MX2013000205A - Composicion que comprende polvos de fosfato y sulfato de calcio y particulas de fosfato tricalcico, usada en el tratamiento de condiciones oseas degenerativas. - Google Patents

Abstract

Se proveen métodos y artículos de fabricación para el tratamiento de pacientes con hueso degenerativo; los métodos son útiles para mejorar la calidad del hueso en un área localizada de un hueso degenerativo (por ejemplo, hueso osteopénico u osteoporótico), tal como mejorando la BMD para que sea sustancialmente similar a la BMD en un individuo sano promedio a la edad de la BMD pico; los métodos pueden comprender formar un hueco en un área localizada del hueso degenerativo, y llenar el hueco con un material regenerativo óseo que cause la generación de nuevo material óseo natural sano; los artículos de fabricación pueden comprender kits formados de varios materiales útiles en los métodos inventivos para mejorar la calidad del hueso.

Description

COMPOSICION QUE COMPRENDE POLVOS DE FOSFATO Y SULFATO DE CALCIO Y PARTÍCULAS DE FOSFATO TRICÁLCICO. USADA EN EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES ÓSEAS DEGENERATIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de pacientes que sufren de degeneración ósea, tal como osteopenia y osteoporosis. Más particularmente, la invención provee métodos de tratamiento de pacientes que sufren de degeneración ósea, reemplazando por lo menos una porción del material óseo degenerado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La densidad mineral ósea (BMD) es un término que se reconoce comúnmente se refiere a la cantidad de materia calcificada presente por centímetro cuadrado de hueso. Se entiende que el término no se refiere a una densidad real (como en masa o por volumen de material), sino más bien se usa para comunicar información acerca de la resistencia del hueso y la susceptibilidad del hueso a la fractura! Típicamente, la BMD se evalúa usando métodos tales como la absorciometría de rayos X de energía doble (o exploración DEXA), ultrasonido y tomografía computada cuantitativa (QCT). De los anteriores, se considera con frecuencia que la exploración DEXA es la evaluación más confiable de la BMD. Por ejemplo, el ultrasonido se limita generalmente a la evaluación del hueso calcáneo, y no es útil para medir directamente sitios comunes a la fractura osteoporótica, tales como la cadera y la espina dorsal. La QCT se usa típicamente con la espina dorsal, y debe hacerse después de protocolos estrictos en laboratorios para proveer reproducibilidad aceptable. Otros métodos de prueba para evaluar la BMD incluyen la absorciometría de fotones individuales (SPA), la absorciometria de fotones dobles (DPA), la radiogametría de rayos X digital (DXR) y la absorciometría de rayos X de energía individual (SEXA).

La BMD es una característica física altamente importante puesto que puede ser un indicador directo de susceptibilidad a la fractura. En la mayoría de las poblaciones de adultos, la BMD alcanza un pico alrededor de los 30 a 35 años de edad, y tiende a disminuir lentamente después. La reducción en la BMD surge de una disminución en la producción de nuevas células óseas, de modo que la resorción de las células óseas existentes por el cuerpo excede la velocidad de producción de nuevas células óseas. La figura 1 (la cual está disponible en línea en http://courses.washinqton.edu/bonephys/opbmd.html) ilustra la disminución típica en la BMD (mostrada en mg/cm2) para adultos, y muestra cómo la disminución puede variar con base en la raza y el género. La menopausia en las mujeres es un evento altamente significativo con relación a la BMD, ya que la disminución en la BMD acelera agudamente un período después de la menopausia. De esta manera, las mujeres post-menopáusicas son típicamente alentadas a que se hagan regularmente la prueba de la BMD para evaluar si se requiere tratamiento, y qué tipo de tratamiento debe buscarse. La National Osteoporosis Foundation recomienda la prueba de la BMD para los siguientes individuos: todas las mujeres de 65 años y más sin tener en cuenta los factores de riesgo; mujeres post-menopáusicas más jóvenes con uno o más factores de riesgo; mujeres post-menopáusicas quienes presentan fracturas (para confirmar el diagnóstico y determinar la severidad de la enfermedad); mujeres deficientes en estrógeno en riesgo clínico para osteoporosis; individuos con anormalidades vertebrales; individuos que reciben, o que planean recibir, terapia con glucocorticoides (esteroides) a largo plazo; individuos con hiperparatiroidismo primario; individuos que están siendo monitoreados para evaluar la respuesta o eficacia de una farmacoterapia aprobada para osteoporosis; e individuos con un historial de trastornos de la alimentación.

La BMD reducida se reconoce comúnmente con relación a las condiciones de osteopenia y osteoporosis, y la existencia de estas condiciones se define tras la puntuación de una prueba de BMD de un paciente, en particular la puntuación T de una exploración DEXA. La puntuación T de una exploración DEXA es un valor normalizado que indica cómo la BMD de un paciente se compara con el promedio de un adulto joven en la BMD pico. El valor normalizado se expresa en desviaciones estándar del promedio. De esta manera, una puntuación T de 0 no indica diferencia en la BMD en comparación con el adulto joven promedio, una puntuación T negativa indica BMD abajo del promedio, y una puntuación T positiva indica BMD arriba del promedio. La puntuación T es un valor normalizado, debido a que el valor promedio varía dependiendo de la raza y el género. La puntuación T puede variar también de un hueso a otro en el mismo individuo. En general, se considera que un hueso con una puntuación T mayor de -1 está dentro de la escala normal (aunque la puntuación negativa indica aún BMD abajo del promedio normalizado). Se considera típicamente que la condición de osteopenia existe para un hueso con una puntuación T de -1 a -2.5. Se considera típicamente que existe la condición de osteoporosis para un hueso con una puntuación T menor de -2.5.

La BMD puede correlacionarse con la resistencia del hueso, y de esta manera puede ser un extrapolador de riesgo para la fractura del hueso. En general, se espera que el riesgo para fractura del hueso se incremente con cada desviación estándar abajo de lo normal. En el anciano, la fractura del hueso (en particular fracturas de la cadera o vertebrales) puede correlacionarse con una mortalidad incrementada. De esta manera, una mejora de la BMD puede ser una meta de la intervención médica en los pacientes osteopénicos y/u osteoporóticos, puesto que la BMD puede correlacionarse con el riesgo incrementado de fractura. Mientras que se han intentado varias intervenciones, existe aún la necesidad en la técnica por tratamientos que puedan incrementar efectivamente la BMD.

El tratamiento y la profilaxis de la degeneración ósea (es decir, pérdida de la BMD) puede tomar muchas formas. La prevención se inicia típicamente en la niñez con ejercicio y nutrición adecuada que incluye calcio y vitamina D suficientes, ya que se ha mostrado que el ejercicio y la nutrición son necesarios para el desarrollo máximo de la BMD. Esto es importante debido a que se ha mostrado que la disminución en la BMD con la edad es más lenta cuando la BMD real en la edad pico es mayor.

Cuando están presentes condiciones de osteopenia y osteoporosis, muchas terapias diferentes están disponibles. El tratamiento de las mujeres post-menopáusicas con estrógeno puede retardar el inicio y/o la progresión de la degeneración ósea. Asimismo, pueden usarse moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM's) tales como la raloxefina, para simular el estrógeno incrementado en el cuerpo y de esta manera retardar la pérdida de hueso. Puede prescribirse calcitonina, la cual es un material que es producido naturalmente por las células en la glándula tiroides. La calcitonina actúa directamente sobre los osteoclastos (por medio de receptores sobre la superficie de la célula para la calcitonina) para modificar los osteoclastos y de esta manera detener la resorción ósea. Bisfosfonatos, tales como el etidronato (DIDRONEL®), pamidronato (AREDIA®), alendronato (FOSAMAX®), risedronato (ACTONEL®), zoledronato (ZOMETA® o RECLAST®) e ibandronato (BONIVA®), pueden incrementar la resistencia del hueso a través de la densidad de mineralización incrementada y la disminución de la resorción ósea. Todos los bisfosfonatos están relacionados con el pirofosfato, el cual es un subproducto del metabolismo celular y es un inhibidor circulante natural de la mineralización en la sangre y la orina. Aunque los pirofosfatos no pueden entrar a los huesos (es decir, debido a que el revestimiento de las células destruye el pirofosfato con la fosfatasa alcalina), los bisfosfonatos pueden entrar al hueso (y unirse muy fuertemente) debido a la sustitución química en los compuestos. Aunque dichos fármacos pueden proveer cierto nivel de utilidad, estudios recientes han sugerido que el uso de bisfosfonatos a largo plazo puede incrementar el riesgo de fracturas del eje femoral y subtrocantéricas espontáneas (es decir, fracturas atipicas). Denosumab (PROLIA®) es otra formulación farmacéutica que fue aprobada recientemente por la U.S. Food and Drug Administration para inyecciones dos veces al año en pacientes osteoporóticos con alto riesgo de fractura, o pacientes que no pueden tolerar otros tratamientos. Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une al ligando de RANK y altera el proceso de reconstrucción natural de los huesos del cuerpo. Aunque los efectos a largo plazo del uso de este anticuerpo son aún desconocidos, los médicos han sido alertados de que monitoreen a sus pacientes por reacciones adversas tales como la osteonecrosis de la mandíbula, fracturas atipicas y curación retardada de las fracturas. Además, puesto que el anticuerpo altera el sistema inmune del cuerpo, ha habido evidencia de que el uso del anticuerpo puede incrementar el riesgo de infección seria en el paciente. Sin embargo, otro tratamiento, teriparatida (FORTEO®), es una hormona paratiroidea recombinante (rPTH) que tiene el efecto paradójico de incrementar la masa ósea alterando el patrón de exposición a la hormona paratiroidea natural (PTH) del cuerpo, y de esta manera alterando el efecto esquelético de la elevación crónica de la PTH, lo cual puede resultar en degradación incrementada del hueso, una pérdida de calcio, y osteoporosis. A través de la activación de varias vías metabólicas óseas, la rPTH incrementa el número de osteoblastos activos, disminuye la muerte naturalmente programada de los osteoblastos, y recluta células que revisten el hueso, tales como los osteoblastos. El fármaco parece actuar principalmente sobre los osteoblastos que construyen el hueso, y estimulándolos para que muestren exceso de actividad. Estudios de seguridad en ratas indicaron un riesgo posiblemente incrementado de osteosarcoma asociado con el uso de rPTH. De esta manera, existe la necesidad en la técnica por tratamientos que no requieran el uso de medicación a largo plazo con efectos posibles que, aunque no deseados, puedan aún ser peligrosos.

Los tratamientos no farmacéuticos se usan típicamente sólo después de que ocurre una fractura. Por ejemplo, pueden tratarse las fracturas (en particular vertebrales) mediante fijación instantánea, en donde cemento de poli(metacrilato de metilo) (referido típicamente como "cemento óseo") o un material no resorbible similar, es insertado en la fractura para permanentemente endurecer y "fijar" el hueso en su lugar. Aunque dichos tratamientos pueden prestar atención a la fractura que se presenta, se cree que las propiedades físicas no naturales (es decir, dureza, módulo, etc.) del hueso después del tratamiento incrementan la posibilidad de fractura del hueso adyacente, en particular en donde el hueso adyacente está en un estado avanzado de osteoporosis. Además, dichos tratamientos no resultan en la formación de hueso natural en la fractura, sino más bien funcionan como reemplazos óseos no resorbibles.

A pesar de la presencia de tratamientos farmacéuticos y quirúrgicos para la degeneración y fractura óseas, continúa habiendo la necesidad en la técnica por más tratamientos que puedan incrementar la BMD en áreas clave para reducir el riesgo de fracturas, y riesgos concomitantes para la salud, incluyendo la muerte. En particular, sería útil tener medios para tratamientos que elijan como objetivo áreas específicas del esqueleto en alto riesgo de fractura formando realmente nuevo material óseo sano (es decir, normal). Dichos tratamientos no estarían sujetos a las limitaciones actuales de la técnica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee la mejora de la estructura ósea en pacientes que sufren de una condición ósea degenerativa, tal como osteopenia u osteoporosis. Específicamente, la invención permite el reemplazo selectivo de material óseo degenerado en áreas localizadas de huesos con un material regenerativo óseo que es resorbido por el cuerpo con el tiempo, y reemplazado por material óseo recién generado. Benéficamente, el material óseo recién formado es material óseo que es natural para el paciente porque no es un trasplante de hueso (por ejemplo, hueso de cadáver) o un reemplazo óseo no resorbible (por ejemplo, cemento óseo).

Además, el material óseo recién formado no es degenerativo en naturaleza, sino es material óseo sano en el sentido de que el material óseo (el cual puede incluir las porciones inmediatamente circundantes del hueso) exhibe características, tales como la BMD y la resistencia a la compresión, que hacen que el material óseo recién formado, en ciertas modalidades, sea sustancialmente similar al material óseo en un individuo de 30 años sano promedio (es decir, a la edad en donde la BMD está típicamente en su pico). En otras modalidades, puede caracterizarse que el hueso recién generado está siendo mejorado con relación al hueso osteopénico o hueso osteoporótico. La mejora puede caracterizarse además con relación a una escala específica, tal como con relación a la puntuación T de las exploraciones DEXA.

En ciertas modalidades, la invención puede estar dirigida de esta manera a un método de tratamiento de un paciente que sufre de una condición ósea degenerativa. Específicamente, el método puede comprender formar un hueco en un área localizada de un hueso, tal como mediante desbridamiento mecánico del material óseo degenerado, o de otra manera desintegrando el material óseo degenerado para formar el hueso. Opcionalmente, una porción del material óseo degenerado puede removerse del hueco formado. En algunas modalidades, el material óseo degenerado puede permanecer en el hueco pero, debido al estado degenerado del material óseo, el material no absorbe un volumen significativo del hueco formado. El método puede comprender además llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo.

En ciertas modalidades, la condición ósea degenerativa puede seleccionarse específicamente del grupo que consiste de osteopenia y osteoporosis. Mientras que el paciente que se va a tratar puede estar sufriendo de alguna condición que causa degeneración ósea, puede considerarse que los términos osteopenia y osteoporosis abarcan generalmente a pacientes que sufren de alguna condición que causa una reducción en la BMD al grado de que una puntuación T calculada mediante exploración DEXA está abajo de un cierto umbral. Por ejemplo, puesto que se define técnicamente que la osteopenia está presente cuando una puntuación T para el área del hueso explorado es menor de -1.0, y puesto que se define técnicamente que la osteoporosis está presente cuando una puntuación T para el área del hueso explorado es menor de -2.5, puede considerarse que estos términos clínicos (y los presentes métodos de tratamiento de los mismos) son aplicables al tratamiento de la degeneración ósea sin tener en cuenta la condición subyacente de la cual la pérdida de hueso surge (si es de la pérdida natural de hueso con el envejecimiento o como un efecto secundario de una enfermedad subyacente o tratamiento médico específico (por ejemplo, tratamiento con esferoides).

En modalidades específicas, el material regenerativo óseo usado de conformidad con la invención puede comprender un material osteoinductor (= osteoinductivo), un material osteoconductor (= osteoconductivo), un material osteogénico, un material osteopromotor o un material osteofílico. De preferencia, el material regenerativo óseo comprende sulfato de calcio. En otras modalidades, el material regenerativo óseo puede comprender fosfato de calcio. En otras modalidades, el material regenerativo óseo puede comprender gránulos de trifosfato de calcio. En modalidades especificas, el material regenerativo óseo puede comprender una combinación de los tres tipos de materiales. En algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede comprender un material que exhibe un perfil de resorción trifásico in vivo.

Puede caracterizarse que el material regenerativo óseo es un material que causa la formación de nuevo material óseo no degenerado en el hueco formado. Específicamente, el material óseo no degenerado puede tener una densidad que es sustancialmente idéntica al hueso normal (es decir, hueso de un individuo de 30 años sano típico), en particular hueso de la misma área generalizada. Específicamente, esto puede caracterizarse con relación a una puntuación T medida mediante absorciometria de rayos X de energía doble (DEXA). De preferencia, la porción del hueso que incluye el material óseo recién formado tiene una puntuación T que es mayor de -1.0, mayor de -0.5, o es de por lo menos 0.

En ciertas modalidades, puede caracterizarse que el material regenerativo óseo que promueve la reconstrucción del área localizada del hueso con el tiempo es sustancialmente idéntico al hueso normal. Específicamente, la reconstrucción puede ser indicada por el área localizada del hueso (después de la implantación del material regenerativo óseo en el hueco), teniendo inicialmente una puntuación T que es mayor de 2.0, la puntuación T reduciéndose gradualmente con el tiempo hasta tener una puntuación T que es de aproximadamente 0 a aproximadamente 2. De preferencia, el área localizada reconstruida del hueso mantiene una puntuación T mayor de aproximadamente 0 por un tiempo de por lo menos 1 año medida a partir del tiempo de la formación del nuevo material óseo.

En otras modalidades, puede caracterizarse que el material regenerativo óseo promueve la formación de nuevo material óseo de BMD sustancialmente normal en el área de hueso adyacente al hueco formado. Esto puede describirse como un efecto de gradiente, el cual se discute adicionalmente en la presente.

El hueso para la formación del hueco puede ser cualquier hueso que sea degenerativo en naturaleza y seria un área deseable para tratamiento de conformidad con la invención (por ejemplo, para prevenir fracturas futuras). En algunas modalidades, el hueso puede seleccionarse del grupo que consiste de cadera, fémur, vértebras, radio, húmero, tibia y fíbula.

En otras modalidades, puede caracterizarse específicamente que la invención provee un método para incrementar la BMD en un área localizada de un hueso. El método puede comprender formar un hueco en el área localizada del hueso, y opcionalmente remover un contenido del material óseo despejado. El método puede comprender además llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo de modo que el nuevo material óseo sea generado dentro del hueco, la densidad del material óseo generado siendo mayor que la densidad del material óseo que estaba originalmente presente en el espacio hueco. De preferencia, el incremento en la BMD es indicado por el material óseo generado que tiene una puntuación T que es por lo menos 0.5 unidades mayor que la puntuación T del material óseo nativo antes de que sea removido para formar el hueco. Pueden verse mejoras en la puntuación T incluso mayores, como se describe además en la presente. En modalidades especificas, la puntuación T del material óseo nativo antes de que sea removido para formar el hueco puede ser menor de aproximadamente -1.0, y el material óseo generado puede tener una puntuación T que es mayor de -1.0 o que es de por lo menos aproximadamente -0.5. La invención es además benéfica porque el incremento en la BMD puede mantenerse por un tiempo de por lo menos aproximadamente 1 año medido a partir del tiempo de la generación del nuevo material óseo.

En otras modalidades, puede caracterizarse que la invención provee un método para crear un perfil de BMD definido en un área localizada de un hueso. Como se describe adicionalmente en la presente, los métodos de la invención en forma sorprendente no sólo mejoran la calidad del hueso en el área localizada del hueso tratado, sino pueden proveer también un perfil de BMD especifico, en donde la BMD en el área localizada es mejorada dramáticamente, y va seguida de un retorno gradual a una densidad sustancialmente normal. El método inventivo puede comprender formar un hueco en el área localizada del hueso, y llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, de modo que se genere nuevo material óseo dentro del hueco con el tiempo, y por lo menos una porción del material regenerativo óseo es resorbida. De preferencia, la mayor parte del material regenerativo óseo es resorbida. El perfil de BMD en el área localizada del hueso puede ser tal que la puntuación T se incrementa desde una puntuación inicial menor de -1 , según se mide antes de que se forme el hueco, hasta una puntuación máxima de por lo menos aproximadamente 5 dentro de un tiempo definido a partir del tiempo en que se llena el hueco con el material regenerativo óseo. Después, la puntuación T en el área localizada del hueso puede disminuir con el tiempo hasta una puntuación de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 2.0 (es decir, una escala sustancialmente normal).

En otras modalidades, puede caracterizarse que la presente invención provee métodos de reconstrucción de un área localizada de hueso degenerativo que.es sustancialmente idéntica al hueso normal. Similar a lo anterior, los métodos inventivos pueden funcionar en forma sorprendente para reestablecer esencialmente la calidad del hueso en el área localizada del hueso tratado. En otras palabras, el hueso que está en un estado degenerativo es reemplazado con un material regenerativo óseo, y el crecimiento hacia dentro de nuevo material óseo natural no es material óseo degenerado, sino es material óseo sustancialmente normal. De esta manera, puede caracterizarse que el hueso en el área localizada es reconstruido a partir de material óseo degenerado hasta material óseo normal. Como se describe más enteramente a continuación, la reconstrucción no se refiere a un proceso natural que ocurre espontáneamente en el cuerpo, sino se refiere a una restauración manipulada de la calidad del hueso a través de que se lleven a cabo los métodos inventivos. Específicamente, el método puede comprender formar un hueco en el área localizada del hueso, y llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, generando de esta manera crecimiento hacia dentro de nuevo material óseo en el hueco formado. De preferencia, el material óseo en el área localizada antes de que se forme el hueco tiene una puntuación T menor de -1 , indicando degeneración ósea, y en donde el nuevo material óseo presente después de la reconstrucción tiene una puntuación T mayor de -1.0 (más de preferencia mayor de aproximadamente 0), indicando que el hueso en el área localizada ha sido reconstruido para ser sustancialmente idéntico al hueso normal.

En otras modalidades, puede caracterizarse que la invención provee métodos de restauración de la altura del cuerpo vertebral, o de corrección de la deformidad angular en una vértebra fracturada (en particular una vértebra osteopénica u osteoporótica), causando el crecimiento hacia dentro de nuevo material óseo que es sustancialmente idéntico al hueso normal. El método puede comprender formar un hueco en el área de la fractura, lo cual puede incluir incrementar mecánicamente el espacio en la fractura, y opcionalmente remover un contenido del material óseo en el área de la fractura. El método puede comprender además llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, de modo que el nuevo material óseo sea generado dentro del hueco con el tiempo. De preferencia, el nuevo material óseo tiene una puntuación T que indica que el nuevo material óseo es sustancialmente idéntico al hueso normal (por ejemplo, una puntuación T de por lo menos -0.5 o de por lo menos 0).

En otras modalidades, puede caracterizarse que la presente invención provee métodos de mejora de la calidad del hueso en un área localizada de un hueso. Como se describe en la presente, la calidad del hueso puede describirse con relación a características mensurables, tales como la BMD, la resistencia a la compresión y la resistencia a la fractura. De esta manera, los métodos de mejora de la calidad del hueso pueden evidenciarse por un incremento en una o ambas de estas características (así como otras características mensurables que pueden ser útiles para definir la calidad del hueso). En algunas modalidades, el método puede comprender reemplazar un volumen de material óseo degenerado a partir de un área localizada de hueso que tiene una puntuación T menor de -1.0 con material óseo natural recién formado, de modo que la misma área localizada del hueso tenga una puntuación T mayor de -1.0 (de preferencia por lo menos -0.5 o por lo menos 0). En otras modalidades preferidas, la puntuación T del área localizada de hueso después del procedimiento inventivo puede exceder la puntuación T del hueso degenerado por cuando menos 1 unidad. En modalidades específicas, el reemplazo del material óseo degenerado puede comprender formar un hueco en el área localizada del hueso y llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material degenerativo óseo, generando de esta manera crecimiento hacia dentro de nuevo matenal óseo natural en el hueco formado.

En otros aspectos, la invención puede proveer varios materiales para su uso en los métodos de tratamiento de material óseo degenerado. Dichos materiales pueden proveerse específicamente en una combinación, tal como un kit, para mejorar la facilidad de llevar a cabo los varios métodos inventivos. De esta manera, puede caracterizarse que la invención provee un kit para su uso en el reemplazo de material óseo degenerado en un área localizada de un hueso con un material regenerativo óseo que promueve la generación de nuevo material óseo que es sustancialmente idéntico al hueso normal.

