[go: up one dir, main page]

MX2013000390A - Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4). - Google Patents

Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).

Info

Publication number
MX2013000390A
MX2013000390A MX2013000390A MX2013000390A MX2013000390A MX 2013000390 A MX2013000390 A MX 2013000390A MX 2013000390 A MX2013000390 A MX 2013000390A MX 2013000390 A MX2013000390 A MX 2013000390A MX 2013000390 A MX2013000390 A MX 2013000390A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
amino
chloro
alkyl
Prior art date
Application number
MX2013000390A
Other languages
English (en)
Other versions
MX340490B (es
Inventor
Francisco Xavier Talamas
Sharada Shenvi Labadie
Clara Jeou Jen Lin
Shaoqing Chen
Amy Geraldine Moore
Yansheng Zhai
Nidhi Arora
Jutta Wanner
Johannes Cornelius Hermann
Andreas Kuglstatter
Matthew C Lucas
Eva Papp
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2013000390A publication Critical patent/MX2013000390A/es
Publication of MX340490B publication Critical patent/MX340490B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I o II: en donde X, m, Ar, R1 y R2 son como se definieron aquí. Los compuestos objetivo son útiles para el tratamiento de las condiciones mediadas por IRAK (Ver Formula).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLO [1 , 5A] PIRIMIDINA Y DE TIENO [3, 2B] PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE LA CINASA ASOCIADA AL RECEPTOR DE LA INTERLEUCINA 4 (IRAK4) Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias asociadas con la Cinasa Asociada al Receptor de la Interleucina 1 (IRAK, por sus siglas en inglés), y más particularmente a los compuestos que modulan la función de IRAK-1 y/o IRAK-4.
Los receptores de la superficie celular que contienen el dominio TIR tales como los receptores semejantes a Toll y los receptores IL-1 e IL-18 desempeñan papeles críticos en la inmunidad innata y han sido implicados en la patogénesis de la autoinmunidad . Los TLR por ejemplo, reconocen los ligandos patógenos o endógenos y proporcionan una señal requerida para la maduración de las células dendríticas y la presentación de antígenos a las células T (13) . De manera semejante, las proteínas que modulan la señalización de estos receptores también se ha mostrado que desempeñan papeles importantes en la patogénesis de los trastornos inmunológicos . Por ejemplo, los ratones deficientes en MyD88, una proteína adaptadora que interactúa directamente con el dominio de TIR son más susceptibles a las REF.237811 infecciones bacterianas, fungosas y parasitarias. Además, los ratones deficientes en MyD88 son resistentes a la encefalomielitis autoinmunológica experimental (EAE, por sus siglas en inglés) y a la artritis inducida en las paredes celulares de los estreptococos (7, 11, 18) .
La familia de las Cinasas Asociadas con el Receptor de la Interleucina 1 (IRAK, por sus siglas en inglés) está comprendida de cuatro miembros de la familia (IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3/M, e IRAK-4) . Estas proteínas están caracterizadas por un dominio de exterminio N-terminal, típico, que tiene un papel de mediación en la interacción con las proteínas adaptadoras de la familia MyD88 y un dominio de la cinasa localizado centralmente. Mientras que IRAK-1 e IRAK-4 tienen actividad de cinasa, IRAK-2 e IRAK-3/M son catalíticamente inactivas. Durante la activación de sus receptores asociados corriente arriba, IRAK-4 se piensa que fosforila a IRAK-1 conduciendo a la activación y autofosforilación de IRAK-1 y la fosforilación subsiguiente de los substratos corriente abajo. La hiperfosforilación de IRAK-1 dirige su disociación desde el complejo del receptor y su ubiquitilación eventual y degradación proteosómica . La fosforilación de los substratos corriente abajo tales como Pellino-2 conduce por último a la activación de MAPKs tales como p38 y la cinasa c-Jun N-terminal (JNK, por sus siglas en inglés) y NF-kB seguido por la producción de citoquinas pro-inflamatorias, quimiocinas, y enzimas destructivas (8, 10, 22) .
El papel de IRAK-1 e IRAK-4 en la inmunidad natural y en la patogénesis de las enfermedades autoinmunológicas está surgiendo. Los pacientes con desestabilización o mutaciones nulas de IRAK-4 demuestran defectos en la señalización de TLR y la producción de las citocinas pro-inflamatorias tales como IL-2 y TNF (2, 3, 5, 17), asi como las citocinas antivirales tales como IFNa e IFN (27) . Estos pacientes demuestran una susceptibilidad incrementada a las infecciones bacterianas gram-posit ivas aunque las mismas son generalmente resistentes a las bacterias gram-negativas , las infecciones virales, y fungosas. De manera semejante, los ratones deficientes en IRAK-4 tienen defectos en la producción de citoquinas mediadas por TLR e IL-1 y una susceptibilidad incrementada a la infección. Los ratones deficientes en IRAK-1 demostraron una pérdida de capacidad de respuesta a los lipopolisacáridos (LPS), IL-1, IL-18, asi como el desarrollo de Thl alterado (9) . Estos ratones fueron resistentes a la encefalomielitis autoinmunológica experimental, exhibiendo una inflamación pequeña o nula del SNC.
En consecuencia, los compuestos que modulan la función de IRAK-1 y/o IRAK-4 representan un método atractivo para el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones inflamatorias, las condiciones de proliferación de las células y las condiciones relacionadas con un carácter inmunológico y las enfermedades asociadas con la transducción de la señal mediada por IRAK, tales como la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, diabetes, obesidad, enfermedad alérgica, psoriasis, asma, rechazo de injertos, cáncer y sepsis.
La activación de la tirosina cinasa SYK es una de las rutas importantes en las rutas de señalización después de la activación de los mastocitos (J. A. Taylor et al., olec. and Cell Biol., 1995, 15, 4149). La activación y la actividad de la cinasa SYK es considerada para la liberación mediada por RI de Fe epsilon (receptor de IgE de afinidad elevada) de los mediadores de los mastocitos. Los inhibidores de la cinasa SYK pueden bloquear asi la liberación de los mediadores alérgicos y proinflamatorios y de las citoquinas, y son potencialmente útiles para el tratamiento de los trastornos inflamatorios y alérgicos tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), el síndrome de tensión respiratoria en el adulto (ARDS, por sus siglas en inglés), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, conjuntivitis, psoriasis, escleroderma , urticaria, dermatitis y rinitis alérgica.
La invención proporciona los compuestos de la fórmula I o de la fórmula II: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : X es N o CH m es 1 o 2 ; Ar es: arilo opcionalmente substituido; o heteroarilo opcionalmente substituido; R1 es: hidrógeno ; alquilo de Ci_6; alcoxi de Ci_6; hidroxi ; hidroxi-alquilo de Ci_6 alquilo de Ci-6-amino; amino-alquilo de Ci-6; amino-alquilo de Ci_6-amino; hidroxi-alquilamino de Ci_6; cicloalquilamino de C3-6; amino-cicloalquilamino de C3-6; amino-heterocicloalquilamino de C3_6; aminocarbonilo; halo; hidroxi-alquilo de Ci_ 6 ; o hidroxi-alcoxi de Ci_6; y R2 es: hidrógeno; o alquilo de Ci_ 6 - La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de uso de los compuestos, y los métodos de preparación de los compuestos .
Definiciones A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas posteriormente. Se debe señalar que, cuando se utilice en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen los referentes plurales a menos que en contexto lo dicte claramente de otra manera.
"Alquilo" significa la porción de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tienen desde uno hasta doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo de Ci-6- Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y semejantes.
"Alquenilo" significa un radical de hidrocarburos, monovalente, lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburos, monovalente, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, y semejantes.
"Alquinilo" significa un radical de hidrocarburos, monovalente, lineal, de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburos, monovalente, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, y semejantes.
"Alquileno" significa un radical de hidrocarburos, divalente, saturado, lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburos, divalente, saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2 , 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y semejantes.
"Alcoxi" y "alquiloxi", los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan una porción de la fórmula -0R, en donde R es una porción de alquilo como se definió aquí. Los ejemplos de las porciones alcoxi incluyen, pero no están limitadas a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y semej antes .
"Alcoxialquilo" significa una porción de la fórmula Ra-0-Rb-, en donde Ra es alquilo y Rb es alquileno como se definió aquí. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen, a manera de ejemplo, el 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil ) -3-metoxipropilo, y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo.
"Alcoxialcoxi " significa un grupo de la fórmula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es alcoxi como se definió aquí.
"Alquilcarbonilo" significa una porción de la fórmula -C(0)-R, en donde R es alquilo como se definió aquí.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R en donde R es alcoxi como se definió aqui.
"Alquilcarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definió aqui.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R en donde R es alquileno y R' es alcoxi como se definió aqui.
"Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-C(0)-R' en donde R es alquileno y R' es alcoxi como se definió aqui.
"Alcoxicarbonilamino" significa un grupo de la fórmula -NRR' -C (O) -R' ' en donde R es hidrogeno o alquilo, R' es alquileno y R' ' es alquilo como se definió aquí.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-C(0)-OH en donde R es alquileno como se definió aquí .
"Alquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (0) -NHR' en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definió aquí.
"Dialquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (0) -NR'R' ' en donde R es alquileno y R' y R'' son alquilo como se definieron aquí.
"Alquilaminoalcoxi " significa un grupo de la fórmula -0-R-NHR' en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definió aquí.
"Dialquilaminoalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-NR'R' en donde R es alquileno y R1 y R ' son alquilo como se definieron aquí.
"Alquilsulfonilo" significa una porción de la fórmula -S02-R, en donde R es alquilo como se definió aquí.
"Alquilsulfonilalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-S02-R'' en donde R' es alquileno y R' ' es alquilo como se definió aquí.
"Alquilsulfonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-S02-R' en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definió aquí.
"Amino" significa una porción de la fórmula -NRR' en donde R y R' cada uno independientemente son hidrogeno o alquilo como se definieron aquí. "Amino" incluye asi "alquilamino" (en donde uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (en donde R y R' son ambos alquilo.
"Hidroxialquilamino" significa una porción de la fórmula -NRR ' en donde R y R' son hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se definió aquí.
"Aminocarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R en donde R es amino como se definió aquí.
"Alcoxiamino" significa una porción de la fórmula -NR-OR' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo como se definió aquí.
"Alquilsulfañilo" significa una porción de la fórmula -SR en donde R es alquilo como se definió aquí.
"Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se definieron aquí.
"Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, y semejantes. La porción amino del "aminoalquilo" puede estar substituida una vez o dos veces con alquilo para proporcionar el "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" , receptivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo, y semejantes.
"Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, y semejantes.
"Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' en donde R1 es amino y R es alquileno como se definió aquí.
"Alquilsulfonilamido" significa una porción de la fórmula -NR'S02-R en donde R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo .
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-O-C (0 ) -NR ' R ' ' en donde R es alquileno y R', R' ' cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo como se definieron aquí.
"Alquinilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' en donde R es alquileno y R' es alquinilo como se definió aquí.
"Arilo" significa una porción de hidrocarburos aromática, cíclica, monovalente, que consiste de un anillo aromático mono, bi o tricíclico. El grupo arilo puede estar substituido opcionalmente como se definió aquí. Los ejemplos de las porciones arilo incluyen, pero no están limitadas a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y semejantes, incluyendo los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, cada uno estando substituidos opcionalmente.
"Arilalquilo" y "aralquilo", los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan un radical -RaRb en donde un Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se definió aquí; por ejemplo, fenilaquilos tales como bencilo, feniletilo, 3- ( 3-clorofenil ) -2-metoxipentilo, y semejantes, que son los ejemplos del arilalquilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -SO2R en donde R es arilo como se definió aquí.
"Ariloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R en donde R es arilo como se definió aquí.
"Aralquiloxi " significa un grupo de la fórmula -O-R-R'' en donde R es alquileno y R' arilo como se definió aquí .
"Carboxi" o "hidroxicarbonilo" , que pueden ser utilizados intercambiablemente, significan un grupo de la fórmula -C(0)-OH.
"Cianoalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R1', en donde R' es alquileno como se definió aquí y R1' es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa una porción carbociclica saturada monovalente que consiste de los anillos mono o bicíclicos. Los cicloalquilos preferidos están substituidos o no substituidos con alquilo. El cicloalquilo puede estar substituido opcionalmente con uno o más substituyentes , en donde cada substituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique específicamente de otra manera. Los ejemplos de las porciones de cicloalquilo incluyen, pero no están limitadas a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , y semejantes, incluyendo los derivados de (cicloalquenilo) parcialmente insaturados de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R'', en donde R' es alquileno y R' ' es cicloalquilo como se definió aquí.
"Cicloalquilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es cicloalquilo como se definió aquí.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se definió aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un substituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de -ORa, -NR Rc, y -S(0)nRd (en donde n es un número entero desde 0 hasta 2), con el entendimiento de que el punto de fijación del radical heteroalquilo es por medio de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre si hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino . Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmet ilo, aminosulfonilet ilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmeti lo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y semej antes .
"Heteroarilo" significa un radical monociclico o biciclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene al menos un anillo aromático que tiene uno, dos, o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, o S, los átomos del anillo restantes son C, con el entendimiento de que el punto de fijación del radical heteroarilo será un anillo aromático. El anillo de heteroarilo puede estar substituido opcionalmente como se definió aquí. Los ejemplos de las porciones del heteroarilo incluyen, pero no están limitadas a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo substituidos opcionalmente, y semejantes, incluyendo los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, cada uno substituido opcionalmente .
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significan un grupo de la fórmula -R-R' en donde R es alquileno y R' es heteroarilo como se definieron aquí.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -SO2-R en donde R es heteroarilo como se definió aquí .
"Heteroariloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R en donde R es heteroarilo como se definió aquí.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R'' en donde R es alquileno y R' es heteroarilo como se definieron aquí.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro" que pueden ser utilizados intercambiablemente, se refieren a un substituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se definió aquí en el cual uno o más hidrógenos han sido reemplazados con un halógeno idéntico o uno que es diferente. Los haloalquilos ejemplares incluyen -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) , y semejantes.
"Haloalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR, en donde R es una porción haloalquilo como se definió aquí. Un haloalcoxi ejemplar es el difluorometoxi .
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en donde al menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los átomos del anillo restantes forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa una porción saturada monovalente, que consiste de uno a tres anillos, que incorporan uno, dos, o tres o cuatro heteroátomos (elegidos de nitrógeno, oxigeno o azufre) . El anillo heterociclilo puede estar substituido opcionalmente como se definió aquí. Los ejemplos de las porciones de heterociclilo incluyen, pero no están limitadas a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, substituidos opcionalmente, y semej antes .
"Heterociclilalquilo" siqnifica una porción de la fórmula -R-R' en donde R es alquileno y R' es heterociclilo como se definió aquí.
"Heterocicliloxi " significa una porción de la fórmula -0R en donde R es heterociclilo como se definió aquí.
"Heterociclilalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR-R' en donde R alquileno y R' es heterociclilo como se definió aquí.
"Hidroxialcoxi" significa una porción de la fórmula -0R en donde R es hidroxialquilo como se definió aquí.
"Hidroxialquenilo" significa una porción de la fórmula -R-OH en donde R es alquenilo como se definió aquí.
"Hidroxialquilamino" significa una porción de la fórmula -NR-R' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se definió aquí.
"Hidroxialquilaminocarbonilo" significa una porción de la fórmula -C (O) R-R' en donde R es hidrógeno o alquilo y R1 es hidroxialquilo como se definieron aquí.
"Hidroxialquilaminoalquilo" significa una porción de la fórmula -R-NR'-R1' en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R'' es hidroxialquilo como se definió aqui .
"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significa un grupo de la fórmula -R-(CO)-OH en donde R es alquileno como se definió aqui.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-C(0)-OH en donde R es alquileno como se definió aqui .
"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C (O) -O-R-OH en donde cada R es alquileno y pueden ser los mismos o diferentes.
"Hidroxialquilo" significa una porción alquilo como se definió aqui, substituida con uno o más, tal como uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , -dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo .
"Hidroxiciloalquilo" significa una porción cicloalquilo como se definió aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido reemplazados con un substituyente de hidroxi.
Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2, 3, o 4-hidroxi-ciclohexilo, y semej antes .
"Alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo" los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan un alquilo como se definió aquí que está substituido al menos una vez con hidroxi y al menos una vez con alcoxi.
"Alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo" abarcan asi, por ejemplo, 2-hidroxi-3-metoxi-propan-l-ilo y semej antes .
" Fenilaminocarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-NR-R' en donde R es hidrógeno o alquilo como se definió aquí y R es fenilo.
"Urea" o "ureido" significa un grupo de la fórmula -NR' -C (0) -NR' ' R' ' ' en donde R' , R1 ' y R ' ' ' cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo.
"Carbamato" significa un grupo de la fórmula -O-C (O) -NR' R' ' en donde R' y R' ' cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo.
"Carboxi" significa un grupo de la fórmula -O-C (O) -OH.
"Sulfonamido" significa un grupo de la fórmula -S02-NR'R'' en donde R', R'' y R ' ' 1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
"Substituido opcionalmente" cuando se utiliza en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" , "cicloalquilo" o "heterociclilo" , significa un arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo que están substituidos opcionalmente de manera independiente con uno a cuatro substituyentes , preferentemente uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -S02R (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR' R' ' ) n-COOR (en donde n es un número entero desde 0 hasta 5, R' y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o - ( CR ' R ' ' ) nC0NRaRb (en donde n es un número entero desde 0 hasta 5, R' y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre si, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Ciertos substituyentes opcionales preferidos para "arilo", "fenilo", "heteroarilo" , "cicloalquilo" o "heterociclilo" incluyen alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino y alquilsulfonilo . Los substituyentes más preferidos son metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, amino y metanosulfonilo .
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo desplazable bajo condiciones de la reacción de substitución. Los ejemplos de los grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano o arilenosulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi, isopropiloxi , aciloxi substituidos opcionalmente, y semejantes.
"Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, un agonista, antagonista, y semejantes, como se definieron aquí.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede no ser necesario que ocurra, y que la descripción incluye los casos en donde ocurre el evento o la circunstancia y los casos en los cuales no lo hace.
"Enfermedad" y "estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación .
"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa el solvente que es inerte bajo las condiciones de la reacción que son descritas en conjunción con las mismas, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol , dioxano, piridina, y semejantes. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que el mismo es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica, y tampoco indeseable biológicamente de otra manera y que incluye aquellas que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa las sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definieron aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales incluyen : sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido bencenesulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético , y seme antes; o las sales formadas cuando un protón ácido está presente en el compuesto original ya sea estando reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y semejantes. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas, son las sales formadas a partir del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.
Se debe entender que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición del solvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfos) como se definieron aquí, de la misma sal de adición ácida.
"Grupo protector" o "grupo de protección" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal modo que una reacción química pueda ser llevada a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente con la química sintética. Ciertos procesos de esta invención están basados en los grupos protectores para bloquear los átomos de nitrógeno y/o de oxígeno, reactivos, presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" son utilizados intercambiablemente aquí y se refieren a aquellos grupos orgánicos propuestos para proteger al átomo de nitrógeno contra las reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno, ejemplares, incluyen, pero no están limitados a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo ( carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) , y semejantes. El artesano experto en el arte ya sabrá cómo elegir un grupo para facilidad de remoción y para verificar la capacidad para resistir las siguientes reacciones.
"Solvatos" significa las formas de adiciones del solvente que contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de las moléculas del solvente en el estado sólido cristalino, formando asi un solvato. Si el solvente es el agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es el alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos son formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las substancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como ¾0, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamífero significa cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluyendo, pero sin estar limitado a los seres humanos; los primates no humanos tales como los chimpancés y otras especies de simios y changos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como la rata, ratones, y conejillos de indias, y semejantes. Los ejemplos de los animales que no son mamíferos incluyen, pero no están limitados a, aves, y semejantes. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular.
"Enfermedad inflamatoria" significa los estados de enfermedad o las indicaciones de enfermedad que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos, y/o proliferativos y pueden incluir: (i) enfermedades del pulmón: enfermedades pulmonares obstructivas, crónicas, de cualquier género, particularmente el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés); el síndrome de tensión respiratoria en el adulto (ARDS, por sus siglas en inglés); bronquiectasias ; bronquitis, de varios géneros; todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, particularmente alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, particularmente el edema pulmonar tóxico; todas las formas de enfermedades pulmonares intersticiales de cualquier género, por ejemplo, neumonitis por radiación; y sarcoidosis y granulomatosis, particularmente la enfermedad de Boeck. (ii) enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunológicas o enfermedades de las articulaciones: todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, y polimialgia reumática; artritis reactiva; enfermedades de los tejidos blandos, reumáticas; enfermedades inflamatorias de los tejidos blandos de otra génesis; síntomas artríticos en enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis); artritis traumática; colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis , dermatomiositis , síndrome de Sjógren, enfermedad de Still, y síndrome de Felty. (iii) enfermedades alérgicas: todas las formas de las reacciones alérgicas, por ejemplo, edema angioneurótico, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a los fármacos, derivados de la sangre, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico (anafilaxis) , urticaria, edema angioneurótico, y dermatitis por contacto; (iv) enfermedades de vasculitis: panarteritis nodosa, poliarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegner, artritis de células gigantes, y eritema nodoso; (v) enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, particularmente en niños; psoriasis; pitiriasis rubra pilaris; enfermedades eritematosas desencadenadas por varios agentes nocivos, por ejemplo, rayos, substancias químicas, quemaduras, etc.; dermatosis bulosa; enfermedades del complejo liquenoide; prurito (por ejemplo, de génesis alérgica); dermatitis seborreica; rosácea; pénfigo vulgar; eritema multiforme exudante; balanitis; vulvitis; pérdida de cabello, tal como ocurre en alopecia areata; y linfomas de las células T cutáneas; (vi) enfermedades renales: síndrome nefrótico; y todos los tipos de nefritis, por ejemplo, glomerulonef itis ; (vii) enfermedades hepáticas: desintegración aguda de las células del hígado; hepatitis aguda de varias génesis, por ejemplo, viral, tóxica, inducida por drogas; y hepatitis intermitente crónicamente y/o agresiva crónicamente; (viii) enfermedades gastrointestinales: enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo, enteritis regional (enfermedad de Crohn) , colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis péptica ( refluj oesofagitis ) ; y gastroenteritis de otras génesis, por ejemplo, esprue no tropical; (ix) enfermedades proctológicas : eccema anal; fisuras; hemorroides; y proctitis idiopática; (x) enfermedades de los ojos: queratitis alérgica, uveitis, o iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis de los nervios ópticos; coroiditis; y oftalmía simpática; (xi) enfermedades de los oídos, de la nariz, y del área de la garganta (ENT, por sus siglas en inglés) : rinitis alérgica o fiebre del heno; otitis externa, por ejemplo, provocada por eccema de contacto, infección, etc.; y otitis media; (xii) enfermedades neurológicas : edema del cerebro, particularmente edema del cerebro relacionado con un tumor; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; lesión aguda de la médula espinal; ataques apopléjicos; y varias formas de convulsiones, por ejemplo, espasmos de cabeceo; (xiii) enfermedades de la sangre: anemia hemolitica adquirida; y trombocitopenia idiopática; (xiv) enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda; linfoma maligno; linfogranulomatosis ; linfosarcoma; metástasis extensiva, particularmente en mamíferos, carcinoma bronquial y prostético; (xv) enfermedades endocrinas: oftalmopatia endocrina; orbitopatia endocrina; crisis tirotóxica; tiroiditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; enfermedad de Basedow; tiroiditis granulomatosa; bocio linfomatoso; y enfermedad de Grave; (xvi) enfermedades de injerto contra huésped y de transplantes de órganos y tejidos; (xvii) varios estados de choques, por ejemplo, choque séptico, choque anafiláctico, y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés); (xviii) terapia de sustitución en: insuficiencia adrenal primaria congénita, por ejemplo, síndrome adrenogenital ; insuficiencia adrenal primaria adquirida, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunológica, post-infección, tumores, metástasis, etc.; insuficiencia adrenal secundaria congénita, por ejemplo, hipopituitarismo congénito; e insuficiencia adrenal secundaria adquirida, por ejemplo, post-infección, tumores, metástasis, etc.; (xix) dolor de génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbago; y (xx) varias otras condiciones o estados de enfermedad incluyendo la diabetes del tipo I (diabetes dependiente de la insulina) , osteoartritis , síndrome de Guillan-Barre, restenosis después de angioplastía coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, ateroesclerosis, lesión por reperfusión, enfermedades de resorción de los huesos, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de órganos múltiples secundario a trauma, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodialisis , leucoféresis , y transfusión de granulocitos .
"Artritis" significa enfermedades o condiciones que dañan las articulaciones del cuerpo y el dolor asociado con tal daño de las articulaciones. La artritis incluye la artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, artritis séptica y artritis gotosa.
"Dolor" incluye, sin limitación, el dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migrañas o cafalea en racimos; lesiones de los nervios; neuritis; neuralgias; envenenamiento; lesión isquémica, cistitis intersticial; dolor del cáncer; infección viral, parasitaria o bacteriana; lesión post-traumática ; o dolor asociado con el síndrome de intestino irritable.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto el cual, cuando es administrado a un sujeto para el tratamiento de un estado de una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, del estado de la enfermedad que es tratado, la severidad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de la administración, el juicio del médico que proporciona la atención o del especialista veterinario, y otros factores.
Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos aquí" cuando se refieren a una variable, incorporan para referencia la amplia definición de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y todavía más preferidas, si es que existe alguna.
"Medicación" o "tratamiento" de un estado de enfermedad, incluye, ínter alia, la inhibición del estado de la enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos, y/o aliviar el estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos .
Los términos "tratamiento", "puesta en contacto" y "hacer reaccionar" cuando hacen referencia a una reacción química, significan agregar o mezclar dos o más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado, puede no resultar directamente de la combinación de dos reactivos que son agregados inicialmente, es decir, pueden existir uno o más compuestos intermedios que son producidos en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado .
Los radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones están dadas anteriormente, son aquellos ejemplificados específicamente en los Ejemplos.
Nomenclatura y Estructuras En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud está basada en AUTONOM™ v.4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de IUPAC. Las estructuras químicas mostradas aquí fueron preparadas utilizando la versión 2.2 de ISIS®. Cualquier valencia abierta que aparezca sobre un átomo de carbono, oxígeno, azufre, o nitrógeno en las estructuras de aquí indica la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique de otra manera. En donde un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es mostrado con una valencia abierta sobre una átomo de nitrógeno, y las variables tales como Ra, Rb o Rc son mostrados sobre el anillo de heteroarilo, tales variables pueden ser unidas o ligadas al nitrógeno con la valencia abierta. En donde existe un centro quiral en una estructura pero ninguna estereoquímica específica es mostrada para el centro quiral, ambos enantiómeros asociados con el centro quiral están abarcados por su estructura. En donde una estructura mostrada aquí puede existir en las formas tautoméricas múltiples, la totalidad de tales tautómeros están abarcados por la estructura. Los átomos representados en las estructuras de aquí están propuestos para abarcar los isótopos que están presentes naturalmente de tales átomos. Así, por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados aquí se entiende que incluyen el deuterio y el tritio, y los átomos de carbono se entiende que incluyen los isótopos de C13 y C14.
Todas las patentes y publicaciones identificadas aquí para referencia en su totalidad.
Compuestos de la invención La invención proporciona los compuestos de la fórmula I o de la fórmula II: o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: X es N o CH m es 1 o 2 ; Ar es: arilo opcionalmente substituido; o heteroarilo opcionalmente substituido; R1 es: hidrógeno; alquilo de Ci- ; alcoxi de Ci_6; hidroxi ; hidroxi-alquilo de Ci-e; alquilo de Ci-6-amino; amino-alquilo de Ci-6; amino-alquilo de Ci-6-amino; hidroxi-alquilamino de Ci_6; cicloalquilamino de C3-6; amino-cicloalquilamino de C3-6; amino-heterocicloalquilamino de C3-6; aminocarbonilo; halo; hidroxi-alquilo de Ci-6; o hidroxi-alcoxi de Ci_6; y R2 es: hidrógeno; o alquilo de C1-e.
En ciertas modalidades los compuestos de la invención son de la fórmula I.
En ciertas modalidades los compuestos de la invención son de la fórmula II.
