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MX2012015092A - Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt. - Google Patents

Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt.

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MX2012015092A
MX2012015092A MX2012015092A MX2012015092A MX2012015092A MX 2012015092 A MX2012015092 A MX 2012015092A MX 2012015092 A MX2012015092 A MX 2012015092A MX 2012015092 A MX2012015092 A MX 2012015092A MX 2012015092 A MX2012015092 A MX 2012015092A
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MX
Mexico
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alkyl
mmol
compound
halo
substituted
Prior art date
Application number
MX2012015092A
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English (en)
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Wenqi Gao
Dong Han
Shifeng Pan
Dai Cheng
Guobao Zhang
Lichun Shen
Rajender Reddy Leleti
Original Assignee
Irm Llc
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Publication date
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Abstract

El presente invento se relaciona con composiciones y métodos para modular la vía de señalización de Wnt, utilizando compuestos que tienen las Fórmulas (1) y (3): (ver Fórmulas) en donde A, B, Y y Z todos representan anillos, y R1, R2, R3 son como se definen en la presente.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA MODULAR LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE WNT Referencia Recíproca a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional estadounidense número de serie 61/359,569, presentada el 29 de junio de 2010, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Campo Técnico El presente invento se relaciona con composiciones y métodos para modular la vía de señalización de wnt.
Antecedentes La familia de genes Wnt codifica una clase grande de proteínas secretadas relacionadas con el protooncógeno Int1/Wnt1 y Drosophila sin alas ("Wg"), un homólogo de Drosophila Wnt1. (Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11:3286- 3305)|. Las Wnts se expresan en una variedad de tejidos y órganos y juegan un papel principal en muchos procesos de desarrollo, incluyendo segmentación en Drosophila; desarrollo del endodermo en C. elegans {Caenorhabditis elegans); y establecimiento de la polaridad n las extremidades, diferenciación de la cresta neural, morfogénesis del riñon, determinación de género, y desarrollo cerebral en mamíferos. (Parr, et al. (1994) Curr. Opinión Genetics & Devel. 4:523- 528). La vía de wnt es un regulador master (principal) en el desarrollo animal, tanto durante la embriogénesis como en el organismo maduro.
(Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233- 240; Peifer, (2000) Science 287: 1606- 1609).
Las señales Wnt son transducidas por la familia Frizzled ("Fz") de siete receptores de dominios transmembrana. (Bhanot (1996) Nature 382:225- 230). Los ligandos Wnt se unen a Fzd, y mediante esa unión, activan la proteína citoplásmica Dishevelled (Dvl- 1, 2 y 3 en humanos y ratones) (Boutros, (1999) Mech Dev 83: 27- 37) y fosforilan LRP5/6. Una señal por lo tanto es generada que evita la fosforilación y degradación de Armadillo/ (beta)- catenina, a sü vez llevando a la estabilización de ß-catenina (Perrimon (1994) Cell 76:781- 784). Esta estabilización es ocasionada por la asociación de Dvl con axin (Zeng (1997) Cell 90:181- 192), una proteína de andamiaje que junta varias proteínas, incluyendo GSK3, APC, CK1, y ß-catenina, para formar el complejo de destrucción de ß-catenina.
La vía de receptores de proteínas Frizzled tipo sin alas (Wnt) involucra genes reguladores importantes que llevan polimorfismos asociados con carcinomas primarios. En el curso de señalización corriente abajo, la ß-catenina citosólica se acumula, se transloca en el núcleo, y luego aumenta la expresión génica mediante la formación de complejos con otros factores de transcripción. (Uthoff , Mol Carcinog, 31:56- 62 (2001)). En ausencia de señales Wnt, la ß-catenina citosólica libre se incorpora en un complejo que consta de Axin, el producto del gen adenomatous polyposis coli (APC), y de la glicógeno sintasa cinasa (GSK) 3ß. La fosforilación conjugada de Axin, APC, y ß- catenina por GSK- 3ß designa ß-catenina para Ja vía de ubiquitina y degradación por proteasomas. (Uthoff , Mol Carcinog, 31:56- 62 (2001); atsuzawa , Mol Cell, 7:915- 926 (2001)).
La señalización de wnt^-catenina promueve la supervivencia celular en varios tipos de células. (Orford , J Cell Biol, 146:855- 868 (1999); Cox , Genetics, 155:1725- 1740 (2000); Reya , Immunity, 13:15- 24 (2000); Satoh , Nat Genet, 24:245- 250 (2000); Shin , Journal of Biological Chemistry, 274:2780- 2785 (1999); Chen , J Cell Biol, 152:87- 96 (2001); loannidis, Nat Immunol, 2:691- 697 (2001)). La vía de señalización de wnt también se considera asociada con desarrollo y/o progresión tumoral. (Polakis , Genes Dev, 14:1837- 1851 (2000); Cox , Genetics, 155:1725- 1740 (2000); Bienz , Cell, 103:311- 320 (2000); You , J Cell Biol, 157:429- 440 (2002)). La activación aberrante de la vía de señalización de wnt está asociada con una variedad de cánceres humanos, que se co- relacionan con la sobre expresión ó amplificación de c- Myc. (Polakis , Genes Dev, 14:1837- 1851 (2000); Bienz , Cell, 103:311- 320 (2000); Brown , Breast Cáncer Res, 3:351- 355 (2001); He, Science, 281:1509- 1512 (1998); Miller, Oncogene, 18:7860- 7872 (1999)). Además, c- Myc se identificó como uno de los blancos de transcripción de la ß-catenina/Tcf en células de cáncer colorectal. (He, Science, 281:1509- 1512 (1998); de La Coste, Proc Nati Acad Sci ¡USA, 95:8847- 8851 (1998); Miller, Oncogene, 18:7860- 7872 (1999);, You, J Cell Biol, 157:429- 440 (2002)).
El Número de Solicitud Internacional No. PCT/US2010/025813 describe N- (hetero)arilo, acetamidas 2- (hetero)aril- sustituidas para utilizar como moduladores de señalización de wnt.
Existe la necesidad de agentes y métodos que modulen la vía de señalización de wnt, por ejemplo, agentes que tienen actividad funcional como inhibidores de Wnt, tratando, diagnosticando, previniendo, y/o aliviando así trastornos relacionados con señalización de wnt. Además, debe existir un candidato farmacológico ideal en una forma física que sea estable, no-higroscópico y fácilmente formulado.
Divulgación del Invento El presente invento se relaciona con composiciones y métodos para modular la vía de señalización de wnt. En una modalidad, el presente invento proporciona compuestos para inhibir la vía de señalización de wnt, y los cuales exhiben estabilidad y solubilidad deseables.
En una primera modalidad, el presente invento proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (1): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es: X1, X2, X3y X4 son independientemente N o CR 1; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z es sustituido o no sustituido por 1- 2 grupos R7, y es arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo de 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo independientemente contienen 1- 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o 6 alquilo; R5 y R6 son independientemente halo, ciano, C-\. 6alcoxilo, S(0)2R1°, o un d.6 alquilo sustituido o no sustituido con halo; 7 es hidrógeno, halo, ciano, 6alcoxilo, 6 alquilo, C2- 6 alquenilo o C2.6 alquinilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por halo, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; - L- W, R8R9, - L- C(0)R10, - L- C(0)OR10, - L- C(0)NR8R9, OR9; - L- S(0)2R10 o -L-S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, - L- W, o. C-i. 6 alquilo, C2. 6 alquenilo o C2. 6 alquinilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por halo, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo; R10 es C 6 alquilo o - L- W; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, 6alcoxilo, o un C1- 6 alquilo sustituido o no sustituido por halo; y L es un enlace o (CR2)1- 4 en donde R es H o 6 alquilo; : W es C3. 7cycloalquilo, arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o heteroarilo de 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo independientemente contienen 1- 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y n y q son independientemente 0- 3.
En una segunda modalidad, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (1), en donde: X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR"; Xs, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z es sustituido o no sustituido por 1- 2 grupos R7, y es1 arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo de 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo independientemente contienen 1- 2 heteroátomos seleccionadas de N, O y S; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es hidrógeno o Ci.6 alquilo; R5 y R6 son independientemente halo, o un d- 6 alquilo sustituido o no sustituido por halo; R7 es halo, ciano, d- 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10; - L- C(O)OR10o -L- S(0)2R ° en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o d_ 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman heterociclilo de 5- 6 miembros; R10 es Ci.6 alquilo; R 1 y R12 son independientemente hidrógeno, halo o d- 6 alquilo; y n y q son 0- 1.
En una tercera modalidad, el presente invento proporciona un compuesto de la Formula (2): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z es sustituido o no sustituido por 1- 2 grupos R7, y es a rilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que contiene 1- 2 heteroátom'os de nitrógeno; X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halo, o un d- 6 alquilo sustituido o no sustituido por halo; R7 es halo, ciano, d- 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10, - L-C(0)OR10 o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o Ci. 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; R10 es C 6 alquilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halo o C 6 alquilo; y n y q son 0- 1.
En cualquiera de la primera, segunda o tercera modalidades, X1, X2, X3 y X4 pueden ser CR 1; y X5, X6, X7 y X8 son CR12. Alternativamente, uno entre X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son CR11; y X5, Xs, X7 y X8 son CR12. También se describen en la presente compuestos en donde X1, X2, X3 y X4 son CR11; uno entre X5, X6, X7 y X8 es N y los otros son CR12. También se describen en la presente compuestos en donde uno entre X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son CR11; uno entre Xs, X6, X7 y X8 es N y los otros son CR12. En modalidades particulares, uno entre X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son CR11; uno entre X5, X6, X7 y X8 es N y los otros son CH. En cada modalidad, R11 y R12 son como se definen en la Formula (1) o (2).
En una cuarta modalidad, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (2A): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N, CH o CR6; Z es sustituido o no sustituido por 1- 2 grupos R7, y es arilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R5 son independientemente halo, o un C1- 6 alquilo sustituido o no sustituido por halo; q es 0; R7 es halo, ciano, d. 6 alquilo, NRBR9, - L- C(0)R10, - L- C(0)OR10 o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o C-i. 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; R10 es C 6 alquilo; R11 es hidrógeno, halo o metilo; y R1Z es hidrógeno o metilo.
En una quinta modalidad, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (3): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B e Y son independientemente fenilo, o un anillo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos de nitrógeno, en donde dicho fenilo es sustituido o no sustituido por R7a y dicho heteroarilo de 6 miembros es sustituido o no sustituido por R7b; o uno entre B e Y es piridilo sustituido o no sustituido por d.6 alquilo, y el otro Z es opcionalmente sustituido con 1- 2 grupos R y es arilo, un anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo de' 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo independientemente comprenden 1- 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es hidrógeno o C,.6 alquilo; R5, R6 y R7c son independientemente halo, o un d. 6 alquilo opcionalmente sustituido con halo; R7a y R7b son independientemente halo o C1- 6 alquilo; R7d es halo, ciano, C,. 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10, - L-C(0)OR10 o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o d. 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; R10 es d- 6 alquilo; y n y q son 0- 1.
En una sexta modalidad, el invento proporciona un compuesto de la Fórmula (3) como se definió anteriormente, con la condición que cuando B e Y son independientemente fenilo, o un anillo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos de nitrógeno.
En cualquiera de la primera a sexta modalidades, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (1), (2), (2A), y (3), en donde Z es fenilo, piridonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, piridazina, pirazina, pirimidina, pirazola, morfolinilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1- 2 grupos R7 o R7c; y en donde la fracción - NH- en dicho piperazinilo y piperidinilo es opcionalmente sustituida por -L-C(0)R10 o - L- C(0)OR10; y R7y R 0 son como se definen en Formula (1). En modalidades particulares, Z es fenilo sustituido p no sustituido por 1- 2 halo, ciano, Ci.6 alquilo, N 8R9, - L- C(0)R10 o -L-S(O)2Ri0; piridinilo sustituido o no sustituido por d- 6 alquilo o NR8R9; piperazinilo no sustituido o en donde la fracción - NH en dicho piperazinilo es sustituida por - L- C(0)R10 o - L- C(0)OR10; 2- oxo- piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo; R y R son independientemente hidrógeno o d.6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman 2- oxo- pirrolidinilo; R10 es Ci. 6 alquilo; y L es un enlace. En modalidades preferidas, Z es piridinilo, piridazina, pirazina o pirimidina.
En una séptima modalidad, el invento proporciona un compuesto de la Fórmula (3), en donde un sustituyente se define independientemente, colectivamente, o en cualquier combinación o sub- combinación, como sigue: b) B e Y son fenilo; alternativamente, uno entre B e Y es piridilo sustituido o no sustituido por Ci. 6 alquilo, y el otro es c) Z es pirazinilo o fenilo sustituido con halo; y d) n es 0.
En cualquiera de las modalidades anteriores primera a séptima, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (1), (2), (2A), y (3), en donde X es CH o CR6, y R6 es halo, metilo, difluorometilo o trifluorometilo; y más particularmente, en donde R6 es halo, metilo o trifluorometilo.
En una octava modalidad, el presente invento también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (2A), que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde X es N, CH o CR6; Z es sustituido o no sustituido por 1- 2 grupos R7, y es afilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halo, o un C1- 6 alquilo sustituido o no sustituido por halo; i q es 0; R7 es halo, ciano, C B alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10, - L-C(0)OR1° o -L- S(0)2R1° en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o C-i. 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; R10 es Ct.6 alquilo; R11 es hidrógeno, halo o metilo; y R 2 es hidrógeno o metilo; Q es un ácido orgánico o ácido inorgánico; y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (2A) en forma libre o como una sal, y cuando se desea, convertir el compuesto de la Fórmula (2A) obtenido en la forma libre en la sal deseada, a una sal obtenida en la forma libre.
El proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (2A) puede realizarse con cualquier ácido orgánico o ácido inorgánico apropiado conocido por aquellos con experiencia |en el estado de la técnica, y más particularmente, con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, o ácido succínico.
Compuestos específicos de las Fórmulas (1), (2), (2A), y (3) incluyen aquellos seleccionados del grupo que consta de: 4- fenil- N- {[4- (piridazin- 4- ¡l)fenil]metil}benzamida; 4- (3- fluorofenil)- N- {[4- (piridazin- 4- il)fenil]metil}benzamida; N- ((6- (1,1- dioxidotiomorfolino)piridin- 3- il) meti I)- 3'- fluoro-[1,1'- bifenil]- 4- carboxamida; N- ((6- (1,1- d¡ox¡dot¡omorfol¡no)pir¡din- 3- ? I ) m eti I )- 6- (3 fluorofenil)nicotinam¡da; N- ((6- (1,1- dioxidot¡omorfol¡no)pir¡d¡n- 3- ¡l)met¡l)- [2,3' bipiridina]- 5- carboxamida; N- ((6- (1,1- dioxidotiomorfolino)p¡rid¡n- 3- i I ) m et i I ) - 5- (3 fluorofenil)picolinam¡da; metilo 4- (4- (((6- (1,1- diox¡dot¡omorfol¡no)p¡rid¡n- 3 ¡l)metil)carbamo¡l)fenil) piperazina- 1- carboxilato; 3'- fluoro- N- ((6- (1- oxidotiomorfolino)pirid¡n- 3- i I ) m eti I )- [1,1' bifenil]- 4- carboxamida; N- {[4- (2- metilpirid in- 4- ¡l)fenil]metil}- 4- f e n i I e nz a m ¡d a ; 4- fenil- N- {[4- (piridin- 3- il)fenil]metil}benzamida; N- {[4- (4- metil- 1H- imidazol- 1- i l)f en i I] m et i I}- 4 fenilbenzamida; 4- (3- fluorofenil)- N- {[4- (2- metilpiridín-; 4 ¡l)fenil]metil}benzam¡da; N- {[4- (2- metilpiridín- 4- i I ) f e n i I] m e t i l}- 4- (piridin- 2 il)benzamida; N- {[4- (2- metilpiridín- 4- il)fe n il] meti I}- 5- fenilpirid ina- 2 carboxamida; N- {[3- fluoro- 4- (2- metilpiridín- 4- il)fen ¡IJmetil}- 4- (pirirhidín 5- il)benzamida; N- {[4- (2- metilpiridín- 4- i l)f e n i I] m eti I}- 4- (pirimidin- 5 ¡l)benzamida; N- {[4- (2- metilpiridín- 4- i I ) f en i I] m eti I }- 4- (pirazíri- 2 ¡l)benzamida; N- {[6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- il]metil}- 4- (pirazin- 2-¡l)benzamida; N- {[4- (2- metilpiridin- 4- i I )f e n i I ] m e t i I }- 6- (piridazin- 4-il)piridina- 3- carboxamida; 6- (4- acetilpiperazin- 1- ¡I)- N- {[3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4-il)fen¡l]metil}piridina- 3- carboxamida; N- {[3- fluoro- 4- (1- metil- 6- oxo- 1,6- dihidropiridin- 3-i I ) fe n i i] m eti I}- 4- (pirazin- 2- ¡l)benzam¡da; 5- (4- acetilpiperazin- 1- ¡I)- N- {[3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4-il)fenil]metil}piridina- 2- carboxamida; 4- (3- fluorofenil)- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3-il]metil}benzamida; N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- il)piridin- 3- iljmetil}- 4- (pirazin- 2-il)benzamida; 6- [6- (dimetilam ino)piridin- 3- il]- N- {[6- (2- fluoropiridin- 4-il)piridin- 3- i I] m e ti I} p i r id i n a- 3- carboxamida; 5- (3- fluorofenil)- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- il)piridih- 3-il]metil}piridina- 2- carboxamida; 6- (3- fluorofenil)- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- i I ) p i r i d i h - 3-il]metil}piridina- 3- carboxamida; 4- (pirazin- 2- il)- N- ({4- [2- (trifluorometil)piridin- 4-il]fenil}metil)benzamida; 5- [3- (dimetilamino)fenil]- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- i I ) p i r i d i n -3- il]metil}piridina- 2- carboxamida; 5- (3- fluorofenil)- N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- ¡I)- 5- metilpiridin-3- il]metil}piridina- 2- carboxamida; 5- (3- acetilfenil)- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- i I ) p ¡ r i d i n - 3-il]metil}piridina- 2- carboxamida; 4- (pirazin- 2- il)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- iljpiridin- 3- il}metil)benzamida; 5- (3- fluorofenil)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin-3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 5- (3- cianofenil)- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3-il]metil}piridina- 2- carboxamida; 5- (4- fluorofenil)- N - {[6- (2- metilpiridin- 4- i I ) p i r i d i n - 3-il]metil}piridina- 2- carboxamida; 5- (3- fluorofenil)- N- {[5- metil- 6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin-3- il]metil}piridina- 2- carboxamida; N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- i I ) p i ri d i n - 3- i I] m etí I}- 5- (piridazin- 4-il)piridina- 2- carboxamida; 5- [6- (dlmetilamlno)plridin- 3- il]- N- {[6- (2- fluoropiridin- 4-¡l)piridin- 3- il]metil}piridina- 2- carboxamida; N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- il)- 5- metilpiridin- 3- i I] m eti I}- 5-(pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- ¡I)- 5- metilpiridin- 3- i I] m eti I}- 6-(pirazin- 2- il)piridina- 3- carboxamida; 5- (pirazin- 2- il)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- iljpiridin-3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 6- (pirazin- 2- il)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3- il}metil) piridina- 3- carboxamida; N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- il)piridin- 3- il]metil}- 5- (3-metanosulfonilfenil)piridina- 2- carboxamida; N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- il)piridin- 3- il]metil}- 5- (2- oxo- 1,2-di idropiridin- 1- il)piridina- 2- carboxamida; 4- (2- metilfenil)- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3-il]metil}benzamida; 6- (3- fluorofenil)- N- ({1- [(2- fluoropiridin- 4-il)carbonil]piperidin- 4- il}metil)piridina- 3- carboxamida; 6- (3- fluorofenil)- N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-il]piridin- 3- il}metil)piridina- 3- carboxamida; 5- (4- acetilpiperazin- 1- ¡I)- N- ({5- metil- 6- [2-(trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 3- metil- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- il]metil'}- 4-fenilbenzamida; 5- (3- fluorofenil)- N- {[5- (2- metilpiridin- 4- il) piridin- 2-il]metil}piridina- 2- carboxamida; I N- {[6- (2- fluoropiridin- 4- il)- 5- metilpiridin- 3- i I] m eti I}- 6-(piridazin- 3- il)piridina- 3- carboxamida; N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- iljpiridin- 3-il}metil)- 6- (piridazin- 3- il)piridina- 3- carboxamida; N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3-iljmetil)- 6- (pirazin- 2- il)piridina- 3- carboxamida; N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- iljpiridin- 3-i 1} m eti I ) - 5- (pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; N- {[6- (2- metilpiridin- 4- i I ) p i rtd in - 3- il]metil}- 6-fenoxipiridina- 3- carboxamida; 5- (3- fluorofenil)- N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-iljpiridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3-iljmetil)- 4- (pirazin- 2- il)benzamida; N- {[5- fluoro- 6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- iljmetil}- 5- (3-fluorofenil)piridina- 2- carboxamida; N- {[5- fluoro- 6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- il]metil}- 5-(pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; N- {[5- fluoro- 6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- iljmetil}- 6-(pirazin- 2- il)piridina- 3- carboxamida; 5- (4- acetilpiperazin- 1- ¡I)- N- {[5- fluoro- 6- (2- metilpiridin- 4-¡l)piridin- 3- il]metil}piridina- 2- carboxamida; N- {[5- metil- 6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- il]metil}- 5- (pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; j 5- (3- fluoro- 2- metilfenil)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-¡IJpiridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 5- (5- fluoro- 2- metilfenil)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-il]piridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; N- {[5- metil- 6- (2- oxo- 1,2- dihidropiridin- 4- il)pir¡din- 3-il]metil}- 5- (pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; 5- (2- metilpiridin- 3- il)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-¡l]piridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; ! N- ((6- (1,1- dioxidotiomorfolino)piridin- 3- i I ) m e t i I )- 5- (pirazin- 2- il)picolinamida; N- ((6- (1,1- diox¡dot¡omorfolino)p¡r¡din- 3- il)met¡l)- 6- (pirazin-2- ¡l)nicotinam¡da; 3- metil- N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin-3- iljmetil)- 4- (3- metilpiridin- 2- il)benzam ida; N- {[5- fluoro- 6- (piridazin- 4- il)piridin- 3- iljmeti I}- 5- (pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; 5- [6- (2- oxopirrolidin- 1- il)piridin- 3- il]- N- ({6- [2-(trifluorometil)piridin- 4- iljpiridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 5- (3- metilpiridin- 2- il)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-iljpiridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridiri- 3-i I } m e ti I ) - 5- (3- metilpiridin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; N- {[5- fluoro- 6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- iljmetil}- 5- (3-metilpiridin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; 5- (5- fluoro- 2- metilfenil)- N- {[5- fluoro- 6- (2- metilpiridin- 4-i I ) p i r id i n - 3- il]metil}piridina- 2- carboxamida; 5- (5- fluoro- 2- metilfenil)- N- ({5- metil- 6-, 1 [2- ' i (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 3- metil- N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- iljpiridin- 3- iljmetil)- 4- (pirazin- 2- il)benzamida; t 4- metil- N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin-3- iljmetil)- 5- (pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; 5- (5- fluoro- 2- metilfenil)- N- {[5- metil- 6- (2- metilpiridin- 4-i I ) i r i d i n - 3- il]metil}piridina- 2- carboxamida; N- {[3- metil- 5- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 2- iljmetil}- 5-(pirazin- 2- M)pirid ina- 2- carboxamida; 5- (5- fluoro- 2- metilfenil)- 4- metil- N- ({5- metil- 6- [2-(trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 5- (3- fluorofenil)- 4- metil- N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3- ¡l}met¡l)p¡rid¡na- 2- carboxamida; 5- (4- acetilpiperazin- 1- ¡I)- N- ({5- fluoro- 6- [2-(trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; N- ({5- fluoro- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin- 3-il}metil)- 5- (pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; N- {[4- metil- 5- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 2- iljmetil}- 5-(pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; 3- metil- 5- (pirazin- 2- il)- N- ({6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-il]piridin- 3- il}metil)piridina- 2- carboxamida; 1- (3- fluorofenil)- N- {[5- metil- 6- (2- metilpiridin- 4- il)piridin- 3- il]metil}- 2- oxo- 1,2- dihidropiridina- 4- carboxamida; ! 1- (3- fluorofenil)- N- {[6- (2- metilpiridin- 4- il)piridih- 3-il]metil}- 2- oxo- 1,2- dihidropiridina- 4- carboxamida; 1- (3- fluorofenil)- N- ({5- metil- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4-il]piridin- 3- iljmetil)- 2- oxo- 1,2- dihidropiridina- 4- carboxamida; 5- (3- fluorofenil)- N- {[1- (2- metilpiridin- 4- il)- 2- oxo-í 1,2-dihidropiridin- 4- il]metil}piridina- 2- carboxamida; N- ({2- oxo- 1- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]- 1,2-dihidropiridin- 4- iljmetil)- 5- (pirazin- 2- il)piridina- 2- carboxamida; metil 4- {6- [({5- fluoro- 6- [2- (trifluorometil)pirid ridin- 3- il}metil)carbamo¡l]p¡r¡d¡n- 3- il}p¡perazina- 1- carboxilato; 6- (4- acetilpiperazin- 1- il)- N- ({5- fluoro- 6- [2-(trifluorometil)piridin- 4- i I] p i r id i n - 3- il}metil)piridina- 3- carboxamida; metil 4- {5- [({5- fluoro- 6- [2- (trifluorometil)piridin- 4- il]piridin-3- ¡l}metil)carbamo¡l]piridin- 2- ¡l}p¡peraz¡na- 1 - carboxilato; 6- (3- fluorofenil)- N- ({1- [(2- fluoropiridin- 4-¡l)carbonil]azetidin- 3- il}metil)piridina- 3- carboxamida; Fumarato de N- ((2',3- dimetil- [2,4'- bipiridin]- 5- ¡l)metil)- 5-(pirazin- 2- ¡l)picolinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el presente invento proporciona un compuesto seleccionado a partir de: una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, el presente invento proporciona un compuesto seleccionado a partir de: ?? sal farmacéuticamente aceptable de los mismos En aún otra modalidad, el invento proporciona un compuesto seleccionado a partir de: ?? ?? 15 20 25 10 15 25 15 20 5 10 15 20 25 ?? ?? En aún otra modalidad, el presente invento proporciona un compuesto seleccionado a partir de: una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto' que tiene las Fórmulas (1), (2), (2A), y (3), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En aún otro aspecto, el invento proporciona métodos para inhibir señalización de wnt en una célula, que comprenden poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene las Fórmulas (1), (2), (2A), y (3), o una composición farmacéutica del mismo.