En algunas modalidades, un kit de conformidad con la invención puede comprender uno o más de una broca canulada, un alambre guia, una cánula útil, una sonda de desbridamiento, una cantidad del material regenerativo óseo adecuada para llenar un hueco en al área localizada del hueso, y un dispositivo de inyección para suministrar el material regenerativo óseo. En otras modalidades, un kit de conformidad con la invención puede comprender un instrumento para doblar adecuado para ajusfar la geometría de una sonda (es decir, cualquier dispositivo que pueda funcionar para desintegrar material óseo o de otra manera para desbridar o para apisonar o empacar un material en un hueco), para acomodar la anatomía del hueco en el área localizada del hueso. Específicamente, el dispositivo de sonda puede comprender una cabeza que está conformada para acomodar la anatomía del hueco en el área localizada del hueso. En otras palabras, la sonda puede ser predoblada a un ángulo definido (o ángulos múltiples formados por vueltas múltiples). En otras modalidades, un kit de conformidad con la invención puede comprender uno o más de un protector de tejido, obturador canulado, alambre guia, broca, cánula útil flexible, obturador de cánula útil, sonda de desbridamiento y dispositivo de succión/irrigación. Un kit puede incluir además un juego de instrucciones en cualquier forma adecuada para enseñar, ilustrar, describir o de otra manera mostrar cómo usar los varios componentes del kit para tratar a un paciente que sufre de una condición ósea degenerativa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Habiendo descrito generalmente de esta manera la invención, se hace referencia en la presente a los varios dibujos presentados con la misma, en donde: La figura 1 es una gráfica que muestra la disminución típica en la BMD (mg/cm2) de la cadera total, con relación a la edad, género y etnicidad.

La figura 2A es una micrografia electrónica de barrido de hueso normal.

La figura 2B es una micrografia electrónica de barrido de hueso osteoporótico.

Las figuras 3A-3I son imágenes radiográficas que muestran la inyección de un material regenerativo óseo en un hueco creado en el fémur proximal de un paciente en una forma medial a lateral de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 4 es una radiografía aumentada de un fémur proximal que ilustra modalidades de la invención, en donde pueden hacerse huecos llenos de varias formas y dimensiones para llenado con un material regenerativo óseo.

Las figuras 5A-5C son ilustraciones que muestran los pasos definidos de una técnica quirúrgica para reemplazar material óseo degenerado en el radio distal de un paciente de conformidad con una modalidad de la invención.

Las figuras 6A-6C ilustran los pasos definidos de una técnica quirúrgica para reemplazar material óseo degenerado en la vértebra de un paciente de conformidad con una modalidad de la invención.

Las figuras 7A-7E son imágenes de microscopía electrónica de barrido que muestran los cambios con el tiempo en un material regenerativo óseo usado como un implante de conformidad con una modalidad de la invención, dichos cambios facilitando el crecimiento hacia dentro controlado de nuevo material óseo.

La figura 8 muestra un espécimen grueso de 13 semanas en el húmero proximal de un canino después de la inserción de un injerto formado de un material regenerativo óseo de conformidad con la presente invención, y muestra la formación de hueso canceloso denso, incluso más allá de los márgenes del defecto original.

La figura 9 es una representación gráfica de un ejemplo de perfil de la BMD que puede inducirse en un área localizada de un hueso de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 10 es una gráfica que muestra la reconstrucción de hueso en un área localizada de un hueso, que muestra la alteración de la BMD de un modelo osteoporótico a un modelo sustancialmente idéntico al hueso normal.

La figura 11 es una ilustración de un instrumento protector de tejido que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 12 es una ilustración de un obturador canulado que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 13 es una ilustración de un alambre guía que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 14 es una ilustración aumentada de la punta de una broca que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 15 es una ilustración de una cánula útil flexible que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 16 es una ilustración del obturador de una cánula útil que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 17 es una ilustración de una sonda de desbridamiento que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 18 es una ilustración de un instrumento de succión/irrigación que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 19 es una ilustración de una cánula útil de 180° que puede usarse para llevar a cabo un método de conformidad con una modalidad de la invención La figura 20 es una radiografía que muestra la inserción de una sonda de desbridamiento usada en la creación de un hueco en un fémur proximal de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 21 es una radiografía que muestra un material de injerto que llena in situ un hueco formado de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 22 es una gráfica que muestra la carga pico media observada a través de pares de fémures de cadáver equiparados puestos a prueba para la resistencia a la fractura después de la formación del hueco y llenado, con un material regenerativo óseo de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 23 provee una radiografía de un fémur proximal antes de la inyección de un material regenerativo óseo en un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 24 provee una imagen de CT de la misma área del fémur proximal mostrado en la figura 23 antes de la inyección del material regenerativo óseo.

La figura 25 provee una radiografía del fémur proximal de la figura 23 intraoperatoria durante la inyección de un material regenerativo óseo de conformidad con la invención.

La figura 26 provee una radiografía del fémur izquierdo de la figura 23 a 6 semanas post-tratamiento en un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 27 provee una imagen de CT del fémur izquierdo de la figura 23 a 12 semanas post-tratamiento en un método de conformidad con una modalidad de la invención.

La figura 28 provee una imagen de CT del fémur izquierdo tratado de la figura 23 a 24 semanas post-tratamiento.

La figura 29 es una gráfica que provee datos durante el curso de hasta dos años, que muestra las puntuaciones T promedio en el cuello femoral en la cadera tratada de pacientes que fueron tratados de conformidad con ciertas modalidades de la invención.

La figura 30 es una gráfica que provee datos durante el curso de hasta dos años, que muestra puntuaciones T promedio de la cadera total en la cadera tratada de pacientes que fueron tratados de conformidad con ciertas modalidades de la invención.

La figura 31 es una gráfica que provee datos durante el curso de hasta dos años, que muestra puntuaciones T promedio del área del triángulo de Ward en la cadera tratada de pacientes que fueron tratados de conformidad con ciertas modalidades de la invención.

La figura 32 es una gráfica que provee datos durante el curso de hasta dos años, que muestra el por ciento de mejora promedio en la densidad mineral ósea (BMD) del cuello femoral en la cadera tratada de pacientes que fueron tratados de conformidad con ciertas modalidades de la presente invención, con relación a la BMD del cuello femoral de la cadera contralateral no tratada en los mismos pacientes.

La figura 33 es una gráfica que provee datos durante el curso de hasta dos años, que muestra el por ciento de mejora promedio en la densidad mineral ósea (BMD) de la cadera total en la cadera tratada de pacientes que fueron tratados de conformidad con ciertas modalidades de la presente invención, con relación a la BMD de la cadera total de la cadera contralateral no tratada en los mismos pacientes.

La figura 34 es una gráfica que provee datos durante el curso de hasta dos años, que muestra el por ciento de mejora promedio en la densidad mineral ósea (BMD) del área del triángulo de Ward en la cadera tratada de pacientes que fueron tratados de conformidad con ciertas modalidades de la presente invención, con relación a la BMD de la cadera total de la cadera contralateral no tratada en los mismos pacientes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se describirá ahora más enteramente a continuación haciendo referencia a las varias modalidades. Estas modalidades se proveen de modo que esta descripción sea detallada y completa, y transmitirá enteramente el alcance de la invención a los expertos en la técnica. Por supuesto, la invención puede describirse en muchas formas diferentes, y no debe considerarse que se limita a las modalidades expuestas en la presente; más bien, estas modalidades se proveen de modo que esta descripción satisfaga los requerimientos legales aplicables. Como se usa en la especificación, y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "la" incluyen las referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente otra cosa.

La presente invención surge del reconocimiento de la capacidad para usar varios materiales regenerativos óseos en la terapia de reemplazo de material óseo degenerativo. En particular, se ha encontrado que cuando el material óseo degenerado en un área localizada de un hueso es reemplazado por ciertos materiales regenerativos óseos, nuevo material óseo se genera en el área localizada del hueso conforme los materiales regenerativos óseos son resorbidos por el cuerpo. En forma sorprendente, se ha encontrado que incluso cuando hueso existente está en un estado de degeneración avanzado (por ejemplo, osteoporosis), se retiene la capacidad del cuerpo para formar nuevo material óseo sano que es sustancialmente idéntico al hueso normal.

Como se usa en la presente, se pretende que el término "hueso normal" o "material óseo normal" se refiera a hueso o material óseo que exhibe las características del hueso sano por una persona (de preferencia del mismo género y raza que el paciente que está siendo tratado) a la edad cuando la B D típicamente está en su pico (es decir, alrededor de 30 a 35 años de edad). En otras palabras, de conformidad con una modalidad, se ha encontrado que cuando una mújer caucásica anciana osteoporótica es tratada de conformidad con la presente invención, es posible desarrollar nuevo hueso que no es osteoporótico sino es sustancialmente idéntico (es decir, con relación a la BMD y/o la resistencia a la compresión) al hueso en la mujer caucásica promedio 30 a 35 años de edad. De hecho, dichos efectos pueden verse en ambos géneros y a través de todas las razas. De esta manera, la presente invención provee la capacidad para cambiar localmente la calidad del hueso. Más específicamente, es posible de conformidad con la invención mejorar la calidad del hueso en un área localizada de un estado degenerativo a un estado menos degenerativo, de preferencia de un estado degenerativo a un estado sustancialmente normal. En otras palabras, es posible mejorar la calidad del hueso en un área localizada, de modo que el material óseo tenga una densidad que es sustancialmente idéntica a la BMD de una persona de la misma raza y género a la edad promedio de la BMD pico (es decir, aproximadamente 30 a 35 años). Dicha área localizada puede incluir el hueso recién formado, asi como porciones circundantes del hueso que no fueron reemplazadas de conformidad con la invención.

Como se describió anteriormente, existen métodos múltiples en la técnica para evaluar la BMD, y cualquier método adecuado capaz de cuantificar la BMD en una manera significativa para identificar los estados de normalidad y degeneración, podrían usarse con relación a la presente invención. Para facilidad de entendimiento, la eficacia de los métodos inventivos se describe a lo largo de la presente descripción con relación a la puntuación T, según se evalúa mediante exploración por absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA). Este es un método bien reconocido de evaluación de la BMD. Además, puesto que las condiciones comunes de degeneración ósea pueden definirse realmente mediante la puntuación T de un paciente, los resultados de la exploración DEXA proveen una manera significativa de cuantificar los resultados de la presente invención con relación a las mejoras en la BMD. Las máquinas de exploración DEXA reportan típicamente la BMD en unidades de g/cm2. Sin embargo, debido a diferencias en los fabricantes de las máquinas, los reportes de la BMD en unidades de g/cm2 no están estandarizados. Para ayudar en la estandarización, la puntuación T puede considerarse idéntica a la BMD en mg/cm2 de acuerdo con la siguiente ecuación: Puntuación T = (BMD - BMD de referencia)/SD en donde la BMD de referencia y la desviación estándar (SD) son con relación a un paciente promedio de 30 a 35 años de edad, en donde se espera que la BMD esté en su pico, y en donde la BMD y la SD se proveen en unidades de mg/cm2. La puntuación T resultante provee una evaluación reproducible consistente de la BMD que puede usarse para proveer evidencia de los cambios en la BMD. En los Estados Unidos, la puntuación T se calcula típicamente usando una referencia de la misma raza y género. De acuerdo con los estándares de la Organización Mundial de la Salud, la puntuación T se evalúa con base en valores de referencia para mujeres caucásicas. Para facilidad de referencia, las puntuaciones T discutidas en la presente se obtuvieron mediante exploraciones DEXA usando un densitómetro óseo Hologic Delphi™ (disponible de Hologic, Inc., Danbury CT). Otros medios para caracterizar los datos de la exploración es la puntuación Z, que es el número de desviaciones estándar lejos de la media para personas de la misma edad, género y etnicidad que el paciente puesto a prueba. Sin embargo, la invención abarca también otros métodos para evaluar los incrementos en la calidad del hueso - por ejemplo, la BMD, la resistencia a la compresión o la resistencia a la fractura -, tal como podría lograrse usando uno o más métodos de prueba alternativos - por ejemplo, ultrasonido, QCT, SPA, DPA, DXR o SEXA.

En modalidades específicas, los beneficios de la invención pueden caracterizarse con base en la mejora relativa en la BMD después de que se usan uno o más de los métodos inventivos. Por "mejora relativa", se entiende la mejora en el factor de calidad del hueso (por ejemplo, BMD, resistencia a la compresión o resistencia a la fractura) con relación a la condición del área localizada del hueso antes del inicio del tratamiento de conformidad con la invención. Esta manera de caracterizar la invención puede ser independiente de que se logre un estándar deseado para definir las condiciones normales del hueso en adultos sanos jóvenes. Por ejemplo, la mejora relativa puede tomar en cuenta específicamente la mejora en la calidad del hueso para el paciente individual, y el efecto sobre la calidad de vida. Por ejemplo, un paciente con una BMD extremadamente deficiente en el fémur proximal (por ejemplo, puntuación T de -3) podría tener una calidad de vida significativamente mejorada a través de la mejora en la puntuación T de quizá 1.5 unidades. La puntuación T final de -1.5 indicaría aún un estado osteopénico, pero la mejora relativa en la calidad del hueso en el área del fémur proximal podría ser suficientemente significativa para ser indicativa de un tratamiento efectivo sin tener en cuenta de si se logra la BMD normal definida. Sin embargo, en algunas modalidades, el tratamiento efectivo puede relacionarse expresamente con la capacidad para lograr una BMD normal para el área localizada del hueso tratado.

En algunas modalidades, los métodos de la presente invención pueden describirse con relación a incrementos en la BMD, según se evidencia por los incrementos en la puntuación T (ya sea del material óseo específico que es reemplazado y el nuevo material óseo que es generado o del área localizada del hueso en general), los cuales pueden ser reproducidos por el experto en la técnica usando los métodos ya descritos en la presente. De esta manera, los beneficios de la invención pueden describirse con relación a una puntuación T mejorada, la cual puede correlacionarse con un estado de degeneración disminuido (es decir, una mejora relativa en la BMD), o con un cambio en la BMD, de modo que el hueso se clasifica como normal (es decir, no degenerativo) o con una puntuación T mayor. En algunas modalidades, la puntuación T puede ser mejorada por cuando menos 0.25 unidades, por lo menos 0.5 unidades, por lo menos 0.75 unidades, por lo menos 1.0 unidades, por lo menos 1.25 unidades, por lo menos 1.5 unidades, por lo menos 1.75 unidades, por lo menos 2.0 unidades, por lo menos 2.25 unidades, por lo menos 2.5 unidades, por lo menos 2.75 unidades o por lo menos 3.0 unidades. En algunas modalidades, la BMD puede incrementarse de modo que la puntuación T esté por lo menos a un nivel mínimo. Por ejemplo, puede incrementarse la BMD, de modo que la puntuación T sea de por lo menos -1 , por lo menos -0.75, por lo menos -0.5, por lo menos -0.25, por lo menos 0, por lo menos 0.25, por lo menos 0.5, por lo menos 0.75, por lo menos 1.0, por lo menos 1.25, por lo menos 1.5, por lo menos 1.75, por lo menos 2.0, por lo menos 2.5, por lo menos 3.0, por lo menos 4.0 o por lo menos 5.0. En otras modalidades, puede definirse que la puntuación T es mayor de -1 , lo cual puede ser indicativo de una BMD que está dentro de una escala normal aceptada. En otra modalidad, la puntuación T puede ser de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 2.0, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 1.0, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 0.5, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 2.0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.5, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 0.5, aproximadamente 0 a aproximadamente 2.0, aproximadamente 0 a aproximadamente 1.5 o aproximadamente 0 a aproximadamente 1.0. Además, el material óseo degenerado de conformidad con la invención puede describirse como hueso que tiene una puntuación T menor de -1.0, menor de aproximadamente -1.5, menor de -2.0, menor de -2.5 o menor de -3.0. La importancia de los valores anteriores es más fácilmente evidente a partir de la descripción adicional de la invención provista a continuación.

La invención como se describe en la presente podría encontrar uso con virtualmente cualquier hueso en el cuerpo de un paciente, en donde se desea una BMD mejorada. En modalidades específicas, se espera que los métodos de reemplazo se usen sólo en áreas localizadas de hueso. En otras palabras, longitudes enteras de hueso no son reemplazadas o regeneradas, sino sólo secciones o áreas discretas o localizadas de un hueso particular son reemplazadas. Los métodos se usan de preferencia en áreas localizadas de un hueso debido a que los métodos hacen uso de la capacidad natural del cuerpo para resorber los materiales regenerativos óseos que se usan, y reemplaza los materiales con hueso recién generado. En modalidades especificas, se ha encontrado que dicha regeneración ósea puede ocurrir por el crecimiento hacia dentro de material óseo a partir del material óseo circundante. Para claridad se entiende que, en ciertas modalidades, los términos "hueso" y "material óseo" pueden adoptar significados independientes. Específicamente, el término "hueso" puede referirse a la estructura anatómica total general (por ejemplo, el fémur o una vértebra), mientras que el término "material óseo" puede referirse a una pluralidad de células óseas y matrices extracelulares calcificadas que están presentes (o se generan) en y alrededor de un área localizada discreta de una estructura ósea más grande. De esta manera, en donde se remueve material óseo, el hueso completo permanece. Además, en donde se forma un hueco en un hueso, puede generarse en el mismo nuevo material óseo.

En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden llevarse a cabo particularmente en huesos que están particularmente sujetos a fractura posible en un paciente que sufre de una condición degenerativa ósea. Dicha condición degenerativa ósea puede referirse a cualquier condición que se caracterice por una pérdida de la BMD. En modalidades especificas, la condición degenerativa ósea puede referirse a osteopenia u osteoporosis. Puesto que estas condiciones pueden definirse con relación a una puntuación T dentro de una escala definida, los términos pueden usarse en la presente para referirse generalmente a la degeneración ósea sin tener en cuenta de si la degeneración surge de la resorción natural de células óseas que no es combatida suficientemente por la producción de nuevas células óseas, o si la degeneración surge de una condición separada que causa degeneración ósea como un síntoma o efecto secundario.

En modalidades específicas, los métodos inventivos pueden llevarse a cabo en hueso asociado con la articulación de la cadera. Esto puede abarcar particularmente las estructuras óseas reconocidas generalmente como el hueso de la cadera, el hueso innominado o el hueso coxal (es decir, el isquio, íleon y pubis), así como la porción proximal del fémur y la porción subtrocantérica del fémur (aunque el fémur en general es abarcado por la invención). Porciones del fémur particularmente de interés de conformidad con la invención, son la cabeza, el cuello, el trocánter mayor y el trocánter menor, así como el área reconocida como el "área de Ward" (o "triángulo de Ward"). Dichas áreas del hueso están particularmente sujetas a la fractura asociada con caídas en el anciano o fracturas atipicas.

Otros huesos que pueden tratarse de conformidad con la presente invención incluyen las vértebras y otros huesos mayores asociados con las piernas y brazos, tales como el radio, ulna, húmero, tibia y fíbula. De particular interés, además de los huesos del área de la cadera, son las vértebras, el radio distal y segmentos específicos de hueso que pueden estar sujetos a fractura atípica.

La invención hace uso de materiales regenérateos óseos específicos. Este término puede incluir varios materiales que pueden ser útiles en la regeneración de hueso o material óseo, en particular materiales que pueden ser llenados también en un hueco y promover el crecimiento hacia dentro de nuevo material óseo en el hueco llenado. De esta manera, en algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede caracterizarse como un material de relleno óseo. De preferencia, el material regenerativo óseo incluye una proporción sustancial de material que es resorbible por el cuerpo del mamífero. Por ejemplo, el material regenerativo óseo puede comprender por lo menos 40%, por lo menos 50% en peso, por lo menos 60% en peso, por lo menos 70% en peso, por lo menos 80% en peso o por lo menos 90% en peso de materiales que son resorbibles por el cuerpo del mamífero. Además, es preferible que el material se resorba a una velocidad sustancialmente similar a la velocidad de crecimiento hacia dentro del nuevo material óseo. En algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede incluir un contenido de material que no sea fácilmente resorbible, pero que sea de otra manera compatible con la formación de nuevo material óseo (por ejemplo, que pueda ser absorbido en la estructura del hueso, incluyendo el material óseo recién generado).

En ciertas modalidades, el material regenerativo óseo puede ser un material que sea reconocido como un material osteoconductor u osteoinductor. Por el término "osteoinductor" se entiende materiales que llevan a una mitogénesis de células mesenquimáticas perivasculares no diferenciadas, llevando a la formación de células osteoprogenitoras (es decir, células con la capacidad para formar nuevo hueso o material óseo). Por el término "osteoconductor" se entiende materiales que facilitan la incursión de vasos sanguíneos y la formación de nuevo hueso o material óseo en una estructura enrejada pasiva definida. Varios compuestos, minerales, proteínas, y similares son conocidos por exhibir actividad osteoinductora, osteoconductora, osteogénica, osteopromotora u osteofílica. Por consiguiente, dichos materiales pueden ser útiles de conformidad con la presente invención.

En particular, los siguientes son ejemplos no limitativos de materiales que pueden usarse por su capacidad osteoinductora u osteoconductora de conformidad con la presente invención: matriz ósea desmineralizada (DBM), proteínas morfogenéticas óseas (BMPs), factores de crecimiento transformantes (TGFs), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento tipo insulina (IGFs), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFs), factores de crecimiento epidérmicos (EGFs), factores de crecimiento endotelial vascular (VEGFs), péptidos, mineral óseo anorgánico (ABM), factores de permeabilidad vasculares (VPFs), moléculas de adhesión celular (CAMs), aluminato de calcio, hidroxiapatita, hidroxiapatita coralina, alúmina, zirconia, silicatos de aluminio, fosfato de calcio, fosfato tricálcico, brushita (dihidrato de fosfato dicálcico), fosfato tetracálcico, fosfato octacálcico, sulfato de calcio, fumarato de polipropileno, carbón pirolitico, vidrio bioactivo, titanio poroso, aleación porosa de níquel-titanio, tantalio poroso, perlas sinterizadas de cobalto-cromo, cerámica, colágena, hueso autólogo, hueso alogénico, hueso xenogénico, coralina, y derivados o combinaciones de los mismos, u otros materiales mixtos biológicamente producidos que contienen calcio o elementos estructurales de hidroxiapatita.

Los anteriores pueden usarse como el material regenerativo óseo o como un aditivo en una composición específica de material regenerativo óseo.

En modalidades especificas, el material regenerativo óseo usado en particular en la presente invención puede ser un material que comprenda sulfato de calcio, y puede comprender ingredientes adicionales, según se desee. El sulfato de calcio puede ser específicamente hemihidrato de sulfato de a-calcio, hemihidrato de sulfato de ß-calcio, dihidrato de sulfato de calcio, o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, en particular en donde el sulfato de calcio se combina con otros materiales, la composición de sulfato de calcio puede proveerse como una solución acuosa o suspensión acuosa espesa, la cual puede incluir agua y, opcionalmente, uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de sales inorgánicas y agentes tensoactivos tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, EDTA, sulfato de amonio, acetato de amonio y acetato de sodio. El sulfato de calcio puede incluir además ingredientes adicionales, que incluyen cualquiera de los materiales osteoinductores u osteoconductores descritos en la presente, así como catalizadores útiles para acelerar la reacción del hemihidrato de sulfato de calcio con el dihidrato de sulfato de calcio, plastificadores, o agentes biológicamente activos.

En algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede incluir específicamente fosfato de calcio. En particular, el material puede comprender sulfato de calcio y fosfato de calcio. El fosfato de calcio puede estar en la forma de un material biocerámíco que se describe tiene una geometría o forma especifica, tal como pellas, gránulos, cuñas, bloques o discos de varios tamaños. Ejemplos no limitativos de fosfato de calcio que pueden usarse de conformidad con la invención incluyen hidroxiapatita, fosfato tricálcico (por ejemplo, fosfato a-tricálcico, fosfato ß-tricálcico), fosfato tetracálcico, fosfato dicálcico anhidro, monohidrato de fosfato monocálcico, dihidrato de fosfato dicálcico, fosfato heptacálcico, fosfato octacálcico, pirofosfato de calcio, oxiapatita, metafosfato de calcio, carbonatoapatita, dalita, y combinaciones o mezclas de los mismos. En modalidades específicas, el fosfato de calcio es fosfato a-tricálcico, fosfato ß-tricálcico, o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, puede ser útil que el fosfato de calcio esté presente en dos o más formas que puedan llevar a la formación de brushita, tales como fosfato tricálcico y monohidrato de fosfato de calcio.

En ciertas modalidades preferidas, el material regenerativo óseo usado en la presente invención puede comprender sulfato de calcio, fosfato de calcio y un material de materia en partículas tal como gránulos de fosfato tricálcico, o un material osteoinductor u osteoconductor particularizado adicionalmente, tal como matriz ósea desmineralizada (DBM). Ejemplos específicos de materiales que pueden ser particularmente útiles de conformidad con la invención, son los materiales disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales PRO-DENSE® y PRO-STIM® (Wright Medical Technology, Inc., Arlington, Tenn.). Aunque dichos materiales son particularmente útiles para llevar a cabo la invención, otros materiales que son útiles en aplicaciones óseas pueden ser útiles en ciertas modalidades de la invención. Aunque sin desear que sea limitado por la teoría, se cree que los materiales que exhiben propiedades regenerativas óseas pueden proveer resultados más ventajosos en varias modalidades, en particular materiales que exhiben un perfil multifasico, como se describe de otra manera en la presente. Ejemplos de otros materiales que pueden ser útiles en ciertas modalidades de la invención, incluyen aquellos conocidos bajo los nombres OSTEOSET®, MIIG®X3, CELLPLEX®, ALLOMATRIX®, ALLOMATRIX® RCS, IGNITE®, ACTIFUSE® CE -OSTETIC®, GENEX®, PROOSTEON® 500R, BONEPLAST®, CERAMENT® a-BSM®, CONDUIT® TCP, ?-BSM®, ß-BSM®, EQUIVABONE®, CARRIGEN®, MASTERGRAFT®, NOVABONE®, PERIOGLAS®, condromiméticos, VITOSS®, llenador de huecos óseos PLEXUR®, BONESOURCE® BVF, HYDROSET®, masilla de fraguado rápido NORIAN® SRS®, masilla de fraguado rápido NORIAN® CRS®, ALLOFUSE®, masilla INTERGRO® DBM, OPTEFORM®, OPTEFIL®, OPTECURE®, ACCELL® 100, ACCELL® CONNEXUS®, ACCELL® EV03®, OPTIUM DBM®, masilla PROGENIX® DBM, OSTEOFIL® DBM, DBX®, GRAFTON®, GRAFTON PLUS®, matriz ósea desmineralizada PUROS®, injerto de hueso INFUSE®, OP-1®, OSTEOCEL®, matriz TRINITY™ y TRINITY REVOLUTION™. Varias modalidades de materiales regenérateos óseos que pueden usarse de conformidad con la invención, son aquellas descritos en la patente de E.U.A. No. 6,652,887; patente de E.U.A. No. 7,211 ,266; patente de E.U.A. No. 7,250,550; patente de E.U.A. No. 7,371 ,408; patente de E.U.A. No. 7,371 ,409; patente de E.U.A. No. 7,371 ,410; patente de E.U.A. No. 7,507,257; patente de E.U.A. No. 7,658, 768; y la solicitud de patente de E.U.A. publicación No. 2007/0059281 , cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.

En algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede estar en la forma de una composición de materia en partículas que se endurece o fragua tras el mezclado con una solución acuosa. Dichas composiciones pueden incluir una o más formas de sulfato de calcio y una o más formas de fosfato de calcio. De preferencia, la composición puede incluir por lo menos una forma de sulfato de calcio y por lo menos dos formas de fosfato de calcio. Específicamente, la composición puede incluir un polvo de hemihidrato de sulfato de calcio (en lo sucesivo "CSH") y una mezcla de fosfato de calcio que forma brushita que comprende polvo de monohidrato de fosfato monocálcico (en lo sucesivo "MCPM"), y un polvo de fosfato ß-tricálcico (en lo sucesivo "ß-TCP").

Dicha composición de materia en partículas puede ser útil para formar un material regenerativo óseo que comprende dihidrato de sulfato de calcio (en lo sucesivo "CSD"), el cual es el producto de la reacción entre el CSH y el agua. El componente CSD puede conferir buena resistencia mecánica al material regenerativo óseo, estimular el crecimiento del hueso, y provee una velocidad de resorción relativamente rápida in vivo, de modo que una estructura porosa en el material regenerativo óseo se crea rápidamente tras la implantación. De esta manera, el componente CSD puede ser reemplazado rápidamente con crecimiento hacia dentro de tejido óseo en el sitio de implante.

Los dos componentes de fosfato de calcio pueden reaccionar para formar brushita tras el mezclado con una solución acuosa. La presencia de la brushita en el material regenerativo óseo puede retardar la velocidad de resorción del material regenerativo óseo en comparación con una composición que comprende sólo CSD. De esta manera, el uso de dicho material regenerativo óseo bifásico puede proveer una velocidad de resorción doble definida por el componente CSD y el componente de brushita.

Además de una velocidad de resorción más lenta, el uso de dicha composición de materia en partículas como un material regenerativo óseo en la presente invención puede proveer alta resistencia mecánica, buenas características de manejo, y un tiempo de fraguado razonable. Además, dicho material regenerativo óseo es particularmente útil para producir hueso de alta calidad cuando se usa de conformidad con la invención.

En algunas modalidades, el polvo de CSH puede tener una granulometría bimodal - es decir, una granulometría caracterizada por dos picos en una gráfica de tamaño de partícula contra el porcentaje en volumen de partículas de cada tamaño, aunque otras granulometrías son contempladas por la invención. Por ejemplo, la granulometría bimodal del polvo de CSH puede ser caracterizada por aproximadamente 30 a aproximadamente 60 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.0 mieras, y aproximadamente 40 a aproximadamente 70 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mieras, con base en el volumen total del polvo de CSH. En otra modalidad, la granulometría bimodal comprende aproximadamente 40 a aproximadamente 60 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 mieras, y aproximadamente 40 a aproximadamente 60 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mieras. El tamaño de partícula medio del polvo de CSH es de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mieras, más preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 mieras, y muy preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mieras.

Una composición de materia en partículas útil en un material regenerativo óseo útil de conformidad con la invención, comprende de preferencia un polvo de CSH en una cantidad de por lo menos 50 por ciento en peso con base en el peso total de la composición de materia en partículas. En otras modalidades, un material regenerativo óseo de conformidad con la invención puede comprender un polvo de CSH en una cantidad de por lo menos 60 por ciento en peso, por lo menos 65 por ciento en peso, por lo menos 70 por ciento en peso, por lo menos 75 por ciento en peso, por lo menos 80 por ciento en peso, por lo menos 85 por ciento en peso o por lo menos 90 por ciento en peso. En otras modalidades, el polvo de CSH puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 50 por ciento en peso a aproximadamente 99 por ciento en peso, aproximadamente 60 por ciento en peso a aproximadamente 98 por ciento en peso, aproximadamente 65 por ciento en peso a aproximadamente 95 por ciento en peso, aproximadamente 70 por ciento en peso a aproximadamente 95 por ciento en peso o aproximadamente 70 por ciento en peso a aproximadamente 90 por ciento en peso.

El CSH es de preferencia hemihidrato de sulfato de a-calcio, el cual exhibe mayor resistencia mecánica en comparación con la forma beta tras el fraguado para formar CSD. La presencia de CSD en el material regenerativo óseo usado en la invención puede contribuir a la generación rápida de material óseo. El polvo de CSH puede obtenerse mediante el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 2,616,789, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. El polvo de CSH puede incluir otros componentes, tales como un catalizador capaz de catalizar la conversión de CSH a la forma de dihidrato, haciendo de esta manera que el material regenerativo óseo obtenido del mismo fragüe más rápidamente. Ejemplos de catalizadores incluyen cristales de dihidrato de sulfato de calcio (disponibles de U.S. Gypsum), en particular CSD recubierto con sacarosa (disponible de VWR Scientific Products). Un procedimiento de estabilización de los cristales de dihidrato mediante recubrimiento con sacarosa, se describe en la patente de E.U.A. No. 3,573,947, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Otros ejemplos no limitativos de catalizadores que podrían usarse incluyen sulfatos y sulfuros de metal alcalino (por ejemplo, sulfato de potasio, sulfato de sodio y sulfuro de calcio - incluyendo los hidratos de los mismos). El catalizador puede estar presente en una cantidad de hasta 1.0 por ciento en peso, con base en el peso total de la composición de materia en partículas. En algunas modalidades, la composición de materia en partículas incluye aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.5 por ciento en peso del catalizador, más típicamente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.3 por ciento en peso. Pueden usarse mezclas de dos o más catalizadores.

La porción de fosfato de calcio de la composición de materia en partículas útil en un material regenerativo óseo de conformidad con la invención, puede comprender un polvo de MCPM (Ca(H2PO4)2H20) y un polvo de ß-TCP (Ca3(P04)2)- Como es entendido en la técnica, el producto de reacción principal de MCPM, ß-TCP y agua es la brushita, de otra manera conocida como dihidrato de fosfato dicálcico (CaHP04.2H20) (DCPD). Los polvos que forman brushita pueden participar también en otras reacciones que resultarían en la formación de ciertos fosfatos de calcio con una mayor estabilidad termodinámica que el DCPD, tales como la hidroxiapatita, el fosfato octacálcico, y similares. Una cierta cantidad del polvo de ß-TCP puede permanecer también sin reaccionar. El polvo de ß-TCP puede tener un tamaño de partícula medio menor de aproximadamente 20 mieras. Típicamente, el polvo de ß-TCP tendrá un tamaño de partícula medio de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 20 mieras. La porción de polvo de ß-TCP de la composición de materia en partículas puede tener una granulometria bimodal caracterizada por aproximadamente 30 a aproximadamente 70 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 6.0 mieras, y aproximadamente 30 a aproximadamente 70 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 mieras, con base en el volumen total del polvo de fosfato ß-tricálcico. En una modalidad, el polvo de ß-TCP tiene una granulometría bimodal caracterizada por aproximadamente 50 a aproximadamente 65 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.5 mieras, y aproximadamente 35 a aproximadamente 50 por ciento en volumen de partículas que tienen un modo de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 mieras, con base en el volumen total del polvo de fosfato ß-tricálcico.

Se pretende que la referencia al MCPM abarque el fosfato monocálcico (MCP), el cual es simplemente la forma anhidra de MCPM que libera el mismo número de iones de ácido fosfórico y calcio en solución. Sin embargo, si se usa MCP en lugar de MCPM, puede ser necesario incrementar la cantidad de agua usada para formar el material regenerativo óseo para dar razón de la molécula de agua que falta del MCP (si se desea producir precisamente el mismo producto de disolución formado cuando se usa MCPM).

La presencia del componente de brushita puede retardar la resorción in vivo del material regenerativo óseo en comparación con un sulfato de calcio. A su vez, la velocidad de resorción más lenta puede permitir que el material regenerativo óseo provea soporte estructural por periodos más largos.

Un material regenerativo óseo como se describió anteriormente puede ser particularmente útil de conformidad con la invención, ya que puede llegar a ser una matriz altamente porosa de material de fosfato de calcio después de que es administrado in vivo debido a la resorción relativamente rápida del componente de sulfato de calcio de la mezcla. La matriz porosa restante de fosfato de calcio provee andamiaje excelente para el crecimiento hacia dentro de hueso durante el proceso de curación natural.

La cantidad de polvo de MCPM y polvo de ß-TCP presente en la composición de materia en partículas puede variar, y depende principalmente de la cantidad de brushita deseada en el cemento sustituto del injerto de hueso. La composición de fosfato de calcio que forma brushita (es decir, la cantidad combinada de polvos de MCPM y ß-TCP) puede estar presente a una concentración de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 por ciento en peso, con base en el peso total de la composición de materia en partículas. En otras modalidades, la composición de fosfato de calcio que forma brushita puede estar presente a una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 por ciento en peso, aproximadamente 10 a aproximadamente 20 por ciento en peso, aproximadamente 12 a aproximadamente 18 por ciento en peso o aproximadamente 15 por ciento en peso. Las cantidades relativas de MCPM y ß-TCP pueden seleccionarse con base en su relación estequiométrica equimolar en la reacción que forma brushita. En una modalidad, el polvo de MCPM puede estar presente a una concentración de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 por ciento en peso, con base en el peso total de la composición de materia en partículas, y el ß-TCP puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3.72 a aproximadamente 8.67 por ciento en peso.

La composición de materia en partículas puede incluir también un contenido de gránulos, partículas o polvo como se describe de otra manera en la presente. En modalidades especificas, la composición puede incluir una pluralidad de gránulos de ß-TCP que tienen un tamaño de partícula medio mayor que el tamaño de partícula medio del polvo de ß-TCP. Los gránulos de ß-TCP tienen típicamente un tamaño de partícula medio de aproximadamente 75 a aproximadamente 1 ,000 mieras, aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mieras, o aproximadamente 180 a aproximadamente 240 mieras. Los gránulos sirven para reducir adicionalmente la velocidad de resorción del cemento sustituto del injerto de hueso, y contribuye a la formación del andamio. Los gránulos de ß-TCP pueden estar presentes a una concentración de hasta 20 por ciento en peso, con base en el peso total de la composición de materia en partículas. En otras modalidades, los gránulos de ß-TCP pueden estar presentes a una concentración de hasta 15 por ciento en peso o hasta 12 por ciento en peso, con base en el peso total de la composición. Los gránulos son particularmente útiles para proveer una tercera fase (como se describe más enteramente en la presente con relación a los materiales trifásicos), que exhibe resorción más lenta que los materiales restantes usados en la composición regenerativa ósea (por ejemplo, en comparación con la fase de sulfato de calcio y la fase de brushita descritas anteriormente).

El componente acuoso que se mezcla con la composición de materia en partículas para formar un material regenerativo óseo útil de conformidad con la invención, puede seleccionarse para proveer la composición con una consistencia y tiempo de fraguado o endurecimiento deseado. Típicamente, la solución acuosa se provee en una cantidad necesaria para lograr una relación de masa de liquido a polvo (L/P) de por lo menos 0.2, por lo menos 0.21 o por lo menos 0.23. Una escala de relación de L/P preferida es aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.3 o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.25. Ejemplos de componentes acuosos adecuados incluyen agua (por ejemplo, agua estéril), y soluciones de los mismos. Opcionalmente, un material regenerativo óseo de conformidad con la invención puede incluir uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, EDTA, sulfato de amonio, acetato de amonio y acetato de sodio. En una modalidad preferida, la solución de mezclado acuosa usada es una solución salina o una solución salina regulada en su pH con fosfato. Un ejemplo de solución acuosa es solución salina de NaCI a 0.9% disponible de Baxter International (Deerfield, III ), y otras. La solución acuosa puede incluir uno o más compuestos que contienen ácido carboxilico orgánicos o inorgánicos (en lo sucesivo ácidos carboxílicos o compuestos de ácido carboxilico), los cuales pueden contener o pueden no contener un grupo hidroxilo en el carbono alfa, opcionalmente titulado a un pH neutro usando una base adecuada (por ejemplo, neutralizado a un pH de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5 usando una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio), el cual puede alterar la demanda de agua, fluidez y/o viscosidad del material regenerativo óseo tras el mezclado. Ejemplos de ácidos carboxilicos incluyen acido glicólico y ácido láctico. Los ácidos carboxilicos preferidos tienen un grupo ácido carboxilico individual, 1 a 10 átomos de carbono en total (por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono que incluyen el carbono del carbonilo), y 0 a 5 grupos hidroxilo (por ejemplo, 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5) unidos a la cadena de carbonos. En una modalidad, la solución de mezclado es una solución 0.6M de ácido glicólico neutralizada a un pH de 7.0 usando NaOH. La referencia al compuesto de ácido carboxilico en la presente abarca las formas de sal y de ácido libre. El ácido carboxilico puede ser neutralizado a un pH de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5 en solución usando, por ejemplo, una base de metal alcalino, y entonces aislado como un polvo cristalino por evaporación del solvente (por ejemplo, agua). El polvo cristalino se aisla típicamente en forma de una sal, tal como una forma de sal de metal alcalino (por ejemplo, sales de litio, sodio o potasio). Ejemplos de polvos cristalino secos de un ácido carboxilico, en forma de sal, incluyen glicolato de sodio, glicolato de potasio, lactato de sodio y lactato de potasio. La sal de ácido carboxilico pulverizado puede añadirse a cualquiera de los otros ingredientes en forma de polvo que en conjunto forman la porción de materia en partículas del material regenerativo óseo, tales como el componente CSH o cualquiera de los componentes de fosfato de calcio. Sin embargo, en ciertas modalidades, el ácido carboxílico pulverizado se almacena en un contenedor separado, de modo que pueda ser reconstituido con la solución acuosa antes de que se mezcle la solución con los componentes de materia en partículas restantes de la composición.

Un material regenerativo óseo útil de conformidad con la invención, puede incluir uno o más aditivos que pueden seleccionarse de cualquiera de los materiales individuales descritos en la presente. Los aditivos pueden estar en una forma de polvo, líquido o sólido, y pueden ser mezclados o encapsulados por el material regenerativo óseo. Ejemplos de aditivos adecuados para su uso en la invención, incluyen catalizadores (tales como partículas de dihidrato de sulfato de calcio recubiertas de sacarosa), hojuelas de hueso canceloso, sales (por ejemplo, cloruro, cloruro de potasio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, EDTA, sulfato de amonio, acetato de amonio y acetato de sodio), plastificadores que pueden alterar la consistencia y el tiempo de fraguado de la composición (por ejemplo, glicerol y otros polioles, alcohol vinílico, ácido esteárico, ácido hialurónico, derivados de celulosa y mezclas de los mismos, que incluyen alquilcelulosas tales como metílhidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, butirato-acetato de celulosa, y mezclas o sales de los mismos), y cualquier "agente biológicamente activo" (es decir, cualquier agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezcla que provea cierto efecto farmacológico que pueda demostrarse in vivo o in vitro), en particular cualquier agente que sea reconocido como un agente anti-osteopénico o agente anti-osteoporótico. Agentes farmacológicos específicos pueden incluir medicamentos para tratar la osteoporosis, tales como bisfosfonatos, inhibidores de RANKL, inhibidores de la bomba de protones, terapias hormonales y SERM's, teriparatida y rPTH. Otros ejemplos de agentes biológicamente activos incluyen, pero no están limitados a, péptidos, proteínas, enzimas, fármacos de pequeña molécula, colorantes, lípidos, nucleósidos, olígonucleótidos, polinucleótidos, ácidos nucleicos, células, virus, liposomas, microparticulas y micelas. Incluyen agentes que producen un efecto localizado o sistémíco en un paciente. Otros ejemplos de agentes biológicamente activos incluyen antibióticos, agentes quimioterapéuticos, plaguicidas (por ejemplo, agentes antimicóticos y agentes antiparasitarios), antivirales, agentes antiinflamatorios y analgésicos. Ejemplos de antibióticos incluyen ciprofloxacina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, cefalosporinas, aminoglucósidos (por ejemplo, tobramicina, kanamicina, neomicina, eritromicina, vancomicina, gentamicina y estreptomicina), bacitracina, rifampicina, N-dimetilrífampicina, cloromicetina, y derivados de los mismos. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen cis-platino, 5-fluorouracilo (5-FU), taxol y/o taxotere, ifosfamida, metotrexato y clorhidrato de doxorrubicina. Ejemplos de analgésicos incluyen clorhidrato de lidocaína, bipivacaína y fármacos antiinflamatorios no esteroidales tales como ketorolaco trometamina. Ejemplos de antivirales incluyen ganciclovir, zidovudina, amantidina, vidarabina, ribaravina, trifluridina, aciclovir, didesoxiuridina, anticuerpos para componentes virales o productos génicos, citocinas e interleucinas. Un ejemplo de agente antiparasitario es la pentamidina. Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen alfa-1 -antitripsina y alfa-1 -antiquimiotripsina. Agentes antimicóticos útiles incluyen diflucan, ketoconazol, nistatina, griseofulvina, micostatina, miconazol, y sus derivados como se describe en la patente de E.U A. No. 3,717,655, cuyas enseñanzas enteras se incorporan en la presente como referencia; bisdiguanidas tales como clorhexidina; y más particularmente compuestos de amonio cuaternario tales como bromuro de domifeno, cloruro de domifeno, fluoruro de domifeno, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de decualinio, el isómero cis de cloruro de 1-(3-cloralil)-3,5,7-triaza-1-azoniaadamantano (disponible comercialmente de Dow Chemical Company bajo el nombre comercial Dowicil 200) y sus análogos, como se describe en la patente de E.U A. No. 3,228,828, cuyas enseñanzas enteras se incorporan en la presente como referencia, bromuro de cetiltrimetilamonio, asi como cloruro de benzetonio y cloruro de metilbenzetonio, tal como se describe en las patentes de E.U A. Nos. 2,170,111 ; 2,115,250; y 2,229,024, cuyas enseñanzas enteras se incorporan en la presente como referencia; carbanilidas y salicilanilidas tales como 3,4,4'-triclorocarbanilida y 3,4,5-tribromosalicilanilida; hidroxidifenilos tales como diclorofeno, tetraclorofeno, hexaclorofeno y éter de 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilo; y antisépticos organometálicos y de halógeno tales como piritiona de zinc, sulfadiazina de plata, uracilo de plata, yodo, y los yodóforos derivados de agentes tensoactivos no iónicos, tal como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 2,710,277 y 2,977,315, cuyas enseñanzas enteras se incorporan en la presente como referencia, y polivinilpirrolidona tal como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 2,706,701 , 2,826,532 y 2,900,305, cuyas enseñanzas enteras se incorporan en la presente como referencia. Factores de crecimiento útiles incluyen cualquier producto celular que module el crecimiento o la diferenciación de otras células, en particular células progenitoras de tejido conectivo. Los factores de crecimiento que pueden usarse de conformidad con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, factores de crecimiento de fibroblastos (por ejemplo, FGF-1 , FGF-2, FGF- ); factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que incluye PDGF-AB, PDGF-BB y PDGF-AA; proteínas morfogenéticas óseas (BMPs), tales como cualquiera de BMP-1 a BMP-18; proteínas osteogénicas (por ejemplo, OP-1 , OP-2 u OP-3); factor alfa de crecimiento transformante, factor ß de crecimiento transformante (por ejemplo, ß1 , ß2 o ß3); proteínas de mineralización de LIM (LMPs); factor inductor osteoide (OIF); angiogenina(s); endotelinas; factores de diferenciación del crecimiento (GDF's); AD P- ; endotelinas; factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento de queratinocitos; osteogenina (proteína morfogenética ósea 3); factores de crecimiento de unión a heparina (HBGFs) tales como HBGF-1 y HBGF-2; la familia de proteínas hedgehog que incluyen hedgehog indiana, sónica y del desierto; interleucinas (IL) que incluyen IL-1 a IL-6; factores estimuladores de colonias (CSF) que incluyen a CSF-1 , G-CSF y GM-CSF; factores de crecimiento epiteliales (EGFs); y factores de crecimiento tipo insulina (por ejemplo, IGF-I y -II); matriz ósea desmineralizada (DBM); citocinas; osteopontina; y osteonectina, que incluye cualquier isoforma de las proteínas anteriores. El agente biológicamente activo puede ser también un anticuerpo. Anticuerpos adecuados incluyen, a manera de ejemplo, STRO-1 , SH-2, SH-3, SH-4, SB-10, SB-20, y anticuerpos para fosfatasa alcalina. Dichos anticuerpos se describen en Haynesworth et al., Bone (1992), 13: 69-80; Bruder, S. et al., Trans Ortho Res Soc (1996), 21 :574; Haynesworth, S. E., et al., Bone (1992), 13: 69-80; Stewart, K., et al., J Bone iner Res (1996), 11 (Supl ): S142; Flemming J E, et al., en "Embryonic Human Skin Developmental Dynamics", 212: 1 19-132, (1998); y Bruder S P, et al., Bone (1997), 21 (3): 225-235, cuyas enseñanzas enteras se incorporan en la presente como referencia. Otros ejemplos de agentes biológicamente activos incluyen aspirado de médula ósea, concentrado de plaquetas, sangre, hueso de aloinjerto, hojuelas de hueso canceloso, hojuelas derivadas sintéticamente o derivadas naturalmente de minerales tales como fosfato de calcio o carbonato de calcio, células madre mesenquimáticas, y trozos, fragmentos y/o pellas de sulfato de calcio. Aditivos, en particular aditivos farmacológicos, más particularmente aditivos anti-osteoporóticos, pueden estar presentes en una forma sólida que se mezcla en el material regenerativo óseo o se pone en el hueco del hueso y es encapsulado por el material regenerativo óseo. Las terapias farmacológicas pueden ser elución, disolución, desintegración o evaporación del material regenerativo óseo.

