MX2013011107A - Derivados de pirazolidin-3-ona. - Google Patents
Derivados de pirazolidin-3-ona.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I en donde X es N o CH; G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de X y G pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 puede formar un cicloalquilo C3-C6 R3/R3'/R4/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o CF3 o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor del glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5).
Description
DERIVADOS DE PIRAZOLIDIN-3 -ONA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula 1
en donde :
X es N o CH;
G es N o CH;
con la condición de que como máximo uno de X y G pueda ser nitrógeno;
R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 puede formar un cicloalquilo C3-C6;
R3/R3'/R4/R4' son independiente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o CF3 ;
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes.
Ref. 243509
Antecedentes de la Invención
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM, por sus siglas en inglés) del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5, por sus siglas en inglés) .
En el sistema nervioso central (SNC) , la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor .
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un rol único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (SNC) . Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, es decir, los receptores ionotrópicos , está formado por canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.
Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. En función de su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes:
mGluRl y mGluR5 pertenecen al grupo I , mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4 , mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico.
Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones de "derivación" o trasplantes, el flujo sanguíneo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del cráneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglucemia . Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tal como por ejemplo los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la adicción a los
opiáceos, la ansiedad, los vómitos, la discinesia y las depresiones .
Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la dependencia a las drogas (Expert Opino Ther. Patents 12, (12), 2002).
Una nueva vía para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actúen por un mecanismo alostérico, modulando el receptor fijándolo sobre un sitio diferente del sitio de fijación ortostérico muy conservado .
Los moduladores alostéricos positivos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmacéuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos se han descrito por ejemplo en WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 Y WO 2005/044797 y en Molecular Pharmacology 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol . 313, No. 1, 199-206, 2005.
Los moduladores alostéricos positivos son compuestos que
por sí mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia máxima. La fijación de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijación N-terminal extracelular . La modulación alostérica positiva es, por lo tanto, un mecanismo atractivo para intensificar la activación del receptor fisiológico apropiado. Hay escasez de moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral pobre. Sigue habiendo, por lo tanto, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5.
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos en relación con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5.
Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostéricos son la esquizofrenia y cognición.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a los
procesos para su obtención así como a su utilización para el tratamiento o la prevención de trastornos, en relación con los moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR5 , como son la esquizofrenia, la esclerosis tuberosa, la cognición, y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo hidrocarburo saturado, es decir alifático, que incluye una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El término "alcoxi" indica un grupo -0-R' , en el que R' es alquilo inferior ya definido antes.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p- oluenosulfónico y similares.
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IA
en donde :
R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
R3/R3'/R4/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno/alquilo inferior o CF3 ;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes, por ejemplo los compuestos siguientes:
5 , 5-dimetil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin- 3 -ona
(RS) -5-isopropil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3 -ona
1,5, 5-trimetil - 2 - ( 5-feniletinil -piridin-2- il ) -pirazolidin-3 -ona
1,5, 5- 1rimetil -2 - (5-m- toliletinil -piridin-2 - il) -pirazolidin-3 -ona
2- [5- (3-fluor-feniletinil) -piridin-2-il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona
2- [5- (3 -fluor-fenile inil) -piridin-2 -il] -1,5, 5- trimetil-pirazolidin-3 -ona
2- [5- (3 -cloro- feniletinil) -piridin-2 - il] -1,5, 5-trimetil-pirazolidin-3 -ona
2- [5- (4 -fluor-feniletinil) -piridin-2-il] -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
(RS) -1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] pirazol-2-ona
2- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2-il] -1,5,5-trimet i1 -pirazolidin-3 -ona
2- [5- (2 , 5-difluor-feniletinil) -piridin-2 - il] -5,5-dimetil -pirazolidin-3 -ona
l-etil-5 , 5-dimetil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3 -ona
l-etil-2- [5- (4 -fluor-feniletinil) -piridin-2-il] -5,5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
(RS) -l-etil-5-isopropil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3-ona o
(RS) -5-metil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -5-trifluormetil -pirazolidin- 3 -ona .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la
fórmula IB
en donde
R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o puede formar junto con R4 un cicloalquilo C3-C6;
R3/R3'/R4/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o CF3;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes, por ejemplo los compuestos siguientes
5 , 5-dimetil-2- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -pirazolidin-3 -ona
(RS) -1- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -tetrahidro-pirrolO [1 , 2 -b] irazol -2 -ona
(RS) -1- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] pirazol-2 -ona
(RS) -1- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin- 2- il] -tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -b] irazol -2 -ona
1,5, 5-trimetil-2 - (5 -feniletinil -pirimidin-2- il ) -
pirazolidin-3 -ona
2 - [5 - ( 3 -fluor-feniletinil ) -pirimidin-2 - il] -1,5,5- trimetil-pirazolidin-3 -ona
2- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1,5,5- trimetil -pirazolidin-3 -ona o
2- [5- (2 , 5-difluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1,5,5- trimeti1-pirazolidin-3 -ona .
Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula IC
en donde
X es N o CH;
G es N o CH;
con la condición de que como máximo uno de X y G puede ser nitrógeno;
R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 forman un cicloalquilo C3-C6;
R3/R3' /R4/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o CF3;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros y/o
isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes, ejemplo el compuesto siguiente
2 - [6- (2,5 -difluor-feniletinil ) -piridazin-3 -il] -5,5-dimetil-pirazolidin-3 -ona .
Una modalidad adicional de la invención son derivados etinilo de la fórmula II
en donde
X es N o C-R5, en donde R5 es hidrógeno, metilo o halógeno; G y A son independientemente N o CH;
con la condición de que como máximo uno de X, G y A puede ser nitrógeno;
R1 es fenilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 puede formar un cicloalquilo C3-C6;
R3/R3' /R4/R4' independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior CH2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la
presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis convergentes o sucesivos. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en el siguiente esquema de reacción 1. Las personas experimentadas en la técnica ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las personas experimentadas en la técnica ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas de reacción, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden ser preparados por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de química orgánica.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos
ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, el proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
para formar un compuesto de la fórmula
en la que los sustituyentes tienen los significados descritos previamente o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula R2-X'
en donde X' es Br o I,
para formar un compuesto de la fórmula
en donde los sustituyentes tienen los significados descritos previamente o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en donde X' es Br, I, F, I,
con un compuesto de la fórmula
para formar un compuesto de fórmula
en donde los sustituyentes tienen los significados descritos previamente, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Descripción Detallada de la Invención
La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe seguidamente con más detalle en los esquemas de reacción de 1 a 4 y en los ejemplos 1 - 24.
Esquema de reacción 1
Puede obtenerse un compuesto de etinil-piridina o etinil-pirimidina de la fórmula 1-1 por ejemplo por reacción de un ácido a-ß insaturado 1 apropiado con benzotriazol 2 en presencia de un agente clorante, tal como S0C12, en un solvente de tipo diclorometano , para producir la benzotriazol -amida 3correspondiente . Por reacción de benzotriazol-amida 3 con un derivado de 5-yodo- o 5-bromo-2-hidrazino-heterocíclico 4 en la presencia de una base tal como trietilamina , en un disolvente como THF, se obtienen los correspondientes derivados de pirazolidin-3-ona 5. Por
acoplamiento de Sonogashira de los derivados de pirazolidin-3-ona 5 con un arilacetileno 6 oportunamente sustituidos se obtienen los compuestos de etinilo deseados, de la fórmula general 1-1 (esquema de reacción 1)
Esquema de reacción 2
Puede obtenerse un compuesto de etinil-piridina o etinil-pirimidina de la fórmula 1-2 por ejemplo por reacción de un compuesto etinilo de la fórmula general 1-1 con un agente alquilante sustituido adecuadamente, en presencia de una base tal como K2C03, en un disolvente tal como acetonitrilo (ACN) , para producir los compuestos etinilo deseados, de la fórmula general 1-2 (esquema de reacción 2) .
Esquema de reacción 3
Puede obtenerse un compuesto etinilo de la fórmula I por sustitución de un derivado heterocíclico dihalosustituido en la posición para 7 apropiado, tal como 2-bromo-5-yodopiridina, 5-yodo-2-fluor-piridina , 5-yodo-2-bromopirimidina, 2 -cloro- 5-yodopiridazina o 2-bromo-5-yodo-pirazina o similares y una pirazolidin-3-ona apropiada 8, en presencia de una base del tipo carbonato de cesio (X=Cl, F) , o aplicando condiciones de acoplamiento catalizada con paladio (X=Br,I) con ligandos apropiados, tal como Xantphos y Pd2(dba)3, en un disolvente como tolueno, formándose los correspondientes derivados de 2-heteroari 1 -pi azol idin- 3 -ona 9. Por acoplamiento de Sonogashira del compuesto 9 con un arilacetileno 6 sustituidos de modo adecuado se obtienen los compuestos etinilo deseados de la fórmula general I (esquema de reacción 3) .
Hablando en términos generales, el orden de los pasos realizados para sintetizar los compuestos de las fórmulas I-1, 1-2 o I puede modificarse en ciertos casos, por ejemplo realizando en primer lugar el acoplamiento de Sonogashira para formar un derivado aril- o heteroaril-etinilo apropiadamente sustituidos 10 y después efectuando la reacción con pirazolidin-3-ona 8 aplicando procedimientos similares a los descritos en los esquemas de reacción 1 a 3 (esquema de reacción 4) .
Esquema de reacción 4
1. Bis-(tpp)-Pd(ll)CI2
Ensayo biológico y datos
Ensayo de movilización intracelular de Ca2*
Se genera una línea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un cADN que codifica el receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostéricos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una línea celular de niveles de expresión de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las células de acuerdo a métodos estándar (Freshney, 2000) en un medio del tipo Dulbecco's Modified Eagle Médium de alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado térmicamente, penicilina/estreptomicina, 50 g/ml de higromicina y 15
µ /??1 de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza)
Aproximadamente 24 h antes del experimento, en placas de 96 pocilios negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5xl04 células/pocilio. Se introducen las células junto con 2.5 µ? Fluo-4AM en una solución amortiguadora de carga (lxHBSS, 20 5 mM HEPES) a 37°C durante 1 h y se lavan cinco veces con la solución amortiguadora de carga. Se transfieren las células a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se agregan 11 diluciones en serie semi logarítmicas del compuesto de prueba a 37°C y se incuban las células durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después del paso de la preincubación se agrega a las células el agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC2o (por ejemplo aproximadamente 80 µ?) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC2o del glutamato inmediatamente antes de cada experimento, registrando la curva completa de dos is - respuesta de glutamato .
Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (en este caso, la
fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato) , normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el programa informático XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ( (B-A) / (1+ ( (x/C) D) ) ) , en la que y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la EC50, x es el loglO de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill) . A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en la que se logra una estimulación semimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.
Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM de prueba (en este caso, antes de la aplicación de la concentración EC2o del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales señales demuestra la falta de actividad agonista. Una depresión de la señal observada después de la adición de la concen ración EC2o del L-glutamato indica la
actividad inhibidora del compuesto de prueba.
En la siguiente tabla se recogen los compuestos obtenidos 1-24 con los correspondientes resultados (EC50 en nM) .
Los compuestos de los ejemplos 18 y 20-22 se han probado en receptores mGluR5 humanos aplicando el método siguiente :
Para los experimentos de fijación se transfecta de modo transitorio el cADN, que codifica al receptor mGlu5a humano, en células EBNA aplicando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15, 1-13, 1998] . Se almacenan los materiales homogeneizados de membranas celulares a -80°C hasta el día del ensayo, entonces se descongelan y se suspenden de nuevo y se someten al polytron en una solución amortiguadora de fijación Tris-HCl 15 mM, NaCl 120 mM, KC1 100 mM, CaC12 25 mM, MgC12 25 mM de pH 7.4 hasta una concentración final de ensayo de 20 g de proteína/pocillo.
Se determinan las isotermas de saturación por adición de doce concentraciones de MPEP [H3] (0.04-100 nM) a estas membranas (en un volumen total de 200 µ?) a 4°C durante 1 h. Se realizan los experimentos de competición para una concentración fija de MPEP[H3] (2nM) y se evalúan los valores de IC50 de los compuestos de prueba usando 11 concentraciones (0.3- 10,000 nM) . Las incubaciones se
realizan a 4°C durante 1 h.
Al final de la incubación se filtran las membranas en un filtro del tipo Unifilter (microplaca de 96 pocilios blancos con filtro GF/C incorporado, preincuabada durante 1 h con un 0.1% de PEI en solución amortiguadora de lavado, Packard BioScience, Meriden, 15 CT) con un colector de tipo Filtermate 96 (Packard BioScien-ice ) y se lavan 3 tres veces con solución amortiguadora fría Tris-HCl 50 mM, de pH 7.4. Se determina la fijación no específica en presencia de MPEP 10 pM. Se mide la radiactividad sobre el filtro (3 min) con un contador de centelleo para microplacas Packard Top-count con corrección de atenuación después de la adición de 45 µ?, de Microscint 40 (Canberra Packard S .A., Zürich, Suiza) y agitación durante 20 min.
Para los ensayos funcionales se realizan las mediciones de [Ca2+] i como se describió previamente por Porter et al. [Br. J. Pharmacol . 128, 13-20, 1999] en receptores de mGluSa recombinantes humanos en células HEK-293. Se tiñen las células con Fluo 4-AM (suministrado por FLU A, concentración final = 0.2 µ?) . Las mediciones de [Ca2+] i se realizan utilizando un lector flúorimétrico de placas de imagen (FL1PR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EE.UU.) . La evaluación del antagonista se realiza después de una preincubación de 5 min con los
compuestos de ensayo y posterior adición de la cantidad submáxima de antagonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustan con una ecuación lógica de cuatro parámetros, obteniéndose las IC50, y el coeficiente de Hill empleando un programa informático de ajuste de la curva, iterativo, no lineal
(Xcel fit) . Para los experimentos de fijación se indican los valores Ki de los compuestos probados. El valor Ki se define mediante la fórmula siguiente:
Ki = IC50/ [1 + L/ d]
en la que los valores IC50 son aquellas concentraciones de los compuestos ensayados que causan una inhibición del 50 % del radioligando competidor (MPEP[H3]).
L es la concentración de radioligando empleada para el experimento de fijación y el valor Kd del radioligando se determina empíricamente para cada uno de loslotes de membranas que se preparan.
Lista de ejemplos:
5 , 5-dimetil-2
feniletinil- pirimidin-2-i 46 pirazolidin-3
(RS) -1- (5- feniletinil-piridin- 10 2-il) -tetrahidro- 35 pirrolo [1,2 -b] - pirazol-2 -ona
(RS) -1- (5- feniletinil- 11 pirimidin-2 - il ) - 60 tetrahidro- pirrolo [1 , 2 -b] - pirazol-2 -ona
(RS) -1- [5- (3-fluor- feniletinil) - 12 pirimidin-2 - il] - 22
tetrahidro- pirrolo [1,2- b] pirazol -2 -ona
5
25
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéu icamente aceptables pueden utilizarse como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de portador. Los portadores apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes,
polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones f rmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente activas.
Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la fabricación de tales medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los
compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos útiles para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es también objeto de la presente invención.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se situará entre 0.01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0.1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, por lo tanto, entre 0.7 y 1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
Preparación de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención
Ejemplo A
De manera convencional se fabrican tabletas de la composición siguiente:
mg/tableta
ingrediente activo 100
lactosa pulverizada 95
almidón de maíz blanco 35
polivinilpirrolidona 8
carboximetil -almidón de sodio 10
estearato de magnesio 2
peso de la tableta: 250
Sección experimental
Ejemplos
Ejemplo 1
5, 5-dimetil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3-ona
Paso 1: l-benzotriazol-l-il-3-metil-but-2-en-l-ona
Se disuelve lH-benzotriazol (2.14 g, 18.0 mmol, 4 equiv.) en diclorometano (25 mi) y se le agrega a temperatura ambiente cloruro de tionilo (330 µ?, 4.5 mmol, 1 equiv.) . Se le agregan (450 mg, 4.5 mmol) del ácido 3-metil-but-2-enoico [CAS 541-47-9] y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas . Se filtra la suspensión y se extrae el líquido filtrado una vez con una solución 2N de NaOH y dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. Se purifica el producto crudo por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo : ciclohexano de 0:100 a 50:50. Se obtiene la l-benzotriazol-l-il-3-metil-but-2-en-l-ona deseada (810 mg, rendimiento = 90 %) en forma de sólido ligeramente
amarillo, EM: m/e = 202.1 (M+H+) .
Paso 2j 2- (5-bromo-piridin-2 -il) -5, 5-dimetil- pirazolidin-3 -ona
Se disuelven juntos (400 mg, 2.0 mmol) de 1- benzotríazol-l-il-3-metil-but-2-en-l-ona (ejemplo 1, paso 1) , (5-bromo-piridin-2-il) -hidrazina (410 mg, 2.2 mmol, 1.1 equiv.) y Et3N (1.95 mi, 14.0 mmol, 7 equiv.) en THF (2 mi) y se agita a la temperatura de reflujo durante 90 minutos. Se enfría la mezcla reaccionante y se extrae con una solución saturada de Na2C03 y dos veces con acetato de etilo. Se extraen los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran a sequedad. Se purifica el producto crudo por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo : ciclohexano de 0:100 a 50:50. Se obtiene 2 - (5 -bromo-piridin-2 - il) -5 , 5-dimetil-pirazolidin- 3 -ona deseada (230 mg, rendimiento = 43 %) en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 270.2/272.2 (M+H+) .
Paso 3_j 5 , 5 -dimetil-2 - (5 -feniletinil -piridin-2 - il ) - pirazolidin-3 -ona
Se disuelve dicloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio(II) (27 mg, 39 ymol, 0.05 equiv.) en 2 mi de THF. Se les agregan a temperatura ambiente (210 mg, 770 ymol) de 2 - (5-bromo-piridin-2-il) -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
(ejemplo 1, paso 2) y fenilacetileno (130 mg, 1.24 mmol, 1.6 equiv.) . Se les agregan la trietilamina (325 µ?, 2.33 mmol, 3 equiv.), trifenilfosfina (6 mg, 23.3 µp???, 0.03 equiv.) y yoduro de cobre (I) (4 mg, 23.3 ymol, 0.03 equiv.) y se agita la mezcla a 65°C durante 16 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se extrae con una solución saturada de NaHC03 y dos veces con un pequeño volumen de diclorometano . El producto crudo fue purificado por cromatografía flash introduciendo directamente las capas de diclorometano sobre una columna de gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo : heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la 5 , 5-dimetil-2- (5-feniletinil -piridin-2-il) -pirazolidin-3-ona deseada (102 mg, rendimiento = 45 %) en forma de sólido blanco, EM: m/e = 292.1 (M+H+) .
Ejemplo 2
(RS) -5-isopropil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin- 3 -ona
Paso 1: (E/Z) -l-benzotriazol-l-il-4-metil-pent-2-en-l-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro, EM: m/e = 215 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 4 -metil-pent-2 -enoico [CAS 10321-71-8] y de lH-benzotriazol .
Paso 2j (RS) -2- (5-bromo-piridin-2-il) -5-isopropil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, EM : m/e = 284.0/286.0 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (E/Z) -l-benzotriazol-l-il-4-metil-pent-2 -en-l-ona (ejemplo 2, paso 1) y (5-bromo-piridin-2-il ) -hidrazina .
Paso 3: (RS) -5-isopropil-2 - (5-feniletinil-piridin-2-ilj pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 306.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS) -2- (5-bromo-piridin-2-il) -5-isopropil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 2, paso 2) y fenilacetileno .
