MX2012012794A - Composiciones de microgranulos que comprenden pancreatina que contienen mezclas de enzimas digestivas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición de tamaño pequeño de partículas que comprende enzimas digestivas que contienen pancreatina para utilizar en pacientes que lo necesitan, incluidos pacientes pediátricos, geriátricos y adultos, particularmente aquellos pacientes con disfagia o en donde la administración entérica utilizando dicha composición sería apropiada. Adicionalmente, la invención está dirigida a la composición en forma de partículas, tales como microgranulados o microgránulos que tienen alta potencia, alto rendimiento de uso y al menos 10% - 90% de 400-800 um. Asimismo, la composición opcionalmente tiene un recubrimiento entérico mejorado y estabilidad y actividad enzimática concomitante mejorada en comparación con partículas de enzimas pancreáticas entéricamente recubiertas.

Description

COMPOSICIONES DE MICROGRÁNULOS QUE COMPRENDEN PANCREA INA QUE CONTIENEN MEZCLAS DE ENZIMAS DIGESTIVAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/330.768, presentada el 3 de mayo de 2010, que se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Antes de que se aprobara la Ley de Alimentos, Fármacos y Cosméticos de 1938 ya estaban disponibles en los Estados Unidos complementos enzimáticos pancreáticos. Hasta hace poco se formulaban y comercializaban enzimas de pancreatina con y sin recubrimiento entérico sin la aprobación regulatoria.

La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) causada por varias enfermedades que afectan el páncreas, tales como pancreatitis, pancreatectomia, fibrosis quistica (FQ), etc., ha sido una afección para la que se han utilizado complementos enzimáticos. La pancrelipasa y otros productos de enzimas pancreáticas (PEP) pueden administrarse para remediar al menos la deficiencia enzimática en la producción y/o secreción de enzimas pancreáticas que son necesarias para digerir los nutrientes en los alimentos. Sin estos complementos, los pacientes se vuelven nutricionalmente comprometidos de forma severa. Este compromiso nutricional puede poner en riesgo la vida si no se trata, particularmente en el caso de bebés.

Mezclas de enzimas pancreáticas fisiológicamente aceptables con actividad lipolítica, proteolitica y amilolitica de origen microbiano y/o mezclas de enzimas especialmente digestivas de origen animal catalizan la hidrólisis de grasas en glicerol y ácidos grasos, almidón en dextrina y azúcares y proteínas en aminoácidos y sustancias derivadas. Las enzimas pancreáticas no son absorbidas del tracto gastrointestinal (GI) en cantidad apreciable. El criterio de valoración de la eficacia primaria con respecto a las mezclas de enzimas pancreáticas es la diferencia media en el coeficiente de absorción de grasa (CAG) entre el tratamiento pancreático y con placebo. El CAG se determina mediante una recolección de muestras fecales de 72 horas durante el tratamiento, cuando se miden tanto la excreción de grasa como la ingesta de grasa. El CAG de cada paciente durante el tratamiento con placebo se utiliza como el valor de CAG sin tratamiento.

La pancrelipasa es principalmente una combinación de tres clases de enzimas: lipasa, proteasa y amilasa, junto con sus varios cofactores y coenzimas, que se utilizan para complementar la pérdida o los bajos niveles de enzimas digestivas utilizadas en varios procesos corporales esenciales. Estas enzimas son producidas naturalmente en el páncreas y son importantes para la digestión de grasas, proteínas y carbohidratos. La pancrelipasa se prepara típicamente a partir de glándulas pancreáticas porcinas, a pesar de que también pueden utilizarse otras fuentes, por ejemplo, aquellas descritas en los documentos U.S. 6.051.220; U.S. 2004/0057944; 2001/0046493 y WO 2006044529. Las enzimas catalizan la hidrólisis de grasas en glicerol y ácidos grasos, almidón en dextrina y azúcares y proteina en aminoácidos y sustancias derivadas .

La pancreatina es una enzima digestiva que también se utiliza para complementar la pérdida o los niveles bajos de enzimas digestivas utilizadas en varios procesos corporales esenciales. La pancreatina comprende las enzimas pancreáticas: lipasa, amilasa y proteasa. La pancreatina difiere de la pancrelipasa en los niveles de actividad de las tres enzimas principales.

La digestión por parte de enzimas pancreáticas y la absorción de los metabolitos puede tener lugar en todo el tránsito GI . Sin embargo, las enzimas pancreáticas muestran actividad óptima en condiciones casi neutras a alcalinas. En condiciones gástricas, es decir, en presencia de ácido y pepsina, la mayoría de las enzimas, especialmente las lipasas, pueden inactivarse irreversiblemente con una pérdida resultante de la actividad biológica. Por lo tanto, las enzimas administradas exogenamente generalmente se protegen de la inactivación gástrica y permanecen intactas durante su tránsito por el estómago y hacia el duodeno. Las enzimas son liberadas preferiblemente en el duodeno en 5-30 minutos donde el pH es = 5,5, dado que la actividad de las enzimas pancreáticas es retenida en dichas condiciones y la absorción de los metabolitos ocurre principalmente en el segmento superior del intestino.

La protección de enzimas pancreáticas se ha realizado típicamente mediante el recubrimiento con un polímero de recubrimiento entérico que protege la composición de la enzima del medio ácido del estómago y proporciona luego la liberación de la enzima en el intestino delgado. Las lipasas son las enzimas pancreáticas más sensibles y son las enzimas simples más importantes en el tratamiento de una malabsorción . La actividad de las lipasas generalmente se monitorea para determinar la estabilidad de una composición enzimática que contiene lipasa. A pesar de que se desea la protección, se encuentran también en el mercado preparaciones sin recubrir.

Las composiciones de enzimas pancreáticas son normalmente recubiertas usando métodos de recubrimiento en paila o recubrimiento de lecho fluido en los cuales las partículas de enzimas pancreáticas (por ejemplo, gránulos, microcomprimidos , minicomprimidos , etc.) están recubiertas con una solución polimérica o suspensión polimérica a temperaturas lo suficientemente altas como para evaporar rápidamente el disolvente del recubrimiento y proporcionar de esta forma partículas de enzimas con un recubrimiento polimérico relativamente seco, solidificado. Sin embargo, es difícil proporcionar recubrimientos poliméricos uniformes utilizando métodos de recubrimiento en paila o recubrimiento de lecho fluido en partículas de enzimas, tales como aquellos adecuados para alimentar a los bebés por medio de aspersión. Asimismo, dichas condiciones de recubrimiento someten a las partículas de enzimas pancreáticas al calor, la humedad y el oxígeno que pueden afectar la estabilidad de la enzima y provocar de esta forma la pérdida de la actividad enzimática. Por lo tanto, sería deseable obtener partículas de enzimas pancreáticas en condiciones menos rigurosas que mantengan la actividad y la estabilidad enzimática.

Composiciones de enzimas pancreáticas también comprenden partículas de enzimas pancreáticas relativamente grandes que no son apropiadas para pacientes pediátricos o para la administración parenteral, tal como mediante tubos nasogástricos (NG) , nasoyeyunales (NY) , de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) o yeyunostomía . T. Sipos enseña en los documentos US 4.079.125 y US 5.302.400 la preparación de núcleos de microgranulados de pancreatina que posteriormente son recubiertos con un polímero entérico que comprende granular una mezcla enzimática de pancreatina, un aglutinante, un desintegrante, un par efervescente y ácidos biliares, mediante extrusión y esferonización . Los granulados recubiertos entéricos tenían un diámetro de partícula de 1,4-2,0 mm. El documento US 4.280.971 enseña la preparación de hebras de 1,5-1,7 mm de largo mediante la extrusión de una mezcla de pancreatina, estearato de magnesio granulado con isopropanol y mediante la esferonización de las .hebras secadas pulverizando alternativamente una solución de isopropanol de povidona o polietilenglicol y pancreatina. Los granulados recubiertos entéricos tenían un tamaño de partícula de 0,5 a 4 mm, preferiblemente 1 a 2,5 mm. M. Maio divulga en el documento US 20040101562 la preparación de microesferas que comprenden enzimas de pancreatina y un polímero hidrófilo de baja fusión mediante granulación por fusión sin utilizar ningún disolvente. Las microesferas en el rango de tamaño de 10 a 1500 µ?? se recubren con un polímero entérico. Patentes de los Estados Unidos, tales como US 5.378.462, US 5.725.880, y publicaciones tales como los documentos US 20070148152 Al y US 20070148153 Al enseñan la preparación de núcleos de microgranulados de pancreatina que se recubren posteriormente con un polímero gastrorresistente mediante la extrusión de una mezcla que comprende pancreatina, polietilenglicol (PEG 4000) y alcohol inferior suficiente como para lograr una consistencia extrudable y esferonización del extrudado en presencia de parafina líquida o isopropanol, teniendo los granulados resultantes de forma esferoide a elipsoide un diámetro mínimo de 0,7 -1,4 mm o mayor. La dificultad en la formulación de las composiciones de pancreatina debido a la inestabilidad de la pancreatina en agua y/o en presencia de humedad contribuyó a los usos anteriores de los disolventes o polímeros hidrófilos de baja fusión de fácil uso adecuados para la extrusión-esferonización por fusión. Sin embargo, estos métodos de extrusión por fusión • típicamente producen partículas de enzimas de pancreatina con distribuciones de tamaño de partícula amplias. Debido a los problemas anteriores con partículas de enzimas pancreáticas de tamaño relativamente grande de composiciones de enzimas pancreáticas convencionales y su método de producción, una composición de enzima pancreática que comprenda partículas de enzimas relativamente pequeñas con una distribución de tamaño estrecha sería deseable.

Se han realizado composiciones pancreáticas alternativas. KY Weon et al. , en el documento O 2007013752, divulgan la preparación de núcleos de enzima de pancreatina mediante la pulverización de una dispersión que comprende enzimas de pancreatina en una solución acuosa de un aglutinante polimérico. La principal desventaja de este proceso es la dificultad de completar el proceso de revestimiento de pancreatina en 60-90 minutos luego de la preparación de la formulación para evitar una pérdida significativa de actividad. A. Margolin et al. , en los documentos US 20010046493, US 20030017144 y WO 2006044529, divulgan composiciones que comprenden cristales de lipasas microbianas, amilasas amorfas microbianas y proteasas microbianas estables en ácido, así como métodos de tratamiento de condiciones que incluyen IPE sin necesidad de un recubrimiento gastrorresistente . Galle et al., en el documento US 20040057944, divulgan la preparación de una mezcla de enzimas microbianas que, según se ha informado, es adecuada para tratar la IPE asociada con FQ. A pesar de que la preparación podría retener la actividad biológica en el rango de pH de 4 a 8, se inactivo en cierta medida en condiciones in vivo en pacientes con FQ con un pH estomacal de 2,5-4. La Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 12/034A80 (Pub. No. US2008/0299185) describe composiciones de enzimas digestivas estables. Scharpe divulga, en el documento US 6.051220, composiciones que comprenden enzimas o complejos de origen microbiano estables en ácido que tienen maltasa, amilasa y actividades de dextrinizacion que contienen hasta 75% de lipasa estable en ácido en combinación con enzimas de división proteolitica y de lipidos para utilizar en el tratamiento de IPE. El documento US 20080279839 (Solicitud No. de Serie 12/092.255) enseña la preparación de composiciones de enzimas digestivas que se demostró son efectivas para tratar la IPE asociada con la FQ que comprenden al menos una lipasa derivada microbiana, al menos una amilasa derivada de microbios y al menos una proteasa preferiblemente derivada de plantas, las cuales son resistentes a la inactivación en el rango de pH de 2 a 8. Los documentos US 6.051.220, US 20010046493, US 2003017144, US 20040057944, WO 2006044529 y US 20080279839 también describen preparaciones de enzimas pancreáticas. El documento US 7.658.918 describe Zenpep®, una dosis terapéuticamente efectiva de mezclas de enzimas en forma de una cápsula de HPMC. Cada cápsula para la administración oral contiene perlas recubiertas entéricas (1,8-1,9 mm para 5.000 unidades USP de lipasa, 2,2-2,5 mm para 10.000, 15.000 y 20.000 unidades USP de lipasa) .

La dosificación de las enzimas deberla comenzar con 500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida para mayores de 4 años hasta un máximo de 2.500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o menos de o igual a 10.000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por día) o menos de 4.000 unidades de lipasa/g de grasa ingerida por dia. Un comprimido de 500 miligramos de pancreatina generalmente tiene aproximadamente 12.500 unidades USP de tripsina, 12.500 unidades USP de amilasa y 1.000 unidades USP de lipasa. De esta forma, se les pide los pacientes que ingieran varias cápsulas en las comidas o tentempiés, lo que dificulta el cumplimiento con los regímenes de dosificación y/o administración de preparaciones de pancreatina actualmente disponibles en donde 90% de las partículas son > 900 µ??.

