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MX2012014961A - Analogos de glucagon. - Google Patents

Analogos de glucagon.

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Publication number
MX2012014961A
MX2012014961A MX2012014961A MX2012014961A MX2012014961A MX 2012014961 A MX2012014961 A MX 2012014961A MX 2012014961 A MX2012014961 A MX 2012014961A MX 2012014961 A MX2012014961 A MX 2012014961A MX 2012014961 A MX2012014961 A MX 2012014961A
Authority
MX
Mexico
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aib
isoglu
hexadecanoyl
aahdfvewllsa
alanyl
Prior art date
Application number
MX2012014961A
Other languages
English (en)
Inventor
Eddi Meier
Ditte Riber
Original Assignee
Zealand Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44630046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012014961(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zealand Pharma As filed Critical Zealand Pharma As
Publication of MX2012014961A publication Critical patent/MX2012014961A/es

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Abstract

La invención proporciona materiales y procedimientos para promover la pérdida de peso o evitar el aumento de peso y para el tratamiento de la diabetes y de los trastornos metabólicos asociados. En particular, la invención proporciona novedosos compuestos peptídicos análogos al glucagón efectivos en tales procedimientos. El efecto de los compuestos puede estar mediado, por ejemplo, aumentando la selectividad por el receptor de GLP-1 en comparación con el glucagón humano.

Description

ingesta de alimentos. ! I El glucagón es un péptido de 29 aminoácidos que se corresponde con los aminoácidos 53 a 81 del proglucagón y que tiene la siguiente secuencia de aminoácidos (descrita usando la nomenclatura convencional de abreviaturas de aminoácidos de tres letras): His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr. La secuencia de aminoácidos del glucagón escrita usando la nomenclatura convencional de abreviaturas de aminoácidos de una letra es: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT.
La oxintomodulina (OXM) es un péptido de 37 aminoácidos qué incluye la secuencia completa de 29 aminoácidos del glucagón con una extensión carboxi terminal octapéptido. Esta extensión terminal consiste en los aminoácidos 82 a 89 del pre-proglucagón, que tiene la secuencia Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-lle-Ala y que se denomina "péptido interviniente 1" o IP-1 ; por lo tanto, la secuencia completa de la oxintomodulina humana es His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-S^er-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-lle-Ala. j El principal fragmento biológicamente activo del GLP-1 producido es |un péptido de 30 aminoácidos amidado en el extremo C terminal que corresponde a los aminoácidos 98 a 127 del pre-proglucagón.
El glucagón ayuda a mantener las concentraciones de glucosa en la sangre uniéndose a los receptores de glucagón en los hepatocitos, provocando la liberación de glucosa almacenada en forma de glucógeno mediante la glucogenolisis. A medida que se agotan estas reservas, el glucagón estimula la síntesis adicional dé glucosa por gluconeogénesis en el hígado. Esta glucosa se libera en la corriente sanguínea, evitando el desarrollo de hipoglucemia. Además, se ha demostrado que el lglucagón 30121-30124,1994) y que inhiben el aumento de peso corporal y reducen la ingesta de alimentos (WO 2006/134340; WO 2007/100535; WO 2008/101017).
Entre los residuos de aminoácidos de la secuencia del glucagón nativo, los residuos de las posiciones 3 y 4 (GIn y Gly, respectivamente, en el glucagón humano nativo), respectivamente, se consideran, por lo general, como no susceptibles a la sustitución sin pérdida de actividad fisiológica. Sin embargo, los presente sj inventores creen que la relativamente sencilla desamidación observada del residuo de GIn en la posición 3 del glucagón nativo está en gran medida asociada a la presencia de un residuo Gly esféricamente pequeño en la posición vecina 4. Por lo tanto, sena muy deseable, poder sustituir, entre otros, uno o ambos de los residuos en las posiciones 3 y 4 y todavía ser capaces de obtener péptidos que posean actividad fisiológica útil.
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere, por lo tanto, entre otros, a análogos del glucagón que comprenden sustituciones de los residuos aminoácidos en las posiciones 3 y/o 4 del glucagón nativo y que generalmente present an actividad fisiológicamente útil, tal como una actividad significativa en el receptor de glucagón y/o el receptor de GLP-1.
La invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula: R1-Z-R2 en la que R1 es H, alquilo Ci-4, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo (tal como¡ H o acetilo, frecuentemente convenientemente H); R2 es OH o NH2 (frecuentemente convenientemente NH2) y Z es un péptido que tiene la fórmula I: His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala en la que X2 es Aib, Ser o Gly; X3 es Gln, Glu, Gly, His, Phe, Leu, Trp, Tyr, Val, Arg, Ala, Ser, lie, Pro, Hph, Hse, Cit, 1-Nal o 3-(heterociclil)alanina¡ X4 es Gly, Ala, D-Ala, Val, Aib, Leu, D-Leu, Pro, Glu, Phe, D-Phe, Arg o Lys; X15 es Asp o Glu; X17 es Arg o X; X20 es Arg, His o X; X21 es Asp o Glu; X24 es Ala o X; X27 es Leu o X; X28 es Arg o X; en la que cada residuo X está independientemente seleccionado djsl grupo que consiste en Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr y Orn; y en la que la cadena lateral de al menos un residuo de aminoácido X está opcionalmente conjugada con un sustituyente lipófilo que tiene la fórmula: (i) Z1, en la que Z1 es un resto lipófilo conjugado directamente con la cadena lateral de X o (ii) Z1Z2, en la que Z1 es un resto lipófilo, Z2 es un espaciador y Z1 está conjugado con la cadena lateral de X a través de Z2; con la condición de que si X3 es Gln, entonces X4 no es Gly.
Las sales o solvatos, por ej., hidratos, de los compuestos de la invención están también dentro del alcance de la invención. | Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de la invención, como se define en la presente memoria, o una sal o derivado (por ej., solvato) del mismo, junto con un vehículo. En realizaciones preferidas, la composición es una composición farmacéuticamente aceptable y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. En jsu caso, la sal en cuestión puede ser una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto, por ej., una sal acetato, trifluoroacetato o cloruro.
Los compuestos de la invención como se divulgan en la memoria pueden ser útiles para la prevención del aumento de peso o para promover la pérdida de peso. Por "prevenir" se entiende la inhibición o la reducción del aumento de peso cuando se compara con la ausencia de tratamiento y no necesariamente se pretende que implique el cese completo de la ausencia de peso. Los compjuestos de la invención pueden lograr un efecto observado sobre el peso corporal provocando una disminución de la ingesta de comida y/o un aumento del gasto de energía.
Independientemente de su efecto sobre el peso corporal, los compuestos de la invención pueden tener un efecto beneficioso sobre los niveles de glucosa circulante y/o sobre la tolerancia a la glucosa. También pueden, o alternativamente, tener un efecto beneficioso sobre los niveles de colesterol circulante como resultado de la disminución de los niveles de LDL circulante y un aumento de la relación HDL/LDL. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento «recto o indirecto de un trastorno causado o caracterizado por un exciso de peso corporal, tal como el tratamiento y/o prevención de obesidad, obesidad mórbida, inflamación asociada a la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar asociada a obesidad o apnea del sueño inducida por obesidad. También se pueden usar para el tratamiento de la prediabetes, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 , hipertensión o dislipidemia aterogénica (o una combinación de dos o más de estos factores de riesgo metabólico), aterosclerosis, arteriosclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica, ictus y/o enfermedad microvascular. Su efecto sobre estos trastornos puede ser como resultado de, o estar asociado a, su efecto sobre el peso corporal o puede ser independiente de mismo.
Por lo tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso de un corrjpuesto de la invención en el tratamiento de un trastorno como se ha descrito anteriormente, en un individuo que necesita del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento médico, particularmente para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno como se ha descrito anteriormjente.
Otro aspecto más de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno como se ha descrito anteriormente.
En la presente memoria se usan los códigos convencionales de una letra y tres letras para los aminoácidos naturales. Cuando sea relevante, y salvo que se indique otra cosa, los códigos de tres letras se refieren a las formas L isoméricas de los aminoácidos en cuestión. Cuando proceda, se indican las formas D isoméricas de los aminoácidos en la forma convencional mediante el prefijo "D" antes del código convencional de tres letras (por ej., DPhe, DLeu, etc.). Los códigos de tres letras generalmente aceptados se emplean para varios aminoácidos no naturales, incluyendo Aib (ácido a-aminoisobutírico), Dbu (ácido 2,4-diaminobutírico), Dpr (ácido 2,3-diaminopropiónico), Cit (citrullina), 1 Nal (1-natilalanina), Hph (homojenilalanina), Hse (homoserina) y Orn (ornitina).