Ejemplo 3
1,5, 5- trimetil-2 - (5-feniletinil-piridin-2-il) -ipirazolidin-3 -
Se disuelven (35 mg, 120 ymol) 5, 5-dimetil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3-ona (ejemplo 1, paso 4) en ACN (2 mi) . Se le agregaron K2C03 (33 mg, 240 ymol, 2 equiv.) y yodometano (22 mg, 156 ymol, 1.3 equiv.) y se agita la mezcla a 80°C durante 16 horas. Se concentra la mezcla de reacción y se extrae con agua y dos veces con acetato de etilo. Se extraen las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran a
sequedad. Se purifica el producto crudo por cromatografía de columna en fase inversa. Se obtiene la 1,5, 5-trimetil-2 - (5-feniletinil -piridin-2 -il ) -pirazolidin-3 -ona deseada (18 mg, rendimiento = 49 %) en forma de aceite incoloro, EM : m/e = 306.2 (M+H+) .
Ejemplo 4
1, 5 , 5- trimetil-2 - (5-m-toliletinil-piridin-2-il) -pirazolidin- 3 -ona
Paso 1: 5, 5-dimetil-2- ( 5 -m-toliletinil -piridin-2 - il ) -pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón, EM: m/e = 306.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2- (5-bromo-piridin-2-il} -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 1, paso 2) y m-tolilacetileno .
Paso 2: 1, 5 , 5-trimetil-2- (5-m-toliletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM: m/e = 320.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir de la 5, 5-dimetil-2 - (5-m-toliletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3 -ona (ejemplo 4, paso 1).
Ejemplo 5
2- [5- (3 - flúor- feniletinil) -piridin-2-il] -5, 5-dimetil- pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 310.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2- (5-bromo-piridin-2-il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 1, paso 2) y l-etinil-3-fluor-benceno .
Ejemplo 6
2- [5- (3 -fluor-feniletinil) -piridin-2-il] -1, 5, 5-tri-metil- pirazolidin-3-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite
incoloro, EM: m/e = 324.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir de la 2 - [5- (3 -fluor-feniletinil) -piridin-2 -il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 5).
Ejemplo 7
2- [5- (3 -cloro- feniletinil) -piridin-2 -il] -1,5, 5-tri-metil- pirazolidin-3 -ona
Paso 1: 2- [5 - (3 -cloro- feniletinil ) -piridin-2 - il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 326.1/328.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2- (5-bromo-piridin-2-il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 1, paso 2) y l-etinil-3 -cloro-benceno .
Paso 2: 2- [5- (3-cloro-feniletinil) -piridin-2-il] -1 , 5 , 5-trimetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM: m/ e = 340.1/342.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir de la 2- [5- ( 3 -cloro- feniletinil ) -piridin-2 -il] -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 7, paso 1).
Ejemplo 8
2- [5- (4-fluor-feniletinil) -piridin-2-il] -5, 5-dimetil- pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM: m/e = 310.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2- (5-bromo-piridin-2-il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 1, paso 2) y l-etinil-4-fluor-benceno.
Ejemplo 9
-dimetil-2- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -pirazolidin-3 -ona
Paso l_z 2- ( 5 -bromo-pirimidin- 2 - il ) -5, 5-dimetil-15 pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 271.2/273.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la l-benzotriazol-l-il-3-metil- but-2-en-l-ona (ejemplo 1, paso 1) y (5-bromo-pirimidin-2 - il ) -hidrazina.
Paso 2: 5, 5-dimetil-2- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -pi azolidin-3 -ona
obtiene el compuesto del título en forma de sólido
ligeramente gris, EM: m/e = 293.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2 - (5-brorao- pirimidin- 2 - i 1 ) - 5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 9, paso 1) y fenilacetileno .
Ejemplo 10
(RS) -1- (5-feniletinil-piridin-2 -il) - tetrahidro-pirrolo- [1,2- b]pirazol-2-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM : m/e = 258/260 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2 -bromo- 5 -yodopiridina y feni lacet ileno .
Paso 2: (RS) -1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -tetrahidro-
pirrólo [1, 2-b] pirazol -2 -ona
Se disuelven (150 mg, 0.58 mmol) de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 10, paso 1) en tolueno (2 mi) y en atmósfera de nitrógeno se le agregan la (RS) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] irazol-2-ona [CAS 1159091-93-6] (73 mg, 0.58 mmol, 1.0 equiv.), carbonato de cesio (280 mg, 0.87 mmol, 1.5 equiv.), xantphos [CAS 161265-03-8] (14 mg, 0.02 mmol, 0.04 equiv.) y Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01 mmol, 0.02 equiv.).
Se agita la mezcla a 100°C durante 3 horas. Se purifica el producto en crudo por cromatografía flash introduciendo directamente la mezcla de tolueno en la parte superior de la columna de gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo : heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la (RS) -1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] -pirazol-2-ona deseada (17 mg, rendimiento = 9 %) , en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 304.1 (M+H+) .
Ejemplo 11
(RS) -1- (5- feniletinil-pirimidin-2 -il) -tetrahidro-pirrolo [1, 2- b] irazol -2 -ona
Paso 1: 2-bromo-5-feniletinil-pirimidina
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM : m/e = 259.0/261.0 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2-bromo-5-yodopirimidina (CAS 905856-70-4) y fenilacetileno .