Asimismo, debido a las diferencias importantes en las distribuciones de tamaño de partícula entre las preparaciones de pancreatina y de alimentos, la sincronización de movimientos de estas preparaciones durante su tránsito a través del tracto gastrointestinal, a pesar de que es importante desde el punto de vista de una mejor absorción de grasa y nutrientes, a menudo es difícil de lograr y constituye un problema importante, especialmente en niños y bebés. Choe et al. mostraron que el vaciado gástrico dependía solo del tamaño y no de la conformación química de los granulados (Choe et al. en Euro J. Pharma Sci. 2001; 14,347-353), en donde se utilizaron granulados de 0,7 mm que contenían APAP o cafeína, y centellograma . También mostraron que la co-administración de granulados de 0,7 mm y 3,6 mm (APAP) indicó que los granulados de tamaño más pequeño de 0,7 mm (Cafeína) se vaciaron y se absorbieron lo suficiente antes que los granulados de mayor tamaño de 3, 6 mm (APAP) tanto con una pequeña Comida Líquida (en 35 min) como con la Comida Estándar (en 33 min) (P<0,05) . Las diferencias en el tiempo de vaciado gástrico para los granulados no fue significativa en ayunas. JH eyer et al. mostraron que esferas de 1 mm se vaciaron constantemente («0, 01, prueba t pareada) más rápido que las esferas de 2,4 o 3,2 mm cuando se ingirieron j unto con comidas de 420 g o 100 g (JH Meyer et al. Gastroenterology 1988; 94: 1315-1325) . En base a los resultados de un estudio de etiqueta abierta, aleatorizado, de única dosis, con grupos cruzados de tres vías en 18 voluntarios hombres saludables de 18 años de edad con un período de lavado de al menos 1 semana entre tratamientos (por ejemplo, perlas de didanosina recubiertas entéricas encapsuladas (1 x 200 mg; perlas entéricas de aproximadamente 2 mm de diámetro) y mini-comprimidos de didanosina recubiertos entéricos (4 x 50 mg; comprimido recubierto, entérico de aproximadamente 5 mm de diámetro), B. Damle et al. concluyeron que el tiempo del primer vaciado gástrico, definido como el momento en el cual el 95% o menos de la radioactividad en forma de dosificación de didanosina se observó en el estómago, para las perlas entéricas fue mayor que el obtenido para el comprimido entérico. Sin embargo, el tiempo para la primera concentración cuantificable de didanosina observada en plasma fue inferior para las perlas entéricas. Por consiguiente, el tiempo de desfase, definido como el tiempo entre el vaciado gástrico y el inicio de la absorción de didanosina, para las perlas entéricas fue marcadamente inferior que para el comprimido entérico (B. Damle et al. en Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54(3): 255-261). De esta forma, existe una necesidad insatisfecha de una composición farmacéuticamente aceptable de liberación retardada de mezclas de enzimas digestivas que contengan pancreatina (por ejemplo, típicamente proteasa, lipasa y amilasa) , con 90% de las micropartículas recubiertas entéricas con un tamaño de partícula de no más de 800 µ??, para utilizar en pacientes pediátricos, geriátricos y adultos. Asimismo, dichas preparaciones permitirían administraciones más fáciles, especialmente en bebés y niños.

Se ha encontrado ahora que composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una mezcla de enzimas digestivas de microgranulados que contienen pancreatina con una distribución del tamaño de partícula estrecha/pequeña, alto rendimiento utilizable y al menos 10% - 90% de los microgranulados o microgránulos tienen 400-800 µ?t? de diámetro, que opcionalmente están recubiertos con un recubrimiento gastrorresistente o recubrimiento resistente a la humedad, por ejemplo, que comprende un polímero hidrófilo y un plastificante, que incluye un agente anti-adherente (tal como talco, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y combinaciones de los mismos; opcionalmente además una etilcelulosa de viscosidad baja) para producir composiciones de enzimas digestivas y formas de dosificación que son adecuadas para utilizar en pacientes pediátricos, geriátricos y adultos para remediar al menos parcialmente la deficiencia de las enzimas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: fotografía de inserto de procesamiento de Granurex GX-35 - GXR con una placa de rotación cónica y VEC-Lab 3 con inserto GXR-35 instalado .

Figuras 2A-2D: fotomicrografías: A - Enzimas digestivas que contienen pancreatina de Scientific Protein Laboratories (LotSl), B - Microgranulados preparados por Revestimiento de polvo en Granurex GX-35 (LotS2), C - Microgranulados recubiertos entéricos de enzimas digestivas (LotS3) , y D - Microgranulados recubiertos entéricos de enzimas digestivas (LotS4).

Figuras 3A y 3B: fotomicrografías: A - Enzimas digestivas que contienen pancreatina de Nordmark y B - Enzimas digestivas que contienen pancreatina micronizada.

Figuras 4A y 4B: respectivamente, fotomicrografías de partículas de pancreatina (LotNl) antes y después del tratamiento térmico en ciclohexano (LotN2).

Figuras 5A y 5B: fotomicrografías de microgránulos de pancreatina (LotN3, 5% de polímero coacervado) .

Figuras 6A y 6B: fotomicrografías de microgránulos de pancreatina (LotN4, 20% de polímero coacervado).

Figuras 7A y 7B: fotomicrografías de microgránulos de pancreatina (LotN5, 20% de polímero coacervado) .

Figuras 8A y 8B: fotomicrografías de pancreatina seleccionada LotNl (>250pm) .

Figuras 9A y 9B: fotomicrografías de microgránulos de pancreatina (LotN6, 5% de polímero coacervado) .

Figuras 10A y 10B: otomicrografías de microgránulos de pancreatina (LotN7, 5% de polímero coacervado).

Figuras 11A y 11B: fotomicrografías de pancreatina seleccionada LotNl (>250µp?) .

Figuras 12A y 12B: fotomicrografías de microgránulos de pancreatina (LotN8, 20% de polímero coacervado).

Figuras 13A y 13B: fotomicrografías de microgránulos de pancreatina (LotN9, 20% de polímero coacervado) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En varias realizaciones, la presente invención se refiere a una composición de tamaño pequeño de partículas que comprende enzimas digestivas que contienen pancreatina para utilizar en pacientes que lo necesitan, incluidos pacientes pediátricos, geriátricos y adultos, particularmente aquellos pacientes con disfagia o en donde la administración entérica utilizando dicha composición sería apropiada. En realizaciones adicionales, la invención está dirigida a la composición en forma de partículas, tales como microgranulados o microgránulos que tienen alta potencia, alto rendimiento de uso y al menos 10% - 90% de partículas de 400-800 µp? Asimismo, la composición opcionalmente tiene un recubrimiento entérico mejorado y estabilidad y actividad enzimática concomitante mejorada en comparación con partículas de enzimas pancreáticas entéricamente recubiertas.

La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende, que consiste esencialmente en o que consiste en una pluralidad de partículas que comprenden al menos una enzima digestiva, en donde dichas partículas tienen dimensiones de tamaño de partículas bajas. En particular, dichas partículas tienen un diámetro de volumen d(v,0,l) de no menos de 400 µ?? y un diámetro de volumen d(v, 0,9) de no más de 800 µ?t? según se mide por difracción láser o dichas partículas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 800 µp? según se mide mediante tamizado. En ciertas realizaciones, tienen un tamaño de partícula en el rango de aproximadamente 200 µ?t? a aproximadamente 700 µ??, de aproximadamente 200 µp? a aproximadamente 600 µ??, de aproximadamente 400 µ?? a aproximadamente 600 µ?? o de aproximadamente 250 µp? a aproximadamente 500 µp? y todos los rangos y sub-rangos entre los mismos según se mide mediante tamizado.

Las partículas comprenden, consisten esencialmente o consisten en: 40-98%p de mezcla de enzimas digestivas; 2-20%p de un polímero; opcionalmente 0-30%p de núcleo inerte; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Pueden comprender al menos 60 % en peso de una mezcla de enzimas digestivas. Pueden tener una o más capas de recubrimiento.

Las partículas pueden ser microgranulados y comprenden, consisten esencialmente o consisten en 40-98%p de mezcla de enzimas digestivas; 2-10%p de un polímero soluble en agua; opcionalmente 0-30%p de núcleo inerte; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los microgranulados pueden tener una o más capas de recubrimiento. El polímero que es un componente de los microgranulados es un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, que puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboxialquilcelulosa, polietilenóxido, copolímero de vinilpirrolidona-vinil acetato, polisacárido y mezclas de los mismos. Dichos microgranulados pueden comprender opcionalmente un polímero insoluble en agua hidrófobo que puede seleccionarse del grupo que consiste en etilcelulosa de baja viscosidad, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, polivinilacetato, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de amonio-metacrilato y mezclas de los mismos.

Las partículas también pueden ser microgránulos y comprenden, consisten esencialmente o consisten en: 80-95%p de mezcla de enzimas digestivas; 5-20%p de un polímero insoluble en agua; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El polímero insoluble en agua de los microgránulos es un polímero coacervado depositado en los mismos. En ciertas realizaciones de la invención, el polímero soluble en agua se selecciona de etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, polivinilacetato, copolímeros de éster metacrílico neutro, copolímeros de amonio-metacrilato y mezclas de los mismos.

La expresión "enzima digestiva" denota una enzima en el tubo digestivo que degrada los componentes de los alimentos para que puedan ser absorbidos por el organismo. La frase "enzima digestiva estabilizada" significa una enzima digestiva que mantiene una actividad enzimática importante después del almacenamiento a largo plazo. Los términos "pancrelipasa" o "pancreatina" también se utilizan en la presente; ambos términos denotan una mezcla de varios tipos de enzimas, incluidas las enzimas amilasa, lipasa y proteasa.

Clases no taxativas de enzimas digestivas adecuadas para utilizar en la presente invención incluyen lipasas, amilasas y proteasas. Ejemplos no taxativos de enzimas digestivas incluyen pancrelipasa, lipasa, tripsina, quimotripsina, quimotripsina B, pancreatopeptidasa, carboxipeptidasa A, carboxipeptidasa B, glicerol éster hidrolasa, fosfolipasa, fosfolipasa A2, esterol éster hidrolasa, ribonucleasa, desoxirribonucleasa, alfa-amilasa, papaina, quimopapaina, bromelaina, ficina, beta-amilasa, celulasa, beta-galactosidasa y mezclas de las mismas. Pueden obtenerse mediante la extracción del páncreas, producirse artificialmente u obtenerse de fuentes que no sean el páncreas tales como de microbios, plantas u otros tejidos animales.

Las lipasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de lipidos en glicerol y ácidos grasos simples. Ejemplos de lipasas adecuadas para la presente invención incluyen, a modo no taxativo, lipasa animal (por ejemplo, lipasa porcina), lipasa bacteriana (por ejemplo, lipasa de Pseudomonas y/o lipasa de Burkholderia) , lipasa fúngica, lipasa vegetal, lipasa recombinante (por ejemplo, producida via tecnología de ADN recombinante por parte de una célula huésped adecuada, seleccionada de células huéspedes de bacterias, levadura, hongos, plantas, insectos o mamíferos en cultivo, o lipasas recombinantes que incluyen una secuencia de aminoácidos que es homologa o básicamente idéntica a una secuencia natural, lipasas codificadas por un ácido nucleico que es homólogo o básicamente idéntico a un ácido nucleico natural que codifica lipasas, etc.), lipasa sintética, lipasa químicamente modificada y mezclas de las mismas .

Las amilasas son enzimas glicósido hidrolasas que degradan almidón, por ejemplo alfa-amilasas , beta-amilasas, alfa-glucosidasas ácidas, amilasas salivales tales como ptialina, etc. Amilasas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, amilasas animales, amilasas bacterianas, amilasas fúngicas (por ejemplo, amilasa de Aspergillus, amilasa de Aspergillus oryzae) , amilasas vegetales, amilasas recombinantes (por ejemplo, producidas vía tecnología de ADN recombinante por una célula huésped adecuada, seleccionada de células huéspedes de bacterias, levadura, hongos, plantas, insectos o mamíferos en cultivo, o amilasas recombinantes que incluyen una secuencia de aminoácidos que es homologa o básicamente idéntica a una secuencia natural, amilasas codificadas por un ácido nucleico que es homólogo o básicamente idéntico a un ácido nucleico natural que codifica amilasa, etc.), amilasas químicamente modificadas y mezclas de las mismas.

Las proteasas son generalmente enzimas (proteinasas, peptidasas, enzimas proteoliticas) que rompen enlaces entre aminoácidos de proteínas. Ejemplos no taxativos de proteasas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen proteasas de serina, proteasas de treonina, proteasas de cisteina, proteasas de ácido aspártico (por ejemplo, plasmepsina) , metaloproteasas y proteasas de ácido glutámico. Además, proteasas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, proteasas animales, proteasas bacterianas, proteasas fúngicas (por ejemplo, una proteasa de Aspergillus melleus) , proteasas vegetales, proteasas recombinantes (por ejemplo, producidas vía tecnología de ADN recombinante por una célula huésped adecuada, seleccionada de células huéspedes de bacterias, levadura, hongos, plantas, insectos o mamíferos en cultivo, o proteasas recombinantes que incluyen una secuencia de aminoácidos que es homologa o básicamente idéntica a una secuencia natural, proteasas codificadas por un ácido nucleico que es homólogo o básicamente idéntico a un ácido nucleico natural que codifica proteasas, etc.), proteasas químicamente modificadas y mezclas de las mismas.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir una o más lipasas (es decir, una lipasa o dos o más lipasas) , una o más amilasas (es decir, una amilasa o dos o más amilasas) , una o más proteasas (es decir, una proteasa o dos o más proteasas), mezclas de una o más lipasas con una o más amilasas, mezclas de una o más lipasas con una o más proteasas, mezclas de una o más amilasas con una o más proteasas o mezclas de una o más lipasas con una o más amilasas y una o más proteasas.