Un material regenerativo óseo útil en los métodos de la presente invención, puede formarse mediante una variedad de métodos que dependen de la naturaleza exacta de la composición. En algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede estar en forma de una materia en partículas que podría ser empacada en un hueco formado en un hueso. En otras modalidades, el material regenerativo óseo puede ser una forma fluida inyectable que puede prepararse mezclando una composición de materia en partículas, tal como se describió anteriormente, con una solución acuosa como se describe en la presente, usando técnicas y aparatos de mezclado manual o mecánico conocidos en la técnica. Específicamente, los componentes pueden mezclarse a presión atmosférica o abajo de la misma (por ejemplo, bajo vacío), y a una temperatura que no resulte en la congelación del componente acuoso de la mezcla, o evaporación significativa. Después del mezclado, la composición homogénea tiene típicamente una consistencia tipo pasta inyectable, aunque la viscosidad y fluidez de la mezcla puede variar, dependiendo de los aditivos en la misma. El material regenerativo óseo puede ser transferido a un dispositivo de suministro, tal como una jeringa, e inyectado en el hueco creado. En algunas modalidades, el material puede ser inyectado a través de una aguja de calibre 11 a 16 hasta, por ejemplo, 10 cm de largo.

En ciertas modalidades, la naturaleza del material regenerativo óseo puede caracterizarse con relación a escalas de la fuerza de inyección en las cuales el material puede ser inyectado. En varias modalidades, el material puede tener una fuerza de inyección de hasta 1 ,200 N, hasta 1 ,000 N, hasta 800 N, hasta 600 N, hasta 500 N o hasta 400 N. En otras modalidades, las escalas de la fuerza de inyección pueden ser de aproximadamente 1 N a aproximadamente 1 ,200 N, aproximadamente 2 N a aproximadamente 1 ,000 N, aproximadamente 3 N a aproximadamente 800 N, aproximadamente 4 N a aproximadamente 700 N, aproximadamente 5 N a aproximadamente 660 N, aproximadamente 10 N a aproximadamente 660 N, o aproximadamente 10 N a aproximadamente 330 N.

En modalidades específicas, un material regenerativo óseo útil de conformidad con la invención puede ser uno que fraguará generalmente, como se define mediante la prueba de goteo de la aguja de Vicat expuesta a continuación, en aproximadamente 3 a aproximadamente 25 minutos, más preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos. El material regenerativo óseo alcanzará de preferencia una dureza comparable a o mayor que el hueso, dentro de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos. El fraguado del material puede ocurrir en una variedad de ambientes, que incluyen aire, agua, in vivo, y bajo cualquier número de condiciones in vitro.

Un material regenerativo óseo endurecido útil de conformidad con la invención, exhibe de preferencia disolución compleja con un andamio poroso a uto-forma ble, y ciertas propiedades de resistencia mecánica, en particular como se caracteriza mediante la resistencia a la tracción diametral y la resistencia a la compresión. Por ejemplo, el material puede exhibir una resistencia a la tracción diametral de por lo menos 4 MPa después de la curación por una hora en aire ambiente después de la preparación del material para estar en un estado para suministro, más preferiblemente una resistencia a la tracción diametral de por lo menos 5 MPa, más preferiblemente por lo menos 6 MPa. Además, el material regenerativo óseo puede exhibir una resistencia a la tracción diametral de por lo menos 8 MPa después de la curación por 24 horas en aire ambiente después de la preparación del material para suministro, más preferiblemente una resistencia a la tracción diametral de por lo menos 9 MPa después de la curación por 24 horas, y muy preferiblemente por lo menos 10 MPa.

Un material regenerativo óseo útil en la presente invención exhibe también un alto nivel de resistencia a la compresión, tal como una resistencia a la compresión de por lo menos 15 MPa después de la curación por una hora en aire ambiente después de la preparación del material para suministro, más preferiblemente una resistencia a la compresión de por lo menos 40 MPa. Además, las modalidades preferidas del material regenerativo óseo pueden exhibir una resistencia a la compresión de por lo menos 50 MPa después de la curación por 24 horas en aire ambiente después de la preparación del material para suministro, más preferiblemente una resistencia a la compresión de por lo menos 80 MPa.

En ciertas modalidades, la resistencia del material regenerativo óseo endurecido puede incrementarse a través de la adición de varios materiales. Aunque la invención abarca cualquier material reconocido en la técnica para incrementar una de la resistencia a la compresión y la resistencia a la tracción, o ambas, particularmente útiles pueden ser modalidades que incorporan uno o más materiales fibrosos. De esta manera, la invención abarca específicamente materiales mixtos de fibras del material regenerativo óseo.

Los materiales mixtos de fibras útiles en la invención pueden incluir particularmente fibras de polímero biodegradables. Dichas fibras no sólo pueden proveer propiedades de resistencia incrementada para el material regenerativo óseo, sino pueden proveer también suministro sostenido de uno o más de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente (por ejemplo, factores de crecimiento, antibióticos, etc.), puesto que el agente activo puede mezclarse con el polímero antes de la formación de las fibras, y el agente activo será liberado lentamente in vivo conforme las fibras se biodegradan. En otras modalidades, pueden usarse también fibras no biodegradables, aunque es preferible para cualquier fibra no biodegradable que sea de naturaleza inerte. Ejemplos no limitativos de materiales que se ha mostrado son útiles como fibras para incrementar la resistencia de un material regenerativo óseo, incluyen ácido poli(L-láctico) (PLLA), tereftalato de polietileno (PET) (por ejemplo, suturas MERSILENE®), polietileno, poliéster (por ejemplo, FIBERWIRE®), poliglecaprona (por ejemplo, MONOCRYL®), ácido poliglicólico y polipropileno. De hecho, el experto en la técnica con el beneficio de la presente descripción seria capaz de reconocer incluso otro material que pudiera proveerse en forma de fibras o de otra manera que incremente la resistencia del material regenerativo óseo usado de conformidad con la presente invención.

Las fibras usadas para incrementar la resistencia del material regenerativo óseo pueden tener varios tamaños. De preferencia, las fibras usadas en varias modalidades pueden tener un diámetro promedio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm, aproximadamente 2 pm a aproximadamente 75 pm, aproximadamente 3 pm a aproximadamente 50 pm, aproximadamente 4 pm a aproximadamente 40 pm, o aproximadamente 5 pm a aproximadamente 25 pm. Dichas fibras tienen además de preferencia una longitud promedio de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 1 ,000 pm, aproximadamente 150 pm a aproximadamente 900 pm, aproximadamente 200 pm a aproximadamente 800 pm, o aproximadamente 250 pm a aproximadamente 750 pm.

Las fibras usadas para incrementar la resistencia del material regenerativo óseo pueden incluirse también en varias concentraciones. Específicamente, las fibras pueden comprender aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.25% a aproximadamente 9%, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8%, aproximadamente 0.75% a aproximadamente 7%, aproximadamente 1% a aproximadamente 6%, o aproximadamente 1.5% a aproximadamente 5% en peso del material regenerativo óseo.

De preferencia, las fibras se añaden a una concentración de modo que incrementen apreciablemente la resistencia del material regenerativo óseo en comparación con el material sin algún aditivo de fibra. Específicamente, las fibras pueden añadirse en una cantidad que incremente la resistencia a la tracción del material regenerativo óseo por cuando menos 5%, por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20% o por lo menos 25%. Asimismo, la adición del componente de fibras puede incrementar la resistencia a la compresión por cuando menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25% o por lo menos 30%.

En algunas modalidades, la adición del componente de fibras puede hacer que el material regenerativo óseo incremente su viscosidad, lo cual puede reducir la inyectabilidad del material. Para superar este incremento en viscosidad, puede ser útil inyectar el material usando una jeringa con una boquilla terminada en punta. Dicha configuración de la boquilla puede disminuir la fuerza necesaria para inyectar la pasta más viscosa a través de una aguja.

En la preparación, las fibras pueden añadirse a una mezcla seca de los materiales usados en el material regenerativo óseo. Los materiales combinados pueden ser remojados para formar una pasta. Además, puede ser útil incluir pasos adicionales al procesamiento para mejorar el mezclado de las fibras en el material regenerativo óseo, y para reducir la presencia de grupos de fibras fusionados. Por ejemplo, las fibras cortadas pueden sufrir agitación ultrasónica por un tiempo definido (por ejemplo, 30 a 60 minutos), y dicha agitación puede llevarse a cabo con las fibras en un medio líquido en el cual el polímero de fibras es insoluble (por ejemplo, alcohol isopropílico). Las fibras sonicadas pueden añadirse entonces a los ingredientes secos usados para el material regenerativo óseo, y pueden mezclarse (por ejemplo, mediante agitación). La combinación se filtra entonces y se seca bajo vacío. Los materiales combinados pueden ser remojados entonces para formar el material de pasta para su uso.

Los métodos de la presente invención comprenden en general el reemplazo de un volumen definido de material óseo degenerado (opcionalmente en un área que tiene una forma definida), con un material regenerativo óseo que cause la generación de nuevo material óseo de mayor densidad (u otra medida de la calidad del hueso como se describe en la presente) que el material óseo degenerado reemplazado. El término "material óseo degenerativo" o "material óseo degenerado" puede significar material óseo que se clasifica clínicamente como osteopénico u osteoporótico. Los términos pueden significar más específicamente hueso que tiene una puntuación T menor de -1 , menor de -1.5, menor de -2, menor de -2.5 o menor de -3. Dicho material óseo degenerado existirá típicamente dentro de un hueso que generalmente se clasifica también como osteopénico u osteoporótico.

Los métodos inventivos pueden describirse generalmente como métodos para mejorar la calidad del hueso de un área localizada de un hueso. Específicamente, la calidad del hueso puede corresponder directamente a la B D, pero puede referirse también a la resistencia general del hueso (incluyendo la resistencia a la compresión) y la capacidad del hueso para resistir a la fractura en y alrededor del área localizada del hueso. Esta capacidad para mejorar la calidad del hueso surge en parte del reconocimiento de que las áreas localizadas del hueso pueden ser reestablecidas en efecto a una calidad más sana del hueso - la del hueso normal o la calidad del hueso de un paciente similar bajo condiciones en donde se reconoce que la BMD está en su pico. En forma sorprendente, se ha encontrado que el material óseo degenerativo en un área localizada de un hueso, tal como de un paciente que sufre de osteoporosis, puede reemplazarse usando un material regenerativo óseo que cause la generación de nuevo material óseo en el área localizada. Lo que es particularmente sorprendente, es que el material óseo recién generado no es de calidad osteoporótica. Esto es inesperado, debido a que se esperaría que cuando un paciente sufre sistémicamente de osteoporosis, cualquier nuevo material óseo formado en dicho paciente sería de calidad reducida (es decir, sería osteoporótico y exhibiría baja densidad). Sin embargo, la presente invención ha mostrado que después de la implantación del material regenerativo óseo en el hueso osteopénico u osteoporótico, el material se está resorbiendo a una velocidad predecible, y no es afectado negativamente por la enfermedad sistémica. La generación subsiguiente de nuevo material óseo denso en el área localizada del hueso mejora la calidad del hueso y la BMD, según se mide mediante la puntuación T en DEXA. Específicamente, las puntuaciones T indican que el material óseo recién generado es sustancialmente similar al hueso normal porque exhibe una densidad que está por lo menos a un nivel que se esperaría observar en pacientes en su BMD pico (por ejemplo, una puntuación T en la escala de aproximadamente -1 a aproximadamente 1), y no en un estado osteopénico u osteoporótico. En otras modalidades, el material óseo recién generado puede exhibir una resistencia a la compresión que es sustancialmente similar a (o excede) la resistencia a la compresión del hueso normal. Dichas características pueden relacionarse con el material óseo recién formado, específicamente con el área localizada del hueso en general (es decir, el material óseo recién formado y el material óseo existente en el área inmediatamente circundante).

En ciertas modalidades, los métodos de la invención pueden comprender pasos activos para la formación de un hueco dentro de un hueso en un paciente. Específicamente, los métodos pueden comprender formar un hueco en un área localizada de un hueso. Cualquiera de los métodos útiles para formar dicho hueco, puede usarse de conformidad con la invención. En algunas modalidades, los métodos pueden comprender disolver químicamente o de otra manera eliminar el material óseo dentro de un área definida del hueso para formar un hueco. En otras modalidades, puede usarse lavado con líquido para crear un hueco dentro de un hueso, tal como en los métodos descritos en la patente de E.U.A. publicación No. 2008/0300603, la cual se incorpora en la presente como referencia. En otras modalidades, podría usarse sonicación para despejar el material óseo en un área localizada. En otras modalidades, puede crearse un hueco a través del uso de un dispositivo inflable o expansible (por ejemplo, un globo o un escariador expansible in situ). También podrían usarse mallas expansibles. En modalidades especificas, los métodos pueden comprender cualquier medio mecánico para crear un hueco dentro de un área localizada de un hueso.

En algunas modalidades, los métodos pueden comprender la perforación o de otra manera la canalización (por ejemplo, traspasando con una aguja sólida o canulada, sonda, o similares) en el interior del área localizada del hueso. En algunas modalidades, el canal formado de esta manera puede proveer el hueco deseado para un método de tratamiento especifico. En otras modalidades preferidas, la perforación o canalización puede caracterizarse como medios para formar un acceso al interior del área localizada del hueso que se va a tratar, de modo que pueda formarse un hueco de dimensiones mayores que el canal. Mediante el uso del canal para tener acceso al área del hueso que se va a tratar, puede formarse un hueco de una forma y tamaño predeterminado por cualquier medio útil para crear un hueco, incluyendo cualquiera de los métodos descritos anteriormente. Dependiendo del estado degenerativo del hueso (por ejemplo, la progresión de la osteopenia u osteoporosis), la formación de un hueco puede incluir la remoción de por lo menos una porción del material óseo degenerado.

La figura 2A y la figura 2B muestran micrografías electrónicas de barrido de hueso normal y hueso osteoporótico, respectivamente. Como se observa en las mismas, el hueso normal muestra un patrón de placas interconectadas fuertes de material óseo. Mucho de este material se pierde en la osteoporosis, y el hueso restante tiene una estructura tipo varilla más débil, algunas de las varillas estando completamente desconectadas. Dicho hueso desconectado puede medirse como masa ósea, pero en nada contribuye a la resistencia del hueso. En algunas modalidades, el hueco puede formarse simplemente desintegrando el material óseo degenerado, tal como mediante raspadura, perforación, o el uso de materiales especializados para escariar el hueso para formar el hueco. Dicho despeje puede describirse de otra manera como rompimiento, desmenuzamiento, trituración, pulverización, escarificación, expansión o de otra manera desmantelamiento o empuje o movimiento a un lado del material óseo dentro del área para la formación del hueco. En algunas modalidades, esto puede ser referido como desbridamiento del hueso en el área localizada, insuflación o serpenteo. De preferencia, el área de desbridamiento se conforma a la forma y tamaño predeterminado del hueco deseado.

Debido a la pérdida de BMD, el material óseo degenerado que es desintegrado para formar el hueco puede dejarse simplemente como material remanente en el hueco formado. En otras modalidades, puede ser deseable remover parte o la totalidad del material óseo degenerado que es despejado para formar el hueco. De esta manera, la formación del hueco de conformidad con la invención puede caracterizarse como la desintegración del material óseo degenerado en el área localizada y la remoción de por lo menos una porción del material, o la formación del hueco puede caracterizarse simplemente como el paso de desintegración. En algunas modalidades, los pasos activos para formar un hueco en un hueso pueden ser referidos como despeje del material óseo dañado y/o degenerado del área localizada del hueso. El despeje puede abarcar de esta manera la destrucción completa o parcial del material óseo degenerado y/o la remoción de la totalidad o parte del material óseo degenerado del hueco. En modalidades específicas, la invención puede caracterizarse como la remoción del material óseo dañado y/o degenerado de un área localizada de un hueso para formar un hueco de forma y tamaño predeterminados. En otras modalidades, el método puede caracterizarse como la formación de un hueco amorfo de volumen definido.

Los métodos pueden comprender además llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, tal como se describe en la presente. La cantidad de material regenerativo óseo usada puede depender del volumen del hueco formado en el paso anterior. En varias modalidades, el volumen de material regenerativo óseo usado puede variar de aproximadamente 1 cm3 a aproximadamente 200 cm3, aproximadamente 2 cm3 a aproximadamente 150 cm3, aproximadamente 2 cm3 a aproximadamente 100 cm3, aproximadamente 2 cm3 a aproximadamente 75 cm3, aproximadamente 5 cm3 a aproximadamente 50 cm3, aproximadamente 10 cm3 a aproximadamente 40 cm3 o aproximadamente 15 cm3 a aproximadamente 35 cm3. Los volúmenes anteriores pueden ser de esta manera representativos del volumen real del hueco formado en el hueso, como se describió anteriormente. En modalidades específicas, los volúmenes pueden relacionarse específicamente con el hueso y el área que está siendo tratada. Por ejemplo, con relación al radio distal, el volumen puede ser de aproximadamente 1 cm3 a aproximadamente 10 cm3, aproximadamente 1 cm3 a aproximadamente 8 cm3 o aproximadamente 1 cm3 a aproximadamente 5 cm3. Con relación al cuerpo vertebral, el volumen puede ser de aproximadamente 1 cm3 a aproximadamente 30 cm3, aproximadamente 2 cm3 a aproximadamente 25 cm3 o aproximadamente 2 cm3 a aproximadamente 20 cm3. Con relación al fémur proximal, el volumen puede ser de aproximadamente 5 cm3 a aproximadamente 100 cm3, aproximadamente 5 cm3 a aproximadamente 80 cm3 o aproximadamente 10 cm3 a aproximadamente 50 cm3. Con relación al húmero proximal, el volumen puede ser de aproximadamente 5 cm3 a aproximadamente 200 cm3, aproximadamente 5 cm3 a aproximadamente 150 cm3, aproximadamente 5 cm3 a aproximadamente 100 cm3 o aproximadamente 10 cm3 a aproximadamente 80 cm3.

La forma del hueco formado en el hueso puede variar, dependiendo del hueso que está siendo tratado. En algunas modalidades, la forma del hueco formado puede corresponder sustancialmente a la forma del área en el fémur proximal, conocida como área de Ward. En algunas modalidades, la forma del hueco puede conformarse sustancialmente a la forma del área localizada del hueso que está siendo tratado. Por ejemplo, con relación al tratamiento del radio distal, el hueco puede conformarse sustancialmente a la forma de los 1 a 5 cm distales del hueso. En modalidades específicas, la forma del hueco formado puede no ser critica para el éxito del método; sin embargo, se pretende que la invención abarque la formación de huecos de forma y tamaño definidos que puedan ser deseables en el hueso específico que está siendo tratado.

En ciertas modalidades, específicamente en el tratamiento de pacientes que exhiben etapas de degeneración ósea particularmente avanzadas, por lo menos cierto grado de tratamiento puede lograrse sin que se cree un hueco antes de la inyección del material regenerativo óseo. Como se discutió anteriormente, el efecto de la pérdida de hueso relacionada con la osteoporosis es una reducción en la densidad del material óseo, o la formación de espacios más pronunciados más grandes dentro del hueso. En la osteoporosis avanzada, la cavitación del hueso permite la inyección de un material regenerativo óseo directamente en un área localizada de un hueso que exhibe dicha porosidad incrementada. En modalidades específicas, la fuerza de la inyección del material regenerativo óseo misma puede aumentar artificialmente el espacio dentro del hueso, y puede en efecto formar de esta manera un hueco que es llenado de inmediato. En otras modalidades, el material regenerativo óseo inyectado puede simplemente permear el hueso degenerado de porosidad incrementada, y de esta manera puede llenar sustancialmente el volumen de poros en el área localizada del hueso que está siendo tratado. Por consiguiente, en ciertas modalidades, la invención abarca crear y llenar simultáneamente un hueco en un área localizada de un hueso. Aunque dichas modalidades pueden ocurrir, se espera que se logren los resultados más efectivos formando por lo menos un canal en el área del hueso degenerado que va a ser llenado con el material regenerativo óseo. Más preferiblemente, se formará un hueco como se describió de otra manera anteriormente.

Puede usarse cualquier medio útil para insertar el material regenerativo óseo en el hueco formado. Por ejemplo, cuando el material regenerativo óseo está en una forma fluida, el material puede ser inyectado en el hueco formado, tal como usando una jeringa. De esta manera, en modalidades particulares, puede ser útil que el material regenerativo óseo sea introducido en el hueco en un estado sustancialmente fluido, y entonces endurecido in vivo. En otras modalidades, puede ser útil endurecer sustancialmente el material regenerativo óseo fuera del cuerpo, y entonces empacar el material endurecido en el hueco. Aún más, el material regenerativo óseo puede adoptar otras condiciones físicas, tales como una consistencia tipo masilla. En algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede estar en una forma de materia en partículas de tamaños variables que puede ser empacada en el hueco. Además, el material regenerativo óseo puede ser llenado en el hueco además de uno o más materiales adicionales que puedan ayudar en el llenado del hueco, y puede proveer una o más de otras funciones benéficas, tales como proveyendo soporte temporal o permanente al área localizada. En modalidades específicas, un substrato eluible tal como BMP, o una esponja expansible empapada de péptidos, podría ser insertada en el hueco antes de la inserción del material regenerativo óseo.

En algunas modalidades, el material regenerativo óseo puede ser insertado en el hueco creado con relación a un agente de refuerzo adicional (por ejemplo, un tornillo u otro cuerpo cilindrico o un material de centro hueco - por ejemplo, recubriendo al agente de refuerzo o incluido dentro de un centro hueco del agente de refuerzo). Sin embargo, benéficamente, los métodos de la presente invención permiten el llenado del hueco formado sin la necesidad de algún otro agente de refuerzo (ya sea que el agente de refuerzo sea resorbible o no resorbible). En modalidades específicas, el material regenerativo óseo usado en la invención puede ser un material que se endurece para proveer inmediatamente el área localizada del hueso tratado con resistencia suficiente, de modo que el área tratada del hueso tenga una resistencia a la fractura que sea por lo menos equivalente a la resistencia a la fractura del hueso antes del tratamiento. Dicha ventaja se describe más particularmente en los ejemplos más adelante. Como también se describe en la presente, la necesidad de agentes de refuerzo es negada adicionalmente por el incremento sustancial en la resistencia del hueso establecida por el crecimiento hacia dentro de nuevo material óseo que es sustancialmente idéntico en características al hueso sano normal. Dichos incrementos en las cualidades del hueso comienzan a verse relativamente pronto (por ejemplo, dentro de un tiempo de menos de una semana hasta un tiempo de aproximadamente 16 semanas).