Paso 2: (RS) -1- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -tetra-hidro-pirrolo [1, 2-b] pirazol-2-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido marrón, EM: m/e = 305.1 (M+H+), efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 11, paso 1) y la (RS) - t e t rahidro -pirrólo [ 1 , 2 -b] irazol - 2 - ona ( CAS 1159091-93-6).
Ejemplo 12
(RS) -1- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] - tetra-hidro- pirrolo [1, 2-b] irazol-2-ona
Paso 1 : (RS) -1- ( 5 -bromo-pirimidin-2 - il ) -tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -b] pirazol-2 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 283.0/285.0 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2 -yodo-5-bromopirimidina y (RS) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] pirazol-2-ona (CAS 1159091-93-6).
Paso 2: (RS) -1- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2 - il] -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] pirazol-2-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, EM : m/e = 323.1 ( +H+) , efectuando
reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS) -1- (5-bromo-pirimidin-2-il) -tetra-hidro-pirrolo [1 , 2 -b] pirazol-2-ona (ejemplo 12, paso 1) y 3-fluorfenilacetileno .
Ejemplo 13
(RS) -1- [5- ( - fluor- feniletinil) -pirimidin-2-il] -tetra-hidro- pirrolo [1, 2 -b] pirazol-2-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM : m/e = 323.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS) -1- (5-bromo-pirimidin-2-il) -tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -b] pirazol-2 -ona (ejemplo 12, paso 1) y del 4-fluorfenilacetileno .
Ejemplo 14
1,5,5- trimetil-2 - ( 5 - feniletinil-pirimidin-2 - il ) -pirazolidin- 3 -ona
obtiene el compuesto del título en forma de sólido
marrón, EM: m/e = 307.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir de la 5 , 5 -dimetil - 2 -( 5 -feniletinil -pirimidin-2 - il ) - pirazolidin-3 -ona (ejemplo 9, paso 2) y yodometano.
Ejemplo 15
2- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2 -il] -1, 5, 5-trimetil- pirazolidin-3 -ona
Paso 1: 5, 5-dimetil-3-oxo-pirazolidina-l-carboxilato de -butilo
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM: m/e = 215.2 (M+H+) , realizando reacciones químicas similares a las descritas en la bibliografía técnica, Tetrahedron 66 páginas 8992-9008, 2010, a partir de la 5,5- dimetil-pirazolidin-3-ona (CAS 24572-33-6) .
Paso 2: 2 - ( 5 -bromo-pirimidin-2 - il ) - 5 , 5 -dimetil -3 -oxo- 5 -
pirazolidina-l-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM : m/e = 371.1/373.0 (?+?+)' efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2-yodo-5-bromopirimidina y 5 , 5 -dimetil -3 -oxo-pirazolidina-l-carboxilato de tert -butilo (ejemplo 15, paso 1) ·
Paso 3: 2- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -5, 5-dimetil-3-oxo-pirazolidina-l-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido marrón, EM : m/e = 411.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir del 2 - ( 5 -bromo-pirimidin-2 - il ) - 5 , 5 -dimetil -3 -oxo-pirazolidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 15, paso 2) y 3 -fluorfenilacetileno .
Paso 4; 2 - [5 - ( 3 - fluor- feniletinil ) -pirimidin- 2 - il] - 5 , 5 -
dimetil-pirazolidin-3 -ona
Se disuelven (118 mg, 0.29 mmol) del 2- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -5 , 5-dimetil-3-oxo-pirazolidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 15, paso 3) en dicloro-metano (2 mi) y se le agrega a temperatura ambiente el TFA (0.55 mi, 7.2 mmol, 25 equiv.) y se agita durante 16 horas. Se extrae la mezcla de reacción con una solución saturada de Na2C03 y una pequeña cantidad de diclorometano. Se introduce directamente el extracto orgánico en la parte superior de una columna de gel de sílice. Se purifica el producto en crudo por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo : heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la 2- [5-(3 -fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -5, 5-dimetil-pirazolidin-3-ona deseada (61 mg, rendimiento = 69 %) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 311.2 (M+H+)
Paso 5j 2- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] - 1,5, 5-trimetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 325.3 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir de la 2- [5- (3-fluor- feniletinil ) -pirimidin-2-il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 15, paso 4) y el yodómetaño .
Ejemplo 16
2- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2 -il] -1,5, 5- trimetil- pirazolidin-3-ona
Paso 1: 2- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -5, 5-dimetil-3-oxo-pirazolidina-l-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido anaranjado, EM: m/e = 411.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir del 2- ( 5-bromo-pirimidin-2 - il ) -5 , 5 -dimetil -3 -oxo-pirazolidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 15, paso 2) y 4 - flúor- fenilacetileno .
Paso 2: 2- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 311.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 15, paso 4, a partir del 2 - [5 - (4 - fluor- feniletinil ) -pirimidin-2 -il] -5 , 5-dimetil-3-oxo-pirazolidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 16, paso 1).