En ciertas modalidades de la fórmula II, X es N. En ciertas modalidades de la fórmula II, X es CH. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es 1.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es 2.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es arilo opcionalmente substituido.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es fenilo opcionalmente substituido o naftilo opcionalmente substituido.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es fenilo substituido.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es naftilo substituido.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es fenilo substituido una, dos o tres veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: halo; alquilo de Ci_6; halo-alquilo de Ci- 6 " alquenilo de Ci-e! alcoxi de Ci_6; halo-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilo de 0?_d; hidroxi-alquilamino de Ci_ 6 ; alquilo de Ci-6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de i-e? aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci- 6 ,- hidroxi-alquenilo de Ci_ 6 ; alcoxi de Ci- 6-alcoxi de Ci-6; alquilsulfonilo de Ci- 6 ," alquilsulfanilo de Ci_ 6 ; piperidinilo en donde la porción de piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de Ci-e! ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 o hidroxi-alquilo de Ci_ 6 ; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci- 6 ," oxazol-alcoxi de Ci- 6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci- 6 ," morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci-s¡ cicloalquilo de C3_ 6 ; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-g, hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_ 6 , hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci_6-alcoxi de Ci_6; y alquilcarbonilamino de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es fenilo substituido una vez o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de halo; alquilo de Ci-6; halo-alquilo de Ci-6; alquenilo de Ci-6 ," alcoxi de Ci_6; halo-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquilo de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; alquilo de Ci-6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci- 6 aminocarbonilo ; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquenilo de is! alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci- 6 ; alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de Ci- 6 ; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-ß o hidroxi-alquilo de Ci- 6 ,- ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-e o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de i-¿, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 , hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; oxazol-alcoxi de Ci_6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3- 6 ; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de C±-e o aminocarbonilo ; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-s, hidroxi-alquilo de C1- 6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci_ 6-alcoxi de C1- 6 ; y alquilcarbonilamino de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es fenilo substituido una vez con halo y una vez con un grupo seleccionado de: halo; alquilo de C1- 6 ; halo-alquilo de C1- 6 ; alquenilo de C1- 6 ," alcoxi de Ci- 6 ," halo-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquilo de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; alquilo de Ci-6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci-6; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de C1- 6 ; hidroxi-alquenilo de Ci_6; alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci-6; alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-5, hidroxi-alquilo de C1- 6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo ; hidroxi-alquilamino de C1- 6 ; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino- alquilo de Ci_ 6 o hidroxi-alquilo de Ci_ 6 ; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de Ci-6 ," piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo de la misma está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 , hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino; hidroxi, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci- 6 ; oxazol-alcoxi de Ci_6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci- 6 ," morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci- 6 cicloalquilo de C3_ 6 ; azepanilo, en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de C]__ 6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci-6-alcoxi de Ci-6; y alquilcarbonilamino de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es arilo substituido, seleccionado de 2- (4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -4-fenilcarbamoil-fenilo; 5-cloro-2-[4-(l-hidroxi-etil ) -piperidin-l-il ] -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenilo; 2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -5-cloro-fenilo; 2- [4- (1-amino-etil) -piperidin-l-il] -5-cloro-fenilo; 2- ( -carbamoil-piperidin-l-il)-5-cloro-fenilo; 5-cloro-2-[3-( 1-hidroxi-etil) -pirrolidin-l-il ] -fenilo; 4 ' -aminometil-4-cloro-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-metoxi-fenilo; 3-amino-2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il) -fenilo; 3-amino-2-piperidin-l-il-fenilo ; 5-hidroximetil-2-piperidin-l-il-fenilo ; 4-cloro-4 ' -hidroximetil-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-isopropoxi-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-ciclopentiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2-pirrolidin-l-il-fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-ciclopentiloxi) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-hidroxibutoxi ; 2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilo; 5-cloro-2- (piperidin-4-iloxi ) -fenilo; 4-cloro-4 ' -hidroxi-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (3, 4-dihidroxi-butoxi; 5-cloro-2- ( -metil-piperazin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo; 5-cloro-2-morfolin-4-il-fenilo; 4-cloro-bifenil-2-ilo; 2- ( 3-aminometil-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo; 4- ( 3-hidroxi-propilcarbamoil ) -2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2-difluorometoxi-fenilo; 5-cloro-2-dimet ilamino-fenilo; 2- (3-amino-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo ; 5-cloro-2-metilsulfanil-fenilo; 5-cloro-2-ciclohexil-fenilo; 3- (2-hidroxi-etilamino) -2-piperidin-l-il-fenilo; 5-cloro-2- (4-metil-oxazol-5-ilmetoxi) -fenilo; bifenil-2-ilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-1, 1-dimet il-propoxi ) -fenilo; 2- (4-amino-ciclohexiloxi ) -5-cloro-fenilo; 2-azepan-l-il-5-cloro-fenilo; 4- (2-hidroxi-etilcarbamoil ) -2-metoxi-fenilo; 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo ; 5-cloro-2- (2-metoxi-etoxi) -fenilo; 4-cloro-3 ' -hidroxi-bifenil-2-ilo; 5-brorao-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-fenoxi ) -fenilo ; 4-carbamoil-2-metoxi-fenilo ; 5-cloro-2-isobutoxi-fenilo; 5-cloro-2- (2, 3-dihidroxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-benciloxi; 5-cloro-2 , -dimetoxi-fenilo; 2-metoxi-5-vinil-fenilo; 3- ( 3-hidroxi-propilamino) -2-piperidin-l-il-fenil-5-cloro-2- ( 4-hidroxi-but il ) -fenilo; 2- [3- ( 1-amino-etil ) -pirrolidin-l-il] -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2- [ (3-hidroxi-propil ) -metil-amino ] -fenilo ; 5-cloro-2- ( 4-metilaminometil- piperidin-l-il ) -fenilo; 5- ( 3-hidroxi-propenil ) -2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-etil-fenilo; 4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-fenoxi ) fenilo 2 , 4-dimetoxi-fenilo; 5-fluoro-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-fenoxi-fenilo; 5- ( 3-hidroxi-propil ) -2-metoxi-fenil5-cloro-2- ( 2-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2 (4-dimetilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo; 3-metoxi-bifenil-4-ilo; 5-etil-2-metoxi-fenilo; 5-metoxi-2-metil-bifenil-4-ilo; 2-metoxi-3 , 5-dimetil-fenilo; 4-dimetilcarbamoil-2-metoxi-fenil ; 5-acetilamino-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenilo; y 4-hidroximetil-2-metoxi-fenilo; 3- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -naftalen-2-ilo; 3- (3-hidroxi-propoxi) -naftalen-2-ilo; 7-hidroximetil-3-metoxi-naftalen-2-ilo; 3- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilo ; y 3-metoxi-naftalen-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es fenilo substituido seleccionado de: 2-(4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 2- ( -aminometil-piperidin-l-il) -4-fenilcarbamoil-fenilo; 5-eloro-2- [ - ( 1-hidroxi-etil ) -piperidin-l-il] -fenilo; 5-cloro-2- ( -hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenilo ; 2-(4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 2- [4- (1-amino-etil) -piperidin-l-il] -5-cloro-fenilo; 2- ( 4-carbamoil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2- [ 3- ( 1-hidroxi-etil) pirrolidin-l-il] -fenilo; 4 ' -aminometil-4-cloro-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-metoxi-fenilo; 3-amino-2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il) -fenilo; 3-amino-2-piperidin-l-il-fenilo ; 5-hidroximetil-2-piperidin-l-il-fenilo ; 4-cloro-4 ' -hidroximetil-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-isopropoxi-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-ciclopentiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2-pirrolidin-l-il-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-hidroxi-butoxi ; 2-metoxi-4-fenilcarbamoí1-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilo; 5-cloro-2- (piperidin-4-iloxi) -fenilo; 4-cloro- ' -hidroxi-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (3, 4-dihidroxi-butoxi; 5-cloro-2- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenilo ; 5-cloro-2- ( oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo; 5-cloro-2-morfolin-4-il-fenilo; 4-cloro-bifenil-2-ilo; 2- ( 3-aminometil-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo ; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo ; 4- ( 3-hidroxi-propilcarbamoil ) -2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2-difluorometoxi-fenilo; 5-cloro-2-dimetilamino-fenilo; 2-(3-amino-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2-metilsulfanil-fenilo; 5-cloro-2-ciclohexil-fenilo ; 3- (2-hidroxi-etilamino) -2-piperidin-l-il-fenilo ; 5-cloro-2- (4-metil-oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo; bifenil-2-ilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-1, 1-dimetilpropoxi ) -fenilo; 2- (4-amino-ciclohexiloxi ) -5-cloro-fenilo; 2-azepan-l-il-5-cloro-fenilo; 4- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metoxi-fenilo; 4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenilo; 5-cloro-2- ( 2-metoxi-etoxi ) -fenilo; 4-cloro-3 ' -hidroxi-bifenil-2-ilo; 5-bromo-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil ) -metil-amino] -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-fenoxi ) -fenilo; 4-carbamoil-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-isobutoxi-fenilo; 5-cloro-2- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-benciloxi; 5-cloro-2 , 4-dimetoxi-fenilo; 2-metoxi-5-vinil-fenilo; 3- ( 3-hidroxi-propilamino) -2-piperidin-l-il-fenil-5-cloro-2- ( -hidroxi-butil ) -fenilo; 2- [3- ( 1-amino-etil ) -pirrolidin-l-il] -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2- [ (3-hidroxi-propil ) -metil-amino] -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-metilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5- ( 3-hidroxi-propenil) -2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-etil-fenilo; 4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-fenoxi ) -fenilo; 2 , -dimetoxi-fenilo; 5-fluoro-2-metoxi-fenilo ; 5-cloro-2-fenoxi-fenilo; 5-( 3-hidroxi-propil ) -2-metoxi-fenil-5-cloro-2- (2-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; y 5-cloro-2- ( 4-dimetilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es naftilo substituido seleccionado de 3- (3 hidroxi-ciclopentiloxi ) -naftalen-2-ilo; 3- (3-hidroxi-propoxi) -naftalen-2-ilo; 7-hidroximetil-3-metoxi-naftalen-2-ilo; 3- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilo; y 3-metoxi-naftalen-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- ( 4 -aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- ( -aminometil-piperidin-l-il ) -4-fenilcarbamoilo-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- [4- ( 1-hidroxi-etil ) -piperidin-1-il)-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, es 5-cloro-2- (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, es 5-cloro-2- ( 4-hidroximetil-ciclohexiloxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- [4- ( 1-amino-etil) -piperidin-l-il] -5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- ( 4-carbamoil-piperidin-l-il ) -5-clorofenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- [ 3- ( 1-hidroxi-et il ) -pirrolidin-1-il]-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es ' -aminometil-4-cloro-bifenil-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3-amino-2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3-amino-2-piperidin-l-il-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-hidroximetil-2-piperidin-l-il-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -naftalen-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-cloro-4 ' -hidroximetil-bifenil-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-isopropoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroximet il-ciclopentiloxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-pirrolidin-l-il-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3- ( 3-hidroxi-propoxi ) -naftalen-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 7-hidroximetil-3-metoxi-naftalen-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- (3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-propoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 4-hidroxi-butoxi ) .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-piperidin-l-il ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- (piperidin-4-iloxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-cloro-4 ' -hidroxi-bifenil-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- (3, -dihidroxi-butoxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( -metil-piperazin-l-il ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- (oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-morfolin-4-il-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-cloro-bifenil-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- ( 3-aminometil-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3-metoxi-naftalen-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4- (3-hidroxi-propilcarbamoil) -2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-pirrolidin-l il)-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-difluorometoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-dimetilamino-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- ( 3-amino-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-metilsulfanil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-ciclohexil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3- (2-hidroxi-etilamino) -2-piperidin-l-il-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 4-metil-oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es bifenil-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-l , 1-dimetil-propoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- ( 4-amino-ciclohexiloxi ) -5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2-azepan-l-il-5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- (2-metoxi-etoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-cloro-3 ' -hidroxi-bifenil-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-bromo-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2 -( -hidroxi-fenoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-carbamoil-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-isobutoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- (3-hidroximetil-piperidin-l il)-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroxi ) -benciloxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2 , 4-dimetoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2-metoxi-5-vinil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3- ( 3-hidroxi-propilamino) -2-piperidin-l-il-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( -hidroxi-but il ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2- [ 3- ( 1-amino-etil ) -pirrolidin-l-il ] -5-cloro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- [ ( 3-hidroxi-propil ) -metil-amino] -fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 4-metilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5- ( 3-hidroxi-propenil ) -2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-etil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-fenoxi ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2 , 4-dimetoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-fluoro-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-fenoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5- ( 3-hidroxi-propil ) -2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 2-hidroximet il-piperidin-l-il ) -fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2- ( 4-dimetí laminometil-piperidin-1-il)-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 3-metoxi-bifenil-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-etil-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-metoxi-2-metil-bifenil-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2-metoxi-3 , 5-dimetil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-dimetilcarbamoil-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-acetilamino-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 5-cloro-2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 4-hidroximetil-2-metoxi-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es heteroarilo opcionalmente substituido.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es heteroarilo seleccionado de: piridinilo; benzo [1,3] dioxolilo; quinolinilo ; 2-oxo-2, 3-dihidro-indolilo; indolilo; bencimidazolilo; o indazolilo; cada uno substituido opcionalmente una vez o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de halo; alquilo de Ci-6," halo-alquilo de Ci-6," alquenilo de Ci_6 ; alcoxi de Ci-6 ; halo-alcoxi de Ci-6 ; hidroxi-alquilo de Ci_6 ; hidroxi-alquilamino de Ci_6 ; alquilo de Ci-6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci_5 ; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci_6 ; hidroxi-alquenilo de Ci_6 ; alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci_6 ; alquilsulfonilo de Ci_6 ; alquilsulfañilo de Ci_6 ; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo ; hidroxi-alquilamino de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-g, hidroxi-alquilo de ??-?; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentiloxi del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-e; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; oxazol-alcoxi de Ci_6 en donde la porción de oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3-6; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci_6-alcoxi de Ci_6; y alquilcarbonilamino de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es heteroarilo seleccionado de: quinolinilo; 2-???-2 , 3-dihidro-indolilo ; indolilo; bencimidazolilo ; o indazolilo; cada uno substituido opcionalmente una vez o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: halo; alquilo de Ci_6; halo-alquilo de Ci-6," alquenilo de Ci-6," alcoxi de Ci_6; halo-alcoxi de Ci-ß; hidroxi-alquilo de Ci-6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; alquilo de Ci_6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci-e; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquenilo de Ci-e; alcoxi de Ci-6-alcoxi de i-e; alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de Ci_6 piperidinilo en donde la porción de piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de " Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; f enilaminocarbonilo ; hidroxi-alquilamino de Ci-6,* ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de i-^; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_g o hidroxi-alquilo de Ci-6; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo ; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_s o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6; oxazol-alcoxi de Ci_6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6," morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3-6; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci-6-alcoxi de Ci_6; y alquilcarbonilamino de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es heteroarilo seleccionado de: quinolinilo; 2-???-2 , 3-dihidro-indolilo; indolilo; bencimidazolilo ; o indazolilo; cada uno substituido opcionalmente una vez o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci-6 alcoxi de Ci_6; hidroxi-alcoxi de Ci-g; hidroxi-alquilamino de Ci_6; amino-alcoxi de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Cx_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-6," y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es heteroarilo seleccionado de: quinolinilo; 2-???-2 , 3-dihidro-indolilo; indolilo; bencimidazolilo; o indazolilo, cada uno substituido opcionalmente una vez o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci_6; alcoxi de Ci_6; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6 amino-alcoxi de Ci_6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci-6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_ 6,· y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es quinolinilo opcionalmente substituido una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci_6; alcoxi de Ci_6; hidroxi-alcoxi de C-y-s; hidroxi-alquilamino de Ci_6; amino-alcoxi de CI_G; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es 2-oxo-2 , 3-dihidro-indolilo opcionalmente substituido una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci-e; alcoxi de Ci-6; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; amino-alcoxi de Ci-ß; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci- 6 ," y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-g, hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es indolilo opcionalmente substituido una vez o dos veces con un qrupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci_6; alcoxi de Ci-6; hidroxi-alcoxi de i-e; hidroxi-alquilamino de i-&; amino-alcoxi de Cx-s; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci-.6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de i-s, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de C-i-6 o hidroxi-alquilo de Ci- 6 ,' y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es indazolilo opcionalmente substituido una vez o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; amino-alcoxi de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_5 hidroxi-alquilo de Ci-ß o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es bencimidazolilo opcionalmente substituido una vez o dos veces con un grupo o grupos, seleccionados independientemente de: alquilo de Ci- 6 ; alcoxi de Ci_6; hidroxi-alcoxi de Ci- 6 ; hidroxi-alquilamino de Ci_6; amino-alcoxi de Ci_6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de C3.- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de Ci-s; y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Cx-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es quinolin-6-ilo substituido una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci_6; alcoxi de C±-6; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci-6; amino-alcoxi de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_ 6 y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es quinolin-6-ilo substituido en la posición 7, y opcionalmente substituido en la posición 2, con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci_6; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; amino-alcoxi de Ci_6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino- alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de C\-e, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es heteroarilo seleccionado de: 7- (4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-ilo; 2- ( 2-hidroxi-etilamino) -7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7-piperidin-l-il-quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopent iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-l-metil-butoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-butoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-l , 1-dimetil-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-amino-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (3-hidroxi-propoxi) -quinolin-6-ilo; 7- (pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-6-ilo; 7- ( -hidroximetil-piperidin-l-il) -quinolin-6-ilo; 7- ( 4 -aminometil-piperidin-1-il-quinolin-6-ilo; quinolin- 6-ilo ; 5- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 5- (4-hidroximetil-fenil ) -2-metil-lH-indol-6-ilo; 2-oxo-5-piperidin-l-il-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 6-metoxi-lH- indazol-5-ilo; 5-metoxi-2-metil-lH-indol-6-ilo; 5-metoxi-lH-indol-6-ilo; o 1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-benzoimidazol-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es heteroarilo seleccionado de: 7-(4-aminometil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; 2- (2-hidroxi-etilamino) -7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7-piperidin-l-il-quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopent iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-l-metil-butoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-butoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-l , 1-dimetil-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-amino-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-ilo; 7- (3-hidroxi-propoxi) -quinolin-6-ilo; 7- (pirrolidin-3-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 4 -hidroximetil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-ilo; 5- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 5- ( -hidroximetil-fenil ) -2-metil-lH-indol-6-ilo; 2-oxo-5-piperidin-l-il-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 6-metoxi-lH-indazol-5-ilo; 5-metoxi-2-metil-lH-indol-6-ilo; 5-metoxi-lH-indol-6-ilo; o 1- ( 3-hidroxi-propil ) -1H-benzoimidazol-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es quinolinilo seleccionado de: 7-(4-aminometil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; 2- ( 2-hidroxi-etilamino) -7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7-piperidin-l-il-quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-l-metil-butoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-butoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-l , 1-dimetil-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (3-amino-propoxi) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7-(pirrolidin-3-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 4 -hidroximetil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-ilo; y quinolin-6-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ar es quinolinilo seleccionado de: 7- (4-aminometil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; 2- (2-hidroxi-etilamino) -7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -quinolin- 6-ilo ; 7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7-piperidin-l-il-quinolin-6-ilo; 7- (3-hidroxi-ciclopentiloxi) -quinolin-6-ilo; 7- (3-hidroxi-l-metil-butoxi) -quinolin-6-ilo; 7- (3-hidroxi-butoxi) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (3-hidroxi-l, 1-dimetil-propoxi) -quinolin-6-ilo; 7- (3-amino-propoxi) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7 -( 3-hidroxi-propoxi ) -quinolin- 6-ilo ; 7-(pirrolidin-3-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; y 7- ( 4-aminometil-piperidin-1-il) -quinolin-6-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: hidrógeno, alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-e; hidroxi, hidroxi-alquilo de Ci-6," alquilo de Ci-6-amino; amino-alquilo de Cis; amino-alquilo de Ci-6-amino; hidroxi-alquilamino de Ci-6; cicloalquilamino de C3-6; aminocarbonilo; halo; hidroxi-alquilo de C1-6 o hidroxi-alcoxi de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, cada R1 es independientemente: hidrógeno; alquilo de C1-6; alcoxi de C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo de C1-6; alquilo de Ci-6-amino; amino-alquilo de Ci-ß; amino-alquilo de Ci-6-amino; hidroxi-alquilamino de Ci_6; cicloalquilamino de C3-6; halo; o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es alcoxi de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidroxi.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidroxi-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es alquilo de Ci-6-amino.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es amino-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es amino-alquilo de Ci-6-amino.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidroxi-alquilamino de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es cicloalquilamino de C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidroxi-alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidroxi-alcoxi de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidrógeno; hidroxi; 2-amino-etil ) -metil-amino; 2-amino-etilamino; metilo; metoxi; 2-hidroxi-etil) -metil-amino; hidroximetilo ; 2-hidroxi-l-metil-etilamino; 2-ciclopropilamino ; 2-hidroxi-etilamino ; 2 , 3-dihidroxi-propilamino; 3-amino-propilamino; aminocarbonilo; 2-hidroxi-etil ) -isopropil-amino; bromo; isobutilamino; isopropil-metil-amino; 3-hidroxi-propilamino; 1-hidroximetil-propilamino; 2-hidroxi-etilo; 2-acetilamino-etilamino; 3-hidroxi-propilo; o isopropil-amino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidroxi.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-amino-etil ) -metil-amino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-amino-etilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es metoxi.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-hidroxi-etil ) -metil-amino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es hidroximetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-hidroxi-l-metil-etilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-ciclopropilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-hidroxi-etilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2 , 3-dihidroxi-propilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R es 3-amino-propilamino.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-hidroxi-etil ) -isopropil-amino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es isobut ilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es isopropil-metil-amino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 3-hidroxi-propilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 1-hidroximetil-propilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2 -hidroxi-etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2-acetilamino-etilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 3-hidroxi-propilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es isopropilamino .
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I y II pueden ser respectivamente de las fórmulas la o lia: en donde: R3 y R4 cada una son independientemente: halo, alquilo de Ci_6; halo-alquilo de Ci-6; alquenilo de Ci_6; alcoxi de Ci-6; halo-alcoxi de i-e; hidroxi-alquilo de Ci-6; hidroxi-alquilamino de i-6; alquilo de Ci_6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci-6,* aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquenilo de Ci-6; alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci_6; alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci-e; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-6; ciclopent iloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-ß! piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo: pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci- 6 ; oxazol-alcoxi de Ci_ 6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci- 6 ," cicloalquilo de C3- 6 ," azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de C1- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de C1- 6 , hidroxi-alquilo de C1- 6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci- 6-alcoxi de C1- 6 ; o alquilcarbonilamino de Ci_6; y R1 es como se definió aquí.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R4 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R4 es cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alquilo de Ci_ 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es halo-alquilo de Ci- 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alquenilo de Ci_ 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alcoxi de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es halo-alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es hidroxi-alquilo de Ci- 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es hidroxi-alquilamino de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alquilo de Ci- 6-amino.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es hidroxi; amino.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es amino-alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es hidroxi-alcoxi de Ci- 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es hidroxi-alquenilo de Ci- 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alcoxi de Ci- 6-alcoxi de Ci_5.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alquilsulfonilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alquilsulfañilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es piperidinilo en donde la porción piperidinilo es opcionalmente substituida con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es fenilaminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es hidroxi-alquilamino de Ci- 6 - En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_s o hidroxi-alquilo de Ci- 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de Cl- 6 · En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Cl-6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es oxazol-alcoxi de Ci_6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es morfolinilo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es cicloalquilo de C3-6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la formula lia, R es alcoxicarbonilo de Ci_6-alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R3 es alquilcarbonilamino de Ci_6.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I y II pueden ser respectivamente de las fórmulas Ib o Ilb: en donde: R5 y R6 son independientemente: hidrógeno; halo; alquilo de Ci_6; halo-alquilo de Ci-6," alquenilo de is? alcoxi de Ci-6; halo-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquilo de Ci-¿; hidroxi-alquilamino de Ci-6; alquilo de Ci_6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci-6; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci_6,' hidroxi-alquenilo de Ci-6," alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci-6," alquilsulfonilo de Ci-6," alquilsulfañilo de Ci-6," piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci-6," ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_s; ciclopenti loxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 , hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de C1- 5 ; oxazol-alcoxi de C1- 6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_ 6 morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3- 6 ; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de C1- 6 , hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de C1- 6 , hidroxi-alquilo de C1- 6 ; o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Cx- 6-alcoxi de Ci_6; o alquilcarbonilamino de Ci- 6 ,* y R1 es como se definió aquí.
En ciertas modalidades de la fórmula Ib o de la fórmula Ilb, R5 y R6 cada uno son independientemente: halo; alquilo de Ci_6; halo-alquilo de Ci_6; alquenilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; halo-alcoxi de Cx-6; hidroxi-alquilo de Ci-6; hidroxi-alquilamino de Ci-e; alquilo de Ci_6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci_6; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquenilo de Ci-6; alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci_6; alquilsulfonilo de Ci-6; alquilsulfañilo de Ci-6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-g, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_ 6; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de C -e; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de i-e o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de i-5; oxazol-alcoxi de Ci_6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3_6; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino hidroxi, , amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci-g-alcoxi de i-e; o alquilcarbonilamino de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula Ib o de la fórmula Ilb, R5 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es halo-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alquenilo de \-e.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es halo-alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es hidroxi-alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es hidroxi-alquilamino de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alquilo de Ci-6~amino.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es hidroxi; amino.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es amino-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es hidroxi-alcoxi de C 1-6 · En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es hidroxi-alquenilo de i-e- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alquilsulfonilo de Ci-?.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alquilsulfañilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es fenilaminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es hidroxi-alquilamino de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 , hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminoca bonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 , hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es oxazol-alcoxi de Ci-6 en donde la porción del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es morfolinilo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es cicloalquilo de C3_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es azepanilo en donde la porción está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de i-s o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alcoxicarbonilo de Ci_6~alcoxi de Ci_6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R5 es alquilcarbonilamino de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula Ib o de la fórmula Ilb, R6 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es halo-alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alquenilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es halo-alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es hidroxi-alquilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es hidroxi-alquilamino de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alquilo de Ci-6-amino.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es hidroxi; amino.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es amino-alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es hidroxi-alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es hidroxi-alquenilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alcoxi de Ci-6-alcoxi de ±-Q.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alquilsulfonilo de CT-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alquilsulfañilo de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es fenilaminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es hidroxi-alquilamino de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_5, hidroxi-alquilo de Ci-e o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es oxazol-alcoxi de Ci-6 en donde la porción del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es morfolinilo.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6- En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es cicloalquilo de C3_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es azepanilo en donde la porción está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_ 6 o aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alcoxicarbonilo de Ci-6-alcoxi de Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula la o de la fórmula lia, R6 es alquilcarbonilamino de Ci_6.
En donde cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo o contiene una porción de alquilo, tal alquilo es preferentemente alquilo inferior, es decir alquilo de Ci_ 6 , y en muchas modalidades es alquilo de Ci_4.
La invención proporciona los compuestos de la fórmula I' o de la fórmula II' o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde : X es N o CH m es 1 o 2; Ar es: arilo opcionalmente substituido; o heteroarilo opcionalmente substituido; R1 es: hidrógeno; alquilo de 0?-6; alcoxi de i-s! hidroxi ; hidroxi-alquilo de Ci_6; alquilo de Ci-6-amino; amino-alquilo de Ci-er' amino-alquilo de Ci_ 6~amino; hidroxi-alquilamino de Ci_6; cicloalquilamino de C3- 6 ; aminocarbonilo; halo; hidroxi-alquilo de C1- 6 ; o hidroxi-alcoxi de Ci-g; y R2 es: hidrógeno; o alquilo de C1- 6 .
La invención también proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por o asociada de otra manera con un receptor de IRAK, el método comprende administrar al sujeto que tenga la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
La invención también proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por, o asociada de otra manera con, un receptor de SYK, el método comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria tal como la artritis, y más particularmente la artritis reumatoide, osteoartritis , psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una hiper-respuesta de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis , enfermedad del colon irritable, y enfermedad de Crohn.
La enfermedad puede ser una condición de dolor, tal como el dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral, dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; cefalea en racimos; lesión de los nervios; neuritis; neuralgias; envenenamiento; lesión isquémica; cistitis intersticial; dolor del cáncer; infección viral, parasitaria o bacteriana; lesión post-traumática ; o dolor asociado con un síndrome de intestino irritable.
La enfermedad puede ser un trastorno respiratorio, tal como un trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , asma, o broncoespasmo, o un trastorno gastrointestinal (GI) tal como el Síndrome de Intestino Irritable (IBS) , Enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBD), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS dominante en la diarrea, dolor asociado con la distensión GI .
La solicitud proporciona el compuesto como se describió anteriormente para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmunológica .
La solicitud proporciona el compuesto como se describió anteriormente para el tratamiento de cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente.
Los compuestos representantes de acuerdo con los métodos de la invención son mostrados en la Tabla 1 con referencia a los ejemplos experimentales posteriores, junto con los valores de IC50 (micromolares ) para IRAKl, IRAK4 y SYK para los compuestos seleccionados.
Tabla 1 Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont. ) Tabla 1 (cont. ) Tabla 1 (cont. ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont. ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont. ) Tabla 1 (cont. ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Tabla 1 (cont . ) Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden hacer por una variedad de métodos mostrados en los esquemas de reacción sintética, ilustrativos, mostrados y descritos posteriormente .
Las materias primas y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente ya sea están disponibles de los proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., o son preparados por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte siguiendo los procedimientos descritos en las referencias tales como Fieser*- and Fieser's Reagents for Organic Synthesís; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Supplementarios ; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintética son solamente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y varias modificaciones con respecto a estos esquemas de reacción sintética se pueden hacer y serán sugeridos por una persona experta en el arte habiéndose hecho referencia a la descripción contenida en esta solicitud.
Las materias primas y los compuestos intermedios de los esquemas de reacción sintéticos pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando las técnicas convencionales, incluyendo, pero sin estar limitado a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y semejantes. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos de los espectros.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferentemente son llevadas a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a un intervalo de la temperatura de la reacción desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 150 °C, más preferentemente desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 125 °C, y de manera aún más preferentemente y convenientemente a aproximadamente la temperatura de la instalación (o del medio ambiente), por ejemplo, aproximadamente 20 °C.
El esquema de reacción A que se da posteriormente ilustra un procedimiento sintético que se puede utilizar para preparar los compuestos específicos de la fórmula I, en donde R es alquilo inferior y pueden ser los mismos o diferentes en cada presentación, y Ar y R1 y R2 son como se definieron aquí.
Esquema de reacción ? En la etapa A del Esquema de reacción A, se lleva a cabo una reacción de ciclización en donde el éster de aminopirazol a se hace reaccionar con el compuesto de aminoenal b en la presencia de una base para producir el compuesto de éster de pirazolopirimidina c. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones de un solvente aprótico polar en la presencia de hidruro de sodio. En la etapa B, el éster de pirazolopirimidina c es hidrolizado para dar el ácido carboxílico de pirazolopirimidina d, correspondiente. En la etapa C, una reacción de unión de la amina se lleva a cabo por la reacción del compuesto d con la aril amina e para proporcionar el compuesto de pirazolopirimidina amina f, que es un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención. La unión de amida en la etapa C se puede llevar a cabo formando un compuesto intermedio de cloruro ácido por el tratamiento del compuesto d con cloruro de tionilo, o puede ser efectuada utilizando carbodiimidas u otros reactivos de unión de la amida.
El Esquema de reacción B posterior ilustra otro procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención, en donde R es alquilo inferior y Ar y R1 y R2 son como se definieron aquí.
Esquema de reacción B Esquema de reacción B (cont.) En la etapa A del Esquema de reacción B, se lleva a cabo una reacción de ciclización en donde el éster de tienilo g se trata con formamida para producir el compuesto de oxo-tienopirimidina h. El compuesto h se trata con oxicloruro de fósforo o un reactivo de cloración semejante en la etapa B para proporcionar el compuesto de cloro-tienopirimidina i. En la etapa C, el compuesto de cloro-tienopirimidina padece la descloración reductora por hidrogenación en la presencia de un catalizador para formar el compuesto de tienopirimidina j_. Una primera oxidación se lleva a cabo en la etapa D en donde el grupo metilo del compuesto de tienopirimidina j_ es oxidado hasta un aldehido, produciendo asi el compuesto de tienopirimidina carboxaldehido k. En la etapa E se lleva a cabo una segunda reacción de oxidación sobre el compuesto de tienopirimidina carboxaldehido k para dar el compuesto del ácido tienopirimidin carboxilico m. La etapa E de oxidación puede utilizar, por ejemplo, el ácido sulfámico en la presencia de clorito de sodio. En la etapa F, el compuesto m se trata con la arilamina e en una reacción de unión de la amida para proporcionar el compuesto de tienopirimidina amida n, que es un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la invención. Varios reactivos de unión de la amida como se describieron anteriormente para el Esquema de reacción A pueden ser utilizados en esta etapa.
Son posibles muchas variaciones sobre el procedimiento del Esquema de reacción A y el Esquema de reacción B y serán sugeridos por si mismos para aquellos expertos en el arte. Los detalles específicos para producir los compuestos de la invención se describen en la sección de ejemplos que se da posteriormente.
Utilidad Los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y condiciones inflamatorias tales como la artritis, incluyendo pero sin estar limitado a, artritis reumatoide, espondiloartropatias, artritis gotosa, osteoartritis , lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas. Los compuestos objetivo pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos pulmonares o la inflamación de los pulmones, incluyendo el síndrome de la tensión respiratoria en el adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, broncoespasmo y enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, incluyendo el trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) . Los compuestos objetivo pueden ser útiles además para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, diabetes, obesidad, enfermedad alérgica, psoriasis, asma, rechazo de injertos, cáncer y sepsis.
Administración y Composición Farmacéutica La invención incluye las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, o una mezcla racémica o no racémica de los isómeros o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para los agentes que sirven para utilidades semejantes. Los intervalos de dosificación adecuados son típicamente de 1-500 mg diariamente, preferentemente de 1-100 mg diariamente, y aún más preferentemente de 1-30 mg diariamente, dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad que va a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, y las preferencias y la experiencia del especialista médico involucrado. Una persona con experiencia ordinaria en el arte del tratamiento de tales enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y con base en el conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, en averiguar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa), o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de la administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diaria, conveniente, que puede ser ajustada de acuerdo con el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores, o diluyentes convencionales, puede ser colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden estar comprendidas de los ingredientes convencionales en las proporciones convencionales, con o sin los compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria, propuesto para ser empleado. Las composiciones f rmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente uno (1) miligramo del ingrediente activo, o, más ampliamente, de manera aproximada 0.01 hasta aproximadamente cien (100) miligramos, por tableta, son de acuerdo con esto las formas de dosificación unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de la forma sólida incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más substancias las cuales pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas, o un material de encapsulación . En los polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo generalmente está mezclado con el portador que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas preferentemente contienen desde aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen pero no están limitados a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y semejantes. El término "preparación" está propuesto para incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como el portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin los portadores, está rodeado por un portador, el cual está en asociación con el mismo. De manera semejante, se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas pueden ser como formas sólidas adecuadas para administración oral .
Otras formas adecuadas para administración oral incluyen las preparaciones de la forma liquida incluyendo las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de la forma sólida que están propuestos para ser convertidos brevemente antes de su uso a preparaciones de la forma liquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilen qlicol acuosas o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando los colorantes, saborizantes, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como las gomas naturales o sintéticas, las resinas, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones de la forma sólida incluyen las soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, agentes espesantes, agentes solubilizantes , y semejantes.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en el bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en la forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas , infusión de volumen pequeño o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilen glicol acuoso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes o vehículos, aceitosos o no acuosos, incluyen propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma pulverizada, obtenido por el aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de la solución para la reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los agentes activos en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tales como la gelatina y la glicerina o la sucrosa y la acacia; y los enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido adecuado.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao es fundida primero y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida entonces en moldes dimensionados convenientemente, se deja que se enfrien, y se solidifican.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o soluciones de rociado que contienen además del ingrediente activo los portadores como los que ya se sabe en el arte que van a ser apropiados .
Los compuestos objetivo pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un frasco qotero, una pipeta o una solución de rociado. Las formulaciones pueden ser provistas en una forma de una sola dosis o de dosis múltiples. En este último caso de un frasco gotero o de una pipeta, esto puede ser logrado por la administración al paciente de un volumen predeterminado, apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de una solución de rociado, esto puede ser logrado por ejemplo por medio de una bomba rodadora para la dosificación por atomización.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) micrones o menor. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en el arte, por ejemplo por micronización . El ingrediente activo es provisto en un empaque presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un agente tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula dosificadora . Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser provistos en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como la lactosa, el almidón, los derivados del almidón tales como la hidroxipropilmetil celulosa y la polivinilpirrolidina (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en una forma de dosificación unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos por ejemplo, de gelatina o en empagues de ampollas a partir de las cuales el polvo puede ser administración por medio de un inhalador.
Cuando sea deseable, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para la administración por una liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de suministro del fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es necesaria una liberación sostenida del compuesto y cuando el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de suministro transdérmico son fijados frecuentemente a un soporte de un sólido con adhesivo para la piel. El compuesto de interés también puede ser combinado con un mejorador de la penetración, por ejemplo, la azona ( l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble a los lípidos, por ejemplo, el caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, el ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como las tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o pastilla por sí misma, o la misma puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en la forma empacada.
Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19/a edición, Easton, Pennsylvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención son descritas posteriormente .
E emplos Las siguientes preparaciones y ejemplos están dados para hacer posible para aquellos expertos en el arte entender más claramente y practicar la presente invención. Las mismas no deben ser consideradas como limitativas del alcance de la invención, sino que solamente son ilustrativas y representativas de la misma.
A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas, incluyendo los puntos de fusión (es decir, PF) están en grados Celsius (°C). Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar directamente de la combinación de dos reactivos que fueron agregados inicialmente , es decir, pueden ser uno o más compuestos intermedios que son producidos en una mezcla que por último conduce a la formación del producto indicado y/o deseado. Las siguientes abreviaturas pueden ser utilizadas en las Preparaciones y Ejemplos.
Lista de Abreviaturas AcOH Ácido acético AIBN 2,2' -Azobis (2-metilpropionitrilo) Atm. Atmósfera (B0C)20 Dicarbonato de di- tere-butilo DCM Diclorometano/Cloruro de metileno DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA Diisopropiletilamina DMAP 4 -Dimetilaminopiridina DME 1 , 2-Dimetoxietano DMF N, iV-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo Et20 Éter dietílico EtOH Etanol/Alcohol etílico EtOAc Acetato de etilo HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- N, ?,?' ,?G'-tetrametiluronio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución i-PrOH Isopropanol/Alcohol isopropílico MeOH Metanol/Alcohol metílico M icroondas NBS N-Bromosuccinimida NMP l-Metil-2-pirrolidinona PSI Libras por pulgada cuadrada TA Temperatura ambiente TBDMS terc-Butildimetilsililo TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada Preparación 1: Síntesis del ácido 6-formil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -carboxílico La síntesis del ácido 6-formil-pirazolo [1, 5-a] irimidin- 3 -carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 Una mezcla del ácido 3 -aminopirazol-4 -carboxílico (100 mg, 0.787 mmol) y 2 -dimetilaminómetileño-malonaldehído (Synthesis 1989 (11), 856-860) (100 mg, 0.787 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (6 M, 2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos; la mezcla resultante se calienta a 90 °C durante 2 horas y luego se agita a temperatura ambiente durante 64 horas. El sólido formado fue recolectado por filtración, se lava dos veces con agua, metanol y éter dietílico, se seca en un horno al vacío para dar 75 mg (50 % de rendimiento) del ácido 6-formil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -carboxílico como un sólido café claro sin purificaciones adicionales.