La expresión "glucagón nativo" se refiere al glucagón humano nativo que tiene la secuencia H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn-Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
Como ya se ha indicado anteriormente, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula: R1-Z-R2 en la que R1 es H, alquilo C1-4, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo (tal como ??-I o acetilo, frecuentemente convenientemente H); R2 es OH o NH2 (frecuentemente convenientemente NH2) y Z es un péptido que tiene la fórmula I: His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-kla-X20- X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala (lj; en la que X2 es Aib, Ser o Gly; X3 es Gln, Glu, Gly, His, Phe, Leu, Trp, Tyr, Val, Arg, Ala, Ser, lie, Pro, Hphl Hse, Cit, 1-Nal o 3-(heterociclil)alanina; X4 es Gly, Ala, D-Ala, Val, Aib, Leu, D-Leu, Pro, Glu, Phe, D-Phe, Arg o X15 es Asp o Glu; X17 es Arg o X; X20 es Arg, His o X; X21 es Asp o Glu; X24 es Ala o X; X27 es Leu o X; X28 es Arg o X; en la que cada residuo X está independientemente seleccionado del grupo que consiste en Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr y Orn; y en la que la cadena lateral de al menos un residuo de aminoácido X está opcionalmente conjugada con un sustituyente lipófilo que tiene la fórmula: (i) Z , en la que Z1 es un resto lipófilo conjugado directamente con la cadena lateral de X o (ii) Z1Z2, en la que Z1 es un resto lipófilo, Z2 es un espaciador y Z1 está conjugado con la cadena lateral de X a través de Z2¡ con la condición de que si X3 es Gln, entonces X4 no es Gly.
En determinadas realizaciones de los compuestos de la invención enj las que el residuo de aminoácido X3 es 3-(heterociclil)alanil [es decir, un residuo de aminoácido derivado de una alanina sustituida con 3-(heterociclilo)], entonces X3 se puede seleccionar convenientemente del grupo que consiste en 3-(2-furil)alanil, 3-(4-tiazolil)alanil, 3-(3-piridil)alanil, 3-(4-piridil)alanil, 3-(1-pirazolil)alanil, 3-(2-tienil)alanil, 3-(3-tienil)alanil y 3-(1 ,2,4-triazol-1 -il)alanil. I En determinadas realizaciones de los compuestos de la invención, tales como las realizaciones que presentan una actividad agonista significativa en el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón (véase más abajo), X3 puede seleccionarse ventajosamente entre Gln, His, lie, Tyr, Pro, Hse, 3-(4-tiazolil)alanil, 3-(3-piridil)alan¡l, 3-(2-tienil)alanil, 3-(3-tienil)alanil y 3-(1 ,2,4-triazol-1-il)alanil. En dichas realizaciones, X4 puede además seleccionarse ventajosamente entre Gly, D-Ala, D-Lei y D-Phe.
En otras determinadas realizaciones de los compuestos de la invención, tales como las realizaciones que presentan fundamentalmente una actividad agonista significativa en el receptor de GLP-1 , pero menos actividad en el receptor de glucagón (véase más abajo), X3 puede seleccionarse ventajosamente erjtre Glu, Gly, Leu, Val, Ala, Ser, Cit, 3-(2-furil)alanil y 3-(1-pirazolil)alanil. En dichas realizaciones, X4 puede ser además ventajosamente Gly.
La secuencia de aminoácidos de un compuesto de la invención de la del glucagón nativo al menos en una de las posiciones 3 y 4 y en todos los casos en las posiciones 18, 20, 24, 27, 28 y 29. Además, esta puede diferir de la del glucagón nativo en ambas posiciones 3 y 4 y en una o más de las posiciones 2, 17 y 21.
En do nadas daciones de ,os apuestos de ,a inven J, cua.uier residuo X y especialmente un residuo X el cual está conjugado con un sustituyente lipófilo, se selecciona independientemente de Lys, Glu, Dbu, Dpr y Orn.
En determinadas realizaciones X17 se selecciona de Lys y Cys; X20 se selecciona de His, Lys, Arg y Cys; X24 se selecciona de Lys, Glu y Ala; X27 se selecciona de Leu y Lys y/o X28 se selecciona de Ser, Arg y Lys.
Combinaciones específicas de residuos aminoácidos que pueden estar presentes en el péptido de fórmula I incluyen las siguientes: X2 es Aib y X17 es Lys; X2 es Aib y X17 es Cys; X2 es Aib y X20 es Cys; X2 es Aib y X28 es Lys; X17 es Lys y X20 es Lys; X17 es Lys y X21 es Asp; X17 es Lys y X24 es Glu; X17 es Lys y X27 es Leu; X17 es Lys y X27 es Lys; X17 es Lys y X28 es Ser; X17 es Lys y X28 es Arg; X20 es Lys y X27 es Leu; X21 es Asp y X27 es Leu; X17 es Lys, X24 es Glu y X28 es Arg; X17 es Lys, X24 es Glu y X28 es Lys; X17 es Lys, X27 es Leu y X28 es Ser; X 7 es Lys, X27 es Leu y X28 es Arg; X20 es Lys, X24 es Glu y X27 es Leu; X20 es Lys, X27 es Leu y X28 es Ser; X20 es Lys, X27 es Leu y X28 es Arg; X 7 es Lys, X20 es His, X24 es Glu y X28 es Ser; X17 es Lys, X20 es Lys, X24 es Glu y X27 es Leu o X17 es Cys, X20 es Lys, X24 es Glu y X27 es Leu.
Podría ser deseable que el péptido de fórmula I contenga sólo un aminoácido del tipo que se deriva por conjugación con un resto o sustituyente lirjófilo. Por ejemplo, el péptido puede contener sólo un residuo Lys, sólo un residuo Gys o sólo un residuo Glu con el cual se conjuga el sustituyente lipófilo.
Los compuestos de la invención pueden llevar uno o más puentes intramoleculares dentro de la secuencia peptídica de fórmula I. Un puente de este tipo se puede formar entre las cadenas laterales de dos residuos de aminoácidos de la secuencia peptídica de fórmula I que están separados generalmente por tres residuos de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos lineal (es decir, entre los residuos de aminoácidos en las posiciones respectivas A y A+4).
Un puente de este tipo se puede formar entre las cadenas laterales de los residuos de aminoácidos en parejas de residuos de aminoácidos en lal posiciones 17 y 21 , 20 y 24 o 24 y 28, respectivamente. Las dos cadenas laterales pueden estar unidas entre sí mediante interacciones iónicas o mediante enlaces covalentes. Así, por ejemplo, dichos pares de residuos pueden comprender cadenas laterales con cargas opuestas con el fin de formar un puente salino mediante interacción iónica. Por ejemplo, uno de los residuos puede ser GIu o Asp, mientras que el otro puede ser Lys o Arg. El emparejamiento de Lys y GIu y de Lys y Asp, puede conducir también a la reacción intermolecular para formar un anillo lactama.
Ejemplos de parejas relevantes de residuos en las posiciones 17 y 2"j incluyen: X17 es Arg y X21 es GIu; X17 es Lys y X21 es GIu; X17 es Arg y X21 es Asp y X17 es Lys y X21 es Asp.
Ejemplos de parejas relevantes de residuos en las posiciones 20 y 24 incluyen: X20 es GIu y X24 es Lys; X20 es Lys y X24 es GIu y X20 es Arg y X24 es GIu.
Ejemplos de parejas relevantes de residuos en las posiciones 24 y 28 incluyen: X24 es GIu y X28 es Lys; X24 es Glu y X28 es Arg y X24 es Lys y X28 es Glu.
Las parejas de Lys y Glu, por ej., para formar un anillo lactamai podrían ser particularmente deseables, especialmente entre las posiciones 24 y 28.
Será evidente que un residuo implicado en un puente intramolecular tampoco puede derivarse con un sustituyente lipófilo.
Sin adherirse a una teoría en particular, se cree que es :os puentes intramoleculares estabilizan la estructura de la hélice alfa de la molécula y aumentan así la potencia y/o selectividad en el receptor GLP-1 y posiblemente también en el receptor de glucagón.
En determinadas realizaciones de los compuestos de la invención, el péptido de fórmula I (es decir, Z) puede tener una secuencia de aminoácidos seleccionada de las siguientes: H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 1 H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 2 H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 3 H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 4 HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 5 HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 6 HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 7 H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 8 H-Aib-QPTFTSDYS YLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 9 H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 10 H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 11 H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 12 H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 13 H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-VGTFTSDYS YLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA; H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA; H-Aib-1 Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(2-furil)alanil]-GTFTSDYS YLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-tiazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-piridil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-piridil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(2-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-A¡b-[3-(3-t¡en¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 0 H-Aib-[3-(1-pirazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA y SEC ID N<j 41 H-A¡b-[3-(1 ,2,4-triazol-1-¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA. SEC ID N° 42 Cada una de las últimas realizaciones, independientemente, constituye una realización individual de un grupo peptídico Z el cual puede estar presente en un compuesto de la invención.