En aún otro aspecto, el invento proporciona métodos para inhibir un gen Porcupine en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene las Fórmulas (1), (2), (2A), y (3), o una composición farmacéutica del mismo.
El invento también proporciona métodos para tratar, aliviar o prevenir un trastorno mediado por Wnt en un sujeto que padece de dicho trastorno, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene las Fórmulas (1), (2), (2A), y (3), o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico. Alternativamente, el presente invento proporciona el uso de un compuesto que tiene las Fórmulas (1), (2), (2A), y (3), y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por Wnt.
Los compuestos del invento pueden administrarse, por ejemplo, i a un sujeto que padece de un trastorno mediado por Wnt seleccionado a partir de, fibrosis tal como fibrosis en piel, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática; proteinuria, rechazo al transplante de riñon, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide (EMC) tal como EMC asociado con uveitis; retinopatía tal como retinopatía diabética o retinopatía del prematuro; degeneración macular y un trastorno proliferativo celular asociado con actividad señalizadora de Wnt.
En ejemplos particulares, los compuestos del invento pueden utilizarse solos o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo celular, incluyendo pero sin limitar a, cáncer colorectal, cáncer de mama, carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello, carcinoma celular escamoso esofágico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer pancreático, leucemia, linfoma, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma, osteosarcoma , condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de Wild, carcinoma de células básales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervical y cáncer de próstata.
Definiciones Para propósitos de interpretar esta especificación,! las siguientes definiciones se aplicarán y cuando sea apropiado', los términos utilizados en forma singular también incluirán la forma plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificada o no ramificada completamente saturada que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, alquilo se refiere a fracciones de hidrocarburo que tienen 1 a 16 átomos de carbono 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n- propilo, iso- propilo, n- butilo, sec- butilo, iso- butilo, tert- butilo, n- pentilo, isopentilo, neopentilo, n- hexilo, 3- metilhéxilo, 2,2- dimetilpentilo, 2,3- dimetilpentilo, n- heptilo, n- octilo, n- nonilo, n- decilo y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente como se definió en la presente anteriormente que tiene 1 a 20 átomos de carbono. Este comprende i 1 a 20 átomos de carbono, A menos que se indique lo contrario, alquileno se refiere a fracciones que tienen 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n- propileno, iso-propileno, n- butileno, sec- butileno, iso- butileno, tert- butilen!o, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n- hexileno, 3- metilhexileno, 2,2- dimetilpentileno, 2,3- dimetilpentileno, n- heptileno, n- octileno, n- nonileno, n- decileno y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "haloalquiló" se refiere a un alquilo como se define en la presente el cuál es sustituido por uno o más grupos halo como se define en la presente. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro ó fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo, típicamente el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, o 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo , heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos halo.
El término "arito" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6- 20 átomos de carbono en la porción cíclica. Típicamente, arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 6- 20 átomos de carbono. Además, el término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático el cual puede ser un único anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos qué son fusionados juntos. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por 1- 4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquilo- C(O)- O- , a rilo- O- , heteroarilo- O- , amino, t i o I , alquilo- S- , arilo- S- , nitro, ciano, carboxilo, alquilo- O- C(O)- , carbamoilo, alquilo- S(O)- , sulfonilo, sulfonamido, fenilo, y heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquilo- O- , en donde alquilo se definió en la presente anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2- propoxilo, butoxilo, tert- butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo- , ciclohexilóxilo-y similares. Típicamente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1- 7, más preferiblemente 1- 4 carbonos aproximadamente.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo," "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema cíclico o anillo no aromático saturado o no saturado, ej.,, el cual es un sistema monocíclico de 4- , 5- , 6- , o 7 miembros, un sistema bicíclico dé 7- , 8- , 9- , 10- , 11- , o 12- miembros o un sistema tricíclico de 10- , 11- , 12- , 13- , 14- o 15- miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, donde el N y S pueden opcionalmente oxidarse a varios estados de oxidación. El grupo cicioheteroalquilo puede fijarse en un heteroátomo o un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o unidos así como también anillos espirocícllcos. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono en el anillo heterociclilo pueden opcionalmente reemplazarse por un grupo -C(O)- , tal como por ejemplo, 2- oxo-pirrolidinilo, 2- oxo- piridilo, piridonilo, 2- oxo- piperidinMo, y similares. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4- dioxano, morfolina, 1,4- ditiano, piperazina, piperidina, 1,3- dioxolano, imidazolidina, ¡midazolina, pirrplina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, ¡1,3-dioxano, 1,3- ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
El término "heterociclilo" además se refiere a grupos heterocíclicos como se definen en la presente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los grupos que constan de los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halo; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; 1 (h) carboxilo; j (i) heterociclooxi, en donde heterociclooxi denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno; (j) alquilo- O- C(0)- ; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoilo o sulfonamido; (o) arilo; (p) alquilo- C(O)- O- ; (q) arilo- C(O)- O- ; (r) arilo- S- ; (s) a r i I o x i I o ; (t) alquilo- S- ; (u) formilo, es decir, HC(O)- ; (v) carbamoilo; (w) aril- alquilo- ; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquilo- C(O)- NH- , alquilamino, d ia Iq u ilam ino o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o no saturados de 3- 12 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono cíclicos o entre 3 y 7 átomos de carbono cíclicos, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por uno, o dos, o tres, o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo, halo, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquilo- C(O)- , acilamino, carbamoilo, alquilo- NH- , (alquilo)2N- , tiol, alquilo- S- , nitro, ¿¡ano, carboxilo, alquilo- O- C(O)- , sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, y heterociclilo. Grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, i f d i I o , hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1 jheptilo, biciclo[2.2.1 jheptenilo,; 6,6-dimet¡lbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Grupos hidrocarburo triciclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares.
Como se utiliza en la presente, el término " a r i I o x i I o " se réfiere a ambos un grupo - O- arilo y un grupo - O- heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico- o tricíclico-aromático de 5- 14 miembros, que tiene 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S. Típicamente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5- 10 miembros (ej., monociclo de 5- 7 miembros í o un biciclo de 8- 10 miembros) o un sistema de anillo de ¡5- 7 miembros. Grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3- tienilo, 2- o 3- fu rilo , 2- o 3- pirrolilo, 2- , 4- , ó 5- imidazolilo, 3- , 4- , o 5-pirazolilo, 2- , 4- , o 5- tiazolilo, 3- , 4- , o 5- isotiazolilo, 2- , 4- , o 5-oxazolilo, 3- , 4- , o 5- isoxazolilo, 3- o 5- 1,2,4- triazolilo, 4- : o 5-1,2, 3- triazolilo, tetrazolilo, 2- , 3- , o 4- piridilo, 3- o 4- piridazinilo, 3- , 4- , o 5- pirazinilo, 2- pirazinilo, y 2- , 4- , o 5- pirimidinilo. ! i El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo éh el cual un anillo heteroaromático es fusionado a uno más anillos arilo, cicloalifáticos , o heterocíclicos, donde el radical o punto de fijación está sobre el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen 1- , 2- , 3- , 5- , 6- , 7- , o 8- ¡ndolizinilo, 1- , 3- , 4- , 5- , 6- ,> o 7-isoindolilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , o 7- indolilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , o 7-indazolilo, 2- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- purinilo, 1 - , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , o 9- quinolizinilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- quinoliilo, 1- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- isoquinoliilo, 1 - , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8-ftalazinilo, 2- , 3- , 4- , 5- , o 6- naftiridinilo, 2- , 3- , 5- , 6- , 7- , o 8-quinazolinilo, 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- cinnolinilo, 2- , 4- , 6- , o 7-pteridinilo, 1- , 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- 4aH carbazolilo, 1- , 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- carbazolilo, 1 - , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , o 9- carbolinilo, 1 - , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , 9- , o 10- fenantridinilo, 1-, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , o 9- acridinilo, 1 - , 2- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , o 9- perimidinilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 8- , 9- , o 10- fenatrolinilo, 1- , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , o 9- fenazinilo, 1 - , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , 9- , o 10- fenotiazinilo, 1- , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , 9- , fenoxazinilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , o I- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , 10- benzisoquinolinilo, 2- , 3- , 4- , o tieno[2,3- b]furanilo, 2- , 3- , 5-, 6- , 7- , 8- , 9- , 10 - , o 11 - 7H- pirazino[2,3- c]carbazolilo,2- ', 3- , 5- , 6- , o 7- 2H- furo[3,2- b]- piranilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 7- , o 8- 5H-pirido[2,3- d]- o- oxazinilo, 1- , 3- , o 5- 1H- pirazolo[4 ,3r d]-oxazolilo, 2- , 4- , o 54H- imidazo[4,5- d] tiazolilo, 3- , 5- , o 8-pirazino[2,3- d]piridazinilo, 2- , 3- , 5- , o 6- imidazo[2,1- b] tiazolilo, 1- , 3- , 6- , 7- , 8- , o 9- furo[3,4- c]cinolinilo, 1 - , 2- , 3- , 4- , 5- , 6-, 8- , 9- , 10, o 11- 4H- pirido[2,3- cjcarbazolilo, 2- , 3- , 6- , o 7-imidazo[1,2- b][1 , 2 , ] t ri az i n i lo , 7- benzo[b]tienilo, 2- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzoxazolilo, 2- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzim ¡dazolilo, 2- , 4- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzotiazolilo, 1 - , 2- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , o 9-benzoxapinilo, 2- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- benzoxazinilo, 1- , 2- , 3- , 5-, 6- , 7- , 8- , 9- , 10- , o 11- 1?- pyrrolo[1,2- b][2]benzazap¡n¡lo. Grupos heteroarilo típicos condensados incluyen, pero no se limitan a 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- quinolinilo, 1 - , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- ¡soquinolinilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , o 7- indolilo, 2- , 3- , 4- , 5- , 6-, o 7- benzo[b]tienilo, 2- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzoxazolilo, 2- , 4- , 5-, 6- , o 7- benzimidazolilo, y 2- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzotiazolilo.
Un grupo hteroarilo puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los grupos que constan de los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o h id roxil o protegido); (c) halo; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclooxi, en donde heterociclooxi denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno; (j) alquilo- O- C(0)- ; (k) mercapto; | (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoilo o sulfonamido; ' (o) arilo; (p) alquilo- C(O)- O- ; (q) arilo- C(O)- O- ; (r) arilo- S- ; (s) ariloxilo; (t) alquilo- S- ; (u) formilo, es decir, HC(O)- ; (v) carbamoilo; (w) arilo- alquilo- ; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquilo- C(O)- NH- , alquilamino, dialquilamino o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o ">halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. : Como se utiliza en la presente, el término "opcionaln ente sustituido" a menos que se especifique lo contrario se refiérela un grupo que no es sustituido o es sustituido por uno o ¡más, típicamente 1, 2, 3 o 4, sustituyentes no hidrogéno apropiados, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado del grupo que consta de: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); i (c) halo; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclooxi, en donde heterociclooxi denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxigeno; (j) alquilo- O- C(0)- ; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoilo o sulfonamido; (o) arilo; (p) alquilo- C(O)- O- ; (q) arilo- C(0)- O- ; (r) arilo- S- ; ; (s) ariloxilo; (t) alquilo- S- ; (u) formilo, es decir, HC(O)- ; (v) carbamoilo; (w) aril- alquilo- ; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquilo- C(O)- NH- , alquilamino, dialquilamino o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado del presente invento e incluyen isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente será fijado a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, el invento incluye enantiómeros, diastereoisómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares que no pueden ser superpuestas entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al m'enos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta es especificada según el sistema R- S de Cahn- Ingold- Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica de cada carbono quiral puede especificarse por cualquiera R o S. Compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse ( + ) o (- ) dependiendo de la dirección (dextro- o levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada según la longitud de onda de la línea D del sodio.
Como se utiliza en la presente, el término " veHículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, preservativos (ej., agentes antibacterianos , agentes antimicóticos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, preservativos, fármacos, fármacos estabilizadores, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, agentes sapófiros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocerá por aquellos con experiencia en el estado de la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Excepto en lo que respecta a cualquier vehículo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado eri las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto del presente invento se refiere a una cantidad de el compuesto del presente invento que producirá la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o mejorar síntomas, aliviar condiciones, retardar la progresión de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto del presente invento que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condición, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por Wnt, o (ii) asociada con actividad de Wnt, ó (iii) caracterizada por actividad (normal o anormal) de Wnt; o (2) reducir o inhibir la actividad de Wnt; o (3) reducir o inhibir la expresión de Wnt. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto del presente invento que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es efectiva para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de Wnt; o al menos parcialmente reducir o inhibir la expresión de Wnt.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal o un humano. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a por ejemplo, primates (ej., humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En aún otras modalidades, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos parámetro físico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernióles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea físicamente,; (ey\, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (ey., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastornó.
Como se utiliza en la presente, un sujeto esta "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficia biológicamente, médicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Una "proteína Wnt" es un ligando del componente de la vía de señalización de wnt el cual se une a un receptor Frizzled para activar ia señalización de wnt. Ejemplos específicos de proteínas: Wnt incluyen al menos 19 miembros, incluyendo: Wnt- 1 (RefSeq.: NM— 005430), Wnt- 2 (RefSeq.: NM— 00339 ), Wnt- 2B (Wnt- 13) (RefSeq.: N M— 004185) , Wnt- 3 (ReSeq.: NM— 030753), Wnt3a (RefSeq.: NM— 033131), Wnt- 4 (RefSeq.: NM— 030761), Wnt- 5A (RefSeq.: NM— 003392), Wnt- 5B (RefSeq.: NM— 032642), Wnt- 6 (RefSeq.: NM— 006522), Wnt- 7A (RefSeq.: NM— 004625), Wnt- 7B (RefSeq.: NM— 058238), Wnt- 8A (RefSeq.: NM— 058244), Wnt- 8B (RefSeq.: NM— 003393), Wnt- 9A (Wnt- 14) (RefSeq.: NM— 003395), Wnt- 9B (Wnt- 15) (RefSeq.: NM— 003396), Wnt- 10A (RefSeq.: NM— 025216), Wnt- 10B (RefSeq.: NM— 003394), Wnt- 11 (RefSeq.: M— 004626), Wnt- 16 (RefSeq.: NM— 016087)). Mientras cada miembro tiene grados variables de identidad de secuencia, cada uno contiene 23- 24 residuos de cisterna conservados que muestran un alto espacio conservado. McMahon, A P et al, Trends Genet. 8: 236- 242 (1992); Miller J R., Genome Biol. 3(1): 3001.1- 3001.15 (2002). Para propósitos de este invento, una proteína Wnt y variantes activas de la misma es una proteína que se une a un ECD Frizzled o el componente CRD de tal ECD Frz.
A "trastorno mediado por Wnt" es un trastorno, condición, o estado patológico caracterizado por señalización de wnt aberrante. En un aspecto específico, la señalización de wnt aberrante es un nivel de señalización de wnt en una célula o tejido que se sospecha se encuentra enfermo que excede el nivel de señalización de wnt en una célula o tejido patológico similar. En un aspecto específico, un trastorno mediado por Wnt incluye cáncer.
El término "cáncer" se refiere a la condición fisiológica en mamíferos que típicamente se caracteriza por crecimiento/ proliferación no regulada. Ejemplos de cáncer incluyen, pero ño se i ' limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma, y leucemia. Ejemplos' más particulares de cánceres incluyen, pero no se limitan a: leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer pulmonar, incluyendo carcinoma de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer colorectal, carcinoide intestinal, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático (hepatocelular), hepatoblastoma, cáncer esofágico, adenocarcinoma pulmonar, mesotelioma, sarcoma sinovial, osteosarcoma, carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello, angiofibromas nasofaríngeos juveniles, liposarcoma, cáncer tiroideo, melanoma, carcinoma de células básales (BCC), meduloblastoma y cáncer fibroide.
Como se utiliza en la presente, el término "un," "una," "el", "los" y términos similares se utilizan en el contexto del presente invento (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.
El protocolo de denominación química y diagramas de estructura utilizados en la presente emplean y dependen de las características de denominación química como las utilizadas por el programa ChemDraw (disponible en CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). En particular, las estructuras y nombres, de compuestos se derivaron utilizando Chemdraw Ultra (Versión 10.0) y/o Generador de Nombres ChemAxon (JChem Versión 5.3.1.0).
Modos para Realizar el Invento El presente invento se relaciona con composiciones y métodos para modular la vía de señalización de wnt. Varias modalidades del invento se describen en la presente. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad pueden combiñarse con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales. ; En un aspecto, el invento proporciona un compuesto de la Fórmula (1): ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es: X es N, CH o CR6; X1, X2, X3y X4 son independientemente N o CR11; " X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; Z es opcionalmente sustituido con 1- 2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo' 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1- 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; ! R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o d.6 alquilo; R5 y R6 son independientemente halo, ciano, C-,. 6alcoxilo, S(0)2R1°, o un Ci- 6 alquilo opcionalmente sustituido por halo; : R7 es hidrógeno, halo, ciano, Ci. 6alcoxilo, Ci. 6 alquilo, C2. e alquenilo o C2. alquinilo, cada uno de los cuales i puede opcionalmente sustituirse por halo, amino, hidroxilol, alcoxilo o ciano; - L- W, NR8R9, - L- C(0)R10, - L- C(0)OR10, - L- C(0)ÑR8R9, OR9; - L- S(0)2R10 o -L- S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, - L- W, o 6 alquilo, C2.6 alquenilo o C2.6 alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por halo, amino, hidroxilol, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se fijan pueden formar un anillo; R10 es Ci.6 alquilo o - L- W; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, d. 6alcoxilo, o un d_ 6 alquilo opcionalmente sustituido por halo; y L es un enlace o (CR2)i en donde R es H o C - 6 alquilo;; W es C3- rcicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o heteroarilo de 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo contiene independientemente 1- 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; y n y q son independientemente 0- 3.
El presente invento también proporciona un compuesto de la Fórmula (2): ' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z es opcionalmente sustituido por 1- 2 grupos R7 y es arjilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos de nitrógeno; X es N, CH o CR6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halo, o un C1- 6 alquilo opcionalmente sustituido con halo; R7 es halo, ciano, d. 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10, - L-C(0)OR10 o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; R 0 es Ci.6 alquilo; R1 y R12 son independientemente hidrógeno, halo o Ci_ 6 alquilo; y n y q son 0- 1.
Además, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (2A): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N, CH o CR6; Z es opcionalmente sustituido con 1- 2 grupos R7 y es árilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que contiene 1- 2 heteroátonríos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halo, o un C,_ 6 alquilo opcionalmente sustituido con halo; q es 0; halo, ciano, d. 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R 1 o - L- C(0)OR10 o -L- S(0)2R en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o d. 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; 1 R10 es C,.6 alquilo; R11 es hidrógeno, halo o metilo; y R12 es hidrógeno o metilo. ' También se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (3): : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: i en donde A es: X es N, CH o CR6; B e Y son independientemente fenilo, o un anillo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos de nitrógeno, en donde dicho fenilo es no sustituido o sustituido por R y dicho heteroarilo de 6 miembros es no sustituido o sustituido por R7b; o uno de B e Y es piridilo no sustituido o sustituido por d.6 alquilo, y el Z es opcionalmente sustituido por 1- 2 grupos R y es arilo, un anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo independientemente comprenden 1- 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es hidrógeno o 6 alquilo; R5, R6 y R7c son independientemente halo, o un 6 alquilo opcionalmente sustituido por halo; R7a y R7b son independientemente halo o Ci.6 alquilo; R7d es halo, ciano, C,. 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10, ' - L- i C(0)OR10 o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; R es C!.6 alquilo; y n y q son 0- 1.
En una modalidad adicional, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (3'): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es: X es N, CH o CR6; B e Y son opcionalmente sustituidos por 1- 2 grupos R6 y son independientemente un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1- 2 heteroátomos de nitrógeno seleccionados a partir de N, O y S; Z es opcionalmente sustituido por 1- 2 grupos R7 y es arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1- 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o C1.6alquilo; R5 y R6 son independientemente halo, ciano, d. 6alcoxilo, S(0)2R °, o un C1- 6 alquilo opcionalmente sustituido con halo; ! R7 es hidrógeno, halo, ciano, d. 6alcoxilo, Ci. 6 alquilo,; ,|C2- e alquenilo o C2. 6 alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por halo, amino, hidroxilol, alcoxi'lo o ciano; - L- W, NR8R9, - L- C(0)R10, - L- C(0)OR10, - L- C(0)NR8R9, OR9; - L- S(0)2R10 o -L- S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, - L- W, o d- 6 alquilo, C2_ s alquenilo o C2. e alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por halo, amino, hidroxilol, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se fijan pueden formar un anillo; R10 es C 6 alquilo o - L- W; L es un enlace o (CR2)1- 4 en donde R es H o C1- 6 alquilo; ! W es C3- 7cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o heteroarilo 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente |1- 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; y n y q son independientemente 0- 3. i En una segunda modalidad adicional, el invento proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (4): ! o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un anillo heterocíclico de 5- 6 miembros que tiene 1- 2 i heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; o seleccionado del X es N, CH o CR6; , B, Y y Z son opcionalmente sustituidos con 1- 3 grupos R7 y son independientemente arilo, heteroariio o heterociclilo; y si cualquier heterociclilo o heteroariio contiene una fracción -NH- , ese nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por -L- C(0)R10 q - L-C(0)OR10; : R1 y R4 son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; i R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci_ 6 alquilo o halo; R5 y R6 son independientemente halo, ciano, Ci.6alcoxilo, o un Ci. ß alquilo opcionalmente sustituido por halo, alcoxilo o amino; R7 es hidrógeno, halo, d. 6alcoxilo, ciano, Ci. 6 alquilo, C2. 6 alquenilo o C2. 6 alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por halo, amino, hidroxilol, alcoxilo o ciano; - L- W, NR8R9, - L- C(0)R10, - L- C(0)OR1°, - L- C(0)NR8R9, OR9; - L- S(0)2R10 o -L- S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, - L- W, o. C-i. 6 alquilo, C2- 6 alquenilo o C2- 6 alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por halo, amino, hidroxilol, alcoxilo o ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se fijan pueden formar un anillo; R10 es - L- W, o C 6 alquilo, C2. ß alquenilo o C2- e alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por halo, amino, hidroxilol, alcoxilo o ciano; L es un enlace o (CR2)1- 4 en donde R es H o -C1- 6 alquilo; : L y L2 son independientemente un enlace, C(O), O o S; W es C3- ycicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; n y q son independientemente 0- 3; y p es 0- 2.