En algunas modalidades, la invención puede proveer particularmente un método de tratamiento de un paciente que sufre de una condición ósea degenerativa. En particular, el paciente puede estar sufriendo de y/o puede ser diagnosticado que tiene, una condición de osteopenia o una condición de osteoporosis. En forma alternativa, el paciente puede estar sufriendo de cualquier otra condición que tiene el efecto de que causa degeneración ósea, en particular una pérdida de BMD y/o resistencia del hueso.

La invención es particularmente útil porque la formación del hueco despeja el área localizada del material óseo degenerado, de modo que el material regenerativo óseo puede ser provisto en el mismo. De preferencia, el material regenerativo óseo promueve la formación de nuevo material óseo no degenerado en el hueco. En forma ventajosa, el material óseo recién formado es natural para el paciente. De preferencia, el material óseo recién formado tiene una densidad que es sustancialmente idéntica a, o excede, la del hueso normal. En otras palabras, el material óseo recién formado tiene una densidad que es sustancialmente idéntica a la densidad del hueso en una persona (de preferencia de la misma raza y género), a una edad de aproximadamente 30 a 35 años En modalidades particulares, esto puede significar que el material óseo recién formado tiene una puntuación T cuando se mide mediante DEXA que es mayor de -1, de preferencia es de por lo menos -0.5 o por lo menos 0. En otra modalidad, la puntuación T puede ser de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 2.0, de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 1.0, de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 0.5, de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 0, de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 2.0, de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.5, de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.0, de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 0.5, de aproximadamente a 2.0, de aproximadamente 0 a aproximadamente 1.5, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 1.0. En otra modalidad, el material óseo recién formado puede tener una BMD que excede suficientemente la BMD antes del tratamiento (como lo indica la puntuación T mejorada), de tal manera que se observa que el paciente tiene un mejoramiento relativo significativo en BMD. El hueso recién formado también puede tener una resistencia a la compresión que es sustancialmente idéntica a la del hueso normal o la excede.

Los métodos de la invención son particularmente benéficos porque el área localizada tratada del hueso puede ser remodelada eficientemente con el tiempo para . ser sustancialmente idéntica al hueso normal (es decir, que exhibe BMD normal y/o resistencia a la compresión normal, y/o resistencia normal a la fractura). Además, en algunas modalidades los efectos del material regenerativo óseo para generar crecimiento óseo natural nuevo realmente se pueden extender fuera de los límites del hueco formado. Particularmente, se ha encontrado de conformidad con la invención que se puede proveer un efecto de gradiente ya que se puede formar material óseo natural nuevo de densidad mejorada dentro del hueco formado originalmente, pero también puede ser generado material óseo nuevo en el área del hueso adyacente al hueco formado. Esto es particularmente benéfico ya que las áreas del hueso adyacentes al hueco formado también son reforzadas, de tal manera que se reduce la incidencia de fracturas adyacentes.

Como se indicó anteriormente, los métodos de la invención se pueden practicar en una variedad de huesos en el cuerpo del mamífero. En una modalidad particularmente útil, los métodos de la invención se pueden usar en un hueso en el área de cadera de un paciente. Por ejemplo, a continuación se da un ejemplo de método para el tratamiento de un paciente que padece una afección ósea degenerativa, reemplazando el material óseo en un área localizada del fémur del paciente, específicamente el fémur proximal. La técnica quirúrgica usa una aproximación lateral similar a una descompresión de núcleo estándar o tornillo de cadera. Una distinción en la técnica es la creación de la geometría del defecto o hueco para recibir el injerto (es decir, el material regenerativo óseo), que posteriormente regenerará hueso natural denso nuevo para aumentar la calidad ósea en el área localizada del hueso, reforzar el cuello femoral y el triángulo de Ward, y reducir el riesgo de fractura de insuficiencia. El siguiente procedimiento (que varía en geometría) se puede usar en otras áreas de hueso metafisiario, tales como el cuerpo vertebral, radio distal, húmero proximal y tibia.

Para efectuar la técnica, el paciente se puede colocar en una mesa radiolúcida en la posición supina. Puede ser provisto apoyo de radiología por medio de un equipo de brazo en C y un técnico en rayos X para proveer navegación de rayos X durante el procedimiento. Como se indicó anteriormente, se puede usar la aproximación lateral al fémur proximal. En otras modalidades también se puede usar una aproximación de trocánter mayor. Se puede hacer una pequeña incisión distal al trocánter mayor, y se puede introducir un alambre guía en el fémur proximal bajo la guia fluoroscópica en vistas anteroposterior (AP) y lateral. Se puede introducir un taladro canalizado de 5.3 mm por el alambre guía hasta la cabeza femoral, y se puede formar un canal hasta el sitio (y alternativamente a través del mismo) para la formación del hueco. Este canal puede ser denominado un núcleo. En modalidades alternativas se puede usar cualquier medio para separar el material óseo débil osteoporótico, tal como por ejemplo usando un taladro avellanador, o un punzón cortical y obturador obtuso para crear el espacio. El taladro y alambre guía se pueden retirar, y se puede introducir una cánula útil en el núcleo para formar el defecto o hueco creado quirúrgicamente. Se puede usar una sonda de desbridamiento para crear espacio dentro del área localizada del fémur para implantar el material regenerativo óseo. Específicamente, la sonda puede tener una cabeza angular precisa para acomodar la anatomía endoesteal del cuello femoral y el triángulo de Ward. La creación de esta geometría para permitir un llenado completo del cuello y el triángulo de Ward ofrece el mayor potencial de regeneración completa y resistencia ósea final más alta. El defecto (o hueco) creado quirúrgicamente de preferencia se lava y se aspira antes de proceder. El material regenerativo óseo se prepara, si es necesario, y se inyecta a través de una cánula larga hacia el defecto creado quirúrgicamente. La inyección a través de la cánula elimina la presurización y también un potencial de autoventilación en el canal medular. Después de la inyección del material regenerativo óseo, la incisión se cierra de la manera estándar. Convenientemente, dicho procedimiento se puede realizar con mínimo tiempo muerto para el paciente y de preferencia no requiere hospitalización durante la noche (por ejemplo, requiere sólo hasta aproximadamente 6-8 horas de tiempo total en, una clínica, hospital, u otra instalación medica). Las figuras 3A-31 proveen imágenes radiográficas de la inyección del material regenerativo óseo, PRO-DENSE® (disponible de Wright Medical, Arlington, TN), en un hueco que fue creado en el fémur proximal de un paciente justo antes de la inyección del material regenerativo óseo. Como se ve en las imágenes, el material regenerativo óseo se llena en el hueco a través de una cánula larga, que inicialmente se inserta hasta la cabeza femoral (figura 3A), se manipula para llenar completamente el hueco (figuras 3B-3H), y se retira una vez terminado el retrollenado (figura 31).

Se pueden practicar variaciones múltiples del procedimiento anterior dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, la figura 4 provee una radiografía amplificada de un fémur proximal que ilustra el área de llenado objetivo, cualquier porción de la cual podría ser llenada, con o sin desbridamiento inicial del área. La figura también ilustra el área y tamaño aproximados del canal inicial que se podría formar desde una aproximación lateral. Específicamente, la figura 4 ilustra el canal que se extiende lateralmente a través del fémur proximal hasta la cabeza femoral, y se provee un rayado para ilustrar un ejemplo de área en el fémur proximal, cualquier porción de la cual puede ser seleccionada como candidata para la remoción de material óseo y llenado con un material regeneratívo óseo. Como ejemplos adicionales no limitativos, se pueden formar uno o más "puntales" en el fémur proximal como ramificaciones del canal inicial y después se llenan con un material regenerativo óseo. Además, uno o más puntales podrían tener una o más porciones que se alargan significativamente para aumentar la cantidad de material regenerativo óseo que se coloca en un área definida del hueso. Además, un área generalizada más grande del fémur proximal se puede desbridar y llenar. Además, también se podrían contemplar modalidades adicionales a la luz de la presente descripción.

Más abajo se describe una técnica quirúrgica adicional que se puede usar de conformidad con la presente invención con respecto a una fractura femoral atípica inminente. Dichas fracturas ocurren más comúnmente en el tercio proximal del eje femoral, pero pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo de la diáfisis femoral, desde distalmente al trocánter menor hasta proximalmente a la campana supracondilar a la metáfisis femoral distal. La fractura es atípica ya que usualmente ocurre como resultado de trauma mínimo o ninguno, equivalente a una caída desde una altura de posición vertical o menos. La fractura puede ser completa, extendiéndose a través de todo el eje femoral, frecuentemente con la formación de una espiga medial, o incompleta, manifestada por una línea radiolúcida transversal en la corteza lateral.

Lo siguiente describe específicamente una técnica para introducir un material regenerativo óseo en el cuerpo femoral de un paciente, particularmente un paciente sometido a una fractura atipica inminente, por ejemplo pacientes osteopénicos u osteoporóticos, creando un hueco en un cuerpo femoral intacto antes de la ocurrencia de una fractura femoral atipica. El paso inicial - colocación del perno guia - incluye la formación de una incisión en la piel (por ejemplo de 1 cm) proximal a la punta del trocánter mayor. Un manguito dentado protector de tejido con guía de centrado canalizada y perno guía se insertan en la corteza del trocánter mayor. El perno guía se hace avanzar a través de la corteza del trocánter mayor y se continúa hasta la región de fractura inminente en el eje femoral. La profundidad y posición del perno guía pueden ser confirmados por fluoroscopia en ambos planos.

Después, se crea un defecto y se prepara para inyección el material regenerativo óseo. Específicamente, mientras se mantiene en posición el protector dentado de tejido, la guia de centrado canalizada se retira, y se inserta un taladro canalizado de 5.3 mm y se hace avanzar a través del trocánter. Después, el taladro se retira, dejando el perno guia en posición y se introduce un escariador flexible. El escariador se hace avanzar sobre el alambre guía y a través del trocánter y después se retira el perno guía. El escariador se hace avanzar entonces a la región de fractura inminente y se retira. La cánula útil con trocar de inserción se inserta a través del protector dentado de tejido y se asienta dentro de la corteza (es decir, provisto con un "ajuste ceñido"). El protector dentado de tejido y el trocar de inserción se retiran entonces. La cánula de inyección se puede colocar a través de la cánula útil y se hace avanzar a la región de la fractura femoral, y la cánula se puede usar con succión para remover cualquier partícula creada en el fémur. Después se inyecta el material regenerativo óseo, de preferencia mientras se monitorea (por ejemplo, por medio de fluoroscopia). El tiempo útil para la inyección normalmente es de aproximadamente 2-4 minutos para resultados de llenado óptimos. La cánula de inyección y la cánula útil se pueden retirar entonces. Después el tejido blando se puede irrigar y la piel se cierra con los medios apropiados (por ejemplo, suturas).

A continuación se describe otra descripción de una técnica quirúrgica que se puede usar de conformidad con la presente invención con respecto al radio distal. Lo siguiente describe específicamente una técnica para introducir un material regenerativo óseo en el radio distal de pacientes osteopénicos u osteoporóticos creando un hueco en un radio distal intacto antes de cualquier fractura por fragilidad. Para efectuar la técnica, el paciente se puede colocar con el brazo sobre una mesa radiolúcida con la palma de la mano de frente hacia arriba. Puede ser provisto apoyo de radiología por medio de equipo de brazo en C y un técnico de rayos X para proveer navegación de rayos X durante el procedimiento. Para formar un portal de inyección, se hace una incisión de 1 cm centrada sobre el estiloide radial, y el tejido subcutáneo se diseca abruptamente hasta el periostio entre el primero y segundo compartimiento extensor dorsal. Un alambre en K se inserta bajo guía fluoroscópica 3-4 mm proximales a la linea de unión del radioescafoide y se centra (dorsal o volar) en el estiloide radial. Se usa un taladro canalizado para perforar la metáfisis del radio distal. Se puede usar una sonda de desbridamiento para crear espacio dentro del área localizada del radio distal para implantación del material regenerativo óseo. Específicamente, la sonda puede tener una cabeza angular precisa para acomodar la anatomía endoesteal del radio distal. El defecto creado quirúrgicamente de preferencia se lava y se aspira antes de proceder. El material regenerativo óseo se prepara, si es necesario, y se inyecta a través de una cánula en el defecto creado quirúrgicamente. Después de la inyección del material regenerativo óseo, la incisión se cierra de la manera estándar. Sería de esperar que esta técnica quirúrgica no requiera hospitalización del paciente, y permite un tratamiento benéfico para la degeneración de hueso cón mínimo tiempo muerto para el paciente. Las figuras 5A-5C proveen ilustraciones de los pasos específicos de la técnica quirúrgica anteriormente descrita. La figura 5A muestra la formación del acceso a la metáfisis de radio distal. La figura 5B muestra el hueco formado mecánicamente en el radio distal. La figura 5C muestra el área localizada del radio después de llenar el hueco con un material regenerativo óseo.

A continuación se hace otra descripción de una técnica quirúrgica que se puede usar de conformidad con ia presente invención con respecto a las vértebras. La siguiente técnica usa un pisón inflable (o pisón de globo), tal como los disponibles de Kyphon, Inc. (ahora subsidiaria de Medtronic, Inc.). De esta manera, como se describe aquí adicionalmente, algunos métodos de conformidad con la presente invención pueden ser mejoramientos sobre una técnica de cifoplastía. En otras modalidades, sin embargo, las técnicas para reemplazar el hueso degenerativo en las vértebras pueden ser de naturaleza sustancialmente similar a las técnicas anteriormente descritas con respecto al fémur proximal y el radio distal. Una distinción sustancial sobre las técnicas conocidas para tratar las fracturas vertebrales es que los métodos de la presente invención se efectuarían en una vértebra antes de que la vértebra sea afectada por una fractura de compresión osteoporótica (o cualquier otro tipo de fractura).

En el ejemplo de técnica quirúrgica para reemplazar el hueso degenerativo en una vértebra, el paciente se puede colocar en una mesa radíolúcida en posición boca abajo. Puede ser provisto apoyo de radiología por medio de equipo de brazo en C y un técnico de rayos X para proveer navegación de rayos X durante el procedimiento. Después de confinar la vértebra y sus pedículos correspondientes que se van a tratar con el tubo radiológico en una proyección anteroposterior, se puede hacer una pequeña incisión cutánea (aproximadamente 1 cm) en el área dorsal o lumbar, en la cual se introduce una aguja de biopsia de hueso de calibre 11/13 a través de la porción posterior de los pedículos, inclinándose anteriormente, medialmente y caudalmente. La aproximación en este ejemplo de método es bilateral. Una vez que se verifica la posición exacta de la aguja, se introduce un alambre de Kirshner. La punta de un taladro se hace avanzar hacia la pared unos cuantos milímetros desde el margen de la corteza anterior para formar un canal óseo invertebrado para el paso sucesivo del pisón de globo.

Sucesivamente, bajo guia fluoroscópica en una proyección lateral, la sonda se empuja cuidadosamente hacia delante y se coloca en los dos tercios anteriores de la vértebra. Puede tener una escala de longitud comprendida entre 15 y 20 mm, con un volumen máximo respectivamente de 4 y 6 mi. Una vez que la posición exacta de los balones en las dos semivértebras se verifica con la ayuda de dos marcadores radioopacos localizados en las extremidades (proximal y distal), los balones se dilatan con un líquido que contiene 60% de medio de contraste, alcanzando un levantamiento de las placas de extremo vertebrales superiores y creando una cavidad internamente por medio de la compresión del hueso canceloso circundante. La inflación se detiene cuando se crea el espacio, hay contacto con la superficie somática cortical, o cuando se alcanza la presión máxima (1.52 MPa) o dilatación del globo. Después, el hueco creado quirúrgicamente se puede lavar y aspirar.

El material regenerativo óseo se puede preparar conforme sea necesario. Después, el material regenerativo óseo se carga en cánulas dedicadas y se mueve hacía delante a través de la cánula útil hasta correspondencia con el tercio anterior del hueco. Inmediatamente después, el material regenerativo óseo se empuja con ligera presión usando un estilete de émbolo bajo guia fluoroscópica continua. El volumen de llenado usualmente es de 1-2 mi mayor del que se obtiene con el globo, lo que permite que el material regenerativo óseo se distribuya por si solo eficientemente. Para completar el procedimiento se retiran todas las cánulas, se suturan las incisiones cutáneas y al paciente se le puede instruir para que permanezca en la cama durante algunas horas más. La duración del procedimiento para cada vértebra tratada normalmente es de alrededor de 35-45 minutos. Se puede realizar una inspección radiográfica tradicional después del procedimiento para evaluar los resultados obtenidos. Las figuras 6A-6C ilustran pasos específicos del ejemplo de procedimiento para reemplazar hueso en una vértebra. La figura 6A muestra la inserción de un pisón de globo bilateralmente en la vértebra tratada. La figura 6B muestra la inflación del globo ara formar mecánicamente un hueco en la vértebra. La figura 6C muestra el retiro de los balones mientras se llena el hueco formado en la vértebra con un material regenerativo óseo.

Aunque los métodos de la invención se pueden caracterizar en función del tratamiento de un paciente que padece una afección ósea degenerativa (tal como osteopenia u osteoporosis), la invención también se puede caracterizar con respecto a la capacidad de alterar específicamente áreas localizadas de hueso, por ejemplo mejorando la BMD, mejorando la calidad del hueso, mejorando la resistencia del hueso, mejorando la estructura natural del hueso, etc. La invención también se puede caracterizar con respecto a la capacidad para remodelar áreas localizadas del hueso, que incluye proveer el área localizada del hueso con una densidad crecientemente aumentada que gradualmente se reduce a la BMD normal.

En algunas modalidades, la invención se puede caracterizar porque provee varios métodos para mejorar la calidad ósea en un área localizada de un hueso. La calidad ósea se puede caracterizar específicamente con respecto a la BMD que puede ser evaluada con respecto a la puntuación T de una exploración DEXA. La calidad ósea también se puede relacionar más generalmente con la estructura general del material óseo con respecto a la formación de armazón ósea. Además, la calidad ósea se puede relacionar específicamente con la resistencia ósea -es decir, la resistencia a la compresión.

La resistencia mecánica específica del hueso, ya sea con respecto al material óseo natural o material óseo regenerado en defectos creados quirúrgicamente (que incluye los de los pacientes osteopénicos u osteoporóticos), actualmente no se puede medir directamente en los sujetos vivos porque dichas pruebas actualmente requieren la remoción de segmentos significativos de hueso. De esta manera, la medición directa de la resistencia mecánica ósea sólo se puede hacer por medio de estudios de recuperación clínica postmortem. No obstante, la investigación indica que sería de esperar un aumento sustancial de la resistencia en asociación con aumentos concurrentes de la BMD, como se expone en la presente. Además, se esperaría alcanzar mejores propiedades óseas, tales como volumen óseo, grosor trabecular, número trabecular, separación de trabéculas, medidas de interconectividad, y grosor de la pared cortical. Evidencia de apoyo de dichos aumentos de la resistencia mecánica se proveen en los ejemplos anexos con respecto a un estudio en caninos, en el cual se midió directamente tanto la resistencia a la compresión como la cantidad de hueso calcificado directamente en especímenes explantados de hueso regenerado, a las 13 y 26 semanas después de ser sometidos a un procedimiento de cavitación y llenado de conformidad con la presente invención. A las 13 semanas, los segmentos de hueso que incluyen el material óseo regenerado mostraron un aumento sustancial de 172% de hueso calcificado en comparación con el hueso normal tomado de la misma localización anatómica, medido por medio de histología cuantitativa. El aumento correspondiente de resistencia a la compresión del hueso con el material óseo regenerado sobre la resistencia a la compresión del hueso natural fue de 283%. A las 26 semanas después de la operación, el material óseo recién regenerado había experimentado remodelación, dando como resultado un retorno gradual hacia la arquitectura y propiedades normales del hueso. El aumento de 24% en el hueso calcificado en el análisis histológico (nuevamente en comparación con el hueso natural) corresponde a una resistencia a la compresión que fue 59% más alta que los controles normales. También es notable que se observaran aumentos de la densidad radiográfica, lo que se correlaciona con los resultados cuantitativos de la histología.

La evidencia clínica de los aumentos de BMD en sujetos humanos es provista en los ejemplos anexos y se considera que apoyan la conclusión de que los aumentos en BMD se pueden correlacionar razonablemente con aumentos de la resistencia mecánica ósea, particularmente la resistencia a la compresión. En resumen, se hizo un estudio usando 12 pacientes humanos, todos los cuales eran considerados osteoporóticos de acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Cada paciente se sometió a tratamiento de conformidad con la presente invención en una cadera con el lado contralateral permaneciendo sin tratamiento con la finalidad de comparar. La BMD se midió en ambas caderas por medio de DEXA antes del tratamiento (linea de base), y a intervalos predeterminados que incluyen 6, 12 y 24 semanas. La BMD media del cuello femoral aumentó 120%, 96% y 74%, respectivamente, en cada intervalo en comparación con la línea de base. La BMD media del área de Ward aumentó 350%, 286% y 189%, respectivamente, en cada intervalo en comparación con la linea de base. Dos pacientes se evaluaron adicionalmente en un punto final de estudio de 24 meses. Estos dos pacientes mostraron aumentos medios de BMD de 35% (región del cuello femoral) y 133% (área de Ward) en el punto final. Los valores de porcentaje de este nivel sugieren que el material de injerto fue resorbido y reemplazado por material óseo nuevo como se observó en el estudio canino. No hubo cambios apreciables en las mediciones de BMD de la línea de base de los lados no tratados.

No existen estudios conocidos hasta la fecha que indiquen que el aumento de BMD y el aumento de la resistencia de un hueso osteoporótico humano se puedan correlacionar con precisión a dichos valores medidos en sujetos caninos sanos. No obstante, el gran aumento en ambas propiedades en el estudio canino, junto con el aumento en la BMD medida en la prueba clínica, son evidencia fuerte de un aumento correspondiente de la resistencia ósea de hueso osteoporótico humano que es tratado de conformidad con los métodos actualmente descritos.

La calidad ósea también puede estar relacionada con la capacidad del hueso para resistir fracturas. De esta manera, modalidades de la invención que se pueden caracterizar como relacionadas con el aumento de la calidad ósea pueden abarcar específicamente el mejoramiento de la estructura ósea, de manera tal que el área tratada del hueso tiene un riesgo reducido de fractura en comparación con el riesgo de fractura antes del tratamiento (por ejemplo, cuando el paciente está en una condición osteopénica u osteoporótica).

La BMD baja está entre los factores de riesgo más fuertes para la fractura por fragilidad. Además, el deterioro de la arquitectura del hueso canceloso es un factor contribuyente a la fragilidad del hueso. De esta manera, aunque la osteoporosis tradicionalmente se ha definido como una enfermedad caracterizada por una falta de resistencia del hueso, se debe definir adicionalmente como una enfermedad de densidad ósea baja y deterioro de la calidad del hueso. Aunque la medición de BMD es una herramienta clínica poderosa y el "estándar de oro" para identificar la masa ósea, la calidad ósea también está definida en gran parte por el recambio de hueso y la microarquitectura. Cuando estos aspectos del hueso se deterioran (por ejemplo adelgazamiento de trabéculas y pérdida de conectividad), hay un aumento correspondiente en la fragilidad del hueso y riesgo de fractura.

