientes realizaciones de la invención que solas o en combinación contribuyen a resolver el objetivo de la invención:
1. Una combinación de dosis fija que comprende clorhidrato de benazeprilo y pimobendan en forma de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de dos capas.
2. Una combinación de dosis fija según el párrafo 1 enumerado que es estable durante 24 meses, por ejemplo, durante 36 meses a 25 °C.
3. Una combinación de dosis fija de cualquier párrafo enumerado precedente que comprende 1 a 10 mg de
pimobendan y 1 a 20 mg de clorhidrato de benazeprilo.
4. Una combinación de dosis fija de cualquier párrafo enumerado precedente que comprende 1,25 mg de pimobendan y 2,5 mg de clorhidrato de benazeprilo, o 2,5 mg de pimobendan y 5 mg de clorhidrato de benazeprilo, o 5 mg de pimobendan y 10 mg de clorhidrato de benazeprilo.
5. Una combinación de dosis fija de cualquier párrafo enumerado precedente en la que la capa de benazeprilo contiene el principio activo clorhidrato de benazeprilo en forma de pellas de benazeprilo.
6. Una combinación de dosis fija de cualquier párrafo enumerado precedente en la que la capa de pimobendan está en forma de un gránulo.
7. Una combinación de dosis fija de cualquier párrafo enumerado precedente para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros .
8. Una combinación de dosis fija de cualquier párrafo enumerado precedente para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros en la que la combinación de dosis fija se administra dos veces al dia, por ejemplo, 12 horas separadas, por ejemplo, por la mañana y por la tarde.
9. Una combinación de dosis fija de cualquier
párrafo enumerado precedente para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros en la que las características de liberación de clorhidrato de benazeprilo y pimobendan de la combinación de dosis fija son equivalentes a las características de liberación de clorhidrato de benazeprilo y pimobendan cuando se administran como productos individuales.
10. Uso de una combinación de dosis fija de cualquier párrafo enumerado precedente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva en perros.
11. Un procedimiento de fabricación de una combinación de dosis fija en el que
a) se obtiene un gránulo de pimobendan,
b) se obtienen pellas de clorhidrato de benazeprilo,
c) las pellas de benazeprilo obtenidas en b) se mezclan adicionalmente con excipientes para obtener una mezcla, y
d) el gránulo y la mezcla obtenida en a) y c) se comprimen juntos para obtener un comprimido de dos capas .
12. Un procedimiento de tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva en perros que comprende
administrar una combinación de dosis fija de una cualquiera de las enumeradas en el párrafo 1 a 6.
13. Un procedimiento según se enumera en el párrafo 12 en el que la combinación de dosis fija se administra dos veces al día, por ejemplo, separada 12 horas, por ejemplo, por la mañana y por la tarde.
14. Un procedimiento según se enumera en el párrafo 12 ó 13 en el que las características de liberación de clorhidrato de benazeprilo y pimobendan de la combinación de dosis fija son equivalentes a las características de liberación de clorhidrato de benazeprilo y pimobendan cuando se administran como productos individuales.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplos
La composición de dos formulaciones preparadas usando diferentes procedimientos tecnológicos se muestra en la Tabla 1. Se realizaron pruebas de estabilidad de las muestras descritas, los resultados del estudio se presentan en la Tabla 2.
Tabla 1: Composición detallada de los Ejemplos 1 y 2
Ejemplo 1: Comprimido de una capa con 5 mg pimobendan y 20 mg de benazeprilo
Ejemplo 2: Comprimido de dos capas con 5 mg pimobendan y 20 mg de benazeprilo
*Alternativamente puede usarse una formulación de peí de 5 % de benazeprilo.
#Alternativamente puede usarse aroma de carne, pescado o queso natural o sintético.
Breve descripción del procedimiento:
Ejemplol: Se preparan gránulos de pimobendan disolviendo una primera parte de pimobendan, ácido succinico y polisorbato 80 en etanol. Una segunda parte de pimobendan se dispersa en agua para obtener suspensión de pimobendan. Se mezcla dispersión de agua de hipromelosa con suspensión de pimobendan para obtener la suspensión de agua final de pimobendan e hipromelosa. La disolución de etanol preparada y la suspensión de agua se pulverizan sobre la mezcla seca de almidón, lactosa, croscarmelosa sódica y colorante. Los gránulos se tamizan después de secarse y se añade la mezcla seca de aglutinante, aroma vegetariano, sílice coloidal y estearato de magnesio. Se mezclan 870 mg de gránulos de pimobendan (que contienen 5 mg de pimobendan) y 100 mg de pellas de benazeprilo (que contienen 20 mg de benazeprilo) , y se comprimen en comprimidos de una capa con el peso total de 970 mg.