Preparación 2: Síntesis de la 2- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -5-cloro-fenilamina La síntesis de la 2- [4 - ( terc-butil-dimetil- silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado con el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 Etapa A: síntesis del 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) - ciclohexanol Una solución del cloruro de terc-butildimetilsililo (1.5 g, 9.9 ramol) en N,iV-dimetilformamida anhidra (5 mi) se agrega, por goteo, a 0 °C, a una solución del 1,4- ciclohexanodiol (1.0 g, 8.6 mmol) e imidazol (1.5 g, 22.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi). Después del complemento de la adición se agrega la salmuera y la mezcla resultante se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 80/20) para dar 1.3 g (66 % de rendimiento) del 4- ( terc- butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexanol como un aceite incoloro.
Etapa B: síntesis del terc-butil- [4- (4-cloro-2-nitro-fenoxi) -ciclohexiloxi] -dimetil-silano Una solución de azadicarboxilato de diisopropilo (1.65, 8.16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) se agrega, por goteo, a 0°C, a una solución del 4-cloro-nitrofenol (0.75 g, 4.32 mmol) , el 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexanol (1.2 g, 5.21 mmol) y trifenilfosfina (2.27 g, 8.65 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) . La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 hora y temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción fue sonicada entonces durante 20 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 40 °C y luego se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 %), la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo aceitoso amarillo se purifica sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, desde 99/1 hasta 90/10) para dar un aceite amarillo. Este material se disuelve en una mezcla de acetato de etilo y hexano (1/1) y la solución resultante se lava dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M) y una vez con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 1.28 g (79 % de rendimiento) del terc-butil- [4- (4-cloro-2-nitro-fenoxi) -ciclohexiloxi ] -dimetil-silano como un aceite amarillo claro.
Etapa C: síntesis del 2- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -5-cloro-fenilamina Se agrega cloruro estañoso (3.2 g, 16.98 mmol) a una solución del terc-butil- [4- ( 4-cloro-2-nitro-fenoxi ) -ciclohexiloxi ] -dimetil-silano (1.28 g, 3.32 mmol) en una mezcla de etanol y acetato de etilo (1/1, 40 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregan hielo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 %, 150 mi) y el sólido formado se filtra, se lava con acetato de etilo y se desecha. Las capas del material filtrado se separan y la capa acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran a través de una almohadilla de CELITE™ y se evaporan bajo presión reducida. El residuo aceitoso amarillo se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, desde 5/95 hasta 80/20) para dar 0.5 g (42 % de rendimiento) de la 2- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenilamina como un aceite amarillo y 803 mg (16 % de rendimiento) del 4 - ( 2-amino-4 -cloro-fenoxi ) -ciclohexanol .
Utilizando las materias primas apropiadas y el procedimiento descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: cis-2- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenilamina ; trans-2- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenilamina ; 2- [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclopentiloxi ] -5-cloro-fenilamina ; 3- ( 6-amino-quinolin-7-iloxi ) -3-metil-butan-l-ol (Etapa B y Etapa C) ; 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -3-metil-butan-l-ol (Etapa B y Etapa C) ; 5-cloro-2-ciclohexiloxi-fenilamina (Etapa B y Etapa C); 5-cloro-2-isopropoxi-fenilamina (Etapa B y Etapa C) ; 5-cloro-2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -fenilamina (Etapa B y Etapa C) ; 5-cloro-2- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi ) -fenilamina (Etapa B y Etapa C) ; [3- ( 2-amino- -cloro-fenoxi ) -ciclopentil ] -metanol (Etapa B y Etapa C) ; 3- ( 2-amino- -cloro-fenoxi ) -ciclohexanol (Etapa B y Etapa C) ; 1- (2-amino-4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-ol (Etapa B y Etapa C) ; 2- [ 3- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propo i ] -5-cloro-fenilamina ; 2- [ 2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etoxi ] -5-cloro-fenilamina ; Ester terc-butilico del ácido [4- (2-amino-4-cloro-fenoxi ) -ciclohexil ] -carbámico (Etapa B y Etapa C) ; 5-cloro-2- [2- (2 , 2-dimetil- [1, 3 ] dioxolan-4-il ) -etoxi] -fenilamina (Etapa B y Etapa C) ; y 4- (2-amino-fenoxi) -ciclohexanol (Etapa B y Etapa C) .
Preparación 3: Síntesis del éster metílico del ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico La síntesis del éster metílico del ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 Etapa A: síntesis del éster metílico del ácido 3-metoxi-4-nitro-benzoico Se agrega el eterato dietílico de trifluoruro de boro (2 mi, 16.3 mmol) a una suspensión del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (1.0 g, 5.07 mmol) en metanol anhidro (15 mi) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 24 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se reparte entre agua y diclorometano; la capa acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre un tapón de gel de sílice (EtOAc/hexano desde 40/60 hasta 50/50) para dar 1.09 g del éster metílico del ácido 3-metoxi-4-nitro-benzoico como un sólido de color amarillo claro.
Etapa B: síntesis del éster metílico del ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico Se agrega paladio sobre carbón (10 %, cantidad catalítica) a una solución del éster metílico del ácido 3-metoxi-4-nitro-benzoico (1.08 g, 5.11 mmol) en una mezcla de metanol (40 mi) y diclorometano (unas cuantas gotas) . La mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de nitrógeno (a la presión del matraz de bola) toda la noche. El catalizador se retira por filtración sobre una almohadilla de CELITE™ y el solvente se evapora para dar 0.929 g del éster metílico del ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico como un sólido amarillo.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, la 3-metoxi-4-nitro-iV-fenil-benzamida fue reducida para dar la 4-amino-3-metoxi-N-fenil-benzamida .
Preparación 4: Síntesis de la 4- ( fcerc-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metoxi-fenilamina La síntesis de la 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil ) -2-metoxi-fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 Etapa A: síntesis del terc-butil- (3-metoxi-4-nitro-benciloxi) -dimetil-silano Se agrega el cloruro de terc-butildimetilsililo (0.9 g, 5.97 mmol) a una solución del alcohol 2-metoxi-4-nitrobencílico (1.0 g, 5.46 mmol) e imidazol (0.9 g, 13.2 mmol) en diclorometano anhidro (15 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se reparte entonces entre agua y diclorometano, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 80/20) para dar 1.58 g (rendimiento del 97 %) del terc-butil- ( 3-metoxi-4-nitro-benciloxi ) -dimetil-silano como un sólido amarillo claro.
Etapa B: síntesis de la 4- ( erc-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metoxi-fenilamina El terc-butil- ( 3-metoxi-4-nitro-benciloxi ) -dimetil-silano se reduce por hidrogenación como se describe en la Preparación 3, Etapa B, para dar la 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil ) -2-metoxi-fenilamina .
Preparación 5: Síntesis de la 3-metoxi-bifenil-4-ilamina La síntesis de la 3-metoxi-bifenil-4-ilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 5.
Esquema de Reacción 5 Etapa A: síntesis del 3-metoxi-4-nitro-bifenilo Una solución del metóxido de potasio (0.56 g, 7.98 mmol) en metanol anhidro (5 mi) se agrega a 0 °C a una mezcla del 5-cloro-2-nitroanisol (0.5 g, 2.66 mmol), ácido fenilborónico (0.42 g, 3.44 mmol), bis (dibencilidenoacetona) paladio (47 mg, 0.082 mmol), cloruro de 1 , 3-bis (2 , 6-diisopropilfenil ) imidazolio (35 mg, 0.082 mmol) y bromuro de tetrabut ilamonio (86 mg, 0.267 mmol) en tolueno anhidro (20 mi) . La mezcla de la reacción se agita a 60 °C durante 24 horas, y luego se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (EtOAc/hexano, 20/80) para dar 0.7 g del 3-metoxi-4-nitro-bifenilo como un aceite amarillo.
E-tapa B: síntesis de la 3-metoxi-bifenil-4-ilamina El 3-metoxi-4-nitro-bifenilo se reduce por hidrogenación como se describe en la Preparación 3, Etapa B, para dar la 3-metoxi-bifenil-4-ilamina .
La 4-cloro-bifenil-2-ilamina se sintetizó utilizando las materias primas apropiadas y el procedimiento descrito anteriormente, la etapa de reducción se lleva a cabo en la presencia de cloruro estañoso como se describió en la Preparación 9, Etapa D.
Preparación 6: Síntesis del ácido 6-carbamoil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 6-carbamoil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 Etapa A: síntesis del éster etílico del ácido 6-ciano-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxílico Se agrega hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite mineral, 0.52 g, 13.0 mmol) a 0 °C, a una mezcla de éster etílico del ácido 3-amino-lH-pirazol-4-carboxí lico (0.9 g, 5.8 mmol) y 3-dimetilamino-2-formil-acrilonitrilo (0.72 g, 5.8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mi) y la mezcla de la reacción se agita toda la noche mientras que se calienta a temperatura ambiente. Se agrega agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se reparte entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan. El residuo amarillo sin refinar se purifica dos veces sobre un tapón de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar 0.4 g (32 % de rendimiento) del éster etílico del ácido 6-ciano-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico .
Etapa B: síntesis del ácido 6-carbamoil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina-3-carboxílico Una solución acuosa del hidróxido de sodio (10 %, 5 mi) se agrega a una suspensión del éster etílico del ácido 6-ciano-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (0.35 mg, 1.62 mmol) en etanol (5 mi) y la mezcla de la reacción se calienta a 60 °C durante 5 horas. Se agrega agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se acidifica hasta pH < 1 por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (3 M) . El sólido que fue triturado se recolecta por filtración, se lava dos veces con agua, metanol y éter dietílico, se seca bajo presión reducida para dar 0.25 g (75 % de rendimiento) del ácido 6-carbamoil-pirazólo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico .
Preparación 7: Síntesis de la 2-metoxi-benceno-1 , 3-diamina La síntesis de la 2-metoxi-benceno-l , 3-diamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 Etapa A: síntesis del 2-metoxi-l , 3-dinitro-benceno Se agrega una solución de metóxido de sodio en metanol (25 %, 2.25 mi) a una suspensión del 2-cloro-2,3-dinitrobenceno (3.26 g) en metanol anhidro (30 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. El sólido amarillo claro formado fue recolectado por filtración para dar 1.59 g del 2-metoxi-l , 3-dinitro-benceno sin purificaciones adicionales.
Etapa B: síntesis de la 2-metoxi-benceno-l , 3-diamina Una mezcla del 2-metoxi-l , 3-dinitro-benceno (1.49 g) y paladio sobre carbono (10 %, 150 mg) en etanol (75 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm. ) toda la noche. El catalizador se retira por filtración sobre una almohadilla de CELITE™ y la torta del filtro se lava con etanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida para dar 1.1 g de la 2-metoxi-benceno-l , 3-diamina como un sólido amarillo claro sin purificaciones adicionales.
Preparación 8: Síntesis del 3- (3-amino-2-piperidin-l-il-fenilamino) -propan-l-ol La síntesis del 3- ( 3-amino-2-piperidin-l-il-fenilamino) -propan-l-ol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 Etapa A: síntesis del 1- (2 , 6-dinitro-fenil) -piperidina Se agrega piperidina (1.96 mi, 19.75 mmol) a una solución de 2-cloro-2 , 3-dinitrobenceno (2.0 g, 9.87 mmol) en diclorometano anhidro (80 mi) y la mezcla de la reacción se agita durante 2 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida el residuo sólido anaranjado se lava con agua para dar después del secado 2.31 g de la 1- ( 2 , 6-dinitro-fenil ) -piperidina como un sólido anaranjado claro sin purificaciones adicionales .
Etapa B: síntesis de la 2-piperidin-l-il-benceno-l , 3-diamina Una mezcla de la 1- ( 2 , 6-dinitro-fenil ) -piperidina (2.31 g) y paladio sobre carbón (10 %, 230 mg) en etanol (80 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm. ) , a temperatura ambiente, durante 40 horas. El catalizador se retira por filtración sobre una almohadilla de CELITE™. El material filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 80/20) para dar 1.29 g de la 2-piperidin-l-il-benceno-l , 3-diamina como un sólido anaranjado sin purificaciones adicionales.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, se preparan los siguientes compuestos: - éster terc-butílico del ácido [ 1- (2, 6-diamino-fenil) -piperidin-ilmetil ] -carbámico; y - 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenilamina .
Etapa C: síntesis del 3- (3-amino-2-piperidin-l-il-fenilamino) -propan-l-ol A una solución de la 2-piperidin-l-il-benceno-l , 3-diamina (300 mg, 1.57 mmol) en N, iV-dimetilformamida (4 mi) se agrega hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 63 mg, 1.57 mmol) seguido por el 3-bromo-l-propanol (0.14 mi, 1.57 mmol) y la mezcla de la reacción se agita a 60 °C toda la noche. La mezcla resultante se extrae entonces con acetato de etilo (150 mi) y la capa orgánica se lava dos veces con agua (80 mi) y una vez con salmuera (80 mi), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 60/40) para dar 22 mg del 3- (3-amino-2-piperidin-l-il-fenilamino) -propan-l-ol. El 2- ( 3-amino-2-piperidin-l-il-fenilamino) -etanol se prepara utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas.
Preparación 9: Síntesis de la 4-amino-2-cloro-5-metoxi-iV-fenil-benzamida La síntesis de la 4-amino-2-cloro-5-metoxi-7-fenil-benzamida se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 9. quema de reacción Esquema de reacción 9 (Cont.) Etapa A: síntesis del l-cloro-4-metoxi-2-metil-5-nitro-benceno Una solución del ( trimetilsilil ) diazometano (2.0 M en hexano, 13.3 mi, 26.6 mmol) se agrega a una mezcla del 4-cloro-5-metil-2-nitro-fenol (1.0 g, 5.33 mmol) y diisopropiletilamina (1.04 mi, 6.13 mmol) en una mezcla de metanol anhidro y acetonitrilo anhidro (1/1, 50 mi) y la mezcla de la reacción se agita durante 1 hora. Luego se agrega ácido acético glacial (5 gotas) y la mezcla resultante se evapora bajo presión reducida. El residuo se reparte entre éter dietilico (100 mi) y agua (50 mi); la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 1.07 g del 1-cloro-4-metoxi-2-metil-5-nitro-benceno como un sólido anaranjado claro sin purificaciones adicionales. El 2-metoxi-l , 5-dimetil-3-nitro-benceno se prepara utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas .
Etapa B: síntesis del ácido 2-cloro-5-metoxi-4-nitro-benzoico Una suspensión del l-cloro-4-metoxi-2-metil-5-nitro-benceno (1.05 g, 5.21 mmol) en una mezcla de piridina y agua (1/2, 15 mi) se calienta a 97 °C y luego se agrega permanganato de potasio (4.53 g, 28.64 mmol). La mezcla de la reacción se calienta a 100 °C durante 4 horas; una segunda alícuota de la mezcla de piridina/agua (1/1, 10 mi) fue agregada y es seguida por permanganato de potasio (1 g) ; la mezcla resultante se calienta a 100 °C toda la noche. La mezcla de la reacción caliente se filtra a través de una almohadilla de CELITE™, la torta del filtro se lava con agua caliente y el filtrado se acidifica, hasta pH 1, por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M) . La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo; la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sólido amarillo claro (903 mg) se lava dos veces con una alícuota pequeña de diclorometano para dar el ácido 2-cloro-5-metoxi-4-nitro-benzoico como un sólido de color blanco mate sin purificaciones adicionales.
Etapa C: síntesis de la 2-cloro-5-metoxi-4-nitro-N-fenil-benzamida A una solución del ácido 2-cloro-5-metoxi-4-nitro-benzoico (200 mg, 0.86 mmol), en acetonitrilo (10 mi) se agrega HBTU (327 mg, 0.86 mmol) seguido por anilina (0.08 mi, 0.86 mmol) y diisopropiletilamina (0.56 mi, 3.20 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se calienta entonces a 60 °C durante 24 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo se reparte entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi); la capa orgánica se separa y se lava con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 75/25) para dar 182 mg de la 2-cloro-5-metoxi-4 -nitro-N-fenil-benzamida como un sólido amarillo claro.
Etapa D: síntesis de la 4-amino-2-cloro-5-metoxi-N-fenil-benzamida Se agrega cloruro estañoso (334 mg, 1.76 mmol) a una solución de la 2-cloro-5-metoxi-4-nitro-AÍ-fenil-benzamida (180 mg, 0.59 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y etanol (1/1, 8 mi) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se reparte entre acetato de etilo (50 mi) y una solución acuosa de carbonato de potasio (5 %, 30 mi); las capas orgánicas se separan, se lavan con salmuera (30 mi), se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 70/30) para dar 82 mg de la 4-amino~2-cloro-5-metoxi-A7-fenil-benzamida como un sólido de color blanco mate.
Preparación 10: Síntesis de la 4-amino-3-me oxi-N,N-dimetil-benzamida La síntesis de la 4-amino-3-metoxi-W,N-dimetil-benzamida se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 10.
Esquema de reacción 10 Etapa A: síntesis de la 3-metoxi-N,N-dimetil-4-nitro-benzamida El dimetilfosforamidodiclorhidrato (1.8 mi, 15.22 mmol) se agrega a una solución del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (300 mg, 1.52 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano anhidro (15 mi) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante casi 110 horas. La mezcla de la reacción se enfría entonces y se vierte entonces en agua enfriada con hielo (50 mi); la mezcla resultante se extrae con éter dietílico (50 mi), la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentran bajo presión reducida; el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con agua (30 mi), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo liquido color canela se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/MeOH, 98/2) para dar 185 mg de la 3-metoxi-A/,W-dimetil-4-nitro-benzamida como un aceite amarillo.
Etapa B: síntesis de la 4-amino-3-metoxi-W,N-dimetil-benzamida Una mezcla de la 3-metoxi-N, N-dimetil-4-nitro-benzamida (185 mg) y paladio sobre carbón (al 10 %, 20 g) en etanol (6 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno (a la presión del matraz de bola) , a temperatura ambiente, toda la noche. La mezcla de la reacción se filtra sobre una almohadilla de CELITE™ y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/MeOH, 98/2) para dar 60 mg de la 4-amino-3-metoxi-N, N-dimetil-benzamida . El 2-metoxi-l , 5-dimetil-3-nitro-benceno fue reducido utilizando el procedimiento descrito anteriormente para dar la 2-metoxi-3 , 5-dimetil-fenilamina .
Preparación 11: Síntesis del ácido 6-cloro-tieno [2 , 3-¿>] piridin-3-carboxílico La síntesis del ácido 6-cloro-tieno [ 2 , 3-b] piridin-3-carboxí lico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 11.
Esquema de reacción Etapa A: síntesis de la 3-metil-4ff-tieno [3 , 2-jb]piridin-5 , 7-diona Se agrega el cloruro etil malonílico (4.29 g, 28 mmol) a una solución del 3-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (4 g, 23 mmol) y trietilamina (4.2 mi, 30 mmol) en diclorometano (50 mi) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Al residuo aceitoso se agrega una solución etanólica preparada recientemente de etóxido de sodio (0.5 g en 25 mi de EtOH) y la mezcla de la reacción se calienta a reflujo toda la noche. El solvente se evapora bajo presión reducida y se agrega agua (50 mi) al residuo, seguido por hidróxido de sodio (1.5 g) . La mezcla resultante se calienta a reflujo toda la noche, luego se enfria y se acidifica por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M) .
El sólido formado fue recolectado por filtración, se lava con agua y se seca bajo una presión reducida para dar 2.0 g de la 3-metil-4 -tieno [3, 2-¿5] piridin-5, 7-diona.
Etapa B: síntesis de la 5 , 7-dicloro-3-metil-tieno [3 , 2-ib] piridina Una mezcla de la 3-metil-4 Jí-tieno [ 3 , 2-b] piridin- 5, 7-diona (0.8 g) y oxicloruro fosforoso (2.5 mi) se calienta a 180 °C en un reactor de microondas durante 15 minutos. La mezcla de la reacción enfriada se vierte en una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo, la capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM) para dar la 5 , 7-dicloro-3-metil-tieno [ 3 , 2-b] piridina .
Etapa C: síntesis de la 5-cloro-3-metil-tieno [3, 2-J ] piridina Una mezcla de la 5, 7-dicloro-3-metil-tieno [3, 2-±>] piridina (1.2 g) , hidróxido de paladio sobre carbón (20 %, 600 mg) y acetato de sodio (1.0 g) en acetato de etilo (50 mi) se agita en un aparato de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (3.87 kg/cm2 (55 PSI) ) durante 62 horas. La mezcla resultante se filtra sobre una almohadilla de CELITE™, la torta del filtro se lava con diclorometano y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (acetona/hexano) para dar 0.4 g de la 5-cloro-3-metil-tieno [ 3, 2-b] piridina y 0.2 g de la 3-metil-t ieno [ 3 , 2-b] piridina .
Etapa D: síntesis del 5-cloro-tieno [3 , 2-±>]piridin-3-carbaldehido Una mezcla de la 5-cloro-3-metil-tieno [ 3 , 2-b] piridina (0.5 g, 2.7 mmol) , IV-bromosuccinimida (0.48 g, 2.7 mmol) y peróxido de benzoilo (50 mg) en tetracloruro de carbono (3 mi) se calienta a 100 °C en un reactor de microondas durante 15 minutos. El sobrenadante se decanta y se evapora bajo presión reducida, el residuo se suspende en tolueno (3 mi) y se agrega piridin-iV-óxido (0.5 g) , seguido por bicarbonato de sodio (0.4 g) y diisopropiletilamina (3 gotas) . La mezcla de la reacción se calienta a 150 °C en un reactor de microondas durante 5 minutos, luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 20/80) para dar 150 mg del 5-cloro-tieno- [ 3 , 2-b] piridin-3-carbaldehído .
Etapa E: síntesis del ácido 6-cloro-tieno [3 , 2-b] -piridin-3-carboxílico Se agrega ácido sulfámico (150 mg) a una solución del 5-cloro-tieno- [3, 2-b] piridin-3-carbaldehído (150 mg, 0.76 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano, terc-butanol y agua (1/1/1, 6 mi) . Luego se agrega una solución de clorito de sodio (100 mg) y fosfato diácido de potasio (300 mg) en agua (2 mi) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Luego se concentra la mezcla de la reacción bajo presión reducida para remover las substancias volátiles. El sólido formado fue recolectado por filtración, se lava con agua y acetato de etilo, se seca en un horno al vacio para dar 70 mg del ácido 6-cloro-tieno [3, 2-b] -piridin-3-carboxí lico sin purificaciones adicionales.
Preparación 12: Síntesis del ácido tieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilico La síntesis del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 12.
Esquema de reacción 12 Etapa A: síntesis de la 7-metil-3H-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ona Una mezcla del éster metílico del ácido 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (3.0 g) y formamida (50 ml) se calienta a 150 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se enfria entonces y se diluye con agua. El sólido formado fue recolectado por filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida para dar 2.1 g de la 7-metil-3íf-tieno [3, 2 -d] pirimidin-4-ona sin purificaciones adicionales.
Etapa B: síntesis de la 4-cloro-7-metil-tieno [3 , 2-d] irimidina Una suspensión de la 7-metil-3íf-tieno [3, 2 -d] pirimidin- -ona (2.1 g) en oxicloruro fosforoso (10 ml) se calienta a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfria entonces y se vierte en una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM) para dar 2.0 g de la 4 -cloro-7 -metil-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina .
Etapa C: síntesis de la 7-metil-tieno [3, 2-d] pirimidina Una mezcla de la 4-cloro-7-metil-tieno [3, 2-d] pirimidina (2 g) , hidróxido de paladio sobre carbono (20 %, 1 g) y acetato de sodio (2 g) en una mezcla de acetato de etilo e isopropanol (5/1, 30 ml) se agita en un aparato de Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (3.52 kg/cm2 (50 PSI)) toda la noche. La mezcla resultante se filtra sobre una almohadilla de CELITE , la torta del filtro se lava con diclorometano y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (acetona/DCM, 3/97) para dar 1 g de la 7-metil-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina .
Etapa D: síntesis del tieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carbaldehído Una mezcla de la 7 -metil-tieno [3 , 2-d] pirimidina (1.2 g) y N-bromosuccinimida (2.9 g) en tetracloruro de carbono (50 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora. Luego se enfría la mezcla de la reacción, el sólido formado se retira por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (10 mi) y la suspensión se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se basifica por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con diclorometano (100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sólido se tritura con acetato de etilo y hexano y luego se recolecta por filtración para dar 0.8 g del tieno[3,2-d] pirimidin-7-carbaldehído .
Etapa E: síntesis del ácido tieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxílico El tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carbaldehído se oxida utilizando el procedimiento descrito en la Preparación 11, Etapa E, para dar el ácido carboxilico correspondiente.
Procedimiento 13: Síntesis del ácido 2-cloro-tieno [3 , 2 d]pirimidin-7-carboxílico La síntesis del ácido 2-cloro-tieno [3, 2 d] pirimidin-7-carboxí lico se lleva a cabo de acuerdo con e proceso mostrado en el Esquema de reacción 13.
Esquema de reacción 13 Etapa A: síntesis de la 7-metil-lH-tieno [3 , 2-d]pirimidin-2 , 4-diona Se agrega isocianato de tricloroacetilo (2.0 g) a una solución del 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (1.3 g) en acetonitrilo (10 mi) y la mezcla resultante se agita durante 15 minutos. El sólido, el cual fue triturado, se recolecta por filtración y se suspende en metanol (5 mi), luego se agrega una solución de amoniaco en metanol (7 M, 5 mi) y la mezcla resultante se calienta a 70 °C durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se enfría, y el sólido formado se recolecta por filtración, se seca bajo presión reducida para dar 0.8 g de la 7-metil-lH-tieno [3, 2- d] pirimidin-2 , 4-diona .
Etapa B: síntesis de la 2 , 4-dicloro-7-metil-tieno [3 , 2-d] pirimidina Una mezcla de la 7-metil-lH-tieno [3 , 2-d] pirimidin- 2, 4-diona (2.8 g) y oxicloruro fosforoso (5 mi) se divide en 2 porciones y ambas porciones se calientan a 180 °C en un reactor de microondas durante 15 minutos. Las mezclas de reacción combinadas se enfrian y se reparten entre agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se tritura con hexano y el sólido se recolecta por filtración, para dar 2.5 g de la 2 , 4-dicloro-7-metil-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina .
Etapa C: síntesis de la 2-cloro-7-metil-tieno [3 , 2-d] irimidina Una mezcla de la 2 , 4-dicloro-7-metil-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (2.5 g) , hidróxido de paladio sobre carbón (20 %, 0.5 g) y acetato de sodio (2.0 g) en una mezcla de acetato de etilo (40 mi) y alcohol isopropilico (5 mi) se agita en un aparato de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (3.52 kg/cm2 (50 PSI)) toda la noche. La mezcla de la reacción se filtra sobre una almohadilla de CELITE™ y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM) para dar 1.8 g de la 2-cloro-7-metil-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina .
Etapa D: síntesis del 2-cloro-tieno [3 ,2-d]pirimidin-7-carbaldehido Una mezcla de la 2-cloro-7 -metil-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (1.8 g) , N-bromosuccinimida (1.8 g) , 2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo) (0.1 g) en tetracloruro de carbono (50 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría, el sólido se retira por filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetonitrilo (20 mi) y se agrega diisopropiletilamina (2.0 mi), seguido por piridina- -óxido (3 g) y la mezcla resultante se calienta a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc) para dar 0.25 g del 2-cloro-tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carbaldehído y 1 g de la materia prima de 2-cloro-7-metil-tieno [3, 2-d] pirimidina .
Etapa E: síntesis del ácido 2-cloro-tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico ? una solución del 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carbaldehído (0.6 g) en una mezcla de tere-butanol/tetrahidrofurano/agua (1/1/1, 45 mi) se agrega ácido sulfámico (1.0 g) seguido por una solución de clorito de sodio (0.9 g) y fosfato diácido de potasio (3.0 g) en agua (10 mi) y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluye entonces con acetato de etilo; la capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se tritura con acetato de etilo y el sólido se recolecta por filtración para dar 0.5 g del ácido 2-cloro-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico .
Preparación 14: Síntesis del ácido 5-me il-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 5-metil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 14.
Esquema de reacción 14 Una mezcla del 3-amino-4-pirazolocarboxilato de etilo (1.0 g, 6.4 mmol) y acetaldehído dimetil acetal (1.7 g, 13 mmol) en tolueno (5 mi) se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla resultante se enfría y se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/acetato de etilo) para obtener 0.7 g del éster. El éster se disuelve entonces en una mezcla de metanol y agua (1/1, 10 mi) e hidróxido de sodio (0.7 g) y se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla de la reacción se enfria, se neutraliza con una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M) a pH 7 y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el ácido 5-metil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico sin purificaciones adicionales .
Preparación 15: Síntesis del ácido 7-metil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 7-metil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 15.
Esquema de reacción 15 Una mezcla del 3-amino-4-pirazolocarboxilato de etilo (250 mg) , acetaldehído dimetil acetal (200 µ?) y ácido clorhídrico concentrado (0.5 mi) se calienta a 60 °C durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfría y el sólido que fue triturado se recolecta por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca en un horno al vacío para dar 200 mg del ácido 7-metil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico . Preparación 16: Síntesis del éster metílico del ácido (E) -3- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -acrilico La síntesis del éster metílico del ácido (E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil) -acrilico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 16.
Esquema de reacción 16 Etapa A: síntesis del éster metílico del ácido (E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil) -acrilico Una mezcla del 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído (1.5 g, 8.2 mmol) y (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo (4.4 g, 13 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla de la reacción se enfría y se evapora bajo presión reducida; el residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (acetona/hexano, 20/80) para dar 0.5 g del éster metílico del ácido (E) -3- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -acrilico.
Etapa B: síntesis del éster metílico del ácido (E)-3-(3-amino-4-metoxi-fenil) -acrílico A una solución del éster metílico del ácido (E)-3- ( -metoxi-3-nitro-fenil ) -acrílico (0.5 g) en diclorometano (5 mi) se agrega polvo de zinc (2 g) , seguido por ácido acético (1 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retira por filtración y se lava con diclorometano. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/acetona, 95/5) para dar el éster metílico del ácido (E) -3- ( 3-amino-4-metoxi-fenil ) -acrílico. Etapa C: síntesis del (E) -3- (3-amino-4-metoxi-fenil) -prop-2-en-l-ol Una solución del hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 4 mi) , se agrega a 0 °C a una solución del éster metílico del ácido (E) -3- ( 3-amino-4-metoxi-fenil ) -acrílico (400 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla resultante se agita durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se apaga entonces por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla resultante se filtra y la torta del filtro se lava con acetato de etilo. El filtrado se separa y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 90 mg del (E) -3- (3-amino-4-metoxi-fenil) -prop-2-en-l-ol sin purificaciones adicionales.
Etapa D: síntesis del 3- (3-amino-4-metoxi-fenil) -propan-l-ol Una mezcla del (E) -3- ( 3-amino-4-metoxi-fenil ) -prop- 2-en-l-ol (250 mg) e hidróxido de paladio sobre carbón (20 %, 50 mg) en acetato de etilo (10 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno (a la presión del matraz de bola) toda la noche. La mezcla resultante se filtra sobre una almohadilla de CELITE™, la torta del filtro se lava con diclorometano y el filtrado se evapora bajo presión reducida para dar 100 mg del 3- (3-amino-4-metoxi-fenil) -propan-l-ol sin purificaciones adicionales .
Preparación 17: Síntesis de la 5-metil-2-metoxi-fenilamina La síntesis de la 5-metil-2-metoxi-fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 17.
Esquema de reacción 17 Etapa A: síntesis del l-metoxi-2-nitro-4-vinil-benceno A una solución del 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído (0.6 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agrega hidruro de sodio (suspensión al 50 % en aceite mineral, 0.5 g) seguido por bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.8 g) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfria, se diluye con agua, se extrae con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10) para dar 150 mg del l-metoxi-2-nitro-4-vinil-benceno .
Etapa B: síntesis de la 5-etil-2-metoxi-fenilamina Una mezcla del l-metoxi-2-nitro-4-vinil-benceno (150 mg) y paladio sobre carbón (10 %, 25 mg) en acetato de etilo (10 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno (a la presión del matraz de bola) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se filtra sobre una almohadilla de CELITE™ y el filtrado se evapora para dar la 5-etil-2-metoxi-fenilamina sin purificaciones adicionales. Preparación 18: Síntesis de la 2-metoxi-5-vinil-fenilamina La síntesis de la 2-metoxi-5-vinil-fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 18.
Esquema de reacción 18 A una solución del l-metoxi-2-nitro-4-vinil-benceno (100 mg) en diclorometano (2 mi) se agrega polvo de zinc (gran exceso), seguido por ácido acético (0.5 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se filtra, se lava con diclorometano y se desecha. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10) para dar 50 mg de la 2-metoxi-5-vinil-fenilamina .
Preparación 19: Síntesis del [1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-4-il] -metanol La síntesis del [1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-4-il ] -metanol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado con el Esquema de reacción 19.
Esquema de reacción 19 Etapa A: síntesis del [1- (4-cloro-2-nitro-fenil) -piperidin-4-il] -metanol Una mezcla del 2 , 5-dicloronitrobenceno (0.7 g) , 4-piperidinmetanol (0.6 g) y carbonato de potasio (1 g) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se calienta a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfria, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( DCM/acetona, 90/10) para dar 0.8 g del [ 1- ( -cloro-2-nitro-fenil ) -piperidin-4-il ] -metanol .