Entre las realizaciones preferidas de los compuestos de la invención están los compuestos en los que el péptido de fórmula I (es decir, Z) tiene una secuencia de aminoácidos seleccionadas de las siguientes: H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA; H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA; H-Aib-[3-(2-fur¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-tiazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-piridil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(2-t¡en¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA¡ H-Aib-[3-(3-tienil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(1-pirazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA y H-Aib-[3-(1 ,2,4-triazol-1-¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA.
Al igual que antes, cada una de las últimas realizaciones, independientemente, constituye una realización individual de un grupo peptídico Z el cual puede estar presente en un compuesto de la invención.
En determinadas realizaciones de estos últimos péptidos de fórmula I, el residuo de lisina (K) de la posición 17 puede llevar (es decir, está conjugado con) un sustituyente lipófilo, como se dilucidará más adelante.
Más generalmente, la(s) cadena(s) lateral(es) de uno o más de los residuos X (véase más arriba) en un compuesto de la invención puede estar conjugada con un sustituyente lipófilo. Por ejemplo, una cadena lateral de un residuo X puede estar conjugada con un sustituyente lipófilo. Alternativamente, las cadenas laterales de dos, o incluso más de dos, residuos X pueden estar conjugadas con un sustituyente lipófilo; a modo de ejemplo, al menos uno de X17, X20 y X28 puede estar conjugado con un sustituyente lipófilo.
Por lo tanto, un compuesto de la invención puede tener sólo un residuo de aminoácido que está conjugado con un sustituyente lipófilo, en la posición j7, 20, 24, 27 ó 28, tal como en la posición 17 ó 20 y frecuentemente preferiblemente en la posición 17.
Alternativamente, el compuesto puede comprender precisamente dos sustituyentes lipófilos, cada uno conjugado con un respectivo residuo d aminoácido en una de las posiciones 17, 20, 24, 27 o 28. Preferiblemente, uno o ambos de los últimos sustituyentes lipófilos están presentes en un residuo dej aminoácido respectivo en una de las posiciones 17 ó 20. Por lo tanto, el compuesto puede tener dos sustituyentes lipófilos en los respectivos residuos de aminoácidos en las posiciones 17 y 20, 17 y 24, 17 y 27 o 17 y 28; en 20 y 24, 20 y 27 o 20 y 28; en 24 y 27 o 24 y 28 o en 27 y 28.
En otras realizaciones más de un compuesto de la invención, e compuesto puede tener uno o más sustituyentes lipófilos (tres o más en total), cada uno conjugado con un respectivo residuo de aminoácidos en otras posiciones seleccionadas de las posiciones 17, 20, 24, 27 ó 28. Sin embargo, podría ser deseable que un máximo de dos posiciones de aminoácidos se derivasen de esta manera.
El resto lipófilo Z1 puede comprender una cadena hidrocarbonada que tiene de 10 a 24 átomos de C, por ej., de 10 a 22 átomos de C, tal como de 10 a 20 átomos de C. Esta puede tener al menos 11 átomos de C y/o al menos 18 átomos de C. Por ejemplo, la cadena hidrocarbona puede contener 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos de carbono. Así, por ejemplo, Z1 puede ser un resto dodecanoílo, 2-butiloctanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo o eicosanoílo.
Independientemente, si está presente, Z2 puede comprender uno o más residuos de aminoácidos. Por ejemplo, Z2 puede ser un residuo ?-Glu (también denominado isoGlu), Glu, ß-Ala o e-Lys o un resto 4-aminobuflanoílo, 8-aminooctanoílo o 8-amino-3,6-dioxaoctanoílo.
Restos Z1Z2 adecuados, incluyen, pero no se limitan a, dodecanoil-y-Glu, hexadecanoil-Y-Glu (también denominado hexadecanoil-isoGlu), hexadecanoil-Glu, hexadecanoil-[3-aminopropanoil], hexadecanoil-[8-aminooctanoil], hexadecanoil-e-Lys, 2-butiloctanoil-Y-Glu, octadecanoil-Y-Glu y hexadecanoil-[4-aminobutanoil].
En determinadas realizaciones, Z puede tener la fórmula: H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA SEC ID N° 43 H-A¡b-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 44 H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 45 H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 46 HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 47 HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 48 HSQ-A¡b-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N 9 H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 50 H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 51 H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 52 H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 53 H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 54 H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 55 H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYS YLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 56 H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 57 H-A¡b-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVE LLSA; SEC ID N° 58 H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 59 H-A¡b-WGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 60 H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 61 H-A¡b-VGTFTSDYS YLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 62 H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 63 H-A¡b-RGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 64 H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; SEC ID N° 65 H-A¡b-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA; H-A¡b-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(hexadecanoil-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA; H-Aib-[3-(2-fur¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDS (hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-t¡azol¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-[3-(3-p¡r¡d¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-[3-(2-t¡en¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-t¡en¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(1-pirazol¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK( exadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA H-A¡b-[3-(1 ,2,4-triazol-1-¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA.
Al igual que antes, cada una de las últimas realizaciones, independientemente, constituye una realización individual de un grupo peptídico Z el cual puede estar presente en un compuesto de la invención El glucagón nativo tiene Arg en la posición 18. Los compuestos dé la invención tienen el residuo hidrófobo pequeño Ala en la posición 18, el cual se cree que es capaz de aumentar la potencia en el receptor de glucagón y en el receptor de GLP-1 , pero particularmente en el receptor de GLP-1.
El residuo de aminoácidos en las posiciones 27, 28 y 29 del glucagón nativo parece proporcionar una selectividad significativa en el receptor de glucagón. Las sustituciones en estas posiciones respecto a la secuencia del glucagón nativo, particularmente la introducción de Ala en la posición 29, puede aumentar la potencia en y/o la selectividad por el receptor de GLP-1 , potencialmente, sin una reducción significativa de la potencia en el receptor de glucagón. Otras sustituciones que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen Leu en la posición 27 y Arg en la posición 28. Además, Arg en la posición 28 puede preferirse particularmente cuando existe una Glu en la posición 24 con la cual puede formar un puente intramolecular, ya que esto puede aumentar su efecto sobre la polencia en el receptor de GLP-1.
La sustitución del residuo Met natural la posición 27 del glucagón ( or ej., con Leu, Lys o Glu) también reduce el potencial de oxidación, aumentan o de esta manera la estabilidad química de los compuestos.
La sustitución del residuo Asn natural en la posición 28 del glucagón (por ej. por Arg o Ser) también reduce el potencial de desamidación en soluc ón ácida, aumentando así la estabilidad química de los compuestos.
La potencia y/o selectividad en el receptor de GLP-1 , potencialmente sin pérdida significativa de potencia en el receptor de glucagón, también puede aumentarse introduciendo residuos que probablemente estabilicen una estructura alfa-helicoidal en la parte C terminal del péptido. Podría ser deseable, aunque no se cree que sea esencial, que esta parte de la molécula tenga un carácter antipático. La introducción de un residuo, como Ala, en la posición 24 podría ayudar. Adicionalmente o alternativamente, los residuos de aminoácidos cargados pueden introducirse en una o más posiciones 20, 24 y 28. Por lo tanto, los residuos de las posiciones 24 y 28 pueden estar ambos cargados, o los residuos de las posiciones 20, 24 y 28 pueden estar todos cargados. Por ejemplo, el residuo de la posición 20 puede ser His o Arg, particularmente His. El residuo de la posición 24 p ujede ser Glu, Lys o Ala, particularmente Glu. El residuo de la posición 28 puede ser Arg. La formación de un puente intramolecular en esta parte de la molécula, por ej., entre las posiciones 24 y 28, como se ha descrito anteriormente, también puede contribuir a estabilizar el carácter de la hélice.
La sustitución de uno o más residuos de Gln naturales presentes en las posiciones 20 y 24 del glucagón también reduce el potencial de desamidación en solución ácida, aumentando así la estabilidad química de los compuestos.
La cadena lateral de uno o más de los residuos de aminoácidos designados como X (que pueden estar en las posiciones 17, 20, 24, 27 y/o 28) puede estar conjugada con un sustituyente lipófilo. Se apreciará que la conjugación del sustituyente lipófilo a una cadena lateral particular puede afectar (por ej., reducir en cierta medida) a algunos de los beneficios (por ej., con respecto a la unión al receptor) que podría proporcionar la cadena lateral no conjugada en la pojsición. Sin embargo, se cree que dicha conjugación con un sustituyente lipófilo podría ser beneficiosa de otras formas, por ej., con respecto a la estabilidad fisiológica (semivida) del compuesto en cuestión.
