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MX2012012189A - Ciertas amino-pirimidinas, composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos. - Google Patents

Ciertas amino-pirimidinas, composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos.

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MX2012012189A
MX2012012189A MX2012012189A MX2012012189A MX2012012189A MX 2012012189 A MX2012012189 A MX 2012012189A MX 2012012189 A MX2012012189 A MX 2012012189A MX 2012012189 A MX2012012189 A MX 2012012189A MX 2012012189 A MX2012012189 A MX 2012012189A
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MX
Mexico
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nrbrc
alkyl
nnrdc
xii
membered
Prior art date
Application number
MX2012012189A
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English (en)
Inventor
Gustave Bergnes
Bradley P Morgan
Zhe Yang
Scott Collibee
Alex R Muci
Jeffrey Warrington
Chihyuan Chuang
Antonio Romero
Xiangping Qian
Pu-Ping Lu
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012012189(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos de Fórmula (I): (ver fórmula) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X y m son como se definen en la presente memoria. También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan métodos de uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

CIERTAS AMINO-PIRIMIDINAS, COMPOSICIONES DE LAS MISMAS Y MÉTODOS PARA EL USO DE LOS MISMOS La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad de las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos N° 61/327.597, presentada el 23 de abril de 2010 y 61/412.299 presentada el 10 de noviembre de 2010, cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad para todos los fines.
El citoesqueleto de células musculares cardiacas y esqueléticas es único en comparación con el de todas las demás células. Consiste en una serie casi cristalina de proteínas citoesqueléticas compactada de forma estrecha denominada sarcómero. El sarcómero se organiza de forma elegante como una serie intercalada de filamentos finos y gruesos. Los filamentos gruesos se componen de miosina, la proteína motora responsable de transducir la energía química de la hidrólisis de ATP a fuerza y movimiento dirigido. Los filamentos finos se componen de monómeros de actina dispuestos en una serie helicoidal. Existen cuatro proteínas reguladoras unidas a los elementos de actina, que permiten que la contracción se module por iones de calcio. Un flujo de entrada de calcio intracelular inicia la contracción muscular; los filamentos gruesos y finos se deslizan cruzando uno sobre el otro impulsados por interacciones repetidas de los dominios motores de miosina con los filamentos finos de actina.
De las trece clases diferentes de miosina en células humanas, la clase de miosina II es responsable de la contracción de músculo esquelético, cardiaco y liso. Esta clase de miosina es significativamente diferente en composición de aminoácidos y en estructura global de la miosina en las otras doce clases distintas. La miosina II forma homodimeros dando como resultado dos dominios de cabeza globular unidos entre si por una cola de superenrollamiento alfa helicoidal larga para formar el núcleo del filamento grueso del sarcómero. Las cabezas globulares tienen un dominio catalítico en el que las funciones de unión de actina y ATPasa de miosina tienen lugar. Una vez unido a un filamento de actina, la liberación de fosfato (cónfer ADP-Pi a ADP) señaliza un cambio en la conformación estructural del dominio catalítico que a su vez altera la orientación del dominio de brazo de palanca de unión a cadena ligera que se extiende desde la cabeza globular; este movimiento se denomina descarga de energía. Este cambio en la orientación de la cabeza de miosina en relación con la actina provoca que el filamento grueso del que es parte se mueva con respecto al filamento fino de actina al que está unido. La desunión de la cabeza globular del filamento de actina (regulado por Ca2+) acoplado con el regreso del dominio catalítico y la cadena ligera a su conformación/orientación de partida completa el ciclo catalítico, responsable del movimiento intracelular y la contracción muscular.
La tropomiosina y la troponina median el efecto del calcio sobre la interacción de actina y miosina. El complejo troponina está comprendido por tres cadenas polipeptídicas : troponina C, que se une a iones de calcio; troponina I que se une a actina; y troponina T, que se une a tropomiosina. El complejo troponina-tropomiosina esquelético regula los sitios de unión a miosina extendiéndose sobre varias unidades de actina a la vez.
La troponina, un complejo de los tres polipéptidos descritos anteriormente, es una proteína accesoria que está estrechamente relacionada con los filamentos de actina en músculo de vertebrados. El complejo troponina actúa junto con la forma muscular de tropomiosina para mediar la dependencia de Ca2+ de la actividad de miosina ATPasa y de ese modo regular la contracción muscular. Los polipéptidos de troponina T, I y C se nombran por sus actividades de unión a tropomiosina, inhibidora y de unión a calcio, respectivamente. La troponina T se une a tropomiosina y se cree que es responsable del posicionamiento del complejo de troponina en el filamento fino muscular. La troponina I se une a actina y el complejo formado por las troponinas I y T y la tropomiosina inhibe la interacción de actina y miosina. La troponina C esquelética es capaz de unir hasta cuatro moléculas de calcio. Los estudios sugieren que cuando el nivel de calcio en el músculo se eleva, la troponina C expone un sitio de unión para troponina I, separándola de la actina. Esto provoca que la molécula de tropomiosina cambie su posición también, exponiendo de este modo los sitios de unión a miosina en la actina y estimulando la actividad de miosina ATPasa.
El músculo esquelético humano se compone de diferentes tipos de fibras contráctiles, clasificadas por su tipo de miosina y denominadas fibras lentas o rápidas. La Tabla 1 resume las diferentes proteínas que componen estos tipos de músculo.
Tabla 1 * HC Ilb no se expresa en músculo humano pero está presente en roedores y otros mamíferos.
En seres humanos sanos la mayoría de los músculos esqueléticos están compuestos de fibras tanto rápidas como lentas, aunque las proporciones de cada una varían según el tipo muscular. Las fibras esqueléticas lentas, con frecuencia denominadas fibras de tipo I, tienen más similitudes estructurales con el músculo cardiaco y tienden a usarse más para control postural y fino. Habitualmente tienen una mayor capacidad oxidativa y son más resistentes a fatiga con uso continuado. Las fibras musculares esqueléticas rápidas, con frecuencia denominadas fibras de tipo II, se clasifican en fibras oxidativas rápidas (lia) y glucolíticas rápidas (tipo Ilx/d) . Aunque estas fibras musculares tienen diferentes tipos de miosina, comparten muchos componentes incluyendo las proteínas reguladoras de troponina y tropomiosina. Las fibras musculares esqueléticas rápidas tienden a ejercer mayor fuerza pero se fatigan más rápido que las fibras musculares esqueléticas lentas y son funcionalmente útiles para movimientos agudos, a gran escala tales como levantarse de una silla o corregir caídas .
La contracción muscular y la generación de fuerza se controlan a través de estimulación nerviosa mediante inervación de neuronas motoras. Cada neurona motora puede inervar muchas (aproximadamente 100-380) fibras musculares como un todo contráctil, denominado unidad motora. Cuando se requiere que un músculo se contraiga, las neuronas motoras mandan estímulos como impulsos nerviosos (potenciales de acción) desde el tronco encefálico o la médula espinal a cada fibra dentro de la unidad motora. La región de contacto entre las fibras musculares y los nervios es una sinapsis especializada denominada unión neuromuscular (NMJ) . Aquí, los potenciales de acción despolarizante de membrana en el nervio se traducen en un impulso en la fibra muscular a través de la liberación del neurotransmisor acetilcolina (ACh) . ACh desencadena un segundo potencial de acción en el músculo que se extiende rápidamente a lo largo de la fibra y en las invaginaciones en la membrana, denominadas túbulos T. Los túbulos T están conectados físicamente a reservas de Ca2+ dentro del retículo sarcoplásmico (SR) del músculo mediante el receptor de dihidropiridina (DHPR) . La estimulación del DHPR activa un segundo canal de Ca2+ en el SR, el receptor de rianodina para desencadenar la liberación de Ca2+ de reservas en el SR al citoplasma muscular en el que puede interaccionar con el complejo troponina para iniciar la contracción muscular. Si la estimulación muscular se detiene, el calcio se vuelve a captar rápidamente en el SR a través de la bomba de Ca2+ dependiente de ATP, SERCA.
La función muscular puede verse comprometida en enfermedades por muchos mecanismos. Los ejemplos incluyen la fragilidad asociada con la vejez (denominada sarcopenia) y síndromes de caquexia asociados con enfermedades tales como cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad renal crónica/diálisis. La disfunción muscular grave puede surgir de enfermedades neuromusculares (tales como Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , atrofia muscular espinal (SMA) y miastenia grave) o miopatías musculares (tales como distrofias musculares). Adicionalmente, la función muscular puede verse comprometida debido a déficits relacionados con la rehabilitación, tales como los asociados con la recuperación de cirugía (por ejemplo debilidad muscular posquirúrgica) , reposo en cama prolongado o rehabilitación de apoplejía. Los ejemplos adicionales de enfermedades o afecciones en las que la función muscular se ve comprometida incluyen enfermedad vascular periférica (por ejemplo, claudicación) , síndrome de fatiga crónica, síndrome metabólico y obesidad.
En consecuencia, existe una necesidad de desarrollo de nuevos compuestos que modulen la contractilidad muscular esquelética. Sigue habiendo una necesidad de agentes que exploten los nuevos mecanismos de acción y que tengan mejores resultados en términos de alivio de los síntomas, seguridad y mortalidad de pacientes, tanto a largo plazo como a corto plazo, y un índice terapéutico mejorado.
Se proporciona un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X y m son como se definen en la presente memoria.
También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o afección sensible a la modulación de la contractilidad del sarcómero esquelético, por ejemplo, modulación del complejo troponina del sarcómero del músculo esquelético rápido a través de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas, y fragmentos e isómeros de las mismas .
Como se usan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases pretenden tener generalmente los significados que se exponen a continuación, excepto en el grado en que el contexto en el que se usan indique otra cosa .
A lo largo de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a un compuesto de Fórmula I incluyen todos los subgrupos de Fórmula I definidos en la presente memoria, incluyendo todas las subestructuras , subgéneros, preferencias, realizaciones, ejemplos y compuestos particulares definidos y/o descritos en la presente memoria.
Las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen formas iónicas, polimorfos, pseudopolimorfos , formas amorfas, solvatos, co-cristales , quelatos, isómeros, tautómeros, óxidos (por ejemplo, N-óxidos, S-óxidos) , ésteres, profármacos, isótopos y/o formas protegidas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfo" y "nueva forma" pueden usarse indistintamente en la presente memoria, y pretenden incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos , solvatos (incluyendo hidratos), co-cristales, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, asi como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen polimorfos, solvatos, co-cristales , isómeros, tautómeros y/u óxidos de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen polimorfos, solvatos, y/o co-cristales de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen isómeros, tautómeros y/u óxidos de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen solvatos de los mismos. De forma análoga, el término "sales" incluye solvatos de sales de compuestos.
Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede suceder, o no, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" incluye tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define en la presente memoria. Se entenderá por los expertos en la materia, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes , que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no factibles y/o intrínsecamente inestables.
Cuando se da un intervalo de valores (por ejemplo, alquilo is) , se incluye cada valor dentro del intervalo, así como los intervalos intermedios. Por ejemplo, "alquilo Ci-6 " incluye alquilo d, C2, C3, C4, C5, C6, Ci_6, C2-6, C3.6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5> C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 y C1-2.
Cuando un resto se define como opcionalmente sustituido, puede estar sustituido por sí mismo o como parte de otro resto. Por ejemplo, si Rx se define como "alquilo Ci_6 u Oalquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con halógeno", entonces tanto el grupo alquilo C1-6 solo como el alquilo C1-6 que forma parte del grupo Oalquilo Ci-6 pueden estar sustituidos con halógeno .
"Alquilo" incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluye alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando se nombra un resto alquilo que tiene un número especificado de carbonos, pretenden incluirse todas las versiones de cadena ramificada y lineal que tienen ese número de carbonos; por lo tanto, por ejemplo, "propilo" incluye n-propilo e isopropilo; y "butilo" incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo . "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos.
"Haloalquilo" incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) sustituidos con al menos un átomo de halógeno. En los casos en los que el grupo haloalquilo contiene más de un átomo de halógeno, los halógenos pueden ser iguales (por ejemplo, diclorometilo) o diferentes (por ejemplo, clorofluorometilo) . Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1 , 2-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 1,2-dicloroetilo, pentacloroetilo y pentafluoroetilo .
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, insaturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8, o de 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un doble enlace carbono-carbono obtenido a partir de la retirada de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del alquilo correspondiente. El grupo puede estar en la configuración cis o trans (configuración Z o E) alrededor de el (los) doble(s) enlace(s) . Los grupos alguenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo (por ejemplo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo) y butenilo (por ejemplo, but-1-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo) . "Alquenilo inferior" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 carbonos.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, insaturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 o de 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un triple enlace carbono-carbono obtenido a partir de la retirada de dos moléculas de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del alquilo correspondiente. Los grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo (por ejemplo, prop-l-in-1-ilo, prop-2-in-l-ilo) y butinilo (por ejemplo, but-l-in-1-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo ) . "Alquinilo inferior" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 carbonos. "Cicloalquilo" indica un anillo carbociclico, no aromático, totalmente saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monociclicos o policiclicos (por ejemplo, biciclicos, triciclicos) . Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo, asi como grupos de anillos puenteados y encerrados (por ejemplo, norbornano, biciclo [2.2.2] octano) . Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policiclico puede ser aromático, con la condición de que el grupo cicloalquilo policiclico esté unido a la estructura parental a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo. A continuación se describen ejemplos of grupos cicloalquil policiclico que consisten de un grupo cicloalquilo fusionado a un anillo aromático.
"Cicloalquenilo" indica un anillo carbociclico, no aromático, que contiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo) y al menos un doble enlace carbono-carbono obtenido a partir de la retirada de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del cicloalquilo correspondiente. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monociclicos o policiclicos (por ejemplo, biciclicos, triciclicos) . Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo, asi como grupos de anillos puenteados y encerrados (por ejemplo, biciclo [ 2.2.2 ] octeno) . Además, un anillo de un grupo cicloalquenilo policiclico puede ser aromático, con la condición de que el grupo alquenilo policiclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático. Por ejemplo, inden-l-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) se considera un grupo cicloalquenilo, mientras que inden-4-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono) no se considera un grupo cicloalquenilo. A continuación se describen ejemplos of grupos cicloalquenil policiclico que consisten de un grupo cicloalquenilo fusionado a un anillo aromático .
"Arilo" indica un anillo de carbono aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monociclicos o policiclicos (por ejemplo, biciclicos, triciclicos) . En algunos casos, los dos anillos de un grupo arilo policiclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo) . En otros casos, los grupos arilo policiclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) condensado con un anillo aromático, con la condición de que el grupo arilo policiclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Por lo tanto, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que 1 , 2 , 3, -tetrahidronaftalen-l-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. De forma análoga, un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no incluye o se solapa con "heteroarilo" , como se define en la presente memoria, independientemente del punto de unión (por ejemplo, quinolin-5-ilo y quinolin-2-ilo son grupos heteroarilo) . En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, arilo es fenilo. A continuación se describen otros ejemplos de grupos arilo que comprenden un anillo de carbono aromático condensado con un anillo no aromático.
"Aralquilo" se refiere a un resto que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 7 a 12 o de 7 a 10 átomos de carbono) en el que un resto arilo está unido a la estructura parental a través de un resto alquilo. El resto alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen, bencilo, fenetilo y 1-feniletilo .
"Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 12 o de 5 a 10 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos ) seleccionados entre N, O y S y en el que los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo aromático no es mayor que 1. A menos que se indique otra cosa, los grupos heteroarilo pueden estar unidos a la estructura parental a través de un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando está presente nitrógeno en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-0~) . Además, cuando está presente azufre en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0~ o SO2) . Los grupos heteroarilo pueden ser monociclicos o policiclicos (por ejemplo, biciclicos, triciclicos) .
En algunos casos, un grupo heteroarilo es monociclico. Los ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por ejemplo, 1, 2 , 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2 , -triazol ) , tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2 , -oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol) , tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol) , piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1, 2, 4-triazina, 1 , 3 , 5-triazina) y tetrazina.
En algunos casos, los dos anillos de un grupo heteroarilo policiclico son aromáticos. Los ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, benzoimidazol , benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol , benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridina, lH-pirazolo [3, -b]piridina, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridina , 3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridina, lH-pirrolo [3, 2-b] piridina, lH-pirazolo [4 , 3-b] piridina, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina, 1H-[ 1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] piridina, lH-pirrolo [2, 3-c] piridina, lH-pirazolo [3, 4-c] piridina, 3H-imidazo [ 4 , 5-c] piridina, 3H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridina, lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina, lH-pirazolo [ 4 , 3-c] piridina, lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina , 1H-[l,2,3]triazolo[4,5-c] piridina, furo [2, 3-b] piridina, oxazolo [5, -b] piridina, isoxazolo [5, -b] piridina, [1, 2, 3] oxadiazolo [5, 4-b] piridina, furo [3, 2-b] piridina, oxazolo [ 4 , 5-b] piridina, isoxazolo [ 4 , 5-b] piridina , [1,2,3] oxadiazolo [4,5-b]piridi a, furo [2, 3-c]piridina, oxazolo [5, 4-c] piridina, isoxazolo [5, -c] piridina, [1,2,3] oxadiazolo [5, 4-c] piridina, furo [3, 2-c] piridina, oxazolo [ , 5-c] piridina, isoxazolo [ 4 , 5-c] piridina , [1,2,3] oxadiazolo [ 4 , 5-c] piridina, tieno [2, 3-b] piridina, tiazolo [5 , 4-b] piridina, isotiazolo [5, 4-b] piridina, [1,2,3] tiadiazolo [5, -b] piridina, tieno [3, 2-b] piridina, tiazolo[4,5-b] piridina, isotiazolo [4 , 5-b] piridina, [1, 2, 3] tiadiazolo [4, 5-b] piridina , tieno [2, 3-c] piridina, tiazolo [5, 4-c] piridina, isotiazolo [5, 4-c] piridina, [1,2,3] tiadiazolo [5, 4-c] piridina, tieno [3, 2-c] piridina, tiazolo [4, 5-c] piridina, isotiazolo [4, 5-c] piridina, [ 1 , 2 , 3 ] tiadiazolo [4 , 5-c] piridina, quinolina, isoquinolina, cinnoline, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por ejemplo, 1 , 8-naftiridina, 1 , 7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1 , 5-naftiridina, 2 , 7-naftiridina, 2,6-naftiridina) , imidazo [1, 2-a] piridina, lH-pirazolo [3, 4-d]tiazol, lH-pirazolo [ 4 , 3-d] tiazol e imidazo [2 , 1-b] tiazol .