En la Fórmula anterior (4), A puede seleccionarse a partir de en donde X, R5, n y q son como se definen en la Fórmula (4).
I 1 En la Fórmula anterior (4), B, Y y Z pueden ser independientemente arilo, un anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1- 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S. En algunos ejemplos, B, Y y Z pueden independientemente ser fenilo, piridonilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piridinilo, piridazina, pirazina, pirimidina, pirazola, tiazolilo, morfolinilo o 1,2,3,6- tetrahidropiridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1- 2 grupos R7 y R7 es como se define en la Fórmula (4). En algunos ejemplos, L y L2 son un enlace. En otros ejemplos, uno entre L1 y L2 es un enlace, y el otro es C(O), O o S.
En la Fórmula anterior (4), B puede ser fenilo, piridilo, piridonilo, pirimidinilo, piperidilo, azetidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con halo, ciano o un C alquilo opcionalmente sustituido con halo. ; En la Fórmula anterior (3') o (4), Y y B pueden ser ndependien te mente fenilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo o azetidinilo; o más particularmente, Y y B son independientemente fenilo, piridilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1- 2 grupos R6; y R5, R6 y n son como se definen en la Fórmula (3') o (4). En aún otros ejemplos, uno entre Y y B es fenilo y el otro es piridilo; en donde dicho fenilo y piridilo son opcionalmente sustituidos por R6. En aún otros ejemplos, uno entre Y y B es piridilo, y el otro es azetidinilo, piperidinilo o piperazinilo; en donde dicho piridilo, azetidinilo, piperidinilo o piperazinilo son opcionalmente sustituidos con 1- 2 grupos R6; y R5, R6 y n son como se definen en la Fórmula (3') o (4).
En las Fórmulas anteriores (1), (2), (2A), (3), (3') y (4), cualquier arilo o heteroarilo puede opcionalmente sustituirse por 1- 5 sustituyentes independientemente seleccionados en cada ocurrencia a partir del grupo que consta de hidroxilol, ciano, nitro, C-,- C4-alquilo, d- C4- alquenilo, d- C - alquinilo, alcoxi C1- C4, Cu- C4-alqueniloxilo, d- C4- alquiniloxilo, halógeno, d- C4- alq uilocarbpnilo, carboxilo, alcoxi C1- C4carbonilo, amino, Ci- C - alquilamino, di-C-i- C4- alquilamino, - C4- alquilaminocarbonilo, di- d- C - alquilaminocarbonilo, C,- C4- alquilcarbonilamino, C-,-; C -alquilcarbonil(Ci- C4- alquilo)amino, donde cada uno de los grupos hidrocarburo antes mencionados (ej., residuos de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo) pueden sustituirse adicionalmente por uno o más residuos independientemente seleccionados en cada ocurrencia a partir de grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi C^- C4.
A menos que se especifique lo contrario, el término "compuestos del presente invento" se refiere a compuestos de las Fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4), profármacos de los mismos, sales del compuesto y/o profármacos, hidratos o solvates de los compuestos, sales y/o profármacos, así como también todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiomeros), tautomeros y compuestos isotópicamente rotulados (incluyendo sustituciones de deuterio), así como también fracciones inherentemente formadas (ej., polimorfos, solvatos y/o hidratos).
Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y pueden por lo tanto dar origen a enantiomeros, diastereoisómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- . El presente invento pretende incluir todos éstos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Isómeros ópticamente activos (R)- y (S)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis- o - trans. Todas las formas tautoméricas también son incluidas.
Cualquier fórmula dada en la presente también tiene el propósito de representar formas no rotuladas así como también formas isotópicamente rotuladas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente rotulados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene un número de masa o masa atómica seleccionada. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos del invento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor, y cloro, átales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l respectivamente. El invento incluye varios compuestos isotópicamente rotulados como se definió en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C, y 4C , están presentes. Tales compuestos rotulados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 4C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o visualización, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT) incluyen ensayo de distribución tisular de sustratos o fármacos, o tratamientos radioactivos de pacientes. En particular, un 18F o un compuesto rotulado pueden ser particularmente deseado para estudios PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente rotulados de este invento y profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse mediante la modalidad de los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación al sustituir un reactivo isotópicamente rotulado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente rotulado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir,., 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de un compuesto del presente invento. La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, será definida por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en la presente se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de este invento se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5?00 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
Compuestos isotópicamente rotulados de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) pueden generalmente prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones anexos utilizando reactivos isotópicamente rotulados apropiado en cambio del reactivo no rotulado previamente empleado.
Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con el invento incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, ej. D20, d6- acetona, d6- DMSO.
Compuestos del invento, es decir, los compuestos dé las fórmulas (1), (2), (2A), (3) y (4) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co-cristales apropiados. Estos co- cristales pueden prepararse a partir de los compuestos de las Fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) mediante procedimientos de formación de co- cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, co-sublimación, co- fundición, o poner en contacto en solución los compuestos de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) con el formador de co- cristales bajo condiciones de cristalización y aislamiento de co- cristales así formados. Formadores de co-cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto el invento además proporciona co- cristales que comprenden un compuesto de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') o (4).
Cualquier átomo asimétrico (ej., carbono o similares) de ios compuestos del presente invento puede presentarse en la configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo la configuración (R)- , (S)- o (R,S)- En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60 % de exceso enantiomérico, al menos 70 I % de exceso enantiomérico, al menos 80 % de exceso enantiomérico, al menos 90 % de exceso enantiomérico, al menos 95 % de exceso enantiomérico, o al menos 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R)- o (S)- . Los sustituyentes en átomos con enlaces no saturados pueden, si es posible, 'estar presentes en la forma cis- {?)- o trans- (E)- . ? En consecuencia, como se utiliza en la presente un compuesto del presente invento puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereoisómeros, isómeros ópticos (antípodos), racematos o mezclas de los mismos. Cualquier mezcla resultante de isómeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermedios pueden ser resueltos en los antípodos ópticos mediante métodos conocidos, ej., mediante separación de las sales diastereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base óptimamente activos, y liberando el compuesto ácido o alcalino ópticamente activo. En particular, una fracción alcalina puede emplearse para separar los compuestos del presente invento en sus antípodos ópticos, ej., mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, ej. , ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di- O, O'- p- toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido mélico o ácido canfor- 10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden separarse mediante cromatografía quiral, ej., cromatografía líquida de, alta presión (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
El invento también proporciona un método para inhibir señalización de wnt en una célula tal método comprende ponér en contacto la célula con una cantidad efectiva de un antagonista de Wnt. En una modalidad, la cantidad administrada es una cantidad terapéuticamente efectiva y la inhibición de señalización de! wnt resulta adicionalmente en la inhibición del crecimiento de la célula. En una modalidad adicional, la célula es una célula cancerígena. , La inhibición de profileracion celular se mide utilizando métodos conocidos por expertos en el estado de la técnica. Por ejemplo, un ensayo apropiado para medir proliferación celular es el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CelITiter- Glo™, el cual es comercialmente disponible en Promega (Madison, Wis.)'. Ese ensayo determina el número de células viables en cultivo con base en la cuantificación de ATP presente, el cual es una indicación de células metabólicamente activas. Ver Crouch (1993) J. Immunol. Meth. 160:81- 88, Patente estadounidense No. 6,602,677. El en;sayo puede realizarse en formato de 96 o 384 pozos, haciéndolo sujeto de un screening automatizado de alto rendimiento (HTS). Ver Cree (1995) AntiCancer Drugs 6:398- 404. El procedimiento de ensayo involucra agregar un único reactivo (CelITiter- Glo® Reagent) directamente a las células cultivadas. Esto resulta en lisis celular y generación de una señal luminiscente producida por una reacción de luciferasa. La señal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP presente, la cual es directamente proporcional al número de células viables presentes en cultivo. Los datos pueden registrarse mediante luminómetro o imagen de cámara CCD. La salida de luminiscencia se expresa como unidades de luz relativa (RLU). La inhibición de profileracion celular también puede medirse utilizando ensayos de formación de colonias conocidos en el estado de la técnica. ¡ Además, el invento proporciona métodos para tratar un transtorno mediado por Wnt en un sujeto que padece del mismo, tales métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de Wnt. En una modalidad, el transtorno es un transtorno proliferativo celular asociado con una aberrante, es decir, incrementada, expresión de la actividad de la señalización Wtn. En otra modalidad, el transtorno se produce a partir de la expresión aumentada de una proteína Wnt. En aún otra modalidad, el transtorno proliferativo celular es cáncer, tal como por ejemplo, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer asociado con diferentes trastornos que se relacionan con HSC's, tales como leucemias y otros cánceres relacionados con sangre, y cáncer relacionado con trastornos proliferativos neuronales, incluyendo tumores cerebrales, tales como glipmas, astrocitomas, meningiomas, Schwannomas (neurilemmoma), tumores pituitarios, tumores neuroectodérm icos primitivos (PNET), meduloblastomas, craniofaringioma, tumores de la región pineal, y cánceres de piel, incluyendo carcinoma de células básales y carcinoma de células escamosas.
El tratamiento del transtorno proliferativo celular mediante la ad m inistration de un antagonista de Wnt produce una reducción observable y/o medible en o ausencia de uno o más de los siguientes: reducción en el número de células cancerígenas o ausencia de las células cancerígenas; reducción en el tamaño del tumor; inhibición de infiltración de células cancerígenas en órganos periféricos incluyendo la diseminación del cáncer hacia tejido blando y hueso; inhibición de metástasis tumoral; inhibición, en cierto grado, de crecimiento tumoral; y/o alivio en cierto grado, de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer específico; morbilidad y mortalidad reducida, y mejoría en los asuntos de calidad de vida. En la medida que el antagonista de Wnt pueda prevenir crecimiento y/o eliminar células cancerígenas existentes, éste puede ser citostático y/o citotóxico. El paciente también puede sentir reducción de estas señales o síntomas.
Los parámetros anteriores para evaluar tratamiento exitoso y mejoría en la enfermedad son fácilmente medibles mediante procedimientos de rutina familiares para un médico. Para terapia de cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, evaluando el tiempo para la progresión de la enfermedad (TDP) y/o determinando la itasa de respuesta (R ). La metástasis puede determinarse mediante pruebas para determinar el estado y mediante escaneos óseo y pruebas para el nivel de calcio y otras enzimas para determinar la diseminación hacía el hueso. También pueden realizarse escaneos CT para examinar si se ha expandido en pelvis y nodulos lifáticos en el área. Radiografías de pecho y medición de niveles de enzimas hepáticas mediante métodos conocidos se utilizan en la búsqueda de metástasis hacia los pulmones e hígado, respectivamente. Otros métodos comunes para monitorear la enfermedad incluyen I ultrasonografía transrectal (TRUS) y biopsia transrectal por aguja (TRNB). En una modalidad específica, la administración de antagonista de Wnt disminuye la carga tumoral (ej . , reduce el tamaño o severidad del cáncer). En aún otra modalidad especifica', la administración de antagonista de Wnt elimina el cáncer.
Farmacología v Utilidad Los compuestos de la Fórmula (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) en forma libre o en forma de sal, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, ej., propiedades modulando Wnt, ej., como se indicó en pruebas in vitro y/o in vivo como se proporcionan en las siguientes secciones, y por lo tanto se indican para terapia en el tratamiento de un trastorno que puede tratarse modulando Wnt, tal como aquellos descritos a continuación.
El paradigma actual para terapias en desarrollo para trastornos relacionados con señalización de wnt depende de elegir como blanco la ß- cat o los componentes de la vía Wnt corriente abajo de la ß-cat. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la inhibición del componente de interacción ligando- receptor extracelular es efectiva para reducir la tumorigenicidad, aún cuando el evento que inicializa la señalización de wnt puede haber ocurrido corriente abajo. Además, la transfección de receptor frizzled inoperante (ectodojminio Frz7) dentro de la línea celular del carcinoma (SK- CO- 1) restauró un fenotipo de ß-catenina normal. Esta línea celular tiene señalización de wnt activa debido a una mutación homocigótica del APC-/-. Tales células tampoco demostraron fomación tumoral cuando se transfirieron in vivo. Vincan, Differentiation 2005; 73:: 142-153. Esto demuestra que la inhibición de señalización de wnt a nivel extracelular 'puede regular de manera negativa la señalización de wnt que resulta a partir de la activación de un componente de la vía de señalización de wnt intracelular corriente abajo. Esto sugiere además que los inhibidores de la vía de señalización de wnt pueden utilizarse en el tratamiento de un transtorno mediado por Wnt, sin considerar la forma particular en la cual la señalización de wnt ha sido activida, y todas las formas de trastornos mediados por Wnt, tales como aquellos descritos a continuación, son potencialmente tratables con los compuestos del presente invento.
Trastornos Asociados con Actividad señalizadora Wnt La desregulación de la vía de señalización de wnt puede ser causada por mutaciones somáticas en genes que codifican diferentes componentes de rutas de señalización de wnt. Por ejemplo, la actividad señalizadora Wnt aberrante se ha asociado con sobreexpresión de ligandos Wnt en cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) [You., Oncogene 2004; 23: 6170- 6174], leucemia linfocítica crónica (CLL) [Lu., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2004; 101: 3118- 3123], cáncer gástrico [Kim., Exp. Oncol. 2003; 25: 211- 215; Saitoh., Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515- 519], carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello (HNSCC) [Rhee., Oncogene 2002; 21: I 6598- 6605], cáncer colorectal [Holcombe., Mol. Pathol. 2002; 55: 220- 226], cáncer ovárico [Ricken., Endocrinology 2002; 143::2741- 2749], carcinoma de células básales (BCC) [Lo Muzio., Antieancer i Res. 2002; 22: 565- 576] y cáncer de mama. Además, la reducción de varias moléculas reguladoras de ligandos Wnt tales como sjFRP y WIF- 1 se ha asociado con cáncer de mama [Klopocki., Int. J. Qncol. 2004; 25: 641- 649; Ugolini., Oncogene 2001; 20: 5810- 5817; Wissmann., J. Pathol 2003; 201: 204- 212], cáncer de vejiga [Stoehr., Lab Invest. 2004; 84: 465- 478; Wissmann., supra], mesotelioma [Lee., Oncogene 2004; 23: 6672- 6676], cáncer colorectal [Suzuki., Nature Genet. 2004; 36: 417- 422; Kim.>, Mol. Cáncer Ther. 2002; 1: 1355- 1359; Caldwell., Cáncer Res. 200,4; 64: 883- 888], cáncer de próstata [Wissman., supra], NSCLC [Mazieres., Cáncer Res. 2004; 64: 4717- 4720], y cáncer pulmonar [Wisáman., supra].
La señalización de wnt aberrante que resulta a partir de la sobre expresión de diferentes componentes del complejo receptor Frz- LRP también se ha asociado con ciertos cánceres. Por ejemplo, la sobre expresión de LRP5 se ha asociado con osteosarcoma [Hoang., Int. J. Cáncer 2004; 109: 106- 111], mientras la sobre expresión de Frz se ha asociado con cánceres tales como cáncer de próstata [Wissmann., supra], HNSCC [Rhee., Oncogene 2002; 21: 6598- 6605], cáncer colorectal [Holcombe., supra], cáncer ovárico [Wissman., supra], carcinoma celular escamoso esofágico [Tanaka., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1998; 95: 10164- 10169] y cáncer gájstrico [Kirikoshi. , Int. J. Oncol. 2001; 19: 111- 115]. Adicionalmente, la sobre expresión de componentes de vía de señalización de Wnt tales como Dishevelled (familia de proteínas Dvl) se ha asociado con cánceres tales como cáncer de próstata [Wissman; arriba], cáncer de mama [Nagahata., Cáncer Sci. 2003; 94: 515- 518], mesote;lioma [Uematsu., Cáncer Res. 2003; 63: 4547- 4551] y cáncer ceVvical [Okino, Oncol Rep. 2003; 10: 1219- 1223]. La sobre expresión de Frat- 1 se ha asociado con cánceres tales como cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer cervical, cáncer de mama y cáncer gástrico. [Saitoh., Int. J. Oncol. 2002; 20: 785- 789; Saitoh., Int. J. Oncol 2001; 19: 311- 315]. utaciones que producen pérdida en la función de Axin (LOF) se han asociado con cáncer hepatocelular [Satoh., Nature Genet. 2000; 24: 245- 250; Taniguchi., Oncogene 2002; 21: 4863- 4871] y meduloblastoma [Dahmen, Cáncer Res. 2001; 61: 7039- 7043; Yokota, Int. J. Cáncer 2002; 101: 198- 201].
Además, una multitud de cánceres se ha asociado con activar ß-catenina a través de la alteración del "complejo de degradación" tales como mutaciones en las que se aumenta la función en ß-catenina o mutaciones de pérdida de función en APC. Una reducción en la degradación de ß-catenina produce cantidades mayores de ß-catenina funcional en la célula, lo cual luego produce transcripción aumentada de los genes diana, resultando en proliferación celular aberrante. Por ejemplo, mutaciones en el gen que codifica ß-catenina (es decir, CTNNB1) se han asociado con cánceres tales como cáncer gástrico [Clemente. , Cáncer Res. 2002; 62: 3503- 3506; Park., Cáncer Res. 1999; 59: 4257- 4260], cáncer colorectal [Morin., Science 1997; 275: 1787- 1790; llyas., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1997; 94: 10330- 10334], carcinoide intestinal [Fujimori., Cáncer Res. 2001; 61: 6656- 6659], cáncer ovárico [Sunaga., Genes Chrom. Cáncer 2001; 30: 316- 321], adenocarcinoma pulmonar [Sunaga., arriba], cáncer endometrial [Fukuchi., Cáncer Res. 1998; 58: 3526-3528; Kobayashi., Japan. J. Cáncer Res. 1999; 90: 55- 59; M irabelli- Primdahl., Cáncer Res. 1999; 59: 3346- 3351], cáncer hepatocelular [Satoh., arriba.; Wong., Cáncer 2001; 92: 136- 145], hepatoblastoma [Koc ., Cáncer Res. 1999; 59: 269- 273], meduloblastoma [Koch., Int. J. Cáncer 2001; 93: 445- 449], cáncer pancreático [Abraham., Am. J. Pathol 2002; 160: 1361- 1369], cáncer tiroideo [García- Rostan., Cáncer Res. 1999; 59: 1811- 1815; García- Rostan., Am. J. Pathol 2001; 158: 987- 996], cáncer de próstata [Chesire., Prostate 2000; 45: 323- 334; Voeller., Cáncer Res. 1998; 58: 2520- 2523], melanoma [Reifenberger. , Int. J. Cáncer 2002; 100: 549- 556], pilomatricoma [Chan., Nature Genet. 1999; 21: 410- 413], tumor de Wilm [Koesters., J. Pathol 2003; 199: 68- 76], pancreatoblastomas [Abraham., Am. J. Pathol 2001; 159: 1619- 1627], liposarcomas [Sakamoto., Arch. Pathol. Lab Med. 2002; 126: 1071- 1078], angiofibromas nasofaríngeos juveniles [Abraham., Am. J. Pathol. 2001; 158: 1073- 1078], cáncer desmoide [Tejpar., Oncogene 1999; 18: 6615- 6620; Miyoshi., Oncol. Res. 1998; 10: 591- 594], sarcoma sinovial [Saito., J. Pathol 2000; 192: 342- 350]. Mientras las mutaciones de pérdida de función se han asociado con cánjceres tales como cáncer colorectal [Fearon., Cell 1990; 61: 759 - ¡ 767; Rowan., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2000; 97: 3352- 3357], melanoma [Reifenberger., Int. J. Cáncer 2002; 100: 549- 556; Rubi feld., Science 1997; 275: 1790- 1792], meduloblastoma [Koch., I t. J. Cáncer 2001; 93: 445- 449; Huang., Am. J. Pathol 2000; 156:1 433- 437] y cánceres desmoldes [Tejpar., Oncogene 1999; 18: ¡6615-6620; Alman., Am J. Pathol. 1997; 151 : 329- 334]. ¡ Otros trastornos asociados con señalización de wnt aberrante, incluyen pero no se limitan a osteoporosis, osteoartritis, enfermedad renal policística, diabetes, esquizofrenia, enfermedad vascular, enfermedad cárdiaca, enfermedades proliferativas no- oncogén'icas, y enfermedades neurodegenerativas tales como Enfermedad de Alzheimer.
Señalización de wnt aberrante en Cánceres y Leucemia La activación de vía de wnt aberrante, a través de la estabilización de ß-catenina, juega un papel central en tumorigéhesis para muchos carcinomas colorectales. Se estima que el 80% de los carcinomas colorectales (CRCs) albergan mutaciones desactivadoras en APC supresor tumoral, lo cual permite señalización de wnt ininterrumpida. Además, existe un cuerpo de evidencia creciente que sugiere que la activación de vía de wnt puede estar involucrada en melanoma, cáncer de mama, cáncer hépatico, cáncer pulmonar, cáncer gástrico, y otros cánceres. : La activación no regulada de la vía de señalización de wnt también es un precursor para el desarrollo de leucemia. Existe evidencia experimental que soporta el crecimiento oncogénico de linajes tanto mieloides como linfoides como dependientes de la señalización de wnt. La señalización de wnt ha estado implicada en regular las formas tanto crónicas como agudas de leucemia mielóide. Progenitores de granulocitos macrófagos (GMPs) desde pacientes con leucemia mielogena crónica y células de crisis blásticas desde pacientes resistentes a terapia muestran señalización de. wnt activada. Además, la inhibición de ß-catenina a través de expresión ectópica de Axin disminuye la capacidad de resiembra de células leucémicas in vitro, indicando que los precursores de leucemia mielogena crónica son dependientes de señalización de wnt para el crecimiento y la renovación. La sobre expresión de Wnt también hizo que los GMPs adquirieran propiedades tipo células madre de auto-renovación a largo plazo, soportando la hipótesis que la señalización de wnt es importante para el desarrollo normal de lineas celulares sanguíneas, pero que la señalización de wnt aberrante resulta en la transformación de células progenitoras.
Estudios recientes también sugieren que las neoplásias linfoides también pueden ser influenciadas por señalización de' wnt. Wnt- 16 se sobre- expresa en líneas celulares de Leucemia de células pre- B, que llevan la traslocación E2A- PbX, indicando que la actividad autocrina de wnt puede contribuir a oncogén'esis. McWhirter, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96: 11464- 11469 (1999)· El papel de la señalización de wnt en el crecimiento y supervivencia de progenitores de células B normales soporta adicionalmente esta noción. Reya., Immunity 13: 15- 24 (2000); Ranheim., Blood j105: 2487- 2494 (2005). La dependencia autocrina sobre Wnt también se ha propuesto para regular el crecimiento de mieloma múltiple, un cáncer de células B terminalmente diferenciadas. Derksen., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 101: 6122- 6127 (2004). Se encontró tarribién que los mielomas primarios y las líneas celulares de mieloma se expresan de manera estabilizada (es decir, independientes' del complejo de degradación). Aunque ninguna mutación en los componentes de señalización de wnt estuvo presente, la sobre expresión de varios componentes, incluyendo Wnt- 5A y Wnt- 10B indica que la dependencia tumoral y la auto- renovación del cáncer no es necesariamente dependiente de mutaciones que aparecen en componentes de vía de señalización de wnt, pero preferiblemente solo dependen de la activación constitutiva de la vía misma.