Ejemplos de compuestos individuales de la invención [en todos los cuales el grupo R1 N terminal es hidrógeno (H) y el grupo R2 C terminal es un grupo amino (NH2)] son los siguientes: H-H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-QATFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡SoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-QFTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-FGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-WGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2¡ H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-QKTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA - H2; H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA -NH2; H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-[3-(1-p¡razol¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-MHDFVEWLLsk -N H-H-Aib-[3-(1 ,2,4-tr¡azol-1-il)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEÍvLLSA NH2.
Al igual que antes, cada uno de los últimos compuestos, independientemente, constituye una realización individual de un compuesto de la invención.
Un grupo de ejemplos preferidos de los compuestos individuales de la invención es el siguiente: H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA -NH2; H-H-A¡b-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Hse-GTFTSDYS YLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(hexadecanoil-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA -NH2; H-H-Aib-[3-(4-tiazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSÁ -NH2; H-H-Aib-[3-(3-piridil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)- HDFVEWLLsJ -NH2; H-H-Aib-[3-(2-t¡enil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-[3-(3-t¡enil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; and H-H-Aib-[3-(1 ,2,4-triazol-1-¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA NH2.
Otro grupo de ejemplos preferidos de compuestos individuales de la invención es el siguiente: H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-A¡b-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-[3-(1-p¡razolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWL'LSA -NH2 y H-H-Aib-[3-(2-furil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLsJ -NH2.
Al igual que antes, los compuestos individuales de cada uno de los dos últimos grupos de compuestos constituyen cada uno una realización individual de un compuesto de la invención.
Las composiciones (especialmente las composiciones farmacéuticas) de la invención pueden contener, o unirse a, por ejemplo, mediante interacciones covalentes, hidrófobas y electrostáticas, a un vehículo farmacéutico, un sistema de administración de un fármaco o a un sistema de administración de un fármaco avanzado con el fin de aumentar la estabilidad del compuesto de la invención, para aumentar la biodisponibilidad, aumentar la solubilidad, reducir los efectos adversos, conseguir la cronoterapia bien conocida por los expertos en la técnica o para aumentar el cumplimiento del paciente o cualquier combinación de las mismas. Ejemplos de vehículos, sistemas de administración de fármacos y sistemas de administración de fármacos avanzados incluyen, pero no se limitan a, polímeros, por ejemplo: celulosa y derivados; polisacáridos, por ejemplo, dextrano y derivados; almidón y derivados; poli(alcohol vinílico); polímeros de acrilato y metacirilato; ácido poliláctico y poliglicólico y copolímeros de bloque de los mismos; poliet lenglicoles; proteínas vehículo, por ejemplo, albúmina; geles, por ejemplo, sistemas termogelificantes, por ejemplo, sistemas copoliméricos de bloque bien conocidos por los expertos en la técnica; micelas; liposomas; microesferas; nanopartículas; cristales líquidos y dispersiones de los mismos; fase L2 y dispersiones de la misma bien conocidos por los expertos en la técnica de la conducta de fase en sistemas lípido- agua; micelas poliméricas; emulsiones múltiples, autoemulsionantes, automicroemulsionantes; ciclodextrinas y derivados de los mismos y dendrímeros.
Se han hecho intentos previamente para prolongar la sem Iivida de los compuestos agonistas del receptor doble del glucagón/GLP-1 mediarle derivación con polietilenglicol (PEG) (véase el documento WO2008/101017). Sin embargo, dicha derivación parece ser más eficaz cuando se aplica al extremo C terminal de la molécula en lugar de al núcleo central de la estructura peptídica y la potencia de este tipo de compuestos parece generalmente disminuir en comparación con la de los correspondientes péptidos no modificados.
Se cree que la presencia de residuos de aminoácidos básicos en la posiciones 17 y 18 (siendo ambos residuos Arg en el glucagón nativo) es necesaria para la activación completa del receptor de glucagón (Unson et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 10308-10312). Sin embargo, en el contexto de la presente invención, parece que cuando el residuo de aminoácido de la posición 18 es alanina, la sustitución con un residuo de aminoácido hidrófobo en la posición 17 puede seguir proporcionando aún un compuesto muy potente; esto se aplica incluso en el caso de los compuestos de la invención en los cuales el residuo de aminoácido de la posición 17 sé deriva con un sustituyente lipófilo, de modo tal que dichos compuestos pueden colíservar una elevada potencia en ambos receptores, glucagón y GLP-1 , pero tambjién pueden presentar un perfil farmacocinético significativamente prolongado. Este podría ser el caso cuando se deriva un residuo de lisina de la posición 17, convirtiendp la cadena lateral con amina básica en un grupo amida neutro.
Síntesis de péptidos El componente peptídico de los compuestos de la invención se puede preparar mediante procedimientos de síntesis convencionales, usando sistemas de expresión recombinantes, o mediante cualquier otro procedimiento adecuado. Por lo tanto, los péptidos se pueden sintetizar de diferentes maneras, incluyendo, ¡por ejemplo, procedimientos que comprenden: (a) la síntesis del péptido mediante metodología de fase sólida o fase líquida, o gradualmente o mediante el ensamblaje de péptidos y el aislamiento y purificación del producto final o (b) la expresión de una construcción de un ácido nucleico que codifica para ei péptido en una célula hospedadora y la recuperación del producto de expresión del cultivo de la célula hospedadora o (c) la expresión in vitro sin células de una construcción de ácido nucleico! que codifica el péptido y la recuperación del producto de expresión; o empleando cualquier combinación de procedimientos como en (a), (b) y (c) para obtener fragmentos del péptido, ligando posteriormente los fragmentos para obtener el péptido completo y recuperando el péptido.
Frecuentemente puede ser preferible sintetizar compuestos de la invención mediante síntesis de fase sólida o fase líquida, cuya metodología es bien conocida para las personas con conocimientos comunes en la técnica de la síntesis de péptidos. También se hace referencia a este respecto, por ejemplo, al documento WO 98/11125 y Fields, G.B. et al., 2002, "Principies and practice of solid-phase peptide svnthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition) y los ejemplos proporcionados en los mismos.
Sustituventes lipófilos Una cadena lateral de un residuo de aminoácido en una o varias posiciones de la secuencia (posiciones 17, 20, 24, 27 y/o 28, tal como posición 17) de un compuesto de la invención puede, como ya se ha descrito, estar conjugada con un resto lipófilo Z1, directamente o mediante un grupo Z2 espaciador. Sin adherirse a una teoría en particular, se cree que el sustituyente lipófilo (resto) se une a la albúmina en la unión covalente a una cadena lateral de aminoácidos o al espaciador,! por ejemplo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un átomo de N, un átomo de O o up átomo de S.
Más preferiblemente, la cadena hidrocarbonada está sustituida con un grupo acilo y consiguientemente, la cadena hidrocarbonada puede formar parte de un grupo alcanoílo, por ejemplo, un grupo dodecanoílo, tridecanoílo, 2-butiloctanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo o eicosanoílo.
Como ya se ha mencionado, el sustituyente lipófilo Z1 puede estar conjugado con la cadena lateral del aminoácido en cuestión mediante el espaciador. Z2. Cuando está presente, el espaciador está unido covalentemente (enlazado) al sustituyente lipófilo y a la cadena lateral de aminoácidos, independientemente, mediante una funcionalidad éster, sulfonil éster, tioéster, amida o sulfonamida. Por lo tanto, el espaciador puede comprender dos restos independientemente seleccionados de acilo, sulfonilo, un átomo de N, un átomo de O y un átomo de S. El espaciador Z2 puede consistir en una cadena hidrocarbonada C1-10 lineal, más preferib emente una cadena hidrocarbonada C1-5 lineal. Esta puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-6, alquil C-i-6 amina, hidroxialquilo Ci_6 y alquil Ci_6 carboxilo.
Alternativamente, el espaciador Z2 puede ser, por ejemplo, un [ residuo de cualquier aminoácido natural o no natural. Por ejemplo, el espaciador puede ser un residuo de Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Me, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, a-Glu, ?-Glu (también denominado isoGlu), e-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, ß-Ala (es decir, 3-aminopropanoílo), 4-aminobutanoílo, 5-aminopentanoílo, 6-aminohexanoílo, 7-aminoheptanoílo, 8-aminooctanoílo, 9-aminononJnoílo, 10-aminodecanoílo o 8-amino-3,6-dioxaoctanoílo. En determinadas realizaciones, el espaciador es un residuo de Glu, ?-Glu, e-Lys, ß-Ala (es decir, 3-aminopropanoílo), 4- Glu, de modo similar a una unión amida. Esta combinación de resto lipófilo y espaciador, conjugada con un residuo de Lys, puede designarse abreviadamente como K(hexadecanoil-Y-Glu) [o K(hexadecanoil-isoGlu)], por ej., cuando se presenta en fórmulas de compuestos específicos de la presente invención. Como el resto ?-Glu puede (como ya se ha mencionado) referirse como isoGlu y un grupo hexadecanoílo puede también referirse como grupo palmitoílo, será evidente que la notación (hexadecanoil-y-Glu) es equivalente, entre otros, a las notaciones (isoGlu(Palm)) o (isoGlu(Palmitoyl)), como se usa por ejemplo en el documento PCT/GB2008/004121.