Se pueden usar varios métodos no invasivos para medir la microarquitectura que incluyen, sin limitación, tomografia computada cuantitativa periférica de alta resolución (pQCT), microtomografia computada (uCT) e imagenología de resonancia magnética funcional (fMRI). Las imágenes obtenidas con dichos métodos se pueden usar para distinguir entre hueso cortical y canceloso y visualizar detalles finos de la microarquitectura trabecular, previamente solo medidos con una biopsia invasiva. Las exploraciones de CT (y probablemente MRI) pueden ser modeladas computacionalmente por análisis de elemento finito de microestructura (FEA) para evaluar la rigidez del hueso. Cada uno de estos métodos se puede usar para evaluar la arquitectura del hueso. Estas mediciones de arquitectura incluyen volumen óseo, grosor trabecular, número trabecular, separación de trabéculas, mediciones de interconectividad y grosores de la pared cortical.

Conforme ha mejorado la tecnología, así también las mediciones resultantes del software computarizado. En combinación, se puede usar pQCT y FEA para predecir el punto de inicio de fractura y el potencial de fractura bajo una carga específica. Este análisis también es conocido como tomografia de computación biomecánica (BCT). Usados en conjunto con los estudios tradicionales, tales como un estudio completo en animal sano, un estudio de animal osteoporótico, o un estudio biomecánico cadavérico, la BCT se puede usar para predecir el potencial de fractura de un paciente - que incluye el riesgo de una fractura durante una caída - y proveer información para evaluar el mejoramiento de la calidad ósea de un paciente vivo sin la necesidad de una biopsia invasiva. Debido a esta evaluación cuantitativa, la BCT puede limitar los criterios de inclusión/exclusión para cualquier estudio ya que se enfoca en el espectro de calidad ósea del paciente. Adicionalmente, la duración de cualquier estudio se podría reducir potencialmente puesto que sólo serían necesarios subconjuntos específicos de pacientes "en riesgo", a diferencia de pacientes "estimados en riesgo". Adicionalmente, la BCT puede reducir la necesidad de un punto final finito, tal como una fractura real de cadera, que tiene una asociación alta con la mortalidad, para determinar el beneficio de un tratamiento provisto.

Por lo tanto, en algunas modalidades, se puede conseguir evidencia de mejoramiento de la calidad ósea de conformidad con la invención aplicando análisis de BCT a una matriz de hueso implantada, como se describió anteriormente, en conjunto con otras evaluaciones de calidad ósea científicas establecidas. Los resultados combinados pueden ser útiles para analizar el cambio de densidad ósea y calidad ósea con el tiempo, y por lo tanto para mostrar la reducción del riesgo general de fractura después del tratamiento de conformidad con la invención, en comparación con la condición del hueso natural antes del tratamiento (es decir, mientras el hueso está en una condición osteopénica u osteoporótica). De esta manera, usando estos métodos puede ser posible cuantificar el riesgo de fractura antes del tratamiento y después del tratamiento de conformidad con la invención, y, basándose en los datos cuantificados, ilustrar la capacidad de la invención para reducir la susceptibilidad a la fractura o aumentar la resistencia a la fractura. Por ejemplo, el potencial de fractura se puede escalar asimismo a la puntuación T en el análisis de BMD, de tal manera que una puntuación de aproximadamente 0 indica que el potencial de fractura es similar al potencial de un adulto promedio sano de aproximadamente 30 años (quizás aún incluyendo datos de género, raza y/o nacionalidad si la evidencia sugiere que se deben considerar dichos factores). Una puntuación negativa indicaría un potencial de fractura que es mayor que en el adulto promedio sano, siendo el potencial creciente con valores más negativos (por ejemplo, una puntuación de -2 indicando un mayor potencial de fractura que una puntuación de -1). Una puntuación positiva podría indicar que el potencial de fractura es menor que en el adulto promedio sano, con el potencial disminuyendo con los números más positivos (por ejemplo, una puntuación de 2 indicando un potencial de fractura menor que una puntuación de 1).

En modalidades específicas, un método de mejoramiento de la calidad ósea en un área localizada de un hueso puede comprender reemplazar un volumen de hueso degenerado que tiene una puntuación T menor de -1.0, con material óseo natural recién formado que tiene una puntuación T mayor de -1.0. De preferencia, la puntuación T del hueso con el material óseo natural recién formado es de por lo menos -0.5, por lo menos 0, por lo menos 0.5, o por lo menos 1.0. En algunas modalidades, la puntuación T del hueso tratado puede exceder la puntuación T del hueso degenerado en por lo menos 0.5 unidades, por lo menos 1.0 unidad, por lo menos 1.5 unidades, por lo menos 2.0 unidades, por lo menos 2.5 unidades o por lo menos 3.0 unidades. En modalidades donde la puntuación T del hueso tratado excede la puntuación T del hueso degenerado por lo menos una cierta cantidad, puede no ser necesario que la puntuación T también sea mayor que un mínimo definido, siempre que el aumento de BMD evidenciado por el aumento en la puntuación T represente un mejoramiento suficientemente significativo en la calidad ósea que sea de uso para el paciente (por ejemplo, transformando el hueso en el área localizada de una condición severamente osteoporótica a una condición levemente osteoporótica, o de una condición osteoporótica a una condición osteopénica).

En el método de mejoramiento de la calidad ósea, el paso de reemplazo puede comprender formar un hueco en el área localizada del hueso despejando el material óseo degenerativo en el área y, opcionalmente, retirando el contenido del material óseo degenerativo. Además, el método puede comprender llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, generando así crecimiento hacia dentro de material óseo natural nuevo en el hueco formado.

Particularmente, en algunas modalidades, la capacidad de reemplazar el material óseo degenerativo con material óseo de calidad mejorada puede surgir de las cualidades benéficas del material regenerativo óseo que se usa para llenar el hueco formado en el hueso. De preferencia, el material regenerativo óseo es un material como se describe aquí que provee la resorción consistente confiable a una velocidad significativamente consistente con la velocidad de la generación de material óseo nuevo por parte del cuerpo. Por ejemplo, puede ser particularmente útil usar un material como el que se describe en la presente que provee un perfil de resorción multifásico in vivo que puede optimizar el crecimiento de hueso nuevo. Dichos materiales pueden ser bifásicos (es decir, que incluyen por lo menos dos materiales diferentes que se resorben a una velocidad diferente in vivo), trifásico (es decir, que incluyen por lo menos tres materiales diferentes que se resorben a una velocidad diferente in vivo), o puede incluir un número aún mayor de materiales diferentes que se resorben a diferentes velocidades in vivo.

En modalidades específicas, el material regenerativo óseo puede comprender sulfato de calcio como el componente de primera fase que es resorbido rápidamente, normalmente por medio de disolución simple, un segundo componente de base de brushita (CaPO4) que experimenta resorción osteoclástica. Cualquier material que presenta tal perfil de resorción trifásica se puede usar de conformidad con la invención. En las figuras 7A-7E se ilustran los cambios con el tiempo de un material regenerativo óseo que tiene este tipo de estructura, que pueden facilitar el crecimiento controlado de material hueso nuevo. Dichas figuras ilustran la disolución de injertos en un modelo acelerado in vitro que es aproximadamente seis veces más rápido que la resorción observada in vivo en un modelo canino. En los ejemplos que siguen se provee una exposición más detallada del perfil de resorción del material regenerativo óseo con respecto a las figuras 7A-7E.

Aunque todas las fases de un material multifásico pueden empezar con cierto grado de resorción en resumen después de la colocación del injerto, un material de resorción multifásico puede ser descrito como uno en donde la primera fase es dominada por la resorción del primer material (por ejemplo, un material de sulfato de calcio) hasta que la mayor parte de la primera fase se haya ido; la segunda fase es dominada por la resorción del segundo material (por ejemplo, brushita); y cualquier fase adicional puede ser descrita según el tiempo en el que es resorbido el o los materiales de injerto restante (por ejemplo TCP granular). Los tiempos específicos para la resorción completa de cada fase pueden depender de los materiales específicos usados y del tamaño del defecto.

La angiogénesis es un evento inicial clave durante la primera fase de resorción porque, conforme se resorbe el material de sulfato de calcio, la segunda fase porosa se revela y es propicia para infiltración vascular. La segunda fase porosa también se puede unir a las proteínas libres, tales como VEFG y BMP-2, en la interfaz implante/defecto. La resorción de la segunda fase puede liberar entonces proteínas unidas, que pueden reclutar células para la superficie del implante. Los factores de crecimiento en la región de interfaz pueden estimular la proliferación y diferenciación de células madre mesenquimáticas. Posteriormente, los osteoblastos diferenciados dan el osteoide, que entonces se mineraliza para convertirse en hueso recién tejido. Los principios de la ley de Wolff pueden manejar entonces la remodelación del material óseo recién formado. Además, esto pude ser benéfico para el paciente ya que el reforzamiento de áreas tales como la cadera, que son susceptibles a una fractura debilitante, puede promover la confianza del paciente, lo que conduce a un mayor movimiento y ejercicio, y a su vez puede tener un efecto positivo sobre la calidad ósea total y la salud en general.

En modalidades adicionales, la invención provee métodos para aumentar la BMD en un área localizada de un hueso. El método puede comprender formar un hueco en el área localizada del hueso, tal como por medio de eliminación de material óseo nativo degenerado en el área localizada de conformidad con un método adecuado, tal como los que se describen en la presente. El material óseo eliminado nativo opcionalmente puede ser removido del hueco formado. Después, el hueco formado se llena por lo menos parcialmente con un material regenerativo óseo como se describe en la presente. El material regenerativo óseo que llena el hueco puede causar la generación de material óseo nuevo dentro del hueco, la densidad del material óseo recién generado siendo mayor que la densidad del material óseo nativo degenerado que fue eliminado para formar el hueco en el hueso.

El aumento de BMD puede ser indicado por la comparación de exploración de BMD del área localizada del hueso antes de la remoción de material óseo nativo degenerado, y después de la generación de material óseo nuevo dentro del hueco formado. Por ejemplo, cuando se usa una exploración DEXA, es preferible que la densidad del material óseo generado dentro del hueco tenga una puntuación de por lo menos 0.5 unidades más que la puntuación T del material óseo nativo degenerado antes de ser eliminado para formar el hueco. En modalidades adicionales, la puntuación T se puede aumentar por lo menos 0.75 unidades, por lo menos 1.0 unidad, por lo menos 1.5 unidades, por lo menos 2.0 unidades, por lo menos 2.5 unidades, o por lo menos 3.0 unidades. En otras modalidades la puntuación T del hueso nativo degenerado antes de la formación del hueco en el área localizada del hueso puede estar específicamente en una escala que indica la presencia de osteopenia u osteoporosis, y el aumento de BMD puede ser suficiente para que el área localizada del hueso ya no sea caracterizada como osteopénica u osteoporótica. Por ejemplo, antes de la formación del hueco, la BMD en el área localizada en el hueso puede ser menor de -1.0, menor de -1.5, menor de -2.0, menor de -2.5, menor de -3.0, menor de -3.5, o menor de -4.0. En dichas modalidades, la BMD se puede aumentar de tal manera que la puntuación T sea de por lo menos un nivel mínimo. Por ejemplo, la BMD se puede aumentar de tal manera que la puntuación T sea mayor que -1.0 o por lo menos -0.75, por lo menos -0.5, por lo menos -0.25, por lo menos 0, por lo menos 0.25, por lo menos 0.5, por lo menos 0.75, o por lo menos 1.0. En modalidades adicionales, la BMD en el área localizada del hueso se puede aumentar de tal manera que la puntuación T en el área localizada del hueso puede estar en una escala que es indicativa de que la BMD está dentro de una escala normal aceptada. Por ejemplo, la puntuación T puede estar dentro de la escala de mayor de -1 a aproximadamente 2.0, de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 2.0, de aproximadamente 0 a aproximadamente 2.0, de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 1.0, de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.0, de aproximadamente -0.5 a aproximadamente 0.5, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 1.0. En modalidades especificas, la puntuación T del material óseo nativo antes de ser eliminado para la formación de hueco puede ser menor de -1.0, y el material óseo generado en el hueco formado puede tener una puntuación T de por lo menos -0.5 o por lo menos 0. Esto indicaría que el área localizada del hueso antes del tratamiento seria considerada por lo menos osteopénica, y que el área localizada del hueso después de la generación de hueso nuevo en el hueco sería considerada con una BMD que es sustancialmente idéntica a la BMD normal para una persona del mismo género y raza en la edad de la BMD pico. Como se describió anteriormente, el aumento de BMD puede ser simplemente suficiente para poner en evidencia un mejoramiento relativo en BMD en el área localizada.

Además de la capacidad para causar la formación de hueso natural nuevo que sea de una densidad normal, la invención permite provechosamente el mantenimiento de la BMD mejorada durante un período prolongado. Como se describió anteriormente, se encontró sorprendentemente de conformidad con la presente invención que el material óseo formado de nuevo en un paciente osteoporótico no fue de calidad osteoporótica pero fue sustancialmente de la calidad que se espera observar en un paciente del mismo género y raza a la edad de la BMD pico. De esta manera, los métodos de la invención han encontrado utilidad para restablecer esencialmente la calidad ósea en el área localizada que es tratada hasta el estado pico (o hasta el estado normal). Además, este restablecimiento del área localizada del hueso no parece ser afectado por el estado osteoporótico general del paciente. En otras palabras, la BMD mejorada no sólo es un fenómeno temporal de tal manera que el material óseo recién formado se degenere rápidamente a un estado osteoporótico proporcionalmente con el estado general del paciente. Por el contrario, el material óseo recién formado parece llevar las características completas del estado restablecido, ya que el material óseo recién formado progresa a lo largo de la disminución natural de la BMD, tal como se ilustra en la figura . Por ejemplo, como se observa en la figura 1 , una mujer caucásica de 70 años bajo una disminución típica de BMD podría tener una BMD localizada en la cadera de aproximadamente 775 mg/cm2. Después del tratamiento de conformidad con la presente invención, un área localizada de hueso de cadera se podría restablecer a una BMD normal - por ejemplo, de aproximadamente 950 mg/cm2 (o la BMD típica a los 30 años de edad). Después de 10 años de disminución típica adicional de la BMD, se esperaría que el mismo paciente tenga una BMD promedio de alrededor de 700 mg/cm2 (es decir, la disminución en la BMD típica entre los 70 y 80 años de edad). Sin embargo, seria de esperar que el material óseo en el área localizada de la cadera tratada de conformidad con la invención sea de aproximadamente 930 mg/cm2 (es decir, la disminución de la BMD típica entre los 30 y 40 años de edad). Desde luego, se entiende que lo anterior es solamente un ejemplo de caracterización basado en los valores promedio y se espera que los valores reales pueden variar entre los pacientes. De esta manera, es evidente que los métodos de la invención no son soluciones temporales sino que pueden proveer aumentos a largo plazo en la BMD, puesto que el material óseo generado por los métodos de la invención es, en efecto, restablecido a un estado fijo, y luego continúa durante la disminución típica natural de la densidad que acompaña el envejecimiento (es decir, no disminuye a una velocidad acelerada para "alcanzar" el estado osíeoporótico sistémico del paciente).

A la luz de esta característica de la invención, algunas modalidades pueden abarcar el mantenimiento de la BMD incrementada durante un periodo definido. Por ejemplo, el aumento de BMD en el área localizada del hueso se puede mantener durante un tiempo de por lo menos 6 meses, por lo menos un año, por lo menos 18 meses, por lo menos 2 años, por lo menos 3 años, por lo menos 4 años, por lo menos 5 años, o incluso más. La medición del tiempo se puede calcular a partir del tiempo en que el material óseo nuevo es generado en el hueco formado. De preferencia, el mantenimiento de la BMD incrementada incluye mantener una puntuación T que es mayor de -1.0, mayor de -0.5, mayor de 0, o mayor de 0.5. En otras modalidades, el mantenimiento de la BMD incrementada incluye mantener una puntuación T que está en la escala de mayor de -1.0 a 1.0, -0.5 a 1 .0, o -0.5 a aproximadamente 0.5. Asimismo, el aumento puede ser caracterizado como un porcentaje de aumento con respecto al hueso no tratado. De esta manera, el hueso tratado puede exhibir un aumento de BMD para cualquiera de los períodos anteriormente indicados, dicho incremento en BMD siendo de por lo menos 10% mayor, por lo menos 15% mayor, por lo menos 20% mayor, por lo menos 25% mayor, por lo menos 30% mayor, por lo menos 35% mayor, por lo menos 40% mayor, por lo menos 45% mayor, por lo menos 50% mayor, por lo menos 60% mayor, por lo menos 70% mayor, por lo menos 80% mayor, o por lo menos 90% mayor que la referencia, hueso no tratado en el mismo sujeto.

Además, los métodos para aumentar la BMD son benéficos ya que el aumento en BMD en el área localizada del hueso se puede extender más allá de los límites del hueco creado en el hueso. Como se observa en la figura 2A y la figura 2B, el material óseo es de naturaleza porosa, siendo esencialmente una serie de redes de interpenetración de material de armazón formado por células óseas. En el hueso sano, la red está formada estrechamente por material de armazón fuerte y denso. En el hueso osteoporótico, la red empieza a degradarse, el armazón se adelgaza, se debilita, e incluso se separa, y aumenta la porosidad del hueso. Aunque sin desear que sea limitado por la teoría, se cree que debido a esta naturaleza del hueso osteoporótico, el llenado del hueco formado en un hueso de conformidad con la presente invención puede hacer que el material regenerativo óseo llene porciones del hueso en las áreas adyacentes al hueco formado. De esta manera, mientras se genera material óseo normal nuevo dentro del hueco formado, conforme el material regenerativo óseo es resorbido por el cuerpo, este material óseo normal nuevo también es generado en las áreas del hueso adyacentes al hueco formado como resultado de que el material regenerativo óseo se extiende más allá de los límites del hueco llenado. Más aún, esta formación de material óseo sano nuevo, exterior al hueco formado, puede surgir de un aumento de la actividad biológica, por ejemplo incluyendo factores de crecimiento y citocinas en la interfaz que refuerzan la actividad biológica fuera de los márgenes del hueco. En algunas modalidades, esto puede llegar incluso a un efecto de gradiente en donde la densidad del material óseo que es tratada de conformidad con la invención está en su valor más bajo fuera del hueco y alejado de cualquier sitio en donde pudo haber entrado el material regenerativo óseo, y la densidad del material óseo aumenta gradualmente moviéndose hacia el área del hueco formado. De esta manera, puede provocarse un efecto de gradiente según el siguiente ejemplo para un hueso osteoporótico: el material óseo inmediatamente en el área en donde se formó el hueco puede tener una densidad normal o mayor (por ejemplo una puntuación T de alrededor de 0 a 1 ); el material óseo inmediatamente adyacente al área del hueco formado también puede tener una densidad sustancialmente normal, aunque menos que dentro del área en donde se formó el hueco (por ejemplo una puntuación T de alrededor de -0.5 a 0.5); el material óseo un poco más alejado del hueco formado también puede exhibir un aumento de densidad, aunque menor que el material óseo inmediatamente adyacente al hueco formado (por ejemplo una puntuación T de alrededor de -2 a -1); y el material óseo más alejado del hueco formado puede retener su densidad osteoporótica original (por ejemplo, una puntuación T menor de -2.5). Desde luego, lo anterior es únicamente un ejemplo del efecto de gradiente, y las puntuaciones T reales y la magnitud del efecto con respecto a la distancia efectiva retirada del hueco formado pueden variar dependiendo de la densidad real del hueso en el momento del procedimiento, el tipo de material regenerativo óseo usado, y la fuerza con la cual se coloca el material regenerativo óseo en el hueco formado, y de esta manera se puede extender más allá de los límites del mismo. Esto se ilustra adicionalmente en la figura 8, que muestra un espécimen de grosor de 13 semanas en el húmero proximal canino después de la inserción de un injerto formado de un material regenerativo óseo de conformidad con la presente invención. La figura ilustra la formación de hueso canceloso denso en el sitio del injerto y material óseo nuevo que se extiende aún más allá de los márgenes del defecto original indicado por la línea de trazos.

En modalidades adicionales, los métodos de la invención se pueden caracterizar con respecto a un perfil de BMD específico provocado en un área localizada de un hueso. Como se indicó anteriormente, se ha encontrado que los métodos de la invención no sólo restablecen el material óseo recién formado a una densidad normal, sino que también los métodos pueden hacer que la densidad en el área localizada del hueso aumente notablemente antes de obtener una densidad sustancialmente normal. Esto se puede caracterizar como una remodelación del hueso en el área localizada de acuerdo con un perfil de densidad especifico.

En algunas modalidades, los métodos de creación de un perfil de BMD definido en un área localizada de un hueso pueden comprender formar un hueco en el área localizada del hueso despejando el material óseo degenerado en el área, y opcionalmente retirando el contenido del material óseo degenerado eliminado. Aunque esto no es necesario para que el material óseo sea retirado del hueco durante o después de la formación del hueso, puede ser conveniente en algunas modalidades remover parcial o totalmente el material óseo degenerado del hueco para maximizar la cantidad del material regenerativo óseo que puede ser colocado dentro del hueco. Por consiguiente, después de la formación del hueco, los métodos pueden comprender adicionalmente llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, de tal manera que con el tiempo sea generado material óseo nuevo dentro del hueco.

Conforme se genera el material óseo nuevo dentro del hueco, una parte o todo el material regenerativo óseo puede ser resorbido por el cuerpo. Específicamente, puede proceder crecimiento hacia dentro de hueso nuevo, particularmente de una manera de afuera hacia dentro con respecto al hueco formado, a una velocidad sustancialmente similar a la velocidad de resorción del material regenerativo óseo por el cuerpo.

De manera importante, el material óseo recién generado en el hueco formado se puede caracterizar con precisión como material óseo natural (con respecto al paciente), ya que el material óseo formado surge de la afluencia de osteocitos del paciente tratado y no es hueso alogénico ni hueso xenogénico. De esta manera, existe poca o ninguna oportunidad de que el material regenerativo óseo provoque una respuesta inmune que podría evitar la eficiencia del tratamiento de reemplazo óseo.