Etapa B: síntesis del [1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-4-il] -metanol El [1- ( 4 -cloro-2-nitro-fenil ) -piperidín-4 -il ] -metanol (200 mg) se reduce siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 16, Etapa B, para dar 90 mg del [1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-4-il] -metanol .
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, los siguientes compuestos fueron preparados : Ester terc-butílico del ácido [ 1- ( 2-amino-4-cloro-fenil ) -piperidin-4-ilmetil ] -carbámico; Amida del ácido 1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-4-ca bo í lico; [1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-3-il ] -metanol ; - 2-azepan-l-il-5-cloro-fenilamina; - (3-amino-4-piperidin-l-il-fenil) -metanol; - 5-cloro-2-pirrolidin-l-il-fenilamina; [1- (2-amino-4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il ] -metanol ; - 5-cloro-2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamina; - Ester terc-butílico del ácido 4- (2-amino-4-cloro-fenoxi ) -piperidin-1-carboxílico ; 2- [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil ) -piperidin-l-il] -5-cloro-fenilamina ; - 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenilamina; - 2- [ (2-amino-4-cloro-fenil ) -metil-amino ] -etanol; - 1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-4 -ol ; - 1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-3-ol ; [1- (2-amino-4-cloro-fenil ) -piperidin-2-il ] -metanol; - 3- [ (2-amino-4-cloro-fenil) -metil-amino] -propan-1-ol; y 1- [ 1- ( 2-amino-4-cloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -etanol .
Preparación 20: Síntesis del éster etílico del ácido 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -ciclopentanocarboxilico La síntesis del éster etílico del ácido 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -ciclopentanocarboxilico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 20.
Esquema de reacción 20 Etapa A: síntesis del éster etílico del ácido 3- (4-cloro-2-nitro-fenoxi) -ciclopentanocarboxxlico Una mezcla del 1 , 4-dicloro-2-nitro-benceno (190 mg, 1.1 mmol) , éster etílico del ácido 3-hidroxi-ciclopentanocarboxílico (180 mg, 1.14 mmol), trifenilfosfina (448 mg) y DIAD (345 mg) en diclorometano (10 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción fue evaporada entonces bajo presión reducida y el residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar 280 mg del éster etílico del ácido 3- ( -cloro-2-nitro-fenoxi ) -ciclopentanocarboxílico .
Etapa B: síntesis del éster etílico del ácido 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -ciclopentanocarboxílico A una solución del éster etílico del ácido 3- (4-cloro-2-nitro-fenoxi) -ciclopentanocarboxílico (280 mg) en diclorometano (20 mi) se agrega polvo de zinc (2 g) seguido por ácido acético glacial (1 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El sólido se filtra, se lava con diclorometano y se desecha. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/acetona, 80/20) para dar 200 mg del éster etílico del ácido 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi ) -ciclopentanocarboxílico . Se prepara la 1-metoxi-naftalen-2-ilamina utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas.
Preparación 21: Síntesis del ácido pirrólo [2,1-x"] [1 , 2 , 4] triazin-7-carboxílico La síntesis del ácido pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-7-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 21.
Esquema de reacción 21 Etapa A: síntesis del éster 5-metílico y el éster 2-etílico del ácido lH-pirrol-2 , 5-dicarboxílico A una solución del éster etílico del ácido 5-formil-l.ff-pirrol-2-carboxílico (1 g, 6 mmol) en una mezcla de terc-butanol/tetrahidrofurano/agua (1/1/1, 60 mi) se agrega ácido sulfámico (1.0 g, 9 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. Una solución del clorito de sodio (0.76 g, 8.4 mmol) y fosfato diácido de potasio (1.6 g, 12 mmol) en agua (5 mi) fue agregada entonces y la mezcla de la reacción se agita durante 30 minutos. La mezcla resultante se extrae entonces con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano (20 mi) y se agrega una solución de trimetilsilildiazometano (2 M en hexano, 5 mi) ; la mezcla resultante se agita hasta que ha cesado la evolución del gas. Se agrega ácido acético glacial (unas cuantas gotas) y la mezcla resultante se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 85/15) para dar 0.7 g del éster 5-metílico y el éster 2-etílico del ácido lH-pirrol-2 , 5-dicarboxí lico .
Etapa B: síntesis del éster 5-metílico y el éster 2-etílico del ácido l-amino-lH-pirrol-2 , 5-dicarboxílico Se agrega una hidruro de sodio (suspensión al 60 %, en aceite mineral, 90 mg) a una solución del éster 5-metílico y el éster 2-etílico del ácido lfí-pirrol-2 , 5-dicarboxílico (100 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mi) y la mezcla resultante se agita durante 5 minutos. Luego se agrega la 2 , 4 , 6-trimet il-bencenosulfonilhidroxilamina (preparada a partir de 0.5 g del oxamato de mesitileno como se describe en JOC 1973, 1239) y la mezcla se agita durante 5 minutos. La mezcla de la reacción luego se apaga por la adición de agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10) para dar 100 mg del éster 5-metílico y el éster 2-etilico del ácido 1-amino-lH-pirrol-2 , 5-dicarboxílico .
Etapa C: síntesis del éster etílico del ácido 4-oxo-3,4-dihidro-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxilico Una mezcla del éster 5-metílico y el éster 2-etílico del ácido 1-amino-lJí-pirrol-2 , 5-dicarboxílico (140 mg) y formamida (1 mi) se agita a 140 °C toda la noche. Luego se enfría la mezcla de la reacción y se diluye con agua, el sólido que fue triturado se recolecta por filtración y se seca bajo vacío para dar 60 mg del éster etílico del ácido 4-oxo-3, 4 -dihidro-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxílico . Etapa D: síntesis del éster etílico del ácido 4-cloro-pirrolo [2 , 1-x"] [1,2,4] triazolo-7-carboxílico Una mezcla del éster etílico del ácido 4-oxo-3,4-dihidro-pirrolo [ 2 , 1-f] [ 1 , 2 , ] triazin-7-carboxílico (300 mg) y oxicloruro fosforoso (1 mi) se calienta a 160 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla resultante se enfría y se vierte en una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10) para dar 120 mg del éster etílico del ácido 4-cloro-pirrolo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo-7-carboxílico que contiene el 4-cloro-pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-7-carbonitrilo .
Etapa E: síntesis del éster etílico del ácido pirrólo [2,1-f] [1 , 2 , 4] triazin-7-carboxilico Una mezcla del éster etílico del ácido 4-cloro-pirrolo [2 , 1-f"] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo-7-carboxílico (120 mg) , hidróxido de paladio sobre carbón (20 %, 40 mg) y acetato de sodio (600 mg) en una mezcla de acetato de etilo e isopropanol (5/1, 12 mi) se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (presión del matraz de bola) toda la noche. La mezcla resultante se filtra y se utiliza una almohadilla de CELITE™, el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar 45 mg del éster etílico del ácido pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-7-carboxílico . Etapa F: síntesis del ácido pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-7-carboxilico Una mezcla del éster etílico del ácido pirrólo [2,1-f] [ 1 , 2 , ] triazin-7-carboxílico (40 mg) y una solución acuosa del hidróxido de sodio (6 M, 1 mi) en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1/1, 1 mi) se calienta a 70 °C durante 1 hora. Luego se enfría la mezcla de la reacción, se acidifica por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M) y se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y agua (10/1, 5.5 mi), la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 15 mg del ácido pirrólo [2,1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-7-carboxílico .
Preparación 22: Síntesis de la 6-amino-5-piperidin-l-il-l , 3-dihidro-indol-2-ona La síntesis de la 6-amino-5-piperidin-l-il-l , 3-dihidro-indol-2-ona se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 22.
Esquema de reacción 22 Etapa A: síntesis del éster etílico y el éster fcerc-butilico del ácido 2- (5-cloro-2 , 4-dinitro-fenil) -malónico Se agrega hidruro de sodio (suspensión al 60 % en un aceite mineral, 1.60 mmol) a una mezcla del malonato de terc-butil etilo (300 mg) en l-metil-2-pirrolidinona (3 mi) y fue seguido por 1 , 5-dicloro-2 , 4-dinitrobenceno (0.45 g) . La mezcla de la reacción se agita durante 15 minutos y luego se apaga por la adición de una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo; los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 5/95 hasta 15/85) para dar 0.4 g del éster etílico y el éster terc-butílico del ácido 2- ( 5-cloro-2 , 4-dinitro-fenil ) -malónico .
Etapa B: síntesis del éster etílico del ácido (5-cloro-2 , 4-dinitro-fenil) -acético Una solución del éster etílico y el éster terc-butílico del ácido 2- ( 5-cloro-2 , 4-dinitro-fenil ) -malónico (0.4 g) en una mezcla de diclorometano (3 mi) y ácido trifluoroacético (0.5 mi) se calienta a 70 °C durante 30 minutos en un tubo sellado. Luego se evapora la mezcla de la reacción bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 10/90) para dar 150 mg del éster etílico del ácido (5-cloro-2, 4-dinitro-fenil) -acético.
Etapa C: síntesis de la 6-amino-5-piperidin-l-il-l , 3-dihidro-indol-2-ona Se agrega piperidina (120 mg) a una solución del éster etílico del ácido ( 5-cloro-2 , 4-dinitro-fenil ) -acético (150 mg) en diclorometano (5 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregan ácido acético glacial (0.3 mi) y polvo de zinc (1 cucharada) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de CELITE™, la torta del filtro se lava con diclorometano y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Luego se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el éster etílico del ácido ( 2 , 4 -diamino-5-piperidin-l-il-fenil ) -acético. Este material se disuelve en tolueno (2.5 mi) y se calienta a 150 °C en un reactor de microondas durante 10 minutos. Luego se enfría la mezcla de la reacción, se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/MeOH, 95/5) para dar 30 mg de la 6-amino-5-piperidin-l-il-l , 3-dihidro-indol-2-ona . S = 232 [M+H]+. La 6-amino-5- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona se prepara siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas.
Preparación 23: Síntesis del [4- (6-amino-2-metil-lH-indol-5-il) -fenil] -metanol La síntesis del [4- ( 6-amino-2-metil-lfí-indol-5-il) -fenil ] -metanol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 23.
Esquema de reacción 23 Etapa A: síntesis del (5 ' -metil-21 , 4 ' -dinitro-bifenil-4-il) -metanol Una mezcla del 5-cloro-2 , 4-dinitrotolueno (1.0 q) , ácido 4- (hidroximetil ) fenilborónico (0.84 q) , cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (150 mq) y carbonato de potasio (2.0 q) en una mezcla de 1,4-dioxano y aqua (10/1, 11 mi) se calienta a 170 °C en un reactor de microondas durante 10 minutos. Lueqo se enfria la mezcla de la reacción y se diluye con acetato de etilo. La capa orqánica se lava con aqua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatoqrafia por desorción súbita (acetona/DCM, 3/97) para dar 0.6 q del ( 5 ' -metil-21 , 41 -dinitro-bifenil-4-il) -metanol.
Etapa B: síntesis de la 1- (4 ' -hidroximetil-4 , 6-dinitro-bifenil-3-il) -propan-2-ona Una solución del ( 5 ' -metil-2 ' , 4 ' -dinitro-bifenil-4-il ) -metanol (0.6 g) en N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (5 mi) se calienta a 100 °C durante 2 horas. Luego se enfría la mezcla de la reacción, se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar fue purificado por cromatografía por desorción súbita (acetona/DCM, 3/97) para dar la 1- ( 4 ' -hidroximetil-4 , 6-dinitro-bifenil-3-il) -propan-2-ona .
Etapa C: síntesis del [4- (6-amino-2-metil-lff-indol-5-il) -fenil] -metanol Una mezcla de la 1- ( 4 ' -hidroximetil-4 , 6-dinitro-bifenil-3-il ) -propan-2-ona (200 mg) y paladio sobre carbón (10 %, 80 mg) en acetato de etilo, se agita en un aparato de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (3.52 kg/cm2 (50 PSI)) toda la noche. Luego se filtra la mezcla de la reacción sobre una almohadilla de CELITE™, el filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar el [4- ( 2-metil-6-nitro-lfí-indol-5-il) -fenil ] -metanol y el [4- ( 6-hidroxiamino-2-met il-líf-indol-5-il ) -fenil ] -metanol . Los dos productos fueron combinados y disueltos en diclorometano (5 mi) . Se agrega polvo de zinc (un gran exceso) y ácido acético glacial (1 ral) y la mezcla resultante se calienta a 70 °C durante 30 minutos. Luego se filtra la mezcla de la reacción sobre una almohadilla de CELITE™, la torta del filtro se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( eOH/DCM, 5/95) para dar 55 mg del [4-(6-amino-2-metil-lff-indol-5-il) -fenil] -metanol . MS = 253 [M+H] . Preparación 24: Síntesis del éster 6-etílico del ácido tieno [3 , 2-b] piridin-3 , 6-dicarboxílico La síntesis del éster 6-etílico del ácido tieno [ 3 , 2-b] piridin-3 , 6-dicarboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 24.
Esquema de reacción 24 Esquema de reacción 24 (cont.) Etapa A: síntesis del éster etílico del ácido 3-metil-tieno [3 , 2-±>]piridin-6-carboxílico Una mezcla del éster etílico del ácido 3-metil-7-oxo- , 7-dihidro-t ieno [ 3 , 2-b] piridin-6-carboxilico ( WO 2003/059878 A2) (1.0 g) y oxicloruro fosforoso (3 ml) se calienta a 150 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. Luego se enfría la mezcla de la reacción y se vierte en una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos; la capa orgánica se separa, se lava dos veces con agua (50 ml) y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Al residuo sólido disuelto en una mezcla de acetato de etilo e isopropanol (10/1, 55 ml) se agregan acetato de sodio trihidratado (2.0 g) e hidróxido de paladio sobre carbón (20 %, 0.3 g) y la mezcla resultante se agita en un aparato de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (3.52 kg/cm2 (50 PSI)) toda la noche. La mezcla de la reacción se filtra entonces sobre una almohadilla de CELITE™, el filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 10/90) para dar 0.7-8 g del éster etílico del ácido 3-metil-t ieno [ 3 , 2-b] piridin-6-carboxí lico .
Etapa B: síntesis del éster etílico del ácido 3-formil-tieno [3 , 2-Jb] piridin-6-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 3-metil-tieno [3, 2-b] piridin-6-carboxílico (1.2 g) en tetracloruro de carbono (50 ml) se agrega W-bromosuccinimida (2.4 g) seguido por AIBN (50 mg) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfria; los sólidos se remueven por filtraciones y se lavan abundantemente con tetracloruro de carbono. El filtrado se evapora bajo presión reducida, el residuo se disuelve en sulfóxido de dimetilo (20 mi) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfria, se diluye con agua, se basifica por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita ( acetona /DCM, 5/95) para dar 0.8 g del éster etílico del ácido 3-formil-tieno [3,2-£>]piridin-6-carboxílico.
Etapa C: síntesis del éster 6-etilico del ácido tieno [3,2-J ] piridin-3 , 6-dicarboxilico Una mezcla del éster etílico del ácido 3-formil-tieno [ 3 , 2-b] piridin-6-carboxílico (0.8 g, 3.4 mmol) y ácido sulfámico (0.66 g, 6.8 mmol) en una mezcla de terc-butanol/tetrahidrofurano/agua (1/1/1, 60 mi) se agita durante 20 minutos. Se agrega una solución de clorito de sodio (0.55 g, 6 mmol) y fosfato diácido de potasio (1.36 g, 10 mmol) en agua (5 mi) y la solución amarilla resultante se agita durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se diluye con agua y acetato de etilo, el sólido formado se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca en un horno al vacio a 60 °C. El filtrado se extrae con acetato de etilo; la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar un producto combinado con el sólido previamente recolectado en una cantidad de 0.5 g del éster 6-etilico del ácido tieno[3,2-j ]piridin-3, 6-dicarboxílico.
Preparación 25: Síntesis de la 5-cloro-2-etil-fenilamina La síntesis de la 5-cloro-2-etil-fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 25.
Esquema de reacción 25 3quema de reacción Etapa A: síntesis de la N- (4-etil-fenil) -acetamida Se agrega anhídrido acético (4.3 mi, 45.45 mmol) a una mezcla de 4 -etilanilina (5.0 g, 41.32 mmol) y piridina (20 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se reparte entre diclorometano y una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 6.857 g de la N- (4-etil-fenil) -acetamida como un sólido café sin purificaciones adicionales.
Etapa B: síntesis de la N- (4-etil-3-nitro-fenil) -acetamida Al ácido sulfúrico concentrado (8 mi) se agrega en porciones la N- (4-etil-fenil) -acetamida (2.0 g, 12.27 mmol) y la mezcla se enfría a -15 °C, luego se agrega por goteo el ácido nítrico fumante (0.505 mi, 12.27 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a una temperatura que varía entre -20 y -10 °C durante 75 minutos. Luego se vierte la mezcla de la reacción en hielo, se neutraliza por la adición de carbonato de sodio y se extrae dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 100/0 hasta 70/30) para dar 2.231 g (88 % de rendimiento) de la N- (4-etil-3-nitro-fenil ) -acetamida.
Etapa C: síntesis de la 4-etil-3-nitro-fenilamina Una mezcla de la N- (4-etil-3-nitro-fenil) -acetamida (1.0 g) y ácido clorhídrico concentrado (5 mi) se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada entonces, se basifica por la adición de hidróxido de sodio y se extrae dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 0.601 g de la 4-etil-3-nitro-fenilamina sin purificaciones adicionales. S = 167 [M+H]+.
Etapa D: síntesis del 4-cloro-l-etil-2-nitro-benceno (página 32042-86) Una solución del nitrito de sodio (0.11 g, 1.32 mmol) en agua (1 mi) se agrega, por goteo, a 0 °C, a una suspensión de la 4-etil-3-nitro-fenilamina (80 %, 0.25 g, 1.20 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (2 mi) y agua (4 mi) . La mezcla de la reacción se agita a 0 °C durante 5 minutos y luego se agrega urea (15 mg, 0.24 mmol). La mezcla resultante se agita durante 10 minutos y luego se vierte en una suspensión de cloruro cuproso (0.18 g, 1.8 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (1.5 mi) y agua (0.6 mi) a 80 °C. La mezcla de la reacción se agita a 80 °C durante 2 horas y luego se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 ) y agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 200 mg (90 % de rendimiento) del 4-cloro-l-etil-2-nitro-benceno como un aceite.
El 4-cloro-l- (4-metoxi-butil ) -2-nitro-benceno fue preparado utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas.
Etapa E: síntesis de la 5-cloro-2-etilo-fenilamina A una solución del -cloro-l-etil-2-nitro-benceno (0.57 g, 3.08 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y etanol (1/1, 30 mi) se agrega cloruro estañoso (1.7 g, 9.24 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego se vierte la mezcla de la reacción en agua y se basifica por la adición de carbonato de potasio hasta que se eleve hasta un pH > 10. La mezcla resultante se extrae con diclorometano; los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar 0.503 g de la 5-cloro-2-etilo-fenilamina como un aceite café.
Preparación 26: Síntesis del (7-amino-6-metoxi-naftaleno-2-il) -metanol La síntesis del ( 7-amino-6-metoxi-naftaleno-2-il ) -metanol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 26.
Esquema de reacción 26 Etapa A: síntesis del éster metílico del ácido 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico Una mezcla del ácido 7-bromo-3-hidroxi-naftaleno-2-carboxilico (J. Med. Chem. 1990, 33(1), 171) (5.3 g, 19.85 mmol), carbonato de potasio (13.7 g, 99.25 mmol) y sulfato de dimetilo (3.8 mi, 45.66 mmol) en acetona (50 mi) se calienta a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de la reacción se filtra entonces; el filtrado se trata con agua (5 mi) y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. La mezcla de la reacción se concentra bajo presión reducida; el residuo se disuelve en diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 5.946 g del éster metílico del ácido 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico sin purificaciones adicionales.
Etapa B: síntesis del ácido 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-carboxilico Una solución del hidróxido de sodio (1.6 g, 40 mmol) en agua (30 mi) se agrega a una solución del éster metílico del ácido 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico (5.9 g, 20 mmol) en etanol (100 mi) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfría entonces y se concentra bajo presión reducida. El residuo se acidifica hasta casi pH 3 por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrae dos veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 5.329 g del ácido 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico como un sólido de color crema.
Etapa C: síntesis de la 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-ilamina Una mezcla del ácido 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico (1.0 g, 3.56 mmol) y cloruro de tionilo (5 mi) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetona (30 mi) . A esta solución se agrega, por goteo, una solución de azida de sodio (0.23 g) en agua (0.5 mi) y la mezcla resultante se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega agua y la mezcla resultante se extrae dos veces con benceno (50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se calientan a reflujo durante 1 hora. Una solución acuosa de hidróxido de potasio (50 %, 100 mi) fue agregada entonces y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfria, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( hexano/EtOAc) para dar 0.678 g de la 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-ilamina como un sólido de color crema.
Etapa D: síntesis de la N- (7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-il) -acetamida Una mezcla de la 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-ilamina (2.2 g, 8.76 mmol), anhídrido acético (1.4 g, 13.14 mmol) y piridina (20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega agua (300 mi) y el precipitado sólido se recolecta por filtración y se lava abundantemente con agua. El residuo sólido se disuelve en diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 2.569 g de la N-( 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-il ) -acetamida como un sólido rosa claro .
Etapa E: síntesis de la N- (7-ciano-3-metoxi-naftaleno-2-il) -ace amida A una solución de la N- ( 7-bromo-3-metoxi-naftaleno-2-il ) -acetamida (1.2 g, 4.0 mmol) en una mezcla desgasificada previamente de agua y N,N-dimetilformamida (3/1, 40 mi) se agrega cianuro de zinc (0.28 g, 2.4 mmol) seguido por el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (0.18 g, 0.22 mmol) y 1 , 1 ' -bis (difenilfosfin) ferroceno (0.27 g, 0.48 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 120 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan 3 veces con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc) para dar 0.621 g de la N- ( 7 -ciano-3-metoxi-naftaleno-2-il ) -acetamida como un sólido de color crema. MS = 241 [M+H]+.
Etapa F: síntesis del ácido 7-amino-6-metoxi-naftaleno-2-carboxílico Se agrega hidróxido de sodio (0.17 g, 4.17 mmol) a una suspensión de la N- ( 7-ciano-3-metoxi-naftaleno-2-il ) -acetamida (0.2 g, 0.83 mmol) en etilen glicol (2 mi) y la mezcla resultante se calienta a reflujo (195 °C) toda la noche. Luego se enfría la mezcla de la reacción, se agrega agua y el pH se ajusta a 4. El precipitado se recolecta por filtración y se seca para dar 0.156 g del ácido 7-amino-6-metoxi-naftaleno- 2-carboxílico como un sólido café. MS = 218 [M+H]+.
Etapa G: síntesis del (7-amino-6-metoxi-naftaleno-2-il) -metanol Se agrega el complejo de borano tetrahidrofurano (1 mi, 0.92 mmol) a 0 °C, a una suspensión del ácido 7-amino-6-metoxi-naftaleno-2-carboxilico (0.1 g, 0.46 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción fue apagada por la adición de metanol y luego se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentra bajo presión reducida, se reparte entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el (7-amino-6-metoxi-naftaleno-2-il) -metanol sin purificaciones adicionales. MS = 204 [M+H]+.
Preparación 27: Síntesis del 1- (4-metoxi-butil) -4-nitro-benceno La síntesis del 1- ( 4-metoxi-butil ) -4-nitro-benceno se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 27.
Esquema de reacción 27 Se agrega el 4- (4-nitrofenil) -1-butanol (2 g, 10.26 mmol) , por goteo, a una suspensión del hidruro de sodio (dispersión al 60 % en un aceite mineral, 0.49 g, 12.30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega yoduro de metilo (2 mi) y la mezcla resultante se agita durante 62 horas. La mezcla de la reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo se reparte entre diclorometano y agua. Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 1/1) para dar 1.996 g del 1- (4-metoxi-butil) - 4-nitro-benceno como un aceite.
Preparación 28: Síntesis del 4- (4-cloro-2-nitro-fenil) -butan- l-ol La síntesis del 4- ( -cloro-2-nitro-fenil ) -butan-1- ol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 33.
Esquema de reacción 28 Se agrega tribromuro de boro (1.24 g, 4.925 mmol) a una mezcla enfriada del 4 -cloro-1- ( 4 -metoxi-butil ) -2 -nitro- benceno (0.2 g, 0.995 mmol) en diclorometano (10 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 80 mg del 4- (4-cloro-2-nitro-fenil) -butan-l-ol como un aceite sin purificaciones adicionales.
Preparación 29: Síntesis de la 7-metoxi-quinolin-6-ilamina La síntesis de la 7-metoxi-quinolin-6-ilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 29.
Esquema de reacción 29 Etapa A: síntesis del éster 3-acetilamino-fenílico del ácido acético El anhídrido acético (53 mi, 572.0 mmol) se agrega lentamente a una mezcla de 3-aminofenol (25 g, 225.0 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en piridina (100 mi) a 0 °C y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 62 horas. Se agrega agua (1 1) y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con una solución acuosa de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 21.79 g del éster 3-acetilamino-fenílico del ácido acético como un sólido sin purificaciones adicionales. Un segundo lote (2.978 g) de este material se separó por trituración de la capa acuosa durante el reposo y se recolecta por filtración.
Etapa B: síntesis del éster 5-acetilamino-2-nitro-fenilico del ácido acético Se agrega en porciones el éster 3-acetilamino-fenílico del ácido acético (21.7 g, 112.4 mmol), a -15 °C, al ácido nítrico fumante (109 mi) manteniendo la temperatura abajo de -10 °C. La mezcla de la reacción se agita a -10 °C durante 3 horas y luego se vierte en hielo. La mezcla resultante se extrae 3 veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 1/1) para dar 20.608 g (77 % de rendimiento) del éster 5-acet i lamino-2-nitro-fení lico del ácido acético como un sólido de color crema.
Etapa C: síntesis de la N- (3-hidroxi-4-nitro-fenil) -acetamida Una mezcla del éster 5-acetilamino-2-nitro-fenílico del ácido acético (20.5 g, 85.77 mmol) y carbonato de potasio (26 g, 188.4 mmol) en metanol (200 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentra bajo presión reducida, se agrega agua (250 mi) y la mezcla resultante se acidifica por la adición de ácido clorhídrico concentrado. El sólido que se separa fue triturado, recolectado por filtración, se lava con agua y se seca bajo vacío para dar la N- ( 3-hidroxi-4-nitro-fenil ) -acetamida .
Etapa D: síntesis de la N- (3-metoxi-4-nitro-fenil) -acetamida A una solución de la N- ( 3-hidroxi-4 -nitro-fenil ) -acetamida (2 g, 10.15 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mi) se agrega carbonato de potasio (2.6 g, 18.88 mmol) seguido por yoduro de metilo (0.71 mi, 11.16 mmol) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agrega una segunda alícuota de yoduro de metilo (0.15 mi) y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Se agregan acetato de etilo (100 mi) y salmuera (100 mi) , la capa orgánica se separa, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar la ?7- ( 3 -me t oxi - -ni t ro-fenil ) -acetamida .
Etapa E: síntesis de la 3-metoxi-4-nitro-fenilamina Una mezcla de la N- ( 3-metoxi-4-nitro-fenil ) -acetamida (16.6 g, 78.67 mmol) y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1.5 M, 200 mi) se somete a reflujo hasta que se obtiene una solución clara. La mezcla de la reacción se basifica por la adición de una solución acuosa de carbonato de potasio y luego se extrae cuatro veces con diclorometano (200 mi) ; los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 13.56 g (rendimiento cuantitativo) de la 3-metoxi-4-nitro-fenilamina como un sólido amarillo. MS = 169 [M+H]+.
Etapa F: síntesis de la 7-metoxi-6-nitro-quinolina A una mezcla de la 3-metoxi-4-nitro-fenilamina (13.4 g, 80.0 mmol), pentóxido arsénico (11.0 g, 48.0 mmol) y glicerol (33 mi, 216.0 mmol) a 100 °C, se agrega, por goteo, el ácido sulfúrico concentrado (4.7 mi, 88.0 mmol) . La mezcla de la reacción se calienta entonces a una temperatura que varía entre 150 y 160 °C durante 2 horas y luego se enfría. Se agrega agua (200 mi) y la mezcla resultante se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc) para dar 9.00 g (61 % de rendimiento) de la 7-metoxi-ß-nitro-quinolina como un sólido anaranjado.
Etapa G: síntesis de la 7-metoxi-quinolin-6-ilamina Una mezcla de la 7-metoxi-6-nitro-quinolina (5 g, 24.0 mmol) , polvo de hierro (9.8 g, 172 mmol) y cloruro de amonio (9.1 g, 172 mmol) en una mezcla de etanol y agua (3/1, 160 mi) se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de CELITE™, el filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc) para dar 3.551 g de la 7-metoxi-quinolin-6-ilamina como un sólido gris.
Preparación 30: Síntesis de la N2- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -7-metoxi-quinolin-2 , 6-diamina La síntesis de la N2- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -7-metoxi-quinolin-2 , 6-diamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 30.
Esquema de reacción 30 Esquema de reacción 30 (Cont.) Etapa A: síntesis de la (E) -3-etoxi-N- (3-metoxi-4-nitro-fenil) -acrilamida Se agrega cloruro de tionilo (1 mi) al ácido 3,3-dietoxi-propiónico (Eur. J. Org. Chem. 2001, 2041) (0.20 g, 1.10 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 1 hora. Luego se evapora la mezcla de la reacción bajo presión reducida y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) . La solución resultante se agrega a una mezcla de 3-metoxi-4-nitro-fenilamina (0.13 g, 0.77 mmol) y piridina (0.12 g, 1.54 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego el pH fue neutralizado entonces por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M) . La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se evaporan bajo presión reducida para dar 225 mg de la (E)-3-etoxi-N- (3-metoxi-4-nitro-fenil) -acrilamida como un sólido anaranjado.
Etapa B: síntesis de la 7-metoxi-6-nitro-lH-quinolin-2-ona Se agrega ácido sulfúrico concentrado (1 mi) a la (E) -3-etoxi-AÍ- ( 3-metoxi-4-nitro-fenil ) -acrilamida (225 mg) con enfriamiento y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de la reacción se vierte entonces en agua enfriada con hielo y se agita durante 1 hora. El sólido que fue triturado se recolecta por filtración y se seca bajo vacio para dar 142 mg de la 7-metoxi-6-nitro-lJí-quinolin-2-ona como un sólido café. MS = 221 [M+H]+.
Etapa C: síntesis de la 2-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolina Una mezcla de la 7-metoxi-6-nitro-lí/-quinolin-2-ona (0.13 g) y oxicloruro fosforoso (1 mi) se calienta a 110 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfria entonces y se vierte sobre hielo. El sólido que se formó se recolecta por filtración y se seca bajo vacio para dar 0.119 g de la 2-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolina como un sólido café.
Etapa D: síntesis del 2- (7-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ilamino) -etanol Una mezcla de la 2-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolina (0.1 g, 0.42 mmol) y 2-aminoetanol (38 µ?, 0.63 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 mi) se calienta a 90 °C toda la noche. Una segunda alícuota del 2-aminoetanol (0.38 µ?, 0.63 mmol) fue agregada y la mezcla resultante se calienta a 90 °C toda la noche. Luego se concentra la mezcla de la reacción bajo presión reducida, el residuo se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 70 mg del 2- (7-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ilamino) -etanol como un sólido sin purificaciones adicionales. S = 264 [M+H]+.
Etapa E: síntesis del 2- (6-amino-7-metoxi-quinolin-2-ilamino) -etanol Una mezcla del 2- ( 7-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ilamino ) -etanol (0.5 g, 1.90 mmol), polvo de hierro (0.32 g, 5.70 mmol) y cloruro de amonio (0.32 g, 5.70 mmol) en una mezcla de etanol y agua (3/1, 16 mi) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtra entonces a través de una almohadilla de CELITE™, el filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se tritura diez veces con una mezcla de diclorometano y metanol (9/1, 50 mi) . El residuo se concentra bajo presión reducida para dar 0.425 g del 2- ( 6-amino-7-metoxi-quinolin-2-ilamino ) -etanol como un sólido café.
Etapa F: síntesis de la N2- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -7-metoxi-quinolin-2 , 6-diamina Una mezcla del 2- ( 6-amino-7-metoxi-quinolin-2-ilamino) -etanol (0.4 g, 1.72 mmol), terc-butildimetilclorosilano (0.8 g, 5.15 mmol) e imidazol (0.4 g, 5.15 mmol) en diclorometano (20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 62 horas. La mezcla resultante se lava con agua y la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 3/7) para dar 206 mg de la N2- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -7-metoxi-quinolin-2 , 6-diamina como un aceite café. MS = 348 [M+H]+.
Preparación 31: Síntesis del (2 ' -amino- 1 -cloro-bifenil-4-il) -metanol La síntesis del (2 ' -amino- ' -cloro-bifenil-4-il ) -metanol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 31.
Esquema de reacción 31 Etapa A: síntesis del (4 ' -cloro-2 ' -nitro-bifenil-4-il) -metanol El nitrógeno se burbujea a través de una mezcla de l-bromo-4-cloro-2-nitro-benceno (1.25 g, 5.3 mmol), cloruro de bis ( trifenilfosfin) paladio (II) (90 mg, 0.13 mmol) y fosfato de potasio tribásico (4.2 g, 19.7 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (30 mi) durante 15 minutos. Se agrega una solución del ácido 4 - (hidroximetil ) fenilborónico (0.8 g, 5.3 mmol) en 1, 2-dimetoxietano anhidro (1.5 mi) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se vierte entonces en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 70/30) para dar 0.367 g del (4 ' -cloro-2 ' -nitro-bifenil-4-il) -metanol como un sólido.