En otros casos, los grupos heteroarilo policiclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) condensado con un anillo de heteroarilo, con la condición de que el grupo heteroarilo policiclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heteroarilo policiclico que consisten en un anillo de heteroarilo condensado con un anillo no aromático.
"Heterocicloalquilo" indica un anillo totalmente saturado, no aromático, que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y en el que los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monociclicos o policiclicos (por ejemplo, biciclicos, triciclicos ) . Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , morfolinilo y tiomorfolinilo . Cuando está presente nitrógeno en un anillo de heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-0~) . Los ejemplos incluyen N-óxido de piperidinilo N-óxido de morfolinilo. Además, cuando está presente azufre en un anillo de heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0" o -S02-) . Los ejemplos incluyen S-óxido de tiomorfolina y S,S-dióxido de tiomorfolina . Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policiclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo) , con la condición de que el grupo heterocicloalquilo policiclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático o un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, un grupo 1 , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-l-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heterocicloalquilo policiclicos que consisten en un grupo heterocicloalquilo condensado con un anillo aromático.
"Heterocicloalquenilo" indica un anillo no aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos ) seleccionados entre N, 0 y S y en el que los átomos restantes del anillo son carbono, y al menos un doble enlace obtenido a través de la retirada de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes o átomos de carbono y de nitrógeno adyacentes del heterocicloalquilo correspondiente. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monociclicos o policiclicos (por ejemplo, biciclicos, triciclicos) . Cuando está presente nitrógeno en un anillo de heterocicloalquenilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-0") . Además, cuando está presente azufre en un anillo de heterocicloalquenilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0~ o -S02-) . Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofuranilo (por ejemplo, 2 , 3-dihidrofuranilo, 2 , 5-dihidrofuranilo) , dihidrotiofenilo (por ejemplo, 2 , 3-dihidrot iofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo) , dihidropirrolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-lH-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-lH-pirrolilo) , dihidroimidazolilo (por ejemplo, 2 , 3-dihidro-lH-imidazolilo, 4 , 5-dihidro-lH-imidazolilo) , piranilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3, 4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo) , tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3, 4-tetrahidropiridinilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (por ejemplo, 1 , 2-dihidropiridina, 1,4-dihidropiridina) . Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policiclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo) , con la condición de que el grupo heterocicloalquenilo polciclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático o un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, un grupo 1.2-dihidroquinolin-l-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, mientras que el grupo 1, 2-dihidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquenilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heterocicloalquenilo policiclicos que consisten en un grupo heterocicloalquenilo condensado con un anillo aromático.
Los ejemplos de anillos policiclicos que consisten en un anillo aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo) condensado con un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) incluyen indenilo, 2 , 3-dihidro-lH-indenilo, 1,2,3, 4-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo, tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxinilo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidro-lH-indazolilo, 2, 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazolilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo , 1, 3-dihidroisobenzofuranilo, 1,3-dihidrobenzo [c] isoxazolilo, 2, 3-dihidrobenzo [d] isoxazolilo, 2.3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2, 3-dihidrobenzo [b] tiofenilo, 1, 3-dihidrobenzo [c] tiofenilo, 1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzo [d] isotiazolilo, 2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazolilo, 5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] tiazolilo, 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,4-d] tiazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidrotiazolo [5, 4-c] piridinilo, indolin-2-ona, indolin-3-ona, isoindolin-l-ona, 1,2-dihidroindazol-3-ona, ??-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -ona, benzofuran-2 ( 3H) -ona, benzofuran-3 (2H) -ona, isobenzofuran-l(3H)-ona, benzo [c] isoxazol-3 ( 1H) -ona, benzo [d] isoxazol-3(2H)-ona, benzo [d] oxazol-2 (3H) -ona, benzo [b] tiofen-2 (3H) -ona, benzo [b] tiofen-3 (2H) -ona, benzo [c] tiofen-1 ( 3H) -ona, benzo [c] isotiazol-3 ( 1H) -ona, benzo [d] isotiazol-3 (2H) -ona, benzo[d]tiazol-2 (3H) -ona, 4 , 5-dihidropirrolo [3, 4-d]tiazol-6-ona, 1, 2-dihidropirazolo [3, 4-d] tiazol-3-ona, quinolin-4(3H)-ona, quinazolin-4 ( 3H) -ona, quinazolina-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona, quinoxalin-2 ( 1H) -ona, quinoxalina-2 , 3 ( 1H, H) -diona, cinnolin-4 ( 3H ) -ona, piridin-2 ( 1H) -ona, pirimidin-2 ( 1H) -ona , pirimidin-4 ( 3H) -ona, piridazin-3 (2H) -ona, lH-pirrolo [ 3 , 2-b] piridin-2 (3H) -ona, lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2 (3H) -ona, lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2 (3H) -ona, lH-pirrolo [2,3-b]piridin-2 (3H) -ona, l,2-dihidropirazolo[3, 4-d] tiazol-3-ona y 4 , 5-dihidropirrolo [3, 4-d] tiazol-6-ona. Como se analiza en la presente memoria, el que cada añilo se considere un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo se determina por el átomo a través del cual está unido el resto a la estructura parental.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo .
"Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que sólo se diferencian en la forma en al que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" son estereoisómeros que son imágenes especulares que pueden superponerse entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El símbolo "(±)" puede usarse para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. Un "mesocompuesto" o "mesoisómero" es un miembro no ópticamente activo de un conjunto de estereoisómeros. Los mesoisómeros contienen dos o más estereocentros pero no son quirales (es decir, existe un plano de simetría dentro de la molécula) . La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatorio) en la que rotan la polarizada del plano a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiomeros, diastereómeros, mesoisómeros y tras formas estereoisoméricas . A menos que se indique otra cosa, los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria incluyen todos los posibles enantiomeros, diastereómeros, mesoisómeros y otras formas estereoisoméricas, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios. Los enantiomeros, diastereómeros, mesoisómeros y otras formas estereoisoméricas pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. A menos que se especifique otra cosa, cuando los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefinicos u otros centros de asimetría geométrica, se entiende que los compuestos incluyen tanto isómeros E como Z.
La estereoquímica representada en las estructuras de mesocompuestos cíclicos no es absoluta; más bien la estereoquímica pretende indicar la posición de los sustituyentes entre sí, por ejemplo, cis o trans. Por ej emplo, pretende designar un compuesto en el que los sustituyentes flúor y piridilo en el anillo de ciclobutilo están en configuración cis entre si, mientras que pretende designar un compuesto en el que los sustituyentes flúor y piridilo en el anillo de ciclobutilo están en configuración trans entre si.
Cuando un compuesto puede existir en forma de uno o más mesoisómeros , pretenden incluirse todos los mesoisómeros posibles. Por ejemplo, el compuesto { [3- fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil }pirimidin-2- ilamina pretende incluir tanto mesoisómeros cis como trans: y mezclas de los mismos. A menos que se indique otra cosa, los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria incluyen todos los mesoisomeros posibles y mezclas de los mismos.
"Tautomeros" son isómeros estructuralmente diferentes que se interconvierten por tautomerización. La tautomerización es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica y por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de química de ácido-base. La tautomerización prototrópica o tautomerización por desplazamiento de protones implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de enlace, normalmente el intercambio de un enlace sencillo por un doble enlace adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautomeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión de tautomeros de pentano-2 , 4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona . Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de tautomeros de piridin-4-ol y piridin- ( 1H) -ona . Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen restos que pueden experimentar tautomerización, y a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen todos los tautomeros posibles.
"Grupo protector" tiene el significado que se le asocia habitualmente en síntesis orgánica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de tal forma que puede realizarse una reacción química de forma selectiva sobre otro sitio reactivo no protegido, y de tal forma que el grupo puede retirarse fácilmente después de que se complete la reacción selectiva. Se describen una diversidad de grupos protectores, por ejemplo, en T.H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , Tercera Edición, John iley & Sons, New York (1999). Por ejemplo, una "forma protegida de hidroxi" contiene al menos un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi. De forma análoga, pueden protegerse de forma similar aminas y otros grupos reactivos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos descritos en la presente memoria y no son biológicamente, o de otra forma, indeseables. Pueden encontrarse ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, enero de 1977, 66(1), 1-19. En muchos casos, los compuestos descritos en la presente memoria pueden formar sales de adición de ácidos y/o de bases gracias a la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietilsulfónico , ácido p-toluenosulfónico, ácido esteárico y ácido salicílico. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias; aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se encuentran de forma natural; aminas cíclicas; y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina , dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable se elige entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Si el compuesto descrito en la presente memoria se obtiene en forma de una sal de adición de ácidos, la base libre puede obtenerse por basificación de una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el compuesto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse por disolución de la base libre en un disolvente orgánico adecuado, y por tratamiento de la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácidos a partir de compuestos básicos (véase, por ejemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, enero de 1977, 66(1), 1-19). Los expertos en la materia reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua y alcoholes (por ejemplo, etanol) . Los solvatos incluyen hidratos que tienen cualquier proporción de compuesto con respecto a agua, tales como monohidratos , dihidratos y hemi-hidratos .
Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos. El término "compuesto" pretende incluir quelatos de compuestos. De forma análoga, "sales" incluye quelatos de sales y "solvatos" incluye quelatos de solvatos.
Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en el que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede producirse a través de interacciones de van der aals, unión hidrógeno e interacciones electrostáticas (también denominadas unión iónica) . Dichos complejos no covalentes se incluyen en el término "compuesto".
El término "profármaco" se refiere a una sustancia administrada en una forma inactiva o menos activa que se transforma después (por ejemplo, por procesamiento metabólico del profármaco en el cuerpo) en un compuesto activo. El fundamento detrás de administrar un profármaco es optimizar la absorción, distribución, metabolismo y/o excreción del fármaco. Pueden obtenerse profármacos preparando un derivado de un compuesto activo (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I u otro compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria) que experimentará una transformación en las condiciones de uso (por ejemplo, dentro del cuerpo) para formar el compuesto activo. La transformación del profármaco al compuesto activo puede suceder de forma espontánea (por ejemplo, mediante una reacción de hidrólisis) o puede catalizarse o inducirse por otro agente (por ejemplo, una enzima, luz, ácido o base y/o temperatura) . El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso (por ejemplo una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago) o el agente puede proporcionarse de forma exógena. Los profármacos pueden obtenerse convirtiendo uno o más grupos funcionales en el compuesto activo en otro grupo funcional, que se convierte después de nuevo al grupo funcional original cuando se administra al cuerpo. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede convertirse a un grupo sulfonato, fosfato, éster o carbonato, que a su vez puede hidrolizarse in vivo de nuevo al grupo hidroxilo. De forma similar un grupo amino funcional puede convertirse, por ejemplo, en un grupo funcional amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo de nuevo al grupo amino. Un grupo funcional carboxilo puede convertirse, por ejemplo, en un grupo funcional éster (incluyendo tioésteres y ésteres de sililo) , amida o hidrazida, que pueden hidrolizarse en in vivo de nuevo al grupo carboxilo. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de fosfato, acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales (tales como alcohol o grupos amina) presentes en los compuestos de Fórmula I y otros compuestos desvelados y/o descritos en el presente memoria.
Los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden ser formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en contenido de 2H, 3H, nC, 13C y/o 14C. En una realización, el compuesto contiene al menos un átomo de deuterio. Tales formas con deuterio pueden prepararse, por ejemplo, por el procedimiento descrito en las Patentes de Estados Unidos N° 5.846.514 y 6.334.997. Tales compuestos con deuterio pueden mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria. Los compuestos sustituidos con deuterio pueden sintetizarse usando diversos métodos, tales como los descritos en: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos , agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en la medida en la que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el principio activo, se contempla su uso en composiciones farmacéuticas. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones farmacéuticas.
La expresión "agente activo" se usa para indicar un compuesto que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "agente activo" es un compuesto que tiene utilidad terapéutica. En algunas realizaciones, el compuesto potencia al menos un aspecto de la función o actividad muscular esquelética, tal como potencia de salida, fuerza del músculo esquelético, resistencia muscular esquelética, consumo de oxígeno, eficacia y/o sensibilidad a calcio. En algunas realizaciones, un agente activo es un compuesto de la Fórmula I, o su sal farmacéutica aceptable Los términos "paciente" y "sujeto" se refieren a un animal, tal como un mamífero, ave o pez. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un mamífero. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, ratones, ratas, perros, gatos, cerdos, ovejas, caballos, vacas y seres humanos. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que ha sido o será el objeto de tratamiento, observación o experimentación. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en aplicaciones tanto para terapia humana como veterinarias.
Como se usa en la presente memoria, "músculo esquelético" incluye tejido muscular esquelético así como componentes del mismo, tales como fibras musculares esqueléticas, las miofibrillas que comprenden las fibras musculares esqueléticas, el sarcoma esquelético que comprende las miofibrillas y los diversos componentes del sarcómero esquelético descrito en la presente memoria, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T esqueléticas y fragmentos e isoformas de las mismas. En algunas realizaciones "músculo esquelético" incluye tejido muscular esquelético rápido así como componentes del mismo, tales como fibras musculares esqueléticas rápidas, las miofibrillas que comprenden las fibras musculares esqueléticas rápidas, el sarcómero esquelético rápido que comprende las miofibrillas y los diversos componentes del sarcómero esquelético rápido descrito en la presente memoria, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas y fragmentos e isoformas de las mismas. El músculo esquelético no incluye músculo cardiaco o una combinación de componentes sarcoméricos que aparecen en dicha combinación en su totalidad en músculo cardiaco.
Como se usa en la presente memoria, el término "terapéutico" se refiere a la capacidad de modular la contractilidad del músculo esquelético rápido. Como se usa en la presente memoria, "modulación" (y términos relacionados, tales como "modular", "modulado", "modulando") se refiere a un cambio en la función o eficacia de uno o más componentes del sarcoma de músculo esquelético rápido, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T de músculo esquelético rápido, incluyendo fragmentos e isoformas de las mismas, como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en la presente memoria, en relación con la actividad del sarcómero esquelético rápido en ausencia del compuesto. El cambio puede ser un aumento en la actividad (potenciación) o una reducción en la actividad (inhibición) y puede deberse a la interacción directa del compuesto con el sarcómero o deberse a la interacción del compuesto con uno o más factores distintos que a su vez afectan al sarcómero o uno o más de sus componentes. En algunas realizaciones, la modulación es una potenciación de la función o eficacia de uno o más componentes del sarcómero de músculo esquelético rápido, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T de músculo esquelético rápido, incluyendo fragmentos e isoformas de las mismas. La modulación puede mediarse por cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico, por ejemplo, a través de la sensibilización del sarcómero esquelético rápido para contracción a concentraciones menores de Ca2+. Como se usa en la presente memoria, "eficacia" o "eficacia muscular" significa la relación de rendimiento de trabajo mecánico y el coste metabólico total.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria que es suficiente para afectar al tratamiento, como se define en la presente memoria, cuando se administra a un paciente que necesite dicho tratamiento. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede ser una cantidad suficiente para tratar una enfermedad sensible a modulación del músculo esquelético rápido. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, por ejemplo, el sujeto y la enfermedad a tratar, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el compuesto particular, el régimen de dosificación a seguir, el momento de administración, la forma de administración, todos los cuales pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar experimentalmente, por ejemplo ensayando la concentración en sangre de la entidad química o de forma teórica, calculando la biodisponibilidad .
"Tratamiento" (y términos relacionados, tales como "tratar", "tratado", "tratando") incluye uno o más de: prevenir una enfermedad o trastorno (es decir, provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno no se desarrollen) ; inhibir una enfermedad o trastorno; ralentizar o detener el desarrollo de síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno; y/o aliviar una enfermedad o trastorno (es decir, provocar alivio o regresión de los síntomas clínicos) . El término abarca situaciones en las que la enfermedad o trastorno ya se está experimentando por un paciente, así como situaciones en las que la enfermedad o trastorno no se está experimentando actualmente pero se espera que surja. El término abarca reducción o prevención tanto completa como parcial de la afección o trastorno y reducción completa o parcial de síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno. Por lo tanto, los compuestos descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden evitar que una enfermedad o trastorno existente empeore, ayudar al tratamiento de la enfermedad o trastorno o reducir o eliminar la enfermedad o trastorno. Cuando se usan de una manera profiláctica, los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden evitar que una enfermedad o trastorno se desarrolle o reducir el alcance de una enfermedad o trastornos que pueda desarrollarse.
Como se usa en la presente memoria "potencia de salida" de un músculo significa trabajo/ciclo de tiempo y puede aumentarse su escala de PoLo/unidades de ciclo de tiempo basándose en las propiedades del músculo. La potencia de salida puede modularse, cambiando, por ejemplo, los parámetros de activación durante cambios de longitud cíclicos, incluyendo momentos de activación (fase de activación) y el periodo de activación (coeficiente de utilización) .
"ATPasa" se refiere a una enzima que hidroliza ATP. Las ATPasas incluyen proteínas que comprenden motores moleculares tales como las miosinas.
Como se usa en la presente memoria "unión selectiva" o "que se une selectivamente" se refiere a unión preferente con una proteína diana en un tipo de músculo o fibra muscular a diferencia de otros tipos. Por ejemplo, un compuesto se une selectivamente a troponina C esquelética rápida si el compuesto se une preferentemente a troponina C en el complejo troponina de un sarcómero o fibra muscular esquelética rápida en comparación con troponina C en el complejo troponina de un sarcómero o fibra muscular lenta o con troponina C en el complejo troponina de un sarcómero cardiaco .