Ejemplo 2: Describe los comprimidos de dos capas de pimobendan y benazeprilo. Las mezclas se preparan por separado. El procedimiento para los gránulos de pimobendan es el mismo que en el Ejemplo 1. Pellas de benazeprilo (que contienen 20 mg de benazeprilo) se mezclan con celulosa microcristalina, el aglutinante copovidona, aroma vegetariano
seco, sílice coloidal y ácido esteárico.
En la máquina de formación de comprimidos rotatoria, la granulación de la primera capa se dispone en la tolva y la máquina se ajusta hasta que se alcanza el peso deseado, entonces la segunda tolva puede llenarse con mezcla seca de pellas de benazeprilo, y se sigue el mismo procedimiento hasta que se obtiene el peso de comprimido correcto. Como el " peso está relacionado con el volumen de relleno, cada capa necesita corrección precisa para lograr uniformidad de dosificación para ambos activos.
Tabla 2: Resultados de estabilidad
* BNZ = clorhidrato de benazeprilo, ** PMB = pimobendan Los resultados del estudio de estabilidad a la tensión del Ejemplo 1 y Ejemplo 2 se presentan en la tabla anterior. La estabilidad del producto se refleja y evalúa por el aumento de producto de degradación hidrolítico de benazeprilo la impureza C. Solo se observa que esta impureza muestra tendencias crecientes, otras impurezas que se detectaron
están presentes como sustancias relacionadas, o no muestran ninguna tendencia creciente.
Los niveles de impureza C son significativamente menores para la formulación de comprimido de dos capas.
La optimización adicional con respecto a la estabilidad química se hizo según el Ejemplo 3, que tiene composición similar al Ejemplo 2, solo que se usó 5 % de pellas de benazeprilo, en lugar de 20 % de pellas de benazeprilo. Los resultados se presentan en la siguiente Tabla 3, como % de de impureza C formada.
Tabla 3: Estabilidad química del Ejemplo 1, 2 y 3
Los resultados, obtenidos a condiciones de tensión elegidas, defienden el uso de 5 % de pellas de benazeprilo en lugar de 20 % de pellas de benazeprilo. Con esta optimización, los niveles de impureza C formada se reducen del previamente de aproximadamente el 2 % al 1 % final.
Los presentes inventores han detectado los productos de degradación por UPLC equipado con columna BEH ShieldRPl8, 1,7 um, 100 x 2,1 mm, que se mantuvo en un horno de columna a 55 °C. La fase móvil A consistió en una mezcla de metanol, agua, ácido
acético en la relación de volumen de 200:800:0,2 y 0,81 g de bromuro de tetrabutilamonio y la fase móvil B consistió en una mezcla de metanol, agua y ácido acético en la relación 800:200:0,2 (V/V/V) y 0,81 g de bromuro de tetrabutilamonio. La velocidad de flujo fue 0,5 ml/min, usando el siguiente gradiente:
y la longitud de onda de detección fue 240 y 330 nm. Ejemplo 4: Pellas de benazeprilo se preparan según el siguiente procedimiento:
4.1 Preparación de una disolución de benazeprilo
Composición Peso
HC1 de benazeprilo (sustancia activa) 2,856 kg
Excipientes
etanol al 96 % 8,16 kg agua 12,24 kg polivinilpirrolidona 1,071 kg
Se mezclan etanol y agua en un recipiente hasta que se forma una disolución homogénea. Se añade clorhidrato de benazeprilo a la mezcla de disolventes y se agita durante 5 minutos hasta que se obtiene una disolución transparente. Posteriormente se añade polivinilpirrolidona y se agita durante otros 10 minutos hasta que se obtiene una disolución
transparente .
4.2 Recubrimiento de partículas con benazeprilo
Excipientes Peso
Celphere CP 203®* 31,15 kg Celphere® es un producto comercial de la empresa ASAHI,
Japón. Consiste en partículas o pellas de celulosa microcristalina redondas.