Etapa B: síntesis del (2 ' -amino-41 -cloro-bifenil-4-il) -metanol El ( 1 -cloro-2 ' -nitro-bifenil-4-il ) -metanol fue reducido utilizando el procedimiento descrito en la Preparación 9, Etapa D.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: - (2 ' -amino-4 ' -cloro-bifenil-3-il ) -metanol ; y - éster terc-butilico del ácido (2 ' -amino-4 ' -cloro-bifenil-4-ilmetil) -carbámico.
Preparación 32: Síntesis del ácido 6- (3-hidroxi-propil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 6- ( 3-hidroxi-propil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 32.
Esquema de reacción 32 Etapa A: síntesis del éster etílico del ácido 6- (3-hidroxi-propil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxilico Se agrega hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 350 mg, 8.78 mmol) , a 0 °C, a una solución del éster etílico del ácido 5-amino-lH-pirazol-4-carboxílico (1.4 g, 8.9 mmol) y el 5 , 6-hidro-4Jí-piran-3-carbaldehído (0.5 g, 4.5 mmol) en W,N-dimetilformamida anhidra (10 mi) y la mezcla resultante se agita, a 0 °C, durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se calienta a 50 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se reparte entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar 0.24 g del éster etílico del ácido 6- ( 3-hidroxi-propil ) -pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico como un sólido blanco. MS = 250 [M+H]+.
Etapa B: síntesis del ácido 6- (3-hidroxi-propil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxilico Una mezcla del éster etílico del ácido 6- (3- hidroxi-propil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 gotas) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción luego se acidifica por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (3 M) . El precipitado se recolecta por filtración para dar el ácido 6- ( 3-hidroxi-propil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico . MS = 222 [M+H]+.
Preparación 33: Síntesis del ácido 6-benciloxi-pirazolo [1 , 5-a] irimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 6-benciloxi-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 33.
Esquema de reacción 33 A una solución del cloruro de oxalilo (0.6 mi, 6.87 mmol) en diclorometano anhidro (15 mi), enfriado a -78 °C, se agrega, por goteo, una solución del sulfóxido de dimetilo anhidro (1.2 mi, 16.5 mmol) en diclorometano (2 mi) y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos a -78 °C. Luego se agrega por goteo una solución del 2-benciloxi-1 , 3-propanodiol (0.5 g, 2.75 mmol) en diclorometano (2 mi) a -78 °C y la mezcla de la reacción se agita durante 15 minutos. Luego se agrega por goteo la trietilamina (4.6 mi, 33 mmol) a -78 °C y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. El baño de enfriamiento se remueve y la solución acuosa del ácido clorhídrico (6 M, 6 mi, 36 mmol) fue agregada, seguido por el ácido 5-amino-lfí-pirazol-4-carboxílico (0.35 g, 2.75 mmol) y la mezcla de la reacción se calienta a 70 °C durante 1 hora. El sólido formado se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca bajo vacío. El residuo sólido (0.53 g) se lava entonces con diclorometano para dar 65 mg ( 9 % de rendimiento) del ácido 6-benciloxi-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico . MS = 270 [M+H] +.
Preparación 34: Síntesis de la 5-cloro-2- (3-metoxi-propoxi) -fenilamina La síntesis de la 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 34.
Esquema de reacción 34 Esquema de reacción 34 (Cont.) Etapa A: síntesis del 4-cloro-l- (3-metoxi-propoxi) -2-nitro-benceno Se agrega el hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 0.15 g, 3.75 mmol), a temperatura ambiente, a una solución del 4 -cloro-2-nitrofenol (0.5 g, 2.88 mmol) en W,N-dimetilformamida anhidra (15 mi) y la mezcla resultante se agita durante 5 minutos. Luego se agrega el l-bromo-3-metoxi-propano (0.485 g, 3.17 mmol) y la mezcla de la reacción se calienta 80 °C durante 62 horas. La mezcla resultante se reparte entre una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M) y acetato de etilo, la capa orgánica se separa, se lava dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M) y una vez con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10 hasta 50/50) para dar 0.455 g (64 % de rendimiento) del 4-cloro-l-( 3-metoxi-propoxi ) -2-nitro-benceno como un sólido amarillo. Etapa B: síntesis de la 5-cloro-2- (3-metoxi-propoxi) -fenilamina Se agrega cloruro estañoso (1.0 g, 5.49 mmol) a una solución del 4 -cloro-1- ( 3-metoxi-propoxi ) -2-nitro-benceno (0.448 g, 1.82 mmol) en una mezcla de etanol y acetato de etilo (1/1, 20 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega más cloruro estañoso (0.76 g, 4 mmol) y la mezcla de la reacción se agita durante 1 día. La mezcla resultante se reparte entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 %) y acetato de etilo, la solución acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo aceitoso amarillo se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 80/20 hasta 60/40) para dar 0.29 g (74 % de rendimiento) de la 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenilamina como un aceite amarillo. Los siguientes compuestos fueron preparados utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas: - 5-cloro-2- (2-metoxi-etoxi) -fenilamina; y - 5-eloro-2 - i sobutoxi- fenilamina .
Preparación 35 : Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(2-amino-4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-carboxilico La síntesis del éster terc-butílico del ácido 4- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-carboxí lico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 35.
Esquema de reacción 35 Etapa A: síntesis del éster terc-butilico del ácido 4- (4-cloro-2-n ro-fenoxi) -piperidin-l-carboxílico Se agrega una solución de azocarbodicarboxilato de diisopropilo (3.4 mi, 17.55 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi), a 0 °C, a una solución del 4-cloro-2-nitrofenol (2.0 g, 11.52 mmol), l-B0C-4-hidroxipiperidina (3.48 g, 17.3 mmol) y trifenilfosfina (4.6 g, 17.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 hora. Luego, la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas; el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo; los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10 hasta 70/30) para dar un residuo aceitoso que se lava con hexano para dar 6.5 g de un material sólido de color blanco mate. Este residuo sólido se repurifica por cromatografía por desorción súbita para dar 3.61 g (88 % de rendimiento del éster terc-butílico del ácido 4- (4-cloro-2-nitro-fenoxi) -piperidin-l-carboxilico como un sólido blanco.
Etapa B: síntesis del éster terc-butílico del ácido 4- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-carboxilico El éster terc-butilico del ácido 4- ( 4-cloro-2-nitro-fenoxi ) -piperidin-l-carboxilico se reduce siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 37, Etapa E, para dar el éster terc-butilico del ácido 4- (2-amino-4-cloro-fenoxi ) -piperidin-l-carboxilico como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 76 %.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: - 4- ( 6-amino-quinolin-7-iloxi ) -butan-2-ol; - 4- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -fenol; y - 3- ( 2-amino-4-cloro-fenoxi ) -fenol .
Preparación 36: Síntesis de la 3 ' - ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -4-cloro-bifenil-2-ilamina La síntesis de la 3 ' - ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -4-cloro-bifenil-2-ilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 36.
Esquema de reacción 36 Etapa A: síntesis del terc-butil- (4 ' -cloro-2 ' -nitro-bifenil-3-iloxi) -dimetil-silano Se agrega el terc-butildimet ilclorosilano (0.82 g, 5.44 mmol) a temperatura ambiente a una solución del 4'-cloro-2 ' -nitro-bifenil-3-ol (1.05 g, 4.21 mmol) e imidazol (0.58 g, 8.52 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de la reacción se reparte entonces entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 90/10) para dar 1.43 g (94 % de rendimiento) del terc-butil- ( 4 ' -cloro-2 ' -nitro-bifenil-3-iloxi ) -dimetil-silano como un aceite amarillo.
Etapa B: síntesis de la 3 ' - ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -4-cloro-bifenil-2-ilamina El terc-butil- ( 4 ' -cloro-2 ' -nitro-bifenil-3-iloxi ) -dimetil-silano se reduce siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 37, Etapa E, para dar la 3 '-( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -4-cloro-bifenil-2-ilamina con un rendimiento del 88 % como un aceite incoloro.
La 41 -( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -4-cloro-bifenil-2-ilamina se prepara siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas .
Preparación 37: Síntesis del éster terc-butilico del ácido [1- (2-amino-5-fenilcarbamoil-fenil) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico La síntesis del éster terc-butilico del ácido [1- (2-amino-5-fenilcarbamoil-fenil) -piperidin-4-ilmetil ] -carbámico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 37.
Esquema de reacción 37 Etapa A: síntesis del 2-cloro-4-metil-l-nitro-benceno Se agrega lentamente el ácido nítrico concentrado (16 mi), a 0 °C, a una solución del 3-clorotolueno (3 mi, 25.4 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (6 mi) en ácido acético glacial (20 mi) y la mezcla resultante se agita durante 24 horas permitiendo que la temperatura se eleve hasta la temperatura ambiente. Luego se vierte la mezcla de la reacción en agua enfriada con hielo y se reparte entre agua y éter dietilico. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con éter dietilico; los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo aceitoso amarillo se purifica sobre un tapón de gel de sílice y dos veces por cromatografía por desorción súbita para dar 1.22 g (14 % de rendimiento) del 2-cloro-4-metil-l-nitro-benceno como un aceite amarillo y 3.39 g (39 % de rendimiento) del 4-cloro-2-metil-l-nitro-benceno .
Etapa B: síntesis del ácido 3-cloro-4-nitro-benzoico El 2-cloro-4-metil-l-nitro-benceno (1.2 g, 6.99 mmol) en una mezcla de agua y piridina (2/1, 30 mi) se calienta a 90 °C luego se agrega permanganato de potasio (5.2 g, 32.9 mmol) en 4 porciones a intervalos de 1.5 horas. La mezcla de la reacción se calienta a 90 °C durante 8 horas y luego se agrega más permanganato de potasio (2 g) y la mezcla resultante se agita a 90 °C toda la noche. Se agrega más permanganato de potasio (2 g) y la mezcla resultante se agita a 90 °C durante 1 hora, el sólido se retira por filtración sobre una almohadilla de CELITE™. Se agrega agua (50 mi) al filtrado; la mezcla resultante se acidifica hasta pH < 2 y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 1.19 g (84 % de rendimiento) del ácido 3-cloro-4-nitro-benzoico como un sólido amarillo claro sin purificaciones adicionales.
E-tapa C: síntesis de la 3-cloro-4-nitro-N-fenil-benzamida Se agrega diisopropiletilamina (0.65 mi, 3.7 mmol) a una mezcla del ácido 3-cloro-4-nitro-benzoico (0.2 g, 0.992 mmol), anilina (0.1 mi, 1.1 mmol) y HBTU (0.42 g, 1.1 mmol) en acetonitrilo (20 mi) y la mezcla de la reacción se agita a 80 °C durante 8 horas y luego a temperatura ambiente durante 62 horas. La mezcla resultante luego se reparte entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 80/20) para dar 135 mg (49 % de rendimiento) de la 3-cloro-4-nitro-iV-fenil-benzamida como un sólido amarillo.
Etapa D: síntesis del éster te c-butilico del ácido 1- (2-nitro-5-fenilcarbamoil-fenil) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico A una solución de la 3-cloro-4-nitro- -fenil-benzamida (0.13 g, 0.47 mmol) en ??,??-dimetilformamida (10 mi) se agrega el éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico (0.12 g, 0.56 mmol) y carbonato de potasio (0.1 g, 0.72 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 50 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se calienta entonces a 80 °C durante 8 horas; luego se agregan más éster terc-butilico del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico (0.33 mmol) y carbonato de potasio (0.14 g, 1 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 85 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se reparte entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 20/80 hasta 40/60) para dar 0.13 g (61 % de rendimiento) del éster terc-butílico del ácido 1- (2-nitro-5-fenilcarbamoil-fenil) -piperidin-4-ilmetil ] -carbámico como un sólido de color anaranjado.
Etapa E: síntesis del éster fcerc-butílico del ácido [l-(2-amino-5-fenilcarbamoil-fenil) -piperidin-4-ilmetil-carbámico A una solución del éster terc-butílico del ácido 1- ( 2-nitro-5-fenilcarbamoil-fenil ) -piperidin- -ilmetil ] -carbámico (0.13 g, 0.286 mmol) en una mezcla de etanol (8 mi), acetato de etilo (3 mi) y agua (3 mi) se agregan cloruro de amonio (0.12 g, 7.6 mmol) y polvo de hierro (0.12 g, 7.5 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se filtra a través de una almohadilla de CELITE , la torta del filtro se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 %) y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 0.12 g (rendimiento cuantitativo) del éster terc-butilico del ácido [1- (2-amino-5-fenilcarbamoil-fenil) -piperidin-4-ilmetil-carbámico como una espuma amarilla clara. Preparación 38: Síntesis de la 7- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -quinolin-6-ilamina La síntesis de la 7- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -quinolin-6-ilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 38.
Esquema de reacción 38 (Cont.) Etapa A: síntesis del 6-nitro-quinolin-7-ol Una mezcla de la 7-metoxi-6-nitro-quinolina (1.5 g, 7.35 mmol) y clorhidrato de piridina (2.6 g, 22.58 mmol) se calienta a 150 °C durante casi 5 horas. El residuo se disuelve en una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M) y se extrae dos veces con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lava dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M) y luego se desecha. Las capas acuosas combinadas se neutralizan (pH 7) por la adición del ácido clorhídrico concentrado y se extrae 4 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sólido amarillo fue purificado sobre un tapón de gel de sílice para dar 1.29 g (69 % de rendimiento) del 6-nitro-guinolin-7-ol como un sólido amarillo .
Etapa B: síntesis de la 7- [4- ( fcez-c-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -6-nitro-quinolina La 7- [4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -6-nitro-quinolina se sintetiza siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 2, Etapa B.
Etapa C: síntesis de la 7- [4- ( te-rc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -quinolin-6-ilamina La 7- [4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -6-nitro-quinolina se reduce como se describe en la Preparación 37, Etapa E, para dar la 7- [4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -quinolin-6-ilamina con un rendimiento del 31 %.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, se preparan los siguientes compuestos : 7- [3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentiloxi ] -quinolin-6-ilamina ; 7- [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -1-metil-butoxi] -quinolin-6-ilamina; 7- [3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -quinoli -6-ilamina; éster terc-butilico del ácido [3-(6-amino-quinolin-7-iloxi) -propil] -carbámico; éster terc-butilico del ácido 3-(6-amino-quinolin-7-iloxi) -pirrolidin-l-carboxilico; -- trans-7-[4- ( erc-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -quinolin-6-ilamina, (4- (trans- terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexanol y cis- erc-butil-di fenil-silaniloxi ) -ciclohexanol fueron preparados como se describe en la Preparación 2, Etapa A, y fueron separados por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 1/1)); y cis-7-[4-( terc-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi] -quinolin-6-ilamina .
Preparación 39: Síntesis de la 4-amino-W- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -3-metoxi-benzamida La síntesis de la 4-amino-N- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil-3-metoxi-benzamida se lleva a cabo acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción Esquema de reacción 39 Etapa A: síntesis de la N- (2-hidroxi-etil) -3-metoxi-4-nitro-benzamida Una suspensión del ácido 3-metoxi-4-nitro-benzoico (1.5 g, 7.61 mmol) en cloruro de tionilo (20 mi) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) se calienta a reflujo durante 2 horas. El solvente fue evaporado entonces bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro. Una porción de este residuo (3.8 mmol) se disuelve en acetona (secada previamente sobre sulfato de sodio anhidro) (20 mi) y se enfria en un baño de hielo. Luego se agrega una solución de etilendiamina (0.46 mi, 7.62 mmol) en agua (10 mi) a 0 °C y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se reparte entre agua y acetato de etilo; la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 98/2) para dar 0.42 g (46 % de rendimiento de las 2 etapas) de la N- ( 2-hidroxi-etil ) -3-metoxi-4-nitro-benzamida .
Etapa B: síntesis de la N- [2 ( terc-dimetil-silaniloxi) -etil] -3-metoxi-4-nitro-benzamida La N- [2 ( terc-dimetil-silaniloxi ) -etil] -3-metoxi-4-nitro-benzamida se sintetiza, utilizando las materias primas apropiadas, como se describe en la Preparación 36, Etapa A, y se obtiene con un rendimiento cuantitativo como un sólido amarillo claro.
Etapa C: síntesis de la 4-amino-N- [2- ( terc-butil-diinetil-silaniloxi) -etil] -3-metoxi-benzamida La N- [2 ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -3-metoxi- -nitro-benzamida fue reducida, utilizando las materias primas apropiadas, como se describe en la preparación 37, Etapa E, para dar la 4-amino-M- [2- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -3-metoxi-benzamida como un aceite incoloro con un rendimiento del 91 %. La 4-amino- -[ 3- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propil ] -3-metoxi-benzamida fue preparada utilizando el procedimiento descrito ante iormente y utilizando las materias primas apropiadas .
Preparación 40: Síntesis de la 2- [3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -5-cloro-fenilamina .
La síntesis de la 2- [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propoxi ] -5-cloro-fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 40.
Esquema de reacción 40 Etapa A: síntesis del 3- (4-cloro-2-nitro-fenoxi) -propan-l-ol El 3- ( 4-cloro-2-nitro-fenoxi ) -propan-l-ol fue sintetizado, utilizando las materias primas apropiadas, siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 2, Etapa B, y se obtiene como un aceite amarillo con un rendimiento del 48 %.
Etapa B: síntesis del terc-butil- [3- (4-cloro-2-nitro-fenoxi) -propoxi] -dime il-silano El terc-butil- [3- ( 4-cloro-2-nitro-fenoxi ) -propoxi] -dimetil-silano fue sintetizado, utilizando las materias primas apropiadas, como se describe en la Preparación 36, Etapa A, y se obtiene con un rendimiento del 82 % como un aceite amarillo.
Etapa C: síntesis del 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -propan-l-ol A una solución del terc-butil- [3- (4-cloro-2-nitro-fenoxi ) -propoxi ] -dimet il-silano (0.37 g, 1.07 mmol) , en una mezcla de etanol (10 mi) y agua (3 mi), se agregan cloruro de amonio (0.3 g, 5.37 mmol) y polvo de hierro (0.3 g, 5.6 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C toda la noche. El sólido se filtra a través de una almohadilla de CELITE™, la torta del filtro se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice para dar 0.188 g (87 % de rendimiento) del 3-(2-amino-4-cloro-fenoxi ) -propan-l-ol como un aceite amarillo.
Etapa D: síntesis de la 2- [3- ( fcerc-butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -5-cloro-fenilamina La 2- [ 3- ( terc-butil -dimeti 1-s i laniloxi ) -propoxi ] -5-cloro-fenilamina fue sintetizada, utilizando las materias primas apropiadas, como se describe en la Preparación 36, Etapa A.
Preparación 41: Síntesis del éster terc-butílico del ácido [1- (6-amino-quinolin-7-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico La síntesis del éster terc-butílico del ácido [1-( 6-amino-quinolin-7-il ) -piperidin-4-ilmetil ] -carbámico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 41.
Esquema de reacción 41 Etapa A: síntesis de la N- (3-cloro-4-nitro-fenil) -acetamida Se agrega lentamente ácido nítrico fumante (150 mi), a -50 °C, durante un periodo de 50 minutos a la N-(3-cloro-fenil ) -acetamida (45 g) . La mezcla de la reacción se deja que se caliente a -20 °C y luego se vierte en agua enfriada con hielo. El sólido formado se recolecta por filtración, se lava con agua, y se seca bajo presión reducida. El residuo se lava con diclorometano y se seca bajo presión reducida para dar 14 g de la N- (3-cloro-4-nitro-fenil ) -acetamida como un sólido rosa claro.
Etapa B: síntesis de la 3-cloro-4-nitro-fenilamina Una mezcla de la N- ( 3-cloro-4-nitro-fenil ) -acetamida (18.55 g, 86.4 mmol) y una solución acuosa del ácido clorhídrico (6 M, 120 mi) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se enfría y se vierte en agua (800 mi); el sólido amarillo que fue triturado se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca para dar 5 g de la 3-cloro-4-nitro-fenilamina . La capa acuosa se basifica hasta pH 8 por la adición de carbonato de potasio y luego se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 7.2 g de la 3-cloro-4-nitro-fenilamina .
Etapa C: síntesis de la 7-cloro-6-nitro-quinolina A una mezcla de la 3-cloro-4-nitro-fenilamina (10.6 g, 61.4 mmol), pentóxido arsénico (8.79 g, 38.2 mmol) y glicerol (26 mi, 172.1 mmol) a 100 °C, se agrega, por goteo, el ácido sulfúrico concentrado (10.5 mi, 197.6 mmol). La mezcla de la reacción se calienta a 150 °C durante 2 horas y luego se enfria a 80 °C. Se agrega agua (300 mi) y la mezcla resultante se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 8.7 g de un residuo sólido café. Una porción (2.7 g) de este material sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM) para dar 974 mg de la 7-cloro-6-nitro-quinolina como un sólido amarillo claro y 1.108 g de la 5-cloro-6-nitro-quinolina.
Etapa D: síntesis del éster fcerc-butílico del ácido [l-(6-nitro-quinolin-7-il) -piperidin-4-ilme il] -carbámico A una solución de la 7-cloro-6-nitro-quinolina (974 mg, 4.67 mmol) en iV^N-dimetilformamida (25 mi) se agrega carbonato de potasio (1.93 g, 14.01 mmol) y el éster terc-butilico del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico (1.00 g, 4.67 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 100 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se enfria y se reparte entre agua (500 mi) y acetato de etilo (300 mi) . La capa orgánica se separa, se lava dos veces con agua (500 mi), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica dos veces por cromatografía por desorción súbita para dar 415 mg del éster terc-butílico del ácido [ 1- ( 6-nitro-quinolin-7-il ) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico como un sólido anaranjado.
E-tapa E: síntesis del éster terc-butilico del ácido [l-(6-amino-quinolin-7-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico El éster terc-butí lico del ácido [l-(6-nitro-quinolin-7-il ) -piperidin-4-ilmetil ] -carbámico se reduce, como se describe en la Preparación 37, Etapa E, para dar el éster terc-butí lico del ácido [ 1- ( 6-amino-quinolin-7-il ) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 93 %.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: - 7-piperidin-l-il-quinolin-6-ilamina ; éster terc-butí lico del ácido [ 1- ( 2-amino-4-cloro-fenil ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -carbámico (Etapa D y Etapa E) ; éster terc-butílico del ácido [ 1- (2-amino-4-cloro-fenil) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico (Etapa D y Etapa E) ; y [ 1- ( 6-amino-quinolin-7-il) -piperidin-4 -il ] -metanol (Etapa D y Etapa E) .
Preparación 42: Síntesis del 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -propan-l-ol La síntesis del 3- ( 2-amino-4 -cloro-fenoxi ) -propan-l-ol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 42.
Esquema de reacción 42 Esquema de reacción 42 (Cont.) Etapa A: síntesis de la 2- [3- ( fcerc-butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -5-cloro-fenilamina La 2- [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propoxi ] -5-cloro-fenilamina fue sintetizada, utilizando las materias primas apropiadas, como se describe en la Preparación 2, Etapa B, y se obtiene como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 71 %.
Etapa B: síntesis del 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -propan-l-ol La 2- [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propoxi ] -5-cloro-fenilamina fue reducida como se describe en la Preparación 34, Etapa B, para dar el 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi ) -propan-l-ol como un aceite amarillo con un rendimiento del 42 %.
Preparación 43: Síntesis de la 5-cloro-2- (2-triisopropilsilanil-oxazol-5-ilmetoxi) -fenilamina La síntesis de la 5-cloro-2- ( 2-triisopropilsilanil-oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 43.
Esquema de reacción Etapa A: síntesis del 5- (4-cloro-2-nitro-fenoximetil) -2-triisopropilsilanil-oxazol Se agrega borohidruro de sodio (200 mg, 5.5 mmol) a una solución del 2-triisopropilsilil-oxazol-5-carboxaldehído (0.7 g, 2.7 mmol) en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1/1, 20 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se diluye entonces con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el (2-triisopropilsilanil-oxazol-5-il ) -metanol sin purificaciones adicionales. Este material se trata con el 4 -cloro-2-nitro-fenol como se describe en la Preparación 20, Etapa A, para dar 0.7 g del 5- (4-cloro-2-nitro-fenoximetil) -2-triisopropilsilanil-oxazol .
Etapa B: síntesis de la 5-cloro-2- (2-triisopropilsilanil-oxazol-5-ilmetoxi) -fenilamina El 5- (4-cloro-2-nitro-fenoximetil) -2-triisopropilsilanil-oxazol se reduce utilizando el polvo de zinc como se describe en la Preparación 20, Etapa B para dar 100 mg de la 5-cloro-2- (2-triisopropilsilanil-oxazol-5-ilmetoxi) -fenilamina.
Preparación 44: Síntesis de la 3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -naftalen-2-ilamina La síntesis de la 3- [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -naftalen-2-ilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 44.
Esquema de reacción 44 Etapa ?: síntesis del éster terc-butilico del ácido (3-hidroxi-naftalen-2-il) -carbámico Se agrega el carbonato de di- tere-butilo (1.37 g, 6.28 mmol) a una solución del 3-amino-2-naftol (0.5 g, 3.14 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 62 horas. Luego se reparte la mezcla de la reacción entre agua y acetato de etilo; la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 80/20) para dar un sólido café que se lavó dos veces con hexano para dar 0.69 g (85 % de rendimiento) del éster terc-butí lico del ácido (3-hidroxi-naftalen-2-il) -carbámico como un sólido gris.
Etapa B: síntesis del éster terc-butilico del ácido [3- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il] -carbámico El éster terc-butílico del ácido [ 3- ( 4 -hidroxi-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-il ] -carbámico (aceite incoloro) fue sintetizado (68 % de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 2, Etapa B.
Etapa C: síntesis del 4- (3-amino-naftalen-2-iloxi) -ciclohexanol Una mezcla del éster terc-butilico del ácido [3- ( 4 -hidroxi-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-il] -carbámico (0.15 g, 0.58 mmol) y ácido trifluoroacético (0.2 mi) en diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se basifica por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( hexano/EtOAc , 75/25) para dar 38 mg del 4-(3-amino-naftalen-iloxi ) -ciclohexanol y 66 mg del éster 4-(3-amíno-naftalen-2-iloxi ) -ciclohexí lico del ácido trifluoro-acético. El trifluoro acetato se trata con una solución de hidróxido de sodio (11 mg) en etanol (2 mi) y agua y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se concentra y el residuo se reparte entre agua y diclorometano, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 40 mg adicionales del 4- (3-amino-naftalen-2 -i loxi ) -ciclohexanol.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: 3- ( 3-amino-naftalen-2-iloxi ) -propan-l-ol ; y 3- ( 3-amino-naftalen-2-iloxi ) -ciclopentanol .
Preparación 45: Síntesis del [3- (2-Amino-4-cloro-fenoxi) -ciclopentil] -metanol La síntesis del [3- (2-Amino-4-cloro-fenoxi) -ciclopentil ] -metanol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 45.
Esquema de reacción 45 Se agrega una solución del hidruro de aluminio y litio (1 M, 3 mi) a una solución enfriada (0 °C) del éster etílico del ácido 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi) -ciclopentanocarboxí lico (0.2 g) en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Luego se apaga la mezcla de la reacción por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se filtra. La torta del filtro se lava con acetato de etilo y el filtrado se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 180 mg del [ 3- (2-amino-4-cloro-fenoxi ) -ciclopentil ] -metanol sin purificaciones adicionales. Preparación 46: Síntesis de la 6-metoxi-lH-indazol-5-ilamina La síntesis de la 6-metoxi-lH-indazol-5-ilamina se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 46.
Esquema de reacción 46 Etapa A: síntesis de la N- (5-metoxi-2-metil-fenil) -acetamida Se agrega anhídrido acético (5.6 g, 54.66 mmol) a una solución de la 5-metoxi-2-metil-fenilamina (5.0 g, 36.44 mmol) en piridina (30 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega agua y el pH se ajusta a 5 por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (3 M) . La mezcla resultante se extrae con diclorometano ; la capa orgánica se separa y se lava con una solución acuosa satura de bicarbonato de sodio y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 5.93 g de la N-(5- metoxi-2-metil-fenil ) -acetamida como un sólido blanco sin purificaciones adicionales.
Etapa B: síntesis de la N- (5-metoxi-2-metil-4-nitro-fenil) - acetamida Se agrega ácido nítrico (70 %, 2.5 mi, 25.14 mmol) por goteo, a una temperatura gue varía entre 5 y 10 °C, a una mezcla de N- ( 5-metoxi-2-metil-fenil ) -acetamida (3.0 g, 16.76 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (10 mi) en ácido acético glacial (20 mi) y la mezcla resultante se agita durante 3 horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua enfriada con hielo y el sólido formado se recolecta por filtración. El residuo se disuelve en diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 2.135 g de la N- ( 5-metoxi-2-metil-4-nitro-fenil ) -acetamida como un sólido de color blanco mate.
Etapa C: síntesis del 6-metoxi-5-nitro-lH-indazol A una mezcla de la N- ( 5-metoxi-2-metil-4-nitro-fenil ) -acetamida (0.5 g, 2.23 mmol), carbonato de potasio (0.26 g, 2.68 mmol), ácido acético glacial (0.15 mi, 2.68 mmol) y anhídrido acético (0.42 mi, 4.46 mmol) en cloroformo (20 mi) se agrega, por goteo, a 40 °C, el isoamilo nitrilo (0.6 mi, 4.46 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 60 °C toda la noche. Luego se basifica la mezcla de la reacción por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo se agrega a una mezcla de solución acuosa de ácido clorhídrico (3 M, 10 mi) y metanol (10 mi) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfría, se basifica por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano . Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 0/100 hasta 70/30) para dar 169 mg del 6-metoxi-5-nitro-lfí-indazol como un sólido anaranjado.
Etapa D: síntesis de la 6-metoxi-lH-indazol-5-ilamina A una mezcla del 6-metoxi-5-nitro-lJí-indazol (0.16 g, 0.83 mmol) , se agrega una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M, 5 mi) y ácido clorhídrico concentrado (2 mi), en porciones, a 0 °C, cloruro estañoso (0.31 g, 1.66 mmol) y la mezcla resultante se calienta hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se apaga por la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrae con diclorometano; los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se tritura con diclorometano para dar una mezcla 2/1 de la 6-metoxi-lfí-indazol-5-ilamina y la 3-cloro-6-metoxi-lñ-indazol-5-ilamina .
Preparación 47: Síntesis del ácido 6- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 6- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxilico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 47.
Esquema de reacción 47 Etapa A: síntesis del ácido 6- (2-hidroxi-etil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico A una solución enfriada (0 °C) del 3-dietoximetil-2-etoxi-tetrahidro-furano (preparada de acuerdo con WO2005/095317) (350 mg, 1.61 mmol) en diclorometano (2 mi) se agrega una solución acuosa del ácido clorhídrico (6 M, 2 mi) seguido por el ácido 5-amino-lH-pirazol-4-carboxílico (250 mg, 1.97 mmol) y la mezcla resultante se calienta gradualmente a 70 °C durante 1 hora. El solvente orgánico se evapora durante el calentamiento y el sólido formado se recolecta por filtración de la capa acuosa para dar 50 mg del ácido 5-amino-lH-pirazol-4-carboxílico residual. El filtrado se tritura repetidamente con éter dietílico, se decanta y se liofiliza para dar el ácido 6- (2-hidroxi-etil) -pirazolo [1, 5-a ] irimidin-3-carboxílico .
Etapa B: síntesis del ácido 6- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico El ácido 6- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilico fue protegido siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 2, Etapa A.
Preparación 48: Síntesis del ácido 6-me il-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxilico La síntesis del ácido 6-metil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 48.
Esquema de reacción 48 Una suspensión del ácido 5-amino-líí-pirazol-4-carboxílico (271 mg, 2.1 mmol) y 1 , 1, 3 , 3-tetraetoxi-2-metil-propano (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en JACS 126(7), 2004, 2194) (0.5 g, 2.1 mmol) en una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M, 1.3 mi) se calienta a 95 °C en un tubo sellado. El material sólido se disuelve completamente cuando la temperatura alcanzó los 82 °C y luego el precipitado sólido se separa de la solución, y se continúa la agitación durante 5 minutos. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y el sólido se recolecta por filtración, se enjuaga con agua y se seca en un horno al vacío para dar 305.1 mg (81 %) de rendimiento del ácido 6-metil-pirazolo[l, 5-a] pirimidin-3-carboxílico .
Preparación 49: Síntesis del ácido 6-Metoxi-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 6-Metoxi-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 49.
Esquema de reacción 49 A una solución de cloruro de oxalilo (6.9 mi) en diclorometano (65 mi), enfriada a -78 °C, se agrega, por goteo, una solución del sulfóxido de dimetilo (3 mi) en diclorometano (16 mi) y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. Luego se agrega por goteo una solución del 2-0-metil-glicerol (3.3 g, 31.5 mmol) en diclorometano (16 mi) y la mezcla de la reacción se agita durante 15 minutos. Luego se agrega por goteo la trietilamina (52 mi) y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente y una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M, 35 mi) fue agregada seguido por el ácido 5-amino-lH-pirazol- -carboxílico (4 g, 31.5 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 95 °C durante 20 minutos, la temperatura se mantiene a 95 °C durante 20 minutos. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se almacena a temperatura ambiente durante 24 horas y a 4 °C durante 62 horas. El sólido formado se recolecta por filtración y se seca en un horno al vacío para dar 1.087 g (18 % de rendimiento) del ácido 6-metoxi-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxí lico .
Preparación 50: Síntesis del ácido 6-bromo-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis del ácido 6-bromo-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 50.