Se proporciona un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6 C(0)ORa, C(0)NRbRc, ORa, NRbRc, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros; R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 , cicloalquenilo C3-8 , heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo ?ß-??^ heteroarilo de 5-10 miembros y NRbRc, donde cada uno de los grupos cicloalquilo C3-8 , cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2) n0C (0) 0Ra, (CH2) n0C (O) NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2 ) nNRdC (O) 0Ra, (CH2) nNRdC (O) NRbRc, (CH2 ) nNRdC (O) C (O) NRbRc, (CH2) nNRdC (S) Ra, (CH2) nNRdC (S) 0Ra, ( CH2 ) nNRdC ( S ) NRbR° , (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (O) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2) nC (S) Ra, (CH2) nC (S) 0Ra, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2) nS (O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-10 y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2 ) ncicloalquilo C3_g, ( CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-io y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, ORa, NR Rc, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc y S02Ra; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci-6; o, como alternativa, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo d-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-?? y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC (0) NRbR°, NRdC (0) C (O) NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)0R , NRdC ( S ) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbR°, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_G, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-10, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo 2-6 , cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo 06-??, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5- 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada uno de R8 y R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-6; X se selecciona entre un enlace, ~(CH2)p-, (CH2)pC(0) (CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, - (CH2) PS (CH2) q-, (CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pC(0)0(CH2)q-, (CH2 ) pOC (O) (CH2 ) q- , -(CH2)pNRdC(0) (CH2)q-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)q-, (CH2)pNRdC(0)NRd(CH2)q-, - (CH2) pNRdS02 (CH2) q- y (CH2)pS02NRd(CH2)q-; o, como alternativa, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_ e, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-B, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada uno de Rb y Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0f aralquilo C7_n, heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)Rg, C(0)ORg, CÍOJ R1^ y S02R9, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10/ aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN, OH, alcoxi Ci_6, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ORh, OC(0)Rh, OC(0)ORh, OCÍO R^1, R1^, NRdC (0) Rh, NRdC(0)0Rh, NRdC (0) NRRj , NRdC (O) C (0) NRiRj , NRdC(S)Rh, NRdC(S)0Rh, NRdC ( S ) NRiRj , NRdC (NRe) NRiRj , NRdS (0) Rh, NRdS02Rh, NRdS02NRiRj, C(0)Rh, C(0)0R , CÍOJ R^3, C(S)Rh, C(S)ORh, CfSJNR1!*3, C (NRe) NR1^ , SRh, S(0)Rh, S02Rh, SC^NR^, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6r alquinilo C2-6r cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 aralquilo C7_n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo 2-6r cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 aralquilo C7_n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rk; o dos sustituyentes Rf unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre carbonilo, cicloalquilo C3-3 y heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, fenilo, naftilo y aralquilo C7-11, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi Ci_6, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6; Rh, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C^-io, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo 2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Recada uno de R1 y R^, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_s, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C^-io, aralquilo C7-n, heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)R9 y C(0)ORg, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6Í alquinilo C2-6f cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C¿-io, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi Ci-6f alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6," Rk, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, OH, alcoxi Ci-s, NH2, NH (alquilo Ci-d) , N (alquilo C1-6)2, NHC (0) alquilo Ci_6, NHC (O) aralquilo C7-U, NHC (0) Oalquilo Ci-6, NHC (0) Oaralquilo C7-U, 0C(0) alquilo Ci-6, OC (0) aralquilo C7-n, OC (O) Oalquilo Ci-6, OC (0) Oaralquilo C7-ii, C (O) alquilo Ci_6, C (0) aralquilo C7-n, C(0)0alquilo Ci_6, C (0) Oaralquilo C7-n, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 donde cada sustituyente alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 y aralquilo C -n está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi Ci-e, NH2, NH (alquilo Ci-6) , N (alquilo Ci_6)2, NHC (0) alquilo Ci-6, NHC (0) aralquilo C7-n, NHC (0) Oalquilo Ci-6 y NHC (0) Oaralquilo C7-11; o dos sustituyentes Rk unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; m es 0 , 1 ó 2 n, en cada caso, es independientemente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1 ó 2.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, m es 0, es decir, un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula II en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, m es 1, es decir, un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula III en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo Ci-6 .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es independientemente alquilo Ci-6 .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula IV(a) o IV(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula IV (a) Fórmula IV (b) en las que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8 , cicloalquenilo C3-8 , heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)R% S02Ra, S02NRbRc, alquilo d-6 y haloalquilo Ci-6 · En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Cl-6 · En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C (O) Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)R , S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, 0C(0)Ra, OC(0)ORa, NRRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6, donde el sustituyente y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbR°, S (0) Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6, donde el sustituyente y R7 están en configuración cís uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula V(a) o V(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula V(b) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-6, y R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es halógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es flúor.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y R7 están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y R7 están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, 0C(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman aziridina, azetidina, pirrolidina, oxirano, oxetano o tetrahidrofurano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, 0C(0)Ra, OC(0)ORa, NRbR°, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es independientemente alquilo Ci-6, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NR Rc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6 · En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es independientemente alquilo C1-6, o R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C (O) Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo d-6 y haloalquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo, o R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC (0) NRbRc, NRdC (O) C (O) NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)0Ra, NRdC ( S ) NRbRc, NRdC (NRe) NRbR°, NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C (O) Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)0Ra, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-a, cicloalquenilo C3-a, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-a, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C e-io , aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC (0) NRbR , NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)0Ra, NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NR Rc, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-e , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0f aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-e , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C&-io, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula VI en la que r es O, 1, 2, 3 ó 4, y R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X y m son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula VII (a) o VII (b) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula VII (b) en las que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula VIII (a) o VIII (b) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula VIII (a) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-ß; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R1, R2, R3, R4 , R8, R9, Rf y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula VIII (a) o VIII (b), cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula VIII (a) o VIII (b) , cada uno de Rm y Rn es halógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula VIII (a) o VIII (b), cada uno de Rm y Rn es flúor.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula VIII (a) o VIII (b) , uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de fenilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de fenilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula VIII (a) o VIII (b) , uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de fenilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de fenilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2 , -difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3, 5-dimetilfenilo, 2- (hidroximetil ) fenilo, 3- (hidroximetil) fenilo, 4- (hidroximetil) fenilo, 2- (aminometil ) fenilo, 3- (aminometil ) fenilo, 4- (aminometil) fenilo, 2-fenol, 3-fenol, 4-fenol, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-benzamina, 3-benzamida, 4-benzamida, N-metil-2-benzamina, N-metil-3-benzamida, N-metil-4-benzamida, N, N-dimetil-2-benzamina, N, -dimetil-3-benzamida y N, N-dimetil-4 -benzamida .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, 0C(0)0Ra, 0C(0)NRbRc, NRbR°, NRdC (0) Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC (O) NRbRc, NRdC (O) C (O) NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (O) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S (O) Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-u y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC (0) NRbRc, NRdC (0) C (0) NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)0Ra, NRdC ( S ) NRbR°, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRRc, C(S)Ra, C(S)0Ra, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbR°, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ 6 , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC (O) Ra, NRdC(0)ORa, NRC (O) NRbRc, NRdC (O) C (0) NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)0Ra, NRdC ( S ) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NR Rc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C (NRe) NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6/ heterocicloalquilo de 3-6 miembros, 3-6 miembros heterocicloalquenilo, fenilo, naftilo, aralquilo C7- y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo 2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf .
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula IX, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula IX en la que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R , X y m son como se definen en la presente memoria En algunas realizaciones, los compuestos son Fórmula X(a) o X(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmu Fórmula X(b) en la que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula XI (a) o XI (b) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula XI (a) Fórmula XI (b) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1- 5 ; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R1, R2, R3, R4 , R8, R9, Rf y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula XI (a) o XI (b), cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula XI (a) o XI (b), cada uno de Rm y Rn es halógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula XI (a) o XI (b), cada uno de Rm y Rn es flúor.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula XI (a) o XI (b) , uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de piridilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de piridilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula XI (a) o XI (b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de piridilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de piridilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre pirid-2-ilo, 3-fluoro-pirid-2-ilo, 4-fluoro-pirid-2-ilo, 5-fluoro-pirid-2-ilo, 6-fluoro-pirid-2-ilo, 3-cloro-pirid-2-ilo, 4-cloro-pirid-2-ilo, 5-cloro-pirid-2-ilo, 6-cloro-pirid-2-ilo, 3-ciano-pirid-2-ilo, 4-ciano-pirid-2-ilo, 5-ciano-pirid-2-ilo, 6-ciano-pirid-2-ilo, 3-metil-pirid-2-ilo, 4-met il-pirid-2-ilo, 5-metil-pirid-2-ilo, 6-metil-pirid-2-ilo, 3-difluorometil-pirid-2-ilo, 4-difluorometil-pirid-2-ilo, 5-difluorometil-pirid-2-ilo, 6-difluorometil-pirid-2-ilo, 3-trifluorometil-pirid-2-ilo, 4-trifluorometil-pirid-2-ilo, 5-trifluorometil-pirid-2-ilo, 6-trifluorometil-pirid-2-ilo, 3-hidroximetil-pirid-2-ilo, 4-hidroximetil-pirid-2-ilo, 5-hidroximetil-pirid-2-ilo, 6-hidroximetil-pirid-2-ilo, 3-aminometil-pirid-2-ilo, 4-aminometil-pirid-2-ilo, 5-aminometil-pirid-2-ilo, 6-aminometil-pirid-2-ilo, 3-hidroxi-pirid-2-ilo, 4-hidroxi-pirid-2-ilo, 5-hidroxi-pirid-2-ilo, 6-hidroxi-pirid-2-ilo, 3-metoxi-pirid-2-ilo, 4-metoxi-pirid-2-ilo, 5-metoxi-pirid-2-ilo, 6-metoxi-pirid-2-ilo, 3-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 4-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 5-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 6-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 3-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 4-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 5-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 6-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 3-metiltio-pirid-2-ilo, 4-metiltio-pirid-2-ilo, 5-metiltio-pirid-2-ilo, 6-metiltio-pirid-2-ilo, 3-carboxamida-pirid-2-ilo, 4-carboxamida-pirid-2-ilo, 5-carboxamida-pirid-2-ilo, 6-carboxamida-pirid-2-ilo y 3-fluoro-6-metil-pirid-2-ilo .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre pirid-3-ilo, 2-fluoro-pirid-3-ilo, 4-fluoro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-pirid-3-ilo, 6-fluoro-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-3-ilo, 4-cloro-pirid-3-ilo, 5-cloro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 2-ciano-pirid-3-ilo, 4-ciano-pirid-3-ilo, 5-ciano-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 4-metil-pirid-3-ilo, 5-met il-pirid-3-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 2-difluorometil-pirid-3-ilo, 4-difluorometil-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-pirid-3-ilo, 6-difluorometil-pirid-3-ilo, 2-trifluoromet il-pirid-3-ilo, 4-trifluorometil-pirid-3-ilo, 5-trifluorometil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-hidroximetil-pirid-3-ilo, 4-hidroximetil-pirid-3-ilo, 5-hidroximetil-pirid-3-ilo, 6-hidroximetil-pirid-3-ilo, 2-aminometil-pirid-3-ilo, 4-aminometil-piríd-3-ilo, 5-aminometil-pirid-3-ilo, 6-aminometil-pirid-3-ilo, 2-hidroxi-pirid-3-ilo, 4-hidroxi-pirid-3-ilo, 5-hidroxi-pirid-3-ilo, 6-hidroxi-pirid-3-ilo, 2-metoxi-pirid-3-ilo, 4-metoxi-pirid-3-ilo, 5-metoxi-pirid- 3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 2-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 4-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 5-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 6-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 2-trifluorometo i-pirid- 3-ilo, 4-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 5-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 6-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 2-metiltio-pirid-3-ilo, 4-metiltio-pirid-3-ilo, 5-metiltio-pirid-3-ilo, 6-metiltio-pirid-3-ilo, 2-carboxamida-pirid-3-ilo, 4-carboxamida-pirid-3-ilo, 5-carboxamida-pirid-3-ilo y 6-carboxamida-pirid-3-ilo .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII (a) , VIII (b) , IX, X(a), X(b) , XI (a) o XI (b) , X se selecciona entre un enlace, -(CH2) -, - (CH2) p0 (CH2) q-, (CH2)pC(0) (CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, - (CH2) pNRd (CH2) q-, (CH2)pC(0)0(CH2)q-, (CH2)pOC(0) (CH2)q-, -(CH2)pNRdC(0) (CH2)q-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)q-, (CH2)pNRdC(0)NRd(CH2)q-, - ( CH2 ) pNRdS02 (CH2 ) q- y (CH2)pS02NRd(CH2)q-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), vui(a), viii (b), ix, x(a), x(b), xi(a) o XI (b) , X es un enlace .
En algunas realizaciones, el compuesto .es de Fórmula XII(a), XII(b), XII(c), XII (d) , XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula XII (a) Fórmula XII (b) Fórmula XII ( j ) Fórmula XII (m) Fórmula XII (o) en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf, Rm, Rn, m y r son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VlII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) o XI (b) , X es -O- .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) o XI (b) , X se selecciona entre -CH20- y -OCH2-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI (b) , X es -NRd- En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a) o XI (b) , X se selecciona entre -CH2NRd- y -NRdCH2-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI(b), X se selecciona entre -NRdC(0)- y -C(0)NRd-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI (b) , X se selecciona entre -CH2NRdC(0)- y -C (O) NRdCH2- .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Cg-io y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2 ) nOC (O) ORa, (CH2) nOC (O) NRbRc, (CH2)nNR Rc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2) nNRdC (O) ORa, (CH2) nNRdC (O) NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (O) NRbRc, ( CH2 ) nNRdC ( S ) Ra, (CH2) nNRdC (S) ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2 ) nNRdS02NRbRc, (CH2 ) nC (O) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2 ) nC ( S ) Ra, (CH2) nC (S) ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2 ) nS (O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8 , (CH2) nh'eterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-e, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII (a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII(g), XII (h) , XII(i), XIKj), XH(k), XII(l), XII(m), XII(n) o XII(o), R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2) n0C (0) NR Rc, (CH2) nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2 ) nNRdC (0) NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2 ) nNRdC ( S ) Ra, (CH2 ) nNRdC ( S ) 0Ra, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbR°, (CH2) nNRdS (0) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2 ) nC (0) Ra, (CH2) nC (0) 0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2) nC (S) 0Ra, (CH2 ) nC ( S ) NRbRc, ( CH2 ) nC ( NRe ) NRbR°, (CH2)nSRa, (CH2 ) nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo Ci_5, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2- , ( CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- , (CH2) ncicloalquilo C3.8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo , (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 es fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2 ) nOC (O) Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, ( CH2 ) nNRdC ( 0 ) NRbR° , (CH2 ) nNRdC (O) C (0) NR Rc, (CH2)nNRC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2) nNRdS (0) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2 ) nC (0) Ra, (CH2 ) nC (O) 0Ra, (CH2) nC (0) NRbRc, (CH2) nC (S) Ra, (CH2)nC (S) 0Ra, (CH2) nC (S) NRbRc, ( CH2 ) nC (NRe ) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2 ) nS02NR Rc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C 1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; donde al menos un sustituyente está unido en la posición meta.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) o XII(o), R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre (CH2)nC(0)ORa y (CH2)nC(0)NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2 ) n0C (0) Ra, (CH2) n0C (0) 0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2 ) nNRdC (0) NRbRc, ( CH2 ) nNRdC (0 ) C ( 0) NRbRc , (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, (CH2 ) nNR C ( S ) NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2) nNRdS (0) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2) nC (0) 0Ra, (CH2) nC (0) NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)0Ra, (CH2 ) nC ( S ) NRbRc, (CH2 ) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-.8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), Xll(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C(0)OH, C(0)NH2, C(0)Oalquilo d-6, C (O) NHalquilo Ci_6 y C (0) N (alquilo Ci- 6 ) 2 ; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci-6 - En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII(g), XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado entre (CH2 ) n (0) 0Ra y (CH2) nC (0) NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)n0Ra, (CH2) n0C (0) Ra, (CH2) n0C (0) 0Ra, (CH2) n0C (0) NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2 ) nNRdC (0) 0Ra, (CH2) nNRdC (0) NRbRc, (CH2) nNRdC (0) C (0) NRbRc, (CH2) nNRdC (S) Ra, (CH2) nNRdC (S) 0Ra, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2) nNRdS (0) Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2 ) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2) nC (S) Ra, (CH2 ) nC ( S ) 0Ra, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2) nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbR°, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_5, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6 , alquenilo C2.5, alquinilo C2-e, (CH2) ncicloalquilo C3_8, (CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado entre (CH2) nC (O) ORa y (CH2) nC (O) NRbRc, y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci_6, CN, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VIII (a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado entre C(0)OH, C(0)NH2, C(0)Oalquilo Ci-6, C (O) NHalquilo Ci_6 y C (O) N (alquilo Ci_6)2; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci_6, CN, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII(g), XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 es fenilo sustituido con (CH2) nNRdC (O) Ra, donde Ra es alquilo Ci-6 o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2) nOC (O) ORa, (CH2) nOC (O) NRbRc, (CH2 ) nNRbR°, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2 ) nNRdC (O) ORa, (CH2) nNRdC (O) NRbRc, (CH2 ) nNRdC (O) C (O) NRbRc, ( CH2 ) nNRdC ( S ) Ra, (CH2) nNRdC (S) ORa, (CH2) nNRdC (S) NRbRc', ( CH ) nNRdC (NRe ) NRbR°, (CH2) nNRdS (O) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2 ) nNRdS02NRRc, (CH2) nC (O) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2) nC (S) Ra, (CH2) nC (S) ORa, (CH2)nC (S)NRbRc, ( CH2 ) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2 ) nS (O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_5, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2 ) nOC (O) NRR°, (CH2)nNRRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2 ) nNRdC (O) ORa, (CH2 ) nNRdC (O ) NRRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2 ) nNRdC ( S ) Ra, (CH2) nNRdC (S) 0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, ( CH2 ) nNRdC ( Re ) NRbR°, (CH2) nNRdS (0) Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2) nC (0) 0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2 ) nC ( S ) 0Ra, (CH2) nC (S) NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2 ) nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ( CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a) , VII(b), VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII(g), XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 es fenilo sustituido con (CH2 ) nNRdC (0) Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo Ci-6, alquil Ci-6-0H y alquil Ci_6-NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)n0Ra, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2) n0C (0) 0Ra, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2) nNRbRc, (CH2 ) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, ( CH2 ) nNRdC ( 0 ) NRbRc, (CH2 ) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2 ) nC (0) 0Ra, (CH2) nC (0) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2 ) nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)n0Ra, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2) n0C (0) 0Ra, (CH2) n0C (0) NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC (0) Ra, (CH2) nNRdC (0) 0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2) nNRdC (0) C (0) NRbRc, ( CH2 ) nNRdC ( S ) Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, ( CH2 ) nNRdC ( Re ) NRbRc , (CH2)nNRdS (0) Ra, (CH2)nNRdSÓ2Ra, (CH2 ) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2) nC (S) Ra, (CH2 ) nC ( S ) 0Ra, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2) nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo d-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-s, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, (CH2) ncicloalquilo C3_8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII (a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII(g), XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 es 3-benzamida, N-metil-3-benzamida, N, N-dimetil-3-benzamida, 4-fluoro-3-benzamida, N-metil-4-fluoro-3-benzamida, N, N-dimet il- -fluoro-3-benzamida, ácido 3-benzoico, 3-benzoato de metilo, ácido 4-fluoro-3-benzoico y 4-fluoro-3-benzoato de metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2) nOC (O) Ra, (CH2) nOC (O) ORa, (CH2)nOC(0)NR Rc, (CH2)nNRbRc, (CH2) nNRdC (O) Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC (0)NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (0) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2) nNRdS (O) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbR , (CH2) nC (0) Ra, (CH2) nC (O) ORa, (CH2) nC (O) NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)0Ra, (CH2) nC (S) NRbRc, (CH2) nC (NRe ) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2 ) nS02NR Rc, alquilo Ci_ 6, haloalquilo is, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2 ) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII (a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo , imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2 ) nOC (O) ORa, (CH2) nOC (O) NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2) nNRdC (O) ORa, (CH2) nNRdC (O) NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (0) NRbR°, (CH2) nNRdC ( S) Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, ( CH2 ) nNRdC ( S ) NRbRc, (CH2 ) nNRdC (NRe) NR Rc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02R% (CH2 ) nNRdS02NR Rc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2 ) nC ( S ) Ra, (CH2 ) nC ( S ) 0Ra, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2) nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (CH2) nC (O) ORa y (CH2) nC (0) NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2 ) nOC (O) ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2) nNRbRc, (CH2) nNRdC (O) Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2 ) nNRdC (O) NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (O) NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2 ) nNRdC ( S ) NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2) nNRdS (O) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (O) Ra, (CH2) nC (O) ORa, (CH2 ) nC (O) NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2) nC (S) NRbRc, (CH2) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2 ) nS (O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRRc, alquilo Ci_ 6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2 _ 6 , alquinilo C2- 6 , (CH2) ncicloalquilo C3-8, ( CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci- 6 , alquenilo C2- 6 , alquinilo C2-e r (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) o XII (o) , R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2) nC (0) NRbRc.