En una realización, la enzima digestiva es un extracto pancreático porcino que comprende varias lipasas (por ejemplo, lipasa, colipasa, fosfolipasa A2 , colesterol estearasa) , proteasas (por ejemplo, tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasa A y B, elastasa, quininogenasa, inhibidor de tripsina) , amilasas y opcionalmente nucleasas ( ribonucleasa, desoxirribonucleasa) . En otra realización, la enzima digestiva es básicamente similar al fluido pancreático humano. En otra realización adicional, la enzima digestiva es pancrelipasa USP.

Si bien las preparaciones de enzimas pancreáticas porcinas se utilizan ampliamente, las preparaciones de enzimas de bovino que contienen aproximadamente 75% menos de actividad de lipasa son una alternativa para pacientes que no consumen productos porcinos. También existen preparaciones microbianas de enzimas pancreáticas (lipasa, amilasa y proteasa) . Se ha demostrado que ciertas bacterias (por ejemplo, Burkholderia plantarii) y hongos (por ejemplo, Aspergillus niger, Rhizopus arrhizus) producen enzimas de pancreatina con actividad lipolitica considerable y más resistencia a la degradación del ácido gástrico.

Las actividades de las lipasas en las composiciones pueden ser de aproximadamente 2.500 a aproximadamente 28.000 UI (método de la USP), de aproximadamente 2.700 a aproximadamente 3.300 UI, de aproximadamente 4.500 a aproximadamente 5.500 UI, de aproximadamente 9.000 a aproximadamente 11.000 UI, de aproximadamente 13.500 a aproximadamente 16.500 UI, de aproximadamente 18.000 a aproximadamente 22.000 UI y de aproximadamente 25.000 a aproximadamente 27.500 UI y todos los rangos y sub-rangos intermedios. Las actividades de las amilasas en las composiciones pueden ser de aproximadamente 6.000 a aproximadamente 22. 500 UI (método de la USP) , por ejemplo de aproximadamente 6. 400 a aproximadamente 26.300 UI, de aproximadamente 10 .700 a aproximadamente 43.800 UI, de aproximadamente 21 .500 a aproximadamente 87.500 UI, de aproximadamente 32 .100 a aproximadamente 131.300 UI, de aproximadamente 42 .900 a aproximadamente 175.000 UI, de aproximadamente 53. ( 500 a aproximadamente 218.700 UI y todos los rangos y sub-rangos intermedios. Las actividades de las proteasas en las composiciones pueden ser de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 130.000 UI (USP), por ejemplo de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 15.400 UI, de aproximadamente £ ¡.400 a aproximadamente 25.700 UI, de aproximadamente 16. 800 a aproximadamente 51.300 UI, de aproximadamente 25. 000 a aproximadamente 77.000 UI, de aproximadamente 33. 500 a aproximadamente 102.800 UI, de aproximadamente 41. 800 a aproximadamente 128.300 UI y todos los rangos y sub--rangos intermedios .

En una realización , la actividad de lipasa varia de aproximadamente 2.700 a aproximadamente 3.300 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 6400 a aproximadamente 26.300 UI, y la actividad de proteasa varia de- aproximadamente 5.000 a aproximadamente 15.400 UI (USP) . En otra realización, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 4500 a aproximadamente 5.500 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 10.700 a aproximadamente 43.800 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 8.400 a aproximadamente 25.700 UI (USP). En otra realización, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 9.000 a aproximadamente 11.000 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 21.500 a aproximadamente 87.500 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 16.800 a aproximadamente 51.300 UI (USP) . En otra realización, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 13.500 a aproximadamente 16.500 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 32.100 a aproximadamente 131.300 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 25.000 a aproximadamente 77.000 UI (USP). En otra realización, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 18.000 a aproximadamente 22.000 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 42.900 a aproximadamente 175.000 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 33.500 a aproximadamente 102.800 UI (USP). En otra realización adicional, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 25.000 a aproximadamente 27.500 UI , la actividad de amilasa varia de aproximadamente 53.600 a aproximadamente 218.700 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 41.800 a aproximadamente 128.300 UI (USP).

En otra realización adicional, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 5.000 unidades de lipasa de PhEur a aproximadamente 30.000 unidades lipasa de PhEur o puede ser de aproximadamente 5.000 o aproximadamente 10.000 o aproximadamente 15.000 o aproximadamente 20.000 o aproximadamente 30.000 unidades de lipasa de PhEur.

La relación entre amilasa/lipasa en las composiciones puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, en ciertas realizaciones la relación entre amilasa/lipasa puede ser de aproximadamente 2,38 a aproximadamente 8,75 (el ensayo enzimático se lleva a cabo de acuerdo con la USP) . La relación entre proteasa/lipasa en las composiciones o formas de dosificación orales de la presente invención pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, en realizaciones particulares de aproximadamente 1,86 a aproximadamente 5,13 (el ensayo enzimático se lleva a cabo de acuerdo con la USP) .

La cantidad total de enzimas digestivas (en peso) en las composiciones o formas de dosificación de la presente invención puede ser aproximadamente 20-100%, aproximadamente 40-100%, aproximadamente 40-90%, aproximadamente 40-80%, aproximadamente 40-70%, aproximadamente 40-60%, aproximadamente 40-50% y todos los rangos y sub-rangos entre los mismos, o aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% o aproximadamente 100%. En una realización, la cantidad total de enzimas digestivas es 40-80%. En otra realización, la cantidad total de enzimas digestivas (por ejemplo, pancrelipasa) es aproximadamente 55-65%.

El término "partícula" incluye, a modo no taxativo, micropartícula, microgránulo, perla, microesferas, polvo, etc., que tienen un tamaño de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 800 pm, incluido de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 800 µp?, aproximadamente 200 pm a aproximadamente 700 µ?t?, aproximadamente 200 pm a aproximadamente 600 pm, aproximadamente 200 pm a aproximadamente 500 pm, aproximadamente 200 pm a aproximadamente 400 pm, aproximadamente 250 pm a aproximadamente 800 µ??, aproximadamente 250 pm a aproximadamente 700 µp?, aproximadamente 250 µp? a aproximadamente 600 pm, aproximadamente 250 µ?? a aproximadamente 500 µp?, aproximadamente 300 pm a aproximadamente 800 (µp?, aproximadamente 300 µm a aproximadamente 700 pm, aproximadamente 300 pm a aproximadamente 600 pm, aproximadamente 300 pm a aproximadamente 500 pm, aproximadamente 400 pm a aproximadamente 800 pm, aproximadamente 400 pm a aproximadamente 700 pm, aproximadamente 400 pm a aproximadamente 600 pm, aproximadamente 400 pm a aproximadamente 500 µp?, aproximadamente 700 µp? a aproximadamente 800 µ?t? y todos los sub-rangos entre los mismos según se mide mediante tamizado.

Las partículas (tales como los microgranulados y microgránulos ) pueden tener uno o más recubrimientos que pueden proteger a las enzimas del entorno exterior (tal como de la humedad, recubrimiento protector) o pueden actuar como una película de separación (recubrimiento sellante) o pueden modular la liberación de fármacos (recubrimiento funcional) . La composición de recubrimiento comprende: uno más polímeros hidrófilos y uno o más plastificantes, y material hidrófobo farmacéuticamente aceptable opcional y mezclas de los mismos. Dicho material hidrófobo puede tener propiedades anti-adherentes (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, tal como ácido esteárico, ácido palmítico o éster de ácido graso tal como monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos) . Dependiendo de la fuente de las mezclas de enzimas digestivas y el uso pretendido de la composición, la relación entre polímero hidrófilo y agente hidrófobo puede estar en un rango de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero hidrófilo y el agente hidrófobo puede estar en el rango de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5 en peso. Ejemplos no taxativos del polímero hidrófilo incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alcohol polivinílico, copolímero de vinilpirrolidona-vinil acetato (por ejemplo, Kollidon® YA 64 de BASF) , etilcelulosa de baja viscosidad (por ejemplo, viscosidad de 10 cps o menos de una solución al 5% en 80/20 de tolueno/alcohol a 25°C según se mide mediante el uso de un vicosimetro Ubbelohde) y mezclas de los mismos.

Ejemplos no taxativos de plastificantes adecuados incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol , polipropilenglicol, aceite de ricino, mono y diglicéridos acetilados, alcohol cetilico y mezclas de los mismos. En una realización, el plastificante es un plastificante que no es ftalato .

En una realización, el polímero hidrófilo que comprende el recubrimiento sellante es hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel LF) en combinación con etilcelulosa de baja viscosidad (por ejemplo, Etilcelulosa Standard Premium 7 o 10) y el plastificante es trietilcitrato. En otra realización, el polímero hidrófilo que comprende el recubrimiento es hidroxipropilcelulosa, el plastificante es trietilcitrato y el agente anti-adherente es talco. En ciertas realizaciones, el polímero hidrófilo es una mezcla de hidroxipropilcelulosa con etilcelulosa de baja viscosidad, el plastificante es tributilsebacato y el agente hidrófobo es gliceril palmitato-estearato . El recubrimiento sellante puede constituir de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% del peso del núcleo recubierto sellante que contiene fármaco, por ejemplo, aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 7%, aproximadamente 10%, aproximadamente 12%, aproximadamente 15%, aproximadamente 17% o aproximadamente 20%, incluidos todos los rangos y sub-rangos entre los mismos.

La expresión "dispuesto sobre", por ejemplo, en referencia a un recubrimiento sobre un sustrato, se refiere a la ubicación relativa de, por ejemplo, el recubrimiento en referencia al sustrato, pero no requiere estar en contacto directo con el sustrato. Por ejemplo, un primer recubrimiento "dispuesto sobre" un sustrato puede estar en contacto directo con el sustrato o uno o más materiales intermedios o los recubrimientos pueden interponerse entre el primer recubrimiento y el sustrato. En otras palabras, por ejemplo, un recubrimiento de liberación retardada (LR) o polímero entérico dispuesto sobre los microgranulados o microgránulos puede referirse a un recubrimiento entérico depositado directamente sobre las partículas o puede referirse a un recubrimiento de LR depositado sobre un recubrimiento protector depositado sobre las partículas. Cuando el recubrimiento protege al fármaco del entorno gastroentérico, la composición de recubrimiento comprende: uno o más polímeros entéricos y uno o más plastificantes . Este tipo de recubrimiento puede disponerse sobre los microgranulados o microgránulos sin revestir o sobre las partículas recubiertas (tal como con un recubrimiento protector o sellante) .

La expresión "polímero entérico" significa un polímero que protege las enzimas digestivas del contenido gástrico, por ejemplo, un polímero que es insoluble en niveles de pH ácido (por ejemplo, del estómago) , pero gue se degrada o disuelve en niveles más altos de pH (por ejemplo, en el tracto gastrointestinal inferior) o tiene una tasa de hidratación o erosión que es lo suficientemente lenta como para asegurar que el contacto del contenido gástrico con las enzimas digestivas sea relativamente menor en el estómago, en oposición al resto del tracto gastrointestinal. La expresión "sensible al pH", tal como se utiliza en la presente, se refiere a polímeros que exhiben solubilidad dependiente del pH. El recubrimiento entérico comprende al menos un polímero entérico y al menos un plastificante (por ejemplo, ftalato de hipromelosa, HP-55 y citrato de trietilo) . En una realización, la relación entre el polímero entérico y el plastificante varía de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 9 : 1 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el plastificante es 9:1 en peso, y el recubrimiento entérico puede variar de aproximadamente 10%p a aproximadamente 50%p (en base al peso de los microgranulados o microgránulos recubiertos). El recubrimiento entérico varía de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso, el nivel de recubrimiento puede ser aproximadamente 10%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 33%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50% en peso.

Ejemplos de polímeros entéricos adecuados para la presente invención incluyen, a modo no taxativo, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato polivinílico, succinato de acetato de celulosa, copolímeros sensibles al pH de ácido metacrílico-metilmetacrilato (por ejemplo, Eudragit S 100, Eudragit L 100, Eudragit FS, etc. ) , ácidos grasos, ceras, laca y mezclas de los mismos. En realizaciones particulares, los polímeros entéricos son solubles en disolventes orgánicos .

Ejemplos no taxativos de plastificantes adecuados para incorporar en la capa de recubrimiento entérico incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol , aceite de ricino, mono y diglicéridos acetilados, alcohol cetílico y mezclas de los mismos. En una realización, el plastificante es un plastificante que no es ftalato .

El polímero entérico puede comprender, además, al menos un agente, inorgánico, tal como talco, que puede estar en un rango de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:60 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico varía de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:50 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico varía de aproximadamente 6:1a aproximadamente 1:40 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico varía de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:30 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico varía de aproximadamente 4:1a aproximadamente 1:25 en peso . En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico varía de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:9 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico varía de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 10:7 en peso.

En otras realizaciones adicionales, el recubrimiento entérico puede comprender, además, al menos un agente anti-adherente . Ejemplos no taxativos de agentes anti-adherentes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, talco, monoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos. En una realización, el agente anti-adherente es talco. Dependiendo del uso pretendido de la composición, la relación entre el polímero entérico y el agente anti-adherente puede estar en un rango de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 6:4 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el agente antiadherente está en el rango de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 7:3 en peso.

A menos que se indique lo contrario, la cantidad de los diversos recubrimientos o capas descritos en la presente (el "peso del recubrimiento") se expresa como el aumento de peso porcentual de las partículas (microgranulados o microgránulos ) proporcionadas en la presente mediante el recubrimiento en seco, con respecto al peso inicial de las partículas o perlas antes del recubrimiento. De esta forma, un peso de recubrimiento del 10% se refiere a un recubrimiento seco que aumenta el peso de una partícula un 10%.