Las pellas de Celphere® se colocan en un equipo de lecho fluidizado y se calientan a una temperatura del producto de 35 °C. La cantidad requerida de disolución de benazeprilo obtenida en la etapa 4.1 (23,9 kg) se pulveriza sobre las pellas. Después de la pulverización, las pellas se secan a una temperatura de admisión de 55 °C hasta que se obtiene una humedad residual de <4 %. Las pellas se tamizan posteriormente a través de un tamiz de 0,5 mm. El rendimiento de pellas de benazeprilo es >95 %.
4.3 Enmascaramiento de las partículas
Excipientes Peso
laurilsulfato de sodio 0,75 kg sebacato de dibutilo 1,61 kg
Eudragit EPO®* 10,71 kg
Siloid 244 FP® 4,28 kg agua 89,75 kg
Aerosil 200® 0,26 kg
Eudragit® es un producto comercial de la empresa Rohm, Alemania. Consiste en copolimero de metacrilato de butilo -metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) - metacrilato de metilo (1:2:1). Siloid 244 FP® es un dióxido de silicio precipitado que es obtenible de la empresa Grace GmbH, en Worms, Alemania. Aerosil 200® es dióxido de silicio coloidal de la empresa Degussa en Fráncfort/Meno, Alemania.
Se disuelven laurilsulfato de sodio y sebacato de dibutilo en 89,75 kg de agua. Posteriormente se añade Eudragit EPO® a la disolución y se agita cuidadosamente durante al menos 3 horas hasta que se obtiene una suspensión homogénea. Se añade Siloid 244 FP® y la mezcla se agita hasta que se produce una suspensión homogénea. Con el fin de eliminar partículas grandes de la suspensión, la disolución se tamiza a través de un tamiz de 1,0 mm antes del recubrimiento de la pella de benazeprilo. Durante el procedimiento de recubrimiento entero, la suspensión de pulverización se agita cuidadosamente, de manera que no puedan sedimentar partículas en el recipiente. Entonces, 35 kg de pellas de benazeprilo se cargan en el equipo de lecho fluidizado y se calientan a una temperatura de producto de 28 °C. La suspensión de recubrimiento se pulveriza sobre las pellas de benazeprilo. Después de la pulverización, las pellas se secan a una temperatura de admisión de .55 °C hasta que se obtiene una humedad residual de <4 % . Las pellas se criban posteriormente a través de
un tamiz de 0,5 mm. El rendimiento de pellas de benazeprilo es >90 %. Con el fin de evitar la adhesión de las pellas de sabor enmascarado durante el almacenamiento, 0,26 kg de Aerosil 200® se tamizan sobre las pellas a través de un tamiz de 1,4 mm. La mezcla seca se mezcla durante 10 minutos en una mezcladora de tambor.
Ejemplos 5, 6 y 7:
1 se eliminará durante el procedimiento
2 alternativamente puede usarse aroma de carne, pescado o queso natural o sintético
Ejemplos 5, 6 y 7:
Se preparan gránulos de pimobendan disolviendo una primera parte de pimobendan, ácido succinico y polisorbato 80 en etanol. Una segunda parte de pimobendan se dispersa en agua para obtener suspensión de pimobendan. Se mezcla dispersión en agua de hipromelosa con suspensión de pimobendan para obtener la suspensión en agua final de pimobendan y hipromelosa. La disolución de etanol preparada y la suspensión en agua se pulverizan sobre la mezcla seca de almidón, lactosa, croscarmelosa sódica y colorante. Los gránulos se tamizan después de secar y se mezclan con copovidona, croscarmelosa sódica, aroma, sílice coloidal y estearato de magnesio para obtener la capa de pimobendan.
Las pellas de benazeprilo (que contienen 5 % de benazeprilo) se mezclan con celulosa microcristalina, sacarosa para compresión directa, crospovidona, sílice coloidal y estearato de magnesio para obtener una mezcla de benazeprilo .
En la máquina de formación de comprimidos rotatoria, la capa de pimobendan se coloca en la tolva y la máquina se ajusta hasta que se logra el peso deseado, entonces la
segunda tolva se llena con la mezcla de benazeprilo y se sigue el mismo procedimiento hasta que se obtiene el peso de comprimido correcto. Ambas capas are comprimen para formar comprimidos de dos capas.