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NRbRc.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NH2.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NH2.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2) nNRdC (O) Ra, donde Ra es alquilo Ci-6 o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)n0Ra, (CH2)n0C (0) Ra, (CH2) nOC (0) 0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2 ) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2) nNRdC (0) NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (0) NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2) nNR S (0) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2 ) nC (0) Ra, (CH2) nC (O) 0Ra, ( CH2 ) nC ( 0 ) NR Rc , (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)0Ra, (CH2) nC (S) NRbRc, (CH2) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo d- 6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 (CH2) nCicloalquilo C3-8, (CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6/ (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2 ) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII (m) , XII (n) o XII(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2) nNRdC (O) Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo Ci-6, alquil Ci-6~0H y alquil Ci-6-NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2 ) nOC (O) Ra, (CH2)nOC(0)OR\ (CH2)nOC (0)NRbRc, (CH2)nNR Rc, (CH2) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC (0)NRbRc, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NR Rc, (CH2) nC (O) Ra, (CH2 ) nC (O) ORa, (CH2) nC (O) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo d-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2_6/ alquinilo C2_6, (CH2) nCicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII (a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII (m) , XII (n) o XII (o) , R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2) nNRdC (O) Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo Ci-6, alquil Ci-6-?? y alquil Ci-6-NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2 ) nOC (O) Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2) nNRdC (O) Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC (0)NRbRc, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (O) Ra, (CH2) nC (O) ORa, (CH2) nC (0) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2 ) nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- , (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b) , V(a), V(b) , VI, VII (a) , VII(b) , VHI(a) , VIII(b) , IX, X(a) , X(b) , XI(a) , XI (b) , XII(a), XII(b) , XII(c), XII(d) , XII(e), XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII (m) , XII (n) o XII(o), R2 se selecciona entre indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2 ) nOC (O) Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2) nNRbRc, (CH2 ) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2) nNRdC (0) NRbRc, (CH2) nNRdC (0) C (0) NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC (S)ORa, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2) nNRdS (O) Ra, ( CH2 ) nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2 ) nC (0) 0Ra, (CH2) nC (0) NR Rc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC (S)0Ra, (CH2 ) nC ( S ) NRbRc, (CH2) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NR Rc, alquilo Ci_ 6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) nCicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6/ (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII(a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) o XII (o) , R2 se selecciona entre lH-indazol-6-ilo, lH-indazol-5-ilo, 1H-indazol-4-ilo, 3-amino ( lH-indazol-5-ilo) , 3-amino(lH-indazol-6-ilo) , 3-amino ( lH-indazol-7-ilo) , l-metil(lH-indazol-6-ilo) , 3-metil ( lH-indazol-6-ilo) , 3-amino-l-metil ( lH-indazol-5-ilo) , 3-ciano ( lH-indazol-5-ilo) , 3-carboxamida ( lH-indazol-5-ilo) , 3-carboxamidina ( lH-indazol-5-ilo) , 3-vinil ( lH-indazol-5-ilo) , 3-etil ( lH-indazol-5-ilo) , 3-acetamida ( lH-indazol-5-ilo) , 3-metilsulfonilamina ( lH-indazol-5-ilo) , 3-metoxicarboxamida ( lH-indazol-5-ilo ) , 3 -metilamíno ( 1H-indazol-5-ilo) , 3-dimetilamino ( lH-indazol-5-ilo) , 3-et ilamino ( lH-indazol-5-ilo ) , 3- ( 2-aminoet il ) amino ( 1H-indazol-5-ilo ) , 3- (2-hidroxietil) amino ( lH-indazol-5-ilo) , 3- [ (metiletil ) amino] ( lH-indazol-5-ilo) , 6-benzoimidazol-5-ilo, 6- (2-metilbenzoimidazol-5-ilo) , 2-aminobenzoimidazol-5-ilo, 2-hidroxibenzoimidazol-5-ilo, 2-acetamidabenzoimidazol-5-ilo, 3-aminobenzo [3, 4-d] isoxazol-5-ilo, 3-aminobenzo [d] isoxazol-6-ilo, 3-aminobenzo [d] isoxazol-7-ilo, 2-metilbenzoxazol-5-ilo y 2-metilbenzoxazol-6-ilo .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k)( XII(l), XII(m), XII(n) o XII(o), R2 se selecciona entre 3-6 miembros heterocicloalquilo y 3-6 miembros heterocicloalquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2 ) nOC (0) Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2) nNRbR°, (CH2 ) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2) nNRdC (0) NRbRc, (CH2 ) nNRdC (0) C (0) NRbRc, (CH2)nNR C (S) Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2) nNRdS (0) Ra, ( CH2 ) nNRdS02Ra , (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2 ) nC (0) 0Ra, ( CH2 ) nC ( 0) NRbRc , (CH2)nC (S) Ra, (CH2)nC(S)0Ra, (CH2) nC (S) NRbRc, (CH2) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2 ) nS02NR Rc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3_8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VHI(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), Xll(m), XII (n) o XII(o), R2 se selecciona entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2) n0C (0) 0Ra, ( CH2 ) n0C ( 0 ) NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2) nNRdC (0) 0Ra, (CH2) nNRdC (O) NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (0) NRbRc, (CH2) nNRdC (S) Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, ( CH2 ) nNRdC (NRe ) NRbR°, (CH2)nNRdS (0) Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2 ) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2 ) nC ( S ) Ra, (CH2) nC (S) ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2) nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2.6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VlII(a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI (b) , R2 es NR Rc, donde Rb y Rc son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI (b) , R2 es NRbRc, donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a) , VII(b), VHI(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI(b), X es -C(0)- y R2 es NRbRc, donde Rb y Rc son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI (b) , X es -C(O)- y R2 es NRbRc, donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI (b) , X es - (CH2)P- y R2 es NRbRc, donde Rb y Rc son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VlII(a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) o XI (b) , X es -(CH2)P- y R2 es NRbRc, donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones, el compuesto es de Fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula XIII en la que A es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; t es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf y m son como se definen en la presente memoria .
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula XIII, el anillo A junto con el anillo de pirimidina al que está unido forma un grupo seleccionado entre quinazolina, pirido[2,3-d] pirimidina, pirido[3, 4-d] pirimidina, pirido [ , 3-d] pirimidina, pirido [3, 2-d] pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, 5,6,7, 8-tetrahidropirido [2, 3-d] pirimidina, 5,6,7, 8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidina, 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [ , 3-d] pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidina, tieno [3, 2-d] pirimidina, tiazolo [4 , 5-d] pirimidina, 5H-pirrolo [ 3 , 2-d] pirimidina , 7H-purina, tieno [2 , 3-d] pirimidina, tiazolo [5, -d] pirimidina, 7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidina, 9H-purina, lH-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidina, lH-pirazolo [3, -d] pirimidina, 1H- [1,2, 3] triazolo [ , 5-d] pirimidina, 3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-d] pirimidina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina y 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula XIII, el Anillo A junto con el anillo de pirimidina al que está unido forma un grupo seleccionado entre quinazolina, 5 , 6, 7 , 8-tetrahidropirido [ 4 , 3-d] pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidina, lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina, tieno [2 , 3-d] pirimidina y tiazolo[5,4-d] pirimidina, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) , XII(o) o XIII, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_5, C(0)ORa, C(0)NR Rc, ORa, NRbRc, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII (o) o XIII, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxilo, alcoxi Ci-6, NH2, NHalquilo Ci-6 y N (alquilo Ci_s)2, En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VlII(a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII (m) , XII (n) , XII (o) o XIII, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), Vlll(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j) , XII(k), XII(l) , XII(m), XII (n) , XII(O) O XIII, R1 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-5, haloalquilo Ci_6, C(0)ORa, C(0)NRbRc, ORa, NRbRc, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XIKj), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxilo, alcoxi Ci-6, NH2, NHalquilo Ci_6, y N (alquilo Ci-6)2, En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII (a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII (a) , XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII (o) , R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XH(j), XH(k), XII(l), XII(m), XII (n) o XII(o), R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII (b) , VIII (a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII (m) , XII(n) o XII(o), cada uno de R1 y R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII (g) , XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) , XII (o) , o XII, R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc y S02Ra.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII(b), VIII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII (e) , XII(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII (n) , XII (o) , o XII, R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII (a) , VII (b) , VlII(a), VIII (b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII.(c), XII(d), XII(e), X.II(f), XII (g) , XII (h) , XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII (m) , XII (n) o XII(o), R1, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII (b) , IX, X(b), XI (b) , XII(a), XII(c), XII(e), XII (f) , XII (h) , XII(j), XII(k), XII (m) , XII (o) o XIII, cada uno de R8 y R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII (b) , IX, X(b), XI (b) , XII (a), XII(c), XII (e) , XII (f) , XII(h), XII(j), XII(k), XII (m), XII (o) o XIII, R8 y R9, en cada caso, cada uno de es hidrógeno .
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre los compuestos de la Tabla 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria modulan la contractilidad del sarcómero esquelético. Específicamente, los compuestos modulan el complejo troponina del sarcómero de músculo esquelético rápido a través de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas y fragmentos e isoformas de las mismas. Como se usa en este contexto, "modular" significa aumentar o reducir la actividad. En algunos casos, los compuestos descritos y/o desvelados en la presente memoria potencian (es decir, aumentan la actividad) de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas y fragmentos e isoformas de las mismas. En otros casos, los compuestos descritos y/o desvelados en la presente memoria inhiben (es decir, reducen la actividad) de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas y fragmentos e isoformas de las mismas .
En situaciones tanto preclínicas como clínicas, se ha mostrado que los activadores del complejo troponina esquelético rápido amplifican la respuesta del músculo esquelético rápido a estimulación nerviosa, dando como resultado un aumento en el desarrollo de fuerza muscular a activación muscular sub-máxima (véase, por ejemplo, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Forcé in vitro and in situ" , 2009 Experimental Biology Conference, Nueva Orleans, LA, abril de 2009) . Se ha mostrado que los activadores del complejo troponina esquelético rápido aumentan la sensibilidad de las fibras de músculo esquelético con piel al calcio y en músculo vivo a la frecuencia de estimulación, cada uno de los cuales da como resultado un aumento en el desarrollo de fuerza muscular a activación muscular sub-máxima. Se ha mostrado que tales activadores también reducen la fatiga muscular y/o aumentan el tiempo total hasta la fatiga en condiciones normales y de baja oxigenación (véase, por ejemplo, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Forcé and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, España, diciembre de 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency", Society for Vascular Medicine' s 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, abril de 2010) . El aumento de la fuerza muscular en respuesta a impulso nervioso se ha demostrado también en voluntarios humanos sanos (véase, por ejemplo, Hansen et al., "CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle, Increases Isometric Forcé Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects", Society for Neuroscience 40th Annual Meeting: Neuroscience 2010, noviembre de 2010) . El trabajo en modelos preclinicos adicionales de la función muscular sugiere que los activadores del complejo troponina esquelético rápido también provocan un aumento en la potencia y/o resistencia muscular. Estas propiedades farmacológicas sugieren que este mecanismo de acción podría tener aplicación en afecciones, por ejemplo, en las que se altera la función neuromuscular .
Se proporcionan métodos para potenciar la eficacia del músculo esquelético rápido en un paciente que lo necesite, que comprenden administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto o composición descrito y/o desvelado en la presente memoria que se une selectivamente al complejo de troponina de sarcómero o fibra muscular esquelética rápida. En algunas realizaciones, el compuesto descrito y/o desvelado en la presente memoria activa los sarcómeros o fibras musculares esqueléticas rápidas. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado un aumento en la potencia de salida del músculo esquelético rápido. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado un aumento de la sensibilidad de los sarcómeros o fibras musculares esqueléticas rápidas al ión de calcio, en comparación con sarcómeros o fibras musculares esqueléticas rápidas no tratados con el compuesto. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado una concentración menor de iones de calcio provocando que la miosina de músculo esquelético rápido se una a actina. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado que la fibra muscular esquelética rápida genere fuerza en mayor medida a niveles submáximos de activación muscular.
También se proporciona un método para sensibilizar una fibra muscular esquelética rápida para producir fuerza en respuesta a una concentración inferior de ión de calcio, que comprende poner en contacto la fibra muscular esquelética rápida con un compuesto o composición descrito y/o desvelado en la presente memoria que se une selectivamente a complejos troponina en el sarcómero de músculo esquelético rápido. En algunas realizaciones, poner en contacto la fibra muscular esquelética rápida con el compuesto da como resultado la activación de la fibra muscular esquelética rápida a una concentración de ión de calcio inferior que en fibra muscular esquelética rápida no tratada. En algunas realizaciones, poner en contacto la fibra muscular esquelética rápida con el compuesto da como resultado la producción de fuerza aumentada a una concentración inferior de ión de calcio en comparación con una fibra muscular esquelética rápida no tratada.
También se proporciona un método para aumentar el tiempo hasta la fatiga del músculo esquelético rápido en un paciente que lo necesite, que comprende poner en contacto las fibras musculares esqueléticas rápidas con un compuesto o composición descrito y/o desvelado en la presente memoria que se une selectivamente a los complejos de troponina de las fibras musculares esqueléticas rápidas. En algunas realizaciones, el compuesto se une para formar complejos de ligando-troponina-ión calcio que activan las fibras musculares esqueléticas rápidas. En algunas realizaciones, la formación de los complejos y/o activación de las fibras musculares esqueléticas rápidas da como resultado un aumento de la fuerza y/o aumento del tiempo hasta la fatiga en comparación con fibras musculares esqueléticas rápidas no tratadas puestas en contacto con una concentración de ión de calcio similar.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos y/o desvelados en la presente memoria son capaces de modular la contractilidad del sarcómero esquelético rápido in vivo y pueden tener aplicación en enfermedad tanto humana como animal. La modulación sería deseable en varias afecciones o enfermedades, incluyendo, pero sin limitación, 1) trastornos neuromusculares, tales como Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , Atrofia Muscular Espinal (SMA) , neuropatías periféricas y miastenia grave; 2) trastornos de los músculos voluntarios, incluyendo distrofias musculares, miopatías y afecciones de debilitamiento muscular, tales como sarcopenia y síndromes de caquexia (por ejemplo, síndromes de caquexia causados por enfermedades tales como cáncer, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad crónica de riñón/diálisis ) y déficit relacionados con la rehabilitación, tales como los asociados con la recuperación de cirugía (por ejemplo, debilidad muscular post-quirúrgica) , reposo en cama prolongado o rehabilitación de apoplejía; 3) trastornos del sistema nervioso central (SNC) en los que la debilidad muscular, atrofia y fatiga son síntomas prominentes, tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, apoplejía y lesión de la médula espinal; y 4) síntomas musculares que derivan de trastornos sistémicos, incluyendo enfermedad vascular periférica (PVD) o enfermedad arterial periférica (PAD) (por ejemplo, claudicación), síndrome metabólico, síndrome de fatiga crónica, obesidad y fragilidad debido al envejecimiento.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar enfermedades neuromusculares , es decir, enfermedades que afectan a cualquier parte de la unidad nervio-músculo. Las enfermedades neuromusculares incluyen, por ejemplo: 1) enfermedades de la unidad motora, que incluyen pero sin limitación esclerosis lateral amiotrófica (ALS) incluyendo las variantes de esclerosis lateral bulbar y primaria (PLS); atrofia muscular espinal de tipos 1-4; síndrome de Kennedy; síndrome post-polio; neuropatías motoras incluyendo, por ejemplo, polineuropatía de enfermedad crítica; neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y otras neuropatías sensoras y motoras hereditarias; y síndrome de Guillain-Barre , 2) trastornos de la unión neuromuscular, incluyendo miastenia grave, síndrome miasténico de Lambert-Eaton y bloqueo neuromuscular prolongado debido a drogas o toxinas; y 3) neuropatías periféricas, tales como polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, neuropatía diabética, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, lesiones nerviosas periféricas traumáticas, neuropatía de la lepra, neuropatía vasculítica, dermatomiositis/polimiositis y neuropatía de Ataxia de Friedreich.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar trastornos del músculo voluntario. Los trastornos de músculo voluntario incluyen 1) distrofias musculares (incluyendo, por ejemplo, distrofias musculares de Duchenne, de Becker, de cinturas, facioescapulohumeral , de cinturas, de Emery-Dreyfus, oculofaríngea y congénita) ; y 2) miopatias, tales como miopatía nemalinica, enfermedad de cuerpos centrales, miopatias congénitas, miopatias mitocondriales , miopatía aguda, miopatias inflamatorias (tales como dermatomiositis/polimiositis y miositis de cuerpos de inclusión) , miopatias endocrinas (tales como las asociadas con hiper o hipotiroidismo) , síndrome o enfermedad de Cushing o Addison y trastornos de la glándula hipófisis, miopatias metabólicas (tales como, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, por ejemplo, enfermedad de McArdle, enfermedad de Pompe, etc) , miopatía inducida por fármacos (miopatía por esferoides, fármacos antirretrovirales , estatinas, ) enfermedad pulmonar restrictiva, sarcoidosis, Síndrome de Schwartz-Jampel , atrofias musculares focales y miopatias distales.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar esclerosis lateral amiotrófica (ALS) . ALS es una enfermedad que generalmente surge a edad tardía (edad mayor de 50) y tiene una rápida progresión desde la debilidad de las extremidades inicial hasta parálisis y muerte. La esperanza de vida habitual después del diagnóstico es de 3-5 años. La causa de la enfermedad para la mayoría de los pacientes de ALS es desconocida (denominada la forma espontánea) , mientras que una pequeña proporción de pacientes tienen una forma heredada (familiar) de la enfermedad. La afección causa una muerte progresiva de las neuronas motoras a través de causas que no están claras. Las unidades motoras supervivientes intentan compensar las que están muriendo inervando más fibras (denominado germinación) , pero esto sólo puede corregir parcialmente la función muscular, puesto que los músculos son posteriormente más propensos a problemas de coordinación y fatiga. Con el tiempo, las neuronas motoras supervivientes mueren, dando como resultado parálisis completa del músculo afectado. La enfermedad es habitualmente letal a través de la pérdida final de inervación al diafragma, dando como resultando insuficiencia respiratoria. Las opciones de tratamiento actuales para ALS son limitadas.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar atrofia muscular espinal (SMA) . La SMA es un trastorno genético que surge a través de la mutación de una proteina, SMN1, que parece requerirse para la supervivencia y salud de las neuronas motoras. La enfermedad es más habitual en niños puesto que la mayoría de los pacientes sólo sobreviven hasta los 11-12 años de edad. Actualmente no existe tratamiento disponible para SMA.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar miastenia grave. La miastenia grave es una enfermedad neuromuscular autoinmune crónica en la que el cuerpo produce anticuerpos que bloquean, alteran o destruyen proteínas implicadas en la señalización en la unión neuromuscular, evitando de este modo que se produzca la contracción muscular. Estas proteínas incluyen receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) o, de forma menos frecuente, una tirosina quinasa específica de músculo (MuSK) implicada en agrupamiento de AChR (véase, por ejemplo, Drachman, N. Eng. J. of Med., 330:1797-1810, 1994) . La enfermedad se caracteriza por diversos grados de debilidad de los músculos esqueléticos (voluntarios) del cuerpo. La marca característica de la miastenia grave es debilidad muscular que aumenta durante períodos de actividad y mejora después de períodos de reposo. Aunque la miastenia grave puede afectar a cualquier músculo voluntario, ciertos músculos, tales como los que controlan el movimiento de los ojos y de los párpados, la expresión facial, masticar, hablar y tragar están con frecuencia, pero no siempre, implicados en el trastorno. Los músculos que controlan la respiración y los movimientos de cuello y extremidades también pueden verse afectados. En la mayoría de los casos, el primer síntoma perceptible es debilidad de los músculos oculares. En otros, dificultad al tragar y habla mal articulado pueden ser las primeras señales. El grado de debilidad muscular implicada en la miastenia grave varía en gran medida entre pacientes, variando desde una forma localizada, limitada a los músculos oculares (miastenia ocular) , hasta una forma grave o generalizada en la que muchos músculos, en ocasiones incluyendo los que controlan la respiración, están afectados. Los síntomas, que pueden variar en tipo y gravedad, pueden incluir una caída de uno o ambos párpados (ptosis), visión borrosa o doble (diplopía) , debido a debilidad de los músculos que controlan los movimientos de los ojos, marcha inestable o anserina, debilidad en los brazos, manos, dedos, piernas y cuello, un cambio en la expresión facial, dificultad al tragar y disnea y dificultad en el habla (disartria) . La debilidad generalizada se desarrolla en aproximadamente 85% de los pacientes.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia asociada con el envejecimiento o enfermedad (por ejemplo, infección por VIH) . La sarcopenia se caracteriza por una pérdida de masa, calidad y fuerza del músculo esquelético. Clínicamente, una disminución en la masa de tejido muscular esquelético (atrofia muscular) contribuye a fragilidad en individuos mayores. En hombres humanos, la masa muscular disminuye en un tercio entre las edades de 50 y 80. En adultos mayores, la hospitalización prolongada puede dar como resultado una atrofia de desuso adicional lo que conduce a una pérdida potencial de la capacidad para vivir de forma independiente y a una cascada de deterioro físico. Además, el proceso de envejecimiento físico afecta profundamente a la composición corporal, incluyendo reducciones significativas en la masa corporal magra y aumentos de la adiposidad central. Los cambios en la adiposidad global y distribución de grasa parecen ser factores importantes en muchas enfermedades relacionadas con la edad habituales, tales como hipertensión, intolerancia a la glucosa y diabetes, dislipidemia y enfermedad cardiovascular aterosclerótica . Además, es posible que el decremento asociado con la edad en masa muscular y posteriormente en fuerza y resistencia, pueda ser un determinante crítico para pérdida de función, dependencia y discapacidad. La debilidad muscular también es un factor principal que predispone a los ancianos a caídas y la morbidez y mortalidad resultantes.