El experto en la materia conocerá perfectamente las técnicas adejcuadas para preparar los compuestos de la invención. Para ejemplos de química adecuada, véase los documentos WO98/08871 , WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32) y Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669). Eficacia La unión de un compuesto a los receptores de GLP-1 o glucagón (glu) puede usarse como una indicación de la actividad agonista, pero en general se prefiere usar un ensayo biológico que mida la señalización intracelular causada por l¡a unión del compuesto al correspondiente receptor. Por ejemplo, la activación del receptor de glucagón por un agonista del glucagón estimulará la formación de AMP cíclico (AMPc) celular. De modo similar, la activación del receptor GLP-1 por un agonista de GLP-1 estimulará la formación de AMPc. Por lo tanto, la producción de AMPc en células adecuadas que expresan uno de estos dos receptores puede usarse para controlar la correspondiente actividad del receptor. El uso de un par de tipos celulares adecuados, uno que expresa el receptor de GLP-1 y el otro que1 expresa el receptor de glucagón, puede usarse, por lo tanto, para determinar la actividad del agonista en ambos tipos de receptor.
El experto en la materia conocerá formatos de ensayo adecuados y a continuación se proporcionan algunos ejemplos. El receptor de GLP-1 /o el receptor de glucagón pueden tener la secuencia de los receptores descrita en los ejemplos. Por ejemplo, los ensayos usan el receptor del glucagón humano (glucagón-R) que tiene el número de acceso principal GL4503947 (NP_000151.1) y/o el receptor del péptido de tipo glucagón tipo 1 humano (GLP-1 R) que tiene el número de acceso principal Gl:166795283 (NP_002053.3). En relación con esto debe entenderse que cuando se hace referencia a las secuencias de proteínas precursoras, los ensayos pueden usar la proteína madura que carece de secuencia señal.
Los valores CE5o se pueden usar como una medida numérica de la potencia agonista en un receptor dado. Un valor CE50 es una medida de la concentración de un compuesto requerida para lograr la mitad de la actividad máxima de ese compuesto en un ensayo particular. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un compuesto que tiene un valor CE50 [GLP-1 R] inferior al valor CE50 [GLP-1 R] del glucagón nativo en un ensayo particular podría considerarse que tiene una potencia mayor en el receptor de GLP-1 que el propio glucagón.
Los compuestos de la invención, como se describe en la presente m'emoria, son generalmente agonistas como mínimo del receptor de GLP-1 , es decir, s n capaces de estimular la formación de AMPc en células que expresan el receptor de GLP-1 (GLP-1 R), mientras que determinados compuestos de la invención sorji agonistas dobles del receptor de glucagón/GLP-1 , es decir, son capaces de estimular la formación de AMPc en células que expresan el receptor de glucagón (glu-R) y en células que expresan el receptor de GLP-1 (GLP-1 R). La estimulación de cada receptor se puede medir en ensayos independientes y hacer la comparación posteriormente. Al comparar el valor CE50 de la actividad en el receptor de glucagón (CE5o [glucagón-R]) con el valor CE50 de la actividad en el receptor de GLP-1 (CE50 [GLP-1 R]) para un compuesto dado, la selectividad (%) relativa por el receptor de glucagón de ese compuesto se puede determinar de la siguiente manera: Selectividad relativa por glu-R = (1/CE50 [glucagón-R]) x 100 % / (1/CE50 [glucagón-R] + 1/CE50 [GLP-1 R]) La selectividad relativa por GLP-1 (%) del compuesto se puede determinar correspondientemente de la siguiente forma: Selectividad relativa por GLP-1 R = (I/CE50 [GLP-1 R]) x 100 % / (1/CE50 [glucagón-R] + 1/CE50 [GLP-1 R]) La selectividad relativa de un compuesto permite comparar directamente su efecto sobre el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón, respectilamente. Por ejemplo, cuanto mayor es la selectividad relativa de GLP-1 de un compuesto dado, más efectivo es ese compuesto en el receptor de GLP-1 comparado co|n el receptor de glucagón.
Usando los ensayos descritos a continuación, se ha determinado la selectividad relativa del GLP-1 respecto al glucagón humano en aproximadamente el 5 %.
Los compuestos de la invención generalmente tienen una selectividad por GLP-1 R relativamente mayor que el glucagón humano. Por lo tanto, para un nivel particular de actividad agonista en el receptor de glucagón (glu-R), los compuestos generalmente presentarán un nivel mayor de actividad agonista en GLP-1 R ( es decir, una mayor potencia en el receptor de GLP-1) que el glucagón. Se entenderá que la potencia absoluta de un compuesto particular en los receptores de glucagón y GLP-1 será mayor a, menor a o aproximadamente igual a la del glucagón nativo, siempre que se logre la selectividad relativa por GLP-1 R adecuada.
Sin embargo, determinados compuestos de la invención pueden teier un valor CE50 [GLP-1 R] inferior al del glucagón humano. Determinados compuestos pueden tener además un valor CE50 [GLP-1 R] inferior que el del glucagón manteniendo un La diabetes comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia como consecuencia de defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos. Los signos agudos de la diabetes incluyen producción excesiva de orina con la consiguiente sed compensatoria y el aumento de toma de líquidos, visión borrosa, pérdida de peso inexplicada, letargía y cambios en el metabolismo energético. La hiperglucemia crónica de la diabetes está asociada al daño a largo plazo y a la disfunción y fallo de diversos órganos, especialmente los ojos, ríñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos. La diabetes se clasifica como diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2 y diabetes gestacional en función de las características patogénicas.
La diabetes tipo 1 representa aproximadamente del 5-10 % de todos los casos de diabetes y se cree que está causada por la destrucción autoinmunítaria de las células ß pancreáticas secretoras de insulina.
La diabetes tipo 2 representa aproximadamente del 90 al 95 % de os casos de diabetes y es el resultado de un complejo conjunto de trastornos metabólicos. La diabetes tipo 2 es la consecuencia de la producción endógena de insulina que resulta insuficiente para mantener las concentraciones plasmáticas de glucosa por debajo de los umbrales diagnósticos.
La diabetes gestacional se refiere al grado de intolerancia a la glucosa identificada durante el embarazo.
La pre-diabetes incluye alteración de la glucosa en ayunas y alteración de la tolerancia a la glucosa y se refiere a aquellos estados que se producen cuando las concentraciones de glucosa están elevadas, aunque siguen estando por debajo de las concentraciones establecidas para el diagnóstico clínico de la diabetes.
Un gran porcentaje de las personas con diabetes tipo 2 y pre-diabetes tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad debido a la elevada prevalencia de factores de riesgo metabólicos adicionales, incluida obesidad abdominal (exceso de tejido graso alrededor de los órganos internos abdominales), dislipidemia aterogénica (trastornos de las grasas de la sangre, incluyendo niveles elevados de triglicéridos, niveles de colesterol HDL bajo y/o niveles de colesterol LDL altos, que promueven la acumulación de placa en las paredes arteriales), presión arterial elevada (hipertensión), estados protrombóticos (por ej., niveles elevados de fibrinógeno o del inhibidor del activador de plasminógeno 1 en la sangre) y estados proinflamatorios (por ej., niveles elevados de la proteína C reactiva en la sangre).
Por el contrario, la obesidad confiere un riesgo aumentado de desarrollar pre-diabetes, diabetes tipo 2, así como, por ej., determinados tipos de cJncer, apnea obstructiva del sueño y enfermedad de la vesícula biliar.
La dislipidemia está asociada a un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Unos niveles elevados de lipoproteína de alta densidad (HDL) tienen importancia clínica, ya que existe una correlación inversa entre las concentraciones plasmáticas de HDL y riesgo de enfermedad aterosclerótica. La mayor parte del colesterol almacenado en placas ateroscleróticas se origina a partir de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y, por consiguiente, niveles elevados de LDL están estrechamente asociados a la aterosclerosis. La relación DDL DL es un indicador del riesgo clínico de aterosclerosis y de aterosclerosis coronaria, en particular.
Sin pretender adherirse a una teoría en particular, se cree que los compuestos de la invención que actúan como agonistas dobles del receptor de glucagón/GLP-1 pueden combinar el efecto fisiológico del glucagón, por ej., sobre el metabolismo de las grasas, con el efecto fisiológico del GLP-1 , por ej., sobre los niveles de glucosa en sangre y la ingesta de alimentos. Estos, por consiguiente, pueden actuar para acelerar la eliminación del exceso de tejido adiposo, inducir la pérdida de peso mantenida y mejorar el control glucémico. Los agonistas dobles del receptor de glucagón/GLP-1 pueden actuar también para reducir los factores de riesgo cardiovasculares, tales como niveles elevados de colesterol y de LDL-colesterol.
Los compuestos de la presente invención pueden, por consiguiente, tener valor como agentes farmacéuticos para prevenir el aumento de peso, promover la pérdida de peso, reducir el exceso de peso corporal o tratar la obesidad (por ej., mediante el control del apetito, alimentación, ingesta de alimentos, ingesta de calor as y/o gasto energético), incluyendo obesidad mórbida, así como para tratar enfermedades asociadas y trastornos de salud, incluyendo, pero sin limitarse a, inflamación asociada a obesidad, enfermedad de la vesícula biliar asociada a obesidad y apnea del sueño inducida por obesidad. Los compuestos de la invención pueden ser también útiles para el tratamiento de la resistencia a la insulina, into erancia a la glucosa, pre-diabetes, aumento de la glucosa en ayunas, diabetes tipo 2, hipertensión, dislipidemia (o una combinación de estos factores de riesgo metabólico), aterosclerosis, arteriosclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica e ictus. Todos estos son trastornos que pueden estar asociados a la obesidad. Sin embargo, los efectos de los compuestos de la invención sobre estos trastornos pueden estar mediados totalmente o en parte mediante un efecto sobre el peso corporal, o pueden ser independientes de los mismos.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular como composiciones farmacéuticas, adecuadas para el almacenamiento o destinadas a la administración esencialmente inmediata y generalmente comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de la vía de administración, del sujeto (humano o animal) a tratar y de las características físicas del sujeto en cuestión. Estos factores y su relación para determinar una cantidad terapéuticamente eficaz son bien conocidos pJr los expertos en la técnica médica. La cantidad en cuestión y el procedimiento de administración se pueden adaptar para lograr una eficacia óptima y puede depender de dichos factores como el peso, la dieta, la posible medicación concurrente y otros factores bien conocidos por los expertos en la técnica médica. Las dosis y las pJsologías más apropiadas para uso humano pueden determinarse dependiendo de los resultados obtenidos en el contexto de la presente invención y se pueden confinjnar mediante ensayos clínicos adecuadamente diseñados.
Un protocolo de dosis y tratamiento eficaz se puede determi†ar mediante medios convencionales, comenzando con una dosis baja en animales de laboratorio y aumentando a continuación la dosis, controlando los efectos y variando sistemáticamente el régimen de administración. El médico deberá tomar en consideración numerosos factores a la hora de determinar una dosis óptima para un sujeto dado. Dichas consideraciones son conocidas por el experto en. la materia.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera de los vehículos o diluyentes farmacéuticos convencionales, como los us dos en las formulaciones adecuadas para la administración oral, rectal, nasal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica y transdérmica). Vehículos farmacéuticamente aceptables para el uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro editJ 1985). Por ejemplo, se puede usar solución salina estéril o solución salina con tarhpón fosfato (PBS) a pH ligeramente ácido o fisiológico. Entre los agentes tamponantes del pH adecuados están fosfatos, citrato, acetato, tris-hidroximetil-aminometano (TRIS), ácido N-Tris(hidroximetil)metil-3-aminopropano-sulfónico (TAPS), bicarbonato de amonio, dietanolamina, histidina (la cual es frecuentemente un tampón preferido), arginina, Usina y acetato, así como mezclas de los mismos. La expresión abarca además cualquier agente citado en la Farmacopea de los EEUU para su uso en animales o seres humanos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en el contexto de la invención generalmente se refiere a una sal, tal como una sal de adición de ácido o una sal básica. Ejemplos de sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales clorhidrato, sales citrato, sales acetato y sales trifluoroacetato. Ejemplos de sales básicas incluyen sales donde el catión se selecciona de iones de metal alcalino , tales como sodio y potasio, iones de metal alcalinotérreo, tales como calcio, así como iones amonio sustituidos, por ej., del tipo NR(R')3, donde R y R designan independientemente alquilo d-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Reminqton's Pharmaceutical Sciences ,17a edición. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 y ediciones más recientes y en la Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology.
El término "tratamiento" como se emplea en el contexto de la invención se refiere a un enfoque para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. A los fines de la presente invención, resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución del alcance de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento de) del estado de la enfermedad, retraso o enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, mejoría o paliación del estado de la enfermedad y remisión (bien sea parcial o total), independientemente de si es detectable o no detectable. "Tratamiento" puede referirse también a la prolongación de la supervivencia comparado con la supervivencia esperada en ausencia de tratamiento. "Tratamiento" es una intervención realizada con la intención de prevenir el desarrollo de, o alterar la patología de un trastorno. Por consiguiente "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas. Aquellos con necesidad de tratamiento incluyen aquellos quje padecen el trastorno, así como aquellos en los cuales se evita el desarrollo del trastorno. "Tratamiento" también puede indicar la inhibición o la reducción de un ajmento de la patología o de los síntomas (por ej., aumento de peso o hiperglucemia1) comparado con la ausencia de tratamiento y no necesariamente implica el cese completo del correspondiente trastorno.
Una composición farmacéutica de la invención se puede preparjar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y puede, por ej., estar en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la composición está dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación en cuestión (por ejemplo, comprimidos, cápsulas o polvos envasados en viales o ampollas). En determinadas realizaciones, una forma envasada puede incluir un texto o prospecto con las instrucciones de uso. La forma farmacéutica unitaria puede ser también una cápsula, sobre o comprimido o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas. Esta se puede proporcionar en forma inyectable de dosis única, por ejemplo, en la forma de una pluma. Las composiciones se pueden formular para cualquier ruta adecuada y medio de administración. Los modos subcutáneo o transdérmico de administración pueden estar entre las rutas de administración adecuadas para los compuestos de la invención.
Tratamiento de combinación La referencia en lo sucesivo a un compuesto de la invención también se extiende a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, asi como a una composición que comprende más de un compuesto diferente de la invención.
Un compuesto de la invención se puede administrar como parte de un tratamiento de combinación junto con uno o más de otros agentes, por ej., agentes útiles para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia o hipertensión. En dichos casos, los principios activos [es decir, el compuesto(s) de laj invención y otro(s) agente(s)] se pueden administrar conjuntamente o separadamente, como constituyentes de una y la misma formulación farmacéutica o como formulaciones farmacéuticas separadas.
Por lo tanto, un compuesto de la invención (o una sal del mismo) se puede usar en combinación con un agente antidiabético conocido, incluyendo, pero sin limitarse a, metformina, una sulfonilurea, una glinida, un inhibidor de la dipeptidiheptidasa IV (DPP-IV), una glitazona o insulina. En una realización preferida, el cormuesto de la invención o una sal del mismo se usa en combinación con insulina, un inhibidor de la DPP-IV, una sulfonilurea o metformina, particularmente una su fonilurea o metformina, para lograr un control glucémico adecuado. En una real zación más preferida, el compuesto de la invención o una sal del mismo se usa en combinación con una metformina, una sulfonilurea, insulina o un análogo de insulinaj para lograr un control glucémico adecuado. Ejemplos de análogos de insulina incluyen, pero no se limitan a Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actrapr ane™ HM, Levemir™ y Apidra™.
Un compuesto de la invención o una sal del mismo se puede usar además en combinación con un agente antiobesidad conocido, incluyendo, pero sin limitarse a, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), un péptido YY o Un compuesto de la invención o una sal del mismo se puede usar además en combinación con a un agente anti-dislipidémico conocido, incluyendo, pero sin limitarse a, una estatina, un fibrato, una niacina o un inhibidor de la absorción de colesterol.
PROCEDIMIENTOS Las abreviaturas empleadas son las siguientes: ivDde: 1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexildieno)3-metil-butilo Dde: 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexildieno)-etilo DCM: diclorometano DMF: ty/V-dimetilformamida DIPEA: diisopropiletilamina EtOH: etanol EÍ2O: éter dietílico HATU: /V-óxido de hexafluorofosfato de /V-[(d¡metilamino)-1/- -1 ,2,3-¦triazol[4,5- b]piridin-1-ilmetilen]-/V-metilmetanaminio IBMX: 3-isobutil-1-metilxantina MeCN: acetonitrilo NMP: /V-metilpirrolidona I 44 TFA: ácido trifluoroaético TIS: triisopropilsilano Síntesis general de análogos de glucagón La síntesis de péptidos en fase sólida se realizó en un sintetizadojr de péptidos CEM Liberty usando la química convencional de Fmoc. Se hinchó una resina TentaGel S Ram (1 g; 0,25 mmol/g) en NMP (10 mi) antes de su uso se transfirió entre un tubo y un vaso de reacción usando DCM y NMP.