La transición de células madre pluripotenciales y autorrenovables a progenitores mieloides es acompañada por la regulación negativa de señalización de wnt. Reya, Nature 423: 409-414 (2003). De manera similar, la expresión estable de ß-catenina en progenitores linfoides restauró opciones de diferenciación múltiple, aún cuando tales células carecieron de marcadores típicamente asociados con cualquier tipo celular. Baba, Immunity 23: 599- 609 (2005).
Señalización de wnt aberrante en Trastornos Neurales ¡ También se ha observado que la activación de señalización de wnt a través de ß-catenina puede incrementar ciclación y expansión de progenitores neurales, y que la pérdida de tal señalización puede resultar en pérdida de compartimiento progenitor. Chenn, Science 297: 365- 369 (2002); Zechner, Dev. Biol. 258: 406- 418 (2003). Justo como la activación de señalización de wnt normal puede promover auto- renovación de células madre neuronales, la activación de vía de wnt aberrante puede ser tumorigénica en el ! i sistema nervioso. La evidencia experimental que soporta ' esta conclusión es el descubrimiento que meduloblastoma, un tumor cerebral pediátrico del cerebelo, contiene mutaciones tanto en ß-catenina como en Axin — indicando así que los meduloblastomas se originan a partir de progenitores primitivos que se transformaron en respuesta a señalización de wnt no controlada. Zurawel, Cáncer Res. 58: 896- 899 (1998); Dahmen., Cáncer Res. 61: 7039- 7043 (2001); Baeza, Oncogene 22: 632- 636 (2003). Por lo tanto, firmemente se indica que la inhibición de señalización de wnt por los antagonistas de Wnt del invento puede ser un terapéutico efectivo én el tratamiento de diferentes trastornos proliferativos neuroriales, incluyendo tumores cerebrales, tales como gliomas, astrocitomas, meningiomas, Schwannomas, tumores pituitarios, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), meduloblastomas, craniofaringioma, tumores en la región pineal, y neurofibromatosis no cancerígenas. : Señalización de wnt en Células Madre Hematopoyéticas ; Las células madre hematopoyéticas dan origen a las células sanguíneas adultas del sistema circulatorio en un proceso en el que las células progenitoras comprometidas en el linaje a partir de células madre hematopoyéticas multipotenciales (HSC). También es manifiesto que la señalización de wnt contribuye a la ¡auto-regeneración y mantenimiento de HSC's, y que la señalizjación I disfuncional de Wnt es responsable de los diferentes trastornos que resultan a partir de HSC's, tales como leucemias y otros cánceres relacionados con sangre. Reya., Nature 434: 843- 850 (2005); Baba., Immunity 23: 599- 609 (2005); Jamieson, N. Engl. J. Med. 351(7): 657- 667 (2004). La señalización de wnt normalmente se reduce a medida que las células madre se convierten en células progenitoras mieloides comprometidas. Reya., Nature 423: 409- 414 (2003).
No solo los ligandos Wnt son producidos por HSC's, sino que la señalización de wnt también es activa, indicando así regulación autocrina o paracrina. Rattis., Curr. Opin. Hematol. 11: 88- 94 (2004); Reya, Nature 423: 409- 414 (2003). Adicionalmente, tanto ß-catenina como Wnt3a promueven auto- regeneración de HSCs murinos y células progenitoras, mientras la aplicación de Wnt- 5A a progenitores hem atopoyéticos humanos promueve la expansión de progenitores no diferenciados in vitro. Reya, arriba.; Willert. , Nature 423: 448- 452 (2003); Van Den Berg., Blood 92: 3189- 3202 (1998).
Además de HSC's, es manifiesto que las células madre embriónicas, células madre epidérmicas y células madre epiteliales son sensibles o dependientes de señalización de wnt :para mantenimiento en un estado proliferante no diferenciado. Willert., arriba; Korinek., Nat. Genet. 19: 379- 383 (1998); Sato., Nat. Med. 10: 55- 63 (2004); Gat., Cell 95: 605- 614 (1998); Zhu., Development 126: 2285- 2298 (1999). Por lo tanto la inhibición de señalización de wnt con los antagonistas Wnt del presente invento pueden ser un terapéutico en el tratamiento de trastornos que resultan a partir de hematopoyesis disfuncionales, tales como leucemias y varios cánceres relacionados con sangre, tales como leucemias agudas, crónicas, linfoides, y mielógenas, síndrome mielodisplásico y trastornos m ieloproliferativos. Estos incluyen mieloma, linfoma (ej., Hodgkin y no Hodgkin), anemia crónica y no progresiva, y deficiencias sintomáticas en las células sanguíneas, policitemia vera, trombocitemia esencial o primaria, mielofibrosis idiopática, leucémia mielomonocítica crónica (CMML), linfoma de células de manto, linfoma de células T cutáneas, y macroglobinem ¡a de Waldenstrqm.
Señalización de wnt en Envejecimiento La vía de señalización de wnt puede jugar un papel crítico en trastornos relacionados con el envejecimiento y la edad. Como se reporta en Brack A S,., Science, 317(5839):807- 10 (2007), células madre musculares de ratones ancianos se observaron convertirse desde un linaje miogénico a uno fibrogénico a medida que comenzaron a proliferar. Esta conversión se asocia con un aumento en actividad de vía de señalización de wnt canónica en progenitores miogénicos envejecidos y puede suprimirse mediante inhibidores de Wnt. Adicionalmente, los componentes de suero de ratones ancianos I se fijan a las proteínas Frizzled y pueden explicar la señalización de wnt elevada en células ancianas. La inyección de Wnt3A en músculo joven regenerador redujo proliferación y aumentó deposición de tejido conectivo.
La víá de señalización de wnt se ha impliacado adicionalmente en proceso de envejecimiento en estudios utilizando el modelo de ratón KIotho de envejecimiento acelerado en el caul se determinó que la proteína KIotho ¡nteractuó físicamente e inhibió proteínas Wnt. Liu H,., Science, 317(5839):803- 6 (2007). En un modelo de cultivo celular, la interación Wnt- Klotho resultó en la supresión de actividad biológica de Wnt mientras tejidos y órganos de animales deficientes de Klotho mostraron evidencia de señalización de wnt aumentada. Administración y Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, el presente invento proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del presente invento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse para rutas particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden integrarse en una forma sólida (incluyendo sin limitación cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo sin limitación soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones ? farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes amortiguadores, así como también adyuvantes, tales¡como preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificádores y buffers, etc. ¦ Típicamente, las composiciones farmacéuticas ! son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, ej., silicio, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o glicol de polietileno; para tabletas también j c) aglutinantes, ej, silicato de magnesio y aluminio, pas¡ta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulósa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, ej., almidones, agar, ácido algínico o, su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, agentes sapófiros y edulcorantes. Las tabletas pueden tener revestimiento de película o revestimiento entérico según métodos conocidos en el estado de la técnica. , Composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto del presente invento en la forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones para uso orial son preparadas según cualquier método conocido ¡en el estado de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes endulzantes, agentes saboreantes, agentes colorantes y agentes preservativos con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son apropiados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricante^, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas son revestidas o no revestidas mediante técnicas conocidas, para retardar desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo de tiempo. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo,. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyentes sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva. ; Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorio^ son ventajosamente preparados a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o buffers. Además, también i pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. ¡ Dichas composiciones son preparadas según métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen 0.1- 75% aproximadamente, o contienen 1- 50% aproximadamente, del ingrediente activo.
Composiciones apropiadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto del invento con un vehículo apropiado. Vehículos apropiados para liberación transdérmica incluyen solvatos farmacológicamente aceptables absorbentes para asistir en el pasaje a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de tasa para liberar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones apropiadas para aplicación tópica, ej. , á la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones en atomizador, ej., para liberación mediante aerosol o similares. Tales sistemas de liberación tópica ¡ serán en particular apropiados para aplicación dérmica, ej.}, para el tratamiento de cáncer de piel, ej., para uso profiláctico en greirías, lociones, bloqueadores solares y similares. Por lo tan'to son particularmente apropiados para utilizar en formulaciones! tópicas incluyendo formulaciones cosméticas bien conocidas en el estado de la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, buffers y preservativos.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también se refiere a una inhalación o a una aplicación intranasal. Estas pueden ser convenientemente liberadas en la forma de un polvo seco (bien sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o como partículas de componentes mixtos, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco p una presentación de aerosol a partir de un recipiente presu zado, bomba, atomizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso| de un propelente apropiado.
Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de este invento incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquiera de los preservativos, buffers, o propulsores que puedan ser deseables.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de este invento, excipientes;, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de poliétüleno, sihconas, bentonitas, acido silícico, talco y óxido de zinc, o m hezclas i ; de los mismos.
Polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de este invento, excipientes tales como lactosa, talco, ácido sjlícico, h ¡dróxid o de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales [ como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano. ! i Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de í proporcionar liberación controlada de un compuesto del presente invento al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse al disolver o dispersar el compuesto en el medio apropiado. También pueden utilizarse mejoradores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa de tal flujo puede controlarse mediante cualquiera proporcionar una metjibrana controladora de tasa o dispersar el compuesto activo en una matriz o gel polimérico.
También se contemplan dentro del alcance de este invento las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones y similares. ' i El presente invento además proporciona composiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación que comprenden los compuestos del presente invento como ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos. Composiciones farmacéuticas anhídridas y forinas de dosificación del invento pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contiene baja humedad y condiciones de baja i humedad. Una composición farmacéutica, anhídrida puede prepararse y almacenarse tal que su naturaleza anhídrida sea mantenida. Por consiguiente, composiciones anhídridas son empacadas utilizando materiales conocidos para prevenir exposición al agua tal que éstas puedan incluirse en kits de la formulación apropiados. Ejemplos de empaques apropiados incluyen, p!éro no están limitados a aluminios herméticamente sellados, plásticos, recipientes de dosis unitaria (ej., viales), empaques blister, y empaques de tira.
El invento además proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa mediante la cual el compuesto del presente 'invento como un ingrediente activo se descompondrá. Tales agentes, los cuales se conocen en la presente como "estabilizadores," incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, buffers de pH, o buffers de sales, etc.
La composición farmacéutica o combinación del presente invento puede ser en dosificación unitaria de 1- 1Ü00 mg aproximadamente de ingrediente activo para un sujeto de 50- 70 kg aproximadamente, o 1- 500 mg aproximadamente o 1- Í250 mg aproximadamente o 1- 150 mg aproximadamente o 0.5- '100 mg aproximadamente, o 1- 50 mg aproximadamente de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un corripuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los miámos, es i dependiente de la especie del sujeto, el peso corporal, | edad y condición individual, el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma. Un médico, médico clínico o veterinario con experiencia común puede fácilmente determinar la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación antes citadas son demostrables en pruebas in vitro y in vivo utilizando de manera ventajosa mamíferos, ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos del presente invento pueden aplicarse in vitro en la forma de soluciones, ej., soluciones acuosas, e in vivo bien sea de manera entérica, parenteral, de manera ventajosa, intravenosamente, ej. , como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación ' in vitro puede estar en el rango entre concentraciones 10" 3 molar y 10" 9 molar aproximadamente. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el rango dependiendo de la vía de administración, entre 0.1 y 500 mg/kg aproximadamente, o entre 1 y 100 mg/kg aproximadamente.
Los compuestos del presente invento pueden administrarse bien sea simultáneamente con, o antes de o después de, uñó o más agentes terapéuticos. Los compuestos del presente invento' pueden administrarse de manera separada, mediante la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica como los otros agentes. ! En una modalidad, el invento proporciona un producto que i comprende un compuesto de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') o (4) y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por Wnt. Products provided as a combined preparation incluyen a composition que comprende un compuesto de la Fórmula (1), (2), (2A), (3), (3') o (4), y the otros therápeutic agent(s) together en the same pharmaceutical composition, o el compuesto de la Fórmula (1), (2), (2A), (3), (3') o (4) y thé otros therápeutic agent(s) en sepárate forman, ej., en the forman de|a kit.
En una modalidad, el invento proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas (;1), (2), (2A), (3), (3') o (4) y otros agentes terapéuticos. Opcionalméhte, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.
En una modalidad, el invento proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menosjuna de las cuales contiene un compuesto de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') o (4). En una modalidad, el kit comprende medios para ¡retener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o empaque dividido en aluminio. Un ejemplo de tal kit es paquete blister, como el que típicamente se utiliza para empacar tabletas, cápsulas y similares. i El kit del invento puede utilizarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes interv'alos de dosificación, o para titular las diferentes composiciones entre sí. Para ayudar en el cumplimiento terapéutico, el kit del invento típicamente comprende pautas para administración.
En las terapias de combinación del invento, el compuesto del invento y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Además, el compuesto del invento y el otro terapéutico serán llevados juntos en una terapia de I combinación: (i) antes de entregar el producto de combinación a los médicos (ey. en el caso de un kit que comprende el compuesto del invento y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la pauta del médico) poco antes de administración; (iii) en los pacientes mismos, ej. durante administración secuencial del compuesto del invento y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, el invento proporciona el uso de un compuesto de las Fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) para tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el medicamento se prepara para administración con otro :agente terapéutico. El invento también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el medicamento se administra con un compuesto; de la Fórmula (1), (2), (2A), (3), (3') o (4). ! El invento también proporciona un compuesto de las Fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) para utilizar en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el compuesto de las Fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') o (4) se prepara para administración con otro agente terapéutico. El invento también proporciona otro agente terapéutico para utilizar en un método de tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el otro agente terapéutico se prepara para administración con un compuesto de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') o (4). El invento también proporciona un compuesto de las Fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) para uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el compuesto de la Fórmula (1), (2), (2A), (3), (3') o (4) se administra con otro agente terapéutico. El invento también proporciona otro agente terapéutico para utilizar en un método de tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') o (4).
El invento también proporciona el uso de una Fórmula (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) para tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el paciente se ha tratado previamente (ej., dentro de las 24 horas) con otro agente terapéutico. El invento también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o condición mediada por Wnt, en donde el paciente se ha tratado anteriormente (ej. dentro de 24 horas) con un compuesto de las fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') o (4).
En una modalidad, el otro agente terapéutico es un; agente químioterapéutico. Ejemplos de agentes quim ioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida de CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo tales como busulfan, ¡mprósulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bu latacinona) ; delta- 9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, M ARINOL®); beta- lapacona; lapacol; colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan (HYCAMTIN®), CPT- 11 (irinotecan, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina , y 9-aminocamptotecina); briostatina; calistatina; CC- 1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposida; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dola;statina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW- 2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifoJfamida, mecloretamina, mecloretamina hidrocloruro de óxido, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de i uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozlotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enedina (ej., calicheamicina, especialmente calicheamicina gamall y calicheamicina omegaM (Ver, ej.,;Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183- 186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de cromoproteína enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, camino icina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6- diazo- 5- oxo- L- norleucina, ADRIAMYCINA® i doxorubicina (incluyendo morfolino- doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2- pirrolino- doxorubicina y desoxidoxoru icina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivom ¡ciñas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti- metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracil (5- FU); fanálogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina , trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análosos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, i 6- azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, d o xif lu r id i na , enocítabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepiti'ostano, testolactona; anti- adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; regenerador de ácido fólico tal como ácido frjOlínico; i aceglatona; glicosida de aldofosfam ida ; ácido aminoleyulínico; I !¡ eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de éljptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxilurea; léntinan; lonidainina; mayntasinoides tal como maytansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; 2- etilhidrazida; procaróazina; complejo polisacarido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2, 2', 2"- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T- 2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINA®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara- C"); tiotepa; taxoides, ej., TAXOL® paclitaxel (Bristol- Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXAÑE™ libre de cremofor, formulación de paclitaxel en nanopartículas modificada con albúmina (Am'erican Farmaceutical Partners, Schaumberg, III.), y TAXOTERE® doxetaxel (Rhóne- Poulenc Rorer, Antony, France); cloranbucil; gemcitabina (GEMZAR®); 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos ! ! de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinbilastina I (VELBAN®); platino; etoposida (VP- 16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatina; leucovovin; vinorelbina (NAVELBINA®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminop|térina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinóico; capecitabina (XELODA®); sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores; así como también i combinaciones de dos o más de los anteriores tal como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatina (ELOXATINA™) combinada con 5- FU y leucovovin.
Además, un "agente quimioterapéutico" puede incluir agentes anti- hormonales que actúan para regular, reducir, bloquerar, o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento de cáncer, y a menudo se encuentran en la forma de tratamientos sistémicos o para todo el cuerpo. Pueden ser las hormonas mismas. Ejemplos incluyen anti- estrogenos y moduladores de receptores de estrógeno selectivos (SERMs), incluyendo, por ejemplo, tafnoxifen (incluyendo NOLVADEX® tamoxifen), EVISTA® ralóxifeno, droloxifeno, 4- hidroxiltamoxifeno, trioxifeno, keoxifene, LY 117018, onapristona, y FARESTON® torem ifeno ; anti- progesteronas; reguladores negativos de receptores de estrógeno (ERDs); agentes ? que funcionan para suprimir o interrumpir los ovarios, por ejemplo, los agonistas de la hormona liberadora de hormona Lutejinizante (LHRH) tales como acetato de leuprolida LUPRON® y ELIGARD®, i ¦ acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; otros anti- i androgenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e I inhibidores de aromatasa que inhiben la aromatasa enzimática, la I ; cual regula la producción de estrogeno en las glándulas ad|renales, Í tal como, por ejemplo, 4(5)- imidazolas, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestano, fadrozol, RIVISOR® vorozol, FEMARA® letrozol, y ARl'lvÍlDEX® i anastrozola. Además, tal definición de agentes quimioterapéuticos incluye bisfosfonates tal como clodronato (por ejemplo, HUESÓFOS® o OSTAC®), DIDROCAL® etidronato, NE- 58095, ácido zoledrónico/zoledronato ZOMETA®, alendronato FOSAMAX®, pamidronato AREDIA®, tiludronato SKELID®, o risedronato ACTONEL®; así como también troxacitabina (un análogo del nucleósido de citosina de 1,3- dioxolano); oligonucljelotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación · celular aberrante, tal como, por ejemplo, PKC- alfa, Raf, H- Ras, y receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF- R); vacunas tales como vacuna THERATOPE® y vacunas de terapia genética, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN®, y vacuna VAXID®; inhibidor de la topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; ditosilato de lapatinib (inhibidor dual de molécula pequéña de tirosincinasa del Erb- 2 y Erb, también conocido como GW572016); y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. ! Procesos para Preparar los Compuestos del invento Típicamente, los compuestos de las Fórmulas (1), (2), (2A), (3), (3') y (4) pueden prepararse según cualquiera de los Esquemas I, II y III, suministrados a continuación.
Esquema I Varios de los reactivos de amina pueden prepararse según iuiera de los Esquemas IV, V, VI y VII: Esquema Esquema VII Varios de los reactivos ácidos pueden prepararse cualquiera de los Esquemas VIII, IX, X y XI: Esquema squema Esquema XI El invento también se relaciona con aquellas forirías del proceso en las cuales un compuesto obtenible como un intermedio cualquier etapa del proceso se utiliza como material de iniqio y se realizan los restantes pasos del proceso, o en los cuales un material de inicio se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la i forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida ,o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso según el invento se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adlcionalmente ¡n situ. Los compuestos del invento e intermedios también pueden convertirse en cada uno de los otros según métodos generalmente conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la técnica. Intermedios y productos finales pueden ser sometidos a tratamiento final y/o purificación según métodos estándares, ej., utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re- ) cristalización, y similares.
Dentro del alcance de este texto, solamente ur grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos del presente invento se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales mediante tales protectores de grupo, los protectores de grupo mismos!, y sus reacciones de escisión se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in ; Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, New York 1999, en "Los P^éptidos "; Volume 3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, en "Met oden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4th edición, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.- D. Jakubke y H.
Jeschkeit, "Aminosáuren , Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, i f Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacaridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgarit 1974. Una característica de protectores de grupo es que estos se pueden retirar de manera fácil (es decir sin la ocurrencia de reacciones secundarias ¡ndeseadas) por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (ej., mediante escisión enzimática).
Todos los pasos de proceso antes mencionados 'pueden realizarse bajo condiciones de reacción que son conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la. técnica, incluyendo aquellas específicamente mencionadas, en ausencia o, comúnmente, en presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que son inertes a los reactivos utilizados y disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de i . condensación o neutrolizadores, por ejemplo intercambíadbres de iones, tales como ¡ntercambíadores de cationes, ej., en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura dentro - 100 °C y 190 °C aproximadamente, incluyendo, por ejemplo, desde - 80 °C a 150 °C aproximadamente, por ej|emplo entre - 80 y - 60 °C aproximadamente, a temperatura ambiente, desde - 20 a 40 °C aproximadamente o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman pueden separarse en los isómeros individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiomeros, o en cualquiera de las mezclas deseadas de isoméros, por éjemplo racematos o mezclas de diastereoisómeros. Las mezclas de isoméros obtenibles según el invento pueden separarse en una forma conocida por aquellos con experiencia en el estado de la técnica en los isómeros individuales; los diastereoisómeros pueden separarse, por ejemplo, al particionar entre mezclas solventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o por ej., cromatografía líquida de mediana presión sobre una columna de fase invertida, y los racematos pueden separarse, I por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puras y separación de la de diastereoisómeros así obtenible, por ejemplo por medio de cristalización fraccional, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activa.
Los solventes desde los cuales estos solventes que son apropiados para cualquier reacción particular pueden seleccionarse i incluyen aquellos específicamente mencionados o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior- alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tal como éteres alifáticps , por ejemplo éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o i tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2- própanol, nitrilos, tal como acetonitrilos, hidrocarburos halogenados! tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o acetamida de dimetilo, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N- metilpirrolidin-2- ona, anhídridos de ácido carboxílicos, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, meticíclohexano, o mezclas de estos solventéis, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procesos. Tales mezclas solventes también pueden utilizarse en tratamientos finales, por ejemplo mediante cromatografía o particionamiento.
Los compuestos del presente invento son obtenidos ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, ó como derivados profarmacológicos de los mismos. Cuando ambos un grupo alcalino y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos del presente invento también pueden formar! sales internas, ej., moléculas zwiteriónicas. En muchos casos, los compuestos del presente invento son capaces de formar sales1 acidas y/o alcalinas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares de los mismos. Como se utiliza en la présente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición acida o adición alcalina de un compuesto del invento. "Sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término; "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de este invento y, que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables.
Sales de compuestos del presente invento que tienen al menos un grupo formador de sal pueden prepararse en una forma conocida por aquellos con experiencia en el estado de la técnica. Por ejemplo, sales de compuestos del presente invento que tienen gruposj ácidos ! pueden formarse, por ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos metálicos, tal como sales de metales alcalinos dé ácidos carboxílicos orgánicos apropiados, ej., la sal de sodio de ácido 2-etilhexanóico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tal como los hidróxidos correspondientes, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, tales como hidróxido de sodio o potasio, carbonato o carbonato de hidrógeno, con compuestos dej calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica apropiada, cantidades estoiquiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sales preferiblemente siendo utilizado. Las sales de adición ácida de los compuestos del presente invento son obtenidas en forma habitual, ej., al tratar los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio amónico apropiado. Las sales internas de compuestos del presente invento que contienen grupos formadores de sales ácidas y básicas, ej., un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, pueden formarse, ej., mediante la neutralización de sales, tales como sales de adición ácida, Hacia el punto isoeléctrico, ej., con bases débiles, o mediante tratamiento con ¡ntercambiadores de iones. Las sales pueden convertirse ! en los compuestos libres según métodos conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la técnica. Las sales metálicas y de amonio pueden convertirse, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos apropiados, y sales de adición ácida, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente alcalino apropiado.
Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, ej., ácetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/ carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/hidro'cloruro, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mielato, misilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, ¡ nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfatoVfosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y sales de trifluoroacetato. | Ácidos inorgánicos a partir de los cuales las sales pueden i derivarse incluyen, por ejemplo, ácido clorhíd ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido iico, y I similares. ¡ Ácidos orgánicos de tales sales pueden derivarse incluyendo, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico!, ácido oxálico, ácido maléico, ácido manólico, ácido succínicoj ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, j ácido I mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico.j ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición alcalina farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas. j Bases inorgánicas a partir de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales y metales de amonioj de las columnas I a XII de la tabla periódica. las sales se derivan a partir de sodio, pota sio, hierro, plata, zinc, y cobre; sales das incluyen sales de amonio, potasio, sodi Bases orgánicas a partir de las las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y i terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio dé iones i alcalinos, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen j isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dieti'lamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables del presente itnvento pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor, una fracción i alcalina o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al reaccionar formas ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K o similares), o al reaccionar formas alcalinas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Típicamente, tales reacciones se realizan en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos tipo éter, acetato de etilo, etanol, ¡sopropanol, o acetonitrilo es deseable, donde ¡pueda realizarse. Listas de sales apropiadas adicionales pueden encontrarse, ej., en " Remington's Farmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook oí Farmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Alemania, 2002). j i El presente invento también proporciona pro- fármacos ide los compuestos del presente invento que se convierten in vivo en los compuestos del presente invento. Un pro- fármaco es un i compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de este invento después de administración del profármaco a un sujeto. La conveniencia y técnicas involucradas en la preparación y utilización de profármacos son bien conocidas por aquellos con experiencia; en el estado de la técnica. Los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores o profármacos vehículos. Ver The Practice oí Medicinal Chemistry, Capítulo. 31- 32 (Ed. Wermuth, Acaidemic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos, los cuales son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto farmacológico activo correspondiente, que contiene uno o más grupos protectores y son convertidos en una forma activa mediante metabolismo o solvólosis. Tanto la forma farmacológica activa como cualquier producto metabólico liberado deben tener toxicidad aceptablemente baja.
Profármacos vehículos son compuestos farmacológicos que contienen una fracción transportadora, ej. , que mejoran la captación y/o distribución localizada a un sitio de acción. Deseablemente para tal pro fármaco vehículo, la conexión entre la fracción farmacológica i i y la fracción transportadora es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico, y cualquier fracción transportadora liberada es aceptablemente no tóxica. Para profármacos donde la fracción transportadora pretende mejorar la absorción, típicamente la liberación de la fracción transportadora debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporciona liberación lenta, ej. , ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Por ejemplo, los profármacos vehículos pueden utilizarse para mejorar una o más de las sig propiedades: lipofilicidad aumentada, duración aumentada de farmacológicos, especificidad a sitio aumentada, tojxicidad ? disminuida y reacciones adversas, y/o mejoría en la formanullación i farmacológica (ey. , estabilidad, solubilidad en agua, supresiónjde una propiedad organoléptica o fisioquímica no deseada). Por ejemplo, la lipofilicidad puede aumentarse mediante esterificación de (aj grupo hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (ej., un ácido carboxílico que tiene al menos una fracción lipofílica), o (b) grupos i ácidos i carboxílicos con alcoholes lipofílicos (ej., un alcohol que tiene al i i menos una fracción lipofílica, por ejemplo alcoholes alifáticos)'. i I Profármacos de ejemplo son, . ey'., ésteres de ¡ácidos carboxílicos libres y derivados S- acilo de tioles y deriva!dos O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde ificado como se definió en la presente. Profá son a menudo derivados de éster farmacéuticamente aceptables I convertibles mediante solvólosis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico precursor, ey. , ésteres de alquilo menores, esteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo menores, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo menores mono- o di- sustituidos, tales como los ?- (amino, mono- o di- alquilamino menor, carboxilo, i ' alcoxicarbonil menor)- alquilésteres menores, los ?- (alcan!oiloxilo i menor, alcoxicarbonilo menor o di- alquilaminocarbonilo ijnfenor)-alquilésteres menores, tal como el éster pivaloiloximetílico y i · similares convencionalmente utilizados en el estado de la técnica. Además, se han enmascarado las aminas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos mediante esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, ¡mida, ¡ndol y similares, han sido enmascarados con grupos N- aciloximetilo (Bundgaard, Design of Profármacos, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo han sido enmascarados como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Littie) divulga profármacos de ácido hidroxámico con base Mannich, su preparación y uso. ' Además, los compuestos del presente invento, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos! o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el solvente utilizado para cristalización. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes. j Los compuestos del presente invento pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que el invento incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas.. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto del presente invento (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas solventes. Tales moléculas solventes son aquellas comúnmente utilizadas en el estado! de la técnica farmacéutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el receptor, ej., agua, etanol, y similares. El término "hidra'to" se refiere al complejo donde la molécula solvente es agua. Los compuestos del presente invento, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos.
Los compuestos del invento en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N- óxidos de los compuestos del invento al tratar con un agente reductor (ej., azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, triclor'uro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico ' inerte apropiado (ej., acetonitrilos, etanol, dioxano acuoso, o similarés) a 0 a 80°C.
Todos los materiales de inicio, componentes fundamentales (materia prima), reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos del presente invento están comercialmente disponibles o pueden i producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por alguien habilidad común en el estado de la técnica (Houben- Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumé 21). i ¡ Todos los métodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario! en la presente o de otra manera sea contradicho claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los Ejemplos, o terminblogía de ejemplo (ey., "tal como") proporcionada en la presente pretende solamente ilustrar mejor el invento y no implica limitación sobre el alcance del invento de otra manera reivindicado. ' Condiciones generales Los espectros de masa se recolectaron sobre sistemas HPLC/MSD Agilent utilizando ionización por electro spray. [M + H]+ se refiere a pesos moleculares mono- isotópicos. ' Si no se indica lo contrario, las condiciones HPLC analíticas son como siguen: El instrumento consta de una bomba 'binaria Agilent 1100 con un degasificador, automuestreo y un detector de arreglo de fotodiodos, un ESLD {evaporative light scattering detector) Sedere 75 y un espectrofotómetro de masas Agilent 1946 MSD. La columna utilizada fue una Waters Atlantis dC18, 50x2.1, 5.0um. El método se describe como sigue: Fase móvil A: H20+ TFA 0.05% Fase móvil B: Acetonitrilo + TFA 0.035% Ejemplo 1 ¡ i N- (4- (piridazin- 4- il)bencil)biphenyl- 4- carboxamida (11) Compuesto 1 Paso 1: A un tubo sellado se agregó ácido 4- (aminometil)fenilborónico 1- 1 (1.87 g, 10 mmol), 4- bromopiridazina 1- 2 (1.58 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (230 mg, 0.2 mmol), Na2C03 saturado (15 ml_), etanol (15 ml_) y tolueno (45 mL). La reacción se calentó a 110°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en metanol 10% en DCM. La sal se retiró por filtración. El filtrado se secó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash de gel de sílice, eluida con metanol 10% en DCM para proporcionar (4- (piridazin- 4- il)fenil)metanamina 1- 3 como un sólido blancuzco. MS m/z 186,2 (M + H)+ ! Paso 2: A una mezcla de (4- (piridazin- 4- il)fenil)metanamina 1- 3 (19 mg, 0.1 mmol), ácido bifenil- 4- carboxí co 1- 4 (20 rng, 0.1 mmol) y O- (7- azabenzotriazol- 1- ¡I)- ?,?,?',?'- tetrametil- uroniohexaflurofosfato (HATU) (38 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.5 ml_) se agregó DIEA (0.052 ml_, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en DMSO y se purificó mediante HPLC para proporcionar N- (4- (piridazin- 4-¡l)bencil)bifenil- 4- carboxamida 1 como un sólido blanco. MS m/z 366,2 (M + H)+ H NMR 400 MHz (DMSO- d6) 59.59 (m, 1H), 9.21 (dd, 1H), 9.16 (t, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7:69 (m, 2H), 7.47- 7.41 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 4.52 (d, 2H).
Ejemplo 2 ! 5- (3- FluorofeniQ- N- ((6- (1,1- dióxido- tiomorfolino)piridinr 3- iQmetiQpicolinamida (6) Compuesto 6 Paso 1: A un recipiente de reacción microondas se agregó 1,1- dióxido- tiomorfolina 6- 1 (1.25 g, 9.3 mmol), 6- cloronicotinonitrilo 6- 2 (1.21 g, 8.8 mmol), trietilamina (3 ml_, 21.6 mmol) y butanol (5mL).
La reacción se irradió en microondas a 160°C durante 30 minutos.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción formó una torta sólida. La torta se trituró en 10 mL de H20 a 90°C. Después de enfriar, el sólido se recolectó por filtración para proporcionar 6- (1,1- i dióxido- tiomorfolino)nicotinonitrilo 6- 3 como un sólido blancuzco.
MS m/z 238,1 (M + H)+ i Paso 2: A la solución de 6- (1,1- dióxido-tiomorfolino)nicotinonitrilo 6- 3 (1.13 g, 4.8 mmol) en metanol (15 mi) y THF (9 mi) se agregó Raney- Nickel (0.7 g) y amonio acuoso (3 mL). La reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno ai 35°C durante 4 horas. Después de retirar el Raney- Nickel mediante filtración a través de almohadilla de Celite, el filtrado se concentró para proporcionar (6- (1,1- dióxido- tiomprfolino)piridin- 3- i il)metanamina 6- 4 como sólido verde brillante. MS m/z 242,1 (M + ! ! H) + Paso 3: A un matraz de fondo redondo se agregó 5-bromopicolinato de metilo 6- 5 (900mg, 4.2 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico 6- 6 (875 mg, 6.3 mmol), Pd(PPh3)4 (482 mg1, 0.42 i mmol), Na2C03 saturado (3 mL), etanol (3 mL) yitolueno (9 mL). La reacción se sometió a reflujo a 100°C durante 3 ihoras. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se recolectó por filtración y se lavó brevemente con acetato de etilo. La sal de sodio se acidificó con 1N HCI para proporcionar ácido 5 (3- fluorofenil)picolínico 6- 7 como un sólido blanco. MS m/z 218,1 (M + H) + Paso 4: A una mezcla de ácido 5- (3- fluorofenil)picolínico 6- 7 (22 mg, 0.1 mmol) , (6- (1,1- dióxido- tiomorfolino)piridin- 3-il)metanam¡na 6- 4 (21 mg, 0.1 mmol) y O- (7- azabenzotriazol- 1- ¡I)-?,?,?',?'- tetrametiluroniohexaflurofosfato (HATU) (38 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.5 ml_) se agregó DIEA (0.052 ml_, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en DMSO y se purificó mediante HPLC para proporcionar 5- (3-fluorofenil)- N- ((6- (1,1- dióxido- tiomorfolino)piridin- 3-il)metil)picolinamida 6 como un sólido blanco. MS m/z 441,2 (lyl + H) + H NMR 400 MHz (DMSO- de) 09.37 (t, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.73- 7.56 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.03 (b, 4H), 3.07 (b, 4H). j Ejemplo 3 ; 5- (3- Fluorofenil)- N- ((6- (1,1- dióxido- tiomorfolino)piridi n- 3- il)metil)picol¡nam¡da (8) j ? Paso 1: A un matraz de fondo redondo se agregó tiomorfolina 8- 1 (3.6 g, 34.8 mmol), 6- cloronicotinonitrilo 8- 2 (4.0 g, 29:mmol), trietilamina (8 mL, 58 mmol) y butanol (10 mL). La reacción s'e agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción formó una torta sólida. La torta se trituró en 50 mil H20 a 100°C. Después de enfriar, el sólido se recolectó por filtración para proporcionar 6- tiomorfolinonicotinonitrilo 8- 3 como un sólido blancuzco. MS m/z 206,1 (M + H) + Paso 2: A la solución de 6- tiomorfolinonicotinonitrilo 8- 3 (1.0 g, 4.8 mmol) en metanol (15 mi) y THF (9 mi) se agregó Raney-Nickel (0.7 g) y amonio acuoso (3 mL). La reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno 35°C durante 4 horas. Después de retirar el Raney- Nickel mediante filtración a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentró para , proporcionar (6-tiomorfolinopiridin- 3- il)metanamina 8- 4 como sólido verde brillante. MS m/z 210,1 (M + H) + Paso 3: A una mezcla de ácido 3'- fluorobifenil- 4- carboxílico 8- 5 (51 mg, 0.24 mmol), (6- tiomorfolinopiridin- 3- il)metanamina 8-4 (45 mg, 0.21 mmol) y O- (7- azabenzotriazol- 1- ¡I)- ?,?,?',?'-tetrametil u ro n i o h exaf I u rof osf a to (HATU) (91 mg, 0.24 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó DIEA (0.1 mL, 0.64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en DMSO y se purificó mediante HPLC para proporcionar 3'- fluoro- N- ((6- tío m orf o linop i rid i n- 3- il)metil)bifenil- 4- carboxamida 8- 6. MS m/z 408.2 (M + 1).
Paso 4: A una solución de 3'- fluoro- N- ((6- tiomorfolinopiridin-3- il)metil)bifenil- 4- carboxamida 8- 6 (44 mg, 0.11 mmol) en DCM (15 mL) a 0°C se agregó mCPBA en DCM (5 mL) por goteo. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó por HPLC para proporcionar 3'- fluoro- N- ((6- (1- óxido-tiomorfolino)p¡r¡din- 3- il)metil)bifenil- 4- carboxamida 8 corho un sólido blanco. MS m/z 424,2 (M + H)+ 1H NMR 400 MHz (DMSÓ- cfe) d 9.31 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.80- 768 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.86 (m, 2H). ¡ Ejemplo 4 N- (4- (piridin- 3- ¡QbenciQbifenil- 4- carboxamida (10) ; Compuesto 10 Paso 1: A una solución de ácido bifenil- 4- carboxílicó 10- 2 (0.89 g, 4.5 mmol), O- (7- azabenzotriazol- 1- il)- N,f¡J,N',N'-tetrametiluroniohexaflurofosfato (HATU) (1.7 g, 4.5 mmol) y 1 DIEA (2.34 mL, 13.5 mmol) en DMF (15.0 ml_) se agregó (4-bromofenil)metanamina 10- 1 (1.0 g, 4.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración al vacío para proporcionar N- (4- bromobencil)bifenil- 4- carboxamida 10- 3 como un sólido blanco. MS m/z 366,2 (M + H)+ ' Paso 2: A un tubo sellado se agregó ácido piridin- 3- ilborónico 10- 4 (25 mg, 0.21 mmol), N- (4- bromobencil)bifenil- 4- carboxamida 10- 3 (50 mg, 0.14 mmol), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol), N¡a2C03 J saturado (2.1 mL), etanol (0.7 mL) y tolueno (0.7 ¡mL). La reacción se calentó a 110°C y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó en acetato de etilo, se i lavó con salmuera. La fase orgánica fue llevada a sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar N- (4- (piridin- 3- il)bencil)bifenil- 4-carboxamida 10 como un sólido blancuzco. MS m/z 385,2 (M> + H) + 1H NMR 400 MHz (DIVISO- d6) d 9.18 (t, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.¡57 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.75- 7.70 (m, 4H), 7.52- 7.^2 (m, 6H), 4.57 (d, 2H). ! Ejemplo 5 i N- (4- (2- metilpiridin- 4- ¡DbenciQ- 4- (piridin- 2- ¡Qbenzamida (13) -|Q Compuesto 13 Paso 1: Una mezcla de 4- bromo- 2- metilpiridina 13- (516 mg, 3.00 mmol), hidrocloruro de ácido (4- (aminometil)fenil)bórón¡co í 13- 2 (422 mg, 2.25 mmol), Pd(PPh3) (173 mg, 0.15 mmol) y K3P04 15 (1-7 g, 8 mmol) en dioxano anhidro (10 mL) se agitó a 96 °C bajo : ! argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, i la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó coh acetato de etilo. El filtrado se concentró por rotavapor y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metanol saturado en 20 amoniaco al 7% en diclorometano como eluyente para proporcionar (4- (2- metilpiridin- 4- il)fenil)metanamina 13- 3 como un aceite:.
Paso 2: A una mezcla de (4- (2- metilpirid¡¡n- 4- il)fenil)metanamina 13- 3 (10 mg, 0.05 mmol), ácido 4- (piridin- 2- ¡l)benzóico 13- 4 (10 mg, 0.05 mmol), y HATU (23 mg, 0.06 mmol) se 25 agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 17 µ?_, 0.1 mmol) y DMF (0.5 mL). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y i se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para rendir N- (4- (2- metilpiridin- 4- i I ) ben ci I)- 4- (piridin- 2- il)benzamida 13 como polvo blanco. MS m/z 380,2 (M + H)+ 1H NMR 400 MHz (CDCI3) d 8.65- 8.60 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.99- 7.85 (m, 4 H), 7.80- 7.70 (m, 2 H), 7.65- 7.50 (m, 3 H), 7.45 (d, 2 H), 7.34 (bs1, 1 H), 7.32- 7.27 (m, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
Ejemplo 6 1 N- (3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4- ¡Qbencil)- 4- (pirimidin-i 5- iQbenzamida (15) Compuesto 15 Paso 1: Una mezcla de ácido (2- metilpiridin- 4- il)borónico 15-1 (822 mg, 6.2 mmol), (4- cloro- 3- fluorofenil)metanamina 15- 2 (798 mg, 5.00 mmol), Pd(PPh3) (173 mg, 0.15 mmol) y K3P04 (1.59 g, 7.50 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (1 mL) se agitó a 96 °C bajo argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y se secó con Na2S04. El filtrado se concentró por rotavapór y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con I i metanol saturado por amoniaco al 6% en diclorometano' como eluyente para proporcionar (3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4- ¡l)fenil)metanamina 15- 3 como un aceite. i i Paso 2: A una mezcla de (3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4-il)fenil)metanamina 15- 3 (10.8 mg, 0.05 mmol), ácido 4- (pirimidin-5- il)benzóico 15- 4 (10.0 mg, 0.05 mmol), y HATU (23 mg, 0.06 mmol) se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 17 µ?_, 0.1 mmol) y DMF (0.5 ml_). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para rendir N- (3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4- i I ) b e n je i I ) - 4-(pirimidin- 5- il)benzamida 15 como un polvo blanco. MS m/z 399,2 (M + H) + Compuesto 18 Paso 1: Una mezcla de ácido (2- metilpiridin- 4- il)borónico 15-1 (476 mg, 3.48 mmol), (6- cloropiridin- 3- il)metanamina 18-? (496 mg, 3.48 mmol), Pd(PPh3)4 (202 mg, 0.175 mmol) y K3P0 (1113 mg, 5.25 mmol) en dioxano (5 mL) se agitó a 96 °C bajo argón dur!ante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró por rotavapor y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metano! saturado en amoniaco al 7% en diclorometano como eluyente para proporcionar (2'- metil- [2,4'-bipiridin]- 5- iljmetanamina 18- 2 como un aceite.
Paso 2: A una mezcla de (2'- metil- [2,4'- bipiridin]- 5-il)metanamina 18- 2 (10.0 mg, 0.05 mmol), ácido 4- (pirázin- 2-il)benzóico 18- 3 (10.0 mg, 0.05 mmol), y HATU (23 mg, 0.06 mmol) se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 17 µ1_, 0.1 mmol)iy DMF (0.5 mL). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para rendir N- ((2'- metil- [2,4'- bipiridin]- 5- il)métil)- 4-(pirazin- 2- il)benzamida 18 como un polvo blanco. MS m/z 382,2 (M + H)+ 1H NMR 400 MHz (CDCI3) d 9.06 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.15- 8.08^ (m, 2 H), 8.0?- 7.91 (m, 2 H), 7.86 (dd, 1H), 7.80- 7.73 (m, 2 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.S0 (t, 1 H), 4.76 (d, 2 H), 2.64 (s, 3 H). ! Ejemplo 8 6- (4- Acetilpiperazin- 1- il)- N- (3- fluoro- 4- (2- metilpiridiri- 4- il)bencil)nicotinamida (20) Compuesto 20 Paso 1: A una mezcla de (3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4-il)fenil)metanam¡na 15- 1 (64 mg, 0.296 mmol), ácido 6- (4- (tert-butoxicarbonyl)piperazin- 1- il)nicotínico 20- 1 (96 mg, 0.313 mmol) y HATU (124 mg, 0.326 mmol) se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 78 µ?_, 0.447 mmol) y DMF (1.0 mL). La solución se agitó i durante la noche. Luego la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 I mL), y se lavó con solución acuosa de Na2C03 al 10%, solución i acuosa saturada de NH4CI y agua. Después la solución orgánica se secó sobre Na2S04, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se secó al vacío, resultando en 4- (5- ((3- fluoro- 4- (2- metilpiridin-4- il)bencil)carbamo¡lo)piridin- 2- il)piperazina- 1- carboxilqlato de tert- butilo crudo 20- 2. i Paso 2: El 4- (5- ((3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4- ¡l)bencil)carbamoilo)pir¡d¡n- 2- ¡l)piperazina- 1- carboxilolato ¿le tert-butilo crudo 20- 2 en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (TFA, 0.5 mL), y la solución se agitó durante lá noche a temperatura ambiente. La evaporación bajo presión reducida (con ! la adición de algún tolueno para ayudar en la evaporación del TFA residual) seguido por liofilización proporcionó N- (3- fluoro-; 4- (2-metilpiridin- 4- i I ) be nci I)- 6- (piperazin- 1- il)nicotinamida cruda 20- 3.
Paso 3: A una solución de N- (3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4- j i I ) be nci ! )- 6- (piperazin- 1- il)nicotinamida cruda 20- 3 (10 mg;, 0.025 mmol) y DIEA (21.8 pL, 0.125 mmol) en diclorometano (1.0 ImL) se agregó cloruro de acetilo (3.6 pL, 0.05 mmol), y la solución se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con solución acuosa de Na2C03 al i 10% y agua. Después de secar la fase orgánica sobre Na2S04, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar |6- (4-acetilpiperazin- 1- il)- N- (3- fluoro- 4- (2- metilpiridin- 4-il)bencil)nicotinamida 20 como un sólido. MS m/z 448,2 (M +¡ H)+ 1H NMR 400 MHz (CDCI3) d 8.63 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.33 (bs, 1 H), 7.29- 7.25 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 4.67^(d, 2 H), 3.7,8- 3.70 (m, 4 H), 3.65- 3.54 (m, 4 H), 2.61 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H). i Ejemplo 9 ! N- (3- fluoro- 4- (1- metil- 6- oxo- 1,6- dihidropiridin- 3- ¡Dbencil)- 4- (pirazin- 2- ¡Qbenzamida (21) ! Compuesto 21 Paso 1 : Una mezcla de 5- bromo- 1- metilpiridin- 2(1H)- ona 21- 1 (350 mg, 1.87 mmol), (4,4',4',5,5,5',5'- heptametil-1 [2,2'-bi(1 ,3,2- dioxaborolan)]- 4- ¡l)metilio 21- 2 (617 mg, 2.43 mmol), acetato potásico (550 mg, 5.61 mmol) y un complejo Pd(dp:pf)2Cl2 diclorometano (82 mg, 0.1 mmol) en DMF (10 ml_) se agitó a 80 °C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite, se concentró mediante evaporación bajo presión reducida y luego se redistribuyó: entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SÓ4 y se i concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de| sílice con 1:1 acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar 1-metil- 5- (4,4,5,5- tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan- 2- il)piridin- 2.(1 H)-ona 21- 3.
Paso 2: A una solución de (4- cloro- 3- fluorofenil)metan'amina 15- 2 (320 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilos (5 ml_) a 0 °C se agregó anhídrido Boc 21- 4 (458 mg, 2.1 mmol) y K2C03 (303 mg, 2.2 mmol) ,y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se evaporó con rotavapor, y se re- distribuyó entre acetato de etilo y solución acuosa de Na2C03 al 5%. Luego la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró con rotavapor. El residuo se sometió a cromatografía en columna con 1:1 acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar 4- cloYo- 3-fluorobencilcarbamato de tert- butilo 21- 5 como un aceite. ' Paso 3: Una mezcla de 1- metil- 5- (4,4,5,5- tetrametilf 1,3,2- I dioxaborolan- 2- il)piridin- 2(1H)- ona 21- 3 (78 mg, 0.33 mmol), 4-cloro- 3- fluorobencilcarbamato de tert- butilo 21- 5 (94 mg, 0.36 mmol), Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.033 mmol) y K3P04 (140 mg, 0.66; mmol) en dioxano (1.2 ml_) y agua (0.1 ml_) se agitó a 96 °C bajo argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró mediante i evaporación bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3-fluoro- 4- (1- metil- 6- oxo- 1,6- dihidropiridin- 3- il)bencilcarbamato de tert- butilo crudo 21 - 6. ; Paso 4: El 3- fluoro- 4- (1- metil- 6- oxo- 1,6- dihidropiridin- 3-il)bencilcarbamato de tert- butilo crudo 21- 6 (10 mg, obtenido en el í Paso 3) se agitó con ácido trifluoroacético (TFA, 0.3 mL) en diclorometano (1 mL) durante la noche. La evaporación bajo presión reducida (con la adición de algún tolueno para ayudar! en la evaporación del TFA residual) seguida por liofilización proporcionó la 5- (4- (aminometil)- 2- fluorofenil)- 1- metilpiridin- 2(1H)- ona cruda 21- 7.