Los compuestos y composición descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar caquexia. La caquexia es un estado asociado con frecuencia a cáncer u otras enfermedades o afecciones graves, (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica, diálisis de riñon) , que se caracteriza por pérdida de peso progresiva, atrofia muscular y fatiga, debido a la supresión de tejido adiposo y músculo esquelético.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar distrofias musculares. La distrofia muscular puede caracterizarse por debilidad muscular progresiva, destrucción y regeneración de las fibras musculares y reemplazo final de las fibras musculares por tejido conectivo graso y fibroso.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular post-quirúrgica, que es una reducción en la fuerza de uno o más músculos después de un procedimiento quirúrgico. La debilidad puede generalizarse (es decir, debilidad corporal total) o localizarse en un área específica, lateral del cuerpo, extremidad o músculo.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular postraumática, que es una reducción de la fuerza de uno o más músculos después de un episodio traumático (por ejemplo, lesión corporal) . La debilidad puede ser generalizada (es decir, debilidad corporal total) o localizada en un área especifica, lateral del cuerpo, extremidad o músculo.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular y fatiga producida por enfermedad vascular periférica (PVD) o enfermedad arterial periférica (PAD). La enfermedad vascular periférica es una enfermedad o trastorno del sistema circulatorio fuera del cerebro y el corazón. La enfermedad arterial periférica (PAD), también conocida como enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) , es una forma de PVD en la que existe bloqueo parcial o total de una arteria, habitualmente una que conduce a un brazo o una pierna. PVD y/o PAD puede resultar de, por ejemplo, aterosclerosis , procesos inflamatorios que conducen a estenosis, formación de émbolos/trombos o daño a vasos sanguíneos debido a enfermedad (por ejemplo, diabetes), infección o lesión. PVD y/o PAD pueden causar isquemia aguda o crónica, típicamente de las piernas. Los síntomas de PVD y/o PAD incluyen dolor, debilidad, entumecimiento o calambres en los músculos debido a reducción del flujo sanguíneo (claudicación), dolor muscular, dolor, calambres, entumecimiento o fatiga que se produce durante el ejercicio y se alivia por un corto período de reposo (claudicación intermitente) , dolor durante el reposo (dolor en reposo) y pérdida de tejido biológico (gangrena) . Los síntomas de PVD y/o PAD con frecuencia se producen en músculos de la pantorrilla, pero también pueden observarse síntomas en otros músculos, tales como del muslo o de la cadera. Los factores de riesgo para PVD y/o PAD incluyen edad, obesidad, estilo de vida sedentario, tabaquismo, diabetes, presión sanguínea elevada y colesterol elevado (es decir, LDL alto y/o triglicéridos altos y/o HDL bajo) . Las personas que tienen enfermedad cardiaca coronaria o un historial de ataques cardíacos o apoplejías generalmente también tienen una frecuencia aumentada de aparición de PVD y/o PAD. Se ha mostrado que activadores del complejo troponina esquelético rápido reducen la fatiga muscular y/o aumentan el tiempo global hasta la fatiga en modelos in vitro e in situ de insuficiencia vascular (véase, por ejemplo, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Forcé and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, España, diciembre de 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency" , Society for Vascular Medicine' s 2010 Annual eeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, abril de 2010) .
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar síntomas de fragilidad, por ejemplo, fragilidad asociada con envejecimiento. La fragilidad se caracteriza por uno o más de pérdida de peso involuntaria, debilidad muscular, velocidad de marcha lenta, agotamiento y baja actividad física .
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular y/o fatiga debido a síndrome de debilitamiento, que es una afección caracterizada por pérdida de peso involuntaria asociada con fiebre crónica y diarrea. En algunos casos, los pacientes con síndrome de debilitamiento pierden un 10% del peso corporal inicial en un periodo de un mes.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones musculares causadas por anomalías estructurales y/o funcionales de tejido muscular esquelético, incluyendo distrofias musculares, distrofias musculares congénitas, miopatías congénitas, miopatías distales, otras miopatias (por ejemplo, miofibrilar, cuerpos de inclusión) síndromes miotónicos, enfermedades musculares de canal iónico, hipertermias malignas, miopatías metabólicas, síndromes miastémicos congénitos, sarcopenia, atrofia muscular y caquexia.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria también pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones causadas por disfunción muscular que se origina de disfunción neuronal o transmisión, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, atrofias musculares espinales, ataxias hereditarias, neuropatías sensoras y motoras hereditarias, paraplejias hereditarias, apoplejía, esclerosis múltiple, lesiones cerebrales con déficits motores, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson con déficits motores, miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton .
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria también pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones causadas por disfunción del SNC, médula espinal o músculo que se origina de desregulación endocrina y/o metabólica, incluyendo claudicación secundaria a enfermedad arterial periférica, hipotiroidismo, hiper o hipo paratiroidismo, diabetes, disfunción adrenal, disfunción de la hipófisis y desequilibrios de ácido/base.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden administrase solos o en combinación con otras terapias y/o agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden combinarse con una o más terapias para tratar ALS. Los ejemplos de terapias adecuadas incluyen riluzol, baclofen, diazepam, trihexifenidilo y amitriptilina . En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria se combinan con riluzol para tratar a un sujeto que padece ALS.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden combinarse con una o más terapias adicionales para tratar miastenia grave. Los ejemplos de terapias adecuadas incluyen administración de agentes de anticolinesterasa (por ejemplo, neostigmina, piridostigmina) , que ayudan a mejorar la transmisión neuromuscular y aumentan la fuerza muscular, administración de fármacos inmunosupresores (por ejemplo, prednisona, ciclosporina , azatioprina, mofetil micofenolato) que mejoran la fuerza muscular suprimiendo la producción de anticuerpos anómalos; timectomia (es decir, la retirada quirúrgica de la glándula timo, que con frecuencia es anómala en pacientes con miastenia grave) ; plasmaféresis ; e inmunoglobulina intravenosa.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden combinarse con una o más terapias adicionales para tratar PVD o PAD (por ejemplo, claudicación) . El tratamiento de PVD y PAD generalmente se dirige a aumentar el flujo sanguíneo arterial, tal como dejando de fumar, controlando la presión sanguínea, controlando la diabetes y realizando ejercicio. El tratamiento también puede incluir medicación, tal como medicinas para ayudar a mejorar la distancia de marcha (por ejemplo, cilostazol, pentoxifilina ) , agentes antiplaguetarios (por ejemplo, aspirina, ticlopidina, clopidogrel) , anticoagulantes (por ejemplo, heparina, heparina de bajo peso molecular, warfarina, enoxaparina) trombolíticos , agentes antihipertensores (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de ACE, bloqueadores de canal de calcio, bloqueadores beta, antagonistas del receptor de angiotensina II) y agentes reductores del colesterol (por ejemplo estatinas) . En algunos pacientes, puede ser necesaria angioplastia, implantación de endoprótesis vascular o cirugía (por ejemplo, revascularización quirúrgica o cirugía para retirar una placa ateroesclerótica) .
Los agentes terapéuticos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes anti-obesidad, agentes anti-sarcopenia, agentes anti-síndrome de debilitamiento, agentes antifragilidad, agentes anti-caquexia, agentes anti espasmo muscular, agentes contra la debilidad muscular post-quirúrgica y post-traumática y agentes anti enfermedad neuromuscular .
Los agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen, por ejemplo, orlistat, sibramina, dietilpropión, fentermina, benzafetamina, fendimetrazina, estrogenos, estradiol, levonorgestrel , acetato de noretindrona, valerato de estradiol, estradiol de etinilo, norgestimato , estrogenos conjugados, estrogenos esterificados , acetato de medroxiprogesterona, testosterona, factor de crecimiento derivado de insulina, hormona del crecimiento humana, riluzol, cannabidiol, prednisona, albuterol, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y toxina botulinica.
Otros agentes terapéuticos adecuados incluyen TRH, dietilestilbestrol , teofilina, encefalinas, prostaglandinas de serie E, compuestos desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 3.239.345 (por ejemplo, zeranol) , compuestos desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 4.036.979 (por ejemplo, sulbenox) , péptidos desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 4.411.890, secretagogos de la hormona del crecimiento tales como GHRP-6, GHRP-1 (desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 4.411.890 y las Publicaciones WO 89/07110 y WO 89/07111), GHRP-2 (desvelado en el documento WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk) , LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) y B-HT920, factor de liberación de hormona del crecimiento y sus análogos, hormona del crecimiento y sus análogos y somatomedinas incluyendo IGF-1 e IGF-2, agonistas alfa-adrenérgicos , tales como agonistas de clonidina o serotonina 5-HTD, tales como sumatriptán, agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, tales como fisostigmina, piridostigmina, hormona paratiroidea , PTH(1-34) y bisfosfonatos, tales como MK-217 (alendronato) .
Otros agentes terapéuticos adecuados más incluyen estrógeno, testosterona , moduladores del receptor de estrógeno selectivos, tales como tamoxifeno o raloxifeno, otros moduladores del receptor de andrógenos, tales como los desvelados en Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) y Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999) y agonistas del receptor de progesterona ("PRA"), tales como levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona (MPA) .
Otros agentes terapéuticos adecuados incluyen agentes anabólicos, tales como moduladores del receptor de andrógenos selectivos (SARM) ; antagonistas de la ruta del receptor de activina, tales como anticuerpos anti-miostatina o señuelos del receptor de activina solubles, incluyendo ACE-031 (Acceleron Pharmaceuticals, un antagonista del receptor de activina soluble de tipo IIB) , MYO-027/PFE-3446879 (Wyeth/Pfizer , un anticuerpo inhibidor de miostatina) , AMG-745 (Amgen, un pepticuerpo inhibidor de miostatina) , y un receptor de señuelo de ActRIIB (véase Zhou et al., Cell, 142, 531-543, 20 de agosto, 2010); y esteroides anabólicos.
Otros agentes terapéuticos adecuados adicionales incluyen inhibidores de aP2 tales como los desvelados en la patente de los E.U.A. No. 6,548,529, antagonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR delta, agonistas beta 3 adrenérgicos , tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer), .otros agonistas de beta 3 como se desvelan en las Patentes de Estados Unidos N° 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, un inhibidor de lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme) , un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) , tal como sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron) , un fármaco de receptor tiroideo beta, tal como un ligando de receptor tiroideo como se desvela en los documentos WO 97/21993, WO 99/00353 y GB98/284425 y agentes anorécticos, tales como dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.
Otros agentes terapéuticos adecuados adicionales incluyen terapias de VIH y SIDA, tales como sulfato de indinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, ritonavir, lamivudina, zidovudina, combinaciones de lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina y acetato de megestrol.
Otros agentes terapéuticos adecuados adicionales incluyen agentes antiresorción, terapias de reemplazo hormonal, análogos de vitamina D, suplementos de calcio y calcio elemental, inhibidores de catepsina K, inhibidores de MMP, antagonistas del receptor de vitronectina, antagonistas de Src SH.sub.2, inhibidores de H+-ATPasa vacuolar, ipriflavona, fluoruro, Tibolona, pro-estanoides , inhibidores de deshidrogenasa de hidroxiesteroides 17-beta e inhibidores de Src quinasa.
Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos y composiciones descritas en la presente memoria, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians Desk Reference (PDR) o como se determinan de otro modo por un experto en la materia .
Los compuestos y composiciones desvelados y/o descritos en la presente memoria se administran a una dosificación terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una dosificación suficiente para proporcionar tratamiento para la patología. Aunque los niveles de dosificación humanos aún deben optimizarse para las entidades químicas descritas en la presente memoria, generalmente, una dosis diaria varía de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal, en algunas realizaciones, de aproximadamente 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal y en algunas realizaciones, de aproximadamente 0,15 a 1,0 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, en algunas realizaciones, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 3,5 a 7.000 mg por día, en algunas realizaciones, de aproximadamente 7,0 a 700,0 mg por día y en algunas realizaciones, de aproximadamente 10,0 a 100,0 mg por dia. La cantidad de la entidad química administrada dependerá, por ejemplo, del sujeto y la patología a tratar, la gravedad de la dolencia, la manera y el programa de administración y la opinión del médico que la prescribe. Por ejemplo, un intervalo de dosificación ejemplar para administración oral es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 700 mg por día y una dosificación de administración intravenosa ejemplar es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 700 mg por día, dependiendo cada una de la farmacocinética del compuesto.
La administración de los compuestos y composiciones desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden ser mediante cualquier modo aceptado de administración para agentes terapéuticos incluyendo, pero sin limitación, administración oral, sublingual, subcutánea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica , intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular. En algunas realizaciones, el compuesto o composición se administra por vía oral o vía intravenosa. En algunas realizaciones, el compuesto o composición desvelado y/o descrito en la presente memoria se administra por vía oral.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semi-sólidas, liquidas y en aerosol, tales como formas de comprimido, cápsula, polvo, liquido, suspensión, supositorio y aerosol. Los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria también pueden administrarse en formas farmacéuticas de liberación prolongada o controlada (por ejemplo, formas de pildora de liberación controlada/prolongada, inyección de liberación prolongada, bomba osmótica o parche transdérmico (incluyendo electrotransporte) ) durante un tiempo prolongado y/o administración por pulsos a una velocidad predeterminada. En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración sencilla de una dosis precisa.
Los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden administrarse solos o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales (por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio) . Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias adyuvantes no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes de tamponamiento de pH y similares (por ejemplo, acetato sódico, citrato sódico, derivados de ciclodextrina, monolaureato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina) . Generalmente, dependiendo del modo pretendido de administración, la composición farmacéutica contendrá de aproximadamente 0,005% a 95% o de aproximadamente 0,5% a 50% en peso de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria. Los propios métodos de preparación de tales formas de dosificación se conocen o resultarán evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutícal Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania .
En algunas realizaciones, las composiciones tomarán la forma de una pildora o comprimido y por lo tanto la composición puede contener, junto con un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria, uno o más de un diluyente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico) , un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y/o un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, derivados de celulosa) . Otras formas de dosificación sólida incluyen un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos ) encapsulados en una cápsula de gelatina.
Las composiciones farmacéuticamente administrables liquidas pueden, por ejemplo, preparase por disolución, dispersión o suspensión etc. de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria y aditivos farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. El porcentaje del compuesto contenido en tales composiciones parenterales depende, por ejemplo, de la naturaleza física del compuesto, la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, pueden emplearse porcentajes del principio activo de 0,01% a 10% en solución y pueden ser mayores si la composición es un sólido que se diluirá posteriormente a otra concentración. En algunas realizaciones, la composición comprenderá de aproximadamente 0,2 a 2% de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria en solución .
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria también pueden administrarse al tracto respiratorio como un aerosol o solución para un nebulizador o como un polvo microfino para insuflación, solos o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la composición farmacéutica pueden tener diámetros de menos de 50 micrómetros o, en algunas realizaciones, menos de 10 micrómetros .
Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria y uno o más agentes medicinales, agentes farmacéuticos, adyuvantes y similares adicionales. Los agentes farmacéuticos y medicinales adecuados incluyen los descritos en la presente memoria.
Los siguientes ejemplos sirven para describir más completamente la invención descrita en la presente memoria. Debe entenderse que estos ejemplos no sirven de ningún modo para limitar el verdadero alcance de la presente invención, sino que se presentan para propósitos de ilustración.
Ejemplo 1: Preparación de (S) -2- (4-Fluorofenil) ropan-1-amina (S) -4-Bencil-3- (2- (4-fluorofenil) acetil) oxazolidin-2-ona. A una solución enfriada (-78 °C) de (S)-4-benciloxazolidin-2-ona (10 g, 58 mmol, 1,0 equiv.) en 100 mi de THF se le añadió gota a gota n-BuLi (40 mi, 1,6 M en hexanos, 64 mmol, 1,1 equiv.). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorofenilacetilo (10 g, 58 mmol, 1,0 equiv.). Después de agitar durante 30 minutos más, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NH4C1 ac. saturado, se extrajo con diclorometano y se lavó con salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacio. La purificación con gel de sílice (EtOAc al 10-20%/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite espeso (14,7 g, 81%).
(S) -4-Bencil-3- ( (S) -2- (4-fluorofenil)propanoil) oxazolidin-2-ona. A una solución a temperatura ambiente de (S) -4-bencil-3- (2- ( -fluorofenil ) acetil ) oxazolidin-2-ona (5,1 g, 16,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (100 mi) se le añadió yodometano (1,0 mi, 16,2 mmol, 1,0 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla resultante se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota NaHMDS (8,15 mi, 2 M en THF, 16,3 mmol, 1,0 equiv.) mediante una jeringa. Después de agitar durante 15 minutos a -78 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NH4C1 ac. saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 7-20%/hexanos ) proporcionó el compuesto del título (2,6 g, 49%) .
(S) -2- (4-Fluorofenil)propan-l-ol . A una solución a temperatura ambiente de (S) -4-bencil-3- ( (S) -2- (4-fluorofenil) propanoil) oxazolidin-2-ona (1,8 g, 5,5 mmol, 1,0 equiv.) en THF (18 mi) se le añadió una solución de NaBH (1,0 g, 26,4 mmol, 4,8 equiv.) en agua (6,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se inactivo mediante la adición cuidadosa de ac. HC1 1 . La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó posteriormente con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10-75%/Hexanos) proporcionó el compuesto del título (0, 824 g, 97%) .
(S) -2- (2- (4-Fluorofenil) propil) isoindolin-1 , 3-diona . A una solución de ( S ) -2- ( 4-fluorofenil ) propan-l-ol (0,82 g, 5,35 mmol, 1,0 equiv. ) , ftalimida (0,82 g, 5,6 mmol, 1,05 equiv.) y trifenilfosfina (2,1 g, 8,03 mmol, 1,5 equiv.) en THF seco (18 mi) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,6 mi, al 15% en tolueno, 8,0 mmol, 1,5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 72 h y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15 25%/hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,9 g, 59%) .
(S) -2- (4-Fluorofenil)propan-l-amina. A una solución a temperatura ambiente de (S)-2-(2-(4-fluorofenil) propil) isoindolin-1, 3-diona (900 mg, 3,2 mmol, 1,0 equiv. ) en tolueno (14 mi) se le añadió hidrazina hidrato (1,4 mi, 45 mmol, 14 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se decantó del sólido en la mezcla de reacción y el sólido se lavó con más cantidad de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se combinaron y se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (491 mg, 99%), que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 2: Preparación de 2- (4-Fluorofenil) -2-metilpropan-1-amina A una solución de 4-fluorofenilacetonitrilo (50 g, 370 mmol, 1,0 equiv.) y yodometano (70 mi, 1,1 mol, 3 equiv.) en THF (370 mi) se le añadió t-butóxido potásico (124 g, 1,1 mol, 3 equiv.) en forma de un sólido en porciones de tal forma que la mezcla de reacción no superó 50 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se inactivo mediante la adición de salmuera. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2- (4-fluorofenil) -2-metilpropanonitrilo en forma de un aceite de color amarillo (57 g, 94%), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. A una solución del nitrilo en THF seco (800 mi) se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (210 mi, 2 M en éter, 420 mmol, 1,2 equiv. ) . Después de la mezcla se calentó a reflujo durante una noche, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se realizó un tratamiento de Fieser y Fieser (300 µ? de agua/mmol, 1,0 mi de NaOH 3 N/mmol, 300 µ? de agua/mmol) . La filtración de los sólidos resultantes proporcionó el compuesto del titulo en forma de un aceite de color naranja (57 g, 92%) .
Ejemplo 3: Preparación de (l-(4- Fluorofenil) ciclobutil)metanamina Una solución de 4-fluorofenilacetonitrilo (6,7 g, 75 mmol, 1,5 equiv.), 1 , 3-dibromopropano (10 mi, 50 mmol, 1 equiv.), KOH (10,2 g, 150 mmol, 3,0 equiv.) y bromuro de tetrabutilamonio (100 mg) en tolueno (135 mi) se calentó a 100 °C durante 3 horas. La capa orgánica se separó y se concentró a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-30%/hexanos dio como resultado el producto parcialmente purificado que se purificó adicionalmente por destilación de Kugelrohr a 200 °C para proporcionar 3,76 g (22 mmol) del producto de nitrilo intermedio en forma de un aceite. El residuo se disolvió en THF seco (22 mi) y se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio (27 mi, 2 M en éter, 55 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas seguido de un tratamiento de Fieser y Fieser (38 µ? de agua/mmol, 118 µ? de NaOH 3 N/mmol, 38 µ? de agua/mmol) . La capa orgánica se concentró a sequedad para proporcionar el producto deseado (3,6 g, 40% global) en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 4: Preparación de (1- (6-Metoxipiridin-2-il) ciclobutil)metanamina 2- (3-Fluoropiridin-2-il) acetonitrilo . A una solución a 0 °C de 2-cloro-3-fluoropiridina (3,0 g, 23 mmol, 1,0· equiv.) y acetonitrilo (1,3 mi, 25 mmol, 1,1 equiv.) en tolueno (50 mi) se le añadió hexametildisilazida sódica (NaHMDS) (2,0 M en THF, 13 ml, 25 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0 °C y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para proporcionar el producto deseado en bruto en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 5: Preparación of (1- (6-Metoxipiridin-2-il) ciclobutil)metanamina 1- (6-Fluoropiridin-2-il) clclobutanocarbonitrilo .
Siguiendo el mismo procedimiento que antes para 2- (3-fluoropiridin-2-il ) acetonitrilo con 2 , 6-difluoropiridina (5,0 g, 43 mmol, 1,0 equiv.), ciclobutilcarbonitrilo (3,5 g, 43 mmol, 1,0 equiv.) y NaHMDS (2,0 M en THF, 24 ml, 47 mmol, 1,1 equiv.) en tolueno (100 ml) dieron el producto deseado (4,9 g, 64%) en forma de un aceite incoloro después de la purificación sobre gel de sílice usando EtOAc al 25%/hexanos como eluyente. 1- (6-Metoxipiridin-2-il) ciclobutanocarbonitrilo . A metanol anhidro (6,0 mi) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió metal sodio (~1 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 1- ( 6-fluoropiridin-2-il ) ciclobutanocarbonitrilo (1,6 g, 9,1 mmol) seguido de calentamiento a 75 °C y agitación durante 45 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar el producto deseado (1,7 g, 97%) en forma de un aceite incoloro . (1- (6-Metoxipiridin-2-il) ciclobutil)metanamina . A una solución agitada de 1- ( 6-metoxipiridin-2-il) ciclobutanocarbonitrilo (1,7 g, 8,8 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi) se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 11 mi, 11 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (0,43 mi) seguido de 0,43 mi de NaOH 3 M y después tres adiciones de 0,43 mi de agua (tratamiento de Fieser y Fieser) . La mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se aclaró con THF. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad para dar el producto deseado (1,6 g, 97%) en forma de un aceite viscoso.
Ejemplo 6: Preparación de 1- (3-Fluoropiridin-2-±1) ciclobutanamina 1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciclobutanocarboxamida . A un matraz de fondo redondo de 250 mi que contenia DMSO (60 mi) se le añadió 1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutanocarbonitrilo (2,96 g, 16,8 mmol, 1,0 equiv. ) y la mezcla se agitó hasta que se hizo homogénea. Después, se añadió carbonato potásico (7,0 g, 50,4 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de peróxido de hidrógeno al 35% (6,5 mi). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (100 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con salmuera (3 x 50 mi) . Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexanos) para proporcionar 1,92 g (59%) de 1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutanocarboxamida en forma de un sólido de color blanco. 1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciclobutilcarbamato de metilo.
Se disolvió 1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutanocarboxamida (1,92 g, 9,88 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 mi) y se añadió hidróxido potásico (1,11 g, 19,8 mmol, 2,0 equiv.). La reacción se sónico hasta que se hizo homogénea, seguido de la adición de diacetato de yodosobenceno (4,77 g, 14,8 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó durante 20 min y después se diluyó con agua (100 mi) y acetato de etilo (125 mi) . Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi) . Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 40%/hexanos) para proporcionar 1,47 g (67%) de l-(3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutilcarbamato de metilo en forma de un sólido de color blanco. 1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciclobutanamina . A un vial de reacción para microondas de 20 mi se le añadieron l-(3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutilcarbamato de metilo (1,47 g, 6,56 mmol, 1,0 equiv. ) , etanol (12 mi) ye hidróxido sódico acuoso 3 N (7 mi) . La mezcla de reacción se calentó en el reactor de microondas a 150 °C durante 30 min. El etanol se evaporó a presión reducida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutanamina (1,01 g, 93%) en forma de un aceite en bruto de color amarillo que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 6: 5- (2- (2- (4-Fluorofenil) -2- metilpropilamino) pirimidin-5-il) -lH-indazol-3-amina 5-Bromo-N- (2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil)pirimidin- 2-amina. A un vial de 20 dracmas se le añadieron 2-cloro-5- bromopiridina (440 mg, 2,3 mol, 1,1 equiv. ) , 2-(4- fluorofenil ) -2-metilpropan-l-amina (350 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (1,0 mi, 5,7 mmol, 2,7 equiv.) y tolueno (5 mi) . El vial se calentó en un baño de aceite a 80 °C, se agitó durante 12 h, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0- 30%/hexanos) para dar 270 mg (40%) de 5-bromo-N- (2- (4- fluorofenil) -2-metilpropil) pirimidin-2-amina en forma de un sólido de color blanco. metilpropilamino) pirimidin-5-il) benzonitrilo . A un vial de reacción para microondas de 5 mi se le añadieron 5-bromo-N- (2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil) pirimidin-2-amina (267 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv. ) , ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico (203 mg, 1,2 mmol, 1,5 equiv.), Cl2Pd(dppf) (60 mg, 82 µp???, 0,1 equiv.)/ carbonato potásico (1,2 mi de una solución acuosa 2 N, 2,4 mmol, 3,0 equiv.) y dioxano (4 mi) . La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 20 min. La capa acuosa se retiró de la reacción y la capa orgánica se purificó directamente cromatografía en columna de fase inversa para dar 220 mg (73%) de 2-fluoro-5- (2- (2- (4-fluorofenil) -2-metilpropilamino) pirimidin-5-il ) benzonitrilo en forma de un sólido de color blanco. 5- (2- (2- (4-Fluorofenil) -2-metilpropilamino) pirimidin- 5-il) -lH-indazol-3-amina . A un vial de reacción para microondas de 5 mi se le añadieron 2-fluoro-5- (2- (2- (4-fluorofenil ) -2-metilpropilamino) pirimidin-5-il ) benzonitrilo (220 mg, 0,6 mmol), hidrazina (500 µ?) y propanol (5 mi). La reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía e columna de fase inversa para dar 95 mg (42%) de 5- (2- (2- (4 fluorofenil) -2-metilpropilamino ) pirimidin-5-il ) -lH-indazol-3-amina en forma de un sólido de color blanco (m/z [M+H] 377, 1) · Ejemplo 7: Preparación de 2- (2- (4-fluorofenil) -2 metilpropilamino) pirimidin-5-carboxilato de metilo A un vial de 20 dracmas se le añadieron 2-cloropirimidin-5-carboxilato de metilo (250 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv. ) , 2- (4-fluorofenil) -2-metilpropan-l-amina (468 mg, 2,8 mmol, 2,0 equiv.), DI PEA (1,0 mi, 5,6 mmol, 4,0 equiv.) y tolueno (5 mi). El vial se calentó en un baño de aceite a 60 °C y se agitó durante 20 min, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% /hexanos ) para dar 325 mg (77%) de 2- (2- (4-fluorofenil) -2-metilpropilamino) pirimidin-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco (m/z [M+H] = 304, 1) .
Ejemplo 8: Preparación de 3- (2- (2- (4-Fluorofenil) -2-metilpropilamino) pirimidin-5-il) benzamida . 5-Bromo-N- (2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil)pirimidin- 2-amina. A una solución de 5-bromo-2-fluoropirimidina (1,0 g, 5,6 mmol, 1,0 equiv.) y 2- (4-fluorofenil) -2-raetilpropan-1-amina (1,05 g, 6,3 mmol. 1,1 equiv.) en isopropanol (12 mi) en un vial para microondas equipado con una barra de agitación se le añadió carbonato potásico (3,68 g, 11,2 mmol, 2,0 equiv.) . El vial se equipó con una tapa de vial para microondas y se calentó a 120 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró para retirar el carbonato potásico sólido y se concentró al vacio. Después de disolver residuo de nuevo en EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 3% - 5%/DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,15 g, 65%), (m/z [M+H] = 324,2). 3- (2- (2- (4-Fluorofenil) -2-metilpropilamino)pirimidin-5-il)benzamida . A un vial para microondas equipado con una barra de agitación se le añadieron 5-bromo-N- (2- (4-fluorofenil ) -2-metilpropil ) pirimidin-2-amina (75 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv. ) , ácido 3- (carboxiamino) fenilborónico (25 mg, 0,35 mmol, 1,5 equiv.) y (dppf)PdCl2 (18 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) en forma de sólidos. El vial se equipó con un tabique de goma y se purgó con una corriente de nitrógeno durante 5 min. Se añadieron dioxano rociado con nitrógeno (1 mi) y K2C03 ac. 2 N (0,5 mi) mediante una jeringa y el tabique de goma se reemplazó rápidamente por una tapa de vial para microondas. Después de la reacción se calentó en un reactor de microondas durante 30 min a 125 °C, el análisis por LC S indicó el consumo del bromuro de v. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con NaHC03 ac. sat. y una vez con salmuera. Las capas acuosas combinadas se lavaron una vez con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 3% - 10%/DC ) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (44 mg, 52%), (m/z [M+H] = 365, 3) .
Ejemplo 9: Preparación de (1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metanamina 1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciclobutanocarbonitrilo . A una solución a 0°C de 2-cloro-3-fluoropiridina (80,0 g, 611 mmol, 1,0 equiv. ) y ciclobutano carbonitrilo (49,5 g, 611 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (500 mi) se le añadió gota a gota hexametildisilazida sódica (2,0 M en THF, 306 mi, 612 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la reacción se interrumpió con agua (500 mi) y la capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de salmuera (2 x 400 mi), se secaron sobre Na2S04, se concentraron para dar un aceite en bruto de color amarillo y se cromatografiaron sobre gel de sílice (EtOAc al 2-10%/hex) para dar 1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutanocarbonitrilo (88 g, 83%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. (1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciclobutil)me anamina. A una solución a 0°C de 1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutanocarbonitrilo (88 g, 500 mmol, 1,0 equiv. ) en THF (400 mi) se le añadió gota a gota LAH (2 M en THF, 575 mi, 1,15 mol) durante una hora. Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Después de que se completara la reacción, se enfrió de nuevo a 0 °C y se interrumpió lentamente con agua (43 mi), NaOH 3 N (43 mi) y agua (125 mi). La reacción interrumpida se agitó durante 30 min y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se secó al vacio para dar ( 1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metanamina (80 g, 88%) en forma de un aceite en bruto de color amarillo que se usó sin purificación.
Ejemplo 10: Preparación de 2- (6- (Difluorometoxi) piridin-2-il) propan-2-amina 2- ( 6-Fluoropiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo . A una solución a 0°C de 2, 6-difluoropiridina (69,6 g, 605 mmol, 1,0 equiv.) e isobutironitrilo (41,7 g, 610 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (500 mi) se le añadió gota a gota hexametildisilazida sódica (2,0 M en THF, 302 mi, 605 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la reacción se interrumpió con agua (500 mi) y la capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de salmuera (2 x 400 mi), se secaron sobre Na2S04, se concentraron para dar un aceite en bruto de color amarillo y se cromatografiaron con gel de sílice (EtOAc al 2-10%/hex) para dar 2- (6-fluoropiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (55,7 g, 56%) en forma de un aceite transparente . 2- (6-Metoxipiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo . A una solución de 2- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -2-metilpropanonitrilo (10 g) en metanol (30 mi) se le añadió metóxido sódico (50 mi de una solución al 30% en metanol) . Después, la reacción se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a ta, se vertió en acetato de etilo (400 mi) y se lavó con salmuera (3 x 200 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 2- (6-metoxipiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (9,8 g, 92%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 2-Metil-2- (6-oxo-l , 6-dihidropiridin-2-il) propanonitrilo . A un vial para microondas de 20 dracmas se le añadieron 2- (6-metoxipiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (7 g, 40 mmol) y HCl 4 N en dioxano (15 mi) . Después, la reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 190 °C durante 30 min. Esta reacción se repitió seis veces usando el procedimiento anterior. Estas reacciones se combinaron y se filtraron. El sólido de color blanco resultante se lavó con EtOAc al 20%/hexanos y después se secó al vacio para proporcionar 2-metil-2- ( 6-oxo-l , 6-dihidropiridin-2-il) propanonitrilo (24,7 g, 77%) en forma de un sólido de color blanco. 2- (6- (Difluorometoxi) piridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo . A un matraz de fondo redondo de 100 mi se le añadieron 2-metil-2- ( 6-oxo-l, 6-dihidropiridin-2-il) propanonitrilo (8,2 g, 51 mmol, 1,0 equiv.), clorodifluoroacetato de metilo (14,9 g, 103 mmol, 2,0 equiv.), carbonato de cesio (23,3 g, 71 mmol, 1,4 equiv.) y DMF (100 mi) . La reacción se calentó a 95 °C y se agitó durante 3 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua (100 mi) y se diluyó con EtOAc (500 mi) . La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de salmuera (3 x 200 mi), se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se cromatografiaron con gel de sílice (EtOAc al 2-5%/hex) para dar 2- ( 6- (difluorometoxi )piridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (6,2 g, 57%) en forma de un aceite transparente . 2- (6- (Difluorometoxi)piridin-2-il) -2-metilpropanamida .
A un matraz de fondo redondo de 1 1 se le añadieron 2- (6- (difluorometoxi ) piridin-2-il ) -2-metilpropanonitrilo (19,2 g, 91 mmol, 1 equiv.), carbonato potásico (37,0 g, 270 mmol, 3 equiv.) y DMSO (150 mi) . La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30% (25 mi) en porciones de 2 mi durante diez minutos. Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de que se consumiera el material de partida, la reacción se vertió en acetato de etilo (600 mi), se lavó con salmuera (3 x 300 mi), se secó sobre a2S04 y se concentró para dar 2- (6- (difluorometoxi) iridin-2-il) -2-metilpropanamida (20 g, 97%) en forma de un aceite transparente . 2- (6- (Difluorometoxi) iridin-2-il) propan-2-ilcarbamato metilo. A un matraz de fondo redondo de 500 mi se le añadieron 2- (6- (difluorometoxi) piridin-2-il) -2-metilpropanamida (20,0 g, 91 mmol, 1 equiv.) y metanol (150 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de hidróxido sódico (7,3 g disueltos en 150 mi de metanol, 182 mmol, 2,0 equiv.) . La reacción se agitó durante 2 minutos y se añadió diacetato de yodosobenceno (40,8 g, 127 mmol, 1,4 equiv.). La reacción se agitó durante 2 horas mientras se calentaba lentamente a ta. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo (700 mi) , se lavó con una solución saturada de salmuera (2 x 400 mi) , se secó sobre Na2S04, se concentró y se cromatografió con gel de sílice (EtOAc al 10-20%/hex) para proporcionar 2- ( 6- (difluorometoxi) piridin-2-il) propan-2-ilcarbamato de metilo (12,4 g, 55%) en forma de un sólido de color blanco. 2- (6- (Difluorometoxi)piridin-2-il)propan-2-amina. A una solución de 2- ( 6- (difluorometoxi) piridin-2-il ) propan-2-ilcarbamato (12,4 g, 48 mmol) en acetonitrilo (50 mi) se le añadió TMSI (10 mi) . La reacción se agitó 30 min y después se vertió en metanol (100 mi) y agua (5 mi) . La mezcla se concentró, se disolvió en acetato de etilo (200 mi) y después se lavó con NaOH 1 N (2 x 30 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró y se cromatografió con gel de sílice (EtOAc al 50%/hex y después MeOH al 5-20%/CH2Cl2) para proporcionar 2-(6-(difluorometoxi) piridin-2-il ) propan-2-amina (8,8 g, 92%) en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 11: Preparación de trans-3-Fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metanamina 1- (3-Fluoropiridin-2-il) -3- metilenociclobutanocarbonitrilo . A una solución de 3-metilenociclobutanocarbonitrilo (150 g, 1,61 mol, 1 equiv. ) y 2-cloro-3-fluoropiridina (212 g, 1,61 mmol, 1 equiv.) en tolueno (1 1) se le añadió gota a gota NaHMDS (2 M en THF, 885 mi, 1,1 equiv.) a 0-10 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a ta, se agitó durante una noche y se inactivo con una solución de NH4Cl(Sat.)- La capa orgánica se lavó con agua (2 x 500 mi) y salmuera (500 mi), se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo en bruto (272 g, 90%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LRMS (M+H+) m/z 189,1. 1- (3-Fluoropiridin-2-il) -3-oxociclobutanocarbonitrilo .
A una mezcla de 1- (3-fluoropiridin-2-il) -3-metilenociclobutanocarbonitrilo (272 g, 1,45 mol) y RuCl3-H20 (9,0 g, 0, 044 mol) en una mezcla de DCM (1 1), acetonitrilo (1 1) y agua (1,5 1) se le añadió en porciones NaIC sólido (1235 g, 5,8 mol) a 10-30 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó 1 h a 15 °C y durante una noche a ta. El precipitado sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM (2 x 1000 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 500 mi) y salmuera (500 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo en bruto en forma de un sólido oscuro (238 g, 86,3%). LRMS (M+H+) m/z 191,1. 1- (3-Fluoropiridin-2-il) -3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo . A una solución de l-(3-fluoropiridin-2-il ) -3-oxociclobutanocarbonitrilo (231 g, 1,22 mol) en una mezcla de DCM (2 1) y MeOH (200 mi) se le añadió en porciones NaBH a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y se inactivo con una mezcla de metanol y agua (1/1) . La capa orgánica se lavó con agua (500 mi x 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (185,8 g, 77,5%). LRMS (M+H+) m/z 193,2. trans-3-Fluoro-l- (3-fluoropiridin-2-11) ciclobutanocarbonitrilo A una solución de l-(3-fluoropíridin-2-il) -3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo (185 g, 0,96 mol) en DCM (1 1) se le añadió en porciones DAST a 0-10 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió sobre una solución sat . de NaHCC>3 . La mezcla se separó y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (DCM al 100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (116 g, 62%) en una mezcla 8:1 de transrcis. El aceite de color pardo anterior (107 g) se disolvió en tolueno (110 mi) y hexanos (330 mi) a 70 °C. La solución se enfrió a 0 °C y se agitó a 0 °C durante una noche. El precipitado se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar el isómero trans en forma de un sólido de color blanco (87,3 g, 81,6%). LRMS (M+H+) m/z 195,1. trans-3-Fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metanamina . Una mezcla de trans-3-?luoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutanocarbonitrilo (71 g, 0,37 mol) y níquel Raney (~7 g) en amoniaco 7 N en metanol (700 mi) se cargó con hidrógeno (413,685 kPa (60 psi) ) durante 2 días. La reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (70 g, 97,6%). LR S (M+H+) m/z 199,2.
Ejemplo 12: Preparación de 5-bromopirimidin-2-il ( ( trans-3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metil) carbamato de t-butilo Una mezcla de trans-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metanamina (37,6 g, 190 mmol) , 5-bromo-2-fluoropirimidina (32,0 g, 181 mmol), DIPEA (71 mi, 407 mmol) y NMP (200 mi) se agitó a ta durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1500 mi) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (500 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El sólido resultante se disolvió en THF (600 mi), seguido de la lenta adición de DMAP (14 g, 90 mmol) y Boc20 (117,3 g, 542 mmol). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para dar 59,7 g de 5-bromopirimidin-2-il ( ( trans-3-?luoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metil ) carbamato de t-butilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 13: Preparación de 1- (2- ( ( ( trans) -3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il) -lH-pirrol-3-carboxamida 5- (3-ciano-lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-il ( ( (trans) -3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metil) carbamato de t-butilo. A una solución de t-butil 5-bromopirimidin-2-il ( ( 3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metilo) (1,0 g, 2,8 mmol) en 15 mi de tolueno (desgasificado con nitrógeno) se le añadieron yoduro de cobre (100 mg, 0,6 mmol), fosfato potásico (1,31 g, 6,2 mmol), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1 , 2-diamina (320 mg, 2,2 mmol) y 3-cianopirrol (310 mg, 3,6 mmol) . La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 1,1 g de 5-(3-ciano-lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-il ( ( ( trans) -3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metil ) carbamato de t-butilo en forma de un aceite transparente. 1- (2- ( ( ( trans) -3-fluoro-l- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il) -lH-pirrol-3-carboxamida . A una solución de 5- ( 3-ciano-lH-pirrol-l-il ) pirimidin-2-il ( ( ( rans) -3-fluoro-l- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metil ) carbamato de t-butilo (1,1 g, 3,1 mmol) en DMSO (10 mi) se le añadió carbonato potásico (1,3 g, 9,3 mmol) . La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (3 mi) . La reacción se calentó a ta y se agitó durante 90 min. La reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se lavó tres veces con salmuera (50 mi) . Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10%/CH2Cl2) para proporcionar 1,07 g de 1- (2- ((( trans) -3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il) -lH-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco. Este compuesto se disolvió en TFA al 25%/CH2Cl2 y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo (75 mi) y se lavó tres veces con carbonato potásico. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se trituró con acetato de etilo al 75%/hexanos. La suspensión resultante se sónico y se filtró para dar 500 mg de 1- ( 2- ( ( ( trans) -3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metilamino) pirimidin-5-il ) -lH-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (M+H = 385) .
Ejemplo 14: Preparación de 2- (2- ( ( trans-3-Fluoro-l- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino)pirimidin-5-il) tiazol-5-carboxamida A un vial para microondas de 20 mi se le añadieron 5-bromopirimidin-2-il ( ( trans-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metil) carbamato de t-butilo (850 mg, 1,95 mmol) , tiazol-5-carboxilato de etilo (459 mg, 2,92 mmol) , Cl2Pd(PPh3)2 (205 mg, 0,29 mmol), Johnphos (213 mg, 0,58 mmol), Cs2C03 (1,9 g, 5,85 mmol) y tolueno (8 mi). La reacción se agitó y se calentó a 140 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Después, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (100 mi), se lavó con NaHC03 (50 mi), se lavó con salmuera (50 mi) y después se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 191 mg de 2- (2- ( t-butoxicarbonil ( ( trans-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobut il ) metil ) amino) pirimidin-5-il ) tiazol-5-carboxilato de metilo. Este compuesto se disolvió posteriormente en etanol (4 mi) y se añadió hidróxido de amonio (2 mi) . La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 30 min. Después, la reacción se concentró, se disolvió en CH2C12 (30 mi), se lavó con NaHC03 (10 mi), se lavó con salmuera (10 mi) y después se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El sólido en bruto se disolvió de nuevo en CH2CI2 (5 mi) y se añadió TFA (2 mi) . La reacción se agitó a ta durante 30 min, se concentró y después se purificó por cromatografía de fase inversa para producir 51 mg de 2- ( 2- ( ( trans-3-fluoro-l- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metilamino) irimidin-5-il ) tiazol-5-carboxamida en forma de un sólido de color blanco ( +H = 385, 1) .
Ejemplo 15: Preparación de 4-Fluoro-3- (2- ( ( trans-3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il) -2-hidroxibenzamida 4-Fluoro-3- (2- ( ( trans-3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino)pirimidin-5-il) -2-metoxibenzonitrilo . A un matraz de fondo redondo de 250 mi se le añadieron 5-bromopirimidin-2-il (( trans-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metil) carbamato de t-butilo (5,0 g, 11,0 mmol), ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metoxifenilborónico (2,7 g, 11,0 mmol), (dppf ) PdCl2 (0,80 g, 1,1 mmol), dioxano (25 mi desgasificados durante 10 min con nitrógeno), K2C03 (3,0 g, 22 mmol) y agua (4 mi). La mezcla se calentó a 95 °C y se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 mi) , se lavó secuencialmente con NaHC03 (50 mi) y salmuera (50 mi) y después se secó sobre Na2SO,j, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2,4 g (4,1 mmol) de 5- (3-bromo-6-fluoro-2-metoxifenil) -N- ( ( trans-3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil ) metil ) pirimidin-2-amina en forma de un sólido de color amarillo pálido. A este sólido se le añadieron cianuro de cinc (0,76 g, 6,5 mmol), Pd(PPh3)4 (2,9 g, 2,5 mmol) y DMF (25 mi). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h y después se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó usando cromatografía de fase inversa para proporcionar 1,1 gramos de 4-fluoro-3- (2- ( ( trans-3-?luoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metilamino) pirimidin-S-il) -2-metoxibenzonitrilo . 4-Fluoro-3- (2- ( ( trans-3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il) -2-hidroxibenzamida . Una mezcla de 4-fluoro-3- (2- (( trans-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil ) metilamino) pirimidin-5-il ) -2-metoxibenzonitrilo (1,0 g, 1,9 mmol) , K2CO3 (0,8 g, 5,7 mmol) y DIVISO (5 mi) se combinaron en un matraz de fondo redondo y se enfriaron a 0 °C. Se añadió gota a gota H2O2 (8,0 mi de una solución al 35%) . La reacción se calentó a ta y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera (tres veces) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,55 g (1 mmol) de 4-fluoro-3- (2- ( ( trans-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2- il ) ciclobutil ) metilamino ) pirimidin-5-il ) -2-metoxibenzamida un sólido de color blanco. Este compuesto se mezcló con piridina (6 mi) y Lil (1,22 g, 9 mmol) y se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 163 mg de 4-fluoro-3- (2-( ( trar¡s-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il ) -2-hidroxibenzamida en forma de un sólido de color blanco ( +H+ 30 , 1 ) .
Ejemplo 16: Preparación de 2- (2- (2- ( (1- (3-Cloropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il) iazol-5-il) acetamida A un matraz de fondo redondo de 50 mi se le añadieron 5-bromopirimidin-2-il ( ( 1- ( 3-cloropiridin-2-il) ciclobutil)metil) carbamato de t-butilo (1,0 g, 2,2 mmol), Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol), hexametildiestaño (0,92 mi, 2,2 mmol), LiCl (0,25 g, 5,9 mmol) y dioxano (10 mi) . La mezcla se calentó a 90 °C durante 1 h. A la solución de color pardo oscuro resultante se le añadieron 2- (2-bromotiazol-5-il) acetonitrilo (0,89 g, 4,4 mmol), Pd(PPh3)4 (0,076 g, 0,066 mmol) y Cul (4,2 g, 22,2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para proporcionar 222 mg de ( 1- ( 3-cloropiridin-2-il) ciclobutil ) metil (5- (5- (cianometil) tiazol-2-il) pirimidin-2-il ) carbamato de t-butilo en forma de un aceite viscoso de color pardo. A este compuesto se le añadieron carbonato potásico (185 mg, 1,3 mmol) y DMSO (3 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (0,5 mi) . La reacción se calentó a ta y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se lavó tres veces con salmuera (50 mi) . Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 48 mg de 5- ( 5- (2-amino-2-oxoetil) tiazol-2-il) pirimidin-2-il ( (1- ( 3-cloropiridin-2-il ) ciclobutil ) metil ) carbamato de t-butilo en forma de un sólido de color blanco. Este compuesto se disolvió en TFA al 25%/CH2Cl2 y se agitó durante 10 min. Después, la reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó tres veces con una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 39 mg de 2- (2- (2- ( ( 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) ciclobutil ) metilamino) pirimidin-5-il ) tiazol-5-il ) acetamida en forma de un sólido de color blanco (M+H = 415,1) .
Ejemplo 17: Preparación de 3- (2- ( ( trans-3-Fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il) -4-hidroxi-N-metilbenzamida Ácido 3- (2- (( (trans) -3-fluoro-l- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il) -4-hidroxibenzoico . a un tubo para microondas de 20 mi se le añadieron 5-bromo-N- ( ( ( trans) -3-fluoro-l- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil)metil) pirimidin-2-amina (1,2 g, 3,8 mmol) , 4-hidroxi-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (1,1 g, 4,0 mmol), (dppf)PdCl2 (0,25 g, 0,38 mmol), dioxano (15 mi), K2C03 (1,4 g, 10,1 mmol) y agua (3 mi) . La mezcla se calentó a 135 °C y se agitó durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 mi), se lavó con salmuera (50 mi) y se secó sobre Na2S04( se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para proporcionar 0,65 g de 3- ( 2- ( ( ( trans) -3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil ) metilamino) pirimidin-5-il) -4-hidroxibenzoato de metilo en forma de un sólido de color castaño. Este compuesto se disolvió en metanol (7 mi) y se añadió KOH (2 mi de una solución acuosa 3 N) . La reacción se agitó a 80 °C durante 1 h y después se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,24 g de ácido 3- (2- ( ( ( trans) -3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il ) - -hidroxibenzoico en forma de un sólido de color blanco. 3- (2- ( ( trans-3-Fluoro-l- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) irimidin-5-il) -4-hidroxi-N-metilbenzamida . A un matraz de fondo redondo de 50 mi se le añadieron ácido 3- (2- ((( trans) -3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il ) -4-hidroxibenzoico (147 mg, 0,36 mol) , HATU (204 mg, 0,54 mmol), HOBT (72 mg, 0,54 mmol), hidrocloruro de metilamina (239 mg, 3,6 mmol), DIPEA (187 µ?, 1,1 mmol) y D F (1,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche La mezcla de reacción se concentró y se purificó po cromatografía de fase inversa para proporcionar 93 mg de 3 (2- ( ( trans-3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metilamino) pirimidin-5-il ) -4-hidroxi-N-metilbenzamida en forma de un sólido de color blanco (M+H 412,1) · Ejemplo 18: Preparación de 6- (2- (2- (3-Cloropiridin-2 il)propan-2-ilamino)pirimidin-5-il) imidazo [2 , 1-b] iazol-3-carboxamida -Bromo-1- (2- (2- (3-cloropiridin-2-il) propan ilamino)pirimidin-5-il)etanona. A una solución en agitación de dioxano (50 mi, desgasificado) se le añadieron 5-bromo-N- ( 2- ( 3-cloropiridin-2-il) propan-2-il) pirimidin-2-amina (3,0 g, 12 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (0,65 g, 1,2 mmol) y tributil ( letoxivinil) estaño (2,66 mi, 13,8 mmol). La reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se concentró, seguido de la adición de EtOAc (100 mi) y fluoruro potásico (50 mi de una solución acuosa saturada) . La mezcla se agitó durante 10 min y después se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y después se disolvió en THF (20 mi) y agua (20 mi). Después, se añadió NBS (4,9 g, 27,6 mmol) y la reacción se agitó durante 20 min a ta. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 mi) , se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 1,5 g de 2-bromo-l- (2- (2- ( 3-cloropiridin-2-il ) propan-2-ilamino) pirimidin-5-il ) etanona en forma de un polvo de color blanco. 6- (2- (2- (3-Cloropiridin-2-il) propan-2-ilamino) pirimidin-5-il) imidazo [2 , 1-b] tiazol-3-carboxamida .