La composición de la invención incluye formar microgránulos que comprenden al menos una enzima digestiva con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 30 µp? o menos mediante esferonización controlada o revestimiento de polvo en un dispositivo adecuado (tal como Granurex GX-35 de Vector Corporation) , revestimiento de polvo en una paila de recubrimiento de acuerdo con las divulgaciones del documento US 6.569.462, o de manera similar, recubriendo opcionalmente los microgránulos con una solución de polímero hidrófilo que opcionalmente contiene un agente anti-adherente hidrófobo. Los microgránulos recubiertos y sin recubrir, especialmente los microgránulos que comprenden mezclas de enzimas digestivas derivadas de porcinos opcionalmente están recubiertas con un recubierto gastrorresistente que comprende un polímero entérico y opcionalmente un plastificante .

La fabricación de microgranulados esféricos pequeños con una textura de superficie suave, ya sea mediante esferonización controlada o revestimiento de polvo, requiere el uso de enzimas digestivas con un diámetro medio de menos de 30 µp?, preferiblemente más pequeñas que 20 µ?t?, para lograr microgranulados con una morfología suave para recubrimiento con polímeros funcionales. Un analizador de tamaño de partículas láser tal como el Mastersizer de Malvern Instruments se utiliza normalmente para medir las distribuciones del tamaño de partícula de polvos finos y micropart'ículas granulares mediante un método de "célula seca" o "célula húmeda". Una suspensión de polvo se mide con un haz láser de ángulo bajo y la distribución del tamaño de partícula se calcula como se especifica en el manual del usuario (el Manual básico del usuario del Mastersizer de Malvern; Manual del usuario de la Unidad de dispersión de muestras de volumen pequeño QS) . El diámetro medio de volumen d(v,0,5) se define como el diámetro en el que 50% de la distribución está por encima y 50% está por debajo. El diámetro de volumen d(v,0,9) se define como el diámetro en el que 90% de la distribución del volumen está por debajo de este valor y 10% está por encima. El diámetro de volumen d(v,0,l), se define como el diámetro en el que 10% de la distribución del volumen está por debajo de este valor y 90% está por encima de este valor. En realizaciones particulares de la invención, el rango de tamaño de partícula para los núcleos de microgranulados es de aproximadamente 400 µp a aproximadamente 600 µp?. Las distribuciones del tamaño de partícula de polvos finos y micropartículas también se miden por el método de tamiz sónico utilizando una pila de tamices.

Tanto el proceso de esferonización controlada como el de revestimiento de polvo requieren partículas de fármacos micronizados (por ej emplo, más deseable: d ( v, 0 , 5 ) <20 µ?? y d (v, 0 , 9) < 50 pm) . Para mantener dichos polvos finos dentro del lecho del producto, tanto la velocidad del aire como el flujo de aire total deben ser optimizados/equilibrados y controlados durante el procesamiento. Se logra ahorrar mucho tiempo agregando el ingrediente activo en forma de polvo en vez de mediante la disolución o suspensión en una solución aglutinante polimérica y pulverización. El proceso resulta en rendimientos de uso más altos con distribuciones de tamaño de partícula pequeñas.

Durante el revestimiento de polvo, el inserto del rotor de un reactor (tal como Granurex GX-35) se carga con núcleos inertes tales como esferas de azúcar de tamaño de partícula deseado. Una mezcla de polvo fino que comprende las enzimas digestivas, un fluidificante tal como Cab-O-Sil (dióxido de silicio coloidal) y opcionalmente un aglutinante polimérico se alimenta a una máquina por medio de un alimentador de polvo de precisión y se dispersa directamente en núcleos inertes pulverizando simultáneamente una solución aglutinante polimérica para aglutinar el polvo de enzima digestiva en el exterior del material de núcleo. De esta forma, el microgranulado comienza a acumularse capa a capa. Equilibrar la tasa de alimentación de polvo y la tasa de pulverización es el parámetro más importante que debe lograrse durante el revestimiento de polvo para evitar la sobrehumectación y la aglomeración o adherencia ineficiente del polvo en núcleos inertes que resulta en rendimientos inferiores. Después de que todo el polvo libre se liga en forma de microgranulados , la pulverización se detiene y los microgranulados se secan. El secado puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando aire de ranura solamente o mediante el uso de un dispositivo de aire denominado un ov-A-Blo.

Durante la esferonización controlada, el inserto del roto de equipo adecuado (tal como Granurex GX-35) se carga con una mezcla de polvo fino que comprende las enzimas digestivas, un fluidificante tal como Cab-O-Sil (dióxido de silicio coloidal) y opcionalmente un aglutinante polimérico. Una solución aglutinante polimérica se pulveriza en un lecho de polvo más fino a una tasa controlada mientras que el polvo se agrega simultáneamente en la unidad por medio de un alimentador de polvo (K-Tron) a una tasa controlada. La fina bruma de la solución aglutinante ayuda a aglutinar la mezcla de polvo de enzimas en microgranulados que se acumulan capa a capa. Nuevamente, los parámetros del proceso tales como velocidad de aire, flujo de aire, temperatura del producto o tasa de pulverización son optimizados/controlados, evitando de esta forma la humectación/aglomeración o adherencia insuficiente de capas de polvo sucesivas en microgranulados, lo que resultaría en rendimientos más bajos.

A la enzima digestiva sin recubrir o recubierta sellada que contiene microgranulados puede aplicarse una solución de recubrimiento entérico adicional por medio de un lecho fluido o recubrimiento en paila o por medio de Granurex GX-35 o similar.

Además de la esferonización controlada y el método de revestimiento de polvo, las partículas de tamaño de partícula pequeño que comprenden las enzimas digestivas pueden prepararse mediante el proceso de coacervación comenzando con el material de pancreatina con un tamaño de partícula entre aproximadamente 250 µt y 500 µp? (según se mide mediante el método de tamizado) . En este proceso, las partículas de enzimas digestivas son tratadas con una solución que comprende el polímero insoluble en agua disuelto en un disolvente orgánico hidrófobo, tal como ciclohexano. La solución de polímero insoluble en agua incluye además un agente de separación de fases. El proceso incluye calentar la solución del polímero insoluble, el disolvente orgánico hidrófobo y el agente de separación de fases y las partículas de enzimas digestivas suspendidas hasta 80°C y enfriar luego esta mezcla hasta aproximadamente 25 °C en el reactor de coacervación. El agente de separación de fases incluye goma de polietilenbutilo, polibutadieno, poliisobutileno, polímeros de organosilicio y parafina. Este proceso no afecta la estabilidad enzimática de las enzimas. Los microgránulos de enzimas digestivas obtenidos tienen un contenido de humedad bajo (por debajo de 3%) y tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 800 micrones, incluido de aproximadamente 200 a aproximadamente 700 micrones, de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 micrones, de aproximadamente 250 a aproximadamente 500 micrones y todos los rangos y sub-rangos entre los mismos (según se mide mediante tamizado) . Dichos microgránulos que tienen un polímero coacervado pueden recubrirse además con una solución de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable. La etapa del recubrimiento entérico comprende recubrir los microgránulos con una solución de recubrimiento entérico por medio de un recubrimiento de lecho fluido o por medio de recubrimiento en paila. El polímero entérico preferido es soluble en disolvente orgánico y es ftalato de hidroxxpropilmetilcelulosa, el disolvente preferido es acetona. Los microgránulos recubiertos entéricos obtenidos tienen un contenido de humedad de menos de aproximadamente 3%, preferiblemente menos de aproximadamente 2%, pueden tener un contenido de humedad de aproximadamente 1,2% (medido mediante el método de prueba de Pérdida tras secado (LoD) , USP) .

Las composiciones y formas de dosificación oral de la presente invención que comprenden partículas de dimensiones de tamaño de partícula bajas con al menos una enzima digestiva tienen un contenido de humedad de aproximadamente 4,5% o menos, aproximadamente 3% o menos, aproximadamente 2,5% o menos, aproximadamente 2% o menos, aproximadamente 1,5% o menos, que incluye todos los rangos y sub-rangos entre los mismos (tal como entre aproximadamente 1,5% y aproximadamente 4,5%), entre aproximadamente 1, 5% y aproximadamente 1,5%, entre aproximadamente 1,5% y 2,5%) . Composiciones o formas de dosificación orales de la presente invención mantienen un contenido de humedad bajo tras el almacenamiento y son considerablemente más estables en comparación con composiciones convencionales mantenidas en contenidos de humedad más altos, por ejemplo, por encima de aproximadamente 4% o superior. La determinación del contenido de humedad de formas y composiciones de dosificación de la presente invención se lleva a cabo mediante una medición de la Pérdida tras secado (método LoD, USP) .

Las composiciones o formas de dosificación de las invenciones exhiben una pérdida de actividad de enzimas digestivas no mayor que aproximadamente 25%, no mayor que aproximadamente 20%, no mayor que aproximadamente 15%, no mayor que aproximadamente 12%, no mayor que aproximadamente 10%, no mayor que aproximadamente 8% o no mayor que aproximadamente 5%, después de seis meses de pruebas de estabilidad acelerada. Las pruebas de estabilidad comprenden almacenar las composiciones en una bolsa de Nialene sellada a 40 °C y 75% de humedad relativa .

La expresión "prueba de estabilidad acelerada" o "prueba de almacenamiento acelerado" se refiere a métodos de prueba usados para estimular los efectos de condiciones de almacenamiento relativamente prolongadas sobre la actividad enzimática, las cuales pueden llevarse a cabo en un tiempo relativamente corto. Los métodos de prueba de estabilidad acelerada se conocen en la técnica como una alternativa confiable para probar la estabilidad en tiempo real y pueden predecir con exactitud la vida útil de productos biológicos. Dichas condiciones de "prueba de estabilidad acelerada" se conocen en la técnica y están de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano: Prueba de Estabilidad de Nuevos Productos y Sustancias Farmacológicas Q1A, que se incorpora a la presente a modo de referencia .

Las composiciones de enzimas digestivas que tienen partículas de pancreatina pequeñas (tal como microgranulados o microgránulos ) de la presente invención pueden utilizarse para preparar formas de dosificación farmacéutica (por ejemplo, cápsulas, sachets y comprimidos de dispersión rápida) adecuadas para pacientes pediátricos, geriátricos y/o pacientes con disfagia que experimentan dificultad para tragar comprimidos/cápsulas convencionales. Las formas de dosificación son adecuadas para la administración oral y entérica en pacientes. La forma de dosificación, tal como las cápsulas, puede tragarse o dispersarse con alimento.

Las cápsulas que deben cargarse con los pequeños microgranulados o microgránulos pueden ser cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa, tienen un contenido de humedad de aproximadamente 2% en peso o menos y pueden secarse antes de cargarse con la pluralidad de microgranulados o microgránulos recubiertos .

Las composiciones de la presente invención también pueden formularse en sachets, por ejemplo, sachets de mono-dosis, en donde la composición de la presente invención se divide en dosis únicas que están envasadas por separado, por ejemplo, introduciendo cada dosis en un sachet. En el uso, estos sachets se dispensan en un medio acuoso tal como agua, formando así una suspensión que se administra al paciente. Alternativamente, la composición de la presente invención puede dispensarse del sachet directamente a la boca, o puede dispensare directamente sobre los alimentos. Cuando se consumen directamente o se dispensan directamente sobre los alimentos, dichos sachets de mono-dosis se denominan "sachets secos" .

De esta forma, las composiciones de la presente invención en las diferentes formas de dosificación pueden comprender, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipientes" incluye otros ingredientes farmacéuticamente aceptables mezclados con las partículas que comprenden el/los componente (s) activo (s) de una composición (por ejemplo, las enzimas digestivas) para mejorar el procesamiento, la estabilidad, la palatabilidad, etc. Ejemplos no taxativos de excipientes adecuados incluyen aglutinantes, edulcorantes, saborizantes, estabilizadores, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, diluyentes y mezclas de los mismos, etc. Será evidente para los expertos en la técnica de formulaciones farmacéuticas que un excipiente en particular puede llevar a cabo múltiples funciones en la composición. Entonces, por ejemplo, un aglutinante también puede funcionar como carga.

Ejemplos no taxativos de lubricantes adecuados incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, fumarato sódico de estearilo, ácido esteárico, estearato de zinc, talco, ceras, behenato de glicerilo, Sterotex®, Stearowet® y mezclas de los mismos. Ejemplos no taxativos de deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, talco y mezclas de los mismos. Ejemplos no taxativos de estabilizadores adecuados incluyen trehalosa, prolina, dextrano, maltosa, sacarosa, manitol, polioles, gel de sílice, aminoguanidina, piridoxamina y mezclas de los mismos.

Ejemplos no taxativos de desintegrantes incluyen crospovidona (por ejemplo, Poliplasdona XL, Poliplasdona XL-10 ) , croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol) , glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab, Explotab CV) y mezcla de los mismos tales como celulosa microcristalina y glicolato de almidón de sodio o croscarmelosa sódica y crospovidona.

La cantidad de desintegrante puede variar de cualquiera de aproximadamente 0,1-30%, aproximadamente l%-30%, aproximadamente l%-25%, aproximadamente l%-20%, aproximadamente 1%-15%, aproximadamente 1%-10%, aproximadamente l%-5%, aproximadamente 5%-10%, aproximadamente 5%-15%, aproximadamente 5%-20%, aproximadamente 5%-25% o aproximadamente 5%-30% y todos los rangos y sub-rangos entre los mismos. En una realización, la cantidad de desintegrante es aproximadamente 2%-4% o aproximadamente 2%-3% o aproximadamente 2,5%.

Ejemplos no taxativos de diluyentes y cargas adecuadas incluyen fosfato de calcio dibásico anhidro, dihidrato de fosfato de calcio anhidro, fosfato de calcio tribásico, celulosa, lactosa, carbonato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, lactosa, sacarosa, manitol y mezclas de los mismos. En una realización, el diluyente es celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel) . En otra realización, el diluyente es almidón. En otra realización, el diluyente es lactosa (por ejemplo, Pharmatol) . En otra realización, las composiciones de la presente invención pueden comprender una combinación de diluyentes tales como celulosa microcristalina, almidón y lactosa.

La cantidad de diluyente puede variar de cualquiera de aproximadamente 0,1-99%, aproximadamente l%-30%, aproximadamente l%-25%, aproximadamente l%-20%, aproximadamente 1%-15%, aproximadamente 1%-10%, aproximadamente l%-5%, aproximadamente 5%-10%, aproximadamente 5%-15%, aproximadamente 5%-20%, aproximadamente 5%-25% o aproximadamente 5%-30% y todos los rangos y sub-rangos entre los mismos. En una realización, la cantidad de diluyente es aproximadamente 2%-5%, aproximadamente 3%-5% o aproximadamente 4%.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de cápsulas cargando las cantidades necesarias de microgranulados o microgránulos sin recubrir y/o partículas recubiertas de polímeros gastrorresistentes utilizando los métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, la composición de la enzima digestiva puede formularse como comprimidos de dispersión rápida. La etapa de formación de la forma de dosificación oral como un comprimido de dispersión rápida (CDR) puede comprender, por ejemplo, comprimir una mezcla que comprende dichos microgranulados o microgránulos recubiertos con polímero funcional y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en forma de un comprimido de dispersión rápida utilizando una prensa de comprimido giratoria y herramientas apropiadas con un logo y/o marca, si es deseable. Los comprimidos de dispersión rápida son adecuados para la administración oral en sujetos o pacientes que necesitan la medicación para el tratamiento de un estado de enfermedad por medio de uno de los modos de administración que consisten en (1) tragar el comprimido entero, (2) romper el comprimido en dos mitades para tragar por separado y (3) dispersar el comprimido en aproximadamente 150 mL de agua, revolver y tomar. Los comprimidos de dispersión rápida formados de ese modo proporcionarían una dispersión rápida en contacto con el agua o los fluidos corporales, gastrorresistencia hasta salir del estómago y una liberación básicamente completa de las enzimas digestivas en el tracto intestinal delgado. La mezcla de compresión se lubrica internamente con un lubricante de estearato de magnesio o se puede utilizar un sistema de lubricación externo (tal como Matsui ExLube) para lubricar los punzones y matrices antes de la compresión.

Las composiciones o formas de dosificación (por ejemplo, comprimidos o cápsulas o sachet) de la presente invención pueden almacenarse en cualquier envase adecuado. El envase minimiza el ingreso de humedad durante el transporte y/o almacenamiento, es a prueba de humedad y comprende además desecantes; el envase comprende un recipiente cerrado que comprende un material resistente a la humedad; el desecante (es decir, sustancia que absorbe el agua, reacciona con la misma o la adsorbe, siendo capaz así de reducir la humedad dentro del envase) y al menos una forma de dosificación están dentro del recipiente cerrado. El material resistente a la humedad se selecciona del grupo que consiste en metal, vidrio, plástico y plástico recubierto de metal y el desecante se selecciona del grupo que consiste en tamiz molecular, arcilla, gel de sílice, carbón activado y mezclas de los mismos. La expresión "a prueba de humedad" se refiere a un envase que tiene una permeabilidad al agua menor que aproximadamente 0,5 mg de agua por cm3 de recipiente por año.

Las composiciones de la presente invención proporcionan absorción mejorada de grasas, proteínas y carbohidratos en pacientes que padecen afecciones o trastornos asociados con una deficiencia de las enzimas digestivas. En una realización, las composiciones de la invención, en particular, composiciones de pancrelipasa o pancreatina, pueden utilizarse para tratar la insuficiencia pancreática exocrina (IPE) asociada a varias enfermedades. Dichas enfermedades incluyen, a modo no taxativo, fibrosis quística (FQ). En algunas realizaciones, dichas composiciones pueden aliviar básicamente la malabsorción (por ejemplo, de grasas) asociada con la IPE en pacientes con fibrosis quística y otros pacientes, incluidos pacientes pediátricos. En algunas realizaciones, dichas composiciones pueden aumentar el coeficiente de absorción de grasas (CF-A) hasta al menos aproximadamente 85% o más en pacientes con fibrosis quística. Dichos resultados pueden lograrse con o sin la co-administración con otros agentes o composiciones. En una realización, dichos resultados de CF-A se logran sin la co-administración de inhibidores de la bomba de protones.

Para pacientes que se ha identificado que tienen niveles de pH GI bajos (por ejemplo, niveles de pH GI < aproximadamente 4), pueden obtenerse mejores resultados administrando las composiciones o formas de dosificación de la presente invención junto con inhibidores de la bomba de protones, antiácidos y otros fármacos que aumentan el pH GI . Por ejemplo, las composiciones o formas de dosificación de la presente invención pueden administrarse por separado de los inhibidores de. la bomba de protones, antiácidos u otros fármacos (ya sea antes, junto con o después de la administración del inhibidor de la bomba de protones, antiácido, etc.) . Alternativamente, el inhibidor de la bomba de protones, antiácido u otro fármaco puede combinarse con la composición de pancreatina de la presente invención como una forma de dosificación única.

En otra realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir a un paciente con un trastorno asociado con una deficiencia de las enzimas digestivas que comprende administrar una composición de la presente invención que comprende partículas sin recubrir que comprenden mezclas de enzimas digestivas de origen animal, microbiano, fúngico, bacteriano, partículas que comprenden mezclas de enzimas digestivas derivadas de porcinos con un polímero gastrorresistente, o una mezcla de partículas sin recubrir y recubiertas entéricas, a un mamífero que lo necesita. En una realización, el mamífero es un humano.

En otra realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir a un paciente con un trastorno asociado con una deficiencia enzimática digestiva que comprende administrar una composición o forma de dosificación de la presente invención a un paciente que lo necesita, en donde la composición o forma de dosificación de la presente invención comprende, además de al menos una enzima digestiva, un inhibidor de la bomba de protones, antiácido u otro medicamento que aumente el pH GI . En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente o prevenir un trastorno asociado con una deficiencia enzimática digestiva que comprende administrar una composición o forma de dosificación de la presente invención en combinación con una forma de dosificación que comprende un inhibidor de la bomba de protones, un antiácido u otro medicamento que aumenta el pH GI.

Los trastornos que pueden tratarse con la composición o forma de dosificación de la presente invención incluyen afecciones en las cuales el paciente no tiene o tiene niveles bajos de enzimas digestivas o en las cuales el paciente necesita complementar las enzimas digestivas. Por ejemplo, tales afecciones pueden incluir fibrosis quística, pancreatitis crónica, otras enfermedades pancreáticas (por ejemplo, pancreatitis hereditaria, del aloinj erto y postraumática, hemocromatosis , síndrome de Shwachman, lipomatosis o hiperparatiroidismo) , efectos secundarios del cáncer o del tratamiento para el cáncer, efectos secundarios de cirugías (por ejemplo, cirugía de bypass gastrointestinal, procedimiento de Whipple, pancreatectomía total, etc.) u otras afecciones en las cuales las enzimas pancreáticas no pueden llegar al intestino, mezclado insuficiente (por ejemplo, gastrectomía Billroth II, otros tipos de cirugía de bypass gástrico, gastrinoma, etc. ) , efectos secundarios de tratamientos con fármacos tales como tratamiento con metformina u otros fármacos usados para tratar los síntomas del VIH y enfermedades autoinmunes tales como la diabetes en las cuales el páncreas puede estar comprometido, obstrucción (por ejemplo, litiasis de la vía biliar y pancreática, neoplasmas pancreáticos y duodenales, estenosis ductal) , mala absorción asociada con la enfermedad celíaca, alergias a los alimentos y envejecimiento.

La cantidad de la composición o forma de dosificación de la presente invención administrada a mamíferos (por ejemplo, humanos) depende del resultado buscado. El médico experto será capaz de prescribir la dosis necesaria en base a su diagnóstico de la afección a tratar.

Por ejemplo, para el tratamiento de insuficiencia de enzimas digestivas en humanos (por ejemplo, relativa a fibrosis quística) , la dosis de partida debería ser 500 a 1000 unidades de lipasa/kg/comida, y la dosis total no debe exceder las 2500 unidades de lipasa/kg/comida o 4000 unidades de lipasa/g de grasa/comida de acuerdo con las recomendaciones de la FDA de los Estados Unidos. Típicamente, un paciente debería recibir al menos 4 formas de dosificación por día, preferiblemente administradas con alimentos.

Todas las referencias citadas en la presente se incorporan a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.

EJEMPLOS Pruebas de potencia/gastrorresistencia/disolución in vitro de microgranulados de los Ejemplos 1-3.

La actividad de lipasa se determina mediante un método de titulación validado utilizando un titulador potenciométrico equipado con una microbureta, sistema de electrodos de vidrio de calomelano, termómetro de resistencia. Estándar de trabajo de Pancreatina Lipasa RS o Pancrelipasa de la USP. La actividad de amilasa también se determina mediante un método de titulación validado mientras que la actividad de proteasa se determina mediante un método de prueba de detección UV. La identificación se logra a través de la comparación de los patrones cromatográficos (por ejemplo, picos de enzimas de prueba y estándar de referencia/trabajo en ciertos momentos de retención relativa característica de lipasa, amilasa y proteasa) obtenidos con un método de RP-HPLC calificado. Las áreas de los picos característicos entre la prueba y el estándar de referencia/trabajo deben cumplir con las presentes especificaciones. El porcentaje de enzimas digestivas disueltas cuando se evalúa la disolución con el Capítulo General de la USP actual <711> utilizando un Aparato de USP 1 (canasta a 100 rpm) en 800 mL de fluido gástrico simulado TS, sin enzima a 37 ± 0,5°C durante 60 min (resistencia gástrica) y a continuación en 800 mL de pH 6,0 de solución amortiguadora de fosfato (obtenida disolviendo 2 g de cloruro de sodio y 9,20 g de fosfato monobásico en 1000 mi de agua, y ajustando con hidróxido de sodio 1N hasta un pH de 6,0±0,05) durante 30 min (para cumplir con la especificación de disolución) y se evalúa la actividad de lipasa en las muestras extraídas a los 60 y 90 min utilizando un método de titulación potenciométrico validado.

La prueba de Pérdida tras secado (LoD) se lleva a cabo de acuerdo con el capítulo actual de la USP <731>; se lleva a cabo en 2 g de una muestra molida; la pérdida tras el secado se determina después de realizar el secado en un horno al vacío a 60°C durante 4 horas.

Contenido de ácido itálico libre: el contenido de ácido itálico libre es detectado/cuantificado por medio de un método de HPLC calificado (detección UV) en comparación con el ácido itálico de referencia.

Ejemplo 1 Ejemplo l.A Micropartículas de pancrelipasa mediante revestimiento de polvo Se agrega povidona (PVP K-30; 50 g) lentamente a 50/50 de isopropanol/agua purificada . (500 g) mientras se agita constantemente para preparar una solución aglutinante de polímero con 10% p/p de sólidos. La pancrelipasa (LotSl) de Scientific Protein Laboratories (2000 g) se mezcla con 10 g de sílice coloidal (un fluidificante, Syloid de R Grace Co. ) y povidona (50 g) en una mezcladora en V. Las esferas de azúcar (malla 60-80 o 170-250 µp? de diámetro) se cargan en el recipiente de producto de Granurex GX-40 comercializado por Vector Corporation (Iowa, EE.UU.). La solución aglutinante de 10% de PVP es pulverizada en el lecho de material giratorio a una tasa controlada mientras se alimenta la mezcla de polvo de enzimas digestivas a una tasa controlada por medio del alimentador de polvo. Parámetros del proceso optimizados durante la formación de granulados - temperatura de aire del proceso: aproximadamente 19-20°C; temperatura del producto: 16±2°C; velocidad del rotor: 425 RPM; suministro de aire externo: 150 L/min; tasa de pulverización: 15 RPM (aproximadamente 8 mL/min) ; caída de presión en la ranura: 1,3-11 mm en agua. Parámetros del proceso optimizados durante el secado de los granulados - volumen de aire del proceso: 30 CFM; temperatura de aire del proceso: aproximadamente 60°C; temperatura del producto: 35°C (para detener el secado) ; velocidad del rotor: 180 RPM; volumen de aire de la ranura: 10 CFM; tiempo de procesamiento: 40 min. Los microgranulados producidos de ese modo (LotS2) tenían un contenido de humedad (pérdida tras secado) de 4,1% mientras que las LoD típicas de lotes de materia prima entrante son 1,5 - 2,0%. Composición de los microgranulados : pancreatina: 82,5%; esferas de azúcar: 14,0% y povidona: 3,5%). Distribución del tamaño de partículas - d(0,l): 370 µp?; d(0, 5): 520 µG?; d(0,9): 733 um según se mide por medio de un calibrador de partículas láser alvern. La distribución del tamaño de partícula medida utilizando un tamiz sónico se presenta en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1: Distribución del tamaño de partículas de microgranulados de pancreatina (LotS2) Ejemplo l.B Recubrimiento gastrorresistente de microgranulados (LotS3; aumento de peso: hasta 45%p) El ftalato de hipromelosa (HP-55, 785,16 g) se agrega lentamente a una mezcla 90/10 de acetona y agua mientras se agita constantemente para disolverse y posteriormente se agrega dietil ftalato (DEP; 196,15 g) hasta disolverse el plastificante . Un Glatt GPCG 3 eguipado con una columna alta de 22 mm Wurster de pulverización con un fondo de 7", distancia de columna de partición de 15 mm de la placa de distribución de aire de fondo 'D' cubierta con un tamiz de retención de producto malla 200 (1,0 mm de la boquilla de puerto) se carga con los microgranulados del Ejemplo l.A anterior, y se recubren con la solución de ftalato de hipromelosa (15% de sólidos) a una temperatura de producto de 37±1°C, presión de aire de atomización de 1,5 bar, velocidad de entrada de aire de 50-60 m/s, y una tasa de flujo de pulverización de 15-40 mL/min para un nivel recubrimiento de LR de 45% en peso. Las muestras se extraen a un nivel de recubrimiento de 25%, 30%, 35% y 40%. Se evalúa la gastrorresistencia de los microgranulados a un nivel de recubrimiento de 35%p y 45%p. En base a los datos, se juzga que un recubrimiento de liberación retardada de 35% v/v es suficiente para impartir las propiedades gastrorresistentes en los microgranulados.

Ejemplo l.C Recubrimiento gastrorresistente de microgranulados (Aumento de peso: 35%p) Se prepara un lote de microgranulados gastrorresistentes recubiertos con HP-55/DEP a un nivel de recubrimiento de 35%p (LotS4). Condiciones del proceso - temperatura del producto: 37-42°C; velocidad de aire del proceso: aproximadamente 5-60 m/s. El lote recubierto tuvo un LoD de 2,4% tras el secado a 105°C. Los microgranulados de pancreatina de liberación retardada tuvieron una distribución del tamaño de partícula con d (0, 1) : 445 µp?; d (0, 5) : 605 µ??; d (0, 9) : 827 µp?) .

Ejemplo l.D Pruebas de estabilidad de microgranulados recubiertos de LR (LotS3) Las pruebas para identificación, confirmación, potencia, gastrorresistencia y liberación completa a pH de 6,0 de enzimas lipasa, amilasa y proteasa, incluidos estándares de referencia, y microgranulados recubiertos gastrorresistentes de las enzimas digestivas se realizan como se describió anteriormente. Los resultados de la prueba iniciales se proporcionan en la Tabla 2 a continuación. Dado que se libera (detecta) más del 95% en 30 min, las pruebas de gastrorresistencia no se consideran necesarias. Los frascos de vidrio herméticamente sellados que contienen los microgranulados de liberación retardada se colocan en estabilidad a 25°C/60% de HR y 40°C/75% de HR.

Tabla 2: Microgranulados gastrorresistentes (LotS4) Ejemplo l.E Recubrimiento gastrorresistente de microgranulados (aumento de peso: 28%p) También se prepara un lote de microgranulados gastrorresistentes recubiertos con una solución de HP-55/DEP a 80/20 en 100% de acetona que contiene 10 g de talco para un nivel de recubrimiento de 28%p utilizando microgranulados (LotS2). Condiciones del proceso - temperatura del producto: 31-33, 52°C; volumen de aire del proceso: 65-70 CFM; tasa de pulverización: 15-30 g/min .

Ejemplo 2 Ejemplo 2. A Microgranulados de pancrelipasa por revestimiento de polvo Se agrega povidona (PVP K-30; 50 g) lentamente a isopropanol (650 g) mientras se agita constantemente para preparar una solución aglutinante de polímero con 7% p/p de sólidos. La pancrelipasa (LotSl) de Scientific Protein Laboratories (2000 g) se mezcla con 10 g de sílice coloidal (un fluidificante, Syloid de WR Grace Co . ) y povidona (50 g) en una mezcladora en V. Las esferas de azúcar (malla 60-80 o 170-250 m de diámetro) se cargan en el recipiente de producto de Granurex GX-40 comercializado por Vector Corporation (Iowa, EE.UU.) . La solución aglutinante de 7% de PVP es pulverizada en el lecho de material giratorio a una tasa controlada mientras se alimenta la mezcla de polvo de enzimas digestivas a una tasa controlada por medio del alimentador de polvo. Parámetros del proceso optimizados durante la formación de granulados temperatura de aire del proceso: aproximadamente 19-20°C; temperatura del producto: 16±2°C velocidad del rotor: 425 RPM; suministro de aire externo: 150 L/min; tasa de pulverización: 15 RPM (aproximadamente 8 mL/min) ; caída de presión en la ranura: 1,3-11 mm en agua. Parámetros del proceso optimizados durante el secado de los granulados - volumen de aire del proceso: 30 CFM; temperatura de aire del proceso: aproximadamente 60°C; temperatura del producto: 35°C (para detener el secado); velocidad del rotor: 180 RPM; volumen de aire de ranura: 10 CFM; tiempo de procesamiento: 40 min.

Ejemplo 2.B Recubrimiento gastrorresistente de microgranulados (aumento de peso: 30%p) Los microgranulados del Ej . 2. A anterior se recubren con el polímero gastrorresistente ??-55/TEC/talco (relación: 10/1/5) a un nivel de recubrimiento de 30%p (LotS5) en el Granurex GX-35. Se agrega lentamente el ftalato de hipromelosa (HP-55) en acetona en un tanque de acero inoxidable mientras se agita constantemente hasta disolverse. Se agrega trietilcitrato (TEC) a la solución para disolver y se agrega talco (un agente alcalinizante) a la solución de recubrimiento para lograr una dispersión homogénea. Condiciones del proceso - temperatura del producto: 37-42 °C; velocidad de aire del proceso: aproximadamente 5-60 m/s.

Ejemplo 3 Ejemplo 3. A Microgranulados de pancrelipasa por esferonización controlada Se agrega povidona (PVP K-30; 50 g) lentamente a 90/10 de isopropanol/agua purificada mientras se agita constantemente para preparar una solución aglutinante de polímero con 7% p/p de sólidos. Se mezcla el polvo de pancrelipasa de SPL (2000 g) con 10 g de sílice coloidal (un fluidificante, Cab-O-Sil M-5P comercializado por Cabot Corporation) y povidona (90 g) en una mezcladora en V y se cargan en el recipiente de producto de un Granurex GX-35 comercializado por Vector Corporation (Iowa, EE.UU.) · La solución aglutinante de PVP al 7% se pulveriza sobre el lecho de material giratorio a una tasa controlada mientras que se agrega simultáneamente el polvo a la unidad con un alimentador de polvo (K-Tron) a una tasa controlada. Parámetros del proceso optimizados durante la formación de granulados - temperatura de aire del proceso: aproximadamente 19-20°C; temperatura del producto: 16±2°C; velocidad del rotor: 180 RPM; volumen de aire de ranura: 10 CFM; tasa de pulverización: 15 RPM (aproximadamente 8 mL/min) ; calda de presión en la ranura: 1,3-11 mm en agua; tiempo de procesamiento: 40 min.

Ejemplo 3.B Recubrimiento de microgranulados resistente a la humedad Se agrega lentamente Klucel LF a etanol deshidratado en un tanque de acero inoxidable mientras se agita constantemente para disolverse. La etilcelulosa (EC-10) se agrega lentamente a la solución de Klucel mientras se agita constantemente para disolverse. Se agrega estearato de magnesio (Mgst) a la solución de recubrimiento para lograr una dispersión homogénea. Un Glatt GPCG 3 equipado con una columna alta de 8" Wurster de pulverización de fondo de 6", distancia de columna de partición de 15 mm de la placa de distribución de aire de fondo 'D' cubierta con un tamiz de retención de producto malla 200 (1, 0 mm de la boquilla de puerto) se carga con los microgranulados (1200 g) del Ejemplo 3. A anterior y se recubren con la solución de recubrimiento resistente a la humedad protectora (10%p de sólidos de Klucel/EC-10/ gst a una relación de 30/45/25) a 5 mL/min, hasta llegar hasta los 20 mL/min.

Ejemplo 3.C Recubrimiento gastrorresistente de microgranulados Los microgranulados del Ej . 3A anterior se recubren con un recubrimiento gastrorresistente de HP-55/TEC (relación: 90/10) a un nivel de recubrimiento de 30%p en un GPCG 3 según se divulga anteriormente .

Ejemplo 4 Ejemplo 4. A Recubrimiento de microgranulados resistente a la humedad Se agrega lentamente Klucel LF al agua purificada mientras se agita constantemente para disolver. La etilcelulosa (EC-10) se agrega lentamente a la solución de Klucel mientras se agita constantemente para disolverse. Los microgranulados (1200 g) del Ejemplo 3. A anterior se recubren con la solución de recubrimiento resistente a la humedad protectora (10%p de sólidos de Klucerl/CE-10 a 40/60) para un aumento de peso del 10%.

Ejemplo 4.B Recubrimiento gastrorresistente de microgranulados Los microgranulados del Ej . 3A anterior se recubren con un recubrimiento gastrorresistente de HP-55/TEC (relación: 90/10) a un nivel de recubrimiento de 30%p en un GPCG 3 según se divulga anteriormente .

Ejemplo 4.C Cápsulas de enzimas digestivas de liberación modificada Los microgranulados recubiertos resistentes a la humedad del Ej . 3.B y microgranulados recubiertos gastrorresistentes del Ej . 4.B anterior se cargan a una relación en peso de enzimas digestivas de 1:1 en cápsulas de HPMC para producir cápsulas de LM que comprenden enzimas digestivas. Las cápsulas de HPMC se envasan en frascos de vidrio herméticamente sellados que opcionalmente contienen desecantes del tipo de tamiz molecular.

Ejemplo 4.D Comprimidos de enzimas digestivas de dispersión rápida Se mezclan 75-85 partes de microgranulados recubiertos gastrorresistentes del Ej . . B anterior con 10-15 partes de manitol secado por pulverización, 10-15 partes de celulosa microcristalina (Avicel PHI 02), 2-7 partes de HPC de baja sustitución (desintegrante) y 0,2-0,5 partes de Rojo FD&C primero durante 20 minutos y luego se agregan 0,5 partes de estearil fumarato de sodio a la mezcladora para distribuir de manera homogénea el lubricante mezclando durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de compresión producida de esa forma se comprime en 500 o 1000 mg de CDR (comprimidos de dispersión rápida) usando una prensa de comprimidos giratoria.

Ejemplo 5 Ejemplo 5. A icronización de pancrelipasa La pancrelipasa de Nordmark Arzneimittel GmbH con un d(0,95) de 115 µp? es micronizada bajo nitrógeno purgando a un nivel de energía media en JET PHARMA para tener un d(0,95) de 22,8 µp? Ejemplo 5.B Revestimiento de polvo por medio de un alimentador por gravedad: Se configura un tambor de recubrimiento ventilado (Pellegrini GS) , equipado con un alimentador de polvo, sistema de pulverización de tapa de aire y bomba peristáltica. La pancreatina micronizada, como se divulga en el Ej . 5. A anterior, se mezcla con lactosa y dióxido de silicio coloidal. El aglutinante polimérico y Tween 80 se disuelven en una mezcla de disolvente adecuada en un recipiente de acero inoxidable mientras se agita constantemente. Esferas de azúcar (malla 60-80) precalentadas a 30°C en el tambor de recubrimiento ventilado rotando a 15 RPM se revisten con ciclos discontinuos de revestimiento de mezcla de polvo de pancreatina por medio de un alimentador por gravedad, pulverización de solución aglutinante y secado a una temperatura de entrada de 40 °C y flujo de aire de aproximadamente 250-300 m3/hora. Una vez que la carga de fármaco se completa, los microgranulados se secan para expulsar los disolventes residuales, se enfrían hasta alcanzar la temperatura ambiente y se tamizan usando tamices para desechar el material demasiado grande (es decir, > 700 µ?t?) y el material más fino (es decir, < 300 µt ) .

Ejemplo 5.C Revestimiento de polvo por medio de un alimentador electroestático Se configura un tambor de recubrimiento ventilado (Pellegrini GS) equipado con un alimentador de polvo conectado con una pistola electroestática, sistema de pulverización de tapa de aire y bomba peristáltica. La pancreatina micronizada, como se divulga en el Ej . 5. A anterior, se mezcla con lactosa y dióxido de silicio coloidal. El aglutinante polimérico y Tween 80 se disuelven en una mezcla de disolvente adecuada en un recipiente de acero inoxidable mientras se agita constantemente. Esferas de azúcar (malla 60-80) precalentadas a 30 °C en el tambor de recubrimiento ventilado rotando a 15 RPM se reviste mediante alimentación simultánea de mezcla de polvo de pancreatina por medio de un alimentador electroestático, pulverizando la solución aglutinante y secando a una temperatura de entrada de 45°C y flujo de aire de aproximadamente 250-300 m3/hora. Una vez que la carga de fármaco se completa, los microgranulados se secan para expulsar los disolventes residuales, se enfrian hasta alcanzar la temperatura ambiente y se tamizan usando tamices para desechar el material demasiado grande (es decir, > 700 µta) y el material más fino (es decir, < 300 µp?) .

Los microgranulados del Ej . 5.B o el Ej. 5.C se recubren además con un recubrimiento resistente a la humedad y/o gastrorresistente como se divulga anteriormente para impartir propiedades resistentes a la humedad y/o gastrorresistentes . Las cantidades necesarias de microgranulados sin recubrir u opcionalmente recubiertos resistentes a la humedad y/o microgranulados recubiertos gastrorresistentes pueden cargarse en HPMC o cápsulas de gelatina o sachets o pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimirse en comprimidos de dispersión rápida para producir enzimas digestivas de liberación modificada para la administración oral en pacientes que necesitan medicación .

Ejemplo 6: Caracterización del material de pancreatina de partida Se analiza la apariencia, actividad enzimática y tasa de disolución de proteasa del material de partida de pancrelipasa -LotNl de pancreatina. La prueba de la tasa de disolución se lleva a cabo a pH 6,0 y se elige la proteasa como enzima modelo para la evaluación de la tasa de disolución de los microgránulos en vez de lipasa que se degrada en el medio de disolución durante el procedimiento de prueba con una duración de 30 minutos (después de aproximadamente 5 minutos, los niveles de lipasa cayeron hasta solo 80% y disminuyeron hasta 73% después de 30 minutos) . La tasa de disolución de la proteasa y la actividad enzimática (medida con el método basado en la Farmacopea de los Estados Unidos, Pancrelipasa: Ensayo de la actividad de proteasa) se muestran a continuación en la Tabla 3. La distribución del tamaño de partícula se muestra en la Tabla 4.

Tabla 3: Tasa de disolución y actividad enzimática de LotNl Tabla 4 : Distribución del tamaño e partículas de LotNl de pancreatina (método de tamizado) Ejemplo 7 Efecto de los ciclos térmicos sobre pancreatina en ciclohexano Se evalúa la estabilidad del LotN2 de pancreatina al estrés térmico y al estrés mecánico producidos durante el proceso de coacervación llevado a cabo en ciclohexano: se colocan 135 g de pancreatina en un reactor que contiene 1 kg de ciclohexano y, en condiciones de agitación (290 RPM) , se calienta y se enfría (Tabla 5) .

Tabla 5: Coacervación del ciclo térmico Después de someterse al ciclo térmico, la pancreatina se filtra y se seca durante toda la noche (aproximadamente 16 h) en una campana de extracción. El polvo resultante se tamiza a través de un tamiz de 500 µt y se almacena en un recipiente de polietileno de alta densidad (HDPE) . Las fotomicrografías del LotNl de pancreatina se toman con un microscopio axioscópico Zeiss antes (Figura 4A) y después del tratamiento térmico en ciclohexano (Figura 4B; LotN2) y no muestran pruebas de ningún cambio importante en la apariencia, forma y dimensión de las partículas. Los resultados analíticos confirman las observaciones microscópicas (Tabla 6) .

Tabla 6: Valores de actividad enzimática y tasa de disolución de proteasa - antes y después del ciclo térmico en ciclohexano 1 Actividad de lipasa: evaluada utilizando un método convencional basado en la Farmacopea de los Estados Unidos, Pancrelipasa : Ensayo de actividad de la lipasa. 2 Ciclohexano residual: medido por cromatografía de gas (GC, equipada con un dispositivo de muestreador con espacio de cabeza y un detector de ionización calentado por llama) .

Las actividades de proteasa y lipasa de LotN2 no muestran cambios importantes antes y después de someterse al ciclo térmico en ciclohexano. La cantidad residual de ciclohexano, después de 16 horas de secado en una campana de extracción a temperatura ambiente es insignificante y se confirma que la pancreatina tiende a absorber agua. Los valores de disolución de proteasa alcanzan el 100% en 5 minutos y no parecen disminuir durante la prueba.

Ejemplo 8 Preparación de microgránulos de pancreatina Se vuelcan 1000 g de ciclohexano en un reactor de coacervación. Luego, bajo agitación continua (290 RPM) , se agrega pancreatina, etilcelulosa (cantidades en el rango de 0,4% a 5%) y polietileno (cantidades en el rango de 0% a 3%) . La mezcla resultante se calienta y se enfría de acuerdo con el ciclo térmico de la Tabla 5. Los microgránulos de pancreatina resultantes se lavan (una o más veces) , se filtran y se secan durante toda la noche (aproximadamente 16 h) en una campana de extracción, luego se tamizan con un tamiz de abertura de 500 µ?? y se almacenan en un recipiente de HDPE.

La hoja de flujo del proceso se proporciona a continuación: 1 Se retiró durante la etapa de lavado 2 Se retiró durante la etapa de secado Se preparan tres lotes de microgránulos utilizando esencialmente este procedimiento. El número de lavados, concentraciones de etilcelulosa y polietileno y el peso del recubrimiento de la etilcelulosa coacervada (% de v/v; aumento de peso de los microgránulos con respecto al peso de los microgránulos de pancreatina de partida) en el producto final se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7: Peso de polímero coacervado, Conc. de etilcelulosa, Conc. de polietileno y No. de lavados La apariencia, la distribución del tamaño de partículas, el contenido de disolvente residual, la tasa de disolución y la actividad enzimática de los microgránulos se analizan con las técnicas descritas en el Ejemplo anterior. La evaluación microscópica de los tres lotes muestra una acumulación de polímero apropiada alrededor del material de pancreatina (Figuras 5A-5B, 6A-6B, 7A-7B) .

La dimensión y distribución del tamaño de partículas se mide mediante tamizado de acuerdo con el siguiente procedimiento. Una cantidad de microgránulos (25 -50 g) se vuelca en un frasco de 100 mL de HDPE; 0,2% (p/p) de dióxido de silicio se tamiza a través del tamiz de 150 µ??, se agrega a los microgránulos y se mezcla manualmente durante 2 minutos; la mezcla de microgránulos y Syloid 244 se tamiza con un aparato Octagon digital durante 10 minutos a una configuración de amplitud de 7.

La Tabla 8 muestra que el tamaño de partículas de microgránulos que tienen un 5% en peso de polímero coacervado (LotN3) es menor que el de los que tienen un 20% en peso de polímero coacervado (LotN4, LotN5) ; no son evidentes diferencias significativas en el tamaño de partículas entre LotN4 y LotN5 (mismo peso, diferentes cantidades de polietileno utilizadas en el proceso de preparación) .

Tabla 8 : Distribución del tamaño de partículas de microgránulos La tasa de disolución se determina para LotN3 y LotN4, tratados con 1% de solución de docusato de sodio en ciclohexano para obtener partículas adecuadas para análisis de la tasa de disolución. El tratamiento se lleva a cabo como se indica a continuación: un 1% de solución de docusato de sodio en ciclohexano se prepara disolviendo 6 g de tensioactivo en 594 g de ciclohexano a temperatura ambiente; 22 g de microgránulos se vuelcan en un vaso de precipitados de 250 mL que contiene 100 g de la solución de dosucato de sodio y luego se agita durante 15 minutos con un propelente de acero inoxidable (250 RPM) . Los microgránulos se filtran y se secan durante aproximadamente 6 h en una campana de extracción, se tamizan a través de un tamiz de abertura de 500 pm y se almacenan en un recipiente de HDPE. Este método se aplica a todos los ejemplos posteriores. Las tasas de disolución y las titulaciones enzimáticas se proporcionan en la Tabla 9.

Tabla 9: Tasa de disolución y actividad enzimática La actividad enzimática de la lipasa y la proteasa (medida como en el Ejemplo anterior) en los microgránulos es cercana a los valores teóricos, y al aumentar el peso del recubrimiento del polímero coacervado aplicado disminuyeron los valores de la tasa de disolución. El nivel de ciclohexano residual de LotN3 es 31 ppm.

Ej emplo 9 Preparación de microgránulos de pancreatina de un rango de tamaño de partículas seleccionado (250 µp?- 500 pm) Se tamiza el LotNl de pancreatina a través de un tamiz de acero inoxidable de abertura de 250 pm y se quitan las partículas pequeñas ("finas") . La fracción que permanece en el tamiz (aproximadamente 40%) se utiliza para preparar dos lotes de microgránulos. Como se muestra en la Figura 8A-B, el material seleccionado comprende partículas irregulares de aproximadamente 300 m - 400 m y partículas muy pequeñas de aproximadamente 10 pm - 30 pm.

Se preparan dos lotes de microgránulos de pancreatina- en un reactor a escala de laboratorio que contiene 1 kg de ciclohexano, usando las condiciones de proceso descritas anteriormente con cantidades de polietileno en el rango de 0,55 a 1% (Tabla 10) .

Tabla 10: Peso de polímero coacervado, conc. de etilcelulosa, conc. de polietileno y no. de lavados Los microgránulos se filtran y se secan durante toda la noche (aproximadamente 16 h) en una campana de extracción, se tamizan a través de un tamiz de abertura de 500 pm y luego se almacenan en un recipiente de HDPE. Se analiza la apariencia, el contenido de disolvente residual, la tasa de disolución y la actividad enzimática del producto.

Las fotomicrografías (Figura 9A-B y Figura 10A-B) muestran que el LotN6 (preparado con menos cantidad de polietileno) comprende dos poblaciones de microgránulos diferentes: (a) pequeños microgránulos que contienen varias partículas finas y (b) microgránulos que contienen partículas más grandes (aproximadamente 300 µ??) / los microgránulos del LotN7 son más homogéneos y las distribuciones de tamaño de partícula (tamices) de los dos lotes son similares (Tabla 11) . Como se esperaba de las observaciones en el microscopio, el LotN7 tiene una cantidad reducida de partículas finas.

Tabla 11: Distribución del tamaño de partículas de microgránulos Los valores de la tasa de disolución de LotN7 (determinados después del pretratamiento con docusato de sodio, Tabla 11) son inferiores que la muestra correspondiente obtenida de pancreatina no seleccionada (LotN3) .

Tabla 12: Tasa de disolución y ensayo de microgránulos LotN7.

Ejemplo 10 Preparación de microgránulos de pancreatina de un rango de tamaño de partículas seleccionado (<250 µp?) Se tamiza el LotNl de pancreatina a través de un tamiz de acero inoxidable de abertura de 250 µ?? y el material que pasó a través del tamiz se usa para preparar dos lotes de microgránulos. Las partículas de pancreatina seleccionadas están en el rango de aproximadamente 20 µp? a aproximadamente 250 µp? y tienen forma irregular (Figura 11A-B) .

El material de pancreatina seleccionado se introduce en un reactor a escala de laboratorio que contiene 1 kg de ciclohexano, usando las condiciones de proceso descritas anteriormente, y diferentes concentraciones de polietileno. Se analizan los microgránulos (Tabla 13) .

Tabla 13: Peso de etilcelulosa coacervada, conc. de etilcelulosa, conc. de polietileno, no. de lavados Los microgránulos se filtran y se secan durante toda la noche (aproximadamente 16 h) en una campana de extracción, se tamizan a través de un tamiz de abertura de 500 µp? y luego se almacenaron en un recipiente de HDPE. La apariencia, el contenido de disolvente residual, la tasa de disolución y la actividad de proteasa y las fotomicrografías (Figuras 11A-11B y 12A-12B) se analizan con los métodos de los Ejemplos anteriores. Los microgránulos del LotN8 son levemente más pequeños que los del LotN9 (preparados con concentraciones más altas de polietileno) .

El método de tamizado muestra que los microgránulos del LotN8 son levemente más de los microgránulos más grandes que los microgránulos del LotN9 (Tabla 14), lo cual no coincide con las observaciones microscópicas. Esto muestra que los diferentes criterios de medición para los métodos microscópicos y de tamizado pueden tener un impacto en la evaluación y, por lo tanto, la técnica de medición debe especificarse siempre.

Tabla 14 : Distribución del tamaño de partículas de microgránulos Los valores de la tasa de disolución (método de pretratamiento con 1% de una solución de docusato de sodio) para el LotN9 son inferiores que los del LotN8 (Tabla 15) .

Tabla 15: Tasa de disolución y actividad de proteasa Ejemplo 11 Preparación de microgránulos de pancreatina de un rango de tamaño de partículas seleccionado (>250 µ??) Varios lotes de microgránulos de pancreatina se preparan a partir de pancreatina que tiene un rango de tamaño de partícula seleccionado (>250 µ??) , un peso de polímero coacervado de 5% y que se producen utilizando la misma cantidad de etilcelulosa y polietileno utilizado en la preparación del LotN7. Los microgránulos de pancreatina se secan al vacío a temperatura ambiente bajo una corriente de gas nitrógeno y se separan por tamaño con tamices de 500 µp?. Se determina que el nivel de ciclohexano residual es 500 ppm. La distribución del tamaño de partículas, tasa de disolución y titulaciones enzimáticas de los lotes se determinan luego como se describió anteriormente.