Paso 5: A una mezcla de la 5- (4- (aminometil)- 2- fluorofenil)-1- metilpiridin- 2(1H)- ona 21- 7 (obtenida en el Paso 4), ácido 4-(pirazin- 2- il)benzóico 18- 3 (5.0 mg, 0.025 mmol), y HATU (9.5 mg, 0.025 mmol) se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 17 µ?_, 0.1 mmol) y DMF (0.5 ml_). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (3- fluoro- 4- (1- metil- 6- oxo-1,6- dihidropiridin- 3- i I) ben ci I ) - 4- (pirazin- 2- ¡l)benzamida 21 (2.5 mg). S m/z 415,2 ( + H) + Ejemplo 10 N- ((2'- fluoro- [2,4'- bipiridinl- 5- ¡Dmetil)- 4- (pirazin- 2- ¡Dbenzamida (24) Paso 1: Una mezcla de ácido (2- fluoropiridin- 4- il)b,orónico 1 (200 mg, 1.42 mmol), (6- cloropiridin- 3- ¡l)metanamina 18- 1 mg, 1.00 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0.05 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxi- [1,1'- bifenil]- 2- il)fosfina (41 mg, 0.1 mmol) y K3PÓ4 (424 mg, 2.00 mmol) en 2- butanol (1 ml_) se agitó a 100 °C bajó argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite (se lavó con acetato de etilo), se concentró por rotavapor y el residuo se sometió a cromatografía en i columna de gel de sílice con metanol saturado en amoniaco al 7% en diclorometano como eluyente para proporcionar (2'- fluoroí- [2,4'-bipiridin]- 5- il)metanamina 24- 2 como un aceite.
Paso 2: A una mezcla de (2'- fluoro- [2,4'- bipiridin]- 5-il)metanamina 24- 2 (15 mg, 0.074 mmol), ácido 4- (pira'z'in- 2- i ¡l)benzóico 18- 3 (18 mg, 0.09 mmol), y HATU (36 mg, 0.095' mmol) ! se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 26 pl_, 0.15 mmol)|y DMF (0.6 ml_). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para rendir N- ((2'- fluoro- [2,4'- bipiridin]- 5- il)métil)- 4- ? (pirazin- 2- il)benzamida 24 como un sólido. MS m/z 386,2 (M + H) + i Ejemplo [ 4- (Pirazin- 2- ¡I)- N- (4- (2- (trifluorometil)piridin- 4- ; il)bencil)benzamida (28) ' Paso 1: Una mezcla de 4- cloro- 2- (trifluorometil)piridina 28- 1 (54 mg, 0.3 mmol), idrocloruro (4- (4,4,5,5- tetrametil- ; 1,3,2- ' i dioxaborolan- 2- il)fenil)metanam¡na 28- 2 (81 mg, 0.3 ^mmol), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol) y K3P04 (212 mg, 1.0 mmol) en dioxano (1.6 ml_) y agua (0.2 mL) se agitó a 96 °C bajo argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite (se lavó con acetato de etilo) y el filtrado se re- distribuyó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró con rotavapor. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metanol saturado en amoniaco al 7% en diclorometano como eluyente para proporcionar (4- (2- (trifluorometil)piridin- 4- ¡l)fenil)metanamina 28- 3 co'mo un aceite.
Paso 2: A una mezcla de (4- (2- (trifluorometil)piridin- 4-il)f9nil)metanamina 28- 3 (16 mg, 0.063 mmol), ácido 4- (pirazin- 2-il)benzóico 18- 3 (13 mg, 0.065 mmol), y HATU (26 mg, 0.068¡mmol) se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 17 µ?_, 0.1 mmol) y¦ DMF (0.5 mL). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió directamente a HPLC preparativa dé fase inversa para rendir 4- (pirazin- 2- ¡I)- N- (4- (2- (trifluorometil)piridin-4- ¡l)bencil)benzamida 28 como un sólido. MS m/z 435,0 (M + ) + Ejemplo 12 ¡ N- ((21- fluoro- 3- metil- 2.4'- bipiridin- 5- ihmetil)- 5- Í3- ; : j fluorofeniDpicolinamida (30) Compuesto 30 Paso 1: A una solución de (6- cloro- 5- metilpiridin- 3-¡l)metanol 30- 1 (2.51 g) en DCM anhidro (30 ml_) se agregó SOCI2 (6.6 ml_) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente y SOCI2 de exceso se retiraron mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se particionó entre acetato de etilo bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. : Paso 2: A la solución de 2- cloro- 5- (clorometM)- 3- i ¦ metilpiridina 30- 2 (2.7 g, 15.4 mmol) en DMF (20 mL) se jagregó azida de sodio (1.5 g, 23.1 mmol) y H20 (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. ¡ Paso 3: A la solución de 5- (azidometil)- 2- cloro- 3-metilpiridina 30- 3 (2.0 g, 11 mmol) en THF (20 mL) se agregíó PPh3 (3.17, 12 mmol) lentamente. Después de 2 horas, se agregó H:20 a la mezcla de reacción y la reacción se agitó solvente se retiró. El producto crudo se etilo (50 ml_) y 0.2 N HCI (50 ml_). La proporcionar Sal clorhidrato de (6- cloro- 5- metilpiridin- 3- ¡I)metanamina 30- 4 como un sólido blanco. ¡ i Paso 4: A un frasco de reacción se agregó sal clorhidrato de (6- cloro- 5- metilpiridin- 3- il)metanam¡na 30- 4 (738 mg, S.e'mmol), ácido 2- fluoropiridin- 4- ilborónico 30- 5 (800 mg, 5.7 mmol), Pd(OAc)2 (106 mg, 0.47 mmol), S- Phos (194 mg, 0.47 mmol) y i I K3PO4 (2.0 g, 9.5 mmol). El frasco se evacuó y se rellenó con nitrógeno, y se agregó 2- butanol (5 ml_) vía jeringa. La reac ión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego aj 100°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se particionó entre DCM y H20, y se extrajo con DCM tres veces. La fase orgánica se combinó y se secó. E cto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de se eluyó con metanol 10% en DCM para proporcionar (2'- 3- metil- 2,4'- bipiridin- 5- il)metanamina 30- 5. MS m/z 218.2 (M ¡+ 1).
Paso 5: A una mezcla de ácido 5- (3- fluorofenil)picolíni|co 6- 7 (32 mg, 0.15 mmol) , (2'- fluoro- 3- metil- 2,4'- bipiridin- 5-¡l)metanamina 30- 5 (28 mg, 0.13 mmol) y O- (7- azabenzotriázol- 1-¡I)- ?,?,?',?'- tetrametiluroniohexaflurofosfato (HATU) (60 mg, 0.16 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó DIEA (0.068 mL, 0.39 rjirnol) a i temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ? i ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en DMSO y se purificó mediante HPLC para proporcionar N- ((2'- ¡fluoro- 3- metil- 2,4'- bipiridin- 5- i I) metil)- 5- (3- fluorofenil)picolinarriida 30 como un sólido blanco. MS m/z 417,2 (M + H)+ 1H NMR 4?? MHz (DMSO- de) d 9.54 (t, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (rn, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 2.28 (s, 3H).
Ejemplo 13 ! 5- (3- Fluorofenih- N- ((2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metil)picolinamida (33) Paso 1: A un matraz que contiene (6- cloropiridin- ¡l)metanamina 33- 2 (375 mg, 2.63 mmol), ácid'|o (trifluorometil)piridin- 4- ilborónico 33- 1 (500 mg, 2.63 mmol), Pd(OAc)2 (34 mg, 0.15 mmol), 2- diciclohexilfosfino- '; 2',6'- l dimetoxibifenilo (S- Phos) (124 mg, 0.30 mmol) y fosfato potásico (1.90 g, 9.00 mmol) bajo argón se agregó 2- butanol (4 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de torta de ¡Gelite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, eluida con metanol 5% que contiene ~ 7N amoniaco en diclorometano para proporcionar (2'-(trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metanamina 33- 3 como un!s0lido amarillo. MS m/z 254,1 (M + H) + ' Paso 2: A un matraz de reacción se agregó 5- bromopicblinato I de tert- butilo 33- 4 (516 mg, 2.00 mmol), ácido 3- I fluorofenilborónico 6- 6 (280 mg, 2.00 mmol), Pd(PPh3)4 (140 mg, 0.20 mmol), tolueno (10 mL), etanol (2 mL) y 2M Na2C03 (3 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos y se agitó a 90 °C durante 10 horas con el matraz sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El ¡ producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, y se eluyó con 30% hexanos en acetato de etilo' para proporcionar 5- (3- fluorofenil)picolinato de tert- butilo 33- 5 cómo un sólido blanco. MS m/z 274,1 (M + H) + Paso 3: A una solución de 5- (3- fluorofenil)picolinato de tert-butilo 33- 5 (414 mg, 1.51 mmol) en diclorometano (3 mL) selagregó TFA (1.5 mL) por goteo a temperatura ambiente. La imezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (100 mL) y H20 (100 mL), se ajustó con Na2C03 a pH 4 aproximadamente, y se separó, la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se i concentró hasta sequedad para proporcionar ácido 5- (3-fluorofenil)picolín¡co6- 7 como un sólido blancuzco. MS m/z 218,1 (M + H) + Paso 4: A una mezcla de ácido 5- (3- 6- 7 (22 mg, 0.10 mmol), 5- (3- fluorofenil)picol¡nato de tert- butilo! 33- 3 (25 mg, 0.10 mmol) y O- (7- azabenzotriazol- 1- ¡I)- ?,?,?',?'-tetrarnetiluroniohexaflurofosfato (HATU) (38 mg, 0.10 mmol) én DMF (1 mL) se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA) (0.5 mL, 0.30 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5- (3- fluorofenil)- N- ((2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5-il)metil)picolinamida 33 como un polvo blanco. MS m/z 453.70 (M + 1); H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.63 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 9.01 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.89 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 1!.6 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.38- 8.33 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.0 Hz ), 7.7!5- 7.68 (m, 2H), 7.62- 7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.4 ¡Hz).
Ejemplo 14 I 6'- (Dimetilamino)- ?- ((2'- fluoro- 2,4'- bipiridin- 5- il)metil)- 3,3'- bipiridina- 6- carboxamida (38) ' , Paso 1: A un matraz que contiene (6- cloropiridin- 3-il)metanamina 33- 2 (642 mg, 4.50 mmol), ácido 2- fluoropirrdin- 4-ilborónico 38- 1 (634 mg, 4.50 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0.23 !mmol), S- Phos (186 mg, 0.45 mmol) y fosfato potásico (2.85 g, 13.50, mmol) i bajo argón se agregó 2- butanol (5 ml_). La mezcla se agitó; a 100 °C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de torta de Celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Nia^SO,,, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, eluido con metanol 5% que contiene ~ 7N amoníaco en diclorometano para proporcionar (2'- fluoro- 2,4'- bipiridin- 5-il)metanamina 38- 2 como un sólido amarillo. MS m/z 204,1 (?' + H) + Paso 2: A una mezcla de ácido 5- bromopicolínico 38-;3 (309 mg, 1.53 mmol), (2'- fluoro- 2,4'- bipiridin- 5- il)metanaminá 38- 2 I (312 mg, 1.53 mmol) y HATU (582 mg, 1.53 mmol) en DMFi(7 mL) i se agregó DIEA (0.76 mL, 4.59 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla se diluyó con i acetato de etilo (100 mL), se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, eluida con metanol 5% que contiene ~7N amoníaco en diclorometano para proporcionar 5- bromo- N- ((2'- fluoro- 2,4'- ? bipiridin- 5- il)metil)picolinamida 38- 4 como un sólido amariMo. MS m/z 387,1 ( + H)+ ! Paso 3: A un tubo se agregó 5- bromo- N- ((2'- fluoroj- 2,4'-bipiridin- 5- il)metil)picolinamida 38- 4 (38 mg, 0.10 mmol), ácido 6-(dimetilamino)piridin- 3- ¡Iborónico 38- 5 (33 mg, 0.20 rjnmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.01 mmol), tolueno (0.4 mL),: etanol (0.1 mL) y ? 2M Na2C03 (0.15 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con i nitrógeno durante 2 minutos y se agitó a 90 °C durante 10 horas con el tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, H20 y salmuera. La fase i orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 6'- (dimetilamino)- i N- ((2'- fluoro- 2,4'- bipiridin- 5- il)metil)- 3,3'- bipiridina- 6-carboxamida 38 como un polvo blanco. MS m/z 429.20 (M +, 1); 1H NMR 400 MHz (D SO- d6) d 9.52 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8|.35 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.06- 7:93 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.60 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.09 (s, 6H).
Ejemplo 15 5- (Pirazin- 2- ¡I)- N- f(2'- (trifluorotnetil)- 2,4'- bipiridin- 5- ¡nmetil)picolinamida (41) Paso 1: A un matraz que contiene 5- bromopicolinato de tert-butilo 41- 1 (1.55 g, 6.0 mmol), 2- (tributilestanil)pirazina 41- 2 (2.21 g, 6.0 mmol) y Pd(PPh3)4 (426 mg, 0.6 mmol) bajo argón se agregó DMF (15 ml_). La mezcla se agitó a 120 °C durante 10 tfioras. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, eluida con metanol 5% en diclorometano para proporcionar 5-(pirazin- 2- il)picolinato de tert- butilo 41- 3 como un sólido amarillo claro. MS m/z 258,1 (M + H) + Paso 2: A una solución de 5- (pirazin- 2- il)picolinato de tert-butilo 41- 3 (1.11 g, 4.32 mmol) en diclorometano (4.5 ml_) se agregó TFA (4.5 ml_) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 horas, y luego los solventes se retiraron mediante evaporación rotatoria. El aceite amarillo claro resultante se secó adicionalmente bajo liofilizador para proporcionar ácido 5- (pirazin-2- il)picolínico 41- 4 en sal de ácido trifluoroacético como un; sólido amarillo claro. MS m/z 202,1 (M + H) + Paso 3: A una mezcla de ácido 5- (pirazin- 2- il)picolínico 41- 4 (20 mg, 0.10 mmol), (2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5-il)metanamina 33- 3 (25 mg, 0.10 mmol) y HATU (38 mg, 0.10 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó DIEA (0.05 mL, 0.30 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5-(pirazin- 2- il)- N- ((2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- ¡l)metil)picol¡namida 41 como un polvo blanco. MS m/z 437.10 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.50 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 9.44 (m, 2H), 8.89 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.83- 8.82 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.75- 8.70 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.27- 8.20 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H, J, = 8.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 6.4 Hz).
Ejemplo 16 6- (Pirazin- 2- il)- N- ((2'- (trifluorometil)- 2.4'- bipiridin- 5- ¡DmetiDnicotinamida (42) A una mezcla de ácido 6- (pirazin- 2- il)nicotínico 42- 1 (20 mg, 0.10 mmol), (2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metanamina 33- 3 (25 mg, 0.10 mmol) y HATU (38 mg, 0.10 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó DIEA (0.05 mL, 0.30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 6- (pirazin- 2- il)- ((2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metil)nicotinamida 42 como un polvo blanco. MS m/z 437.10 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (D SO- d6) d 9.58 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.50 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.20 (m, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.81- 8.77 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.39 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.0 Hz), 4.65 (d, 2H, J = 5.6 Hz).
Ejemplo 17 N- (( - Fluoro- 2.4'- bipiridin- 5- il)metil)- 5- (3- (metilsulfonilo)fenil)picolinamida (43) 38-4 43-1 Compuesto 43 Paso 1: A un tubo se agregó 5- bromo- N- ((2'- fluoro- 2,4'-bipiridin- 5- ¡l)met¡l)picolinamida 38- 4 (38 mg, 0:10 mmol), ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico 43- 1 (33 mg, 0.20 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.01 mmol), tolueno (0.4 mL), etanol (0.1 mL) y 2M Na2C03 (0.15 mL). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos y se agitó a 90 °C durante 10 horas con el tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, H20 y salmuera. La fase orgánica sé secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC dé fase inversa para proporcionar N- ((2'- fluoro- 2,4'- bipiridin- 5- i j ) m eti I )-5- (3- (metilsulfonilo)fenil)picolinamida 43 como un polvo blanco. MS m/z 463.10 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DIVISO- d6) d 9.63(t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8:42 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz)', 8.35 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.31 (m, 1H), 8.20- 8.15 (m, 3H), 8.03- 8.01 (m, 2H), 7.94 (dd, 1 H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.85- 7.80 (m, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.30 (s, 3H).
Ejemplo 18 ¡ , N- ((2'- fluoro- Í2.4'- bipiridinl- 5- ¡nmetih- 2- oxo- 2H- ?.!3'- bipiridinal- 6'- carboxamida (44) ' Una mezcla de 5- bromo- N- ((2'- fluoro- [2,4'- bipiridin]- 5-il)metil)picolinamida 38- 4 (38.6 mg, 0.1 mmol), 2- hidroxilo!piridina 44- 1 (19.0 mg, 0.2 mmol), Cul (9.5 mg, 0.05 mmol), trans- ! N 1 ,N2-dimetilciclohexano- 1,2- diamina (7.1 mg, 0.05 mmol) y K2 03 (28 mg, 0.20 mmol) en tolueno (0.6 mL) se agitó a 108 °C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró i a través de Celite (se lavó con acetato de etilo) y el filtrado se concentró con rotavapor. El residuo se sometió a separación de HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar N- ((2'- fluoro-[2,4'- bipiridin]- 5- il)metil)- 2- oxo- 2H- [1,3'- bipiridina]- 6'-carboxamida 44 como un sólido.
Ejemplo 19 6- (4- Acetilpiperazin- 1- il)- N- ((3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- Í2.4'- bipiridinl- 5- il)metil)nicotinamida (46) 46-3 Compuesto 46 Paso 1: A una mezcla de (3- fluoro- 2'- (trifluorometil)!.- [2,4'-bipiridin]- 5- il)metanamina 84- 2 (53 mg, 0.195 mmol), ácido 6- (4-(tert- butoxicarbonyl)piperazin- 1- il)nicotínico 46- 1 (16 mg; 0.195 mmol), y HATU (81.5 mg, 0.214 mmol) se agregó N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 52 µ?_, 0.298 mmol) y DMF (1.0 ml_). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con 1:1 acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar 4- (5- (((3- fluoro-2'- (trifluorometil)- [2,4'- bipiridin]- 5- il)metil)carbamoilo)piri;din- 2-il)piperazina- 1- carboxilolato de tert- butilo 46- 2.
Paso 2: A una solución de 4- (5- (((3- fluoro- 2'- (trifluorpmetil)-[2,4'- bipiridin]- 5- il)metil)carbamoilo)piridin- 2- il)piperazina- 1-carboxilolato de tert- butilo 46- 2 en DCM (3 .0 mL) se agreg'ó ácido trifluoroacético (1.0 mL) y la solución se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, re- distribuyó entre acetato de etilo y solución de Na2C03 5% y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. La concentración con rotavapor proporcionó N- ((3- fluoro- 2'-(trifluorometil)- [2,4'- bipiridin]- 5- i I ) m eti I )- 6- (piperazin- 1-¡l)nicotinamida cruda 46- 3. 1 Paso 3: A una solución de N- ((3- fluoro- 2'- (trifluorometil )- i [2,4'- bipiridin]- 5- il)met¡l)- 6- (piperazin- 1- ¡l)nicotinamida 46- 3 (35 mg, 0.076 mmol) y DIEA (27 pL, 0.155 mmol) en DCM (1.0 ¡mL) se agregó cloruro de acetilo 46- 4 (7 pL, 0.095 mmol). Después de 20 ! ; minutos de agitación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre Na2S04. Después de evaporación de los solventes seguido por separación con HPLC de fase inversa preparativa se proporcionó 6- (4- acetilpiperazin- 1- il)- - ((3- ¡ fluoro- 2'- (trifluorometil)- [2,4'- bipiridin]- 5- il)metil)nicotihamida i como un sólido 46. MS m/z 503.2 (M + 1). H NMR 400 MHz (|CDCI3) d 8.76 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.54- 8.50 (m, 1: H), 8.29 (bsj, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.72- 3.65 (m, 4 H), 3.61- 3.55 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H). ¡ Ejemplo 20 i 5- (4- Acetilpiperazin- 1- il)- N- ((3- metil- 2'- (trifluorometil)- i2.4'- i bipiridin- 5- ¡DmetiQpicolinamida (48) i Paso 1: A un matraz que contiene (6- cloro- 5- metilpiridin- 3-il)metanamina 30- 4 (500 mg, 2.20 mmol), ácido 2-(trifluorometil)piridin- 4- ilborónico 33- 1 (418 mg, 2.20 mmol), Pd(OAc)2 (29 mg, 0.11 mmol), S- Phos (91mg, 0.22 mmol) y fosfato potásico (1.40 g, 6.60 mmol) bajo argón se agregó 2- butanol (4 ml_). La mezcla se agitó a 100 °C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de torta de Celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, y se eluyó con metanol 5% que contiene ~7N amoníaco en diclorometano para proporcionar (2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metanamina 48- 1 como un sólido amarillo oscuro. MS m/z 268,1 (M + H) + Paso 2: A una mezcla de (2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5-il)metanamina 48- 1 (27 mg, 0.10 mmol), ácido 5- (4- acetilpiperazin-1- il)picol ínico 48- 2 (25mg, 0.10 mmol) y HATU (38 mg, 0.10 mmol) en DMF (0.6 ml_) se agregó DIEA (0.08 ml_, 0.50 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5- (4-acetilpiperazin- 1- il)- N- ((3- metil- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bjpiridin- 5- il)metil)picolinamida 48 como un polvo blanco. MS m/z 499.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.20 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.53 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.93- 7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz), 4.52 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.60- 3.58 (m, 4H), 3.41- 3.38 (;m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). ¡ Ejemplo 21 Metil 4- (6- ((3- fluoro- 2'- (trifluorometih- 2.4'- bipiridin- 5- il)metilcarbamoilo)piridin- 3- ¡Dpiperazina- 1- carboxilolato (49) Paso 1: A un matraz que contiene 5- bromopicolinato dé metilo 49- 1 (1.48 g, 6.85 mmol), piperazina- 1- carboxilolato de tert- butilo 49- 2 (1.53 g, 8.22 mmol), Pd2(dba)3 (315 mg, 0.34 mmol),! BINAP (462 mg, 0.69 mmol) y Cs2C03 (5.50 g, 17.20 mmol) bajo ai-gón se agregó tolueno anhídrido (30 mL). La mezcla se agitó a ¡100 °C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El resi'duo se redisolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, se eluyó con metanol ¡ 5% en diclorometano para proporcionar 4- (6- (methoxycarbonyl)piridin- 3-il)piperazina- 1- carboxilolato de tert- butilo 49- 3 como un sólido amarillo. MS m/z 322,1 (M + H) + Paso 2: Una mezcla de 4- (6- (methoxycarbonyl)pirjdin- 3- ¡l)piperazina- 1- carboxilolato de tert- butilo 49- 3 (1.93 g, 6.01 mmol) y NaOH (530 mg, 13.26 mmol) en dioxano (15 mL) y H20 (15¡mL) se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se retiró el dioxano mediante evaporación rotatoria y la solución resultante se acidificó a pH 4 aproximadamente por solución acuosa de 1N HCI, seguido por extracción con acetato de etilo (60 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron hasta sequedad mediante evaporación rotatoria para proporcionar ácido 5- (4- j (tert-butoxicarbonil)piperazin- 1- i I) pi col ínico 49- 4 como uní sólido amarillo. S m/z 308,1 (M + H)+ j Paso 3: A una mezcla de 5- (4- (tert- butox¡carbonil)piperazin-1- il)p¡colínico 49- 4 (92 mg, 0.3 mmol), (3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- ¡l)metanamina 84- 2 (81 mg, 0.3 I mmol) y HATU (114 mg, 0.3 mmol) en DMF (1.5 mL) se;agregó DIEA (0.15 mL, 0.9 mmol). La mezcla resultante se agitó a i temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flan de gel de sílice, y se eluyó con metanol 5% en diclorometano para proporcionar 4- (6- ((3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5-il)metilcarbamoilo)p¡ridin- 3- il)piperazina- 1- carboxilolato de tert-butilo 49- 5 como un aceite amarillo claro. MS m/z 561,2 (M + H) + Paso 4: A una solución de 4- (6- ((3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metilcarbamoilo)piridin- 3- il)piperaziiiia- 1-carboxilolato de tert- butilo 49- 5 (106 mg, 0.21 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó TFA (1 mL) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y los solvenjtes se retiraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria para proporcionar N-((3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metil)- 5-(piperazin- 1- il)picolinamida 49- 6 como sólido amarillo. MS m/z 461 ,2 (M + H) + Paso 5: A una solución de N- ((3- fluoro- 2'- (trifluorometil)-2,4'- bipiridin- 5- i I ) metí I)- 5- (piperazin- 1- il)picolinamida 49- 6 (64 mg, 0.14 mmol) y DIEA (0.07 mL, 0.42 mmol) en THF (1 ¡mL) se agregó cloroformato de metilo (13 uL, 0.17 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4- (6-((3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)metilcarbamoilo)-piridin- 3- il)piperazina- 1- carboxilolato de metilo 93 como un polvo blanco. S m/z 519.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6); d 9.28 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.62 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.88- 7.82 (m, 2H), 7.43 (dd, 1.H, J1 = 7.0 Hz, J2 = 3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.73 (S, 3H), 3.54- 3.51 (m, 4H), 3.37- 3.35 (m, 4H).