Claims (12)
1.- Una combinación de dosis fija que comprende clorhidrato de benazeprilo y pimobendan en forma de un comprimido de dos capas.
2.- Una combinación de dosis fija de la reivindicación 1 que es estable durante 36 meses a 25 °C.
3.- Una combinación de dosis fija de la reivindicación 1 ó 2 que comprende 5 mg de pimobendan y 10 mg de clorhidrato de benazeprilo.
4. - Una combinación de dosis fija de la reivindicación 1 ó 2 que comprende 1,25 mg de pimobendan y 2,5 mg de clorhidrato de benazeprilo.
5. - Una combinación de dosis fija de cualquier reivindicación precedente en la que la capa de benazeprilo contiene el principio activo clorhidrato de benazeprilo en forma de pellas de benazeprilo.
6.- Una combinación de dosis fija de cualquier reivindicación precedente en la que la capa de pimobendan está en forma de un gránulo.
7.- Una combinación de dosis fija de cualquier reivindicación precedente para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros.
8. - Uso de una combinación de dosis fija de cualquier reivindicación precedente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros.
9. - Un procedimiento de fabricación de una combinación de dosis fija en el que a) se obtiene un gránulo de pimobendan, b) se obtienen pellas de clorhidrato de benazeprilo, c) las pellas de benazeprilo obtenidas en b) se mezclan adicionalmente con excipientes para obtener una mezcla, y d) el gránulo y la mezcla obtenidos en a) y c) se comprimen juntos para obtener un comprimido de dos capas .
10. - Un procedimiento de tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en perros que comprende administrar una combinación de dosis fija de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
11. - Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la combinación de dosis fija se administra dos veces al día .
12. - Un procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que las características de liberación de clorhidrato de benazeprilo y pimobendan de la combinación de dosis fija son equivalentes a las características de liberación de clorhidrato de benazeprilo y pimobendan cuando se administran como productos individuales.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11195015 | 2011-12-21 | ||
| EP12185714 | 2012-09-24 | ||
| PCT/EP2012/076100 WO2013092673A2 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-19 | New combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2014007700A true MX2014007700A (es) | 2014-08-21 |
| MX365621B MX365621B (es) | 2019-06-07 |
Family
ID=47552987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2014007700A MX365621B (es) | 2011-12-21 | 2012-12-19 | Nueva combinacion. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10874618B2 (es) |
| EP (3) | EP3320894A1 (es) |
| JP (1) | JP6148252B2 (es) |
| CN (1) | CN104010632B (es) |
| AU (1) | AU2012357795B2 (es) |
| BR (1) | BR112014014896A2 (es) |
| CA (1) | CA2858941C (es) |
| CL (1) | CL2014001534A1 (es) |
| CO (1) | CO6970601A2 (es) |
| CY (1) | CY1117086T1 (es) |
| DK (2) | DK3034071T3 (es) |
| ES (2) | ES2656412T3 (es) |
| HR (1) | HRP20151347T1 (es) |
| HU (2) | HUE035830T2 (es) |
| MX (1) | MX365621B (es) |
| NO (1) | NO3034071T3 (es) |
| PL (2) | PL3034071T3 (es) |
| PT (1) | PT3034071T (es) |
| RS (1) | RS54475B1 (es) |
| RU (1) | RU2014129508A (es) |
| SI (1) | SI2793866T1 (es) |
| WO (1) | WO2013092673A2 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| SI2793866T1 (sl) | 2011-12-21 | 2016-01-29 | Novartis Tiergesundheit Ag | Nova kombinacija |
| WO2013135852A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| DK3021832T3 (da) | 2013-07-19 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserverede etherificerede cyclodextrinderivater indeholdende flydende vandig farmaceutisk sammensætning |
| ES2593210T3 (es) * | 2013-12-04 | 2016-12-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| CN112618505B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-11-15 | 南京朗博特动物药业有限公司 | 一种宠物用含有贝那普利和匹莫苯丹的复方药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364646A (en) | 1990-01-10 | 1994-11-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Oral pharmaceutical forms of pimobendan |