Paso 3: 2- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1, 5, 5-trimetil-pirazolidin-3-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 325.3 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir de la 2- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -5 , 5 -dimetil -pirazolidin-3 -ona (ejemplo 16, paso 2) y yodometano.
Ejemplo 17
2- [5- (2, 5-difluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1,5,5- trimetil-pirazolidin-3 -ona
Paso lj 2- (5-bromo-pirimidin-2-il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 271.1/273.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2-yodo-5-bromopirimidina y la 5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona (CAS 24572-33-6) .
Paso 2j 2 - ( 5-bromo-pirimidin-2 - il ) -1,5, 5 -trimetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 285.0/286.9 (M+H+) ,
efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir de la 2 - ( 5 -bromo-pirimidin-2 - il) - 5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 17, paso 1) y yodometano.
Paso 3: 2- [5- (2 , 5-difluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1,5, 5-trimetil-pirazolidin-3-ona
Se obtiene el. compuesto del título en forma de sólido blanco, EM: m/e = 343.3 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2 - (5 -bromo-pirimidin-2 - il ) -1 , 5 , 5 -trimetil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 17, paso 2) y 2,5-difluor-fenilacetileno (CAS 956386-38-2)
Ejemplo 18
2- [5- (2 -cloro-piridin-4 -iletinil) -piridin-2 -il] -1,5,5- trimetil-pirazolidin-3 -ona
Paso 1: 2-bromo-5-feniletinil-pirimidina
Puede obtenerse el compuesto del título , sól ido
amarillo, EM: m/e = 293.2/295.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2-bromo-5-yodopiridina y 2-cloro-4-etinil-piridina (CAS 945717-09-9) .
Paso 2: 2- [5- (2 -cloro-piridin-4 - iletinil) -piridin-2-il] - 5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 327.4/329.4 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 18, paso 1) y 5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona (CAS 24572-33-6).
Paso 3: 2- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2 - il] -1,5, 5-trimetil -pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM : m/e = 341.4/343.3 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3 a partir
de la 2- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2-il] -5, di-metil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 18, paso 2) yodometano .
Ejemplo 19
2- [6- (2 , 5-difluor- feniletinil) -piridazin-3-il] -5, 5-dimetil pirazolidin-3-ona
Paso lj 2- (6-cloro-piridazin-3-il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite 15 amarillo, EM: m/e = 227.1/229.3 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la l-benzotriazol-l-il-3-metil-but-2-en-l-ona (ejemplo 1, paso 1) y (6-cloro-piridazin-3-il) -hidrazina (CAS 17284-97-8) .
Paso 2: 2 - [6 - (2 , 5 -difluor-feniletinil ) -piridazin-3 - il] -
5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 329.2 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5 1, paso 3, a partir de la 2- (6-cloro-piridazin-3-il) -5, 5-di-metil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 19, paso 1) y el 2,5-difluorfenilacetileno (CAS 956386-38-2)
Ejemplo 20
2- [5- (2, 5-difluor-feniletinil) -piridin-2 -il] -5, 5 -di -metil - pirazolidin-3-ona
Puede obtenerse el compuesto del título, aceite marrón,
EM: m/e = 328.1 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 2 - (5 -bromo-piridin-2 -il ) -5 , 5 -dimetil -pirazolidin- 3 -ona (ejemplo 1, paso 2) y el 2 , 5-difluorfenilacetileno (CAS 956386-38-2)
Ejemplo 21
l-etil-5 , 5-dimetil-2 - (5- feniletinil-piridin-2-il)
pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, E : m/e = 320.4 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 10/ paso 1) y l-etil-5/5-dimetil-pirazolidin-3-ona (CAS 26485-97-2) .
Ejemplo 22
l-etil-2- [5- (4-fluor-feniletinil) -piridin-2 -il] -5, 5-dimetil- pirazolidin- 3 -ona
Paso 1 : l-etil-2- (5-yodo-piridin-2-il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona
Se disuelven (200 mg, 0.90 mmol) de la 2-fluor-5-yodopiridina en tolueno (1 mi) y en atmósfera de nitrógeno se les agregan la l-etil-5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona [CAS 26485-97-2] (128 mg, 0.90 mmol, 1.0 equiv.) y carbonato de cesio (440 mg, 1.35 mmol, 1.5 equiv.) . Se agita la mezcla a 100 °C durante 4 horas. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash introduciendo directamente la mezcla de tolueno en la parte superior de la columna de gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo : heptano de 0:100 a 50:50. Se obtiene la 1 -etil - 2 - ( 5 -yodo-piridin-2 -il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona deseada (88 mg, rendimiento = 28 %) en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 346.3 (M+H+) .
Paso 2: l-etil-2- [5- (4-fluor-feniletinil) -piridin-2-il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3-ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, EM: m/e = 338.4 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la l-etil-2- (5-yodo-piridin-2-il) -5, 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona (ejemplo 22, paso 1) y el 4-fluorfenil-acetileno.