Ejemplo 22 ; N- ((3- Metil- 2'- (trifluorometil)- 2.4'- bipiridin- 5- mmetil)-'5- (pirazin- 2- iDpicolinamida (55) A una mezcla de (2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5-¡l)metanam¡na 48- 1 (27 mg, 0.10 mmol), 5- (pirazin- 2- i I ) p i c o I i n i c I acid 41- 4 (21 mg, 0.10 mmol) y HATU (38 mg, 0.10 mmol) en DMF (0.6 ml_) se agregó DIEA (0.05 ml_, 0.30 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se 'purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar N- ((3- métil- 2'-(trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- i I ) meti I) - 5- (pirazin- 2-¡l)picolinamida 55 como un polvo blanco. MS m/z 451.20 (M t 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.67 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.45 (d, 1 H , J = 1.2 Hz), 9.40 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.87- 8.82 (m, 2H), 8.74- 8.57 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H, J 9.6 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.77 (m, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.38 (s, 3H).
Ejemplo 23 N- ((2- oxo- 1- (2- (trifluorometil)piridin- 4- ¡I)- 1,2- dihidropiridin- 4- ¡DmetiD- 5- (pirazin- 2- il)picolinamida (56) 56-7 Compuesto 56 j Paso 1: A la solución de 2- metoxüsonicotinonitrilo 56- 1 ,(1.1 g, 8.2 mmol) en metanol con 7 N NH3 se agregó Raney- Nickel ¡(1.0 g). La reacción se agitó bajo H2 a 50 psi a temperatura ambiente en un agitador Parr durante 12 horas. El Raney- Nickel se retiró mediante evaporación rotatoria y se llevó a sequedad mediante evaporación rotatoria para proporcionar (2- metoxipiridin- 4- il)metanamina cruda 56- 2 MS m/z 139.2 (M + 1). \ Paso 2: El material de inicio (2- metoxipiridin- 4- il)metanamina 56- 2 en 3N HCI se sometió a reflujo a 110°C durante 12 horas. La reacción fue llevada a sequedad mediante evaporación rotatoria para proporcionar 4- (aminometil)piridin- 2(1 H)- ona cruda 56- 3.
Paso 3: A la solución de 4- (aminometil)piridin- 2(1H)- pha 56-3 en dioxano (25 mL) se agregó 1N NaOH (25 mL) y Boc20 (¡1.78 g, 8.1 mmol) subsiguientemente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 minutos. La reacción se neutralizó con 1N NaHS04 seguido por extracción con acetato de etilo 4¡veces. La fase orgánica se combinó y se secó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, eluida con metanol 5% en DCM para proporcionar (2- oxo- 1,2- dihidropiridjin- 4- ¡l)metilcarbamato de tert- butilo 56- 4 como un sólido blanco. MS m/z 225,2 (M + H)+ i Paso 4: Un recipiente de reacción que contiene agitador de i varilla se cargó con (2- oxo- 1,2- di hid ropirid in- 4- il)metilcarbamato de tert- butilo 56- 4 (72 mg, 0.32 mmol), Cul (12 mg, 0.06 mmol), y K2C03 (88 mg, 0.64 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y se i rellenó con nitrógeno. Una solution de 4- bromo- 2-(trifluorometil)piridina 56- 5 (94 mg, 0.42 mmol) y (1R,2R)-j N1,N2-dimetilciclohexano- 1,2- diamina (9 mg, 0.06 mmol) en tolueno' (3 mL) se agregó vía jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se filtró a través de almohadilla de Celite para retirar la sal. El filtrado se secó y el residuo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo 50% para proporcionar (2- oxo-¡ 1- (2-(trifluorometil)piridin- 4- ¡I)- 1,2- dihidropiridin- 4- il)metilcarbamato de tert- butilo 56- 6. MS m/z 370.2 (M + 1). ¡ i Paso 5: A la solución de (2- oxo- 1- (2- (trifluorometil)piridin- 4- I ' il)- 1,2- dihidropiridin- 4- il)metilcarbamato de tert- butilo 56 6 (95 mg, 0.26 mmol) en DCM (2 mL) se agregó TFA (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente : · i durante 30 minutos. El solvente y TFA se retiró mediante evaporación rotatoria para proporcionar crude 4- (aminometil)-; 1- (2-(trifluorometil)piridin- 4- i I >p i rid i n- 2(1H)- ona 56- 7. MS m/z\ 270.2 (M + 1). ¡ Paso 6: A una mezcla de ácido 5- (pirazin- 2- il)picolínicp 41- 4 (28 mg, 0.14 mmol) , 4- (aminometil)- 1- (2- (trifluorometil)piridin- 4-il)piridin- 2(1H)- ona 56- 7 (35 mg, 0.13 mmol) y O- (7- I ' azabenzotriazol- 1- il)- ?,?,?',?'- tetrametiluroniohexaflurofpisfato (HATU) (49 mg, 0.13 mmol) en DMF (1.0 mL) se.agregó DIEA¡ (0.09 i I mL, 0.52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en DMSO y se purificó mediante HPLG para proporcionar N- ((2- oxo- 1- (2- (trifluorometil)piridin- 4- il)- 1,2-dihidropiridin- 4- i I) m eti I)- 5- (pirazin- 2- il)picolinamida 56 como un sólido blanco. MS m/z 453,2 (M + H)+ 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.57 (t, 1H), 9.40 (d, 1H), 9.36 (dd, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.31 (b, 1H), 4.36 (d, 2H).
Ejemplo 24 N- ((3- Metil- 2'- (trifluorometih- 2.4'- bipiridin- 5- iDmetih- 4- (pirazin- 2- ¡Dbenzamida (58) ; A una mezcla de (2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5-il)metanamina 48- 1 (40 mg, 0.15 mmol), ácido 4- (pirazin- 2-il)benzóico 58- 1 (30 mg, 0.15 mmol) y HATU (57 mg, 0.15 mmol) en DMF (0.9 mL) se agregó DIEA (0.08 mL, 0.45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar; N- ((3-metil- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- i I ) m et¡ I ) - 4- (pirazin- 2-il)benzamida 58 como un polvo blanco. MS m/z 450.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.35 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.30 (t, ;1 H, J = 6.0 Hz), 8.86 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.76 (m, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.57 (m, 1H), 8.30- 8.27 (m, 2H), 8.08- 8.06 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H, J, = 5.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.77 (m, 1H), 4.85 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 25 N- ((2',3- dimetil- 2,4'- bipiridin- 5- ¡Dmetil)- 5- (pirazin- 2- ¡npicolinamida (63) Paso^ 1: A un frasco de reacción se agregó (6- cl|oro- 5-metilpiridin- 3- il)metanamina 30- 4 (500 mg, 2.6 mmol), ácido 2-metilpiridin- 4- ¡Iborónico 15- 1 (460 mg, 3.38 mmol), Pd(OÁc)2 (58 mg, 0.26 mmol), S- Phos (150 mg, 0.37 mmol) y K3P0 (1.6$ g, 7.8 mmol). El frasco se evacuó y se rellenó con nitrógeno. Se agregó 2-butanol (5 mL) vía jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego a 110°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en metanol 10% en DCM, y se filtró a través de almohadilla de Celite. El filtrado se secó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, y se eluyó con metanol 10% en DCM para proporcionar (2',3- dimetil- 2,4'- bipiridin- 5- il)metánamina 63- 2 como un aceite. MS m/z 214,2 (M + H) + Paso 2: A una mezcla de ácido 5- (pirazin- 2- i I ) pi co I ínico 41- 4 (20 mg, 0.1 mmol) , (2',3- dimetil- 2,4'- bipiridin- 5- il)metanamina 63-2 (21 mg, 0.1 mmol) y O- (7- azabenzotriazol- 1- il)- ?,?,?',?'-tetrametiluroniohexaflurofosfato (HATU) (38 mg, 0.1 mmol) én DMF (1.0 ml_) se agregó DIEA (0.053 ml_, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en DMSO y se purificó mediante HPLC para proporcionar N- ((2',3- dimetil- 2,4'-bipiridin- 5- i I ) m eti I )- 5- (pirazin- 2- il)picolinamida 63 como! sólido blanco. MS m/z 397,2 (M + H)+ H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.59 (t, 1H), 9.39 (d, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (b, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 26 N- ((5- Metil- 6- (2- oxo- 1,2- dihidropiridin- 4- ¡Qpiridin- 3- ¡Qmetil)- 5- (pirazin- 2- ¡Qpicolínamida (66) Paso 1: A una mezcla de (2'- fluoro- 3- metil- 2,4'- bipiridin- 5-il)metanamina 66- 1 (65 mg, 0.30 mmol) en dioxano (0.6 mL) y H20 (0.2 mL) se agregó pocas gotas de solubión HCI acuosa concentrada. La mezcla se agitó a 90 °C durante 10 horas, y luego se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria para proporcionar 4- (5- (aminometil)- 3- metilpiridin- 2- il)piridin- 2(1H)- ona 66- 2 como i sólido amarillo. I Paso 2: A una mezcla de 4- (5- (aminometil)- 3- metilpiridin- 2-il)piridin- 2(1H)- ona 66- 2, ácido 5- (pirazin- 2- i I ) p i co I í n i cp 41- 4 (42 mg, 0.20 mmol) y HATU (76 mg, 0.20 mmol) en DMF (0.9!mL) se agregó DIEA (0.2 mL, 1.20 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se¡ retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó t ¡ i mediante HPLC de fase inversa para proporcionar N- ((5- m'etil- 6- (2- oxo- 1,2- dihidropiridin- 4- il)piridin- 3- i I ) m eti I ) - 5- 2-il)picolinamida 66 como un polvo blanco. MS m/z 399.20 1H NMR 400 MHz (DIVISO- d6) d 9.62 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 9.45 (d, ;1 H, J = 1.6 Hz), 9.39 (m, 1H), 8.83- 8.82 (m, 1H), 8.74- 8.70 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 0.4 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.31 (s, 3H). i Ejemplo 27 j 6'- (2- Oxopyrrolidin- 1- il)- N- ((2'- (trifluorometil)- 12.4'- i p i r i;d i n 1 - 5- iQmetil)- [3,3'- bipiridinal- 6- carboxamida (72) 1 Compuesto 72 Paso 1: A una mezcla de (2'- (trifluorometil)- [2,4'- bipiri'dlin]- ¡l)metanam¡na 33- 3 (105 mg, 0.39 mmol), ácido 5- bromopoéolínico 38- 3 (83 mg, 0.41 mmol), y HATU (164 mg, 0.43 mmol) se lagregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 103 µ?_, 0.59 mmol) y DMF (2¡.0 mL).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró con rotavapor. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con 1:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 5- bromo- N- ((2'- (trifluorometil)- [2,4'- bipiridin]- 5-il)metil)picol¡nam¡da 72- 1.
Paso 2: Una mezcla de 5- bromo- N- ((2'- (trifluorometil)- [2,4'-bipiridin]- 5- il)metil)picolinamida 72- 1 (22 mg, 0.05 mmol), 1- (5-(4,4,5,5- tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan- 2- il)piridin- 2- i I ) p i rro I i d i n -2- ona 72- 2 (29 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol) y K3PO4 (21 mg, 0.1 mmol) en dioxano (0.5 mL) y agua (0.1 mL) se agitó a 96 °C bajo argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite (se lavó con acetato de etilo) y el filtrado se re- distribuyó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró con rotavapor. El residuo se sometió a HPLC de fase inversa preparativa separación para proporcionar 6'- (2- oxopyrrolidin- 1- ¡I)-N- ((2'- (trifluorometil)- [2,4'- bipiridin]- 5- ¡I) metil)- [3,3'- bipiridina]-6- carboxamida 72 como un sólido. MS /z 519,2 (M + H)+ 1H NMR 400 MHz (CDCI3) d 8.83 (d, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 8.57 (dd, 1 H), 8.52 (t, 1 H), 8.34- 8.29 (m, 2 H), 8.10-8.02 (m, 2 H), 7.96- 7.88 (m, 2 H), 7.84 (d, 1 H), 4.79 (d, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.18 (t, 2 H).
Ejemplo 28 ¦ N- ((2',5- dimetil- 3,4'- bipiridin- 6- ¡Qmetil)- 5- (pirazin- 2- ¡Dpicolinamida (81 ) Paso 1: A la solución de 5- bromo- 3- metilpicolinaldehido 81- 1 (1.0 g, 5 mmol), (2,4- dimetoxifenil)metanamína 81- 2 (0.83g, 5 : I mmol), ácido acético (0.9 g, 15 mmol) en DMF (10 mL) se! agregó Na(OAc)3BH (2.46 g, 15 mmol) a temperatura ambiente. La! mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la I noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con Na2C03 acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó para proporcionar 1- (5- bromo- 3- metilpiridin- 2- ¡I)- N- (2,4- dimetoxibencil)metanamina cruda 81- 3. MS m/z 351.2 (M + 1)· Paso 2: A un matraz de fondo redondo se agregó 1- (5- ^romo-3- metilpiridin- 2- il)- N- (2,4- d¡metoxibencil)metanamina 81-, 3 (1.5 g, 4.3 mmol), ácido 2- metilpiridin- 4- ilborónico 15- 1 (589 mg, 4.3 mmol), Pd(PPh3)4 (248 mg, 0.22 mmol), Na2C03 saturado (?'? mL), etanol (10 mL) y tolueno (30 mL). La reacción se sometió a reflujo a 120°C durante 30 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producid crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice para proporcionar N- (2,4- dimetoxibencil)- 1- (2',5- dimetil- 3,4'- bipirldin-6- ¡l)metanamina 81- 4. MS m/z 364.2 (M + 1). , Paso 3: Al recipiente de reacción que contiene N-¡ (2,4-dimetoxibencil)- 1- (2',5- dimetil- 3,4'- bipiridin- 6- il)metanami'na 81- 4 (0.54 g, 1.5 mmol) se agregó ácido trifluoroacético (2 m'L). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 ! minutos. Se retiró TFA mediante evaporación rotatoria' para proporcionar (2',5- dimetil- 3,4'- bipiridin- 6- ¡l)metanamina cruda 81-5. MS m/z 214.2 (M + 1). i Paso 4: A una mezcla de ácido 5- (pirazin- 2- ¡l)picolín¡co' 41- 4 i (20 mg, 0.1 mmol) , (2',5- dimetil- 3,4'- bipiridin- 6- il)metanamiha 81- 5 (21 mg, 0.1 mmol) y O- (7- azabenzotriazol- 1- il)- N,N,;N',N'-tetrametiluroniohexaflurofosfato (HATU) (38 mg, 0.1 mmol) erj DMF (1.0 mL) se agregó DIEA (0.053 mL, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en DMSO y se purificó mediante HPLC para proporcionar N- ((2',5- dimetil- [3,4'-bipiridin]- 6- ¡l)metil)- 5- (pirazin- 2- il)picolinamida 81 como un sólido blanco. MS m/z 397,2 (M + H)+ 1H NMR 400 MHz (DMSO- cf6) d 9.60 (t, 1H), 9.54 (d, 1H), 9.52 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.82- 8.80 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7 ,87 (s, 1H), 7.79 (b, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
Ejemplo 29 5- (4- Acetilpiperazin- 1- ¡I)- N- ((3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- ¡QmetíDpícolinamida (84) Paso 1: A un matraz que contiene (6- cloro- 5- fluoropiridin- 3-¡l)metanamina 84- 1 (353 mg, 2.20 mmol), ácido 2-(trifluorometil)piridin- 4- ilborónico 33- 1 (418 mg, 2.20 mmol), Pd(OAc)2 (29 mg, 0.11 mmol), S- Phos (91mg, 0:22 mmol) y fosfato potásico (1.40 g, 6.60 mmol) bajo Argón se agregó 2- butanol (4 ml_). La mezcla se agitó a 100 °C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de torta de Celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de gel de sílice, y se eluyó con metanol 5% conteniendo ~ 7N amoníaco en diclorometano para proporcionar (3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- ¡l)metanam¡ná 84- 2 como un sólido amarillo claro. MS m/z 268,1 (M + H)+ ! Paso 2: A una mezcla de (3- fluoro- 2'- (trifluorometil)- 2,4'-bipiridin- 5- il)metanamina 84- 2 (54 mg, 0.20 mmol), ácido' 5- (4-acetilpiperazin- 1- i I ) p i co I ínico 48- 2 (50 mg, 0.20 mmol) y HATU (76 mg, 0.20 mmol) en DMF (0.9 mL) se agregó DIEA (0.16 mL, 1.00 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación rotatória. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5- (4- acetilpiperazin- 1- ¡I)- N- ((3- fluoro- 2'-(trifluorometil)- 2,4'- bipiridin- 5- il)met¡l)picolinamida 84 como un polvo blanco. MS m/z 503.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.28 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.62 (m, 1H;), 8.32 i (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.88- 7.82 (m, 2H), 7.43 (dd,'i1H, J, = 9.0 Hz, J2 = 3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.61- 3.58 (m, 4H), 3.41- 3.39 (m, 4H), 2.05 (s, 3H). j Ejemplo 30 ¡ 1- (3- Fluorofenil)- N- ((2'- metii- [2.4'- bipiridinl- 5- iDmetil)- 2i oxo- I 1,2- dihidropiridina- 4- carboxamida (89) Compuesto 89 Paso 1: Una mezcla de 2- oxo- 1,2- dihidropiridina- 4-carboxilolato de metilo 89- 1 (153 mg, 1.00 mmol), ácido (3-fluorofenil)borónico 6- 6 (280 mg, 2.00 mmol), Cu(OAc)2 (36 mg, 0.2 mmol), tamices moleculares (4 A, activado, 200 mg), piridina (162 I µ?_, 2.0 mmol) y TEMPO (2,2,6,6- tetrametil- 1- piperidinil'ooxilo, radical libre, 172 mg, 1.1 mmol) en DCM (2.0 ml_) se ajgitó a temperatura ambiente bajo aire seco. Luego la mezcla se filtró a través de Celite (se lavó con acetato de etilo); y el filtrado s¡e lavó con solución de amoníaco 5%, se secó con Na2S04 y se concentró con rotavapor. El residuo se sometió a cromatografía en colunjina de gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/DCM como eluyenté para proporcionar 1- (3- fluorofenil)- 2- oxo- 1,2- dihidropiridina- 4-carboxilolato de metilo como un sólido 89- 2.
I Paso 2: A una solución de 1- (3- fluorofenil)- 2- oxo- 1,2- dihidropiridina- 4- carboxilolato de metilo 89- 2 (50 mg, 0.202 mmol) en agua (0.5 mL) y metanol (0.5 mL) se agregó LiOH (20 mg, 0.835 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentró con rotavapor y el residuo se extrajo con acetato de etilo, el cual luego se evaporó para proporcionar ácido 1- (3- fluorofenil)- 2- oxo- 1,2- dihidropiridina- 4- carboxílico crudo 89- 3.
Paso 3: A una mezcla de (2'- metil- [2,4'- bipiridin]- 5-¡l)metanamina 18- 2 (14 mg, 0.07 mmol), ácido 1- (3- fluorofenil)- 2-oxo- 1,2- dihidropiridina- 4- carboxílico 89- 3 (16 mg, 0.07 mmol), y HATU (29 mg, 0.076 mmol) se agregó N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 17 pL, 0.098 mmol) y DMF (0.5 mL). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió a separación por HPLC preparativa de fase inversa para rendir 1- (3- fluorofenil)-N- ((2'- metil- [2,4'- bipiridin]- 5- i I ) meti I )- 2- oxo- 1,2- dihidropiridina-4- carboxamida 89. MS m/z 415.2 (M + 1). ; Ejemplo 31 N- (4- (4- metil- 1H- imidazol- 1- ¡QbenciQbifenil- 4- carboxamida (92) 10-3 Compuesto 92 A un recipiente de reacción se agregó Ñ- (4-bromobencil)b¡fenil- 4- carboxamida 10- 3 (50 mg, 0.14 mmol), 4-metil- 1H- imidazol 11- 1 (17 mg, 0.2 mmol), Cul (9 mg, 0.05 mmol), 1,3- di(piridin- 2- il)propano- 1,3- diona (15mg, 0.07 mmol), Cs2C03 (89 mg, 0.27 mmol) y DMF (0.7 ml_). La reacción fue lavada a chorro i con nitrógeno y se agitó a 110°C durante la noche. Después de i enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó en acetato de etilo. La sal se retiró por filtración y el filtrado se secó. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar N- (4- (4- metil- 1H- imidazol- 1-il)bencil)bifenil- 4- carboxamida 92. MS m/z 368.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.16 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.52- 7.40 (m, 6H), 4.54 (d, 2H), 2.17 (s, 3H).
Ejemplo 32 N- ((1- (2- FluoroisonicotinoyQpiperidin- 4- ¡Qmetil)- 6- (3r fluorofeniPnicotinamida (93) Paso 1: A una mezcla de piperidin- 4- ilmetilcarbamato de tert-butilo 93- 1 (1.07 g, 5.0 mmol), ácido 2- fluoroisonicotínico 93- 2 (706 mg, 5.0 mmol) y HATU (1.90 g, 5.0 mmol) en DMF (20 mL) se agregó DIEA (2.5 ml_, 15.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acerato de etilo (100 mL), se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Naj>S04, y se concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flah de ígel de sílice, y se eluyó con metanol 5% en diclorometano para proporcionar (1- (2- fluoroisonicotinoyl)piperidin- 4- ¡l)metilcarbamato de tert- butilo 93- 3 como un sólido amarillo claro. MS m/z 338;1 (M + H)+ ! Paso 2: A una solución de (1- (2- fluoroisonicotinoyl)p¡Reridin- 4- il)metilcarbamato de tert- butilo 93- 3 (1.81 g, 5.0 mrriol) en diclorometano (10 mL) se agregó TFA (5 mL) por góteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 horas, los solventes se retiraron mediante evaporación rotatoria. El se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, HzO y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se j concentró hasta sequedad mediante evaporación rotatoria para proporcionar (4- (aminometil)piperidin- 1- il)(2- fluoropirid;in- 4÷ il)metanona 93- 4 como un aceite amarillo. MS m/z 238,1 (M + H) + Paso 3: A una mezcla de (4- (aminometil)piperidin- 1÷ il)(2-fluoropiridin- 4- il)metanona 93- 4 (47 mg, 0.20 mmol), ácido<6- (3-fluorofenil)nicotínico 93- 5 (43 mg, 0.20 mmol) y HATU (76 mg, 0.20 mmol) en DMF (1 mL) se agregó DIEA (0.16 mL, 0.50 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se retiró mediante evaporación rotatoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar N- ((1- (2- fluoroisonicotinoil)piperidin- 4- i I ) m e t i I ) - 6-(3- fluorofenil)nicotinamida 93 como un polvo blanco. S m/z 437.20 (M + 1); H NMR 400 MHz (DMSO- d6) d 9.14 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.83 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.39- 8.33 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.07- 8.00 (m, 2H), 7.65- 7.59 (m, 1H), 7.42- 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.45- 3.27 (m, 3H), 3.12- 3.06 (m, 1H), 2.88- 2.84 (m, 1H), 1.94- 1.86 (m, 2H), 1.70 (d, 1H, J - 12.8 Hz), 1.29- 1.22 (m, 2H).