Esquema de reacción 50 Una suspensión del ácido 5-amino-lH-pirazolo-4-carboxílico (1 g, 7.8 mmol) y 2-bromomalonaldehído (1.2 g, 7.8 mmol) en una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M, 20 mi) se calienta a 95 °C durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y el sólido formado se recolecta por filtración, se enjuaga con agua y se seca en un horno al vacío para dar el ácido 6-bromo-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxí lico .
Preparación 51 : Síntesis del trifluoroacetato l-pirrolidin-3-il-etanol La síntesis del trifluoroacetato de l-pirrolidin-3-il-etanol se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 51.
Esquema de reacción 51 Se agrega una solución de yoduro de met ilmagnesio (3.0 M en Et20, 10 mi, 30 mmol), bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución del éster terc-butílico del ácido 3-formil-pirrolidin-l-carboxílico (2 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a 0 °C y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agrega una segunda alícuota de tetrahidrofurano (55 mi) . La mezcla de la reacción se apaga por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta la disolución de los sólidos. Las substancias volátiles se evaporan bajo presión reducida y el residuo se extrae dos veces con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar 2.149 g del éster terc-butí lico del ácido 3-(l-hidroxi-etil ) -pirrolidin-l-carboxílico) . A una porción de este material (875 mg, 4.1 mmol) se agrega una solución de ácido trifluoroacético (5 % en DCM, 10 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se evapora la mezcla de la reacción bajo presión reducida para dar el trifluoroacetato de 1-pirrolidin-3-il-etanol el cual se utiliza sin purificaciones adicionales .
Preparación 52 : Síntesis del éster terc-butilico del ácido { 1- [1- (2-amino-4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etil } -carbámico La síntesis del éster terc-butilico del ácido fifi- ( 2-amino-4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il]-etil} -carbámico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 52.
Esquema de reacción 52 Síntesis A. síntesis del éster 1- [1- (4-cloro-2-nitro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etílico del ácido metanosulfónico Una mezcla del 1- [ 1- ( 2-amino-4-cloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -etanol (320.7 mg, 1.2 mmol) , trietilamina (0.5 mi) y cloruro de p-toluenosulfonilo (272 mg) en diclorometano (15 mi) se agita, bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, durante 62 horas. Luego se agrega la 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) y la mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida; el residuo se disuelve en piridina y se agrega más cloruro de p-toluenosulfonilo (272 mg) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se evapora bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. A una solución de este material en diclorometano (15 mi) se agrega trietilamina (0.5 mi) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.26 mi) y la mezcla resultante se agita, bajo atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, durante 2 horas. La mezcla de la reacción se lava dos veces con agua y la capa acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10 hasta 50/50) para dar 285.9 mg del éster 1- [1- (4-cloro-2-nitro-fenil) -pirrolidin-3-il ] -etílico del ácido metanosulfónico y 55.2 mg del éster 1- [ 1- ( 4-cloro-2-nitro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etílico del ácido tolueno-4-sulfónico .
Etapa B: síntesis de la 3- (1-azido-etil) -1- (4-cloro-2-nitro-fenil) -pirrolidina Una mezcla del éster 1- [ 1- ( 4 -cloro-2-nitro-fenil ) -pirrolidin-3-il ] -etílico del ácido metanosulfónico (285.9 mg) , el éster 1- [ 1- ( 4 -cloro-2-nitro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (55.2 mg) y azida de sodio (185 mg) en N, N-dimetilformamida (casi 5 mi) se calienta a 80 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10) para dar 214 mg (76 % de rendimiento) de la 3- ( 1-azido-etil ) -1- ( 4 -cloro-2-nitro-fenil ) -pirrolidina.
Etapa C: síntesis de la 1- [1- (4-cloro-2-nitro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etilamina Una mezcla de la 3- ( 1-azido-etil ) -1- (4-cloro-2-nitro-fenil ) -pirrolidina (214 mg, 0.7 mmol), trifenilfosfina (500 mg) y agua (0.171 mi) en tetrahidrofurano (20 mi) se calienta a 50 °C toda la noche. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida; el residuo se diluye con acetato de etilo se lava dos veces con agua y una vez con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/MeOH) para dar 127 mg (65 % de rendimiento) de la 1- [1- (4-cloro-2-nitro-fenil) -pirrolidin-3-il ] -etilamina.
Etapa D: síntesis del éster terc-butilico del ácido {l-[l-(4-cloro-2-nitro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etil } -carbámico A una mezcla de la 1- [ 1- ( 4 -cloro-2-nitro-fenil ) -pirrolidin-3-il ] -etilamina (127 mg, 0.47 mmol) en diclorometano (casi 5 mi) enfriada a 0 °C se agrega el dicarbonato de di- tere-butilo (113 mg) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a 0 °C. Luego se calienta la mezcla de la reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2.5 horas. La mezcla resultante se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (hexano/EtOAc, 90/10 hasta 50/50), para dar 146 mg (84 % de rendimiento) del éster terc-butílico del ácido { 1- [ 1- ( 4 -cloro-2-nitro-fenil ) -pirrolidin-3-il ] -etil } -carbámico .
Etapa E: síntesis del éster tejrc-butilico del ácido {l-[l-(2-amino-4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etil } -carbámico El éster terc-butilico del ácido { 1- [1- (4-cloro-2-nitro-fenil ) -pirrolidin-3-il ] -etil } -carbámico se reduce siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 20, Etapa B, para dar el éster terc-butilico del ácido {l-[l-(2-amino-4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il ] -etil }-carbámico con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 1: Síntesis de la [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirmidin-3-carboxílico La síntesis del [ 5-cloro-2- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirmidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 53. ¡squema de reacción Se agrega diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.01 mmol) a temperatura ambiente a una suspensión del 4 - ( 2-amino-4-cloro-fenoxi ) -ciclohexanol (127 mg, 0.525 mmol), ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (85 mg, 0.521 mmol) y HBTU (0.21 g, 0.55 mmol) en acetonitrilo anhidro (15 mi) y la solución resultante se calienta a 80 °C toda la noche. La mezcla resultante se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 %) . La capa acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo aceitoso café se purifica sobre un tapón de gel de sílice por cromatografía por desorción súbita ( DCM/MeOH/NH4OH) para dar un sólido amarillo claro el cual se lava con diclorometano y metanol para dar 75 mg (38 % de rendimiento) de la [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirmidin-3-carboxí lico como un polvo blanco. MS = 387 [M+H]+.
De una manera semejante, utilizando las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: éster metílico del ácido 3-metoxi-4- [ (pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -benzoico; [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil ) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico; { 2- [ 4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 6-formil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxí lico; ( 3-metoxi-bifenil-4-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido amarillo claro) ; MS = 345 [M+H]+; 6-amida y 3- ( {2- [4- ( terc-butildimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil }-amida) del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3, 6-dicarboxilico; 3-metoxi-4-nitro-W-fenil-benzamida ; (2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenil) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido cristalino amarillo claro); MS = 388 [M+H]+; ( 3-amino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (polvo amarillo claro) ; MS = 284 [M+H] +; [3- ( 3-hidroxi-propilamino) -2-piperidin-l-il-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (polvo amarillo claro); MS = 395 [M+H]+; [3- (2-hidroxi-etilamino) -2-piperidinl-il-fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (polvo amarillo claro); MS = 381 [M+H]+; ( 5-cloro-2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] irimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 422 [M+H]+; (4-dimetilcarbamoil-2~metoxi-fenil) -amida ácido del pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco) ; MS = 340 [M+H]+; (2-metoxi-3, 5-dimetil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo amarillo claro) ; MS = 297 [M+H]+; { 2- [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 5-metil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxilico; { 2- [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 7-metil-pirazolo[l,5-a] pi imidin-3-carboxilico ; [ 5- ( 3-hidroxi-propil ) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (sólido cristalino café claro) ; MS = 327 [M+H]+; PF= 189.7-190.2 °C; ( 2-metoxi-5-vinil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (sólido amarillo claro); MS = 295 [M+H]+; ( 5-etil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo rosa) ; MS = 297 [M+H]+; [5-cloro-2- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 386 [M+H]+; éster terc-butilico del ácido ( 1- { -cloro-2-[ (pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico; [5-cloro-2- ( 4 -hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida del ácido pirrólo [2, 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-7-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 386 [M+H]+; ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico; (2-oxo-5-piperidin-l-il-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido negro); MS = 377 [M+H]+; ( 5-metoxi-2-metil-lH-indol-6-il ) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido amarillo); MS = 322 [M+H]+; éster etílico del ácido 3- ( 7-metoxi-quinolin-6-ilcarbamoil) -tieno [3, 2-b] piridin-6-carboxílico; clorhidrato de la [ 2- ( 2-hidroxi-etilamino ) -7-metoxi-quinolin-6-il ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (la sal de clorhidrato se genera utilizando HC1 en Et20) (polvo amarillo); MS = 396 [M+H]+; PF = 265.1-269.9 °C; éster terc-butílico del ácido 4 - { -cloro-2-[ (pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenoxi } piperidin- 1-carboxí1ico; [3 ' - ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -4-cloro-bifenil-2-il ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico ; éster terc-butílico del ácido ( 1- { 5-fenilcarbamoil-2- [ (pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } - piperidin-4-ilmetil) -carbámico; { 7- [ - ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi] -quinolin-6-il }-amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico; éster terc-butilico del ácido (1- { 2-amino-6- [ (pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico; [5-cloro-2- (4-hidroxi-butoxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 361 [M+H]+; ( 3-amino-2-piperidin-l-il-fenil ) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (polvo color blanco mate) ; MS = 337 [M+H] +; ( -cloro-bifenil-2-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro) ; MS = 349 [M+H] +; clorhidrato de la ( 7-piperidin-l-il-quinolin-6-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo anaranjado) (la sal de clorhidrato se prepara agregando 3 equivalentes de HC1 en Et2Ü a una solución de la base libre en una mezcla de 1/1 de diclorometano y metanol); MS = 373 [M+H]+; PF = 285-287 °C; (2-metoxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 268 [M]+; (2, 4-dimetoxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo amarillo claro); MS = 298 [M]+; (2-metoxi-4-metil-fenil) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro) ; MS = 283 [M+H]+; ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro) ; MS = 291 [M+H] +; ( 2-metoxi-5-metil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido amarillo claro); MS = 283 [M+H]+; ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (polvo amarillo claro) ; MS = 287 [M+H]+; [5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 361 [M+H]+; (5-metoxi-2-metil-bifenil-4-il) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo amarillo claro); MS = 359 [M+H]+; ( 2 , 5-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido cristalino amarillo claro) MS = 299 [M+H]+; ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 320 [M+H]+; PF = 256-257.3 °C; ( 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] piridin-3-carboxílico (sólido cristalino blanco); MS = 355 [M+H]+; PF = 186.4-188.5 °C; clorhidrato de la ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] piridin-3-carboxilico (polvo amarillo) (la sal del clorhidrato fue preparada agregando 3 equivalentes de HC1 en Et2Ü a una solución de la base libre en una mezcla 1/1 de diclorometano y metanol) ; MS = 319 [M+H]+; [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido cis-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 404 [M+H]+; [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido trans-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (polvo amarillo); MS = 404 [M+H]+; { - [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etilcarbamoil ] -2-metoxi-fenil } -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico ; { 4- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etilcarbamoil ] -2-metoxi-fenil } -amida del ácido tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxilico; { 4- [ 3- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propilcarbamoil ] -2-metoxi-fenil } -amida del ácido tieno [3, 2- d] pirimidin-7-carboxilico; { - [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propilcarbamoil ] -2-metoxi-fenil } -amida del ácido pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxilico ; éster terc-butilico del ácido ( 1- { 4 -cloro-2- [(pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -piperidin-4-il) -carbámico; [2- ( -carbamoil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 399 [M+H]+; éster terc-butilico del ácido { 41 -cloro-2 ' - [ (pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino ] -bifenil-4-il-metil } -carbámico; [3- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -naftalen-2-il] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 389 [M+H]+; ( 1-metoxi-naftalen-2-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate) ; MS = 319 [M+H] +; [5- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico (sólido negro); MS = 407 [M+H]+; ( 5-bromo-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo café claro); MS = 347 [M+H]+; bifenil-2-ilamida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (polvo amarillo claro); MS = 315 [M+H] +; ( 5-cloro-2-morfolin-4-il-fenil-amida del ácido pira zolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (polvo blanco); MS = 358 [M+H]+; ( 5-cloro-2-met ilsulfanil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (agujas amarillas claras); MS = 319 [M+H]+; éster terc-but ilico del ácido ( 1- { 6- [ (pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -quinolin-7-il} -piperidin-4-ilmetil) -carbámico; ( 7-piperidin-l-il-quinolin-6-il ) -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo amarillo claro); MS = 390 [M+H]+; PF = 234.0-236.0 °C; clorhidrato de la [ 7- ( 3-hidroxi-l , 1-dimetil-propoxi) -quinolin-6-il] -amida del ácido tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (la sal de clorhidrato fue preparada utilizando HC1 en Et20) (polvo amarillo claro) ; MS = 400 [M+H]+; PF > 300 °C; [7- ( 3-hidroxi-butoxi ) -quinolin-6-il] -amida del ácido t ieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (polvo amarillo claro); MS = 395 [M+H]+; PF = 256.0-257.0 °C; [5-cloro-2- (3-hidroxi-l, 1-dimetilpropoxi ) -fenil] -amida del ácido tieno [ 3, 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (sólido ceroso amarillo); MS = 392 [M+H] ; PF = 52.0-54.0 °C; ( 5-cloro-2-ciclohexiloxi-fenil ) -amida del ácido tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo blanco); MS = 388 [M+H]+; PF = 153.4-155.7 °C; ( 5-cloro-2-isopropoxi-fenil ) -amida del ácido tieno [ 3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo blanco); MS = 348 [M+H]+; PF = 149.6-150.6 °C; [2- (2-hidroxi-etilamino) -7-metoxi-quinolin-6-il ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5- ] pirimidin-3-carboxílico (polvo café claro); MS = 379 [M+H]+; PF =261.3-264.8 °C; [5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo) ; MS = 372 [M+H]+; PF =174.4-175.9 °C; [7- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-il ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 403 [M+H]+; PF = 247.7-249.0 °C; [3- ( 3-hidroxi-propoxi ) -naftalen-2-il ] -amida del ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido café claro) ; MS = 363 [M+H]+; PF = 227.7-230.2 °C; [3- ( -hidroxi-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-il ] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (sólido café claro); MS = 403 [M+H]+; [5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo café claro); MS = 373 [M+H]+; PF 256.9-258.4 °C; [5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-ciclopentiloxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 387 [M+H]+; [5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (sólido color blanco mate); MS = 387 [M+H]+; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (sólido cristalino anaranjado); MS = 320 [M+H]+; PF = 213.1-214.0 °C; [5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido café oscuro); MS = 386 [M+H]+ ( 2-azepan-l-il-5-cloro-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido rosa); MS = 370 [M+H]+; ( 5-hidroximetil-2-piperidin-l-il-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido amarillo claro); MS = 352 [M+H]+; PF = 196.6-197.9 °C; [5-cloro-2- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 403 [M+H]+; (2-metoxi-fenil) -amida del ácido tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (sólido anaranjado); MS = 286 [M+H] +; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido tieno [3, 2-jb] piridin-3-carboxí lico (polvo amarillo claro); MS = 319 [M+H]+; ( 5-cloro-2-pirrolidin-l-il-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico (sólido cristalino color blanco mate) ; MS = 342 [M+H]+ [5- (4-hidroxietil-fenil) -2-metil-ltf-indol-6-il] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (semisólido anaranjado) ; MS = 398 [M+H]+; ( 5-metoxi-2H-indol-6-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo verde claro) ; MS = 308 [M+H]+; ( 5-metoxi-2H-indol-6-il ) -amida del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo verde claro); MS = 325 [M+H]+; [5-cloro-2- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico (sólido color blanco mate) ; MS = 371 [M+H]+; [5-cloro-2- ( 4 -metil-oxazol-5-ilmetoxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5- ] pirimidin-3-carboxilico (sólido color blanco mate); MS = 384 [M+H]+; PF = 240.9-242.5 °C; [5-cloro-2- (4-metil-oxazol-5-ilmetoxi) -fenil] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido cristalino café claro) ; MS = 401 [M+H]+; PF 233.3-234.3 °C; [5-cloro-2- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilico (sólido color blanco mate); MS = 358 [M+H]+; éster terc-butilico del ácido ( 1- { 6- [ ( tieno [3, 2-£>]piridin-3-carbonil) -amino] -quinolin-7-il} -piperidin-4-ilmetil) -carbámico; {5-cloro-2-[3-(2,2, 2-trifluoro-acetilamino) -pirrolidin-l-il ] -fenil } -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico (sólido cristalino color blanco mate) ; MS = 303 [M+H]+; { 2- [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propo i ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico; { 2- [ 2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etoxi] -5-cloro-fenil } -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico ; [ 5-cloro-2- ( 2-metoxi-etoxi ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate) ; MS = 347 [M+H] +; ( 5-cloro-2-etil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (polvo color blanco mate) ; MS = 301 [M+H] +; ( 5-cloro-2-isobutoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 345 [M+H]+; [ 5-cloro-2- ( 4-hidroxi-butil ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] irimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 345 [M+H]+, ( 5-cloro-2-ciclohexil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 355 [M+H]+; (4-cloro-4 ' -hidroximetil-bifenil-2-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 379 [M+H]+; (7-hidroximetil-3-metoxi-naftalen-2-il) -amida del ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 349 [M+H]+; (4-metanosulfonil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate) (la 4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilamina fue preparada de acuerdo con el procedimiento reportado en Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 461); MS = 347 [M+H]+; ( 6-metoxi-lH-indazol-5-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo); MS = 309 [M+H]+; (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo color blanco mate); MS = 337 [M+H]+; PF = 249.0-252.2 °C; { 7- [4- ( terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexiloxi ] -quinolin-6-il } -amida del ácido cis-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico; éster terc-butílico del ácido 3-{ 6- [ (tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carbonil) -amino] -quinolin-7-iloxi} -pirrolidin-1-carboxí lico ; éster terc-butilico del ácido (3-{ 6- [ (tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carbonil) -amino] -quinolin-7-iloxi } -propil) -carbámico; { 7- [ 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propoxi ] -quinolin-6-il } -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico; éster terc-butilico del ácido 4- { 6- [ (tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carbonil ) -amino] -quinolin-7-iloxi} -piperidin-1-carboxilico; éster terc-butilico del ácido ( 1- { 6- [ ( tieno [3 , 2-d] pirimidin-7 -carbonil ) -amino] -quinolin-7-il}-piperidin-4-ilmetil) -carbámico; éster terc-butilico del ácido ( 1- { 6- [ (pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3 -carbonil ) -amino] -quinolin-7-il}-piperidin-4-ilmetil) -carbámico; { 7- [4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -quinolin-6-il }-amida del tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxilico; éster terc-butilico del ácido ( 4- { 4-cloro-2-[ (tieno[3,2-d] irimidin-7 -carbonil ) -amino ] -fenoxi } -ciclohexil) -carbámico; éster terc-butílico del ácido 4- { 6- [ (pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -quinolin-7-iloxi } -piperidin-1-carboxilico; [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido 6- ( 3-hidroxi-propil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo color blanco mate); MS = 445 [M+H]+; PF = 236.7-237.7 °C; { 2- [ 4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 6- [2- (tercbutil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico; ( 2- { 4- [ 1- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -piperidin-l-il } -5-cloro-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pi rimidin-3-carboxílico (el l-piperidin-4-il-etanol fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en W02005/080394) ; éster terc-butilico del ácido [1- (l-{ 4-cloro-2-[ (pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino ] -fenil } -piperidin-4-il) -etil] -carbámico (la l-piperidin-4-il-etilamina fue preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en W02005/080394 ) ; ( 5-acetilamino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo café claro); MS = 326 [M+H]+; PF = 232.3-233.8 °C; ( 3-metoxi-naftalen-2-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro) ; MS = 319 [M+H]+; PF = 202.3-205.0 °C; ( 5-cloro-2 , 4-dimetoxi-fenil-amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo café claro); MS = 333 [M+H]+; PF = 243.0-247.0 °C; ( 5-cloro-2-fenoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (polvo blanco); MS = 365 [M+H]+; PF = 184.5-186.0 °C; ( 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro) ; MS = 356 [M+H]+; PF = 171.2-172.5 °C; {5-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil ) -metil-amino] -fenil }-amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate) ; MS = 346 [M+H]+; PF = 150.2-151.7 °C; ( 5-cloro-2-dimetilamino-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 316 [M+H]+; PF = 179.8.180.6 °C; [5-cloro-2- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate) ; MS = 372 [M+H]+; PF = 130.7-132.0 °C; [5-cloro-2- ( 3-hidroxi-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo color blanco mate); MS = 372 [M+H]+; PF = 185.7-186.9 °C; [5-cloro-2- ( 2-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (polvo color blanco mate); MS = 386 [M+H]+; PF = 232.0-235.0 °C; [5-cloro-2- (4-hidroxi-fenoxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 381 [M+H]+; PF = 284.7-285.4 °C; [5-cloro-2- ( 3-hidroxi-fenoxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 381 [M+H]+; PF = 245.3-247.0 °C; éster terc-butilico del ácido ( l-{ 4-cloro-2- [(pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico; {5-cloro-2- [ ( 3-hidroxi-propil ) -metil-amino] -fenil } -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5- ] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 360 [M+H]+; [5-cloro-2- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido 6-metil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo color blanco mate); MS = 400 [M+H]+; { 2- [ - ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 6-metoxi-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxilico; { 2- [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 6-bromo-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico ; { 2- [ 4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido imidazol [ 1 , 2-a] piridin-8-carboxílico ; ( 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenil ) -amida del ácido 6-metoxi-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxilico; { 2- [ - ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxilico; [5-cloro-2- ( 4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido 6-metoxi-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico (sólido blanco); S = 416 [M+H]+; PF = 257.5-258.3 °C; éster terc-butilico del ácido ( 1- { 4-cloro-2- [ ( 6-metoxi-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico; éster terc-butilico del ácido ( 1- { 4-cloro-2- [ ( 6-metoxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -pipe idin-4-ilmetil ) -carbámico; { 5-cloro-2- [3- ( 1-hidroxi-etil ) -pirrolidin-l-il ] -fenil}-amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (sólido amarillo claro); MS = 386 [M+H]+; PF = 175.5-175.9 °C; ( 5-cloro-2-difluorometoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (sólido blanco); MS = 339 [M+H]+; PF = 228.0-230.5 °C; éster terc-butí lico del ácido [ 1- ( 1- { -cloro-2-[ (pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -pirrolidin-3-il ) -etil] -carbámico; [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-benzoimidazol-2-il ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (espuma amarilla) (el 3- ( 2-amino-benzoimidazol-l-il ) -propan-l-ol fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en WO03/030902 Al); MS = 354 [M+H]+; y { 7- [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -quinolin-6-il } -amida del ácido tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxilico .
Ejemplo 2:. Síntesis del éster metílico del ácido {4-cloro-2- [ (pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil) -amino] -fenoxi } -acético La síntesis del éster metílico del ácido {4-cloro-2-[ (pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenoxi } -acético se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 54.
Esquema de reacción 54 Etapa A: síntesis de la (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico El ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (0.5 g, 3.06 mmol) se suspende en cloruro de tionilo (25 mi) y la mezcla resultante se calienta a 85 °C durante 1.5 horas.
Las substancias volátiles fueron evaporadas entonces bajo alto vacio y el residuo se suspende en piridina (25 mi) . Se agrega 2-amino-4-clorofenol (0.46 g, 3.2 mmol) y la mezcla resultante se calienta a reflujo toda la noche. Las substancias volátiles fueron evaporadas entonces bajo alto vacio, se agregan agua y diclorometano al residuo y la mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo sólido se lava con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4) para dar 0.588 g (67 % de rendimiento) de la ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico en una mezcla con el éster 4-cloro-2- [ (pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenilico del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico .
Etapa B: síntesis del éster metílico del ácido {4-cloro-2- [ (pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carbonil) -amino] -fenoxi } -acético A una solución de la ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (200 mg, 0.693 mmol) en N,_V-dimetilformamida anhidra (15 mi), se agrega carbonato de potasio (1.0 g, 7.2 mmol) seguido por bromoacetato de metilo (0.2 mi, 2.11 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfria a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión .reducida. El residuo sin refinar se purifica dos veces por cromatografía por desorción súbita ( DCM/MeOH/NH4OH y hexano/EtOAc) para dar 80 mg de un sólido café. Este material se lava con acetonitrilo, éter dietílico y acetato de etilo para dar 28 mg del éster metílico del ácido { 4-cloro-2- [ (pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenoxi } -acético como un polvo rosa claro. MS = 361 [M+H]+.
La [2- ( 3-hidroxi-benciloxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se prepara utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas .
Ejemplo 3: Síntesis de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí1 ico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 55.
Esquema de reacción 55 Una mezcla del éster metílico del ácido 3-metoxi [ (pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino ] -benzoico ( 5 y una solución acuosa de hidróxido de amonio (concentrado, 1 mi) y una mezcla del éster metílico del ácido 3-metoxi-4- [ (pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidín-3-carbonil ) -amino] -benzoico (5 mg) y una solución de amoniaco (2 M en MeOH, 1 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Las dos mezclas fueron combinadas entonces y se agrega sulfóxido de dimetilo (1 mi) seguido por acetonitrilo (1 mi) . Una solución de amoniaco (2 M en MeOH, 1 mi ) y una solución acuosa de hidróxido de amonio (concentrado, 2 mi) fueron agregadas entonces y la mezcla resultante se calienta a 50 °C durante 24 horas. Una segunda porción del éster metílico del ácido 3-metoxi-4- [ (pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -benzoico (35 mg) se agrega seguido por sulfóxido de dimetilo (5 mi), acetonitrilo (5 mi), una solución de amoniaco (2 M en MeOH, 5 mi) y una solución acuosa de hidróxido de amonio (concentrado, 5 mi) y la mezcla resultante se calienta a 85 °C durante 3 días. El precipitado blanco que se forma fue recolectado por filtración, se lava en agua, metanol y éter dietílico para dar, después del secado 15 mg (35 % de rendimiento) de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico como un sólido amarillo claro. MS = 312 [M+H]+.
Ejemplo 4: Síntesis de la (2-metoxi-4-metoximetil-fenil) -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la (2-metoxi-4-metoximetil-fenil) - amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 56.
Esquema de reacción 56 Una solución de ácido clorhídrico (1 M en Et2<3, 2 mi) se agrega a una solución del [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil ) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (160 mg, 0.388 mmol) en diclorometano (20 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una segunda alícuota de la solución de ácido clorhídrico (1 M en Et20, 2 mi) se agrega y la mezcla de la reacción se agita durante 1 hora. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida y el residuo sólido amarillo se lava con hexano, acetato de etilo, éter dietílico y diclorometano. El sólido y el filtrado fueron combinados entonces y se reparte entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 %) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sólido amarillo se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/ eOH/NH4OH) para dar 80 mg de la (2-metoxi-4-metoximetil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico y 40 mg de la ( 4-hidroximetil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico . El compuesto de (2-metoxi-4-metoximetil-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se vuelve a purificar por TLC preparativa (DCM/MeOH/NH4OH) y se lava con éter dietílico y hexano para dar, después del secado en un horno al vacío, 64 mg como un sólido blanco. MS = 313 [M+H]+.
Ejemplo 5: Síntesis de la (4-hidroximetil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico síntesis de la (4-hidroximetil-2-metoxi-fenil) amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxí lico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 57.
Esquema de reacción 57 Se agrega una solución de ácido clorhídrico (1 M en Et20, 3 mi) a una solución de la [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (150 mg, 0.364 mmol) en diclorometano (20 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan entonces hielo y agua y el pH de la mezcla se neutraliza por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 %) . La mezcla resultante se extrae 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita y por TLC preparativa para dar un sólido amarillo que se lava con agua, metanol, diclorometano, hexano y éter dietílico para dar después del secado la ( 4 -hidroximetil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico como un sólido amarillo claro. MS = 299 [M+H]+.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: 6-amida y 3- { [5-cloro-2- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida } del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3 , 6-dicarboxílico (polvo amarillo); MS = 430 [M+H]+; ( 4-cloro-3 ' -hidroxi-bifenil-2-il ) amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (polvo color blanco mate); MS = 365 [M+H]+; [7- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -quinolin-6-il ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 404 [M+H]+; PF = 273.8-275.1 °C; (4-cloro-4 ' -hidroxi-bifenil-2-il ) -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 365 [M+H]+; 6-amida y 3- { [ 5-cloro-2- ( 4-cis-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida } del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3 , 6-dicarboxilico (polvo amarillo); MS = 430 [M+H]+; clorhidrato de la [7- ( ( IR, 3R) -3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-il ] -amida del ácido de la tieno [ 3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico (polvo amarillo claro) ; MS = 407 [M+H]+; sal del clorhidrato de la [7- ( ( IR, 3S) -3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-il ] -amida del ácido tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxí lico (claro polvo amarillo); MS = 407 [M+H] +; sal del bis-clorhidrato de la [7- (3-hidroxi-l-metil-butoxi) -quinolin-6-il] -amida del ácido tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (polvo color blanco mate) ; MS = 409 [M+H]+; sal del clorhidrato de la [ 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -fenil ] -amida del ácido tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo amarillo); MS = 390 [M+H]+; PF = 220.0-221.5 °C; sal del clorhidrato de la [ 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-propoxi) -fenil] -amida del ácido tieno [3, 2-d] irimidin-7-carboxilico (polvo amarillo); MS = 364 [M+H]+; PF = 215.5-218.0 °C; [4- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo café); MS = 356 [M+H]+; PF = 267.5-268.5 °C; clorhidrato de la [4- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] irimidin-7-carboxilico (polvo amarillo); MS = 373 [M+H]+; PF 223-226 °C; [4- ( 3-hidroxi-propilcarbamoil ) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (polvo blanco); MS = 387 [M+H]+; PF = 229.3-229.8 °C; [4- (3-hidroxi-propilcarbamoil) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo blanco); MS = 370 [M+H]+; PF = 230.8-232.3 °C; [5-cloro-2- ( 3-hidroxi-propoxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 347 [M+H]+; [ 5-cloro-2- ( 2-hidroxi-etoxi ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco) ; MS = 333 [M+H]+; [7- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -quinolin-6-il ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (polvo color blanco mate); MS = 421 [M+H]+; clorhidrato de la [ 7- ( 3-hidroxi-propoxi ) -quinolin-6-il] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (sólido amarillo cristalino); MS = 381 [M+H]+; PF = 269.9 -271.0 °C; clorhidrato de la [7- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -quinolin-6-il] -amida del ácido cis-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo blanco); MS = 421 [M+H]+; PF 281.1-283.6 °C; [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (2-hidroxi-etil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilico (polvo amarillo claro); MS = 431 [M+H]+, {5-cloro-2-[4- ( 1-hidroxi-etil ) -piperidin-l-il] -fenil}-amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 400 [M+H]+; PF = 180.6-181.8 °C; [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido 6-metoxi-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 417 [M+H]+; PF = 258.9-260.7 °C; [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido 6-bromo-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 465 [M+H]+; PF = 289.4-290.8 °C; [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a] piridin-8-carboxílico (sólido amarillo); MS = 387 [M+H]+; PF = 216.3-217.3 °C; [5-cloro-2- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido amarillo); MS = 403 [M+H]+; y clorhidrato de la [7- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -quinolin-6-il] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo color blanco mate) ; MS = 421 [M+H]+.
Ejemplo 6: Síntesis de la [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido 6-hidroximetil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la [ 5-cloro-2- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida del ácido 6-hidroximetil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 58.
Esquema de reacción 58 Etapa A: síntesis de la {2- [4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexiloxi] -5-cloro-fenil} -amida del ácido 6-hidroximetil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico Se agrega una solución de borohidruro de sodio (30 mg, 0.079 mmol) a una solución de la { 2- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi-5-cloro-fenil } -amida del ácido 6-formil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (20 mg, 0.038 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1.5 mi) y agua (0.1 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar la { 2 - [ 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 6-hidroximetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico como un residuo aceitoso.
Etapa B: síntesis de la [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido 6-hidroximetil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La { 2- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 6-hidroximetil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico se desprotege como se describe en el Ejemplo 5 para dar la [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida del ácido 6-hidroximetil-pirazolo [ 1, 5-a ] pirimidin-3-carboxílico como un polvo amarillo. MS = 417 [M+H]+.
Ejemplo 7: Síntesis de la [5-cloro-2- (3-hidroxi-benciloxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico La síntesis de la [ 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-benciloxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 59.
Esquema de reacción 59 Una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 0.14 mml, 0.28 mmol) se agrega a una suspensión de la [2- (3-hidroxi-benciloxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilico (70 mg, 0.14 mmol) en una mezcla de etanol y agua (1/1, 6 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se calienta a 60 °C durante 1.5 horas, y luego se evapora bajo presión reducida. El residuo se acidifica (pH 5) por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y se extrae con diclorometano (50 mi) . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por TLC preparativa (DCM/ eOH, 96/4) para dar la [ 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-benciloxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico como un sólido blanco. MS = 395.
Ejemplo 8: Síntesis de la [5-cloro-2- (4-metilaminometil-piperidin-l-il) -fenil] -amida del ácido tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico La síntesis de la [ 5-cloro-2- ( 4-metilaminometil-piperidin-l-il) -fenil] -amida del ácido tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 60.