Con respecto al perfil de BMD definido, las evaluaciones sucesivas de BMD con el tiempo, tales como exploraciones DEXA sucesivas, pueden proveer un perfil en el tiempo de la BMD en el área localizada del hueso que se origina del implante del material regenerativo óseo. El perfil de BMD provisto de conformidad con la presente invención es particularmente inesperado, porque el uso del material regenerativo óseo en un hueco creado quirúrgicamente provoca un cambio en el área localizada del hueso de tal manera que la BMD inicialmente alcanza su máximo para ser significativamente más densa que el hueso normal, y entonces se remodela con el tiempo con crecimiento hacia dentro de material óseo nuevo, de tal manera que la densidad del área localizada de hueso tratada de conformidad con la presente invención se aproxima a un valor sustancialmente normal. La naturaleza de un perfil de BMD obtenido de conformidad con algunas modalidades de la presente invención se muestra en la figura 9, en donde la BMD reportada como puntuación T de exploración DEXA se esquematiza en función del tiempo, en donde el tiempo es el tiempo de formación del hueco y el implante del material regenerativo óseo. La figura 9 ilustra un perfil en donde la BMD localizada del hueso por tratar de conformidad con la invención es tal que el hueso se consideraría osteopénico u osteoporótico (es decir, una puntuación T menor de - 1 o menor de -2.5). La línea de trazos mostrada antes del tiempo 0 indica que la BMD real, caracterizada por la puntuación T, puede ser cualquier valor por abajo del umbral definido (por ejemplo menor de -1 , menor de aproximadamente -2.5, etc.). Tras el reemplazo (en el tiempo 0) del hueso degenerado en el área localizada con el material regenerativo óseo, la BMD en el área localizada empieza a aumentar agudamente para alcanzar una densidad máxima. Como se ilustra en la gráfica representativa de la figura 9, se obtiene una densidad máxima que corresponde a una puntuación T mayor de aproximadamente 5 en el transcurso de un tiempo de aproximadamente una semana a aproximadamente 13 semanas. La línea continua de la figura 9 ilustra este aumento agudo en BMD, y la linea de trazos arriba de una puntuación T de 5 indica que la puntuación T máxima lograda puede ser algún valor mayor de 5, y normalmente puede ocurrir en algún momento en la escala cubierta por la línea de trazos. En modalidades específicas, la puntuación T máxima alcanzada de acuerdo con el perfil de BMD definido es de por lo menos 2.0, por lo menos 3.0, por lo menos 4.0, por lo menos 5.0, por lo menos 6.0, por lo menos 7.0, por lo menos 8.0, por lo menos 9.0, o por lo menos 10.0. El tiempo después de la implantación para alcanzar la densidad máxima (es decir, puntuación T máxima) puede estar en la escala de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 1 semana a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 semana a aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 1 semana a aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 6 semanas a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 6 semanas a aproximadamente 13 semanas, o aproximadamente 6 semanas a aproximadamente 18 semanas. Después de alcanzar una densidad máxima, la densidad del área localizada del hueso empieza a disminuir durante un tiempo de hasta aproximadamente 6 meses, hasta aproximadamente 9 meses, hasta aproximadamente 12 meses, hasta aproximadamente 18 meses, hasta aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 6 semanas a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 13 semanas a aproximadamente 18 meses, o de aproximadamente 18 semanas a aproximadamente 12 meses. Posteriormente, la BMD del área localizada del hueso se estabiliza en una escala sustancialmente normal de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 2.0, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 1.0, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 0.5, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 2.0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.5, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 0.5, aproximadamente 0 a aproximadamente 2.0, aproximadamente 0 a aproximadamente 1.5, o aproximadamente 0 a aproximadamente 1.0. Con los valores anteriores en mente, se pueden preparar gráficas adicionales similares a las que se muestran en la figura 9 que suministran perfiles de BMD representativos abarcados por la invención que difieren solamente en la BMD máxima alcanzada y/o el tiempo para alcanzar la BMD máxima, y/o el tiempo después de alcanzar la BMD máxima hasta que la BMD disminuye a la escala sustancialmente normal. Modalidades actuales de perfiles de BMD alcanzados en los sujetos de prueba se describen en los ejemplos que se muestran más adelante.

En modalidades adicionales, la BMD se puede mantener sustancialmente de tal manera que el perfil de BMD definido se puede extender durante un periodo prolongado. En otras palabras, se puede mantener una BMD que corresponde a una puntuación T de aproximadamente -1.0 a aproximadamente 2.0, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 1.0, aproximadamente 1.0 a aproximadamente 0.5, aproximadamente -1.0 a aproximadamente 0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 2.0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.5, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 1.0, aproximadamente -0.5 a aproximadamente 0.5, aproximadamente 0 a aproximadamente 2.0, aproximadamente 0 a aproximadamente 1.5, o aproximadamente 0 a aproximadamente 1.0, durante un año adicional o más (es decir, el perfil de BMD en el área localizada del hueso puede ser tal que la BMD reportada como una puntuación T dentro de las escalas indicadas se puede establecer y mantener durante un tiempo de por lo menos un año, por lo menos 2 años, por lo menos 3 años, por lo menos 4 años, por lo menos 5 años, o incluso más).

En métodos adicionales, la presente invención se puede caracterizar con respecto al efecto previamente descrito con respecto a la remodelación de un área localizada de hueso degenerativo para que sea sustancialmente idéntico al hueso normal. En algunas modalidades, la invención puede estar dirigida particularmente a métodos de remodelación de un área localizada de un hueso degenerativo, que comprende los siguientes pasos: formar un hueco en el área localizada del hueso despejando el material óseo degenerativo en el área, y opcionalmente retirando el contenido del material óseo degenerativo; y llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, generando asi crecimiento hacia dentro de material óseo nuevo en el hueco formado. Específicamente, la remodelación del área localizada del hueso se puede hacer evidente por la capacidad para causar el crecimiento de material óseo natural nuevo en el área del hueso que previamente fue osteopénico u osteoporótico (es decir, era hueso considerado como degenerado o considerado de otra manera como enfermo y/o de baja calidad, resistencia y/o densidad).

En algunas modalidades el material óseo en el área localizada tratada de conformidad con la invención (es decir, antes de formar el hueco) tiene una puntuación T menor de -1.0, lo que indica degeneración del hueso más allá de la que normalmente se considera un nivel normal, y el material óseo nuevo presente después de remodelación tiene una puntuación T mayor de -1.0, lo que indica que el hueso en el área localizada ha sido remodelado para ser sustancialmente idéntico al hueso normal. En dichas modalidades, se puede considerar que el hueso ha sido remodelado en el área localizada porque esa área del hueso ha cambiado eficientemente, de modo que ya no se considera hueso degenerado, hueso osteopénico, hueso osteoporótico o similares, sino que más bien se considera en un estado significativamente similar al hueso de densidad normal para una persona del mismo género y raza a la BMD pico (es decir, hueso normal). En otras palabras el hueso se remodela de hueso natural de baja densidad a hueso natural de densidad normal.

Este no es un efecto que se habría esperado antes de la presente invención. La osteoporosis (es decir, la pérdida significativa de BMD) normalmente se observa como una condición sistémica. Aunque la puntuación T real puede variar de sitio a sitio en el mismo paciente, generalmente cuando está presente la osteoporosis la condición persiste por todo el cuerpo (por ejemplo, una puntuación T de -2.8 en el radio distal contra una puntuación T de -3 en la cadera). Como se describió anteriormente, se ha encontrado de conformidad con la presente invención que aunque la osteoporosis avanza sistémicamente, es posible restablecer localmente la calidad ósea del cuerpo. En otras palabras, un área localizada de hueso se puede remodelar en alejamiento de un estado osteoporótico a un estado normal. Esto es inesperado, porque se entiende que la osteoporosis se origina de la capacidad disminuida del cuerpo para formar células óseas nuevas, de tal manera que la velocidad de resorción de las células óseas excede la formación de células nuevas. Uno asumiría que el crecimiento de hueso recién formado en un sitio de lesión simplemente sería una extensión del hueso circundante - es decir, hueso de baja calidad engendraría hueso de baja calidad. La presente invención muestra que lo opuesto es cierto. Removiendo sistemáticamente volúmenes definidos de material de hueso en áreas localizadas de hueso y reemplazando el material con un material regenerativo óseo como el que se describe en la presente, el proceso general pone en movimiento un proceso regenerativo en donde la afluencia de células óseas nuevas causa la formación de material óseo natural nuevo que no es únicamente una extensión del hueso degenerativo en el área circundante, sino que es material óseo sustancialmente idéntico al hueso normal de densidad normal.

Esta remodelación se ilustra gráficamente en la figura 10, en donde se calcula la disminución de BMD en un área localizada de un hueso en una mujer caucásica. Como se observa, la BMD en el área localizada declina de una escala normal alrededor de los 30 años, y la velocidad de disminución aumenta alrededor de la edad de la menopausia y después se nivela a una disminución menos aguda. El punto de la edad de 70 años en la gráfica representa el tiempo de sometimiento a un procedimiento de conformidad con la presente invención. La BMD en el área localizada aumenta notablemente y se restablece a una escala normal (es decir, alrededor de la misma densidad a los 30 años). De ese tiempo hacia delante, el material óseo nuevo en el área localizada continúa con una disminución natural de BMD asociada con el envejecimiento. De esta manera, el área localizada del hueso ha sido remodelada eficientemente de un estado osteoporótico a un estado normal.

Los valores exactos mostrados en la figura 10 solamente son representativos, puesto que los valores de puntuación T reales pueden variar de paciente a paciente. Sin embargo, se esperaría que el efecto de remodelación general fuera consistente de paciente a paciente. En otras palabras, aunque los valores exactos de BMD pueden ser un poco mayores o menores de lo ilustrado, la remodelación sería consistente en lo siguiente: el hueso exhibiría una densidad en disminución hasta el punto de alcanzar un estado osteopénico u osteoporótico; después de la implantación de un material regenerativo óseo de conformidad con los métodos de la invención habría un rápido aumento en la BMD arriba de una escala sustancialmente normal; la BMD declinaría a una escala sustancialmente normal; y la BMD llegaría a una velocidad de disminución exhibida normalmente por el material óseo sano. De manera importante, cuando la velocidad de disminución normal se alcanza nuevamente después del implante, la disminución empieza después de un punto de BMD exhibido normalmente en un individuo normal sano a la edad de BMD pico. De esta manera, aunque la BMD continúa declinando, la base ha cambiado a una escala de densidad normal y no una escala de densidad osteopénica u osteoporótica. Esto es particularmente importante cuando los procedimientos de la invención se efectúan en mujeres que ya experimentan menopausia, ya que la disminución rápida de BMD asociada con la menopausia no será capaz de afectar el hueso denso recién desarrollado. Dependiendo de la edad del paciente femenino en el momento del tratamiento y el tiempo de vida del individuo, el restablecimiento de la naturaleza del hueso en el área localizada puede alterar eficientemente la estructura en el área localizada, de tal manera que el área localizada del hueso nunca alcanza nuevamente un estado osteopénico u osteoporótico durante la vida del paciente después del tratamiento. Esta capacidad para remodelar el material óseo osteopénico y osteoporótico para ser sustancialmente similar en estructura a un material óseo normal se ilustra adicionalmente en los ejemplos que se dan más abajo.

Además de causar la remodelación del área del hueso degenerativo definido por el hueco formado, la invención también puede causar remodelación del material óseo degenerativo en una proximidad sustancialmente cercana al hueco formado. Como se describió anteriormente con respectó a la figura 8, la provisión del material regenerativo óseo del hueco formado puede llevar a un efecto de gradiente en donde no sólo es generado material óseo nuevo en el hueco que se llenó con el material regenerativo óseo, sino que también se puede formar material óseo nuevo en el área del hueso adyacente al hueco formado relleno. Asimismo, la invención puede proveer la remodelación del material óseo degenerativo en un área localizada de un hueso, en una magnitud tal que en el área del hueso adyacente del hueco formado se puede formar material óseo que tiene una puntuación T dentro de la escala descrita. De esta manera, el material óseo degenerativo en un área localizada de un hueso que no fue despejado y/o retirado para formar el hueco, también puede experimentar remodelación para ser sustancialmente normal. Específicamente, el material óseo recién desarrollado puede ser graduado en estructura de tal manera que la puntuación T del material óseo puede aumentar desde el área alrededor del hueco hasta el área dentro del hueco.

También como ya se expuso anteriormente, un área localizada de un hueso regenerativo que es remodelada para ser sustancialmente idéntica al hueso normal, de preferencia mantiene las características del estado remodelado durante un período prolongado. Por ejemplo, el área localizada remodelada del hueso puede permanecer sustancialmente idéntica al hueso normal durante un tiempo de por lo menos aproximadamente 1 año, por lo menos aproximadamente 2 años, por lo menos aproximadamente 3 años, por lo menos aproximadamente 4 años, por lo menos aproximadamente 5 años o más tiempo.

La invención puede ser usada con respecto a procedimientos quirúrgicos existentes, tales como cifoplastía o vertebroplastía. A diferencia de estos procedimientos existentes, los métodos usados de conformidad con la invención se podrían efectuar en pacientes que actualmente no padecen de una fractura vertebral o vértebras debilitadas de otra manera. En su lugar, los presentes métodos se pueden caracterizar por efectuarse profilácticamente (es decir, para prevenir una fractura posterior en un hueso degenerado). Específicamente, con respecto a las vértebras, el método quirúrgico se puede efectuar en una vértebra osteoporótica que no esté fracturada, pero el método quirúrgico usado puede ser similar a un método quirúrgico usado en una cifoplastía tradicional. En dichas modalidades, los métodos de la invención pueden ser por lo demás como se describe en la presente y se efectúan específicamente en una o más vértebras en un paciente.

En otras modalidades, la invención se puede realizar en una vértebra que ya está fracturada. En lugar de efectuar una cifoplastía que normalmente incluiría llenar el área fracturada con un material de cemento tal como poli(metacrilato de metilo) (PMMA), la presente invención puede proveer la expansión o aumento de la fractura conforme sea necesario dentro de la vértebra, y llenar el hueco con un material regenerativo óseo. En modalidades éspecificas, las vértebras tratadas de conformidad con la invención son osteopénicas u osteoporóticas.

De esta manera, en algunas modalidades se puede describir que la invención provee un método para restaurar la salud del cuerpo vertebral o corregir una deformidad angular en una vértebra fracturada (específicamente una vértebra fracturada, osteopénica u osteoporótica), causando crecimiento hacia dentro de material óseo nuevo que es sustancialmente idéntico al hueso normal. Específicamente, el método puede comprender formar un hueco en el área de la fractura, despejando mecánicamente el material óseo dañado o degenerado, en y alrededor de la fractura, y opcionalmente retirar el contenido del material óseo despejado. Además, el método puede comprender llenar por lo menos parcialmente el hueco formado con un material regenerativo óseo, de tal manera que con el tiempo es generado material óseo nuevo dentro del hueco. De preferencia, el material óseo nuevo que se forma tiene una puntuación T que indica que el material óseo nuevo es sustancialmente idéntico al hueso normal. En modalidades específicas, la puntuación T del material óseo nuevo puede ser mayor de -1 , por lo menos -0.5, por lo menos 0, por lo menos 0.5, o por lo menos 1.0 (o dentro de una escala normal como se describe en la presente). Además, la invención es ventajosa ya que el material óseo nuevo puede permanecer sustancialmente idéntico al hueso normal durante un tiempo de por lo menos aproximadamente 1 año (o más, como se describe aquí de otra manera). Dicho tiempo puede medirse desde el tiempo de la generación del material óseo nuevo en el área del hueso en donde se formó el hueco y se llenó con el material regenerativo óseo.

Aunque se cree que la presente invención provee distintas ventajas sobre otros métodos y materiales conocidos para tratar la osteoporosis y/o osteopenia, la presente invención no necesariamente puede ser usada para la exclusión de otros tratamientos. Específicamente, los presentes métodos de reemplazo de material óseo degenerativo con material óseo recién desarrollado que es nativo para el paciente y es sustancialmente normal en calidad ósea, pueden ser usados en conjunto con intervenciones farmacológicas reconocidas en la técnica como benéficas para el tratamiento de la osteoporosis y/o osteopenia. Por ejemplo, el tratamiento de pacientes de conformidad con la invención puede efectuarse mientras el paciente participa simultáneamente en tratamientos farmacéuticos que incluyen terapias hormonales (por ejemplo, estrógeno, SERM's, calcitonina y recombinantes, tales como rPTH), bisfosfonatos y anticuerpos (por ejemplo, denosumab). Estos tratamientos farmacéuticos se pueden efectuar antes del tratamiento de conformidad con la presente invención, o concurrentemente o después del mismo. Específicamente, dichos tratamientos se podrían detener durante un tiempo específico antes de efectuar el método de la invención. Asimismo, tal tratamiento se podría iniciar en un tiempo específico después de efectuar el método de la invención.

En otro aspecto, la presente invención también provee materiales que se pueden usar en métodos para reemplazar el hueso degenerado como se describe en la presente. Específicamente, los diversos materiales se pueden envasar previamente en forma de kit. De esta manera, los métodos de la invención o los pasos específicos de los métodos se pueden efectuar usando los instrumentos de un kit que comprende varios componentes. Más abajo se describen ejemplos de materiales que se pueden proveer en un kit de conformidad con la invención.

De preferencia, un kit de conformidad con la invención incluiría un instrumento de perforación, que podría comprender un taladro y/o una broca, tal como una broca canalizada. Por ejemplo, se podría incluir una broca canalizada de 5.3 mm de OD. Un kit también puede incluir uno o más de: un alambre guía, una jeringa, medios para suministrar un material regenerativo óseo a un hueco, tal como una aguja de inyección de calibre grande, una cánula útil, un dispositivo de succión, un dispositivo de aspiración, un dispositivo de apisonamiento, un raspador, un dispositivo de escariado, y medios para doblar un instrumento a un ángulo definido (tal como una aguja o un pisón). En algunas modalidades, el kit puede incluir uno o más dispositivos de apisonamiento (por ejemplo, una sonda de desbridamiento) que tienen una cabeza con una geometría definida. En modalidades adicionales, el kit puede incluir un dispositivo de escariar, tal como el escariador X-REAM™ Percutaneous Expandable Reamer (disponible de Wright Medical Technology, Inc., Arlington, Tennesse) o un instrumento similar de dimensiones adecuadas para usarse de conformidad con los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, se podría usar cualquier dispositivo expansible ¡n situ adecuado para desbridar hueso o crear quirúrgicamente un defecto. En modalidades específicas, el kit puede incluir una cantidad de un material degenerativo óseo para llenar un hueco en un área localizada de un hueso.

Cualquier material útil para desbridar un hueso se puede incluir en el kit de la invención. Por ejemplo, además de raspadores, escalpelos, trepanadores, etc., se podría usar un dispositivo de expansión para crear un espacio (expansión por medio de globo, bolsa de cuentas, bolsa de malla, alambre flexible, tubos flexibles y/o perforados, cepillo de expansión, alambre rotativo, cuchilla de expansión, cuchilla flexible no expansible, u otros dispositivos similares). Todos los anteriores se pueden accionar manualmente o pueden ser mecanizados. Pueden ser constreñidos (por ejemplo, una cuchilla preformada metida a través de una abertura en un tubo), o no constreñidos (por ejemplo, una cuchilla que se deforma a través de una abertura en el tubo).

Los ejemplos específicos de instrumentos que pueden ser útiles para practicar las modalidades de la presente invención y que por tanto se pueden incluir en un kit de conformidad con la invención, se ilustran en las figuras 11 a la 19. La figura 11 ilustra un protector de tejido que funciona para proveer un pasaje seguro para otros instrumentos desde el exterior del cuerpo hacia el cuerpo (por ejemplo, un instrumento de perforación), protegiendo de daño a los tejidos blandos circundantes. El protector de tejido 110 incluye un mango 111 y un cuerpo alargado 112 con un canal abierto 113. La figura 12 ilustra un obturador canalizado que se puede usar para centrar la colocación de un alambre guia (y se puede pasar por el interior del protector de tejido). El obturador 120 incluye una cabeza acampanada 121, un cuerpo alargado 122 y un canal abierto 123. La figura 13 ilustra la sección de cabeza de corte de un alambre guia, que facilita el corte en el hueso conservando al mismo tiempo el sitio de colocación in vivo. El alambre guia 130 incluye un cuerpo 131 (mostrado parcialmente) y la cabeza de corte 132, que es suficiente para cortar en un hueso sin formar un pasaje perforado sustancial. La figura 14 ilustra un taladro que se usa para crear un pasaje o túnel de dimensión definida en el hueso (por ejemplo, de 5.3 mm de diámetro). El taladro 140 incluye un cuerpo 141 y una cabeza de corte 142. La figura 15 ilustra una cánula útil flexible. Las cánulas útiles funcionan para proveer un pasaje seguro de instrumentos útiles adicionales hacia el interior del hueso (por ejemplo, herramientas de desbridamiento y agujas de jeringa), protegiendo al mismo tiempo los tejidos circundantes. La cánula ilustrada 150 incluye una cabeza 151 , que se conforma para su conexión a dispositivos adicionales, un cuerpo 152, una cabeza de corte 153 y un canal abierto 154 en la misma. La figura 16 ilustra un obturador más que se puede usar con una cánula; el obturador 160 incluye una cabeza acampanada 161 y un cuerpo alargado 16, y puede incluir un canal central (no mostrado). La figura 17 ilustra una sonda de desbridamiento que se inserta en el hueso para despejar el material óseo degenerado y formar un hueco dentro del hueso. La sonda 170 incluye un mango 171 , un cuerpo alargado 172, una cabeza 173 (que puede tener una dimensión o forma particular para despejar el material óseo), y una porción curva 174. La presencia de la porción curva puede ser particularmente conveniente para colocar la cabeza 173 para la formación de un hueco de la forma y volumen deseados. La porción curva 174 puede definir un ángulo con respecto al cuerpo 172 de aproximadamente 5o a aproximadamente 90°, aproximadamente 10° a aproximadamente 75°, aproximadamente 10° a aproximadamente 60°, aproximadamente 15° a aproximadamente 50° , o aproximadamente 15° a aproximadamente 45°. La figura 18 ilustra un dispositivo de succión/irrigación 180, que incluye un cuerpo alargado 181 con un canal abierto 182 a través del mismo. El dispositivo también incluye una base 183 que acomoda un componente de irrigación (un cuerpo de jeringa 184, como se ilustra) y un componente de succión (un orificio 185 como se ilustra), que se puede conectar a una fuente de vacío (no ilustrada). Además, el dispositivo incluye una válvula de control 186 para controlar la aplicación de succión y/o irrigación a través del canal 182. La figura 19 ilustra otra cánula útil (una cánula útil con depresión, 190) que incluye un cuerpo 191 con un canal 192 a través del mismo.

Un kit de conformidad con la invención puede incluir uno o más de los instrumentos ilustrados o cualquier combinación de los mismos, o instrumentos adicionales que pueden ser útiles para la práctica de un método de conformidad con la invención. En algunas modalidades, un kit incluiría todos los instrumentos y material de regeneración ósea necesarios para realizar un procedimiento de osteocomplementación. Esto puede incluir los instrumentos necesarios para proveer incisión de la piel, creación de hueco óseo, desbridamiento, mezclado del material de regeneración ósea y suministro del material de regeneración ósea. Particularmente, en un kit de osteocomplementación de conformidad con la invención se podrían incluir varias combinaciones de los siguientes componentes: escalpelo, protector de tejido, obturador canalizado, alambre guía, taladro, cánula útil, sonda de desbridamiento, dispositivo de succión/irrigación, materiales regenerativos óseos (que incluyen componentes sólidos y líquidos para formar un material fluido antes de la implantación en el hueco formado, de preferencia por inyección), aparatos de mezclado (por ejemplo, una cámara de mezclado), jeringa, y aguja de suministro (u otros instrumentos útiles para suministrar el material regenerativo óseo en el hueco creado.

En algunas modalidades, un kit puede incluir sólo un contenido mínimo de componentes necesarios para practicar la invención. Por ejemplo, mínimamente, un kit podría incluir una sonda de desbridamiento (por ejemplo, una sonda de geometría específica de doblado - tal como un ángulo dentro de cualquiera de las escalas descritas en la presente) y/o un taladro para formar un canal de entrada de tamaño específico y/o los materiales regenerativos óseos. En otras modalidades, también se puede incluir un obturador canalizado. En modalidades adicionales se podría incluir una cánula útil. En otras modalidades se podría incluir un dispositivo de succión/irrigación. En otras modalidades se podría proveer un protector de tejido. En otra modalidad también se podría incluir un alambre guía. En otras modalidades se puede incluir un aparato de mezclado. En otra modalidad, se puede incluir una jeringa y aguja de suministro. En un kit de conformidad con la presente invención se podrían incluir instrumentos adicionales como será evidente para el experto en la materia teniendo el beneficio de la presente descripción.

Además de cualquiera de los componentes anteriormente descritos, un kit de conformidad con la invención puede incluir un juego de instructivos que indican cómo usar los componentes del kit para tratar un paciente que padece una afección ósea degenerativa. Por ejemplo, el juego de instructivos puede proveer instrucciones para usar el escalpelo para obtener acceso al hueso que se quiere tratar, usar un protector de tejido dentro de la incisión para proteger el tejido circundante, usar un alambre guia o perno de guia para formar una ruta de entrada inicial hacia el hueso, usar un taladro para formar un canal en el interior del hueso, usar una herramienta de desbridamiento para despejar el material óseo degenerado, usar una herramienta de succión para retirar el material óseo despejado, mezclar el material regenerativo óseo (si es necesario), usar una jeringa para inyectar el material regenerativo óseo en el hueco formado, usar un dispositivo de irrigación para limpiar el área de tejido, y usar cierres para cerrar la incisión de acceso al tejido. Se podrían incluir instrucciones similares con respecto a cualquier combinación de instrumentos incluidos en un kit específico. Además, las instrucciones pueden estar en cualquier forma adecuada (por ejemplo, escritas (tal como un manual, folleto, una o más hojas escritas, etc.), o medios digitales (tal como CD, DVD, unidad flash, tarjeta de memoria, etc.).

Parte experimental La presente invención se ilustra más completamente por medio de los siguientes ejemplos que ilustran la presente invención y proveen una descripción completa, y no se consideran limitativos de la presente invención.

EJEMPLO 1 Características de resorción del material regenerativo óseo trifásico Se realizó un modelo acelerado que ilustra las características de resorción de un material regenerativo óseo trifásico usando precolado, y se pesaron bolitas de 4.8 mm x 3.2 mm del material regenerativo óseo que está disponible comercialmente con el nombre PRO-DENSE®. La prueba se diseñó para ilustrar los cambios con el tiempo del material regenerativo óseo para facilitar el crecimiento hacia dentro controlado de material óseo nuevo. El modelo in vitro acelerado es aproximadamente seis veces más rápido que la resorción observada in vivo en un modelo canino, y la velocidad de resorción del modelo in vitro es aún más rápida con respecto a los modelos humanos.

Para empezar la evaluación, las bolitas se sumergieron en agua destilada. Para las pruebas diarias, las bolitas se retiraron del agua, se secaron y se pesaron para determinar el porcentaje de masa remanente. Las bolitas se pusieron en alícuotas nuevas de agua destilada después de tomar las mediciones. Para analizarlas por microscopía, las bolitas se incrustaron, se cortaron diagonalmente y se analizaron usando microscopía de barrido electrónico (SEM) a una amplificación de 35x.

En la figura 7A se muestra el estado inicial del material regenerativo óseo. En la figura 7B se muestra la bolita a los 4 días in vitro (que se esperaría que correspondan a aproximadamente 24 días ¡n vivó). Hay una descarga inicial de disolución de sulfato de calcio desde la superficie de la bolita que expone la capa externa de los cristales de brushita y gránulos de TCP más grandes (de color blanco brillante en las imágenes de SEM). La brushita forma una barrera de difusión que retarda la velocidad de disolución del CaSCv A los 8 días in vitro (aproximadamente 48 días in vivo), la el avance de la disolución se observa en la figura 7C, y se observa que los cristales de brushita en el exterior de la bolita (las que se expusieron primero) se hacen menos densos, indicando que la brushita también se está disolviendo. La figura 7D muestra la bolita a los 12 días in vitro (aproximadamente 72 días in vivo), y se puede ver que la región relativamente densa de la brushita que rodea la porción intacta de la bolita se mueve hacia dentro conforme continúa la disolución. Finalmente, en la figura 7E se observa la disolución completa del sulfato de calcio, ya que los gránulos de TCP forman un armazón distribuido uniformemente después de que se ha disuelto la mayor parte del CaS04 y la brushita. Es probable que parte de la brushita permanezca unida a TCP y actúe para mantener juntos los gránulos.

EJEMPLO 2 Resistencia a la fractura comparativa en el hueso osteoporótico antes y después de la formación de hueco y llenado con material regenerativo óseo Para evaluar el efecto sobre la susceptibilidad a la fractura inmediatamente después de realizar un procedimiento de conformidad con la invención, se hicieron estudios de cadáver usando diez pares igualados de fémures proximales osteopénicos u osteoporóticos. Se hicieron exploraciones DEXA iniciales en el cuello femoral y el área de Ward, y las puntuaciones T para todos los huesos puestos a prueba fueron menores o iguales que -2.0, lo que fue indicativo de que el material óseo se encontraba en una condición osteopénica u osteoporótica en el momento de las pruebas. Los pares igualados fueron el fémur derecho e izquierdo del mismo cadáver. En cada prueba se creó un defecto en un fémur y se llenó con material de injerto PRO-DENSE®. Las radiografías de las figuras 20 y 21 muestran, respectivamente, la inserción de una sonda de desbridamiento usada en la creación del hueco en el fémur proximal, y el material de injerto en el lugar (área oscura) llenando el hueco formado. El fémur contralateral se dejó intacto como control. Después de dejar un tiempo para que se asentara el material de injerto, cada fémur proximal de la serie igualada se cargó con una compresión a 20 mm/s hasta obtenerse la falla.

Los resultados de la prueba no mostraron diferencia significativa en la carga pico entre el fémur proximal tratado de conformidad con la invención y el fémur de control (intacto). La carga pico media observada entre los diez pares de fémures de cadáver igualados que se probaron se muestra en la gráfica provista en la figura 22. Como se observa ahí, todos los fémures proximales se fracturaron a una carga pico de aproximadamente 8,000 N. De esta manera, las pruebas indicaron que no hubo riesgo clínico con respecto a la resistencia disminuida en un fémur proximal que ha experimentado un procedimiento de conformidad con la invención, en donde se formó un hueco y se llenó con un material regenerativo óseo. Específicamente, el riesgo de fractura asociado con los métodos de la invención no aumentó inmediatamente después de efectuar el procedimiento, incluso en ausencia de cualquier material de soporte extraño, tal como perno, inserto, o similar.

EJEMPLO 3 Estudio canino in vivo usando material regenerativo óseo en un modelo de húmero proximal longitudinal largo, dimensionado críticamente Se hizo un estudio para evaluar el desempeño in vivo de materiales regenerativos óseos a las 13 y 26 semanas en un modelo de defecto de húmero proximal longitudinal canino, dimensionado criticamente. La respuesta biológica, particularmente la formación de hueso nuevo, la degradación del implante y la biocompatibilidad, se evaluaron cualitativamente por medio de radiografías y portaobjetos de histología.

En este estudio, 16 sujetos caninos esqueléticamente maduros recibieron, cada uno, defectos cilindricos longitudinales bilaterales en sus húmeros proximales (DO 13 mm x 50 mm). Todos los sujetos recibieron bolitas de injerto sustitutas de hueso de sulfato de calcio OSTEOSET® (Wright Medical Technology, Inc., Arlington, Tennesse) en uno de los dos defectos. Los defectos contralaterales se trataron con un bolo inyectado de material de injerto PRO-DENSE® fluido, o con bolitas preformadas del material PRO-DENSE®, ambos disponibles comercialmente. La mitad de cada grupo experimental se sometió a evaluación después de 13 semanas y la otra mitad después de 26 semanas. Se obtuvieron 10 húmeros adicionales de cinco perros no operados con la finalidad de generar datos comparativos sobre el hueso normal tomado del mismo sitio. Todas las muestras se probaron para determinar la resistencia a la compresión y la histomorfologia.

Se hizo una aproximación craneal limitada al tubérculo mayor del húmero izquierdo y derecho en cada sujeto a través de una incisión y retracción del músculo cliedobraquial. Se usó perforación y escariado para crear el defecto del tamaño anteriormente indicado en cada sitio de prueba. Los defectos formados se volvieron a llenar entonces con uno de los materiales de prueba, alternando materiales entre los lados izquierdo y derecho para aleatorizar el sitio del defecto para el material usado. Las bolitas se empacaron estrechamente en cada defecto con fórceps. El bolo inyectable se preparó combinando componentes líquidos y en polvo en un aparato de vacio de mezclado de cemento óseo (Summit Medical, Gloucestershire, Reino Unido). Después de mezclar durante 30 segundos bajo un vacío de 2666 -3066 Pa, el material se transfirió a una jeringa de 20 cm3 y el bolo (aproximadamente 6 cm3) se suministró al defecto a través de una aguja horadada de tipo jamshidi de calibre 11 de 6 cm3, usando una técnica de retrollenado. Después, las heridas se cerraron.

Se hicieron pruebas biomecánicas para determinar la resistencia a la compresión final y el módulo del hueso recién formado usando los especímenes de prueba mecánica obtenidos de sitios de prueba de los sujetos. Las pruebas se hicieron en un sistema de prueba mecánico servohidráulíco Instron Modelo 8874, equipado con una celda de carga dinámica Dynacell de 1 kN y software de prueba de materiales Bluehill (sistema, celda de carga y software. Instron Corp., Cantón, MA). Una subprensa de compresión (Wyoming Test Fixtures, Inc., Laramie, Wyoming, No. de serie WTF-SP-9), de conformidad con ASTM D695, se modificó de tal manera de retirar la tapa esférica, y la barra de carga se maquinó para enroscarla en el accionador del marco de prueba. También se hicieron pruebas para evaluar la cantidad de material óseo nuevo formado en cada espécimen de prueba. Inmediatamente antes de las pruebas se determinó la longitud del espécimen y el diámetro de cada espécimen a la mitad de la longitud del espécimen (+/-0.01 mm).

Los especímenes se sometieron a pruebas de compresión uniaxial no confinada, a una velocidad de 0.5 mm/min, hasta que se observó la falla obvia del espécimen; se obtuvo una caída significativa de la curva de carga, o 30% de deformación del espécimen. La resistencia a la compresión final y el módulo del espécimen de calcularon de curvas de esfuerzo-deformación resultantes por medio del software. A nueve especímenes mecánicos de cinco perros adicionales se les quitó el centro y se probaron de la misma manera para usarse como especímenes comparativos de "hueso normal".

Se hicieron diagramas de esfuerzo contra deformación para cada espécimen usando el software Bluehill Materials Testing, y se determinó la resistencia a la compresión final como el esfuerzo al que el diagrama de esfuerzo-deformación resulta en una pendiente de cero. La resistencia a la compresión final (MPa) y el módulo de elasticidad, E (MPa), para los especímenes se muestran abajo en el cuadro 1. Se incluyen los especímenes en donde se usó el material OSTEOSET® en dos pruebas separadas y los valores promedio obtenidos en cada prueba (I y II). Los valores de hueso normal se incluyen como una comparación. El cuadro 2 muestra asimismo hueso nuevo y la fracción del área de material residual a las 13 y 26 semanas. Estos valores promedio se determinaron por medio de la técnica estándar de conteo de puntos.

CUADRO 1 CUADRO 2 Como se observa en los datos anteriores, el material PRO-DENSE® fluido puso de manifiesto un efecto sobre la formación de hueso y mineralización a las 13 semanas, que excede el observado en el hueso normal (5.29 MPa contra 1.38 MPa). Este fenómeno disminuyó en el punto de 26 semanas en donde los valores promedio de resistencia a la compresión y módulo de elasticidad igualaron de cerca los de hueso normal. Este fenómeno de remodelación de vuelta a la densidad ósea normal es consistente con los valores de densidad ósea del cuadro 2, en donde la fracción del área de hueso en las pruebas de 13 semanas con el material PRO-DENSE® fluido fue significativamente más alta que la densidad ósea normal, pero los valores con respecto al material PRO-DENSE® fluido fueron mucho más cercanos a la densidad ósea normal a las 26 semanas. Estos hallazgos fueron consistentes con altos niveles de radiodensidad observados en las radiografías de 13 semanas de los especímenes tratados usando el material PRO-DENSE® fluido. Los especímenes tratados con el material PRO-DENSE® esferonizado no muestran el mismo grado de formación de hueso observado en los defectos tratados con el material fluido. Sin embargo, es importante notar que el material esferonizado todavía resultó en la formación de hueso con propiedades sustancialmente similares e incluso mayores que las propiedades observadas con especímenes de hueso normal en los puntos de tiempo de 13 semanas y 26 semanas.

Los valores promedio de las propiedades mecánicas de los defectos tratados con bolitas OSTEOSET® fueron más bajos que los de hueso normal; sin embargo, se determinó que las diferencias no fueron estadísticamente significativas. También se debe notar que las desviaciones estándares relativamente grandes que se proveyeron anteriormente son muy comunes con este tipo de pruebas mecánicas.

EJEMPLO 4 Generación de material óseo denso nuevo en un hueco creado que se llena con material de regeneración ósea Para evaluar la formación de hueso nuevo desarrollado en un paciente osteoporótico, el fémur izquierdo de una mujer de 80 años de edad se trató de conformidad con la presente invención. Específicamente, se formó un hueco en el fémur proximal y se llenó con material de injerto PRO-DENSE®. La figura 23 provee una radiografía del fémur proximal antes de la inyección del injerto y la figura 24 provee una imagen de CT de la misma área del fémur proximal antes de la inyección. La figura 25 provee una radiografía intraoperatoria del fémur proximal que muestra el material de injerto en su lugar en el fémur proximal.

El cuadro siguiente provee los valores de puntuación T y puntuación Z del fémur izquierdo antes de ser sometido al procedimiento. El cuadro también da los mismos valores para el fémur derecho (no tratado) para ser usados como comparación.

CUADRO 3 (Tiempo cero) Después de la cirugía, el paciente fue evaluado en múltiples intervalos para determinar los cambios de densidad en el área localizada del hueso tratado de conformidad con la invención y los cambios con el tiempo en el control. El cuadro 4 más abajo muestra los valores de la prueba una semana después del tratamiento. Como puede verse, el fémur tratado ya presenta notables mejoramientos de densidad, mientras que el fémur de control presenta valores osteoporóticos similares a los valores previos al tratamiento.

CUADRO 4 (Puntuaciones DEXA una semana después del tratamiento) La figura 26 provee una radiografía del fémur izquierdo tratado 6 semanas después del tratamiento. Como puede verse, el injerto está empezando a ser resorbido por el cuerpo conforme el hueso en el área localizada se remodela. El cuadro 5 provee los valores de prueba de exploraciones DEXA 6 semanas después del tratamiento.

CUADRO 5 (Puntuaciones DEXA seis semanas después del tratamiento) La figura 27 provee una imagen de CT del fémur izquierdo tratado 12 semanas después del tratamiento. La presencia del material de injerto (masa de color claro) es evidente y muestra más resorción. El cuadro 6 provee los valores de exploración DEXA 12 semanas después del tratamiento, y el cuadro 7 provee los valores de exploración DEXA 18 semanas después del tratamiento.

CUADRO 6 (Puntuaciones DEXA 12 semanas después del tratamiento) CUADRO 7 (Puntuaciones DEXA 18 semanas después del tratamiento) La figura 28 provee una imagen de CT del fémur izquierdo tratado 24 semanas después del tratamiento. La presencia del material de injerto (masa de color claro) se reduce significativamente conforme el material de injerto sigue siendo resorbido y reemplazado por material óseo denso. El cuadro 8 provee los valores de exploración DEXA 24 semanas después del tratamiento, y el cuadro 9 provee los valores de exploración DEXA 12 meses después del tratamiento.

CUADRO 8 (Puntuaciones DEXA 24 semanas después del tratamiento) CUADRO 9 (Puntuaciones DEXA 12 meses después del tratamiento) EJEMPLO 5 Aumentos de BMP en áreas localizadas de hueso osteoporótico después de formación de hueco y llenado con material reqenerativo óseo Se hicieron pruebas en 12 pacientes humanos, todos los cuales fueron considerados osteoporóticos de acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En cada paciente se trató un fémur de conformidad con la presente invención y el lado contralaterai permaneció sin tratar para fines comparativos.

En primer lugar, para obtener una línea de base, se midió la BMD en ambas caderas por medio de DEXA. Posteriormente, en el sitio de prueba en una sola cadera de cada paciente, se formó un hueco en el fémur proximal retirando una sección del hueso osteoporótico, y el hueco se llenó con material de injerto PRO-DENSE® asimismo a la manera ilustrada en el ejemplo 4. Los pacientes efectuaron sus actividades diarias normales y se hicieron exploraciones de seguimiento a las 1 , 6, 12, 18, 24, 52, 78 y 104 semanas. Es de notar que los 12 pacientes se evaluaron hasta 24 semanas; ocho pacientes se evaluaron hasta 52 semanas, tres pacientes se evaluaron hasta 78 semanas, y dos pacientes se evaluaron las 104 semanas completas.

En cada examen de seguimiento (y también en la medición de línea de base), se registraron las puntuaciones T de la exploración DEXA de cada paciente para el cuello femoral y para la cadera total. Como puede verse haciendo referencia a la figura 29, las puntuaciones T en el cuello femoral de todos los pacientes fueron menores de -2 en la línea de base; sin embargo, cada paciente exhibió un aumento significativo de la puntuación T en la marca de una semana (que varía de aproximadamente 1 a casi 6). Después de este aumento inicial rápido, los valores de T de cada paciente regresan gradualmente a la escala normal para hueso sano (usando como referencia el promedio de 30 años de edad). En el transcurso de apenas 12 semanas, algunos pacientes tuvieron una caída de las puntuaciones T hasta cero o ligeramente más bajas. Incluso en los pacientes puestos a prueba a las 104 semanas, las puntuaciones T continuaron hasta cerca de lo normal (aunque por debajo de cero). Se observaron tendencias similares con respecto a las puntuaciones T de la cadera total, como se observa en la figura 30. Aunque el rápido aumento de la puntuación T no fue tan grande como en el cuello femoral, los aumentos iniciales fueron aproximadamente proporcionales (es decir, cada paciente exhibió un aumento de aproximadamente tres puntos o más, una semana después ser sometido al procedimiento). Nuevamente, las puntuaciones T en la cadera total disminuyeron al avanzar el período de la prueba; sin embargo, la puntuación final tomada de cada paciente muestra una remodelación hasta una condición que mejora significativamente de la puntuación de línea de base. Se observaron mejoramientos aún mayores en el área de Ward de las caderas tratadas. Como se observa en la figura 31 , en una semana las puntuaciones T para la mayoría de los pacientes se elevó a la escala de 5 hasta 17. Nuevamente, la práctica de la invención en esta área de la cadera de los pacientes tratados resultó otra vez en remodelación del hueso a una calidad normal (es decir, puntuación T de más de cero en estos pacientes).

El aumento significativo eficaz de la calidad ósea en el sitio tratado después de ser sometido a un procedimiento de reemplazo de conformidad con la invención, se ilustra adicionalmente en la figura 32, que muestra el mejoramiento promedio en BMD en el cuello femoral entre la población de pacientes en los diversos intervalos. Además de las puntuaciones T (que ilustran el cambio absoluto de la calidad ósea del hueso osteoporótico a hueso normal), los cambios medios comparativos mostrados en la figura 32 confirman que los procedimientos de la invención pueden remodelar la estructura ósea básica retirando hueso de BMD baja y facilitando el crecimiento de hueso nuevo que tiene una BMD significativamente mayor. Como se observa en la figura 32, en el transcurso de una semana después de ser sometida al procedimiento de la invención, la BMD con respecto al control (que es la BMD promedio de la cadera contralateral no tratada en cada paciente) aumentó aproximadamente 150%. Posteriormente, hasta aproximadamente 24 semanas, el aumento relativo de BMD en el cuello femoral muestra una remodelación relativamente rápida hacia la BMD de hueso normal (BMD 120% mayor que el control a las 6 semanas, 96% mayor que el control a las 12 semanas, y 74% mayor que el control a las 24 semanas). Desde este punto hacia delante, la BMD empezó a disminuir lentamente de una manera más normalizada. En la evaluación de dos años, los dos pacientes que permanecieron en el estudio todavía exhibieron un aumento de BMD medio en el cuello femoral de 35% con respecto al control.

En la figura 33 se observan resultados similares, en donde se muestra el mejoramiento promedio de BMD en el total entre la población de pacientes a los diversos interválos. Como se observa ahí, en el transcurso de una semana después de ser sometida al procedimiento de la invención, la BMD con respecto al control (que es la BMD promedio de la cadera contralateral no tratada en cada paciente) había aumentado aproximadamente 68%. Posteriormente, hasta aproximadamente 24 semanas, el aumento relativo de BMD a través de la cadera total muestra una remodelacion relativamente rápida hacia la BMD de hueso normal (BMD 54% mayor que el control a las 6 semanas, 45% mayor que el control a las 12 semanas, y 36% mayor que el control a las 24 semanas). Desde este punto hacia delante, la BMD empieza a disminuir lentamente de una manera más normalizada. En la evaluación de dos años, los dos pacientes que permanecieron en el estudio exhibieron todavía un aumento medio de BMD a través la cadera total de 18% con respecto al control. Debido a este aumento en BMD en todo el período de prueba, sería de esperar que el área tratada del hueso exhiba una mayor resistencia a la compresión (como es evidente del estudio canino anteriormente descrito) y tenga una mayor resistencia a la fractura debido al aumento de BMD y aumento de la resistencia a la compresión. No hubo cambios apreciables en las mediciones de BMD de la línea de base en los lados no tratados (aunque la figura 33 sugiere una disminución gradual de BMD a través de la cadera total en los lados no tratados de 20 semanas hacia delante).

Nuevamente, se observaron resultados aún mayores con respecto a los aumentos de BMD en el área de Ward, como se ilustra en la figura 34. En el transcurso de una semana después del tratamiento de conformidad con la invención, la BMD promedio había aumentado 400%. Se observa una reducción gradual con el tiempo -BMD 355% mayor a las 6 semanas, BMD 295% mayor a las 12 semanas, y BMD 220% mayor a las 24 semanas. Desde la cobertura del período de 52 semanas después del tratamiento hasta 104 semanas después del tratamiento, la BMD para las caderas tratadas en el área de Ward varió de aproximadamente 140% a aproximadamente 200% mayor que en la cadera de control.

Muchas modificaciones y otras modalidades de la invención serán ideadas por el experto en la materia a la que pertenece esta invención, teniendo el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y los dibujos anexos. Por lo tanto, se entiende que la invención no está limitada a las modalidades específicas descritas y que las modificaciones y otras modalidades se consideran incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Aunque se usan aquí términos específicos, únicamente se usan en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un material regenerativo óseo para preparar un medicamento para tratar a un paciente que sufre de una condición ósea degenerativa que puede caracterizarse por una pérdida de densidad mineral ósea (BMD).

2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la condición ósea degenerativa se selecciona del grupo que consiste de osteopenia y osteoporosis.

3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo comprende un material osteoinductor, material osteoconductor, material osteogénico, material osteopromotor, material anti-osteoporótico o material osteofilico.

4 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo comprende sulfato de calcio.

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el material regenerativo óseo comprende adicionalmente fosfato de calcio.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el material regenerativo óseo comprende adicionalmente gránulos de fosfato tricálcico.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo comprende un material que exhibe un perfil de resorción multifásico in vivo.

8 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo comprende un material que exhibe un perfil de resorción bifásico in vivo.

9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo comprende un material que exhibe un perfil de resorción trifásico in vivo.

10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el hueso para la formación del hueco se selecciona del grupo que consiste de cadera, fémur, vértebras, radio, ulna, húmero, tibia y fíbula.

1 1. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo se endurece in vivo.

12 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo es fluido cuando se llena en el hueco formado.

13 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material óseo no degenerado recién formado tiene una BMD que es sustancialmente idéntica al hueso normal.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el material regenerativo óseo facilita la formación de nuevo material óseo de BMD sustancialmente normal en el área del hueso adyacente al hueco formado.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la BMD en el área localizada del hueso se incrementa de modo que una puntuación T medida mediante absorciometria de rayos X de energía doble (DEXA) para el material óseo no degenerado recién formado, es mayor que la puntuación T del material óseo degenerativo antes de la formación del hueco.