Tabla 16: Distribución del tamaño de partículas de microgránulos de pancreatina Tabla 17: Tasa de disolución y ensayo de microgránulos pancreatina '''Actividad de proteasa: evaluada utilizando un método convencional basado en la Farmacopea de los Estados Unidos, Pancrelipasa : ensayo de actividad de proteasa. 2Actividad de lipasa: evaluada utilizando un método convencional basado en la Farmacopea de los Estados Unidos, Pancrelipasa : ensayo de actividad de la lipasa. 3Actividad de amilasa: evaluada utilizando un método convencional basado en la Farmacopea de los Estados Unidos, Pancrelipasa: ensayo de actividad de la amilasa.

Ejemplo 12 Preparación de microgránulos de pancreatina recubiertos entéricos Los LotNlO y LotNll de microgránulos de pancreatina (Ejemplo 11) se cargan en una cubeta de recubrimiento de lecho fluido Glatt-GPCGl (equipada con un inserto urster de 4" y un deshumidificador Munsters ML 1350) y se pulverizan con una suspensión de recubrimiento (HP55 : EC : alco=10 : 1 : 5 ) con la siguiente composición (%p/p) .

Tabla 18: Composición de la suspensión del recubrimiento de lecho fluido Se preparan tres lotes de microgránulos recubiertos entéricos que tienen diferente niveles de recubrimiento, como se muestra en la Tabla 19.

Tabla 19: Niveles de recubrimiento entérico de microgránulos de pancreatina Los productos finales se tamizan a través de un tamiz de 850 µp? y la actividad enzimática y tasa de disolución se determinan como se muestra en las Tablas 20-21.

Tabla 20: Distribución del tamaño de partículas de microgránulos recubiertos entéricos Tabla 21: Composición de microgránulos recubiertos entéricos (Pérdida tras secado: 1,2%) Tabla 22: Actividad enzimática y tasa de disolución microgránulos recubiertos La resistencia de los microgránulos de pancreatina recubierta del LotNl es 43% a pH 5 - canasta a 37 °C durante 60 min y 90% a pH 5 - canasta a 37°C durante 30 min; la resistencia a pH 1,2 es 100% después de 30 minutos y 71% después de 60 minutos.

Ejemplo 13 Prueba de estabilidad de microgránulos de pancreatina recubiertos entéricos Se evalúa la estabilidad en condiciones de estabilidad acelerada del LotN14: los microgránulos se sellan en sachets de polietileno y luego los sachets se introducen en bolsas de NAPE termoselladas . Los productos se someten a pruebas de estabilidad a 40°C y 75% de humedad relativa; la actividad enzimática y la tasa de disolución se miden después de 1 mes de almacenamiento (Tabla 23) .

Tabla 23: Actividad enzimática y tasa de disolución de microgránulos recubiertos de pancreatina Ejemplo 14 Preparación y estabilidad de microgránulos de pancreatina recubiertos El material de pancrelipasa de partida (LotMl, 100% de pancreatina) tiene un tamaño de partícula de 300-700 µp (realizada utilizando un tamiz automático Octagon Digital equipado con tamices adecuados, tipo Endecotte) , el diámetro geométrico medio calculado es 355 µp\. La Figura 14 muestra el PSD de estos microgranulados que se cargan en el lecho fluido para recubrimiento. La suspensión de recubrimiento tiene la siguiente composición: HP-5510% , talco 1%, trietilcitrato 1%, etanol 80%, acetona 8%. El recubrimiento de lecho fluido se realiza con los siguientes parámetros del proceso y configuración de equipos: urster altura 2 cm y longitud 15 cm, placa tipo B, boquilla de pulverización 0,8 mm, tasa de pulverización 3,5 g/min, presión de atomización 1,4 bar, temperatura de aire de entrada 50°C, velocidad de aire de entrada 2,0 m/seg., temperatura de secado 50°C, tiempo de secado 15 min. Las partículas son redondas y homogéneas y tienen un color marrón claro. Las formas de dosificación, tales como sachets y cápsulas, se preparan con estas partículas de pancrelipasa obtenidas. El envasado en sachet de Nialene se obtiene cargando manualmente 2 gr de partículas recubiertas entéricas, los sachets luego se sueldan a 130°C. Las cápsulas de la forma de dosificación se obtienen cargando cada cápsula de gelatina dura con 500 mg de partículas recubiertas y se almacenan en frascos de HDPE. Los datos de estabilidad intrínseca se informan en las Tablas 24-25.

Tabla 24. Estabilidad de partículas recubiertas entéricas en sachets de Nialene (LotM2) Ensayo de lipasa de acuerdo con la Farmacopea Europea valores de U/FIP/mg obtenidos se convierten en U/USP/mg utilizando el factor 1:14.

Los datos de estabilidad muestran que las partículas recubiertas entéricas cuando se dosifican en sachets de Nialene aseguran un comportamiento aceptable. A 25 °C y 60% de HR, después de 12 meses, los resultados son bastante satisfactorios para ambas formas de dosificación. El material de envasado del sachet de Nialene parece asegurar un mejor comportamiento en términos de degradación de enzimas. Después de 12 meses a 25°C, la actividad de lipasa de las partículas recubiertas envasadas en sachets de Nialene permanece prácticamente sin modificar, mientras que la misma preparación cargada en cápsulas de gelatina y envasada en un frasco de HDPE muestra una disminución de la actividad enzimática. La estabilidad de la forma de dosificación de la cápsula que contiene las mismas partículas recubiertas entéricas de pancreatina es mejorada cuando las partículas recubiertas se cargan en cápsulas de HPMC (contenido de humedad por debajo de 3%) en vez de cápsulas de gelatina.

Todos estos ejemplos demuestran que las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación de enzimas digestivas que comprenden partículas de dosis alta con una distribución de tamaño de partículas suficientemente pequeña, pero angosta (por ejemplo, d (0, 1) -d (0, 9) de 400-800 m tal como se mide por difracción láser o con tamaño de partícula de aproximadamente 400 µp? a aproximadamente 600 \im o más preferiblemente un tamaño de partícula de aproximadamente 250 µp? a aproximadamente 500 µp? tal como se mide por tamizado) , que son adecuadas para la administración oral o entérica, exhibiendo propiedades gastrorresistentes y de estabilidad aceptables, pueden ser de gran interés para pacientes pediátricos, geriátricos u otros que experimentan dificultad para tragar comprimidos o cápsulas convencionales debido a disfagia, mejorando de esta forma la digestión/absorción de nutrientes a través de una mejor sincronización del tránsito entre la enzima digestiva y las partículas de los alimentos y, por lo tanto, el cumplimiento del paciente. Estas composiciones o formas de dosificación de acuerdo con la invención comprenden partículas de dosis alta de tamaño pequeño de mezclas de enzimas digestivas estabilizadas .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas que comprenden al menos una enzima digestiva, en donde las partículas tienen dimensiones de tamaño de partícula bajas.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde las partículas tienen un diámetro de volumen d(v,0,l) de no menos de aproximadamente 400 µp? y un diámetro de volumen d(v,0,9) de no más de aproximadamente 800 pm.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 800 µp?.

4. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 3, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 400 µp? a aproximadamente 600 µp?

5. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 3, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 250 µp? a aproximadamente 500 µp?

6. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, en donde dichas partículas tienen al menos un recubrimiento y las partículas comprenden: aproximadamente 40-98%p de mezcla de enzimas digestivas; 2-20%p de un polímero; opcionalmente aproximadamente 0-30%p de núcleo inerte; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde dichas partículas comprenden al menos aproximadamente 60% en peso de mezcla de enzimas digestivas.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde dichas partículas son microgranulados y tienen al menos un recubrimiento y comprenden: aproximadamente 40-98%p de mezcla de enzimas digestivas; 2-10%p de un polímero soluble en agua; opcionalmente aproximadamente 0-30%p de núcleo inerte; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el polímero es un aglutinante polimérico.

10. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 8 o 9, en donde el aglutinante polimérico se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxialquilcelulosa, óxido de polietileno, copolímero de vinilpirrolidona-vinil acetato, polisacárido y mezclas de los mismos.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde dichas partículas son microgránulos y tienen al menos un recubrimiento y comprenden: aproximadamente 80-95%p de mezcla de enzimas digestivas; aproximadamente 5-20%p de un polímero insoluble en agua; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el polímero insoluble en agua es un polímero coacervado.

13. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 11 o 12, en donde el polímero es etilcelulosa .

14. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9 o 10, en donde el recubrimiento comprende: uno más polímeros hidrófilos, uno o más plastificantes y un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable opcional.

15. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, en donde el recubrimiento comprende: uno o más polímeros entéricos y uno o más plastificantes .

16. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, en donde al menos una enzima digestiva se selecciona del grupo que consiste de pancrelipasa, lipasa, tripsina, quimotripsina, quimotripsina B, pancreatopeptidasa, carboxipeptidasa A, carboxipeptidasa B, glicerol éster hidrolasa, fosfolipasa, fosfolipasa A2, esterol éster hidrolasa, ribonucleasa, desoxirribonucleasa, alfa-amilasa, papaína, quimopapaína, bromelaína, ficina, beta-amilasa , celulasa, beta-galactosidasa y mezclas de las mismas.

17. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, en donde al menos una enzima digestiva es una mezcla que comprende al menos una lipasa, al menos una amilasa y al menos una proteasa.

18. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, en donde al menos una enzima digestiva es de origen animal, bacteriano, fúngico, vegetal, recombinante o está modificada químicamente.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa de baja viscosidad, copolímero de vinilpirrolidona-vinil acetato, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el material hidrófobo se selecciona del grupo que consiste en talco, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácidos grasos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo y mezclas de los mismos.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el plastificante se selecciona del grupo que consiste en triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol , aceite de ricino, monoglicérido acetilado, diglicérido acetilado, alcohol cetílico y mezclas de los mismos.

23. La composición de la reivindicación 15, en donde dicho recubrimiento entérico comprende, además, un agente inorgánico con una relación entre el polímero entérico y el agente inorgánico de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:25 en peso.

24. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23, en donde la composición tiene un contenido de humedad de aproximadamente 3% o menos tal como se mide mediante pérdida tras secado .

25. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24, en donde la enzima digestiva exhibe una pérdida de actividad de enzimas digestivas de no más de aproximadamente 20% después de seis meses de pruebas de estabilidad acelerada.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, en donde las pruebas de estabilidad acelerada comprenden almacenar la composición en una bolsa de Nialene sellada a 40°C y 75% de humedad relativa durante 6 meses.

27. Un método para preparar la composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 que comprende la formación de las partículas mediante esferonización controlada, revestimiento de polvo o coacervación.

28. El método de la reivindicación 27, en donde la esferonización controlada se lleva a cabo dirigiendo simultáneamente una mezcla de polvo que comprende al menos una enzima digestiva con un diámetro medio de volumen d(v,0,5) de no más de aproximadamente 25 µ?? y opcionalmente un aglutinante polimérico y un fluidificante en un lecho de polvo en una cámara de producto mientras se pulveriza una solución de aglutinante polimérico .

29. El método de la reivindicación 27, en donde el revestimiento de polvo se lleva a cabo dirigiendo a núcleos inertes suspendidos en la cámara de producto una mezcla de polvo que comprende al menos una enzima digestiva con un diámetro medio de volumen d(v,0,5) de no más de aproximadamente 25 pm y opcionalmente un aglutinante polimérico y un fluidificante mientras se pulveriza una solución de aglutinante polimérico.

30. El método de la reivindicación 27, en donde la coacervación se lleva a cabo con un polímero insoluble en agua disuelto en un disolvente orgánico hidrófobo en presencia de un agente de separación de fases.

31. El método de la reivindicación 30, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa, el disolvente orgánico hidrófobo es ciclohexano y el agente de separación de fases es polietileno.

32. Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende : a) formar partículas que comprenden al menos una enzima digestiva con un tamaño de partícula de d (v, 0,1)- d (v, 0,9) en el rango de aproximadamente 400-800 µp\, b) recubrir opcionalmente las partículas de la etapa a) con una formulación de recubrimiento que comprende al menos un polímero hidrófilo y al menos un plastificante; y c) aplicar un recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico y opcionalmente un plastificante a las partículas de la etapa a) o a las partículas de la etapa b) .

33. Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende: a) formar partículas que comprenden al menos una enzima digestiva con tamaño de partículas de aproximadamente 250 µ?? a aproximadamente 500 pm; b) recubrir opcionalmente las partículas de la etapa a) con una formulación de recubrimiento que comprende al menos un polímero hidrófilo y al menos un plastificante; y c) aplicar un recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico y opcionalmente un plastificante a las partículas de la etapa a) o a las partículas de la etapa b) .

34. El método de las reivindicaciones 29 o 30, en donde la etapa a) se lleva a cabo mediante esferonización, revestimiento de polvo o coacervación.

35. Una forma de dosificación que comprende la composición de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23.

36. La forma de dosificación de la reivindicación 35 que es una cápsula, sachet o comprimido.

37. La forma de dosificación de la reivindicación 36, en donde la cápsula comprende hidroxipropilmetilcelulosa con un contenido de humedad de aproximadamente 3% o menos.

38. Un método de tratamiento o prevención de un paciente con un trastorno asociado con la deficiencia de enzimas digestivas que comprende administrar la composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 a un paciente para el tratamiento de trastornos digestivos, insuficiencia pancreática exocrina, fibrosis quistica, diabetes tipo I y/o tipo II.

39. Un método para el tratamiento o la prevención de un paciente con un trastorno asociado con la deficiencia de enzimas digestivas que comprende administrar una composición de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 en combinación con un medicamento que aumenta el pH del tracto GI a pacientes que lo necesitan.