Esquema de reacción 60 A una suspensión de la [2- (4-aminometil-piperidin-1-il) -5-cloro-fenil] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (70 mg, 0.17 mmol) en agua (1 mi) se agrega ácido fórmico (22 µ?, 0.59 mmol) seguido por formaldehido (solución acuosa al 36 %, 0.4 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se basifica por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M) hasta pH 14 y luego se extrae con diclorometano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica varias veces por TLC preparativa (DCM/MeOH+NH4OH, 93/7+0.5) para dar 25 mg de la [5-cloro-2- ( 4-metilaminometil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo claro; MS = 416 [M+H]+. PF = 190.0-193.3 °C; y 3 mg de la [5-cloro-2- (4-dimetilaminometil-piperidin-l-il) -fenil] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un polvo blanco; MS = 430 [M+H]+.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: [5-cloro-2- ( 4-dimetilaminometil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 413 [M+H]+; y [5-cloro-2- ( 4-metilaminometil-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 399 [M+H]+; PF = 139.0-146.5 °C. Ejemplo 9: Síntesis de la [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenil] -amida del ácido 7-metil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la [5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida del ácido 7-metil-pirazolo [ 1, 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con .el proceso mostrado en el Esquema de reacción 61.
Esquema de reacción 61 Se agrega ácido clorhídrico (concentrado, 5 gotas) a una solución de la { 2- ( 4- terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil } -amida del ácido 7-metil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (casi 0.22 mmol) en metanol (3 mi) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se enfría, se basifica por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 M, pocas gotas) y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar 28 mg de la [5-cloro-2- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil ] -amida del ácido 7-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate). MS = 401 [M+H]+.
La [5-cloro-2-( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil ] -amida del ácido 5-metil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido blanco) fue preparada utilizando el procedimiento descrito anteriormente y las materias primas apropiadas; MS = 401 [M+H]+; PF = 179-182 °C.
Ejemplo 10: Síntesis de la [5- ( (E) -3-hidroxi-propenil) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la [ 5- (( E ) -3-hidroxi-propenil ) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 62.
Esquema de reacción 62 Una mezcla de diisopropiletilamina (0.25 mi), (E)-3- (3-amino-4-metoxi-fenil) -prop-2-en-l-ol (90 mg) , el ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (65 mg) , HOBT (85 mg) y HBTU (0.20 g) en acetonitrilo anhidro (5 mi) se calienta a 80 °C toda la noche. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (MeOH/EtOAc, 3/97) para dar un aceite. El residuo se tritura con acetato de etilo para dar, durante el reposo durante 1 hora, 20 mg del (E) -3- (3-amino-4-metoxi-fenil) -prop-2-en-l-ol como un sólido café claro que se recolecta por filtración. MS = 325 [M+H]+.
Ejemplo 11: Síntesis de la [2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -5-cloro-fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico La síntesis de la [ 2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) - 5-cloro-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 63.
Esquema de reacción 63 Se agrega el ácido trifluoroacético (1 mi) a una solución del éster terc-butilico del ácido ( 1- { 4-cloro-2- [ (pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -piperidin-4-ilmetil) -carbámico (80 mg) en diclorometano (2 mi) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en diclorometano, una resina de carbonato (2.8 mmol/g, 200 mg) fue agregada y la mezcla se agita toda la noche. El sólido se retira por filtración y se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita ( DCM/MeOH/NH4OH) para dar 40 mg de una espuma. Este material se tritura con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1/1), el sólido se recolecta por filtración, se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol y la mezcla se evapora bajo presión reducida para dar 20 mg de la [2- (4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico como una espuma amarilla clara. MS = 385 [M+H]+.
Los siguientes compuestos fueron preparados utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas: [2- ( 3-aminometil-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido ceroso claro amarillo) (la sal de trifluoroacetato se neutraliza por el tratamiento con una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M) ) ; MS = 371 [M+H]+; [2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico (espuma anaranjada) ; MS = 403 [M+H]+; [2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-b] piridin-3-carboxílico (espuma rosa) ; MS = 401 [M+H] +; trifluoroacetato de la [ 5-cloro-2- (piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido color blanco mate) ; MS = 389 [M+H]+; PF > 300 °C; [7- (4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-il] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-b] piridin-3-carboxí lico (sólido color blanco mate); MS = 418 [M+H]+; trifluoroacetato de la [2- ( -aminometil-piperidin- 1-il) -5-cloro-fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido blanco); MS = 385 [M+H]+; PF 110.0-112.1 °C; y [2- ( -aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido 6-metoxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (sólido claro amarillo); MS = 415 [M+H]+; PF = 210.0-214.4 °C.
Ejemplo 12: Síntesis de la (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2-isopropilamino-tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico La síntesis de la (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2-isopropilamino-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 64.
Una mezcla de la (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (200 mg) e isopropilamina (200 µ?) en 1,4-dioxano (5 mi) se calienta a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de la reacción se enfría entonces y el sólido que fue triturado se recolecta por filtración, se lava con agua y acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (acetona/DCM) para dar de manera combinada con el sólido obtenido previamente, 137 mg de la (7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2-isopropilamino-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxí lico después del secado bajo vacío a 60 °C. MS = 394 [ +H]+; PF = 221.4-222.7 °C.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 5- (2-hidroxi-etilamino) -tieno [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico (semisólido anaranjado); MS = 378 [M+H]+; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 2- (2-hidroxi-etilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-7 -carboxi lico (polvo amarillo); MS = 379 [M+H]+; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 2- (3-hidroxi-propilamino ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 393 [M+H]+; PF = 178.0-181.0 °C; quinolin-6-ilamida del ácido 2- ( 2-hidroxi-etilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carboxílico (sólido amarillo claro); MS = 366 [M+H]+; PF > 300 °C; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 2-[(2-hidroxi-etil ) -metil-amino] -tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carboxílico (sólido amarillo); MS = 393 [M+H]+; PF = 185.0-188.0 °C; ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2- (2-hidroxi-eti lamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carboxílico (sólido amarillo claro); MS = 396 [M+H]+; PF = 227.0-229.0 °C; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 2-((S)-l-hidroximetil-propilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (sólido amarillo claro); MS = 407 [M+H]+; PF 195.5-197.0 °C; ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2-[(2-hidroxi-etil) -metil-amino] -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo amarillo claro); MS = 410 [M+H]+; PF 205.0-207.0 °C; ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2-ciclopropilamino-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido amarillo); MS = 392 [M+H]+; PF = 256.6-260.1 °C; ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2-[(2-hidroxi-etil ) -isopropil-amino ] -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido amarillo claro); MS = 438 [M+H]+; (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (sólido púrpura); MS = 426 [M+H]+; (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2-isopropilamino-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico (sólido amarillo) ; MS = 394 [M+H]+; (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2- ( isopropil-metil-amino ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido color blanco mate); MS = 408 [M+H]+; (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2-isobutilamino-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (sólido amarillo) ; MS = 408 [M+H]+; PF = 194.4-198.9 °C; [5-cloro-2- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenil] -amida del ácido 2-isopropilamino-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido color blanco mate); MS = 460 [M]+; PF 112.9-113.9 °C; ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2-((R)-2-hidroxi-l-metil-etilamino) -tieno [ 3, 2-d] pirimidin-7 -carboxilico (sólido amarillo claro); MS = 410 [M+H]+; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 2- (2-amino-et i lamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido blanco); MS = 378 [M+H]+; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 2- (2-acetilamino-etilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carboxilico (sólido amarillo claro); MS = 420 [M+H]+; PF 238.0-240.9 °C; ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido 2-[(2-amino-etil) -metil-amino] -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (sólido color blanco mate); MS = 392 [M+H]+; PF 144.0-147.6 °C; ( -metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2-[(2-amino-etil ) -metil-amino] -tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carboxilico (sólido café claro); MS = 409 [M+H]+; PF 195.0-197.0 °C; (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 2- (3-amino-propilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (sólido color blanco mate); MS = 409 [M+H]+; y ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 2- (2-amino-etilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (sólido anaranjado); MS = 395 [M+H]+.
Ejemplo 13: Síntesis de la (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 6-hidroximetil-tieno [3 , 2-_b]piridin-7-carboxilico La síntesis de la ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 6-hidroximetil-tieno [3, 2-b] piridin-7-carboxí lico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 65.
Esquema de reacción 65 Se agrega una solución de hidruro de litio y aluminio (3.5 M en tolueno, 0.1 mi) a una suspensión del éster etílico del ácido 3- (7-metoxi-quinolin-6-ilcarbamoil) - tieno [ 3 , 2-b] piridin-7-carboxílico (30 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) y la solución anaranjada resultante se agita durante 10 minutos. Luego se apaga la mezcla de la reacción por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de CELITE™, y la torta del filtro se lava con acetato de etilo. El filtrado se separa y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/ eOH, 97/3) para dar 8 mg de la (7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 6-hidroximetil-tieno [3, 2-&] piridin-7-carboxílico como un sólido color blanco mate. MS = 365 [M+H]+.
Ejemplo 14: Síntesis del clorhidrato de la [7- (4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-il] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxilico La síntesis del clorhidrato del [7- (4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-il] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 66.
Esquema de reacción 66 Etapa A: síntesis del éster terc-butílico del ácido (l-{6-[ (6-benciloxi-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil) -amino] -quinolin-7-il } -piperidin-4-ilmetil) -carbámico Se agrega cloruro de tionilo (0.27 mi, 3.7 mmol) al ácido 6-benciloxi-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxílico (0.25 g, 0.94 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita hasta que se obtiene una solución clara. La mezcla de la reacción se concentra bajo presión reducida, al residuo se agrega diclorometano (10 mi) seguido por una solución del éster terc-butilico del ácido [l-(6-amino-quinolin-7-il ) -piridin-4-ilmetil] -carbámico (0.33 g, 0.94 mmol) y diisopropiletilamina (0.16 mi, 0.94 mmol) en diclorometano (2 mi) a 0 °C y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se calienta a 60 °C durante 6 horas y luego se reparte entre agua y diclorometano. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano, 1/1) para dar 0.420 g del éster terc-butilico del ácido (1- { 6- [ ( 6-benciloxi-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil) -amino] -quinolin-7-il}-piperidin-4-ilmetil ) -carbámico como un sólido.
Etapa B: síntesis del éster terc-butilico del ácido (l-{6-[ (6-hidroxi-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carbonil) -amino] -quinolin-7-il } -piperidin-4-ilmetil) -carbámico Una mezcla del éster terc-butilico del ácido (l-{6- [ (6-benciloxi-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino ] -quinolin-7-il } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico (0.4 g) y paladio sobre carbón (10 %, 50 mg) en etanol (20 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno (presión del matraz de bola) durante 2 días. La mezcla resultante se filtra sobre una almohadilla de CELITE™ y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar 0.220 g del éster terc-butílico del ácido ( 1- { 6- [ ( 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -quinolin-7-il } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico como un sólido amarillo.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: ( 7-metoxi-quinolin-6-il ) -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 336 [M+H]+; PF = 265-268 °C; y [5-cloro-2- (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 402 [M+H]+.
Etapa C: síntesis del clorhidrato de la [7- (4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-il] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxílico Se agrega una solución del ácido clorhídrico (1 M en Et20, 5 mi) a una solución del éster terc-butílico del ácido ( 1- { 6- [ ( 6-hidroxi-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -quinolin-7-il } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico (0.22 g) en una mezcla de diclorometano y metanol (1/1, 10 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. El sólido formado se recolecta por filtración, se lava con etanol y se seca bajo presión reducida par dar 224 mg del clorhidrato de la [7- (4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-il] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico como un polvo amarillo claro. MS = 418 [M+H]+; PF > 300 °C.
EL bis-clorhidrato de la [2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco) se prepara utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas; la Etapa A fue efectuada como se describe en el Ejemplo 1. MS = 401 [M+H]+; PF = 285.0-288.0 °C.
Ejemplo 15: Síntesis del clorhidrato de la [5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis del clorhidrato de la [5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 67.
Esquema de reacción 67 Se agrega una solución de ácido clorhídrico (1 M en E20, 10 mi) , a temperatura ambiente, a una solución del éster terc-butílico del ácido 4- { 4-cloro-2- [ (pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenoxi } -piperidin-1-carboxílico (0.2 g, 0.424 mmol) en diclorometano (5 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. El sólido formado se recolecta por filtración y se lava una vez con diclorometano, 3 veces con metanol, una vez nuevamente con diclorometano y una vez con hexano, luego se seca en un horno al vacío a 60 °C para dar 125 mg (72 % de rendimiento) de la sal del clorhidrato de la [5-cloro-2- (piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico como un sólido de color blanco mate. MS = 372 [M+H]+.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas, se preparan los siguientes compuestos: Bis-clorhidrato de la [ 2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il) -4-fenilcarbamoil-fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (polvo amarillo claro); MS = 470 [M+H] +; triclorhidrato de la [ 3-amino-2- ( 4 -aminometil-piperidin-l-il ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (polvo color blanco mate) ; MS = 366 [M+H]+; [2- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico (polvo color blanco mate); MS = 371 [M+H]+; PF = 213.5-232.4 °C; clorhidrato de la ( 4 ' -aminometil-4-cloro-bifenil-2-il) -amida del ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo blanco) ; MS = 378 [M+H]+; PF = 286.1-288.7 °C; bis-clorhidrato de la [ 7- ( 4-aminomet il-piperidin-1-il) -quinolin-6-il] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico (polvo amarillo claro); MS = 402 [M+H]+, PF = 197.0-198.0 °C; clorhidrato de la [ 7- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) quinolin-6-il ] -amida del ácido t ieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo amarillo); MS = 419 [M+H]+; PF 255.9-260.0 °C; clorhidrato de la [ 7- (piperidin-4 -iloxi ) -quinolin- 6-il] -amida del ácido tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo blanco) ; MS = 406 [M+H]+; PF >300 °C; clorhidrato de la [7- ( 3-amino-propoxi ) -quinolin-6-il] -amida del ácido tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo blanco) ; MS = 380 [M+H]+; PF = 234.0-237.0 °C; clorhidrato de la [ 7- (pirrolidin-3-iloxi ) -quinolin-6-il] -amida del ácido tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico (polvo blanco); MS = 392 [M+H]+; PF >300 °C; clorhidrato de la [ 2- ( 4-amino-ciclohexiloxi ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7- carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 403 [M+H]+; PF = 284.9-288.1 °C; [7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-il ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (polvo color blanco mate); MS = 389 [M+H]+; PF >300 °C; { 2- [ 4- ( 1-amino-etil) -piperidin-l-il] -5-cloro-fenil}-amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxí lico (polvo blanco); MS = 399 [M+H]+; PF =178.8-179.7 °C; y {2- [3- (1-amino-etil) -pirrolidin-l-il ] -5-cloro-fenil}-amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (sólido anaranjado) ; MS = 385 [M+H]+; PF = 228.0-229.0 °C. Ejemplo 16: Síntesis de la [5-cloro-2- (oxazol-5-ilmetoxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la [5-cloro-2- (oxazol-5-ilmetoxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 68.
Esquema de reacción 68 La 5-cloro-2- (2-triisopropilsilanil-oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilamina se une con el ácido pirazolo [ 1 , 5- a ] pirimidin-3-carboxí lico en la presencia de HBTU como se describe en el Ejemplo 1. El producto fue desprotegido por el calentamiento con una solución acuosa de hidróxido de sodio en metanol durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfria; el sólido formado se recolecta por filtración y se lava con agua. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita para dar 18 mg de la [5-cloro-2- (oxazol-5-ilmetoxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxí lico como un sólido color blanco mate. MS = 370 [M+H]+.
Ejemplo 17: Síntesis de la amida del ácido tieno[3,2-d] irimidin-7-carboxílico La síntesis de la amida del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 69.
Esquema de reacción 69 Etapa A: síntesis del éster metílico del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxilico Se agrega trimetilsilildiazometano (2 M en hexano, 1 mi) a una suspensión del ácido tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico (50 mg) en una mezcla de diclorometano y metanol (95/5, 1 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se evapora la mezcla de la reacción bajo presión reducida y el residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/MeOH, 97/3) para dar 40 mg del éster metílico del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxílico .
Etapa B: síntesis de la amida del ácido tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico Se agrega hidróxido de amonio (concentrado, 2 mi) a una solución del éster metílico del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (40 mg) en 1,4-dioxano (2 mi) y la mezcla resultante se calienta en un tubo sellado a 100 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se enfría entonces y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evaporan bajo presión reducida. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/MeOH, 95/5) para dar 12 mg de la amida del ácido tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxí lico como un sólido café claro. MS = 180 [M+H]+.
Ejemplo 18: Síntesis de la [5-cloro-2- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la [5-cloro-2- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxilico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 70.
Esquema de reacción 70 Una mezcla de la [ 5-cloro-2- ( ( S) -2 , 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxilico (40 mg) y una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M, 5 mi) en tetrahidrofurano (5 mi) se calienta a 70 °C durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfría y el sólido formado se recolecta por filtración, se lava con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y con agua, se seca en un horno al vacío para dar 30 mg de la [ 5-cloro-2- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi ) -fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico. MS = 362 [M]+.
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: [5-cloro-2- ( (S) -2, 3-dihidroxipropoxi ) -fenil] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (sólido color blanco mate); MS = 362 [M]+; y [ 5-cloro-2- ( 3 , 4-dihidroxi-butoxi ) fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a] pirímidin-3-carboxílico (polvo blanco); MS = 377 [M+H]+; PF = 223.0-224.5 °C.
Ejemplo 19: Síntesis de la [2- (3-amino-pirrolidin-l-il) -5-cloro-fenil] -amida del ácido pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxilico La síntesis de la [2- ( 3-amino-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 71.
Esquema de reacción 71 Una mezcla de la { 5-cloro-2- [ 3- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetilamino ) -pirrolidin-l-il ] -fenil } -amida del ácido pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (50 mg) , metanol (2 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 M, 1 mi) se calienta a 60 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar 30 mg de la [2- (3-amino-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenil ] -amida del ácido pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico (espuma amarilla clara) sin purificaciones adicionales. MS = 356 [M]+.
Ejemplo 20: Síntesis de la (5-cloro-2-piperidin-l-il-fenil) -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxilico La síntesis de la ( 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenil ) -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 72.
Esquema de reacción 72 Una mezcla de la ( 5-cloro-2-piperidin- 1-il-fenil ) -amida del ácido 6-metoxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (100 mg) y metanotiolato de sodio (45 mg) en N,N-dimetilformamida (casi 2 mi) se calienta en un tubo sellado a 160 °C durante 48 horas. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de cloroformo y metanol, se absorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/MeOH/AcOH) para dar 25.4 mg (26 % de rendimiento) de la ( 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenil ) -amida del ácido' 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico como un sólido amarillo. MS = 372 [M+H]+; PF > 300 °C. La {2- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexiloxi ] -5-cloro-fenil] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico se sintetiza utilizando el procedimiento descrito anteriormente y utilizando las materias primas apropiadas.
Ejemplo 21: Síntesis de la [5-cloro-2- (4-dimetilaminometil-piperidin-l-il) -fenil] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-carboxílico La síntesis de la [5-cloro-2- ( 4-dimetilaminometil-piperidin-l-il ) -fenil ] -amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico se lleva a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 73.
Esquema de reacción 73 Una mezcla del éster terc-butílico del ácido l-{4-cloro-2- [ (6-metoxi-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carbonil ) -amino] -fenil } -piperidin-4-ilmetil ) -carbámico (120 mg, 0.23 mol) y metanotiolato de sodio (164 mg) en N,N-dimetilformamida (casi 3 mi) se calienta en un tubo sellado a 220 °C en un reactor de microondas durante 20 minutos. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol, se absorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía por desorción súbita (DC /MeOH) para dar 32.0 mg de la [5-cloro-2- (4-dimetilaminometil-piperidin-l-il) -fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxílico como un sólido café. MS = 429 [M+H]+. Ácido 2-cloro-tieno [3 , 2-d] irimidin-7-carboxilico Etapa a ? una solución de 15.0 g (87.6 mmol) del 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo en 437 mi de ácido acético y 45 mi de agua se agregan 21.6 g (263 mmol) de cianato de potasio en 71 mi de agua por medio de un embudo adicional. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se remueve 75 por ciento del solvente. Una precipitación fue observada y se retira el material filtrado. Se agregan 450 mi de hidróxido de sodio acuoso al 6 %. La mezcla se somete a reflujo a 130 grados durante 4 horas, luego se enfría gradualmente y se acidifica con 60 mi de ácido clorhídrico 12 N hasta un pH de 6. La precipitación fue observada, filtrada, lavada con agua y se seca al alto vacío durante la noche para dar 10.55 g de la 7-metiltieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2 , 4- [ 1H, 3H] -diona como un sólido blanco.
Etapa b Una mezcla de 10.0 g (54.9 mmol) de la 7-metiltieno [ 3, 2-d] pirimidin-2 , 4- [ 1H, 3H] -diona y 140 mi del oxicloruro fosforoso se someten a reflujo durante la noche, luego se concentran bajo presión reducida. El residuo fue agregado lentamente en agua enfriada con hielo, y se extrae tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía con un gel de sílice, eluyendo cono hexano-acetato de etilo (gradiente 100:0 - 80:20) para dar 9.5 g de la 2 , 4-dicloro-7-metil-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina como un sólido amarillo.
Etapa c A una solución de 4.8 g (21.9 mmol) de la 2,4-cloro-7-metil-tieno [3, 2-d] pirimidina en 80 mi de acetato de etilo y 10 mi de isopropanol se agregan 3.95 g (48.2 mmol) de acetato de sodio y 0.97 g (6.91 mmol) de hidróxido de paladio. La mezcla se coloca sobre un agitador de Parr a 3.17 kg/cm2 (45 psi) de hidrógeno durante la noche. La reacción se filtra a través de una torta de celite, se lava con diclorometano y se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (gradiente 100:0 - 75:25) para dar 4.28 g de la 2-cloro-7-metil-tieno [3, 2-d] pirimidina como un sólido blanco.
Etapa d A una solución de 2.00 g (10.8 mmol) de la 2-cloro-7-metil-2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina en 72 mi de tetracloruro de carbono anhidro se agregan 1.99 g (11.2 mmol) de N-bromosuccinimida y 0.142 g (0.867 mmol) del 2,2'-azobis ( 2-metilpropionitrilo ) respectivamente. La mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas, se enfria gradualmente, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar 4.23 g de la 7-bromometil-2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidina como un aceite amarillo, el cual se utiliza para la siguiente etapa. Etapa e A una solución de 2.85 g (10.8 mmol) de la 7-bromometil-2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidina en 72 mi de acetonitrilo anhidro se agregan 2.83 mi (16.2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3.59 g (37.8 mmol) de la N-óxido de piridina respectivamente. La mezcla se calienta a 100 grados durante la noche. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La capa acuosa se lava con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (gradiente 100:0 - 60:40) para dar 0.640 g del 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carbaldehido como un sólido amarillo.
Etapa f A una suspensión de 0.640 g (3.22 mmol) del 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carbaldehido en 20 mi de tetrahidrofurano, 10 mi de terc-butanol y 10 mi de agua se agregan 1.25 g (12.9 mmol) del ácido sulfámico. Se agrega lentamente una solución de 0.729 g (8.06 mmol) de clorito de sodio y 3.33 g (24.5 mmol) de fosfato diácido de potasio en 24 mi de agua por medio de un embudo adicional. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan agua y acetato de etilo, separados. La capa acuosa se lava con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo sólido se seca al alto vacio durante la noche para dar 0.660 g del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo. MH+/Z=215.
Ejemplo 22: quinolin-8-ilamida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxilico Etapa a A una solución de 0.050 g (0.235 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico, 0.034 g (0.235 mmol) de 8-aminoquinolina y 0.12 mi (0.7 mmol) de diisopropiletilamina y 2 mi de dimetilformamida se agregan 0.12 g (0.28 mmol) del hexafluorofosfato del O- (benzotriazol-1-il ) -N, N, N ' , N ' -bis (tetrametileno ) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega carbonato de sodio acuoso, se extrae con CH2CI2, la capa orgánica se lava con carbonato de sodio, salmuera, se seca sobre a2S04 anhidro, se filtra y se concentra para dar 80 mg de una mezcla de la quinolin-8-ilamida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico y quinolin-8-ilamida del ácido 2- (benzotriazol-l-iloxi ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo claro, el cual fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b Una suspensión de la mezcla de 80 mg de la quinolin-8-ilamida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico y quinolin-8-ilamida del ácido 2- (benzotriazol-1-iloxi ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico y 0.17 g (1.41 mmol) del cis-1 , 2-diaminociclohexano (de la etapa a) en dioxano (3 mi) se agita a 60 °C durante la noche. La reacción se enfria gradualmente y se diluye con CH2CI2, se lava con a2CÜ3, salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se concentra y se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 40 g, 0 % hasta 30 % de MeOH (0.7 N) en CH2C12) para dar 40 mg de la quinolin-8-ilamida del ácido 2- ( cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo claro. MH+/Z=419.
Ejemplo 23: benzo [1 , 3] dioxol-5-ilamida del ácido 2-(cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilico A una solución de 0.050 g (0.235 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico, 0.032 g (0.235 mmol) de 3, - (metoxilendioxi) anilina y 0.12 mi (0.7 mmol) de diisopropiletilamina y 2 mi de dimetilformamida se agregan 0.12 g (0.28 mmol) del hexafluorofosfato del O- (benzotriazol-1-il ) -N, N, N ' -bis (tetrametileno) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega carbonato de sodio acuoso, se extrae con CH2C12, la capa orgánica se lava con carbonato de sodio, salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra para dar 80 mg de una mezcla de la benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilamida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico y la benzo [1, 3] dioxol-5-ilamida del ácido 2- (benzotriazol-l-iloxi ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico como un sólido amarillo claro, el cual fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa b Una suspensión de la mezcla de 80 mg de la benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilamida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico y la benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilamida del ácido 2- (benzotriazol-l-iloxi) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico (de la etapa a) y 0.17 g (1.41 mmol) del cis-1,2-diaminociclohexano en dioxano (3 mi) se agita a 60 °C durante la noche. La reacción se enfria gradualmente y se diluye con CH2C12, se lava con Na2C03, salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se concentra y se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel d sílice, 40 g, 0 % hasta 30 % de eOH (0.7 N) en CH2C12) para dar 40 mg de la benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilamida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7 -carboxílico como un sólido amarillo claro. H+/Z=412.
Ejemplo 24: (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilico Etapa a A una solución de 0.050 g (0.235 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico, 0.032 g (0.235 mmol) de 3, -dimetoxianilina y 0.12 mi (0.7 mmol) de diisopropiletilamina y 2 mi de dimetilformamida se agregan 0.12 g (0.28 mmol) del hexafluorofosfato del O- (benzotriazol-1-il ) -N, , ' , N ' -bis ( tetrametileno) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega carbonato de sodio acuoso, se extrae con CH2CI2, la capa orgánica se lava con carbonato de sodio, salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra para dar 85 mg de una mezcla de la (3, 4-dimetoxi-fenil) -amida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico y la ( 3 , 4-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2-(benzotriazol-l-iloxi) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico como un sólido amarillo claro, el cual fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa b Una suspensión de la mezcla de 85 mg de la (3,4-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico y la (3, 4-dimetoxi-fenil) -amida del ácido 2-(benzotriazol-l-iloxi ) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxí lico (de la etapa a) y 0.17 g (1.41 mmol) del cis-1 , 2-diaminociclohexano en dioxano (3 mi) se agita a 60 °C durante la noche. La reacción se enfria gradualmente y se diluye con CH2CI2, se lava con Na2C03, salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se concentra y se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 40 g, 0 % hasta 30 % de MeOH (0.7 N) en CH2C12 para dar 50 mg de la ( 3 , 4-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2-(cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo claro. MH+/Z=428.
Ejemplo 25: (l-metil-lH-benzoimidazol-4-il) -amida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3 ,2-d]pirimidin-7-carboxilico A una solución de 0.050 g (0.233 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico, 0.0686 g (0.466 mmol) de 1-metil-lH-benzol [d] imidazol-4-amina, 0.122 mi (0.699 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 1.55 mi de dimetilformamida se agregan 0.111 g (0.256 mmol) del hexafluorofosfato del 0- (benzotriazol-l-il) -N, N, ' , N ' -bis (tetrametileno) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua y diclorometano . La capa acuosa se lava tres veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (gradiente 50:50 - 0:100) dio 0.042 g de la (1-metil) -lH-benzoimidazol-4-il) -amida del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo. Etapa b A una solución de 0.041 g (0.119 mmol) de la (1-metil ) -lH-benzoimidazol-4-il ) -amida del ácido 2-cloro-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico en 1.19 mi de dioxano se agregan 0.082 g (0.716 mmol) de cis-ciclohexano-1 , 2-diamina . La mezcla se calienta a 100 grados durante toda la noche. Se agregan agua y diclorometano, separados. La capa acuosa se lava con diclorometano dos veces. La capa orgánica se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-solución de amoniaco 0.7 N en metanol (gradiente 100:0 - 90:10) dio 0.019 g de la (1-metil-lH-benzoimidazol-4-il ) -amida del ácido 2- ( cis-2-amino-ciclohexilamino ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo claro. MH+/Z=422.
Ejemplo 26: (2 , 4-dimetoxi-fenil) -amida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico Etapa a A una solución de 0.050 g (0.233 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxí lico, 0.0714 g (0.466 mmol) de 1-metil-lH-benzol [d] imidazol-4-amina, 0.122 mi (0.699 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 1.55 mi de dimetilformamida se agregan 0.111 g (0.256 mmol) del hexafluorofosfato del O- (benzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , ' -bis (tetrametileno) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua y diclorometano . La capa acuosa se lava tres veces con diclorometano . La capa orgánica combinada se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (gradiente 100:0 -60:40) dio 0.050 g de la ( 2 , 4-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2-cloro-t ieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo .
Etapa b A una solución de 0.047 g (0.134 mmol) de la (2,4-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico en 1.34 mi de dioxano se agrega 0.0967 g (0.806 mmol) de ( cis-ciclohexano-1 , 2-diamina . La mezcla se calienta a 100 grados durante toda la noche. Se agrega diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se lava dos veces con diclorometano . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-solución de amoniaco 0.7 N en metanol (gradiente 100:0 - 90:10) dio 0.052 g de la (2,4-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2- ( cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo. H+/Z=428.
Ejemplo 27: (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-il) -amida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilico Etapa a A una solución de 0.050 g (0.233 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico, 0.0718 g (0.466 mmol) de 5 , 6-dimetoxipiridin-2-amina, 0.122 mi (0.699 mmol) de N , N-diisopropiletilamina y 1.55 mi de dimetilformamida se agregan 0.111 g (0.256 mmol) del hexaf luorofosfato del 0- (benzotr iazol- 1-il ) -N, N , N ' , N ' -bis ( tetrametileno ) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregan agua y diclorometano . La capa acuosa se lava tres veces con diclorometano . La capa orgánica combinada se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se seca al alto vacio para dar la ( 5, 6-dimetoxi-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxí lico como un sólido negro. Etapa b A una solución de 0.0817 g (0.233 mmol) de la (5,6-dimetoxi-piridin-2-il ) -amida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxí lico en 2.33 mi de dioxano se agrega 0.168 mi (1.4 mmol) de cis-ciclohexano-1, 2-diamina . La mezcla se calienta a 100 grados durante toda la noche. Se agregan diclorometano y agua, separados. La capa acuosa se lava con diclorometano dos veces. La capa orgánica se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-solución de amoniaco 0.7 N en metanol (gradiente 100:0 - 90:10) dio 0.048 g de la (5,6-dimetoxi-piridin-2-il ) -amida del ácido 2- ( cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7 -carboxílico como un sólido amarillo claro. MH+/Z=429.
Ejemplo 28: (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -amida del ácido 2-(cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico Etapa a A una solución de 0.050 g (0.233 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico, 0.0854 g (0.466 mmol) de 3, 4 , 5-trimetoxianilina, 0.122 mi (0.699 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 1.55 mi de dimetilformamida se agregan 0.111 g (0.256 mmol) del hexafluorofosfato del 0-(benzotriazol-l-il) -?,?,?' , ' -bis ( tetrametileno) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua y diclorometano . La capa acuosa se lava tres veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se seca al alto vacio para dar la ( 3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico como un sólido amarillo.
Etapa b A una solución de 0.0885 g (0.233 mmol) de la (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -amida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxilico en 2.33 mi de dioxano se agregan 0.168 mi (1.4 mmol) de cis-ciclohexano-1, 2-diamina . La mezcla se calienta a 100 grados durante toda la noche. Se agregan diclorometano y agua, separados. La capa acuosa se lava con diclorometano dos veces. La capa orgánica se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-solución de amoniaco 0.7 N en metanol (gradiente 100:0 - 90:10) dio 0.064 g de la (3,4,5-trimetoxi-fenil ) -amida del ácido 2- ( cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo claro. MH+/Z=458.
Ejemplo 29: quinolin-6-ilamida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilico Etapa a A una solución de 0.050 g (0.233 mmol) del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico, 0.0672 g (0.466 mmol) de quinolin-6-amina, 0.122 mi (0.699 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1.55 mi de dimetilformamida se agregan 0.111 g (0.256 mmol) del hexafluorofosfato del 0- (benzotriazol-l-il ) -N, , N ' , N ' -bis ( tetrametileno) uronio . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua y diclorometano . La capa acuosa se lava tres veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se seca al alto vacio para dar la quinolin-6-ilamida del ácido 2-cloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo-verdoso. Etapa b A una solución de 0.0794 g (0.233 mmol) de la quinolin-6-ilamida del ácido 2-cloro-tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxilico en 2.33 mi de dioxano se agregan 0.168 mi (1.4 mmol) de cis-ciclohexano-1 , 2-diamina . La mezcla se calienta a 100 grados durante 2 horas. Se agregan diclorometano y agua, separados. La capa acuosa se lava con diclorometano dos veces. La capa orgánica se lava con carbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-solución de amoniaco 0.7 N en metanol (gradiente 100:0 - 90:10) dio 0.054 g de la quinolin-6-ilamida del ácido 2- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -tieno [3, 2-d] pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo claro. MH+/Z=419.