Ejemplo 23
(RS) -l-etil-5-isopropil-2 - (5-feniletinil-piridin-2-il) - pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, EM : m/e = 334.4 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 10, paso 1) y (RS) -l-etil-5-isopropil-pirazolidin-3-ona (CAS 1185083-91-3)
Ejemplo 24
(RS) -5-metil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -5- tri-fluormetil- pirazolidin-3 -ona
Paso 1: (RS) -5-metil-5-trifluormetil-pirazolidin-3 -ona
Se disuelven (300 mg, 1.65 mmol) del 4 , 4 , 4 -trifluor-3 -
metil-but-2-enoato de etilo (CAS 24490-03-7) en etanol (3 mi) , se le agrega a temperatura ambiente la hidrazina monohidratada al 64% en etanol (0.13 mi, 1.73 mmol, 1.05 equiv.) y en un tubo sellado se agita a 80°C durante 16 horas. Se concentra la mezcla de reacción a sequedad. Se obtiene la (RS) -5-metil-5-trifluormetil-pirazolidin-3-ona deseada (280 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco, E : 15 m/e = 169.2 (M+H+) .
Paso 1: (RS) -5-metil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -5-trifluormetil-pirazolidin-3 -ona
Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 346.4 (M+H+) , efectuando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 10, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 10, paso 1) y (RS) -5-metil-5-trifluormetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 24, paso 1) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula 1 caracterizado porque: X es N o CH; G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de X y G pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 puede formar un cicloalquilo C3-C6 R3/R3' /R/R4' son independiente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o CF3 ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula 1A de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 pueden formar un cicloalquilo C3-C6; R3/R3' /R4/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno/alquilo inferior o CF3; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes de los mismos .
3. Un compuesto de la fórmula 1A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque los compuestos son: 5, 5-dimetil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin- 3 -ona (RS) -5-isopropil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) - irazolidin-3 -ona 1,5, 5- trimetil-2 - (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3 -ona 1,5, 5-trimetil-2- (5-m-toliletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3 -ona 2- [5- (3-fluor-feniletinil) -piridin-2 - il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona 2- [5 - (3 - fluor-feniletinil ) -piridin-2 - il] -1,5, 5 - trimetil pirazolidin-3 -ona 2- [5 - (3 -cloro- feniletinil ) -piridin-2 - il] -1,5, 5 -trimetil pirazolidin-3 -ona 2- [5- (4-fluor-feniletinil) -piridin-2 - il] -5 , 5-dimetil-pirazolidin-3 -ona (RS) -1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] pirazol-2-ona 2- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2-il] -1,5,5-trimetil -pirazolidin- 3 -ona 2- [5- (2 , 5-difluor-feniletinil) -piridin-2- il] -5,5-dimetil -pirazolidin- 3 -ona l-etil-5, 5-dimetil-2- (5-feniletinil -piridin-2 -il) -ipirazolidin-3 -ona l-etil-2- [5- (4-fluor-feniletinil) -piridin-2-il] -5, 5-dimetil -pirazolidin- 3 -ona (RS) -l-etil-5-isopropil-2- (5-feniletinil-piridin-2-il) -pirazolidin-3 -ona o (RS) -5-metil-2- (5-feniletinil -piridin-2 -il ) -5-trifluormetil-pirazolidin-3 -ona .
4. Un compuesto de la fórmula IB de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o puede formar junto con R4 un cicloalquilo C3-C6; R3/R3' /R4/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o CF3; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula IB de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, caracterizado porque los compuestos son: 5 , 5 -dimetil-2 - (5 - feniletinil-pirimidin-2 - il) -pirazolidin-3 -ona (RS) -1- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -tetrahidro-pirrolO [1,2-b] pirazol -2 -ona (RS) -1- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2 - il] -tetrahidro-pirrolo [1, 2-b] pirazol-2-ona (RS) -1- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -b] pirazol-2 -ona 1,5, 5-trimetil-2- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -pirazolidin-3 -ona 2- [5- (3-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1,5,5-trimetil-pirazolidin-3 -ona 2- [5- (4-fluor-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona o 2- [5- (2 , 5 -difluor-feniletinil) -pirimidin-2 -il] -1,5,5-trimeti1 -pirazolidin-3 -ona .
6. Un compuesto de la fórmula IC de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N o CH; G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de X y G puede ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o junto con R4 forman un cicloalquilo C3-C6; R3/R3'/R4/R4 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o CF3; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes
7. Un compuesto de la fórmula 1C de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6, caracterizado porque es : 2- [6- (2 , 5-difluor-feniletinil) -piridazin-3 -il] -5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona.
8. Un proceso de preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque comprende las variantes : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes son de conformidad con la reivindicación 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R2-X' en donde X' es Br o I, para formar un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes son de conformidad con la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X' es Br, I, F, I, con un compuesto de la fórmula formar un compuesto de fórmula en donde los sustituyentes son de conformidad con la reivindicación 1, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque es preparado por un proceso de conformidad con la reivindicación 8.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
11. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un portador terapéu icamente activo.
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para el tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas .
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque es para el tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.
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