| US6162802A (en) | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| HUP0302455A3 (en) | 2000-12-18 | 2005-05-30 | Novartis Ag | Combination pharmaceutical compositions containing amplodipine and benazepril and their use |
| WO2003075842A2 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Teva Pharmeceuticals Usa, Inc. | Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors |
| CO5400144A1 (es) * | 2002-03-11 | 2004-05-31 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| EP1776115A2 (en) | 2003-10-20 | 2007-04-25 | Novartis AG | Use of organic compounds |
| GB2394660A (en) | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| US8980894B2 (en) * | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| JP2005281283A (ja) | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Akira Matsumori | ベンズイミダゾール系薬剤の併用医薬 |
| US20080268049A1 (en) * | 2005-02-11 | 2008-10-30 | Dhaliwal Mona | Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril |
| US20110086092A1 (en) * | 2006-08-08 | 2011-04-14 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmacuetical tablets containing a plurality of active ingredients |
| DK2120878T3 (da) | 2007-02-09 | 2014-11-03 | Alphapharm Pty Ltd | Doseringsform indeholdende to aktive farmaceutiske ingredienser i forskellige fysiske former |
| FR2917975B1 (fr) * | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| WO2010055119A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising pimobendan |
| WO2010097501A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Orion Corporation | A combination treatment |
| WO2011111066A2 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. | Composition and uses thereof |
| SI2793866T1 (sl) | 2011-12-21 | 2016-01-29 | Novartis Tiergesundheit Ag | Nova kombinacija |
-
2012
- 2012-12-19 SI SI201230374T patent/SI2793866T1/sl unknown
- 2012-12-19 US US14/366,900 patent/US10874618B2/en active Active
- 2012-12-19 CA CA2858941A patent/CA2858941C/en active Active
- 2012-12-19 EP EP17199031.0A patent/EP3320894A1/en not_active Withdrawn
- 2012-12-19 CN CN201280062716.3A patent/CN104010632B/zh active Active
- 2012-12-19 ES ES15193269.6T patent/ES2656412T3/es active Active
- 2012-12-19 NO NO15193269A patent/NO3034071T3/no unknown
- 2012-12-19 ES ES12813324T patent/ES2560052T5/es active Active
- 2012-12-19 PL PL15193269T patent/PL3034071T3/pl unknown
- 2012-12-19 HU HUE15193269A patent/HUE035830T2/en unknown
- 2012-12-19 HU HUE12813324A patent/HUE028579T2/en unknown
- 2012-12-19 WO PCT/EP2012/076100 patent/WO2013092673A2/en not_active Ceased
- 2012-12-19 JP JP2014547959A patent/JP6148252B2/ja active Active
- 2012-12-19 DK DK15193269.6T patent/DK3034071T3/en active
- 2012-12-19 BR BR112014014896A patent/BR112014014896A2/pt active Search and Examination
- 2012-12-19 HR HRP20151347TT patent/HRP20151347T1/hr unknown
- 2012-12-19 RU RU2014129508A patent/RU2014129508A/ru unknown
- 2012-12-19 EP EP15193269.6A patent/EP3034071B1/en active Active
- 2012-12-19 RS RS20150850A patent/RS54475B1/sr unknown
- 2012-12-19 MX MX2014007700A patent/MX365621B/es active IP Right Grant
- 2012-12-19 PT PT151932696T patent/PT3034071T/pt unknown
- 2012-12-19 PL PL12813324.6T patent/PL2793866T5/pl unknown
- 2012-12-19 DK DK12813324.6T patent/DK2793866T4/da active
- 2012-12-19 AU AU2012357795A patent/AU2012357795B2/en active Active
- 2012-12-19 EP EP12813324.6A patent/EP2793866B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-03 CO CO14118785A patent/CO6970601A2/es active IP Right Grant
- 2014-06-11 CL CL2014001534A patent/CL2014001534A1/es unknown
-
2015
- 2015-12-30 CY CY20151101200T patent/CY1117086T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2012357795B2 (en) | New combination | |
| CN101977593B (zh) | 包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统 | |
| EP3167876B1 (en) | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof | |
| KR20080037680A (ko) | 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 및 ｐｈ조절제를 포함하는 고체 제약학적 조성물 | |
| US10835497B2 (en) | Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition | |
| NZ625506B2 (en) | Compositions For Treatment of Heart Failure in Dogs. | |
| HU227881B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or rights |
Owner name: ELANCO TIERGESUNDHEIT AG |
|
| HC | Change of company name or juridical status |
Owner name: ELANCO TIERGESUNDHEIT AG |
|
| FG | Grant or registration |