Ejemplo 30: Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para el suministro por varias rutas son formuladas como se muestra en las siguientes tablas. "Ingrediente activo" o "Compuesto activo" como se utiliza en las tablas, significa uno o más de los Compuestos de la Fórmula I.
Composición para la Administración Oral Los ingredientes son mezclados y distribuidos en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula podría aproximarse a una dosis diaria total.
Composición para Administración Oral Los ingredientes son combinados y granulados utilizando un solvente tal como el metanol. La formulación se seca entonces y es conformada en tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina tabletadora apropiada.
Composición para Administración Oral Composición para Administración Oral (cont.) Los ingredientes son mezclados para formar una suspensión para administración oral.
Formulación Parenteral El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Luego se agrega una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para hacer isotónica a la solución. La solución está compuesta para compensarse con el resto del agua para la inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrones y se empaca bajo condiciones estériles.
Formulación de un Supositorio Los ingredientes son fundidos conjuntamente y se mezclan sobre un baño de vapor, y se vierte en los moldes que contienen 2.5 del peso total.
Formulación Tópica La totalidad los ingredientes, excepto el agua, son combinados y se calientan hasta aproximadamente 60 °C con agitación. Luego se agrega una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60 °C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y luego se agrega agua en una cantidad suficiente hasta aproximadamente 100 g.
Formulaciones para Rociado nasal Varias suspensiones acuosas que contienen desde aproximadamente 0.025-0.5 por ciento del compuesto activo son preparadas como formulaciones de rociado nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y semejantes. Se puede agregar ácido clorhídrico para ajusfar el pH . Las formulaciones de rociado nasal pueden ser suministradas por medio de una bomba de dosificación para el rociado nasal que suministra típicamente de manera aproximadamente 50-100 microlitros de la formulación por accionamiento. Un programa de dosificación típico es de 2-4 rociados cada 4-12 horas. Ejemplo 31: Ensayo de IRAK-1 e IRAK-4 in vitro La proteína IRAK-4 recombinante purificada se incuba con 250 uM de un péptido sintético (KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR) en 30 ul del amortiguador de cinasa que incluye (20 mM MOPS pH 7.2, 25 mM de fosfato de beta glicerol, 5 mM de EGTA, 1 mM de ortovanadato de sodio, 1 mM de DTT, 50 u de ATP, 20 m de MgC12, 10 uCi ?- P, 0.1 % de BSA) durante el tiempo indicado. Para el ensayo de la proteína cinasa IRAK-1 recombinante purificada, se utilizan 50 uM de ATP. Una alícuota de 25 ul de la mezcla de la reacción se transfiere sobre cuadrados de fosfocelulosa p81 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) . Los cuadrados del ensayo se lavan tres veces con 0.75 % de ácido fosfórico y una vez con acetona. La actividad de la enzima se mide por la determinación de la radioactividad unida por el conteo de centelleos del líquido.
Ejemplo 32: Ensayo de la cinasa SYK in vitro La tirosina cinasa del bazo (SYK, por sus siglas en inglés) es una tirosina cinasa que desempeña un papel importante en la transducción de la señal de las células B. La actividad de SYK es medida por la fosforilación del substrato del péptido (biotina-EPEGDYEEVLE) con la [gamma-33P]ATP. La reacción de la enzima se lleva a cabo a 20 uM de ATP con 0.05 uCi [gamma-33P] ATP (2 uCi por 40 ul del ensayo) y el substrato del péptido 10 uM a un volumen final de 40 ul en el amortiguador que contiene 50 mM Hepes, pH 7.2, 1 mM de ditiotreitol, 10 mM de MgCl2, 100 uM de Na3V04, 0.1 % de BSA y 10 % de DMSO. El ensayo de la enzima se lleva a cabo con SYK de la longitud total, humana, en la presencia o ausencia de diez concentraciones del compuesto. La SYK y el compuesto fueron preincubados durante 10 minutos. Luego, la reacción enzimática se inicia por la adición de ATP y el substrato del péptido. La mezcla de la reacción se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al final de la incubación, la reacción se termina por la transferencia de 25 ul de la mezcla de la reacción a 100 ul de la suspensión de estreptavidina al 10 % que contiene EDTA 100 mM. El producto de la reacción se captura sobre la resina de afinidad y se lava secuencialmente sobre una placa de filtración (Millipore, MABVNOB50) con NaCl 2 M, NaCl 2 M en 1 % de ácido fosfórico y agua para remover el radionucleótido libre. Luego se cuantifica la incorporación de 33P en el substrato del péptido sobre un contador de centelleos de la microplaca. La potencia de inhibición del compuesto sobre SYK fue medida por el valor de IC5o generado a partir de la curva de inhibición de diez concentraciones ajustada en el modelo de 3 parámetros: % inhibición = Máximo/ (1 + (IC50/ [inhibidor] ) pendiente) . Los datos fueron analizados sobre Microsoft Excel para la estimación de los parámetros.
Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades especificas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en el arte que se pueden hacer varios cambios y los equivalentes pueden ser substituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptarse a una situación, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso, particulares, con respecto al espíritu y alcance objetivo de la presente invención. La totalidad de tales modificaciones están propuestas para que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la misma.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque: X es N o CH m es 1 o 2 ; Ar es : arilo opcionalmente substituido; o heteroarilo opcionalmente substituido; R1 es: hidrógeno; alquilo de Ci-6,- alcoxi de Ci_6; hidroxi ; hidroxi-alquilo de Ci_6; alquilo de Ci-6-amino; amino-alquilo de 0?-6; amino-alquilo de Ci_6-amino; hidroxi-alquilamino de Ci_6; cicloalquilamino de C3-6; amino-cicloalquilamino de C3-6; amino-heterocicloalquilamino de C3_6; aminocarbonilo; halo; hidroxi-alquilo de Ci_6; o hidroxi-alcoxi de Ci_6; y R2 es: hidrógeno ; o alquilo de i-e.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es: hidrógeno; alquilo de Ci_6; alcoxi de Ci_6; hidroxi; hidroxi-alquilo de Ci_ e; alquilo de Ci-6-amino; amino-alquilo de Ci-6; amino-alquilo de Ci-6-amino; hidroxi-alquilamino de Ci-6; cicloalquilamino de C3-6; aminocarbonilo; halo; hidroxi-alquilo de Ci_6; o hidroxi-alcoxi de C1-6.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 1.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ar es fenilo substituido .
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ar es fenilo substituido una dos o tres veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: halo; alquilo de Ci-e; halo-alquilo de Ci_6; alquenilo de Ci_6; alcoxi de Ci_6; halo-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilo de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; alquilo de Ci_6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci-6; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de i-e; hidroxi-alquenilo de Ci-6; alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci-6; alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de Ci-6; piperidinilo en donde la porción de piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-e o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; oxazol-alcoxi de Ci-6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci-6-alcoxi de Ci_6; y alquilcarbonilamino de C1-6.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Ar es fenilo substituido una vez con halo y una vez con un grupo seleccionado de: halo; alquilo de Ci_6; halo-alquilo de Ci-6; alquenilo de Ci- 6 ; alcoxi de Ci- 6 halo-alcoxi de Ci_ 6 ; hidroxi-alquilo de Ci_6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; alquilo de Ci_ 6 -amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci- 6 ; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquenilo de Ci_6; alcoxi de Ci_ 6~3lcoxi de -^-s; alquilsulfonilo de Ci_6 alquilsulfañilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo ; hidroxi-alquilamino de Ci- 6 ,* ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Cx_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino; hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de i-e o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; oxazol-alcoxi de Ci_6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3-6; azepanilo, en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci- 6-alcoxi de i-?; y alquilcarbonilamino de Ci_6.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Ar es arilo substituido seleccionado de 2- ( 4 -aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo ; 2- (4-aminometil-piperidin-l-il ) -4-fenilcarbamoil-fenilo; 5-cloro-2- [4- ( 1-hidroxi-etil ) -piperidin-l-il ] -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-hidroximetil-piperidin-1-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenilo; 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenilo; 2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -5-cloro-fenilo; 2- [4- ( 1-amino-etil ) -piperidin-l-il] -5-cloro-fenilo ; 2- (4-carbamoil-piperidin-l-il) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2-[3-( 1-hidroxi-etil ) -pirrolidin-l-il] -fenilo; 4 ' -aminometil-4-cloro-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-metoxi-fenilo; 3- amino-2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) -fenilo; 3-amino-2-piperidin-l-il-fenilo; 5-hidroximetil-2-piperidin-l-il-fenilo; 4-cloro-4 ' -hidroximetil-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-isopropoxi-fenilo ; 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-ciclopentiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2-pirrolidin-l-il-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 4 -hidroxibutoxi ; 2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (piperidin-4-iloxi) -fenilo; 4-cloro-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3 , 4-dihidroxi-butoxi ; 5-cloro-2- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (oxazol-5-ilmetoxi) -fenilo; 5-cloro-2-morfolin-4-il-fenilo; 4-cloro-bifenil-2-ilo; 2- (3-aminometil-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo; 4- ( 3-hidroxi-propilcarbamoil ) -2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2-difluorometoxi-fenilo; 5-cloro-2-dimetilamino-fenilo ; 2- ( 3-amino-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2-metilsulfanil-fenilo ; 5-cloro-2-ciclohexil-fenilo; 3- (2-hidroxi-etilamino) -2-piperidin-l-il-fenilo; 5-cloro-2- ( 4-metil-oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo; bifenil-2-ilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-l, 1-dimetil-propoxi ) -fenilo; 2- (4-amino-ciclohexiloxi ) -5-cloro-fenilo; 2-azepan-l-il-5-cloro-fenilo; 4- ( 2-hidroxi-etilcarbamoil ) -2-metoxi-fenilo; 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2- (2-metoxi-etoxi) -fenilo; 4-cloro-3 ' -hidroxi-bifenil-2-ilo; 5-bromo-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-fenoxi) -fenilo; 4-carbamoil-2-metoxi-fenilo ; 5-cloro-2-isobutoxi-fenilo; 5-cloro-2- (2, 3-dihidroxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-benciloxi; 5-cloro-2 , 4-dimetoxi-fenilo; 2-metoxi-5-vinil-fenilo; 3- ( 3-hidroxi-propilamino ) -2-piperidin-l-il-fenil-5-cloro-2- ( 4-hidroxi-butil ) -fenilo; 2- [3- ( 1-amino-etil ) -pirrolidin-l-il] -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2- [ ( 3-hidroxi-propil) -metil-amino] -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-metilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5- ( 3-hidroxi-propenil ) -2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-etil-fenilo; 4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-fenoxi ) fenilo; 2 , 4-dimetoxi-fenilo; 5-fluoro-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-fenoxi-fenilo ; 5- ( 3-hidroxi-propil ) -2-metoxi-fenil-5-cloro-2- (2-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-dimetilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo; 3-metoxi-bifenil-4-ilo; 5-etil-2-metoxi-fenilo ; 5-metoxi-2-metil-bifenil-4-ilo; 2-metoxi-3 , 5-dimetil-fenilo; 4-dimetilcarbamoil-2-metoxi-fenilo; 5-acetilamino-2-metoxi-fenilo ; 5-cloro-2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenilo ; y 4-hidroximetil-2-metoxi-fenilo; 3-( 3-hidroxi-ciclopentiloxi) -naftalen-2-ilo; 3- (3-hidroxi-propoxi) -naftalen-2-ilo; 7-hidroximetil-3-metoxi-naftalen-2-ilo; 3- ( -hidroxi-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilo; y 3-metoxi- naftalen-2-ilo .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ar es fenilo substituido seleccionado de: 2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -4-fenilcarbamoil-fenilo; 5-cloro-2- [4- ( 1-hidroxi-etil ) -piperidin-l-il ] -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-hidroximetil-piperidin-1-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-ciclohexiloxi) -fenilo; 5-cloro-2-piperidin-l-il-fenilo; 2- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 2- [ 4- ( 1-amino-etil ) -piperidin-l-il ] -5-cloro-fenilo; 2- ( 4-carbamoil-piperidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2- [3- ( 1-hidroxi-etil )pirrolidin-l-il]-fenilo; 4 ' -aminometil-4-cloro-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-metoxi-fenilo; 3-amino-2- (4-aminometil-piperidin-l-il) -fenilo; 3-amino-2-piperidin-l-il-fenilo ; 5-hidroximet il-2-piperidin-l-il-fenilo; 4-cloro-4 ' -hidroximet il-bifenil-2-ilo; 5-cloro-2-isopropoxi-fenilo ; 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-ciclopentiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2-pirrolidin-l-il-fenilo ; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-propoxi) -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-butoxi; 2-metoxi-4-fenilcarbamoil-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (piperidin-4-iloxi ) -fenilo; 4-cloro-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo ; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3 , 4-dihidroxi-butoxi ; 5-cloro-2- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo; 5-cloro-2-morfolin-4-il-fenilo; 4-cloro-bifenil-2-ilo; 2- (3-aminometil-pirrolidin-1-?1 ) -5-cloro-fenilo ; 5-cloro-2- (3-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo; 4- ( 3-hidroxi-propilcarbamoil ) -2-metoxi-fenilo ; 5-cloro-2- ( 3-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2-difluorometoxi-fenilo; 5-cloro-2-dimetilamino-fenilo; 2- ( 3-amino-pirrolidin-l-il ) -5-cloro-fenilo; 5-cloro-2-metilsulfanil-fenilo; 5-cloro-2-ciclohexil-fenilo; 3- (2-hidroxi-etilamino) -2-piperidin-l-il-fenilo; 5-cloro-2- ( 4-metil-oxazol-5-ilmetoxi ) -fenilo; bifenil-2-ilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-l , 1-dimetilpropoxi ) -fenilo 2-(4-amino-ciclohexiloxi ) -5-cloro-fenilo; 2-azepan-l-il-5-cloro-fenilo; 4- ( 2-hidroxi-etilcarbamoil ) -2-metoxi-fenilo; 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 2-metoxi-etoxi ) -fenilo; 4-cloro-3 ' -hidroxi-bifenil-2-ilo; 5-bromo-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -fenilo; 5-cloro-2- (4-hidroxi-fenoxi) -fenilo; 4-carbamoil-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-isobutoxi-fenilo; 5-cloro-2- (2, 3-dihidroxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propoxi ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5-cloro-2- (3-hidroxi-benciloxi; 5-cloro-2 , -dimetoxi-fenilo; 2-metoxi-5-vinil-fenilo; 3- ( 3-hidroxi-propilamino) -2-piperidin-l-il-fenil-5-cloro-2- ( 4-hidroxi-butil ) -fenilo; 2- [3- ( 1-amino-et il ) -pirrolidin-l-il] -5-cloro-fenilo ; 5-cloro-2- [ (3-hidroxi-propil) -metil-amino ] -fenilo; 5-cloro-2- ( 4-metilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo; 5- ( 3-hidroxi-propenil) -2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-etil-fenilo; 4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2- ( 3-hidroxi-fenoxi ) -fenilo; 2 , 4-dimetoxi-fenilo; 5-fluoro-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-fenoxi-fenilo; 5- ( 3-hidroxi-propil ) -2-metoxi-fenil-5-cloro-2- ( 2-hidroximetil-piperidin-l-il ) -fenilo; y 5-cloro-2- ( 4-dimetilaminometil-piperidin-l-il ) -fenilo.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ar es heteroarilo opcionalmente substituido.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10, caracterizado porque Ar es heteroarilo seleccionado de: piridinilo; benzo [ 1 , 3] dioxolilo; quinolinilo; 2-oxo-2 , 3-dihidro-indolilo; indolilo; bencimidazolilo; o indazolilo; cada uno substituido opcionalmente una vez o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de halo; alquilo de Ci- 6 ," halo-alquilo de Ci-ß; alquenilo de Ci-6; alcoxi de Ci- 6 ," halo-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilo de Ci- 6 ; hidroxi-alquilamino de Ci_ 6 ; alquilo de Ci_6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci_ 6 ," aminocarbonilo ; hidroxi-alcoxi de Ci- 6 ,' hidroxi-alquenilo de Ci- 6 ' alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci-6; alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci_6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentiloxi del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo ; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de C±-e ; oxazol-alcoxi de Ci-6 en donde la porción de oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3-6; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de C1-6 o aminocarbonilo; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci-6-alcoxi de Ci_6; y alquilcarbonilamino de Ci_6.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 10 u 11, caracterizado porque Ar es quinolinilo opcionalmente substituido una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci_6; alcoxi de Ci_6; hidroxi-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquilamino de Ci_6; amino-alcoxi de Ci-6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci_ ?/' y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de C±-e o aminocarbonilo.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 12, caracterizado porque Ar es quinolin-6-ilo substituido en la posición 7, y opcionalmente substituido en la posición 2, con un grupo o grupos seleccionados independientemente de: alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; hidroxi-alcoxi de Ci-.6; hidroxi-alquilamino de Ci-6; amino-alcoxi de Ci_6; ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_ 6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci-6; y pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 13, caracterizado porque Ar es heteroarilo seleccionado de: 7- ( 4-aminometil-piperidin-l-il) -quinolin-6-ilo; 2- ( 2-hidroxi-etilamino) -7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7- ( 4-hidroxi-ciclohexiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7-metoxi-quinolin-6-ilo; 7-piperidin-l-il-quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-l-metil-butoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-butoxi ) -quinolin- 6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-1 , 1-dimetil-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7 - ( 3-amino-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-ciclopentiloxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-ilo; 7- ( 3-hidroxi-propoxi ) -quinolin-6-ilo; 7- (pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-6-ilo; 7- (4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; 7- ( 4-aminometil-piperidin-l-il ) -quinolin-6-ilo; quinolin-6-ilo; 5- (4-hidroximetil-piperidin-l-il ) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 5- (4-hidroximetil-fenil) -2-metil-lH-indol-6-ilo; 2-oxo-5-piperidin-l-il-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 6-metoxi-lH-indazol-5-ilo; 5-metoxi-2-metil-lH-indol-6-ilo; 5-metoxi-lH-indol-6-ilo; o 1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-benzoimidazol-2-ilo .
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R1 es independientemente: hidrógeno; alquilo de Ci- 6 alcoxi de Ci- 6 hidroxi; hidroxi-alquilo de C -e; alquilo de Ci- 6-amino; amino-alquilo de i-e; amino-alquilo de Ci- 6_amino; hidroxi-alquilamino de Ci-6 ,* cicloalquilamino de C3- 6 ; halo; o aminocarbonilo .
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque cada R1 es independientemente: hidrógeno; hidroxi; 2-amino-et il ) -metil-amino; 2-amino-etilamino; metilo; metoxi; 2-hidroxi-etil ) -metil-amino; hidroximetilo; 2-hidroxi-l-metil-etilamino; 2-ciclopropilamino; 2-hidroxi-etilamino; 2 , 3-dihidroxi-propilamino; 3-amino-propilamino; aminocarbonilo; 2-hidroxi-etil ) -isopropil-amino; bromo; isobutilamino; isopropil-metil-amino; 3-hidroxi-propilamino; 1-hidroximetil-propilamino; 2-hidroxi-etilo ; 2-acetilamino-etilamino; 3-hidroxi-propilo; o isopropil-amino .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula la o lia: en donde : R3 y R4 cada una son independientemente: halo, alquilo de Ci-6; halo-alquilo de Ci_6; alquenilo de Ci_6; alcoxi de Ci-6; halo-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquilo de Ci-6; hidroxi-alquilamino de i-ß; alquilo de Ci-6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci_6; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquenilo de Ci-ß; alcoxi de Ci-g-alcoxi de Ci-6 alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de 0?-6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci- 6 ," ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6 o hidroxi-alquilo de Ci-S; ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de Ci- 6 ," piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_ 6 , hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo: pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_6; oxazol-alcoxi de Ci_5 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de ??-6; morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci_6; cicloalquilo de C3_6; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de ??_6 o aminocarbonilo ; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci-6-alcoxi de Ci-6; o alquilcarbonilamino de Ci_6; y R1 es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 15 o 16.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R4 es halo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula Ib o Ilb: en donde : R5 y R6 son independientemente: hidrógeno; halo; alquilo de Ci_6; halo-alquilo de i-¿; alquenilo de Ci-6; alcoxi de Ci_6; halo-alcoxi de Ci_6; hidroxi-alquilo de Ci-6 hidroxi-alquilamino de Ci-6; alquilo de Ci_6-amino; hidroxi; amino; amino-alquilo de Ci_6; aminocarbonilo; hidroxi-alcoxi de Ci-6; hidroxi-alquenilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci_6; alquilsulfonilo de Ci_6; alquilsulfañilo de Ci_6; piperidinilo en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo; hidroxi-alquilamino de Ci_ 6 ,- ciclohexiloxi en donde la porción ciclohexilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6 o hidroxi-alquilo de Ci_ 6 ciclopentiloxi en donde la porción ciclopentilo del mismo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci- 6 o hidroxi-alquilo de 0?_d; piperidiniloxi en donde la porción piperidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 o aminocarbonilo; fenilo en donde la porción fenilo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de i-ß, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidinilo en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de 0?_6, hidroxi-alquilo de Ci_6 o aminocarbonilo; pirrolidiniloxi en donde la porción pirrolidinilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo; piperazinilo en donde la porción piperazinilo está substituida opcionalmente con alquilo de i-ß; oxazol-alcoxi de Ci- 6 en donde la porción oxazol del mismo está substituida opcionalmente con alquilo de Ci_ 6 morfolinilo; hidroxi-alquilaminocarbonilo de Ci-6; cicloalquilo de C3_6; azepanilo en donde la porción azepanilo está substituida opcionalmente con hidroxi, amino, amino-alquilo de Ci-e, hidroxi-alquilo de Ci- 6 o aminocarbonilo ; bencilo en donde la porción fenilo del mismo está substituida opcionalmente con amino, hidroxi, amino-alquilo de Ci- 6 , hidroxi-alquilo de C1-<¡; o aminocarbonilo; alcoxicarbonilo de Ci- 6-alcoxi de C!_6; o alquilcarbonilamino de Ci-e; y R1 es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 15 o 16.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de un compuesto 1 a 193 de la tabla 1.
21. Una composición, caracterizada porque comprende : (a) un portador farmacéuticamente aceptable; y (b) el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
22. Un método para el tratamiento de la artritis, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
23. Un método para el tratamiento de un trastorno respiratorio, tal como un trastorno pulmonar obstructivo crónico, asma, y broncoespasmo, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
24. Un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por, o asociada de otra manera con, un receptor de la Cinasa Asociada al Receptor de la Interleucina 1, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
25. Un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por, o asociada de otra manera con, un receptor de tirosina cinasa del bazo, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmunológica .
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las condiciones mencionadas en la reivindicación 23.
28. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmunológico .
MX2013000390A 2010-07-13 2011-07-08 Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4). MX340490B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36385510P 2010-07-13 2010-07-13
US201161485145P 2011-05-12 2011-05-12
PCT/EP2011/061598 WO2012007375A1 (en) 2010-07-13 2011-07-08 Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013000390A true MX2013000390A (es) 2013-03-08
MX340490B MX340490B (es) 2016-07-11

Family

ID=45467432

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013000390A MX340490B (es) 2010-07-13 2011-07-08 Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
MX2016007068A MX358682B (es) 2010-07-13 2011-07-08 Derivados de pirazolo [1,5a]pirimidina y de tieno[3,2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2016007068A MX358682B (es) 2010-07-13 2011-07-08 Derivados de pirazolo [1,5a]pirimidina y de tieno[3,2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).

Country Status (11)

Country Link
US (4) US20120015962A1 (es)
EP (2) EP3252054A1 (es)
JP (3) JP5985473B2 (es)
KR (2) KR101995013B1 (es)
CN (3) CN110003219A (es)
AR (1) AR082154A1 (es)
BR (1) BR112013000868A2 (es)
CA (1) CA2802641C (es)
MX (2) MX340490B (es)
RU (1) RU2604062C2 (es)
WO (1) WO2012007375A1 (es)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101483215B1 (ko) * 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
KR101995013B1 (ko) 2010-07-13 2019-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Irak4 조절제로서 피라졸로[1,5a]피리미딘 및 티에노[3,2b]피리미딘 유도체
EP2663312B1 (en) * 2011-01-10 2017-10-11 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
EP2688872A4 (en) * 2011-03-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
BR112014015720B1 (pt) * 2011-12-30 2020-03-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
CN104582705A (zh) * 2012-01-10 2015-04-29 林伯士艾瑞斯公司 白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用途
JP6109193B2 (ja) * 2012-01-10 2017-04-05 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト チエノピリミジン化合物
WO2014003483A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
US9216991B2 (en) * 2012-07-10 2015-12-22 Ares Trading S.A. Pyrimidine pyrazolyl derivatives
CN104902959A (zh) 2012-07-11 2015-09-09 林伯士艾瑞斯公司 Irak抑制剂和其用途
EP2872144A4 (en) 2012-07-11 2015-12-02 Nimbus Iris Inc IRAQ INHIBITOR AND USES THEREOF
US20140018361A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
PT4190786T (pt) 2012-12-07 2025-05-29 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da quinase atr
AU2014205577A1 (en) 2013-01-10 2015-05-28 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
LT2945939T (lt) 2013-01-15 2020-07-27 Incyte Holdings Corporation Triazolkarboksamidai ir piridinkarboksamido junginiai, naudotini kaip pim kinazės inhibitoriai
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
JP2016512239A (ja) 2013-03-15 2016-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
JP2016512816A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US20160166576A1 (en) * 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
EP3036238A1 (en) * 2013-08-23 2016-06-29 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3049086A4 (en) 2013-09-27 2017-02-22 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CA2932757C (en) 2013-12-06 2023-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
US9908872B2 (en) 2013-12-13 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
AU2014361798B2 (en) 2013-12-13 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
KR20160115933A (ko) * 2014-01-10 2016-10-06 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Irak4 억제제로서의 인다졸 화합물
HRP20181795T1 (hr) 2014-01-13 2019-01-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Biciklički heterociklilni derivati kao inhibitori irak4
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
HUE054784T2 (hu) 2014-05-23 2021-09-28 Hoffmann La Roche 5-klór-2-difluor-metoxifenil-pirazolopirimidin vegyületek, amelyek JAK-gátlók
KR102575125B1 (ko) 2014-06-05 2023-09-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atr 키나제의 저해제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물의 방사성표지된 유도체, 상기 화합물의 제조 및 이의 다양한 고체 형태
RU2736219C2 (ru) 2014-06-17 2020-11-12 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
KR102662215B1 (ko) * 2014-11-06 2024-05-02 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
US20180185368A1 (en) 2014-11-06 2018-07-05 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
EP3221306B1 (en) * 2014-11-20 2019-11-13 Merck Patent GmbH Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144848A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity
US10040798B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyridazine inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144846A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017004134A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
EA201890307A1 (ru) * 2015-07-15 2018-10-31 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Индазольные и азаиндазольные соединения как ингибиторы irak-4
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
US10550070B2 (en) 2015-09-17 2020-02-04 City Of Hope PCNA inhibitors
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
CN105237414B (zh) * 2015-09-30 2017-03-22 浙江永宁药业股份有限公司 ivacaftor中间体及其制备方法和用途
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CN108473498B (zh) * 2015-12-22 2021-11-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US10787454B2 (en) 2016-04-06 2020-09-29 BIAL—BioTech Investments, Inc. Imidazo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
KR20230104752A9 (ko) 2016-04-06 2024-11-15 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
WO2017192841A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. Methods of treatment and combination therapies using gcase activator heterobicyclic and related compounds
EP3452455A4 (en) 2016-05-05 2019-11-13 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES
JP7164774B2 (ja) 2016-05-05 2022-11-02 ビアル－アール・アンド・ディ・インベストメンツ・ソシエダーデ・アノニマ 置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用
CN106222183B (zh) * 2016-07-25 2019-11-08 南通大学 靶向人irak1基因的小干扰rna及其应用
EP3535273A1 (en) * 2016-11-02 2019-09-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
US11072599B2 (en) 2017-02-01 2021-07-27 Biotheryx, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
US11419875B2 (en) 2017-03-31 2022-08-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
CN106946890A (zh) * 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
JP7256757B2 (ja) 2017-05-22 2023-04-12 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
WO2018234342A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoindolinone derivatives as irak4 modulators
WO2018234343A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofurans as irak4 modulators
EP3642204A1 (en) * 2017-06-21 2020-04-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
WO2019001460A1 (zh) * 2017-06-27 2019-01-03 南京明德新药研发股份有限公司 作为 irak4 抑制剂的稠环化合物
JP7114394B2 (ja) * 2017-08-18 2022-08-08 住友化学株式会社 化合物、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
EP3704108B1 (en) 2017-10-31 2024-04-24 Curis, Inc. Irak4 inhibitor in combination with a bcl-2 inhibitor for use in treating cancer
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019107987A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASE
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
IL277408B2 (en) * 2018-04-05 2024-08-01 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as type ii irak inhibitors and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN110862375B (zh) * 2018-08-27 2022-10-25 深圳铂立健医药有限公司 吡唑化合物及其药物组合物和应用
JP7385658B2 (ja) 2018-10-30 2023-11-22 クロノス バイオ インコーポレイテッド Ｃｄｋ９活性を調節するための化合物、組成物、および方法
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
KR20220027196A (ko) * 2019-06-27 2022-03-07 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체 및 질병의 치료에서 이것들의 용도
JP7386576B2 (ja) 2019-10-02 2023-11-27 カイノス・メディスン・インコーポレイテッド Ｎ－（１ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド化合物および該化合物を活性成分として含む医薬組成物
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021198980A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP4223750B1 (en) * 2020-09-30 2025-06-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Nitrogen-containing bicyclic compounds which contain pyrimidine as interleukin 1 receptor-associated kinase 4 (irak-4) inhibitors to be used in the treatment of inflammatory or autoimmune diseases
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
TW202241891A (zh) 2020-12-30 2022-11-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
JP2024506656A (ja) 2021-02-15 2024-02-14 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４分解剤およびその使用
KR20240004476A (ko) 2021-04-08 2024-01-11 쿠리스 인코퍼레이션 암 치료를 위한 병용 요법
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
KR102869914B1 (ko) * 2021-10-28 2025-10-13 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023076556A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and synthesis thereof
JP2025504059A (ja) 2022-01-31 2025-02-06 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋデグレーダー及びその使用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436628B1 (en) * 1998-06-19 2002-08-20 The Rockefeller University Methods of identifying an agent which modulates period and doubletime protein interaction
ATE511840T1 (de) 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
GB0329214D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1720874A4 (en) 2004-02-24 2010-03-03 Bioaxone Therapeutique Inc 4-SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES
US20070197836A1 (en) 2004-03-31 2007-08-23 Kuraray Co., Ltd. Method for producing halogenated unsaturated carbonyl compound
JP2008013527A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
EP2102211A2 (en) * 2006-11-20 2009-09-23 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
NZ584454A (en) * 2007-10-12 2011-09-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh N-[6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-amides and urea derivatives as inhibitors of protein kinases
US8853125B2 (en) * 2008-09-24 2014-10-07 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
CA2740792C (en) * 2008-10-31 2016-06-21 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
IT1392824B1 (it) * 2009-02-13 2012-03-23 Sacmi Apparato per formare oggetti
CN101537007A (zh) * 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP2013503188A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
KR101483215B1 (ko) * 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
EP2528925B1 (en) * 2010-01-29 2017-07-05 Hanmi Science Co., Ltd. THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES
KR101995013B1 (ko) * 2010-07-13 2019-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Irak4 조절제로서 피라졸로[1,5a]피리미딘 및 티에노[3,2b]피리미딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CN105367577B (zh) 2019-04-23
JP6396376B2 (ja) 2018-09-26
KR20190077610A (ko) 2019-07-03
US20140303149A1 (en) 2014-10-09
KR20130132396A (ko) 2013-12-04
CN102985426B (zh) 2015-10-07
US20120015962A1 (en) 2012-01-19
JP2016222707A (ja) 2016-12-28
AR082154A1 (es) 2012-11-14
KR101995013B1 (ko) 2019-07-02
CN102985426A (zh) 2013-03-20
CN110003219A (zh) 2019-07-12
EP2593457A1 (en) 2013-05-22
RU2013103539A (ru) 2014-08-20
JP5985473B2 (ja) 2016-09-06
JP2018199703A (ja) 2018-12-20
US10023589B2 (en) 2018-07-17
HK1183029A1 (zh) 2013-12-13
US20160207936A1 (en) 2016-07-21
CA2802641C (en) 2019-03-12
MX340490B (es) 2016-07-11
CN105367577A (zh) 2016-03-02
EP2593457B1 (en) 2017-08-23
BR112013000868A2 (pt) 2016-05-17
WO2012007375A1 (en) 2012-01-19
JP2013531018A (ja) 2013-08-01
MX358682B (es) 2018-08-31
CA2802641A1 (en) 2012-01-19
RU2604062C2 (ru) 2016-12-10
EP3252054A1 (en) 2017-12-06
US9255110B2 (en) 2016-02-09
US20180298026A1 (en) 2018-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2013000390A (es) Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
US7563799B2 (en) Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as p38 map kinase inhibitors
CA2623982C (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
AU2006283940A1 (en) P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same
WO2009047255A1 (en) Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2008068171A9 (en) Substituted pyrimidines and their use as jnk modulators
WO2006004658A2 (en) Furanopyrimidines
IL297879A (en) Amidopyrimidone derivatives
AU2004295050A1 (en) Pyrazolyl and imidazolyl pyrimidines
US20130158066A1 (en) 4-azaindole inhibitors of crac
JP2007509123A (ja) キナーゼ阻害剤としてのチエノ−ピリジノン誘導体
CN118510764A (zh) 新颖苯并咪唑吡啶衍生物
CA2672719A1 (en) Pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine p38 map kinase inhibitors
HK1183029B (en) Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators
TW201217379A (en) Pyrazolo[1,5a]pyrimidine derivatives as IRAK4 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration