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MX2012014793A - Procesos novedosos para la preparacion de derivados de fenilciclopropilamina y uso de los mismos para preparar ticagrelor. - Google Patents

Procesos novedosos para la preparacion de derivados de fenilciclopropilamina y uso de los mismos para preparar ticagrelor.

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Publication number
MX2012014793A
MX2012014793A MX2012014793A MX2012014793A MX2012014793A MX 2012014793 A MX2012014793 A MX 2012014793A MX 2012014793 A MX2012014793 A MX 2012014793A MX 2012014793 A MX2012014793 A MX 2012014793A MX 2012014793 A MX2012014793 A MX 2012014793A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
acid
compound
stereochemically isomeric
group
Prior art date
Application number
MX2012014793A
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English (en)
Inventor
Anil Shahaji Khile
Vignesh Nair
Nikhil Trivedi
Nitin Sharadchandra Pradhan
Original Assignee
Actavis Group Ptc Ehf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actavis Group Ptc Ehf filed Critical Actavis Group Ptc Ehf
Publication of MX2012014793A publication Critical patent/MX2012014793A/es

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Abstract

En la presente se proveen procesos novedosos para la preparación de derivados de fenilciclopropilamina, que son intermediarios útiles en la preparación de compuestos de triazolo-[4,5-d]pirimidi na. En particular, en la presente se proveen procesos novedosos comercialmente viables e industrialmente ventajosos para la preparación de un intermediario de ticagrelor sustancialmente puro, trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina. Además, en la presente se proveen sales ácidas de adición novedosas de trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina, y proceso para su preparación. El intermediario y sus sales ácidas de adición son útiles para preparar ticagrelor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un alto rendimiento y pureza.

Description

PROCESOS NOVEDOSOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE FE NI LCICLOPROPI LAMINA Y USO DE LOS MISMOS PARA PREPARAR TIC AGRELOR REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad a las solicitudes provisionales de India Nos. 1841/CHE/2010, presentada el 30 de junio de 2010; y 2043/CHE/2010, presentada el 19 de julio de 2010; que se incorporan a la presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se refiere a procesos novedosos para la preparación de derivados de fenilciclopropilamina, que son intermediarios útiles en la preparación de compuestos de triazolo[4,5-d]pir¡midina. La presente descripción en particular se refiere a procesos novedosos, comercialmente viables e industrialmente ventajosos para la preparación de un intermediario de ticagrelor sustancialmente puro, trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina. La presente descripción además se refiere a sales ácidas de adición novedosas de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina, y proceso para su preparación. El intermediario y sus sales ácidas de adición son útiles para preparar ticagrelor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en alto rendimiento y pureza.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las patentes de E.U.A. Nos. 6,251,910 y 6,525,060 describen un variedad de derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados, y métodos de uso de los mismos. Estos compuestos actúan como antagonistas receptores ?2t (P2YADP O P2Tac) y son indicados para usarse en terapia como inhibidores de activación de plaqueta, agregación y desgranulación, promotores de desagregación de plaqueta, y agentes anti-trombóticos. Entre ellos, Ticagrelor, [1S-(1a,2a,3p(1S*,2R*),5p]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1 ,2-diol, actúa como un inhibidor de absorción de adenosina, un inhibidor de agregación de plaqueta, un antagonista purinoceptor P2Y12, y un inhibidor de coagulación. Se indica para el tratamiento de trombosis, angina, enfermedades de corazón isquémico, y enfermedades de arteria coronaria. Ticagrelor es representado por la siguiente fórmula estructural I: Ticagrelor es el primer antagonista receptor de difosfato de adenosina oral reversiblemente de unión (ADP) y es químicamente distinto de compuestos de tienopiridina como clopidogrel. Inhibe selectivamente P2Y12, un receptor diana clave para ADP. El bloqueo de receptor de ADP inhibe la acción de plaquetas en la sangre, reduciendo casos trombóticos recurrentes. El fármaco ha mostrado una eficacia primaria estadísticamente significativa contra el clopidogrel (Plavix) ampliamente prescrito en la prevención de casos cardiovasculares (CV) incluyendo infarto al miocardio (ataques al corazón), embolia, y muerte cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo (ACS).
Varios procesos para la preparación de compuestos de ciclopentano de triazolo[4,5-d]pirimidina farmacéuticamente activos, de preferencia ticagrelor, sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 6,251,910; 6,525,060; 6,974,868; 7,067,663; 7,122,695 y 7,250,419; solicitudes de patente de E.U.A. Nos. 2007/0265282, 2008/0132719 y 2008/0214812; patentes europeas Nos. EP0996621 y EP1135391; y publicaciones de PCT Nos. WO2008/018823 y WO2010/030224.
Uno de los intermediarios útiles en la síntesis de compuestos de ciclopentano de triazolo[4,5-d]pirimidina farmacéuticamente activos es el derivado de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I; preferiblemente, el átomo de halógeno es F.
En la preparación de ticagrelor, trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-ciclopropilamina de la fórmula lia: es un intermediario clave.
De acuerdo con la patente de E.U.A. No. 6,251,910 (en lo sucesivo referida como la patente '910), los derivados de fenilciclo-propilamina sustituida de la fórmula II son preparados por un proceso como se ilustra en el esquema 1: Esquema 1 El proceso para la preparación de derivados de feni Iciclopropil- sustituida descrito en la patente '910 involucra el uso de materiales peligrosos y explosivos como hidruro de sodio, diazometano y azida de sodio. El proceso también involucra el uso de auxiliar de sultam quiral muy costoso. Además, los rendimientos de derivados de fenilciclopropilamina sustituida obtenidos son bajos a moderados, y el proceso involucra purificaciones de cromatografía de columna.
Los métodos que involucran purificaciones cromatográficas de columna por lo general son indeseables para operaciones a escala grande, así haciendo al proceso comercialmente inviable. El uso de reactivos explosivos como hidruro de sodio, diazometano y azida de sodio no es aconsejable, debido a las dificultades de manejo, para operaciones de ampliación.
La patente de E.U.A. No. 7,122,695 (en lo sucesivo referida como la patente '695) describe un proceso para la preparación de derivados de fenilciclopropilamina sustituida, específicamente trans- ( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina y su sal de mandelato.
La síntesis es ilustrada en el esquema 2: Esquema De acuerdo con la patente '695, se prepara la trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-d¡fluorofenil)ciclopropilam¡na al hacer reaccionar 3,4-difluoro-benzaldehído con ácido malónico en presencia de piridina y piperidina para producir ácido (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico, seguido por la reacción con cloruro de tionilo en presencia de piridina en tolueno para producir cloruro de (E)-3-(3,4-dif luorofenil)-2-propenoilo, que entonces se hace reaccionar con L-mentol en presencia de piridina en tolueno para producir (E)-3-(3,4-difluoro-fenil)-2-propenoato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexilo. El (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoato de ( 1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo entonces se hace reaccionar con metilida de dimetil- sulfoxonio en presencia de hidróxido de sodio y yoduro de sodio en dimetilsulfóxido para producir una solución que contiene trans-2-( 3,4-difluorofe ni l)ciclopropa noca rboxi lato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo, seguido por la separación diaestereomérica para producir trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-met¡lciclohexilo. El compuesto de éster se hidroliza con hidróxido de sodio en etanol, seguido por la acidificación con ácido clorhídrico para producir ácido trans-(1 R.2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxílico, seguido por reacción con cloruro de tionilo en presencia de piridina en tolueno para producir cloruro de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbon¡lo, que entonces se hace reaccionar con azida de sodio en presencia de bromuro de tetrabutilamonio y carbonato de sodio en tolueno para producir una masa de reacción que contiene azida de trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo. El compuesto de azida entonces se agrega a tolueno al agitar a 100°C, seguido por tratamiento con ácido/base para producir trans-(1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina, que entonces se convierte en su sal de mandelato por reacción con ácido R-(-)-mandélico en acetato de etilo.
El proceso descrito en la patente '695 es largo así resultando en un rendimiento de producto pobre. El proceso también involucra el uso de materiales peligrosos como piridina y azida de sodio.
La solicitud de patente de E.U.A. No. 2008/0132719 (en lo sucesivo referida como la solicitud '719) describe un proceso para la preparación de amina de (1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropano. La ruta sintética es ilustrada en el esquema 3: Esquema De acuerdo con la solicitud '719, la amina de (1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropano es preparada al hacer reaccionar 1,2-difluorobenceno con cloruro de cloroacetilo en presencia de tricloruro de aluminio para producir 2-cloro-1 -(3,4-diflorofenil)-etanona, seguido por la reacción con borano de trimetoxi y S-difenil-prolinol en tolueno para producir 2-cloro-(1 S)-(3,4-difluorofenil)-etanol, que entonces se hace reaccionar con fosfonoacetato de trietilo en presencia de hidruro de sodio en tolueno para producir carboxilato de etilo (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilo. El compuesto de éster entonces se hace reaccionar con metil formato en presencia de amoníaco para producir carboxamida de (1R.2R)-trans-2-(3,4-difluorofen¡l)ciclopropilo, que entonces se hace reaccionar con hidróxido de sodio e hipoclorito de sodio para producir amina de (1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropano.
La publicación de PCT No. WO2008/018823 (en lo sucesivo referida como la publicación '823) describe un proceso para la preparación de (1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropanamina. La ruta sintética es ilustrada en el esquema 4: Esquema 4 I.SOClj/ tolueno 2.aq.NHj De acuerdo con la publicación '823, la ( 1 R,2S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1 -ciclopropanamina es preparada al hacer reaccionar (1S)-2-cloro-1 -(3, 4-difluorofenil)-1 -etanol con hidróxido de sodio en tolueno para producir (2S)-2-(3,4-difluorofenil)oxirano, seguido por la reacción con fosfonoacetato de trietilo en presencia de t-butóxido de sodio en tolueno para producir (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclo-propanocarboxilato de etilo, que entonces se hidroliza con hidróxido de sodio en metanol para producir ácido (1 R,2R)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-ciclopropanocarboxílico. El compuesto de ácido carboxílico resultante se hace reaccionar con cloruro de tionilo en tolueno para producir una solución de cloruro de (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)- -ciclopropanocarbonilo, seguido por reacción posterior con amoníaco acuoso para producir (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropano-carboxamida, que entonces se hace reaccionar con hidróxido de sodio en presencia de hipoclorito de sodio para producir (1R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-1 - ciclopropanamina.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 17(6), páginas 2388-2399 (2009) describe un proceso para la preparación de trans-2-(3,4-dif luorofenil)ciclopropilamina racémica y su sal ácida de adición.
J. Mol. Chem., vol. 20, No. 7, páginas 934-939 (1977) describe un proceso para la preparación de 1 -aril-3-nitro-1 -propanonas de 1-aril-3-cloro-1-propanonas.
J. Org. Chem. 57, páginas 3757-3759 (1992) describe un desplazamiento de Mitsunobu intramolecular con nucleófilos de carbón para la preparación de nitrociclopropanos de nitroalcanol.
Con base en las desventajas antes mencionadas, se ha descubierto que los procesos de la técnica anterior son inadecuados para la preparación de derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II a escala de laboratorio y en operaciones a escala comercial.
Se sigue necesitando un proceso mejorado y comercialmente viable de preparar derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II con altos rendimientos y pureza, para resolver los problemas asociados con los procesos descritos en la técnica anterior, y que serán adecuados para preparación a escala grande. Además, se sigue necesitando sales ácidas de adición novedosas de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina y uso de la misma para preparar ticagrelor altamente puro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las propiedades de proceso deseables incluyen condiciones no peligrosas, ambientalmente amistosas y fácil de manejar reactivos, tiempos de reacción reducidos, costo reducido, mayor simplicidad, pureza aumentada, y rendimiento aumentado del producto, así permitiendo la producción de compuestos de triazolo-[4,5-d]pirimidinaciclopentano, preferiblemente ticagrelor, y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables en alta pureza y con alto rendimiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, en la presente se proveen procesos novedosos, eficientes, industrialmente ventajosos y ambientalmente amistosos para la preparación de derivados de fenilciclopropilamina sustituida usando intermediarios novedosos, preferiblemente trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina o una sal acida de adición de la misma, en alto rendimiento, y con alta pureza química y enantiomérica. Además, los procesos descritos en la presente involucran reactivos no peligrosos y fáciles de manejar, tiempos de reacción reducidos, y pasos de síntesis reducidos. Los procesos evitan los procedimientos tediosos y difíciles de los procesos anteriores y son convenientes de operar en una escala comercial.
En otro aspecto, la presente descripción también abarca el uso de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina pura o una sal ácida de adición de la misma obtenida por los procesos descritos en la presente para preparar ticagrelor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, en la presente se proveen sales ácidas de adición novedosas de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil-amina, en donde la sal ácida de adición es una sal de tartrato, una sal de di-p-toluoil-tartrato, una sal de (S)-ketopinato, una sal de (D)-malato, una sal de (D)-alcanforsulfonato, una sal de (R)-(-)-a-metoxi-fenil acetato, una sal de fumarato, una sal de fosfato o una sal de sulfato.
En otro aspecto, se proveen sales ácidas de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en una forma en estado sólido. En otro aspecto, se proveen sales ácidas de adición de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en una forma cristalina. Todavía en otro aspecto, se proveen sales ácidas de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-c¡clopropilamina en una forma amorfa.
El proceso para la preparación de derivados de fenilciclopropil-amina sustituida descritos en la presente tiene las siguientes ventajas sobre los procesos descritos en la técnica anterior: el proceso global involucra el número reducido de pasos del proceso y tiempos de reacción más cortos; el proceso evita el uso de químicos peligrosos o explosivos como hidruro de sodio, diazometano, piridina y azida de sodio; el proceso evita el uso de procedimientos tediosos y difíciles como purificaciones cromatográficas de columna y múltiples aislamientos; el proceso evita el uso de materiales explosivos como auxiliar de sultam quiral; el proceso involucra métodos de elaboración fácil y procesos de aislamiento simples, y hay una reducción en desecho químico; vi) la pureza del producto es aumentado sin purificaciones adicionales; y vii) se aumento el rendimiento global del producto.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de tartrato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropi lamina cristalina.
La figura 2 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial característico (DSC) de sal de tartrato de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-cicloprop i lamina cristalina.
La figura 3 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de di-p-toluoil-tartrato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 4 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de (S)-ketopínato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 5 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial característica (DSC) de sal de (S)-ketopinato de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 6 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de (D)-malato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 7 es un termograma calorimétrico de exploración diferencia (DSC) característico de sal de (D)-malato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofeníl)-ciclo propila mi na cristalina.
La figura 8 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de (D)-alcanforsulfonato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 9 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de sal de (D)-alcanforsulfonato de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 10 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de (R)-(-)-a-metoxifenilacetato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 11 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de fumarato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropilam¡na cristalina.
La figura 12 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de sal de fumarato de trans-( 1 R.2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 13 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de fosfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dífluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 14 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de sal de fosfato de trans-(1 R,2S)-2-(3, 4-difluorofenil)-ciclopropi lamina cristalina.
La figura 15 es un patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo característico de sal de sulfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
La figura 16 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de sal de sulfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropilamina cristalina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto, se provee un proceso para preparar derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, o una sal ácida de adición de la misma; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno se sustituye con al menos uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I, preferiblemente, el átomo de halógeno es F; que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de benzaldehído sustituido con halógeno de la fórmula VIII: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un haluro de metiltrifenil fosfonio (reactivo de Wittig) de la fórmula VII: en donde 'X' es un halógeno, seleccionado a partir del grupo que consiste de Cl, Br e I; en presencia de una primera base en un primer solvente para producir un compuesto de estireno sustituido de la fórmula VI: en donde R , R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con un compuesto de diazoéster de la fórmula V: en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; en presencia de un catalizador de metal y un ligando quiral en un segundo solvente para producir un compuesto de ciclopropano-carboxilato sustituido de la fórmula IV: IV o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, en donde R, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; c) hidrolizar el compuesto de éster de la fórmula IV con un ácido o una segunda base en un tercer solvente para producir un compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico sustituido de la fórmula III: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma; d) opcionalmente, purificar el compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico de la fórmula III al tratar con una amina quiral en un cuarto solvente para producir una sal de amina quiral del compuesto de la fórmula III; e) opcionalmente, acidificar la sal de amina quiral del compuesto de la fórmula III con un ácido para producir un compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico puro de la fórmula III; f) hacer reaccionar el compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico de la fórmula III o una sal de amina quiral del mismo obtenido en el paso -(c), (d) o (e) con un compuesto de azida, con la condición de que la azida no incluya azida de sodio, en presencia de una tercera base en un quinto solvente para producir un intermediario de isocianato, seguido al someter a hidrólisis ácida con un ácido en un sexto solvente y después basificando con una cuarta base para producir los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, y opcionalmente convirtiendo el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
En una modalidad, el átomo de halógeno 'X' en el compuesto de la fórmula VII es Cl o Br, y más específicamente, X es Br.
En otra modalidad, en los compuestos de las fórmulas II, III, IV, VI y VIII, los R1, R2 y R5 son H, y en donde los R3 y R4 son F.
Los compuestos de las fórmulas II, III e IV pueden existir en formas isoméricas diferentes tales como isómeros cis/trans, enantiómeros o diaestereómeros. El proceso descrito en la presente incluye todas dichas formas isoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones.
El término "alquilo", como se usa en la presente, denota un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado teniendo 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. El alquilo puede ser sustituido con uno o más "grupos cicloalquilo". Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilmetilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, denota un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monociclicos ejemplares incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "aralquilo", como se usa en la presente, denota un grupo arilo-alquilo en donde el arilo y alquilo son como se describe en la presente. Los aralquilos preferidos contienen una porción de alquilo menor. Los grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenometilo.
El término "arilo", como se usa en la presente, denota un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a 10 átomos de carbono. El arilo es opcionalmente sustituido con uno o más "sustitutos de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define en la presente. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo o naftilo.
Específicamente, el grupo 'R' en los compuestos de las fórmulas IV y V se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, bencilo, I- o d-mentilo, y similares; y más específicamente, R es etilo.
En una modalidad, un derivado de fenilciclopropilamina sustituida específico de la fórmula II preparado por los procesos descritos en la presente es trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropilamina de la fórmula lia (fórmula II, en donde R1, R2 y R5 son H, y R3 y R4 son F): En otra modalidad, un derivado de fenilciclopropilamina sustituida específico de la fórmula II preparado por los procesos descritos en la presente es trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclo-propilamina de la fórmula llb (fórmula II, en donde R1, R2 y R5 son H, y R3 y R4 son F): Los primeros solventes ejemplares usados en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, un éster, un nitrilo, un hidrocarburo, un éter cíclico, un éter alifático, un solvente aprótico polar, y mezclas de los mismos. El término solvente también incluye mezclas de solventes.
Específicamente, el primer solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de ter-butilo, acetonitrilo, propionitrilo, tetra- hidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter metil ter-butílico, éter dietílico, éter düsopropíhco, monoglima, diglima, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, N, N-dimetil-formamida, ?,?-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metil-pirrolidona, y mezclas de los mismos; y un solvente muy específico es tolueno.
En una modalidad, la primera base usada en el paso-(a) es una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metales de alquilo tales como litio de metilo, litio de butilo, litio de hexilo; complejos de metal álcali con aminas tal como amida de diisopropilo de litio; y bases de amina orgánica de la fórmula NRiR2R3, en donde R1f R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de C^.6, arilo, alquilo, o anillo individual o fusionado de C3. 0 opcionalmente sustituido, alquilcicloalquilo; o independientemente i. R? y R3 se combinan entre sí para formar un anillo de cicloalquilo de C3.7 miembros o sistema heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos. Las bases orgánicas específicas son trimetilamina, dimetilamina, dietilamina, ter-butil amina, tributilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, litio de metilo, litio de butilo, litio de hexilo, amida de diisopropilo de litio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; y muy específicamente litio de butilo y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Las bases inorgánicas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos, alcóxidos, bicarbonatos y carbonatos de metales álcali o alcalino térreos, y amoníaco. Las bases inorgánicas específicas son amoníaco acuoso, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de litio, ter-butóxido de sodio, isopropóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, y más específicamente ter-butóxido de sodio, isopropóxido de sodio y ter-butóxido de potasio.
Los reactivos de Wittig específicos usados en el paso-(a) son cloruro de trifenilfosfonio de metilo, bromuro de trifenilfosfonio de metilo, yoduro de trifenilfosfonio de metilo, y más específicamente bromuro de trifenilfosfonio de metilo.
En una modalidad, la reacción en el paso-(a) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -50°C a aproximadamente 150°C durante al menos 30 minutos, específicamente a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C durante de alrededor de 2 horas a aproximadamente 10 horas, y más específicamente a de alrededor de 35°C a aproximadamente 80°C durante de alrededor de 3 horas a aproximadamente 6 horas.
La masa de reacción que contiene el compuesto de estireno sustituido de la fórmula VI obtenido en el paso-(a) se puede someter a elaboración usual tal como un lavado, una extracción, un ajuste de pH, una evaporación o una combinación de los mismos. La masa de reacción se puede usar directamente en el siguiente paso o el compuesto de estireno de la fórmula VI se puede aislar y después usar en el siguiente paso.
En una modalidad, el compuesto de estireno de la fórmula VI se aisla de un solvente adecuado por métodos convencionales tales como refrigeración, sembrado, eliminación parcial del solvente a partir de la solución, al agregar un anti-solvente a la solución, evaporación, destilación al vacío, o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, la masa de reacción que contiene el compuesto de estireno de la fórmula VI obtenido se concentra y después se toma para el siguiente paso.
Los segundos solventes ejemplares usados en el paso-(b) incluyen, pero no se limitan a, cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo ciorinado, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos. El término solvente también incluye mezclas de solventes.
En una modalidad, el segundo solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ter-butil metilo, formato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, dicloro-metano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y mezclas de los mismos; y muy específicamente tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo y mezclas de los mismos.
Los compuestos de diazoéster específicos de la fórmula V usados en el paso-(b) son diazoacetato de etilo, diazoacetato de isopropilo, diazoacetato de ter-butilo, diazoacetato de bencilo, diazoacetato de 1 o d-mentilo, diazoacetato de tolueno butilado, y mezclas de los mismos; y un diazoéster muy específico es diazoacetato de etilo.
Los catalizadores de metal ejemplares usados en el paso-(b) incluyen, pero no se limitan a, cloruros, bromuros, acetatos y acetatos de fluoroalquilo de metales tales como cobalto, cobre, cromo, hierro, manganeso, aluminio, rutenio y rodio. Un catalizador de metal muy específico es dimero de dicloro(p-cimeno)rutenio(ll).
Los ligandos quirales ejemplares empleados para facilitar la reacción de ciclopropanación asimétrica en el paso-(b) incluyen, pero no se limitan a, compuestos de bisoxazolina, saliciladiminas sustituidas, sálenos, bases Schiff ópticamente activas, bipiridinas, bisazaferroceno, carboxilatos de dirodio(ll), carboxamidatos de dirodio(ll), y mezclas de los mismos.
Los compuestos de bisoxazolina ópticamente activos incluyen, pero no se limitan a, 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-isopropil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-t-butil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-bencil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4 ,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis-[(4R,5S)-4-bencil-5-fenil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R,5S)-4,5-d¡-fenil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-dimetil-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-dietil-2-oxazolina], 2,2'- metilenb¡s[(4R)-4-fen¡l-5,5-d¡-n-prop¡l-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis-[(4R).4-fenil-5,5-di-¡-prop¡l-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-diciclohexil-2-oxazolina], 2,2'-metilenb¡s[(4R)-4-fenil-5,5-difen¡l-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(2-metilfenil)-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(3-metilfenil)-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(4-metilfenil)-2-oxazolina], 2,2'-met¡lenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(2-metox¡fenil)-2-oxazolina], 2,2'-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(4-metoxifenil)-2-oxazolina], 2,2'-metilenb¡s[(spiro[4R)-4-fen¡l-2-oxazol¡na-5, 1 '-ciclo-butano]], 2,2'-met¡lenbis[spiro[(4R)-4-fenil-2-oxazolina-5, 1 '-ciclo-pentano]], 2, 2'-metilenb¡s[spiro[(4R)-4-fe ni l-2-oxazol¡na-5,1 '-ciclo-he xa no]], 2,2'-metilenbis[spiro[(4R)-4-fenil-2-oxazolina-5, 1 ' -ciclo-he pt a no]], 2,2'-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-2-oxazolina], 2,2'-iso-propilidenobis[(4R)-4-isopropil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis-[(4R)-4-t-butil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4R)-4-bencil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4R,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolina], 2,2,-isopropilidenobis[(4R,5S)-4,5-difenil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4R,5S)-4-bencil-5-fenil-2-oxazolina], 2,2'-iso-propilidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-dimetil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilide-nobis[(4R)-4-fenil-5,5-dietil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-di-n-propil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4 )-4-fenil-5,5-di-i-propil-2-oxazolina], 2,2'-isoprop¡lidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-diciclohexil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-di-fenil-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-di(2-metilfenil)-2-oxazolina], 2,2'-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(3- met¡lfen¡l)-2-oxazol¡na], 2,2'-¡sopropilidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-d¡-(4-metilfenil)-2-oxazolina], y 2,2'-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(2-metox¡fenil)-2-oxazolina].
Los compuestos de saliciialdimina ejemplares incluyen, pero no se limitan a, (R)-N-salicilideno-2-amino-1 ,1-difenil-1-propanol, (R)-N-(5-nitrosalicilideno)-2-amino-1,1-difenil-1 - pro panol, (R)-N-(3,5-di-nit rosal i cilideno)-2-amino-1,1-difen i 1-1 - propanol, (R)-N-(5-cloro-salicilideno)-2- amino-1 1 - d i fe n i I - 1 -propanol, (R)-(3,5-dicloro-salicilideno)-2- amino-1 1 -d if e ni I- 1 -propanol, (R)-N-(3-fluoro-salicilideno)-2- amino-1 1 -difenil-1 -propanol, (R)-N-(3-bromo-salicilideno)-2- amino-1 1 -difenil-1 -propanol, (R)-N-(3-metil-sal¡cilideno)-2- amino-1 1 -d ¡fe nii- 1 -propanol, (R)-N-(3-trifluorometil-salicilideno)-2- amino-1 1 -difenil-1 -propanol, (R)-N-(5-trifluorometil-salicilideno)-2-amino-1 1 -difenil-1 -propanol, (R)-N-(3-metoxi-salicilideno)- -amino -1,1-difenil -1 -propanol, (R)-N-salicilideno-2-amino-1 , 1 -di(2-metoxifenil)-1 -propanol, (R)-N-(5-nitrosalicilideno)-2-amino-1 ,1 -di(2-metoxifenil)-1 -propanol, (R)-N-(5-clorosalicilideno)-2-amino-1 , 1 -di (2-metoxifenil)-1 -pro panol, (R)-N-( 3, 5-di nitrosa licilideno) -2 -amino-1, 1 -d ¡(2-metoxife ni l)-1 -pro panol, (R)-N-(3,5-di-clorosalicilideno)-2-amino-1 ,1 - di(2-metoxifenil)-1 - propanol, (R)-N-(3-fluo rosa licilideno )-2-amino-1 , 1 -di(2-metoxifenil)-1 - pro panol, (R)-N-(3-bromosalicilideno)-2-amino-1 , 1 -di(2-metoxifenil)-1 -propanol, (R)-N-(3-metilsalicilideno)-2-amino-1 ,1 -di(2-metoxifenil)-1-propanol, (R)-N-(3-trifluorometilsalicilideno)-2-amino-1 ,1 -di( 2-metoxife ni l)-1 -pro panol, (R)-N-(5-trifluorometilsalicilideno)-2-amino-1 , 1 -di(2-metoxi- fenil)-1 - pro panol, ( R)-N-(3-metox¡saliclideno)-2-am¡no-1 , 1 -d¡(2-metoxifen¡l)-1 - pro panol, (R)-N-salicMideno-2-amino-1 , 1-di(2-n-butoxi-5-ter-but¡lfenil)-1 - propanol, (R)-N-(5-nitrosalicil¡deno)-2-am¡no-1,1-di(2-n-butoxi-5-ter-butilfenil)-1 -propanol, (R)-N-(3,5-d¡nitro-salicilideno)-2-am¡no-1,1-di(2-n-butoxi-5-ter-but¡lfen¡l)-1-propanol, (R)-N-(5-clorosalic¡lideno)-2-amino-1,1 -di(2-n-butoxi-5-ter-butilfenil)-1 - pro panol, (R)-N-(3,5-diclorosalicil¡deno)-2-amino-1,1-di(2-n-butoxi-5-ter-butilfenil)-1 -propanol, (R)-N-(3-fluorosalic¡lideno)-2-amino-1 , 1 -di(2-n-butoxi-5-ter-but¡lfenil)-1 - pro panol, (R)-N-(3-bromosalic¡lideno)-2-am¡no-1,1 -d ¡(2-n-butoxi-5-ter-butilfe ni l)-1 - propanol. (R)-N-(3-m et lisa licilideno )-2-ami no- 1,1 -di(2-n-butox¡ -5-ter-butil fe ni l)-1 -pro panol, (R)-N-(3-trifluorometilsalicilideno)-2-amino-1 ,1 -di(2-n-butoxi-5-ter-butilfenil)-1 - propanol, (R)-N-(5-trifluorometilsalic¡lideno)-2-am¡no-1 , 1 -di(2-n-butoxi-5-ter-butilfenil)-1 - pro panol, (R)-N-(3-metoxi-salicilideno)-2-amino-1,1 -d i( 2-n-butoxi-5-ter-buti If en i l)-1 - propanol, (R)-N-(5-metoxicarbonilsalicilideno)-2-amino-1 ,1-di(2-n-butoxi-5-ter-butilfenil)-1 -propanol, (R)-N-(2-hidroxi-1 -naftilideno)-2-amino-1 , 1 -difenil-1 - pro panol, (R)-N-(1-hidroxi-2-naftilideno)-2-amino-1,1-difenil-1-propanol y similares, y compuestos que tienen configuración (S) en lugar de configuración (R) en los compuestos ejemplificados antes.
Los compuestos de salen ejemplares incluyen, pero no se limitan a, isómeros (1R.2R) o (1S.2S) de 1 ,2-ciclohexanodiamino-N,N'-bis-3,5-di-t-butilsalicilideno, 1,2-ciclohexanodiamino-N,N'-bis-3,5-diyodosalicilideno, 1 ,2-fenilenodiamino-N,N'-bis-3,5-di-t-butil-salicilideno, 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiam¡no-N,N'-bis-3,5-di-t-butil- salicilideno, 1 ,2-fenilenodiamino-N, N'-bis-3,5-d¡metox¡sal¡c¡lideno, 1,2-(1,3,5-trimet¡lfenileno)diam¡no-N,N'-b¡s-3,5-di-t-butilsalicil¡deno, y mezclas de los mismos.
Las bases de Schiff ejemplares incluyen, pero no se limitan a, (1 R,2S)-[1-[(3,5-di-ter-butil-2-hidroxibencilideno)amino]indan-2-ol], (1 R,2S)-[1 -[(3-adamantil-2-hidroxi-5-metil encilideno)amino]inan-2-ol], (1 S,2R)-[1-[(3-adamantil-2-hidroxi-5-met¡lbencilideno)amino]-¡ndan-2-ol], y (1R,2S)-[1-[(3-adamantil-2-hidroxi-5-metilbencilideno)-amino]-1 ,3-di-feniletan-2-ol].
En una modalidad, la reacción de ciclopropanación en el paso-ib) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C durante al menos 30 minutos, específicamente a una temperatura de alrededor de 30°C a aproximadamente 70°C durante de alrededor de 1 hora a aproximadamente 5 horas, y más específicamente a una temperatura de alrededor de 45°C a aproximadamente 55°C durante de alrededor de 2 horas a aproximadamente 3 horas. En otra modalidad, la adición más lenta de los compuestos de las fórmulas V y VI se emplea para obtener el compuesto de la fórmula IV con nivel más alto de exceso enantiomérico. El tiempo de adición preferido de estos compuestos es 5 horas a 16 horas, más preferible 7 horas a 10 horas. En otra modalidad, la masa de reacción se puede extinguir en agua después de completar la reacción.
La masa de reacción que contiene el compuesto de ciclo-propanocarboxilato sustituido de la fórmula IV obtenido en el paso- (b) se puede someter a elaboración usual tal como un lavado, una extracción, un ajuste de pH, una evaporación o una combinación de los mismos. La masa de reacción se puede usar directamente en el siguiente paso para producir el compuesto de ácido ciclopropano-carboxílico de la fórmula III, o el compuesto de ciclopropanocarboxilato de la fórmula IV se puede aislar y después usar en el siguiente paso.
En una modalidad, el compuesto de ciclopropanocarboxilato de la fórmula IV se aisla de un solvente adecuado por los métodos como se describió antes.
En otra modalidad, el solvente usado para aislar el compuesto de ciclopropanocarboxilato de la fórmula IV se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, un éter alifático, un solvente de hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, y mezclas de los mismos. Específicamente, el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, tolueno, xileno, diclorometano, éter dietilico, éter d i iso pro p í I ico , n-heptano, n-pentano, n-hexano, ciclohexano, y mezclas de los mismos.
En otra modalidad, la masa de reacción que contiene el compuesto de ciclopropanocarboxilato de la fórmula IV obtenido se concentra y después es tomado para el siguiente paso.
Los ácidos ejemplares usados en el paso-(c) incluyen, pero no se limitan a, ácido metanosulfónico, ácido trif luorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares, y mezclas de los mismos.
Las segundas bases ejemplares usadas en el paso-(c) incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de ter-n-butil amonio, y mezclas de los mismos. Una base más específica es hidróxido de sodio.
Los terceros solventes ejemplares usados en el paso-(c) incluyen, pero no se limitan a, agua, un alcohol, una cetona, un éter cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un nitrilo, y mezclas de los mismos. El término solvente también incluye mezclas de solventes.
En una modalidad, el tercer solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, ter-butanol, alcohol de amilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetra-cloruro de carbono, tetrahidrofurano, tetrahidrof urano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno y mezclas de los mismos; más específicamente, el tercer solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, y mezclas de los mismos; y muy específicamente metanol.
En una modalidad, la reacción por hidrólisis en el paso-(c) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C durante al menos 30 minutos, específicamente a una temperatura de alrededor de 30°C a aproximadamente 80°C durante de alrededor de 1 hora a aproximadamente 6 horas, y más específicamente a una temperatura de alrededor de 45°C a aproximadamente 65°C durante 2 horas a aproximadamente 4 horas.
La masa de reacción que contiene el compuesto de ácido ciclo-propanocarboxílico sustituido de la fórmula III obtenido en el paso-(c) se puede someter a elaboración usual por los métodos como se describió antes. La masa de reacción se puede usar directamente en el siguiente paso para producir el compuesto de fenilciclopropil-amina sustituida de la fórmula II, o el compuesto de ácido ciclo-propanocarboxílico de la fórmula III se puede aislar y/o purificar y después usar en el siguiente paso.
En una modalidad, la masa de reacción que contiene el compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico de la fórmula III se convierte en su sal de amina al tratar con una amina quiral adecuada, seguido por acidificación con un ácido adecuado para producir el compuesto puro de la fórmula III.
Las aminas quirales ejemplares (y sus isómeros) usadas en el paso-(d) incluyen, pero no se limitan a, (S)-(-)-metilbencilamina, ( + )-deshidroabietilamina, (-)-(a)-N-bencilfeneti lamina, (-)-(a)-metil-bencilamina, (-)-2-aminobutanol, (-)-brucina, (-)-cinconina, (-)-des-hidroabietilamina, (-)-quinina, (-)-efedrina, glicinol de fenilo (-)-sustituido, ( 1 S,2R)-(-)-cis-1 -amino-2-indanol, (R)-(-)-aminoindano, (-)-2-amino-1-hexanol, (-)-a-toliletilamina, (-)-3-metil-2-fenilbutil- amina, (1 R,2S)-(-)-2-am¡no-1 ,2-d¡feniletanol, D-(-)-treo-2-amino-1 -(4-nitrofenil)-1 ,3-propanodiol, D-(-)-arginina, (-)-cis-2-bencilaminociclo-hexanometanol, L-( + )-lisinamonoclorhidrato, (s)-a-metil-4-nitro-benci la mi na clorhidrato, (S)-(-)-1 -( 1 -nafti l)et i lamina, L-fenilalaninol, (S)-1-fenil-2-(p-tolil)etilamina, estriquina, (S)-(-)-1 -(p-tolil)etilamina, ácido (-)-(a)-feniletanosulfónico, (R)-(-)-anfetamina, N-alquil-D-glucaminas y mezclas de los mismos. Una amina quiral muy específica es (S)-(-)-metilbencilamina.
Los cuartos solventes ejemplares usados en el paso-(d) incluyen, pero no se limitan a, agua, un alcohol, una cetona, un éter cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un nitrilo, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el cuarto solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, ter-butanol, alcohol de amilo, acetona, metil etil cetona, metil ter-butil cetona, acetonitrilo, dicloro-metano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetra-hidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno y mezclas de los mismos; más específicamente, el cuarto solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol, y mezclas de los mismos; y muy específicamente isopropanol.
La sal de amina de compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico de la fórmula III obtenida en el paso-(d) se puede usar directamente en el siguiente paso para producir el compuesto de fenilciclopropil-amina sustituida de la fórmula II, o el compuesto de ácido ciclo-propanocarboxíüco de la fórmula III se puede acidificar con un ácido para producir un ácido libre y después se usó en el siguiente paso.
Los quintos solventes ejemplares usados en el paso-(f) incluyen, pero no se limitan a, una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos. El término solvente también incluye mezclas de solventes.
En una modalidad, el quinto solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ter-butil metilo, formato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidrof urano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, dicloro-metano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y mezclas de los mismos; y muy específicamente tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo y mezclas de los mismos.
Las terceras bases ejemplares adecuadas para facilitar la reacción de redistribución en el paso-(f) incluyen, pero no se limitan a, bases de amina orgánicas como se describió antes. Las bases específicas son trimetilamina, diemtilamina, dietilamina, ter-butil- amina, tributilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno; y muy específicamente trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazab¡ciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Las azidas ejemplares usadas en el paso-(f) incluyen pero no se limitan a, azida de dietilfosforilo, azida de diisopropilfosforilo, azida de di-ter-butilfosforilo, azida de dibutilfosforilo, azida de di-bencilfosforilo, azida de di-I o d-mentilfosforilo, azida de difenil-fosforilo y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la reacción de redistribución en el paso-(f) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 80°C a aproximadamente 150°C durante al menos 20 minutos, específicamente a una temperatura de alrededor de 100°C a aproximadamente 130°C durante de alrededor de 30 minutos a aproximadamente 5 horas, y más específicamente de alrededor de 110°C a aproximadamente 120°C durante de alrededor de 1 hora a aproximadamente 4 horas.
La masa de reacción se puede evaporar para obtener isocianato crudo, que se puede usar directamente para producir derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II al someter el intermediario de isocianato a hidrólisis ácida.
Los ácidos ejemplares usados para facilitar la hidrólisis de intermediario de isocianato en el paso-(f) incluyen, pero no se limitan a, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y mezclas de los mismos.
Los sextos solventes ejemplares usados para hidrólisis en el paso-(f) incluyen, pero no se limitan a, agua, una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter alifático y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el sexto solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de ter-butil metilo, formato de etilo, tetrahidrofurano, tetra-hidrofurano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y mezclas de los mismos; y muy específicamente agua, dioxano, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la hidrólisis de isocianato en el paso-(f) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 80°C durante al menos 30 minutos, específicamente a una temperatura de alrededor de 30°C a aproximadamente 70°C durante de alrededor de 1 hora a aproximadamente 4 horas, y más específicamente a de alrededor de 40°C a aproximadamente 50°C durante de alrededor de 2 horas a aproximadamente 3 horas.
La masa de reacción que contiene los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma obtenidas en el paso-(f) se puede someter a elaboración usual, y seguido al aislar y/o recuperar de un solvente adecuado por los métodos como se describió antes.
En una modalidad, los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma en el paso-(f) se somete a elaboración usual y después se recupera por técnicas tales como filtración, filtración al vacío, decantación, centrifugación, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula II se recupera por filtración al emplear un medio de filtración de, por ejemplo, un gel de sílice o celita.
En otra modalidad, la mezcla de reacción ácida obtenida en el paso-(f) se puede lavar con solventes inmiscibles de agua para separar impurezas del compuesto de amina deseado. Los solventes inmiscibles de agua ejemplares usados para lavar incluyen, pero no se limitan a, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de ter-butilo, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, ciclohexano, tolueno, xileno, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el producto es recuperado de medio acuoso después de basificación con la cuarta base, en donde la cuarta base se selecciona a partir del grupo que consiste de bases orgánicas e inorgánicas como se describió antes.
Las cuartas bases específicas son amoníaco acuoso, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de litio, ter-butóxido de sodio, isopropóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, y más específicamente hidróxido de sodio.
El uso de reactivos y solventes no costosos, no explosivos, no peligrosos, prontamente disponibles y fáciles de manejar permite que el proceso descrito en la presente sea adecuado para la preparación de los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma a escala de laboratorio y en operaciones a escala comercial.
Las sales ácidas de adición de los compuestos de la fórmula II se pueden preparar en alta pureza al usar los derivados de fenilciclopropilamina sustituida sustancialmente pura de la fórmula II o una forma estereoquímicamente pura o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma obtenidas por el método descrito en la presente, por métodos conocidos.
Las sales ácidas de adición de derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma que se derivan de un ácido terapéuticamente aceptable seleccionado a partir del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico, ácido benceno-sulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido citracónico, ácido glutacónico, ácido tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido (R)-(-)-a-metoxifenil acético, ácido L-málico, ácido (1S)-( + )-10-alcanforsulfónico, ácido (R) o (S)-a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilacético (ácido de Mosher), ácido (S) o (R)-(-)-(2-fenil-carbamoiloxi)propiónico [ácido (S)-(-)-carbamaláctico], ácido (R) o (S)-para-metilmandélico, ácido (R) o (S)-orto-cloromandélico, ácido (R) o (S)-2-hidroximetilhexanoico, ácido (R) o (S)-2-hidroximetil-butanoico, y ácido (R) o (S)-2-hidrox¡metilpropanoico.
Las sales ácidas de adición especificas de los compuestos de la fórmula II son tartrato, di-p-toluoil-tartrato, (S)-ketopinato, (D)-malato, (D)-alcanforsulfonato, acetato de (R)-(-)-a-metoxifenilo, sales de fumarato, fosfato y sulfato.
El término "derivados de fenilciclopropilamina sustituida sustancialmente pura" se refiere a los derivados de fenilciclopropil-amina sustituida teniendo una pureza total, incluyendo tanto pureza estereoquímica como química, de más de aproximadamente 95%, específicamente más de alrededor de 98%, más específicamente más de aproximadamente 99%, y todavía más específicamente más de alrededor de 99.5%. La pureza preferiblemente se mide por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Por ejemplo, la pureza de los derivados de fenilciclopropilamina sustituida obtenida por el proceso descrito en la presente es de alrededor de 95% a aproximadamente 99%, o de alrededor de 98% a aproximadamente 99.5%, como se mide por HPLC.
De acuerdo con otro aspecto, se provee un proceso para preparar derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, o una sal ácida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno se sustituye con al menos uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I, preferiblemente, el átomo de halógeno es F; que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto de ácido ciclopropano-carboxílico sustituido de la fórmula III: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, o una sal ácida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un compuesto de azida, con la condición de que la azida no incluye azida de sodio, en presencia de un alcohol y una base, opcionalmente en presencia de un primer solvente, para producir un compuesto de ciclopropanocarbamato sustituido de la fórmula IX: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; y b) someter el compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a hidrólisis ácida con un ácido en un segundo solvente para producir los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
Los alcoholes ejemplares usados en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, alcoholes de cadena recta o ramificada de C1-6, cicloalcañoles y alcoholes aromáticos. En una modalidad, el alcohol se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol isopropílico, ¡sobutanol, ter-butanol, n-pentanol, ciclo-hexanol, I o d-mentol, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el alcohol en el paso-(a) se usa en un equivalente molar o en exceso o usado como un medio de solvente. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente inerte de reacción cuando el alcohol se usa en una cantidad de equivalente molar.
Los primeros solventes ejemplares usados en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, un éster, un nitrito, un hidrocarburo, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos. El término solvente también incluye mezclas de solventes.
Específicamente, el primer solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetato de etilo acetato de isopropilo, acetato de ¡sobutilo, acetato de ter-butilo, acetonitrilo, propionitrilo, tetra-hidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, 1,4-dioxano, éter metil ter-butílico, éter dietílico, éter diisopropílico, monoglima, diglima, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, y mezclas de los mismos; y muy específicamente tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo y mezclas de los mismos.
Las bases ejemplares adecuadas para facilitar la reacción de redistribución en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, bases de amina orgánica como se describió antes. Las bases específicas son trimetilamina, dimetilamina, dietilamina, ter-butilamina, tributilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y muy específicamente trietilamina, diisopropiletilamina y 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno.
Las azidas ejemplares usadas en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, azida de dietilfosforilo, azida de diisopropilfosforilo, azida de di-ter-butilfosforilo, azida de dibutilfosforilo, azida de dibencilfosforilo, azida de di-l o d-mentilfosforilo, azida de difenil-fosforilo y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la reacción de redistribución en el paso-(a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a la temperatura de ebullición del solvente usado por al menos 2 horas, específicamente a una temperatura de aproximadamente 80°C a la temperatura de ebullición del solvente usado de alrededor de 5 horas a aproximadamente 24 horas, y más específicamente a la temperatura de ebullición del solvente de alrededor de 14 horas a aproximadamente 18 horas.
La masa de reacción que contiene el compuesto de ciclopropanocarbamato sustituido de la fórmula IX obtenido en el paso-(a) se puede usar directamente en el siguiente paso o el compuesto de carbamato se puede recuperar del medio de reacción por elaboración de costumbre y después usarse en el siguiente paso.
Los ácidos ejemplares usados en el paso-(b) para hidrólisis de carbamato incluyen, pero no se limitan a, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y mezclas de los mismos.
Los segundos solventes ejemplares usados en el paso-(b) incluyen, pero no se limitan a, agua, un alcohol, un éster, un éter cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el segundo solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, ¡so-propanol, n-butanol, isobutanol, ter-butanol, alcohol amílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de ter-butilo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter de diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, y mezclas de los mismos; y más específicamente, el segundo solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, dioxano y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la hidrólisis de carbamato en el paso-(b) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 80°C durante al menos 30 minutos, específicamente a una temperatura de alrededor de 30°C a aproximadamente 70°C de alrededor de 2 horas a aproximadamente 10 horas, y más específicamente a una temperatura de alrededor de 40°C a aproximadamente 50°C de alrededor de 4 horas a aproximadamente 8 horas.
La masa de reacción que contiene los derivados de fenilciclo-propilamina sustituida de la fórmula II o una forma estéreo-químicamente isomérica o una mezcla de formas estéreo-químicamente isoméricas de los mismos obtenidos en el paso-(b) se puede someter a métodos de elaboración usual, seguido por aislar y/o recuperar de un solvente adecuado por los métodos como se describió antes.
En una modalidad, la mezcla de reacción ácida obtenida en el paso-(b) se lava con un solvente inmiscible en agua para separar impurezas del compuesto de amina deseado. Los solventes inmiscibles en agua ejemplares usados para lavar incluyen, pero no se limitan a, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de ter-butilo, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, ciclohexano, tolueno, xileno, y mezclas de los mismos.
En otra modalidad, los derivados de fenilciclopropilamina de la fórmula II son recuperados del medio acuoso después de la basificación con una base adecuada, en donde la base se selecciona a partir del grupo que consiste de bases orgánicas e inorgánicas como se describió antes.
De acuerdo con otro aspecto, se provee un proceso para preparar derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos o una sal ácida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno se sustituye con al menos uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I, preferiblemente, el átomo de halógeno es F; que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto de ácido ciclopropano-carboxílico sustituido de la fórmula III: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, o una sal de amina del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un agente activador en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un supresor de racemización, en un primer solvente para producir un compuesto intermedio, seguido por amidación con hidroxilamina o una sal ácida de adición de la misma para producir un compuesto de ciclopropanocarboxamida de la fórmula X: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; b) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropanocarboxamida de la fórmula X con un agente activador, seguido por tratamiento con un alcohol, opcionalmente en presencia de un segundo solvente, para producir un compuesto de ciclopropano-carbamato sustituido de la fórmula IX: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; y c) someter el compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a hidrólisis acida con un ácido en un tercer solvente para producir los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos; y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
Los primeros solventes ejemplares usados en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, agua, una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter alifático, un nitrito, un solvente aprótico polar, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el primer solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metíl ter-butil cetona, ciclopentanona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ter-butil metilo, formato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetonitrilo, propionitrilo, 4-metilmorfolina, N,N-dimetilacetamida, nitrometano, trietilamina, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos; y más específicamente, el primer solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, dioxano, acetato de etilo, mezclas de orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, metiletilcetona y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la base usada en el paso-(a) es una base orgánica o inorgánica seleccionada a partir del grupo como se describió antes. Las bases específicas son amoníaco acuoso, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, trimetilamina, dimetilamina, dietilamina, ter-butil amina, tri-butilamina, trietilamina, diisopropiletilamina , piridina, N-metil-morfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los agentes activadores ejemplares usados en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, 1 , 1 -carbonildiimidazol, 1 , 1 '-carbonil-di-(1 ,2,4-triazol), derivados de fosgeno, cloroformatos de alquilo, arilcloroformatos, 2-halo-4,6-dialcox¡-1 ,3,5-triazinas, cloruro de tionilo, fosfitos de trialquilo, triarilfosf ¡tos, N,N-d¡alquilcarbodüm¡das, ?,?-diarilcarbodiimidas, difenilfosforilazida, 1 -cloro- N,N,2-trimeti 1-1 -propenilamina, tetrafluoro borato de cloro-N,N,N',N'-bis(tetra-et¡leno)formamidinio, derivados de ácido bórico, hexafluorofosfatos de fluoro-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)formamidio, diimidazol de ácido oxálico, cloruro de 2-halo-1 ,3-dimetilimidazolidinio, hexaf luorofosfato de 2-halo-1 ,3-dimetilimidazolidinio, complejos de sal de benzotriazol-fosfonio, sales de pirrolidinafosfonio, 3-(dietoxifosfor¡loxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, sales/derivados de benzotriazol N/O-sustituido, tetrafluoroborato de 0-(2-oxo-1(2H)piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexaf luorofosfato de 0-[(etoxicarbonil)ciano-metilenoamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HOTU), tetrafluoroborato de 0-[(etoxicarbonil)cianometilenoamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) y otros complejos de uronio, anhídrido polifosfónico, reactivos de tiouronio, y mezclas de los mismos.
Los supresores de racemización ejemplares usados en el paso-(a) incluyen, pero no se limitan a, 1 -hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, carboxilato de etil-1 -hidroxi-1 H-1 ,2,3-triazol, N-hidroxitetrazol, tetrazoles 1 -hidroxi-sustituidos, benzotriazinas 1-hidroxi-sustituidas, sales de arilfosfonio, y mezclas de los mismos. Un supresor de racemización específico es 1 -hidroxibenzotriazol.
En una modalidad, la reacción de activación de ácido en el paso-(a) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -50°C a aproximadamente 30°C de alrededor de 1 hora a aproximadamente 20 horas, específicamente a una temperatura de alrededor de -30°C a aproximadamente 20°C de alrededor de 2 horas a aproximadamente 18 horas, y más específicamente a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 10°C de alrededor de 2 horas a aproximadamente 5 horas.
La hidroxilamina en el paso-(a) se puede usar, en la forma de un sólido o una solución, como una base o una sal de hidroxilamina. En una modalidad, la sal de hidroxilamina se basifica in situ usando una base adecuada.
En una modalidad, el paso-(a) de reacción de amidación se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -50°C a aproximadamente 50°C de alrededor de 1 hora a aproximadamente 20 horas, específicamente de alrededor de -30°C a aproximadamente 40°C de alrededor de 2 horas a aproximadamente 18 horas, y más específicamente a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C de alrededor de 2 horas a aproximadamente 5 horas.
La masa de reacción que contiene el compuesto de ciclo-propanocarboxamida sustituida de la fórmula X obtenido en el paso-(a) se puede usar directamente en el siguiente paso o el compuesto de carboxamida se puede recuperar del medio de reacción por elaboración de costumbre y después usarse en el siguiente paso.
Los alcoholes ejemplares usados en el paso-(b) incluyen, pero no se limitan a, alcoholes de cadena recta o ramificada de Ci.6, cicloalcanoles y alcoholes aromáticos. En una modalidad, el alcohol se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol ¡sopropílico, isobutanol, ter-butanol, n-pentanol, ciclo-hexanol, I o d-mentol, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el alcohol en el paso-(b) se usa en un equivalente molar o en exceso o se usa como un medio de solvente. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente inerte de reacción en caso de que el alcohol se use en una cantidad de equivalente molar.
Los segundos solventes ejemplares en el paso-(b) incluyen, pero no se limitan a, un éster, un nitrilo, un hidrocarburo, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos. El término solvente también incluye mezclas de solventes.
Específicamente, el segundo solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de ter-butilo, acetonitrilo, propionitrilo, tetra-hidrofurano, tetrahidrof urano de 2-metilo, 1,4-dioxano, éter metil ter-butílico, éter dietílico, éter diisopropílico, monoglima, diglima, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, y mezclas de los mismos; y muy específicamente tolueno, tetrahidrofurano, tetra-hidrofurano de 2-metilo y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el agente activador usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo como se describió antes. Un agente activador específico es 1 , 1 -carbonildiimidazol.
En otra modalidad, la reacción en el paso-(a) se lleva a cabo a la temperatura de ebullición del solvente usado. El tiempo de reacción puede variar de alrededor de 5 horas a aproximadamente 24 horas, específicamente de alrededor de 10 horas a aproximadamente 20 horas, y más específicamente de alrededor de 14 horas a aproximadamente 18 horas.
La masa de reacción que contiene el compuesto de ciclopropanocarbamato sustituido de la fórmula IX obtenido en el paso-(b) se puede usar directamente en el siguiente paso o el compuesto de carbamato se puede recuperar del medio de reacción por elaboración de costumbre y después usarse en el siguiente paso.
La conversión del compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a los derivados de fenilciclopropilamina de la fórmula II en el paso-(c) se lleva a cabo por métodos como se describió antes en la presente.
De acuerdo con otro aspecto, se provee un proceso de recipiente único para preparar derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, o una sal ácida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno se sustituye con al menos uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I, preferiblemente, el átomo de halógeno es F; que comprende: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, o una sal de amina del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un agente activador ácido en presencia de una base en un solvente para producir un compuesto intermedio, seguido por amidación con hidroxilamina o una sal ácida de adición de la misma para producir un compuesto de ciclopropanocarboxamida de la fórmula X: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; b) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropano-carboxamida de la fórmula X, in situ, con una fuente de carbonilo para producir un compuesto de ciclopropanodioxazol de la fórmula XI: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; c) someter el compuesto de ciclopropanodioxazol de la fórmula XI, in-situ, a redistribución térmica a temperatura de ebullición del solvente de reacción para producir un compuesto de ciclopropanoisocianato de la fórmula XII: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; d) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropanoisocianato de la fórmula XII, in-situ, con un alcohol a la temperatura de ebullición para producir un compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; y e) someter el compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a hidrólisis ácida con un ácido para producir los derivados de fenilciclopropilamina de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
Los solventes ejemplares usados en el proceso anterior y de recipiente único incluyen, pero no se limitan a, agua, una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter a l ifático , un nitrilo, un solvente aprótico polar y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, ciclopentanona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ter-butil metilo, formato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetonitrilo, propionitrilo, 4-metilmorfolina, ?,?-dimetil-acetamida, nitrometano, trieilamina, N-metilpirrolidona, y mezclas de los mismos; y más específicamente, el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, dioxano, acetato de etilo, mezclas de orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, tolueno, aceto-nitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, metlletilcetona, y mezclas de los mismos.
La base usada en el proceso anterior de recipiente único es una base orgánica o inorgánica seleccionada a partir del grupo como se describió antes.
Los agentes activadores usados para el proceso de recipiente único se pueden seleccionar a partir del grupo como se describió antes.
La hidroxilamina en el paso-(a) se puede usar, en la forma de un sólido o una solución, como una base o una sal de hidroxilamina. En una modalidad, la sal de hidroxilamina se basifica in-situ usando una base adecuada.
Las fuentes de carbonilo ejemplares usadas en el paso-(b) incluyen, pero no se limitan a, 1 ,1 '-carbonildiimidazol, 1 ,1 '-carbonil-di-(1 ,2,4-triazol), derivados de fosgeno, cloroformatos de alquilo, cloroformatos de arilo, y mezclas de los mismos. Una fuente de carbonilo específica es 1 ,1 '-carbonildiimidazol.
Los alcoholes ejemplares usados en el paso-(d) incluyen, pero no se limitan a, alcoholes de cadena recta o ramificada de Ci-6, cicloalcanoles y alcoholes aromáticos. En una modalidad, el alcohol se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol isopropílico, isobutanol, ter-butanol, n-pentanol, ciclo-hexanol, I o d-mentol, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el alcohol en el paso-(d) se usa en un equivalente molar o en exceso o se usa como un medio de solvente. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente inerte de reacción cuando el alcohol se usa en una cantidad de equivalente molar.
El proceso global de recipiente único se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de -50°C a aproximadamente 150°C, específicamente a una temperatura de alrededor de -30°C a aproximadamente 140°C, y más específicamente, a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo de reacción puede variar de alrededor de 1 hora a aproximadamente 25 horas, específicamente de alrededor de 5 horas a aproximadamente 20 horas, y más específicamente de alrededor de 10 horas a aproximadamente 15 horas.
La conversión del compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a los derivados de fenilciclopropiiamina de la fórmula II en el paso-(c) se lleva a cabo por los métodos como se describió antes en la presente.
De manera apta, los procesos de esta descripción se adaptan a la preparación de compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidinaciclo-pentano, preferiblemente Ticagrelor, y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, en alta pureza enantiomérica y química.
Ticagrelor y las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de ticagrelor se pueden preparar en alta pureza al usar la trans-(1 R,2S)-2-(3,4-d¡fluorofenil)-cicloprop¡lamina de la fórmula lia o una sal ácida de adición de la misma obtenida por los métodos descritos en la presente, por métodos conocidos.
Los compuestos intermedios de las fórmulas IX, X, XI y XII, y sus isómeros estereoquímicos son novedosos y forman otro aspecto de la presente invención.
El uso de los compuestos intermedios de las fórmulas V, VI, IX, X, XI y XII, y sus isómeros estereoquímicos, en la preparación de derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquimicamente isomérica o una mezcla de formas estereoqu ímicamente isoméricas de los mismos es novedosa y forma otro aspecto de la presente invención.
Las formas de estado sólido de sales ácidas de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina, excepto la sal mandélica, no han sido registradas, aisladas o caracterizadas en la literatura. Los presentes inventores de manera sorprendente e inesperada han descubierto que algunas de las sales ácidas de adición de trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina, específicamente, la sal de tartrato, sal de di-p-toluoil-tartrato, sal de (S)-ketopinato, sal de (D)-malato, sal de (D)-alcanfor sulfonato, sal de acetato de (R)-(-)-a-metoxifenilo, sal de fumarato, sal de fosfato y sal de sulfato, se pueden aislar como formas en estado sólido.
También se ha descubierto que las formas en estado sólido de sales ácidas de adición de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclo- propilamina son intermediarios útiles en la preparación de ticagrelor o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas en alta pureza.
De acuerdo con un aspecto, en la presente se proveen sales ácidas de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil-amina, en donde la sal acida de adición es una sal de tartrato, una sal de di-p-toluoil-tartrato, una sal de (S)-ketopinato, una sal de (D)-malato, una sal de (D)-alcanforsulfonato, una sal de acetato de (R)-(-)-a-metoxifenilo, una sal de fumarato, una sal de fosfato o una sal de sulfato.
En una modalidad, se proveen sales ácidas de adición de trans- ( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en una forma en estado sólido. En otra modalidad, las formas en estado sólido de sales de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina existen en una forma cristalina. En otra modalidad, las formas en estado sólido de sales de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-d¡fluorofenil)-ciclopropilamina existen en una forma amorfa.
En una modalidad, las formas en estado sólido de sales ácidas de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina tienen las siguientes características, en donde: 1) la forma en estado sólido de sal de tartrato de trans-(1 R,2S)-2- (3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 1; ¡i) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 5.14, 6.81, 10.32, 11.96, 12.63, 14.45, 15.34, 15.54, 16.24, 17.50, 19.67, 20.37, 20.73 y 22.46 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 2; la forma en estado sólido de sal de di-p-toluoil-tartrato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 3; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 6.79, 12.18, 12.57, 13.60, 14.37, 15.28, 18.21, 18.82, 19.26 y 23.40 ± 0.2 grados 2- teta; la forma en estado sólido de sal de (S)-ketopinato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 4; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 6.72, 9.49, 12.88, 13.51, 13.73, 14.37, 17.40, 17.84, 18.25, 19.14, 19.28, 19.55, 25.59, 26.23 y 27.54 ± 0.2 grados 2-teta; y ii¡) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 5; la forma en estado sólido de sal de (D)-malato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 6; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 5.34, 10.73, 12.79, 15.11, 16.15, 17.86, 18.78, 20.07, 21.61, 22.16, 22.30, 24.08, 27.12 y 27.46 + 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 7; la forma en estado sólido de sal de (D)-alcanforsulfonato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 8; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 6.73, 8.57, 13.89, 15.34, 16.66, 19.06, 19.62, 20.94, 24.66 y 26.70 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 9; la forma en estado sólido de sal de (R)-(-)-a-metoxifen¡lacetato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-cicloprop¡lamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 10; y ¡i) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 4.85, 6.63, 7.87, 9.59, 11.57, 12.43, 12.66, 15.84, 16.36, 17.53, 17.97, 18.25, 18.77, 20.11, 20.73, 21.22, 22.42, 23.09, 23.42, 25.47 y 26.94 ± 0.2 grados 2-teta; y la forma en estado sólido de sal de fumarato de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 11; ¡i) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 4.68, 9.38, 14.09, 16.61, 18.39, 18.83, 19.82, 21.33, 22.77, 23.48, 24.30, 25.96, 26.49, 27.80 y 31.65 + 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 12; la forma en estado sólido de sal de fosfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 13; ¡i) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 5.19, 10.39, 15.61, 21.08 y 26.17 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 14; 9) la forma en estado sólido de sal de sulfato de trans-(1 R,2S)-2- (3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 15; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 4.87, 9.78, 14.72, 17.85, 18.14, 18.61, 19.31, 19.73, 21.66, 22.61, 23.93, 27.86 y 34.85 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 15.
De acuerdo con otro aspecto, se provee un proceso para la preparación de una sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina, en donde la sal ácida de adición es una sal de tartrato, una sal de di-p-toluoil-tartrato, una sal de (S)-ketopinato, una sal de (D)-malato, una sal de (D)-alcanforsulfonato, una sal de (R)-(-)-a-metox¡fenilacetato, una sal de fumarato, una sal de fosfato o una sal de sulfato, que comprende: a) proveer una primera solución o suspensión de base libre de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en un solvente alcohólico; b) combinar la primera solución o suspensión con un ácido para producir una segunda solución o suspensión conteniendo sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclo- propilamina, en donde el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido tartárico, ácido di-p-toluoil-tartárico, ácido (S)-ketopínico, ácido (D)-málico, ácido (D)-alcanfor- sulfónico, ácido (R)-(-)-a-metoxifenil acético, ácido fumárico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico; y c) opcionalmente, eliminar sustancialmente el solvente de la segunda solución o suspensión para obtener un residuo, seguido por disolver o suspender el residuo en un segundo solvente para producir una tercera solución o suspensión; d) aislar y/o recuperar la forma en estado sólido de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina de la segunda solución o suspensión obtenida en el paso-(b) o de la tercera solución o suspensión obtenida en el paso-(c).
La forma en estado sólido de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina obtenida por el proceso descrito en la presente además se convierte opcionalmente en base libre de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropilamina altamente pura al tratar con una base en un solvente adecuado, o se puede usar directamente en la preparación de ticagrelor o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
El proceso puede producir formas en estado sólido de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en forma sustancialmente pura.
El término "forma en estado sólido sustancialmente pura de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil-amina" se refiere a la forma en estado sólido de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofen¡l)-ciclopropilamina teniendo una pureza de más de aproximadamente 98% en peso, específicamente mayor de aproximadamente 99% en peso, más específicamente mayor de aproximadamente 99.5% en peso, y todavía más específicamente mayor de 99.9% en peso. La pureza se mide preferiblemente por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Por ejemplo, la pureza del estado sólido de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-cicloprop¡lamina obtenida por el proceso descrito en la presente puede ser de alrededor de 98% a aproximadamente 99.95%, o de alrededor de 99% a aproximadamente 99.99%, como se mide por HPLC.
En una modalidad, el solvente de alcohol usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, isobutanol, n-butanol, ter-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, y mezclas de los mismos.
Específicamente, el solvente de alcohol se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol isopropílico, y mezclas de los mismos; y un solvente de alcohol más específico es etanol.
El paso-(a) de proveer una primera solución de base libre de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina incluye disolver base libre de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en el solvente de alcohol, u obtener una solución existente de un paso previo de procesamiento.
En una modalidad, la trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-c¡clo-propilamina se disuelve en el solvente de alcohol a una temperatura de alrededor de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente usado, específicamente de alrededor de 10°C a aproximadamente 110°C, y más específicamente de alrededor de 20°C a aproximadamente 50°C.
Como se usa en la presente, "temperatura de reflujo" quiere decir la temperatura a la cual el solvente o sistema de solvente refluye o hierve a presión atmosférica.
En otra modalidad, el paso-(a) de proveer una suspensión de base libre de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina incluye suspender base libre de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en el solvente de alcohol al mismo tiempo agitando a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del solvente usado. En una modalidad, la suspensión es agitada a una temperatura de alrededor de 10°C a aproximadamente 110°C durante al menos 30 minutos y más específicamente a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 60°C durante de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 10 horas.
La primera solución o suspensión obtenida en el paso-(a) se agita opcionalmente a una temperatura de aproximadamente 5°C a la temperatura de reflujo del solvente usado durante al menos 15 minutos, y específicamente a una temperatura de aproximadamente 20°C a la temperatura de reflujo del solvente usado de alrededor de 20 minutos a aproximadamente 8 horas.
El ácido en el paso-(b) se puede usar directamente o en la forma de una solución que contiene el ácido y un solvente adecuado. El solvente adecuado usado para disolver el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, isobutanol, n-butanol, ter-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, hexanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ter-butil metilo, formato de etilo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, monoglima, diglima, N, N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, y mezclas de los mismos.
Combinar la primera solución o suspensión con ácido en el paso-(b) se hace en un orden adecuado, por ejemplo, la primera solución o suspensión se agrega al ácido, o alternativamente, el ácido se agrega a la primera solución o suspensión. La adición, por ejemplo, se lleva a cabo en forma de gotas o en una porción o en más de una porción. La adición se lleva a cabo específicamente a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del solvente usado, más específicamente de alrededor de 10°C a aproximadamente 110°C, y muy específicamente de alrededor de 20°C a aproximadamente 60°C bajo agitación. Después de completar el proceso de adición, la solución resultante es agitada a una temperatura de alrededor de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente usado por al menos 10 minutos, específicamente de alrededor de 10°C a aproximadamente 110°C durante de alrededor de 20 minutos a aproximadamente 25 horas, y más específicamente a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 60°C durante de alrededor de 30 minutos a aproximadamente 8 horas para producir una segunda solución o suspensión.
La segunda solución obtenida en el paso-(b) opcionalmente se somete a tratamiento de carbón o tratamiento de gel de sílice. El tratamiento de carbón o tratamiento de gel de sílice se lleva a cabo por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, al agitar la solución con carbón finamente en polvo o gel de sílice a una temperatura debajo de aproximadamente 80°C durante al menos 15 minutos, específicamente a una temperatura de alrededor de 40°C a aproximadamente 70°C durante al menos 30 minutos; y filtrar la mezcla resultante a través de "hyflo" para obtener un filtrado que contiene sal acida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropilamina al eliminar carbón o gel de sílice. Específicamente, el carbón finamente en polvo es un carbón activo. Un tamaño de malla específico de gel de sílice es 40-500 malla, y más específicamente 60-120 malla.
El término "eliminar sustancialmente" el solvente se refiere a por lo menos 50%, específicamente mayor de alrededor de 80%, más específicamente mayor de alrededor de 90%, todavía más específicamente mayor de alrededor de 99%, y muy específicamente en esencia eliminación completa (100%) del solvente a partir de la solución de solvente.
La eliminación de solvente en el paso-(c) se logra, por ejemplo, por evaporación sustancialmente completa del solvente, concentrando la solución o destilación de solvente bajo atmósfera inerte, o una combinación de los mismos, a eliminación sustancial de solvente total presente en la masa de reacción.
En una modalidad, el proceso de destilación se puede realizar a presión atmosférica o presión reducida. Específicamente, la destilación se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 30°C a aproximadamente 110°C, más específicamente de alrededor de 40°C a aproximadamente 90°C, y muy específicamente de alrededor de 45°C a aproximadamente 80°C.
Específicamente, el solvente es eliminado a una presión de aproximadamente 760 mm Hg o menos, más específicamente de alrededor de 400 mm Hg o menos, todavía más específicamente a aproximadamente 80 mm Hg o menos, y muy específicamente de alrededor de 30 a aproximadamente 80 mm Hg.
El residuo que contiene sal acida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofen¡l)-ciclopropilamina obtenida en el paso-(c) se disuelve o suspende en el segundo solvente a una temperatura de alrededor de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente usado, específicamente de alrededor de 20°C a aproximadamente 110°C, y más específicamente de alrededor de 25°C a aproximadamente 80°C. En una modalidad, la solución o suspensión es agitada a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 110°C durante al menos 10 minutos y más específicamente a una temperatura de alrededor de 25°C a aproximadamente 80°C durante de alrededor de 20 minutos a aproximadamente 10 horas.
El segundo solvente ejemplar usado en el paso-(c) incluye, pero no se limita a, agua, un alcohol, una cetona, un hidrocarburo clorinado, un hidrocarburo, un éster, un nitrilo, un éter, un solvente aprótico polar, y mezclas de los mismos. El término solvente también incluye mezclas de solventes.
En una modalidad, el segundo solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, isobutanol, n-butanol, ter-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico, hexanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ter-butil metilo, formato de etilo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, monoglima, diglima, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, dimetil-sulfóxido, y mezclas de los mismos.
Específicamente, el segundo solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, monoglima, diglima, y mezclas de los mismos; y más específicamente éter dietílico y éter diisopropílico.
El aislamiento de forma en estado sólido pura de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en el paso-(d) se lleva a cabo por cristalización forzosa, cristalización espontánea, eliminación sustancial del solvente a partir de la solución o suspensión, o una combinación de los mismos.
Cristalización espontánea se refiere a cristalización sin la ayuda de un auxiliar externo tal como semilla, refrigeración, etc., y cristalización forzosa se refiere a cristalización con la ayuda de un auxiliar externo.
Cristalización forzosa se puede iniciar por un método usualmente conocido en la técnica tal como refrigeración, sembrado, eliminación parcial del solvente a partir de la solución, al agregar un anti-solvente a la solución, o una combinación de los mismos.
El término "anti-solvente" se refiere a un solvente que cuando se agrega a una solución existente de una sustancia reduce la solubilidad de la sustancia.
En una modalidad, la cristalización se lleva a cabo al enfriar la solución bajo agitación a una temperatura debajo de 30°C durante al menos 10 minutos, específicamente de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C durante de alrededor de 30 minutos a aproximadamente 20 horas.
La recuperación en el paso-(d) se lleva a cabo por métodos tales como filtración, filtración al vacío, decantación, centrifugación, o una combinación de los mismos. En una modalidad, la forma en estado sólido de sal de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil-amina es recuperada por filtración al emplear un medio de filtración de, por ejemplo, un gel de sílice o celita.
Ticagrelor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar en alta pureza al usar las formas en estado sólido de sales ácidas de adición de trans-(1 ,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclo-propílamina descritas en la presente, por los métodos conocidos en la técnica.
DETALLES INSTRUMENTALES Difracción de rayos X en polvo (P-XRD): La difracción de rayos X en polvo se midió por un difractómetro de rayos X en polvo equipado con CuKa-radiaciones (40kV, 40 mA) en difractómetro de rayos X de ángulo amplio de BRUKER axs; D8 ADVANCE. La muestra fue analizada usando los siguientes parámetros de instrumento: midiendo rango = 3-45° 2-teta; ancho de paso = 0.01579°; y midiendo el tiempo por paso = 0.11 segundo.
Calorimetría de exploración diferencial (DSC): Se realizaron mediciones de DSC (Calorimetría de exploración diferencial) con un calorímetro de exploración diferencial (Diamond DSC, Perkin-Elmer) a una velocidad de exploración de 10°C por minuto. La purga de gas de nitrógeno fue a 40 mg/min. El instrumento fue calibrado para temperatura y flujo de calor usando indio como estándares. Las muestras fueron encapsuladas en charolas de aluminio cerradas sin agujero posteriormente corrugadas para asegurar un sello hermético. Se realizó adquisición y análisis de datos usando software pyris.
Los siguientes ejemplos son dados para el propósito de ilustrar la presente descripción y deben ser considerados como limitación en el alcance o espíritu de la descripción.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de 3,4-difluoroestireno Bromuro de metiltrifenilfosfonio (71 g, 0.211 mol), 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (35.37 g, 0.2311 mol) y tolueno (75 mi) se tomaron en un ensamble de reacción limpio y seco. La mezcla resultante fue calentada a 40-45°C, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó lentamente 3,4-difluorobenzaldehído (15 g, 0.1055 mol) a la solución caliente anterior y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo, seguido por mantener durante 6 horas a reflujo. Después de completar la reacción, la masa se enfrió a 25-30°C, seguido por lavado con agua (2 x 250 mi). La masa resultante se destiló bajo presión reducida al mismo tiempo manteniendo la temperatura a menos de 50°C para dar 3,4-dif luoroestireno.
Ejemplo 2 Preparación de solución de etildiazoacetato en tolueno Se agregó nitrito de sodio (13 g, 0.188 mol) a una solución agitada de decahidrato de tetraborato de sodio (2.48 g, 0.0065 mol) en agua (50 mi) a 25°C, seguido por la adición de sal de clorhidrato de éster de glicina etilo (25 g, 0.179 mol). Al completar la disolución, se agregó tolueno (60 mi) a la masa, y la mezcla bifásica resultante sobre un periodo de 30 minutos al mismo tiempo manteniendo la temperatura a menos de 20°C hasta ajustar el pH entre 3.7 y 4.5 (adición de 90 mi resultó en pH de 3.95). Las capas se separaron, seguido por lavado de la capa orgánica sucesivamente con agua (25 mi) y 8% (p/p) de solución de bicarbonato de sodio acuosa (2 x 50 mi). Los lavados acuosos combinados se neutralizaron con una solución de 20% en peso de ácido fosfórico en agua y los lavados fueron descartados. La capa orgánica se mantuvo durante la noche a 10°C antes de usarse en el siguiente paso.
Ejemplo 3 Preparación de (1 R, 2R)-trans-2-(3,4-tr¡fluorofe ni l)-1 - ciclo-propanocarboxilato La solución de 3,4-difluoroestireno en tolueno (obtenido en el ejemplo 1) se tomó en un ensamble de reacción limpio y seco, seguido por la adición de dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio( 11 ) (1 g) y (S,S)-2,6-bis(4-isopropil-2-oxazolin-2-il)piridina (1 g) bajo agitación. La solución resultante se calentó a 50-55°C, seguido por la adición de solución de diazoacetato de etilo en tolueno (obtenido en el ejemplo 2) sobre un periodo de 8 a 10 horas al mismo tiempo manteniendo la temperatura entre 50-55°C. Después de completar el proceso de adición, la masa de reacción fue agitada más durante 1 hora a 50-55°C, seguido por refrigeración a 25-30°C. Se agregó agua (100 mi) a la masa de reacción enfriada, seguido por agitación durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa fue extraída con tolueno (100 mi). Las capas de tolueno se combinaron, seguido por lavado de la capa de tolueno combinada con agua (100 mi) y solución de 50% de ácido acético (100 mi) en agua (100 mi). La capa de tolueno se evaporó bajo presión reducida para obtener el (1 R, 2 R)-t ra ns-2-(3,4-dif luorof en i l)-1 -ciclopropanocarboxilato de etilo crudo como un aceite (19.5 g) se usó directamente en el siguiente paso.
Ejemplo 4 Preparación de ácido (1R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1-ciclo-propanocarboxílico Un solución de (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1-ciclo-propanocarboxilato (19.5 g, obtenido en el ejemplo 3) en metanol (130 mi) y 30% solución acuosa de hidróxido de sodio (20.85 g) se tomaron en un ensamble de reacción limpio. La mezcla se calentó a 60-65°C y se mantuvo al agitar durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, seguido por la adición de tolueno (100 mi) y agua (50 mi). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a menos de 1.5. La capa orgánica se separó y la capa acuosa fue extraída con tolueno (100 mi). Ambas capas de tolueno se combinaron y lavaron con agua (100 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener ácido (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropanocarboxílico que se purificó más al preparar la sal de (S)-(-)-metilbencilam¡na en alcohol isopropílico, seguido por acidifcación para obtener ácido (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropanocarboxílico puro (11 g). 1 H-NMR (CDCI3, d): 1.33 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.55 (1H, m), 6.82 (2H, m), 7.03 (1H, m), 10.0 (1H, amplio); Masa [M-H]: 196.60.
Ejemplo 5 Preparación de 3,4-difluoroestireno Bromuro de metiltrifenilfosfonio (251.31 g, 0.7037 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (117.84 g, 0.7741 mol) y tolueno (250 mi) se tomaron en un ensamble de reacción limpio y seco. La mezcla resultante fue calentada a 40-45°C, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó lentamente 3,4-difluorobenzaldehído (50 g, 0.3518 mol) a la solución caliente anterior y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo, seguido por mantener durante 5 horas a reflujo. Después de completar la reacción, la masa se enfrió a 25-30°C, seguido por lavado con agua (2 x 250 mi). La masa resultante se destiló bajo presión reducida al mismo tiempo manteniendo la temperatura a menos de 50°C para dar 3,4-difluoroestireno.
Ejemplo 6 Preparación de solución de etildiazoacetato en tolueno Se agregó nitrito de sodio (25.82 g, 0.3742 mol) a una solución agitada de decahidrato de tetraborato de sodio (4.876 g, 0.0127 mol) en agua (100 mi) a 25°C, seguido por la adición de sal de clorhidrato de éster etílico de glicina (50 g, 0.3581 mol). Al completar la disolución, se agregó tolueno (116 mi) a la masa, y la mezcla bifásica resultante se enfrió a 0°C. Se agregó 2% (p/p) solución de ácido fosfórico en agua a la masa resultante sobre un periodo de 30 minutos al mismo tiempo manteniendo la temperatura a menos de 20°C hasta que se ajustó el pH entre 3.7 y 4.5 (adición de 140 mi resultó en pH de 3.99). Las capas se separaron, seguido por lavado de la capa orgánica sucesivamente con agua (50 mi) y 8% (p/p) de solución de bicarbonato de sodio acuoso (2 x 100 mi). Los lavados acuosos combinados se neutralizaron con una solución de 20% en peso de ácido fosfórico en agua y los lavados fueron descartados. La capa orgánica fue usada en el siguiente paso para ciclopropanación.
Ejemplo 7 Preparación de (1 R,2R)-trans-2-(3,4-d¡f luorof enil)-1 -ciclopropano-carboxilato de etilo La solución 3,4-dif luoroestireno en tolueno (obtenido en el ejemplo 5) se tomó en un ensamble de reacción limpio y seco, seguido por la adición de dimero de dicloro(p-cimeno)rutenio(ll) (2.5 g) y (S,S)-2,6-bis(4-isopropil-2-oxazolin-2-il)piridina (2.5 g) bajo agitación. La solución resultante se calentó a 50-55°C, seguido por la adición de solución de diazoacetato de etilo en tolueno (obtenido en el ejemplo 6) sobre un periodo de 8 a 10 horas al mismo tiempo manteniendo la temperatura entre 50-55°C. Después de completar la adición, la masa de reacción fue agitada más durante 10 horas a 50-55°C, seguido por refrigeración a 25-30°C. Se agregó agua (200 mi) a la masa de reacción enfriada, seguido por agitación durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa fue extraída con tolueno (200 mi). Las capas de tolueno se combinaron, seguido por lavado de la capa de tolueno combinada con agua (300 mi) y solución de 50% de ácido acético (300 mi) en agua (300 mi). La capa de tolueno se evaporó bajo presión reducida para obtener el (1R.2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropanocarboxilato de etilo crudo como un aceite (50 g), que se usó directamente en el siguiente paso.
Ejemplo 8 Preparación de ácido (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclo-pro panocarboxílico Una solución de (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclo-propanocarboxilato de etilo crudo (40 g, obtenido en el ejemplo 7) en metanol 267 mi) y 30% solución acuosa de hidróxido de sodio (42.77 g) se tomaron en un ensamble de reacción limpio. La mezcla se calentó a 60-65°C y se mantuvo al agitar durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, seguido por la adición de tolueno (200 mi) y agua (100 mi). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a menos de 1.5. La capa orgánica se separó y la capa acuosa fue extraída con tolueno (200 mi). Ambas capas de tolueno se combinaron y lavaron con agua (200 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en alcohol isopropílico (200 mi), seguido por la adición de (S)-(-)-a-metilbencilamina (10.5 g). La suspensión resultante se agitó durante la noche, seguido por filtración. La sal de amina húmeda se secó bajo presión reducida, la sal seca se suspendió en agua (100 mi), seguido por acidificación para ajustar el pH a menos de 2 y al agregar ácido clorhídrico concentrado. La solución ácida resultante fue extraída con tolueno (100 mi), seguido por lavado de la capa de tolueno con agua (100 mi). La capa de tolueno se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró bajo presión reducida para producir ácido (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropanocarboxílico puro (10 g).
H-NMR (CDCI3, d): 1.33 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.83 (1H, m), 6.83 (2H, m), 7.04 (1H, m); [R]2V -257.6° (c 1, CHCI3).
Ejemplo 9 Preparación de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil-amina Ácido (1 R, 2 R)-t ra ns-2-(3,4-dif luorof en i l)-1 -ciclopropanocarboxílico (5 g, 0.0252 mol, obtenido en el ejemplo 4 u 8) y azida de difenilfosforilo (7.64 g, 0.277 mol) se disolvieron en tolueno (50 mi), trietilamina (5.1 g, 0.0505 mol) se agregó a la solución, seguido por agitación bajo calefacción en un baño de aceite (a 125°C) durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un compuesto de isocianato. El compuesto de isocianato se disolvió en 1,4-dioxano (44 mi), seguido por la adición de agua (22 mi) y ácido clorhídrico concentrado (22 mi) y después agitando bajo calefacción en un baño de aceite (a 50°C) durante 2 horas. Posteriormente, se agregó agua (50 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla fue lavada con tolueno (2 x 50 mi). El pH de la capa acuosa resultante se ajustó a 10 a 11 usando 30% solución de hidróxido de sodio acuoso bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con tolueno (2 x 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2.5 g de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina como un aceite amarillo verdoso pálido.
H-NMR (CDCI3, d): 0.88 (1H, m), 1.05 (1H, m), 1.70 (2H, bs), 1.83 (1H, m), 2.49 (1H, m), 6.72 (2H, m), 6.97 (1H, m); y [R]20D= -91.6° (c 1, CHCI3).
Ejemplo 10 Preparación de trans-(1 ?,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-W-hidroxiciclo-propanocarboxamida Una mezcla de ácido (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)- -ciclo-propanocarboxílico (2 g, 0.0101 mol) y tetrahidrofurano (16 mi) se enfrió a 0-5°C, seguido por la adición de trietilamina (1.083 g, 0.107 mol). Una solución de cloroformato de isobutilo (1.448 g, 0.106 mol) en tetrahidrofurano (4 mi) se agregó lentamente a la mezcla resultante al mismo tiempo manteniendo la temperatura a aproximadamente 0-5°C, seguido por agitación de 1 hora. A la mezcla se agregó 50% solución hidroxilamina acuosa preparada al neutralizar 50% clorhidrato de hidroxilamina acuosa (9.05 g) por trietilamina (20 mi), seguido por agitación durante 20 minutos a 5-10°C. Posteriormente, se agregó agua (10 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (50 mi y 20 mi). La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2.14 g de trans-(1 R,2R)-2-(3,4-difluorofe ni l)-W-hidroxiciclopropa noca rboxa mida.
Masa [M-H]: 212.0 Ejemplo 11 Preparación de carboxamida de trans-(1 f?,2R)-/V-(acet¡lox¡)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropano Una mezcla de (1 R,2R)-trans-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclo-propanocarboxamida (2.1 g, 0.00985 mol) y tetrahidrofurano (10 mi) se mezcló con piridina (1.043 g, 0.0132 mol), seguido por la adición lenta de anhídrido acético (1.066 g, 0.0104 mol) al mismo tiempo manteniendo la temperatura a aproximadamente 25-30°C y después agitando durante 20 minutos a la misma temperatura. Después de completar la reacción, se agregó acetato de etilo (50 mi) y 1N ácido clorhídrico (10 mi), seguido por separación de capa. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada de agua (10 mi), solución de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi), seguido por secado sobre sulfato de sodio anhidro, y después filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2 g de trans-(1 R,2R)-/V-(acetilox¡)-2-(3,4-difluorofenil)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida.
Masa [M-H]: 254.1 Ejemplo 12 Preparación de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil amina Una mezcla de trans-(1 R,2R)-/V-(acetiloxi)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropanocarboxamida (1.8 g) y tetrahidrof urano (21 mi) se calentó a 40-45°C, seguido por la adición de agua (1.91 mi). La temperatura de la masa de reacción se aumentó a 50-55°C, seguido por la adición de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano-7-eno (DBU) (1.43 g). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo y después se mantuvo durante 5 horas. Después de completar la reacción, la masa de reacción se enfrió a 25-30°C, seguido por la adición de acetato de isopropilo (50 mi) y solución de cloruro de amonio saturado (20 mi). Las capas resultantes se separaron, seguido por lavado de la capa orgánica con cloruro de amonio saturado (20 mi), agua (20 mi). La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1.4 g de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina.
Ejemplo 13 Preparación de sal de tartrato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina (2 g) en etanol (5 mi) a 25-30°C, seguido por adición lenta de una solución de ácido L-tartárico (1.78 g) en etanol (25 mi) a 20-25°C. La suspensión fue agitada 30 minutos más a 20-25°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración, lavado con etanol (5 mi) y después se secó para dar 2.9 g de sal de tartrato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina.
Ejemplo 14 Preparación de sal de tartrato de di-p-toluoilo de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-(1 R,2S)-2-(3,4-d ifluorof en il)-ciclo propila mi na (2 g) en etanol (5 mi) a 25-30°C, seguido por adición lenta de una solución de ácido di-p-toluoil-L-tartárico (4.5 g) en etanol (25 mi) a -25-30°C. La suspensión fue agitada durante 1 hora a 25-30°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración, lavado con etanol (5 mi) y después se secó para dar 5.5 g de sal de tartrato de di-p-toluoilo de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina.
Ejemplo 15 Preparación de sal de (S)-ketopinato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina (0.88 g) en etanol (3 mi) a 25-30°C, seguido por adición lenta de una solución de ácido (S)-( + )-ketopínico (0.95 g) en etanol (7 mi) a 20-25°C. La suspensión fue agitada 30 minutos más a 25-30°C. La suspensión fue agitada durante 30 minutos a 25-30°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración y después se secó para dar 0.5 g de sal de (S)-ketopinato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina.
Ejemplo 16 Preparación de sal de (D)-malato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luoro-fenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina (2 g) en etanol (5 mi) a 25-30°C, seguido por adición lenta de una solución de ácido (D)-( + )-málico (1.58 g) en etanol (15 mi) a 25-30°C. La suspensión fue agitada durante 30 minutos a 25-30°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración y después se secó para dar 2.46 g de sal de (D)-malato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina.
Ejemplo 17 Preparación de sal de (D)-alcanfor sulfonato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorof en il) -ciclo propi lamina Se disolvió trans-(1 R, 2S )-2-( 3, 4-dif luorof enil)-ciclopropi lamina (2 g) en etanol (5 mi) a 25-30°C, seguido por adición lenta de una solución de ácido (D)-( + )-alcanforsulfónico (3.0 g) en etanol (15 mi) a 25-30°C. El solvente se evaporó bajo presión reducido para dar 4 g de sal de (D)-alcanforsulf onato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-d¡f luorofenil)-ciclopropilamina.
Ejemplo 18 Preparación de fumarato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina (1 g) en etanol (10 mi) a 25-30°C, seguido por la adición de una ácido fumárico (0.7 g) a 25-30°C. La suspensión fue agitada 30 minutos más a 25-30°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración, lavado con etanol (2 x 5 mi) y después se secó para dar 0.9 g de fumarato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil-amina.
Ejemplo 19 Preparación de fosfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilam¡na (1 g) en etanol (10 mi) a 25-30°C, seguido por la adición de una ácido o-fosfórico (0.6 g) a 25-30°C. La suspensión fue agitada durante 30 minutos a 25-30°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración, lavado con etanol (2 x 5 mi) y después se secó para dar 1.1 g de fosfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina.
Ejemplo 20 Preparación de sulfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina (1 g) en etanol (10 mi) a 25-30°C, seguido por la adición de una ácido sulfúrico (0.6 g) a 25-30°C. La suspensión fue agitada durante 30 minutos a 25-30°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración, lavado con etanol (2 x 5 mi) y después se secó para dar 0.9 g de sulfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil-amina.
Ejemplo 21 Preparación de (R)-(-)-a-metoxifenilacetato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina Se disolvió trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofen¡l)-ciclopropilamina (0.41 g) en metanol (3 mi) a 25-30°C, seguido por adición lenta de una solución de ácido (R)-(-)-a-metoxifenilacético (0.403 g) en metanol (5 mi) a 20-25°C. La suspensión fue agitada 30 minutos más a 20-25°C. El producto precipitado fue recolectado por filtración y después se secó para dar 0.22 g de sal de acetato de (R)-a-metoxi-fenilo de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina.
Todos los rangos descritos en la presente son inclusive y combinables. Aunque la invención ha sido descrita con referencia a una modalidad preferida, se entenderá por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir equivalentes por elementos de los mismos sin alejarse del alcance de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación particular o material a las enseñanzas de la invención sin alejarse del alcance esencial de la misma. Por lo tanto, se pretende que la invención no sea limitada a la modalidad particular descrita como el mejor modo contemplado para llevar a cabo esta invención, sino que la invención incluya todas las modalidades que caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1.- Un proceso para preparar derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, o una sal ácida de adición de la misma; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno en la fórmula II se sustituye con al menos uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I; que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de benzaldehído sustituido con halógeno de la fórmula VIII: en donde R , R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un haluro de metiltrifenil fosfonio (reactivo de Wittig) de la fórmula VII: en donde 'X' es un halógeno, seleccionado a partir del grupo que consiste de Cl, Br e I; en presencia de una primera base en un primer solvente para producir un compuesto de estireno sustituido de la fórmula VI: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con compuesto de diazoéster de la fórmula V: en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; en presencia de un catalizador de metal y un ligando quiral en un segundo solvente para producir un compuesto de ciclopropano-carboxilato sustituido de la fórmula IV: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, en donde R, R , R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; c) hidrolizar el compuesto de éster de la fórmula IV con un ácido o una segunda base en un tercer solvente para producir un compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico sustituido de la fórmula o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma; d) opcionalmente, purificar el compuesto de ácido ciclo-propanocarboxílico de la fórmula III al tratar con una amina quiral en un cuarto solvente para producir una sal de amina quiral del compuesto de la fórmula III; e) opcionalmente, acidificar la sal de amina quiral del compuesto de la fórmula III con un ácido para producir un compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico puro de la fórmula III; f) hacer reaccionar el compuesto de ácido ciclopropanocarboxílico de la fórmula III o una sal de amina quiral del mismo obtenido en el paso -(c), (d) o (e) con un compuesto de azida, con la condición de que la azida no incluya azida de sodio, en presencia de una tercera base en un quinto solvente para producir un intermediario de isocianato, seguido al someter a hidrólisis ácida con un ácido en un sexto solvente y después basificando con una cuarta base para producir los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, y opcionalmente convirtiendo el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
2.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el átomo de halógeno 'X' en el compuesto de la fórmula VII es Cl o Br; y en donde el átomo de halógeno en los compuestos de las fórmulas II, III, IV, VI y VIII es F.
3.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el átomo de halógeno 'X' en el compuesto de la fórmula VII es Br; y en donde el R1, R2 y R5 en los compuestos de las fórmulas II, III, IV, VI y VIII son H, y en donde los R3 y R4 son F.
4.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer solvente usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de un éster, un nitrilo, un hidrocarburo, un éter cíclico, un éter alifático, un solvente aprótico polar, y mezclas de los mismos; en donde el segundo solvente usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos; en donde el tercer solvente usado en el paso-(c) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, un alcohol, una cetona, un éter cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un nitrilo, y mezclas de los mismos; en donde el cuarto solvente usado en el paso-(d) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, un alcohol, una cetona, un éter cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un nitrilo y mezclas de los mismos; en donde el quinto solvente usado en el paso-(f) se selecciona a partir del grupo que consiste de una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos; y en donde el sexto solvente usado para hidrólisis en el paso-(f) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos.
5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el primer solvente usado en el paso-(a) es tolueno; en donde el segundo solvente usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, y mezclas de los mismos; en donde el tercer solvente usado en el paso-(c) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, y mezclas de los mismos; en donde el cuarto solvente usado en el paso-(d) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, y mezclas de los mismos; en donde el quinto solvente usado en el paso-(f) se selecciona a partir del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, y mezclas de los mismos; y en donde el sexto solvente usado en el paso-(f) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, dioxano, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, y mezclas de los mismos.
6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el reactivo de Wittig usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de cloruro de trifenilfosfonio de metilo, bromuro de trifenilfosfonio de metilo y yoduro de trifenilfosfonio de metilo; en donde el compuesto de diazoéster de la fórmula V usado en el paso-ib) es diazoacetato de etilo, diazoacetato de isopropilo, diazoacetato de ter-butilo, diazoacetato de bencilo, diazoacetato de I o d-metilo, o diazoacetato de tolueno butilado; en donde el catalizador de metal usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de cloruros, bromuros, acetatos y acetatos de fluoroalquilo de un metal, en donde el metal se selecciona a partir de cobalto, cobre, cromo, hierro, manganeso, aluminio, rutenio y rodio; en donde el ligando quiral empleado para facilitar la reacción de ciclopropanación asimétrica en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de compuestos de bisoxazolina, salicilaldiminas sustituidas, salens, bases de Schiff ópticamente activas, bipiridinas, bisaza-ferroceno, carboxilatos de dirodio(ll) y carboxamidatos de dirodio(ll); en donde el ácido usado en el paso-(c) se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido metanosulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y mezclas de los mismos; en donde la segunda base en el paso-(c) se selecciona a partir del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio de tetra-n-butilo, y mezclas de los mismos; en donde la amina quiral usada en el paso-(d) es (S)-(-)-metilbencilamina; en donde la azida usada en el paso-(f) se selecciona a partir del grupo que consiste de azida de dietilfosforilo, azida de diisopropilfosforilo, azida de di-ter-butilfosforilo, azida de dibutilfosforilo, azida de dibencilfosforilo, acida de di-I o d-mentil-fosforilo, y azida de difenilfosforilo; y en donde el ácido usado para facilitar la hidrólisis de intermediario de isocianato en el paso-(f) se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el reactivo de Wittig usado en el paso-(a) es bromuro de trifenil-fosfonio de metilo; en donde el compuesto de diazoéster de la fórmula V usado en el paso-(b) es diazoacetato de etilo; en donde el catalizador de metal usado en el paso-(b) es dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio(l I ); y en donde la segunda base usada en el paso-(c) es hidróxido de sodio.
8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma estereoquímicamente isomérica del derivado de fenilciclo-propilamina sustituida de la fórmula II obtenido en el paso-(f) es trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina de la fórmula lia (fórmula II, en donde R\ R2 y R5 son H, y R3 y R4 son F):
9.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma estereoquímicamente isomérica del derivado de fenilciclo-propilamina sustituida de la fórmula II obtenido en el paso-(f) es trans-( 1 S,2R)-2-(3,4-difluorofen¡l)-ciclopropilamina de la fórmula llb (fórmula II, en donde R 1 , R2 y R5 son H, y R3 y R4 son F):
10.- Un proceso para preparar derivados de fenilciclopropi I-amina sustituida de la fórmula II: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoqu ímicamente isoméricas de los mismos, o una sal ácida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno en la fórmula II se sustituye con uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I; que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto de ácido ciclopropano-carboxílico sustituido de la fórmula III: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, o una sal acida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un compuesto de azida, con la condición de que la azida no incluye azida de sodio, en presencia de un alcohol y una base, opcionalmente en presencia de un primer solvente, para producir un compuesto de ciclopropanocarbamato sustituido de la fórmula IX: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; y b) someter el compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a hidrólisis ácida con un ácido en un segundo solvente para producir los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
11.- El proceso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el alcohol usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol ¡sopropílico, isobutanol, ter-butanol, n-pentanol, ciclohexanol, I o d-mentol, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos; en donde el primer solvente usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de un éster un nitrilo, un hidrocarburo, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos; en donde la azida usada en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de azida de dietilfosforilo, azida de diisopropilfosforilo, azida de di-ter-butilfosforilo, azida de dibutilfosforilo, azida de dibencilfosforilo, azida de d¡-l o d-mentilfosforilo y azida de difenilfosforilo; en donde el ácido usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, y mezclas de los mismos; y en donde el segundo solvente usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, un alcohol, un éster, un éster cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, y mezclas de los mismos.
12.- El proceso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el primer solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, y mezclas de los mismos; y en donde el segundo solvente usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, dioxano, y mezclas de los mismos.
13.- Un proceso para preparar derivados de fenilciclopropil-amina sustituida de la fórmula II: o una forma estereoquimicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos o una sal ácida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno de la fórmula II se sustituye con al menos uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I; que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto de ácido ciclopropano-carboxílico sustituido de la fórmula III: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, o una sal de amina del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un agente activador en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un supresor de racemización, en un primer solvente para producir un compuesto intermedio, seguido por amidación con hidroxilamina o una sal ácida de adición de la misma para producir un compuesto de ciclopropanocarboxamida de la fórmula X: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1, R2 y R5 son como se definió antes; b) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropano-carboxamida de la fórmula X con un agente activador, seguido por tratamiento con un alcohol, opcionalmente en presencia de un segundo solvente, para producir un compuesto de ciclopropano-carbamato sustituido de la fórmula IX: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; y c) someter el compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a hidrólisis ácida con un ácido en un tercer solvente para producir los derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos; y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
14. - El proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el primer solvente en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter alifático, un nitrilo, un solvente aprótico polar, y mezclas de los mismos; en donde el supresor de racemización usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de 1 -hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, carboxilato de etil-1-hidroxi-1 H-1 ,2,3-triazol, tetrazoles 1 -hidroxi-sustituidos, benzotriazinas 1 -hidroxi-sustituidas, sales de arilfosfonio, y mezclas de los mismos; en donde el alcohol usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol isopropílico, isobutanol, ter-butanol, n-pentanol, ciclohexanol, I o d-mentol, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos; y en donde el segundo solvente usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de un éster, un nitrilo, un hidrocarburo, un éter cíclico, un éter alifático, y mezclas de los mismos.
15. - El proceso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el primer solvente usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, dioxano, acetato de etilo, mezclas de orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, metiletil-cetona, y mezclas de los mismos; en donde el supresor de racemización usado en el paso-(a) es 1 -hidroxibenzotriazol; y en donde el segundo solvente usado en el paso-(b) se selecciona a partir del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo, y mezclas de los mismos.
16. - El proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el agente activador usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de 1 , 1 -carbonildiimidazol, 1 ,1 '-carbonil-di-( 1 ,2,4-triazol). derivados de fosgeno, cloroformatos de alquilo, cloro-formatos de arilo, 2-halo-4,6-dialcoxi-1 ,3,5-triazinas, cloruro de tionilo, fosfitos de trialquilo, triarilfosfitos, N.N-dialquilcarbodümidas, ?,?-diarilcarbodiimidas, difenilfosforilazida, 1 -cloro-N, N , 2 -tri m eti l- 1 -propenilamina, borato de tetrafluoro de cloro-N, N,N',N'-bis(tetra-etileno)formamidinio, derivados de ácido bórico, fluoro-N,N,N',N'-bis-(tetrametileno)formamidiniohexafluorofosfatos, diimidazol de ácido oxálico, cloruro de 2-halo- ,3-dimetilimidazolidinio, hexafluorofosf ato de 2-halo-1 ,3-dimetilimidazolidinio, complejos de sal de benzotriazol-fosfonio, sales de pirrolidinafosfonio, 3-(dietoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, sales/derivados de benzotriazol N/O-sustituidos, tetrafluoroborato de 0-(2-oxo-1(2H)piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-[(etoxicarbonil)ciano-metilenoamino]-N,N ,?',?'-tetrametiluronio (HOTU), tetrafluoroborato de 0-[(etoxicarbonil)cianometilenoamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) y otros complejos de uronio, anhídrido polifosfónico, reactivos de tiouronio, y mezclas de los mismos.
17. - Un proceso de recipiente único para preparar derivados de fenilciclopropilamina sustituida de la fórmula II: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, o una sal ácida de adición de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, seleccionados a partir de hidrógeno y un átomo de halógeno, con la condición de que el anillo de benceno de la fórmula II se sustituye con uno o más átomos de halógeno, en donde el átomo de halógeno es F, Cl, Br o I; que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto de ácido ciclopropano-carboxílico sustituido de la fórmula III: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, o una sal de amina del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; con un agente activador ácido en presencia de una base en un solvente para producir un compuesto intermedio, seguido por amidación con hidroxilamina o una sal ácida de adición de la misma para producir un compuesto de ciclopropanocarboxamida de la fórmula X: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R , R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; b) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropanocarboxamida de la fórmula X, in situ, con una fuente de carbonilo para producir un compuesto de ciclopropanodioxazol de la fórmula XI: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; c) someter el compuesto de ciclopropanodioxazol de la fórmula XI, in-situ, a redistribución térmica a temperatura de ebullición del solvente de reacción para producir un compuesto de ciclopropanoisocianato de la fórmula XII: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió antes; d) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropanoisocianato de la fórmula XII, in-situ, con un alcohol a la temperatura de ebullición para producir un compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX: o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la fórmula II; y e) someter el compuesto de ciclopropanocarbamato de la fórmula IX a hidrólisis acida con un ácido para producir los derivados de fenilciclopropilamina de la fórmula II o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II obtenido en una sal ácida de adición del mismo.
18.- El proceso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el solvente usado para el proceso de recipiente único se selecciona a partir del grupo que consiste de agua una cetona, un éster, un hidrocarburo, un hidrocarburo clorinado, un éter cíclico, un éter allfático, un nitrilo, un solvente aprótico polar, y mezclas de los mismos.
19. - El proceso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, dioxano, acetato de etilo, mezclas de orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dicloro-metano, cloroformo, metiletilcetona, y mezclas de los mismos.
20. - Forma en estado sólido de una sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina, en donde la sal ácida de adición es una sal de tartrato, una sal de di-p-toluoil-tartrato, una sal de (S)-ketopinato, una sal de (D)-malato, una sal de (D)-alcanforsulfonato, una sal de acetato de (R)-(-)-a-metox¡fenilo, una sal de fumarato, una sal de fosfato o una sal de sulfato.
21. - La forma en estado sólido de conformidad con la reivindicación 20, teniendo las siguientes características, en donde: 1) la forma en estado sólido de sal de tartrato de trans-(1 R,2S)-2- (3,4-dif luorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 1; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 5.14, 6.81, 10.32, 11.96, 12.63, 14.45, 15.34, 15.54, 16.24, 17.50, 19.67, 20.37, 20.73 y 22.46 + 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 2; 2) la forma en estado sólido de sal de di-p-toluoil-tartrato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 3; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 6.79, 12.18, 12.57, 13.60, 14.37, 15.28, 18.21, 18.82, 19.26 y 23.40 ± 0.2 grados 2- teta; 3) la forma en estado sólido de sal de (S)-ketopinato de trans- (1 R,2S)-2-(3,4-d¡fluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 4; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 6.72, 9.49, 12.88, 13.51, 13.73, 14.37, 17.40, 17.84, 18.25, 19.14, 19.28, 19.55, 25.59, 26.23 y 27.54 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 5; 4) la forma en estado sólido de sal de (D)-malato de trans- (1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 6; ¡i) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 5.34, 10.73, 12.79, 15.11, 16.15, 17.86, 18.78, 20.07, 21.61, 22.16, 22.30, 24.08, 27.12 y 27.46 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 7; la forma en estado sólido de sal de (D)-alcanforsulfonato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 8; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 6.73, 8.57, 13.89, 15.34, 16.66, 19.06, 19.62, 20.94, 24.66 y 26.70 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 9; la forma en estado sólido de sal de (R)-(-)-a-metoxif enilacetato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 10; y ¡i) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 4.85, 6.63, 7.87, 9.59, 11.57, 12.43, 12.66, 15.84, 16.36, 17.53, 17.97, 18.25, 18.77, 20.11, 20.73, 21.22, 22.42, 23.09, 23.42, 25.47 y 26.94 ± 0.2 grados 2-teta; y la forma en estado sólido de sal de fumarato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 11; i¡) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 4.68, 9.38, 14.09, 16.61, 18.39, 18.83, 19.82, 21.33, 22.77, 23.48, 24.30, 25.96, 26.49, 27.80 y 31.65 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 12; la forma en estado sólido de sal de fosfato de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 13; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 5.19, 10.39, 15.61, 21.08 y 26.17 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 14; 9) la forma en estado sólido de sal de sulfato de trans-(1 R,2S)-2- (3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con la figura 15; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo teniendo picos a aproximadamente 4.87, 9.78, 14.72, 17.85, 18.14, 18.61, 19.31, 19.73, 21.66, 22.61, 23.93, 27.86 y 34.85 ± 0.2 grados 2-teta; y iii) un termograma de DSC sustancialmente de conformidad con la figura 16.
22.- Un proceso para la preparación de la forma en estado sólido de sal ácida de adición de trans-(1 R,2S)-2-(3,4-dif luorofenil)-ciclopropilamina de conformidad con la reivindicación 20, que comprende: a) proveer una primera solución o suspensión de base libre de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina en un solvente alcohólico; b) combinar la primera solución o suspensión con un ácido para producir una segunda solución o suspensión conteniendo sal ácida de adición de trans-{ 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclo- propilamina, en donde el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido tartárico, ácido di-p-toluoil-tartárico, ácido (S)-ketopínico, ácido (D)-málico, ácido (D)-alcanfor- sulfónico, ácido (R)-(-)-a-metox¡fenil acético, ácido fumárico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico; y c) opcionalmente, eliminar sustancialmente el solvente de la segunda solución o suspensión para obtener un residuo, seguido por disolver o suspender el residuo en un segundo solvente para producir una tercera solución o suspensión; d) aislar y/o recuperar la forma en estado sólido de sal ácida de adición de trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina de la segunda solución o suspensión obtenida en el paso-(b) o de la tercera solución o suspensión obtenida en el paso-(c).
23.- El proceso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el solvente de alcohol usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, isobutanol, n-butanol, ter-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamilico, y mezclas de los mismos; y en donde el segundo solvente usado en el paso-(c) se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, un alcohol, una cetona, un hidrocarburo clorinado, un hidrocarburo, un éster, un nitrilo, un éter, un solvente aprótico polar, y mezclas de los mismos.
24.- El proceso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el solvente de alcohol usado en el paso-(a) se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol isopropílico, y mezclas de los mismos.
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