Acoplamiento: Se añadió a la resina un aminoácido Fmoc en NMP/DMF/DCM (1 : 1:1 ; 0,2 M; 5 mi) en una unidad de microondas CEM Discover junto con HATU/NMP ;0,5 M; 2 mi) y DIPEA/NMP (2,0 M; 1 mi). La mezcla de acoplamiento se calentó hasta 75 °C durante 5 min burbujeando nitrógeno a través de la muestra. La resina se lavó a continuación con NMP (4 x 10 mi).
Desprotección: Se añadió a la resina piperidina/NMP (20 %; 10 mi) para la desprotécción inicial y la mezcla se calentó mediante microondas (30 sec; 40 °C). El vaso de| reacción se drenó y se añadió una segunda porción de piperidina/NMP (20 %; 10 mi) y se calentó (75 °C; 3 min.) de nuevo. A continuación, la resina se lavó con NMP (6 x jo mi).
Derivación de la cadena lateral del aminoácido X (acilación, con un espaciador Z2 del tipo aminoácido): Se introduce Fmoc-Lys(ivDde)-OH [o Fmoc-Lys(Dde)-OH] u otro Fmoc-aminoácido X con un grupo protector de la cadena lateral en la posición de la acilación. El N terminal de la estructura peptídica se protege a continuación con Boc usando B0C2O o alternativamente usando un aminoácido protegido con Boc en el último acoplamiento. Aunque el péptido sigue unido a la resina, el grupo protector de la cadena lateral ortogonal se escinde selectivamente usando hidrato de hidrazina recién preparado (2-4 %) en NMP durante 2 x 15 min. La cadena lateral desprotegida se acopla primero con Fmoc-Glu-OtBu u otro aminoácido espaciador protegido, el cual se desprotege a continuación con piperidina y se acetila con un resto lipófilo usando la metodología de acoplamiento de péptidos, como se ha descrito anteriormente.
Escisión: La resina se lavó con EtOH (3 x 10 mi) y Et2O (3 x 10 mi) y sé secó hasta constancia de peso a temperatura ambiente (ta.). El péptido en bruto se escindió de la resina mediante tratamiento con TFA/TIS/agua (95/2,5/2,5; 40 mi, 2 h; ta.). La mayor parte del TFA se eliminó a presión reducida y el péptido en bruto se precipitó y se lavó tres veces con éter dietílico y se secó hasta constancia | de peso a temperatura ambiente.
Purificación mediante HPLC del péptido en bruto: El péptido en bruto se purificó hasta más del 90 % mediante HPLC en fase inversa preparativa usando una estación de trabajo VISION de PerSeptive Biosystems VISION equipado con una columna C-18 (5 cm; 10 pm) y un colector de fracciones, que funciona a 35 ml/min con un gradiente de tampón A (TFA 0,1 % ac) y tampón B (TFA 0,1 %, MeCN 90 %, ac). Las fracciones se analizaron mediante HPLC analítica y MS y las correspondientes fracciones se combinaron y se liofilizaron. El producto final se caracterizó mediante HPLC y MS.
Generación de líneas celulares que expresan el receptor de qlucaqón humano y el receptor de GLP-1 , respectivamente Se clonó el ADNc codificante del receptor de glucagón humano (glucagón-R) (número de acceso principal P47871) o el receptor de péptido de tipo glucagón tipo 1 humano (GLP-1 R) (número de acceso principal P43220) a partir de clones de ADNc BC 104854 (MGC:132514/IMAGE:8143857) BC112126 (MGC:138331/IMAGE:8327594), respectivamente. El ADNc que codifica el glucagón-R o el GLP-1R se amplificó mediante PCR usando cebadores que codifican para sitios de restricción terminales para la subclonación. Los cebadores en el extremo 5' codificaban adicionalmente una secuencia de consenso Kozak cercana para garantizar una traducción eficiente. La fidelidad del ADN que codifica para el glucagón-R y el GLP-1R se confirmó mediante la secuenciación dll ADN. Los productos de PCR que codifican para el glucagón-R o el GLP-1 R se subclonaron en un vector de expresión en mamíferos que contiene un marcador de lesistencia a neomicina (G418).
Los vectores de expresión en mamíferos que codificaron el glucagón-R o el GLP-1R se transfectaron en células HEK293 mediante un procedimientcj estándar de transfeccion con fosfato de calcio. Las células se sembraron 48 h después de la transfeccion para clonación por dilución limitada y se seleccionaron con 1 mg/ml de G418 en el medio de cultivo. Tres semanas más tarde, se escogieron 12 colonias supervivientes de células que expresan glucagón-R y células que expresan GLP-1 R, se propagaron y se ensayaron en los ensayos de eficacia de glucagón-jR y GLP-1R como se describe a continuación. Para la determinación del perfil del compuesto se eligió un clon que expresaba el glucagón-R y un clon que expresaba el GLP-1 R.
Ensayos de eficacia del receptor de glucagón y del receptor de GLP-1 Se sembraron células HEK293 que expresan el glucagón-R o el GLP-1 R humanos en una cantidad de 40.000 células por pocilio en placas de microvaloración de 96 pocilios recubiertos con poli-L-lisina 0,01 % y se hicieron crecer durante 1 día en cultivo en 100 µ? de medio de crecimiento. El día del análisis, medio de crecimiento se eliminó y las células se lavaron una vez con 200 µ? de tampón Tyrode. Las células se incubaron en 100 µ? de tampón Tyrode que contiene concentraciones crecientes del péptido de ensayo (compuesto de la invención), IBMX 100 µ? y glucosa 6 mM durante 15 min a 37°C. La reacción se detuvo por la adición de 25 µ? de HCI 0,5 M y se incubó en hielo durante 60 min. El contenido de AMPc se estimó usando el kit de ensayo del AMPc FlashPlate™ de Perkin-Elmer. Ja CE50 y las eficacias relativas comparado con los compuestos de referencia (glucajgón y GLP-1 ) se estimaron mediante ajuste de la curva asistida por ordenador.
RESULTADOS Ejemplo 1 : Eficacia en los receptores de GLP-1 y glucagón La eficacia de los compuestos de la invención se estimó exponjendo células que expresan el glucagón-R y el GLP-1 R humanos a los compuestos citados en la Tabla 1 siguiente a concentraciones crecientes y determinando el AMPc formado, como se describe en la sección PROCEDIMIENTOS anterior.