Ejemplo 33 N- í(2'- metil- G2,4'- bipiridinl- 5- ¡Qmetil)- 6- phenoxynicotinamida (941 Compuesto 94 A una mezcla de (2'- metil- [2,4'- bipiridin]- 5- ¡l)metanamina 18- 2 (20 mg, 0.10 mmol), ácido 6- fenoxinicotínico 56- 1 (21.5 mg, 0.10 mmol), y HATU (40 mg, 0.105 mmol) se agregó N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 26 pL, 0.15 mmol) y DMF (0.5 mL). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente iy se sometió a separación por HPLC preparativa de fase inversa! para rendir N- ((2'- metil- [2,4'- bipiridin]- 5- il)meti )- 6-fenoxinicotinamida 94 como un sólido. MS m/z 397,2 (M + H)+ 1 Ejemplo 34 Fumarato de N- ((2',3- dimetil- [2,4'- bipiridin]- 5- il)metil)-| 5- (pirazin- 2- ¡l)picolinamida Preparación de Intermedios 2- metil- 4- (4,4,5,5- tetrametil- 1,3,2- dioxaboroían- 2-¡Qpiridina (34b). A un matraz de cuatro cuellos de 5- L equipado con un agitador de varilla, un termopar y un condensador se cargó 4-bromo- 2- metilpiridina (34a, 192.7 g, 1120 mmol), 4, , ', ', 5, 5,5', 5'-octametil- 2,2'- b¡(1,3,2- dioxaborolano) (312.9 g, 1232 mmol), Pd(dppf)CI2 CH2CI2 (4.57 g, 5.6 mmol), KOAc (219.7 g, 2240 mmol), y acetato de iso- propilo (1920 ml_). La mezcla se agitó a 75 °C durante 18h, se enfrió a 50 °C y se filtró a través de Celite. La concentración del filtrado hasta casi sequedad proporcionó la 2-metil- 4- (4,4,5,5- tetrametil- 1,3,2- dioxaboroían- 2- ¡l)piridina cruda (34b) como un aceite negro. 2', 3- dimetil- G2,4'- bipiridinal- 5- carbaldehido (34d). A un matraz de cuatro cuellos de 5 L equipado con un agitador de varilla, un termopar y un condensador se cargó 2- metil- 4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaboroían- 2- il)piridina (34b, 1120 mniol), 6-cloro- 5- metilnicotinaldehido (34c, 174.3 g, 1120 ¡mmol), Pd(dppf)CI2CH2CI2 (4.57 g, 5.6 mmol), K2C03 (309.6 g, 2240 ¡mmol), y acetato de ¡so- propilo (1120 mL)/agua (1120 mL). La mezcla se agitó a 75 °C durante 4h, y se enfrió a 30 °C. La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI 10% (1120 g), y se trató con carbón activado (50 g) a 50 °C durante 2h antes de enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La concentración del filtrado hasta casi sequedad proporcionó el 2', 3- dimetil- [2,4'- bipiridina]- 5-carbaldehido crudo (34d) como un aceite marrón.
Oxima de 2',3- dimetil- G2 ,4 '- bípiridinal- 5- carbaldehidó (34f). Un matraz de cuatro cuellos de 5 L equipado con un agitador de varilla, y un termopar se cargó con 2', 3- dimetil- [2,4'- bipiridina]- 5-carbaldehido (34d, 1120 mmol), hidroxiamina de hidroclorp (34e, 140.1 g, 2016 mmol), y etanol (1600 ml_). La mezcla se agitó a¡23 °C durante 2 h antes de la adición de NaOAc (183.8 g, 2240 mmol, 2 eq) y acetato de iso- propilo (2 L)/agua (2 L). La capa acuosa se extrajo de vuelta con acetato de iso- propilo (2 L) después de la separación de capas. Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta casi sequedad para proporcionar la oxima de 2', 3- dimetil- [2,4'-bipiridina]- 5- carbaldehidó crudo (34f) como un aceite marrón.1 Hidrocloruro de (2',3- dimetil- [2,4'- bipiridinl- 5- iQmetanamina (34q). Un reactor Parr- Shaker de 2- L se cargó con oxima de 2', 3-dimetil- [2,4'- bipiridina]- 5- carbaldehidó (34f, 560 mmol), Pd/C (23 g, 112 mmol, 50 % por peso en húmedo), HCI concentrado (94 mL), y etanol (600 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 40 psi H2 hasta consumir el H2. Después de filtración a través del Celite, el filtrado se intercambio por solvente a etanol al repetir la concentración y rellenado con etanol dos veces. El producto se agitó en etanol/ acetato de iso- propilo (800 mL, v1/1) a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se recolectó por filtración y se enjuagó con EtOH /acetato de iso- propilo (400mL, v 1/1). La torta húmeda se secó a 50 °C al vacío durante 18 h para proporcionar hidrocloruro de (2',3- dimetil- [2,4'- bipiridin]- 5-¡l)metanamina (34g) como un polvo amarillo brillante. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) d ppm 2.44 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 4.15 (q, J ¡- 5 Hz, 2 H), 8.05 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.88 (brd, 3 H). tert- Butil- 5- (pirazin- 2- ¡I)- picolinato (34h- 1). El matraz de 250 mL se cargó con 5- bromopicolinato de tert- butilo 34h- 4 (12.9 g, 50 mmol), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'- octametil- 2,2'- bi( ,3,2-dioxaborolano) (13.9 g, 55 mmol), KOAc (9.8 g, 100 mmol), ' ducto de PdCI2(dppf)- CH2CI2 (0.408 g, 0.5 mmol) y THF (80 mL). El ¡matraz se selló bajo nitrógeno y la mezcla se agitó a 80 °C durante 24 horas. Después de terminar la reacción, ésta se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se llevó a un matraz RB de cuatro cuellos de 500 mL y se cargó con i solución acuosa de K2C03 (13.8 g in 100 mi de aguai), 2-cloropirazina (6.8 g, 60 mmol), y aducto de PdCI2(dppf)- CH2CI2 (0.204g, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 64 °C d,urante 2 h bajo nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con /'- PrOAc (100 mlj.) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con agua (2 ¡ X 100 i I mL), se concentró a -20 mL de volumen y se diluyó con heptan'o (200 ml_). El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con heptano (50 mL), y se secó a 40 °C para obtener 34h- 1 como uñ sólido amarillo claro. Ácido 5- (Pirazin- 2- il) picolínico (34 h). Un matraz de 4 cuellos de 100 mL equipado con un agitador de varilla, un termopar y un condensador se cargó con tert- butil- 5- (pirazin- 2- ¡I)- picolinato (34h- 1) (2.57 g, 10.0 mmol), THF (30 mL) y 6 N HCI (10 mL, 60 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 4 horas, luego el THF se concentró al vacío y la capa acuosa se neutralizó con 6 N NaOH a pH ~4.0. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó cqh agua (20 mL). La torta húmeda se secó a 40 °C para obtener 34h como un sólido amarillo claro.
N- í(2',3- dimetil- (2,4'- bipiridin)- 5- ¡II- metil)- 5- (pirazin- 2-¡I)- picolinamida (34Q. Un matraz de cuatro cuellos de 100 mL equipado con un agitador de varilla, y un termopar se cargó con ácido 34h (1.0 g, 4.0 mmol), DMF (10 mL) y N- metilmorfoliha (1.21 g, 12.0 mmol) bajo purga de nitrógeno. Después de agitar lajmezcla de reacción durante 30 min a 23 °C, se agregó amina 34g (0.805 g, 4.0 mmol), BOPCI (1.12 g, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 23 °C. Después de terminada la reacción, ésta I ' se diluyó con agua (50 mL, 1:1) a 23 °C y la supensión se agitó durante 1 h a 23 °C. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con agua (20 mL). La torta húmeda se secó a 40 °C durante 12 h para obtener 34i como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.36 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), ! 7.09 -7.38 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.24 - 8.80 (m, 7 H), 9.02 - 9.3¡1 (m, 2 H). I Fumarato de N- ((2'.3- dimetil- Í2.4'- bipiridinl- 5- inmetil)- 5-(pirazin- 2- iDpicolinamida (34). N- [(2',3- dimetil- {2,4'- bipiridin}- 5-¡I]- metil)- 5- (pirazin- 2- ¡I)- pícolinamida (34, 14.67 mg) se disolvió en acetato de etilo a 5mg/ml (3.0 mi) en un frasco de 10 mi a temperatura ambiente ~25°C. Con agitación, sé agregó 5.2 jmg de ácido fumárico a la solución. La pasta aguada comenzó a aclararse al añadir ácido fumárico. Después de 10 minutos aproximadamente, ¦ I la sal de fumarato lentamente comenzó a precipitarse. La mezcla de reacción se agitó durante la noche para asegurar la terminación de la reacción. Luego la pasta aguada se filtró utilizando un filtro PVDF de j 0.2um utilizando un sistema de filtración al vacío, y los cristales recolectados se lavaron con éter etílico. Los cristales de sal de fumarato se secaron durante la noche a 40°C bajó 30 pulgadasjde Hg de vacío. La estructura de la sal de fumarato se confirmó m.ediante Calorimetría de Barrido Diferencial, Difracción de Polvo de Rayos- X, y Análisis Elementales. Calculado teóricamente' para i C23H2oN60-C4H404: C, 63.31; H, 4.69; N, 16.40; O, 15.61; relación C:N, 3.86. Encontrado: C, 58.39; H, 4.61; N, 13.83; relación C:N, i 4.22; estequiometría, 1.09.
Ejemplo 35 i Ensayo de reportero Wnt- Luc para inhibición de la vía dé señalización wnt 1 Este ejemplo proporciona un método que es útil para evaluar compuestos de prueba para inhibición de señalización de wnt.1 i .
Células leydig T 3 de ratón (obtenidas a partir de Cojección de Cultivo Tipo Americano, ATCC, Manassas, VA) son cultivadas en mezcla 1:1 de medio F12 de Ham y medio de Eagle modificado de i Dulbecco (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con FBS 2.5% (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA ) y suero de Caballo ¡al 5% í (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/mL de penicilina y 50 pg/mL de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA ) a 37°C con C02 5% en atmósfera de aire. Células TM3 en un discoide 10 cm se transfectaron con 8 pg de STF- plásmido reportero que contiene un gen de luciferasa impulsado por elementos sesibles a i Wnt y 2 pg de pcDNA3.1- Neo (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, C^) con 30 pL de FuGENE6 (Roche Diagnostics, Indianapolis, EN) siguiendo i el protocolo del fabricante. Se seleccionaron lineas celulares estables (TM3 Wnt- Luc) con 400 pg/mL de G418 (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA). Las células TM3 Wnt- Luc y las células L- Wnt3a (obtenidas a partir de la Colección de Cultivo Tipo Americano, ATCC, Manassas, VA; cultivadas en medio Eagle modificado de Dulbecco (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con FBS 10% (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA ) y 50 unidades/mL de penicilina y 50 µg mL de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA ) á 37°C con C02 5% en atmósfera de aire) son tripsinizadas y co- cultivadas en en una placa de 384- pozos con medio DMEM suplementado con FBS 2%, y tratadas con diferentes concentraciones de un compuesto del invento. Después de 24 horas, las actividades de la luciferasa de luciérnaga son probadas con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright- Glo™ (Promega, Madison, Wl). El IC50 se mide cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia en 50%.
Ejemplo 36 Ensayo de reportero Wnt- Luciferasa para la inhibición de la vía de señalización Wnt ! Este ejemplo proporciona otro método que es útil para evaluar compuestos de prueba para inhibición de señalización de wnt. 1 Células de riñon embriónico humano 293 (obtenidas a partir de la Colección de Cultivo Tipo Americano, ATCC, Manassas, VA) son cultivadas en medio DMEM (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con FBS 10% (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA ), 50 unidades /mL penicilina y 50 pg/mL de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA ) a 37°C con C02 5% en atmósfera de aire. 293 células en un disco de 10 cm son co- transfectadás con 8 de plásmido reportero STF que contiene un gen de luciferasa impulsado por elementos sensibles a Wnt y 2 pg de pcDNA3Í1- Neo (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) con 30 µ?_ de FuGENE6 |(Roche Diagnostics, Indianapolis, EN) siguiendo el protocolo del fabricante. Se seleccionaron líneas celulares estables (293 Wnt- Luc) c'pn 400 I g/mL de G418 (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA). Las 293 ¡células : i Wnt- Luc y las células L- cell Wnt3a (obtenidas de la Colección de Cultivo Tipo Americano, ATCC, Manassas, VA) se tripsinizaron y co-cultivaron en una placa de 384- pozos con medio ip EM suplementado con FBS 2%, y se trataron con concentraciones diferentes de un compuesto del invento. Después de 24 horas, las actividades de luciferasa de luciérnaga son probadas con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright- Glo™ (Promega, Madison, Wl). El I IC50 se mide cuando el efecto del compuesto reduce la se'ñal de luminiscencia en 50%. 1 1 Ejemplo 37 | ! I Resultados Biológicos ¡ i Los compuestos del invento tienen un IC50 dentro del ranjgo de 0.01 nM a 1 DM, y se resumen en la Tabla 1. Compuestos preferidos del invento son aquellos ejemplificados a continuación y que'tienen un IC50 dentro del rango desde 0.01 nM a 100 nM; los compuestos ! más preferidos son aquellos ejemplificados a continuación : y que i tienen un IC50 dentro del rango de 0.01 nM a 10 nM. i Tabla 1 i84 I t ? i93 Los siguientes compuestos tienen una Tabla 2 Ejemplo 38 i Datos de Estabilidad Comparativa : I ' La estabilidad de los compuestos ejemplificados del invento se comparó con N- (hetero)arilo, acetamidas sustituidas por 2- (heteroil)arilo. Los compuestos de prueba se disolvieron o suspendieron en un medio especificado (ej., fluido gástrico simulado (SGF)). La solución resultante o suspensión fue mantenida a la temperatura de prueba (ej., 50 °C) durante un tiempo dadoj(ej., 4 horas), y la extensión de la degradación se cuentificó por! LCMS utilizando las áreas pico de absorción UV a 254 nm. La Tabla 3 muestra la degradación porcentual (% degradn.) medida a 4 horas, 8 horas y 24 horas. ! Tabla 3 ! i i Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas en la presente son solo para propósitos ilustrativos y que varias I i modificaciones o cambios a la luz de los mismos serán indicados a I -expertos en el estado de la técnica y se incluyen dentro del rango y campo de acción de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente se incorporan como referencia para todo propósito. !

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la Fórmula (1): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es: X es N, CH o CR6; X1, X2, X3y X4 son independientemente N o CR11; ; Xs, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; ¡ Z es no sustituido o sustituido por 1- 2 grupos R7(, y es arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo de 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1- 2 heteroátomos seleccionados a partir" de N, O y S; ; R , R2, R3 y R4 son hidrógeno o C-,.6 alquilo; \ R5 y R6 son independientemente halo, ciano, Ci. eálcoxilo, S(0)2R , o un C1- 6 alquilo no sustituido o sustituido con halo; R7 es hidrógeno, halo, ciano, 6alcoxilo, 6 ¡alquilo, C2- alquenilo o C2- alquinilo, cada uno de los cuales; es no sustituido o sustituido por halo, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; -L- W, NR8R9, - L- C(0)R10, - L- C(0)OR10, - L- C(0)NR8R9, OR9; - L-S(0)2R10 o -L- S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, - L- W; o C1- 6 i alquilo, C2.6 alquenilo o C2. alquinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por halo, amino, hidroxilol, alcoxilo o¡ ciano; alternativamente, R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se fijan pueden formar un anillo; ¡ R10 es d.6 alquilo o - L- W; ¡ R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno, halo^ ciano, Ci.6alcoxilo, o un Ci.6 alquilo no sustituido o sustituido por halo; y : ! L es un enlace o (CR2)i.4 en donde R es H o C1- 6 alquilo; i W es C3. 7cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o heteroarilo 5- 6 miembros; en donde dicho! anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1- 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; y j n y q son independientemente 0- 3. ¡ 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es; X es , CH o CR6; X1, X2, X3y X4 son independientemente N o CR11; X5, X6, X7 y X8 son independientemente N o CR12; 5 Z es no sustituido o sustituido por 1- 2 grupos R7 , y es arilo, anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilo de 5- 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo contienen independientemente 1- 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; 0 R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es hidrógeno ó C-|_ Q alquilo; ; R5 y R6 son independientemente halo, o un C1- 6 alquilo no sustituido o sustituido por halo; R7 es halo, ciano, d_ 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10, - L-5 C(0)OR1° o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o Ci.6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; ¡ R 0 es Ci alquilo; u R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halólo Ci.6 alquilo; y n y q son 0- 1. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho 5 compuesto es de la Fórmula (2): o una sal farmacéuticamente aceptable del misrno, en donde: I Z es no sustituido o sustituido por 17 2 grupos R7¡ , y es arilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que 1- 2 heteroátomos de nitrógeno; y X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X, R1, R2, R3, R5, R7 y q son como se definen en la reivindicación 2. ¡ 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 3, en donde: ¡ X1, X2, X3 y X4 son CR11; y X5, X6, X7 y X8 son CR12[ o uno entre X5, X6, X7 y X8 es N y los demás son CR12; o en donde: uno entre X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son GR11; y X5, X6, X7 y X8 son CR12, o uno entre X5, X6, X7 y X8 es N y los ¡demás son CR12; y R y R son como se definen en la reivindicación . 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 4, en donde di 209 I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en i donde: i X es N, CH o CR6; Z es no sustituido o sustituido por 1- 2 grupos R7 , y es arilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos de nitrógeno; \ R1, R2 y R3 son hidrógeno; \ R5 y R6 son independientemente halo, o un Ci. 6 alquilo l no sustituido o sustituido por halo; ! q es 0; ¡ R7 es halo, ciano, C,. 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)Rl10, - L-C(0)OR1° o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o d. alquilo; i alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un heterociclilo de 5- 6 miembros; ! R10 es C-, alquilo; j R11 es hidrógeno, halo o metilo; y j preferiblemente R12 es hidrógeno o metilo. ' 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 5, en donde Z es fenilo no sustituido o sustituido por 1- 2 halo, 'ciano, Ci. alquilo, NR8R9, - L- C(0)R1° o -L- S(0)2R10; pirÍdinilp no sustituido o sustituido por d. 6 alquilo o NR8R9; piperazini o no sustituido o en donde la fracción -NH en dicho piperazimlo es i sustituida por - L- C(0)R10 o - L- C(0)OR10; 2- oxo- píridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo; ' R8 y R9 son independientemente hidrógeno o 6 j a I q u i I o ; alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forman 2-oxo- pirrolidinilo; | R 0 es Ci.6 alquilo; y ¡ 1 í ) L es un enlace. I 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 6, en donde Z es piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo. ¡ 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 7, en donde X es CH o CR6; y R6 es halo, metilo o trifluorometiloJ 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, i I en donde dicho compuesto se selecciona de: ¡ O I 15 25 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde dicho compuesto se selecciona de: ' ?? 216 5 10 15 20 25 218 220 0 15 20 25 5 10 15 20 25 15 20 25 10. Un compuesto que tiene la Fórmula (3): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: en donde A es: X es N , CH o CR6; B e Y son independientemente feniio, o un ! anillo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos de nitrógeno, en donde dicho feniio es no sustituido o sustituido por R7a y dicho heteroarilo de 6 miembros es no sustituido o sustituido por R7 ; o uno entre B e Y es piridilo no sustituido o sustituido por 6 alquilo, y el otro es Z es no sustituido o sustituido por 1- 2 grupos R7d; y es arilo, un anillo heterocíclico de 5- 6 miembros, o un heteroarilojde 5-6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico y heteroarilo independientemente comprenden 1- 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; j R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es hidrógeno ó C-|.5 alquilo; | R5, R6 y R7C son independientemente halo, o üri Ci. e i alquilo no sustituido o sustituido por halo; ¡ i R7A y R7 son independientemente halo o C1- 6 alquilo; R7D es halo, ciano, C,. 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R10, - L- C(0)OR10 o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o 6 alquilo; alternativamente, R8 y R9 junto con nitrógeno en NR8R9 forman un i heterociclilo de 5- 6 miembros; ' R10 es CL 6 alquilo; y l Í ¡ n y q son 0- 1. I 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde ! » B e Y son fenilo; o uno entre B e Y es piridilo no I sustituido o sustituido por C1- 6 alquilo, y el otro es: Z es pirazinilo o fenilo sustituido con halo; y R5 y q son como se definen en la reivindicación 11. El compuesto de la reivindicación 10 u 11, en dicho compuesto se selecciona de: una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos i 1 ' I 228 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 I 14. El uso de un compuesto de cualquiera Id e las reivindicaciones 1- 12, o una composición farmacéutica del jmismo, I para inhibir señalización de wnt. | 15. El uso de un compuesto de cualquiera de las I reivindicaciones 1- 12, o una composición farmacéutica del mismo, para inhibir un gen Porcupine. i 16. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 12, o una composición farmacéutica del mismo, i para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por Wnt y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; en donde dicho trastorno es keloides, fibrosis, proteinuria, rechazo al transplante de riñon, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, retinopatía, degeneración macular o un trastorno proliferativo celular asociado con actividad señalizadora de Wnt. 17. El uso de un compuesto de cualquiera reivindicaciones 1- 12, o una composición farmacéutica del para la fabricación de un medicamento para tratar un t i celular proliferativo y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; en donde dicho trastorno es un trastorno proliferativo celular seleccionado del grupo cáncer colorectal, cáncer i de mama, carcinoma celular escamoso de cabeza y , cuello, carcinoma celular escamoso esofágico, cáncer pulmonar de;células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer pancreático, leucemia, linfoma, neuroblastoma retinoblastoma , sarcoma, osteosárcoma condosarcoma , sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de Wild, carcinoma de células básales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervical y cáncer de próstata. 18. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1- 12 y un agente quimioterapéutico. 19. Un proceso para la producción de un com puesto, de la Fórmula (2A), que comprende hacer reaccionar un : compuesto de la compuesto de la Fórmula (6) en donde X es N, CH o CR6; Z es no sustituido o sustituido por 1- 2 grupos Rf , y es arilo o un heteroarilo de 5- 6 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R5 y R6 son independientemente halo, o un d.6¡álquilo no sustituido o sustituido por halo; q es 0; R7 es halo, ciano, Ci_ 6 alquilo, NR8R9, - L- C(0)R;°, - L- C(0)OR1° o -L- S(0)2R10 en donde L es un enlace; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o d- alquilo, alternativamente, R8 y R9 junto con el nitrógeno en NR8R9 forrean un heterociclilo de 5- 6 miembros; i R10 es d- 6 alquilo; R1 es hidrógeno, halo o metilo; y ': R12 es hidrógeno o metilo; j Q es un ácido orgánico o ácido inorgánico; y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (¿A) en forma libre o como una sal, y cuando se desee, convergir el compuesto de la Fórmula (2A) obtenido en forma libre en Ija sal deseada, o una sal obtenida en forma libre. i
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