En la Tabla 1 se muestran los resultados CE50 para los compuestos, junto con los correspondientes valores para el glucagón y el GLP-1 humanos como compuestos de referencia: Tabla 1. Eficacia (CE50) de los compuestos de la invención en los receptores de GLP-1 y glucagón j aNueva determinación respecto al valor determinado anteriormente de 23 ' bNueva determinación respecto al valor determinado anteriormente de 3,0. cNueva determinación respecto al valor determinado anteriormente de 0,89.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula: R1-Z-R2 en la que R es H, alquilo C1-4, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo; R2 es OH o NH2 y Z es un péptido que tiene la fórmula I: His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala (i); en la que X2 es Aib, Ser o Gly; X3 es Gln, Glu, Gly, His, Phe, Leu, Trp, Tyr, Val, Arg, Ala, Ser, lie, Pro, hjph, Hse, Cit, 1-Nal o 3-(heterociclil)alanina; X4 es Gly, Ala, D-Ala, Val, Aib, Leu, D-Leu, Pro, Glu, Phe, D-Phe, Arg o liys; X15 es Asp o Glu; X17 es Arg o X; X20 es Arg, His o X; X21 es Asp o Glu; X24 es Ala o X; X27 es Leu o X; X28 es Arg o X; en la que cada residuo X se selecciona independientemente del grupo que consiste en Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr y Orn; y en la que la cadena lateral de al menos un residuo de aminoácido X está opcionalmente conjugado con un sustituyente lipófilo que tiene la fórmula: (i) Z , en la que Z1 es un resto lipófilo conjugado directamente con la cadena lateral de X o (ii) Z1Z2, en la que Z1 es un resto lipófilo, Z2 es un espaciador y Z1 es(tá conjugado con la cadena lateral de X a través de Z2; con la condición de que si X3 es Gln, entonces X4 no es Gly. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más de dichos residuos X se seleccionan independiente Jente de Lys, Glu, Dbu, Dpr y Orn. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque: X17 se selecciona de Lys y Cys; X20 se selecciona de His, Lys, Arg y Cys; X24 se selecciona de Lys, Glu y Ala; X27 se selecciona de Leu y Lys; y/o X28 se selecciona de Ser, Arg y Lys. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho péptido de fórmula I incluye una o más de las siguientes combinaciones de residuos: X2 es Aib y X17 es Lys; X2 es Aib y X17 es Cys; X2 es Aib y X20 es Cys; X2 es Aib y X28 es Lys; X17 es Lys y X20 es Lys; X17 es Lys y X21 es Asp; X17 es Lys y X24 es Glu; X17 es Lys y X27 es Leu; X17 es Lys y X27 es Lys; X17 es Lys y X28 es Ser; X17 es Lys y X28 es Arg; X20 es Lys y X27 es Leu; X21 es Asp y X27 es Leu; X17 es Lys, X24 es Glu y X28 es Arg; X17 es Lys, X24 es Glu y X28 es Lys; X17 es Lys, X27 es Leu y X28 es Ser; X17 es Lys, X27 es Leu y X28 es Arg; X20 es Lys, X24 es Glu y X27 es Leu; X20 es Lys, X27 es Leu y X28 es Ser; X20 es Lys, X27 es Leu y X28 es Arg; X17 es Lys, X20 es His, X24 es Glu y X28 es Ser; X17 es Lys, X20 es Lys, X24 es Glu y X27 es Leu o X17 es Cys, X20 es Lys, X24 es Glu y X27 es Leu. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho péptido de fórmula I contiene sólo un residuo de aminoácido X. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho péptido de fórmula I contiene sólo un residuo Lys, sólo un residuo Cys o sólo un residuo Glu y en el que dicho sustituyente lipófilo está conjugado con ese residuo. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la secuencia peptídica de fórmula I comprende uno o más puentes intramoleculares. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque dicho puente intramolecular está formado entre las cadenas laterales de residuos de aminoácido los cuales están separados por tres aminoácidos en la secuencia de aminoácidos lineal de fórmula I. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque dicho puente intramolecular está formado entre las cadenas laterales de los pares de residuos de aminoácido 17 y 21 , 20 y 24 ó 24 y 28. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque dicho puente intramolecular es un puente salino o un anillo lactama. 11. El compuesto de conformdiad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque el puente intramolecular implica un par de residuos en el que: X17 es Arg y X21 es Glu; 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho péptido de fórmula I tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA¡ H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA H-Aib-Q KTFTS D YS KYLDS KAAH DFVEWLLSA H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA; H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA; H-Aib-1 Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(2-furil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-tiazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-piridil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-piridil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(2-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(1-p¡razolil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; y H-Aib-[3-(1 ,2,4-triazol-1-il)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque dicho péptido de fórmula I tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q LTFTS DYSKYLDS KAAH D FVEWLLSA; j H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA; H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA; H-Aib-[3-(2-furil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-tiazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-pindil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(2-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; H-A¡b-[3-(1-pirazolil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; y H-Aib-[3-(1 ,2,4-triazol-1-il)alann]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho péptido de fórmula I tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-QLTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA¡ H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLl|SA; H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA H-A¡b-C¡t-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(hexadecanoil-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA; H-Aib-[3-(2-furil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(4-tiazol¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAH D FVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-pir¡dil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAH D FVEWLLSA; H-Aib-[3-(2-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)- AAHDFVEWLLSA; H-Aib-[3-(3-t¡enil)alanil]-GTFTSDYS YLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; H-A¡b-[3-(1-pirazolil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA; y H-Aib-[3-(1 ,2,4-tr¡a2ol-1-¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-lilH2; H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-r lH2; H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA-r|lH2; H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA-NH2; H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA|NH2; H-H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-A¡b-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLlJSA-NH2; H-H-A¡b-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEwl_LSA-NH2; H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(hexadecanoil-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA{NH2, H-H-A¡b-[3-(2-furil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-A¡b-[3-(4-tiazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-[3-(3-pirid¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-A¡b-[3-(2-tienil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAH DFVEWLLSA-N H2 ; H-H-Aib-[3-(3-tienil)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-A¡b-[3-(1-pirazol¡l)alan¡l]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu) AAH D FVEWLLSA-N H2; y H-H-Aib-[3-(1 ,2,4-triazol-1-¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu) AAH DFVEWLLSA-N H2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X3 se selecciona entre Gln, His, lie, Tyr, Pro, Hse, 3-(4-tiazoli )alanil, 3-(3-piridil)alanil, 3-(2-tienil)alanil, 3-(3-tienil)alanil y 3-(1 ,2,4-triazol-1-il)alanil. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque X4 se selecciona entre Gly, D-Ala, D-Leu y D-Phe. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X3 se selecciona entre Glu, Gly, Leu, Val, Ala, Ser, Cit, 3-(2-furili)alanil y 3-(1-pirazolil)alanil. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque X4 es Gly. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación! 19 ó 20, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA|-NH2; H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-fjlH2; H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(hexadecano¡l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA NH2; H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA NH2; H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA [NH2; H-H-Aib-Q-DAIa-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(hexadecanoil-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA -NH2; H-H-Aib-[3-(4-tiazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-[3-(3-piridil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAH D F VEWLLSA -NH2; H-H-Aib-[3-(2-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA -NH2; H-H-Aib-[3-(3-tienil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)- AAHDFVEWLLSA -NH2; y H-H-Aib-[3-(1 ,2,4-triazol-1-¡l)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡áoGlu)-AAH DFVEWLLSA -NH2. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-N^2; H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA NH2; H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-¡soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; H-H-Aib-[3-(1-pirazolil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu) AAH DFVEWLLSA-N H2 ; y H-H-Aib-[3-(2-furil)alanil]-GTFTSDYSKYLDSK(hexadecanoil-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2. 25. Una composición farmacéutica, caracterizada poque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para su uso en un procedimiento de tratamiento médico. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para su uso en prevenir el aumento de peso o promover la pérdida de peso en un sujeto que lo necesite. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivind caciones 1 a 24, para su uso en un procedimiento para mejorar las concentraciones de glucosa circulante, la tolerancia a la glucosa y/o las concentraciones de colesterol circulante, reducir las concentraciones de LDL circulante y/o aumentar la relación HDL/LDL. 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno causado o caracterizado por un exceso de peso corporal, por ej., el tratam ento y/o la prevención de obesidad, obesidad mórbida, inflamación asociada a a obesidad, enfermedad de la vesícula biliar asociada a la obesidad, apnea del sueño inducida por la obesidad, síndrome metabólico, p red ¡abetes, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 , hipertensión, [dislipidemia aterogénica, aterosclerosis, arteriesclerosis, cardiopatia coronaria, | arteriopatía periférica, ictus o enfermedad microvascular. 30. El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para prevenir el aumento de peso o promover la pérdida de peso en un sujeto que lo necesita. 31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en un procedimiento para mejorar las concentrjaciones de glucosa circulante, la tolerancia á la glucosa y/o las concentraciones de colesterol circulante, para reducir las concentraciones de LDL circulante y/o aumentar la relación HDL/LDL en un sujeto que lo necesita. 32. El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno causado o caracterizado por un exceso de peso corporal, por ej., el tratamiento y/o la prevención de obesidad, obesidad mórbida, inflamación asociada a la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar asociada a la obesidad, apnea del sueño inducida por la obesidad, prediabetes, resistencia a la insulina, intolerancia e la glucosa, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 , hipertensión, dislipidemia aterogénica, aterosclerosis, arteriesclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica, ictus o enfermedad microvascular en un sujeto que lo necesite. 33. El compuesto, uso o procedimiento como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, caracterizado porque dicho compuesto se administra como parte de un tratamiento de combinación junto con un agente para el tratamiento de diabetes, obesidad, dislipidemia o hipertensión. 34. El compuesto, uso o procedimiento como el que se reclama en la reivindicación 33, caracterizado porque dicho agente para el tratamiento de la diabetes es metformina, una sulfonilurea, una glinida, un inhibidor de la DPP-IV, una glitazona, insulina o un análogo de la insulina. 35. El compuesto, uso o procedimiento como el que se reclama en la reivindicación 33, caracterizado porque dicho agente para el tratamiento de la obesidad es agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 , péptido YY o un análogo del mismo, un antagonista del receptor de cannabinoide 1, un inhibidor de la lipasa, un agonista del receptor de melanocortina 4 o un antagonista del receptor de hormona concentradora de melanina 1. 36. El compuesto, uso o procedimiento como el que se reclama en la reivindicación 33, caracterizado porque dicho agente para el tratamiento de la hipertensión es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un bloqueador del receptor de angiotensina II, un diurético, un betabloqleador o un bloqueador del canal de calcio. 37. El compuesto, uso o procedimiento como el que se rec ama en la reivindicación 33, caracterizado porque dicho agente para el tratamiento de la dislipidemia es una estatina, un fibrato, una niacina o un inhibidor de la absorción de colesterol.
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