A un vial de 20 dracmas se le añadieron 2-bromo-l- ( 2- ( 2- ( 3-cloropiridin-2-il ) propan-2 -ilamino) pirimidin-5-il) etanona (103 mg, 0,28 mmol), 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (48 mg, 0,28 mmol) y metiletilcetona (2 mi). La mezcla se calentó a 90 °C en un tubo cerrado herméticamente y se agitó durante una noche. Después, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para proporcionar 33 mg de 6- (2- (2- (3-cloropiridin-2-il) propan-2-ilamino) pirimidin-5-il) imidazo [2, 1-b] tiazol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color castaño. Este compuesto se disolvió en metanol (1 mi) y se añadió hidróxido de amonio (3 mi) . La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 135 °C y se agitó durante 15 min. La reacción se concentró, seguido de la adición de HBTU (68 mg, 179 pmol) , HOBt (24 mg, 179 µ????) , NHC1 (48 mg, 1,1 mmol) , DI PEA (78 µ?, 441 µp???) y MP (2 mi) . La reacción se agitó durante 2 h y después se purificó directamente por cromatografía de fase inversa para proporcionar 18 mg de 6- (2- (2- ( 3-cloropiridin-2-il) propan-2-ilamino) pirimidin-5-il ) imidazo [2, 1-b] tiazol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (M+H = 414,1).
Ejemplo 19: Preparación de 4- (2- ( ( (cls) -3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobut.il) metilamino) piriraidin-5-il)picolinamida 4- (2-cloropirimidin-5-il) picolinonitrilo . Se combinaron 4-bromoopicolinonitrilo (11,8 g, 74,5 mmol), ácido 2-cloropirimidin-5-ilborónico (15,0 g, 82,0 mmol), (dppf)PdCl2 (5,5 g, 7,45 mmol), dioxano (150 mi, desgasificado con nitrógeno) y K2C03 ac. 2 N (33 mi) y se calentó en un matraz de fondo redondo a 100 °C durante una noche. La mezcla caliente se filtró a través de una capa de Celite, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se concentró y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 4- (2-cloropirimidin-5-il) picolinonitrilo en forma de un sólido de color castaño (2,1 g, 13%). 4- (2- ( ( (cis) -3-fluoro-l- (3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) me ilamino) pirimidin-5-il) picolinamida . Se mezclaron 4- (2-cloropirimidin-5-il) picolinonitrilo (0,9 g, 4,2 mmol), ( 3-fluoro-1- ( 3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metanamina (1,0 g, 5,0 mmol), DIPEA (1 mi) y ACN (20 mi) y se calentaron a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat . y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó usando cromatografía de fase inversa para proporcionar 4-(2- ( ( (cis) -3-fluoro-l- ( 3-fluoropiridin-2-il) ciclobutil) metilamino) pirimidin-5-il ) picolinonitrilo en forma de un aceite transparente (el isómero cis eluye primero). Después, este compuesto se trató con DMSO (3 mi), K2C03 (200 mg) y H202 (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó usando cromatografía de fase inversa para proporcionar 93 mg de 4- (2- ( ( (cis) -3-fluoro-1- (3-fluoropiridin-2-il ) ciclobutil ) metilamino) pirimidin-5-il ) picolinamida en forma de un sólido de color blanquecino (m/z [M+H] = 397, 2) .
Ejemplo 20: Preparación y ensayo de miofibrillas esqueléticas rápidas Preparación de miofibrillas esqueléticas. Se prepararon miofibrillas esqueléticas de conejo basándose en el método de Herrmann et al. (Biochem. 32 ( 28 ) : 7255-7263 ( 1993 ) . Se prepararon miofibrillas de músculos psoas de conejo obtenidos de Pel-Freez Biologicals (Arkansas) en un periodo de 2 días después de su pedido, almacenados en hielo. El músculo picado se homogeneizó en 10 volúmenes de tampón "convencional" helado (Tris 50 mM, pH 7,4, acetato potásico 0,1 M, KC1 5 mM, DTT 2 mM, PMSF 0,2 mM, leupeptina 10 µ?, pepstatina 5 µ? y azida sódica 0,5 mM) que contenía EDTA 5 mM y Tritón X-100 0,5% usando un homogeneizador Omni-Macro. Las miofibrillas se recuperaron por centrifugación a baja velocidad (3.000 rpm durante 10 minutos) y se lavaron 2 veces en el tampón que contenía Tritón X-100 para asegurar la retirada de la membrana celular. Después de los lavados en Tritón, las miofibrillas se lavaron 3 veces en tampón "convencional" que contenia acetato de magnesio 2 mM. Se realizó un lavado final en tampón de ensayo (PIPES 12 mM, pH 6,8, KC1 60 mM, DTT 1 mM) y se llevó a sacarosa 10% para congelación ultrarrápida en nitrógeno liquido y almacenamiento a -80°C.
Activación de miofibrillas esqueléticas rápidas . Los activadores de fibras rápidas se identificaron midiendo la actividad enzimática de las preparaciones de miofibrillas musculares usando el sistema de ensayo PUMA™ patentado (véase, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N° 6.410.254, 6.743.599, 7.202.051 y 7.378.254). Las preparaciones de miofibrillas consistieron en músculo esquelético de conejo (aproximadamente 90% de fibrillas rápidas) que se había homogeneizado de forma mecánica y lavado con un detergente (Tritón X-100) para retirar las membranas celulares. Esta preparación conservó todos los componentes sarcoméricos en una conformación nativa y la actividad enzimática aún estaba regulada por calcio. Los compuestos se ensayaron usando una suspensión de miofibrillas y un nivel de calcio suficiente para aumentar la actividad enzimática de las miofibrillas a 25% de su tasa máxima (denominada pCa25) . La actividad enzimática se rastreó mediante un sistema de enzima acoplada a deshidrogenasa de lactato y piruvato quinasa. Este ensayo regenera ADP producido por miosina a ATP oxidando NADH, produciendo un cambio en la absorbancia a 340 nm. El sistema de tamponamiento fue Pipes 12 mM, MgCl2 2 mM, DTT 1 mM a pH 6,8 (tampón PM12) . Los datos se indicaron como AC1,4, que es la concentración a la que el compuesto aumentó la actividad enzimática en 40%. Los resultados se resumen en la Tabla 2 posteriormente.
Ejemplo 21: Preparación y Ensayo de Proteínas Sarcoméricas de Músculo Esquelético Preparación de Polvo 1. Los volúmenes se proporcionan por aproximadamente 1000 g del músculo picado. 2. Precortar y hervir estopilla durante 10 minutos en agua. Escurrir y secar. 3. Picar pechuga de pollo en una picadora de carne pre-enfriada. 4. Extraer con agitación en 2 1 de KC1 0,1 M, fosfato potásico 0,15 M, pH 6,5 durante 10 minutos a 4°C. Centrifugar a 5000 rpm, 10 minutos, 4°C en JLA. Recoger el sedimento . 5. Extraer los sedimentos con agitación con 2 1 de NaHCC>3 0,05 M durante 5 minutos. Centrifugar a 5000 rpm, 10 minutos, 4°C en JLA. Recoger el sedimento. Repetir la extracción una vez más. 6. Extraer el resto filtrado, con 2 1 de EDTA 1 mM, pH 7,0 durante 10 minutos con agitación. 7. Extraer con 2 1 de H20 durante 5 minutos con agitación. Centrifugar a 10.000 rpm, 15 minutos, 4°C en JLA. Recoger cuidadosamente el sedimento, parte del cual estará suelto y gelatinoso. 8. Extraer 5 veces con acetona (2 1 de acetona durante 10 minutos cada una con agitación) . Exprimir a través de la estopilla suavemente. Todas las extracciones de acetona se realizan a temperatura ambiente. La acetona deberla pre-enfriarse a 4°C. 9. Secado: colocar el resto filtrado extendido sobre una estopilla en una bandeja de vidrio grande y dejar en una campana durante una noche. Cuando el resto está seco, colocar en una botella de plástico de boquilla ancha y almacenar a 20°C.
Preparación de Polvo Alternativa (Véase Zot & Potter (1981) Prep. Biochem. 11(4) pág. 381-395) 1. Diseccionar los ventrículos izquierdos del músculo cardiaco. Retirar tanto del tejido pericárdico y la grasa como sea posible. Moler en una picadora de carne pre-enfriada. Pesar. 2. Preparar 5 volúmenes de tampón de extracción (véase posteriormente) . Homogeneizar la carne en un mezclador, 4 veces durante 15 segundos en mezcla con 15 segundos entre ellas. Hacer esto con un volumen (peso/volumen) de tampón tomado de los 5 volúmenes ya preparados. Añadir el homogeneizado de nuevo al tampón de extracción y agitar hasta que esté bien mezclado (5 minutos) . 3. Filtrar a través de una capa de estopilla en tamiz de polipropileno grande. Resuspender de nuevo en 5 volúmenes de tampón de extracción como anteriormente. 4. Repetir la Etapa 3 cuatro veces más. Al final, no resuspender en tampón de extracción sino pasar a la Etapa 5. Los sedimentos deberían ser Blanco amarillentos. 5. Resuspender en 3 volúmenes (de acuerdo con su peso original) de etanol frío 95%. Agitar durante 5 minutos y exprimir a través de la estopilla como anteriormente, repetir dos veces más. 6. Pesar el resto exprimido y después resuspender en 3 volúmenes (nuevo peso/volumen) de dietil éter frío. 7. Repetir la Etapa 6 en un total de tres veces. 8. Dejar durante una noche en una capa sencilla en una estopilla en una bandeja de vidrio. 9. Cuando esté seco, recoger el polvo, pesar y almacenar en un tarro de boquilla ancha a 4°C.
TAMPÓN DE EXTRACCIÓN: KC1 50 mM, Tris 5 mM pH 8,0. Preparar como concentrado de 50 veces. Para 2 1: Tris 250 mM pH 8,0. Tris base (121,14 g/mol, 60,6 g) , pH a 8,0 con HC1 concentrado, después añadir KC1 2,5 M (74,55 g/mol, 372 g) .
Preparación de Actina 1. Extraer el polvo (como se ha descrito anteriormente) con 20 mi de tampón A (véase posteriormente, añadir BME y ATP justo antes del uso en cada una de las etapas siguientes) por gramo de polvo (200 mi por 10 g) . Usar un vaso de precipitados grande de 4 1 para 150 g de polvo. Mezclar vigorosamente hasta disolver el polvo. Agitar a 4°C durante 30 minutos. 2. Separar el extracto del polvo hidratado exprimiendo a través de varias capas de estopilla. La estopilla puede pre-esterilizarse sometiéndola a microondas en humedad durante 1-2 minutos. 3. Re-extraer el resto con el mismo volumen de tampón A y combinar los extractos. 4. Centrifugar en rotor o rotores JLA10 durante 1 hora a 10.000 rpm (4°C). Recoger el sobrenadante a través de 2 capas de estopilla. 5. Añadir ATP a 0,2 mM y MgCl2 a 50 mM. Agitar en placa de agitación a 4°C durante 60 minutos para permitir que la actina polimerice/forme paracristales. 6. Añadir lentamente KC1 sólido a 0,6 M (45 g/1) . Agitar a 4°C durante 30 minutos. 7. Centrifugar en rotor o rotores JLA10 a 10.000 rpm durante 1 hora. 8. Despolimerización: Aclarar rápidamente la superficie de los sedimentos con tampón A y eliminar el lavado.
Ablandar los sedimentos por pre-incubación en hielo con una pequeña cantidad de tampón A en cada tubo (usar menos de la mitad del volumen de resuspensión final total en todos los tubos) . Resuspender a mano primero con raspador celular y combinar los sedimentos. Lavar los tubos con tampón extra usando una pipeta de 25 mi y pipeteador mecánico, retirando con fuerza la actina de los laterales de los tubos. Homogeneizar en homogeneizador dounce grande en tampón A frío en hielo. Usar 3 mi por gramo del polvo extraído originalmente. 9. Dializar frente a tampón A con 4 cambios durante un período de 48 horas. 10. Recoger la actina dializada y centrifugar en el rotor 45Ti a 4 .000 rpm durante 1,5 horas (4°C). 11. Recoger el sobrenadante (G-Actina) . Conservar una muestra para análisis en gel y determinación de concentración de proteínas. 12. Para polimerizar G-actina para almacenamiento, añadir KC1 a 50 mM (de reserva de 3 M) , MgCl2 a 1 mM y NaN3 a 0,02% (de reserva de 10%). Almacenar a 4°C. No congelar.
Tampón A: Tris/HCl 2 mM, CaCl2 0,2 mM, 2-mercaptoetanol 0,5 mM (36 µ?/?), Na2 ATP 0,2 mM (añadido fresco) y azida de Na 0,005%; pH 8,0.
Purificación de Miosina de Músculo Esquelético .
(Véase Margossian, S.S. y Lowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123; y Goldmann, W.H. y Geeves, M.A. (1991) Anal. Biochem. 192, 55-58) Solución A: KC1 0,3 M, fosfato potásico 0,15 M, EDTA 0,02 M, MgCl2 0,005 M, ATP 0,001 , pH 6,5.
Solución B: KC1 1 M, EDTA 0,025 M, fosfato potásico 0,06 M, pH 6,5.
Solución C: KC1 0,6 M, fosfato potásico 0,025 M, pH 6.5. Solución D: KC1 0,6 M, fosfato potásico 0,05 , pH 6,5.
Solución E: fosfato potásico 0,15 M, EDTA 0,01 M, pH 7,5. Solución F: KC1 0,04 M, fosfato potásico 0,01 M, DTT 0,001 M, pH 6,5.
Solución G: KC1 3 M, fosfato potásico 0,01 M, pH 6,5.
Todos los procedimientos se llevan a cabo a 4°C. 1. Obtener aproximadamente 1000 g de músculo esquelético, tal como músculo esquelético de conejo. 2. Moler dos veces; extraer con 2 1 de solución A durante 15 minutos en agitación; añadir 4 1 de H20 frío, filtrar a través de tamiz; diluir con H20 frío a fuerza iónica de 0,04, (aproximadamente 10 veces); dejar reposar durante 3 horas; recoger el precipitado a 7.000 rpm in rotor GSA durante 15 minutos. 3. Dispersar el sedimento en 220 mi de solución B; dializar durante una noche frente a 6 1 de solución C; añadir lentamente ~400 mi de volumen igual de H20 destilada fría; agitar durante 30 minutos; centrifugar a 10.000 rpm durante 10 minutos en rotor GSA. 4. Centrifugar el sobrenadante a 19.000 rpm durante 1 hora . 5. Diluir el sobrenadante a fuerza iónica de 0,04 (~8 veces) ; dejar que la miosina repose durante una noche; recoger aproximadamente 5-6 1 de precipitado de miosina esponjoso por centrifugación a 10.000 rpm durante 10 minutos en rotor GSA. 6. Resuspender el sedimento en volumen mínimo de solución G; dializar durante una noche frente a 2 1 de solución D; centrifugar a 19.000 rpm durante 2 horas, en tubos de nitrato de celulosa; perforar los tubos y separar la miosina de la grasa y el sedimento insoluble. 7. Diluir el sobrenadante a 5-10 mg/ml y dializar frente a solución E exhaustivamente, cargar en columna de DEAE-sephadex . 8. Pre-equilibrar con solución E; aplicar 500-600 g de miosina a 30 ml/h; lavar con 350 mi de solución E; eluir con gradiente lineal de KC1 0-0,5 M en solución E (2 x 1 litro) ; recoger fracciones de 10 mi; agrupar fracciones de miosina (KC1 > 0,1 M) ; concentrar por diálisis durante una noche frente a solución F; centrifugar a 25.000 rpm durante 30 minutos; almacenar como anteriormente. 9. La miosina se corta después con quimiotripsina o papaína en presencia de EDTA para generar el fragmento SI que es soluble en las condiciones de baja salinidad óptimas para actividad ATPasa (Margossian, mencionado anteriormente) .
Preparación y Ensayo La miosina se prepara por precipitación de extractos salinos de músculo psoas de conejo y se prepara una fracción soluble SI por digestión con quimiotripsina (Margossian y Lowey, 1982).
La actina se purifica por preparación primero de un polvo de éter de músculo cardiaco (Zot HG y Potter J D. (1981) Preparative Biochemistry 11:381-395) como se ha descrito anteriormente. Posteriormente, la actina se alterna entre el estado filamentoso y soluble a través de ciclos de centrifugación y diálisis (Spudich J A y Watt S. (1971) J. Biol. Chem. 246:4866-4871).
Se extrae tropomiosina del polvo de éter y se separa de las otras proteínas basándose en precipitaciones dependientes de pH seguidas de cortes de sulfato de amonio sucesivos a 53% y 65% (Smillie LB. (1981) Methods Enzymol 85 Pt B:234-41). Las troponinas se aislan como un complejo intacto de TnC, TnT y Tnl. Se extrae polvo de éter en un tampón salino alto. Se realizan cortes de sulfato de amonio sucesivos de 30% y 45%; el precipitado se solubiliza por diálisis en un tampón de baja salinidad y después se purifica adicionalmente en una columna de DEAE Toyopearl con un gradiente de KC1 de 25-350 mM. No existe ATPasa medible en ninguno de los componentes excepto para miosina que naturalmente tiene una ATPasa basal muy baja en ausencia de actina.
Antes de la exploración, la actina, tropomiosina y el complejo de troponina se mezclan juntos a la relación deseada (por ejemplo, 7:1:1) para conseguir la máxima regulación de calcio en el filamento de actina. La exploración se realiza a una concentración que proporciona 25% de activación. Esta concentración de calcio está en el intervalo fisiológico durante la contracción muscular.
Para medir la generación de ADP durante la reacción, se añade un sistema de enzima acoplada a NADH/lactato deshidrogenasa/piruvato quinasa (PK/LDH) a la actina. La miosina se mantiene de forma separada y se añade a los filamentos finos regulados para iniciar la reacción. La oxidación de NADH se controla en tiempo real, de modo que se obtienen curvas cinéticas. Los compuestos se disuelven en DMSO y se aplican por puntos en los fondos de placas de 384 pocilios a concentración final de 10 a 40 µg/ml .
Usando procedimientos similares a los descritos en la presente memoria, utilizando reactivos e intermedios disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich) o fácilmente sintetizados por un experto en la materia, los compuestos de la Tabla 2 se sintetizaron, caracterizaron y ensayaron. Se determinaron los valores de AC1,4 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 y la mediana indicada de los valores de AC1,4 son los siguientes: A = < 1 µ?; B = 1-10 µ ; C = 10-20 µ?; D = >20 µ?. Tabla 2 4-fluoro-3- (2-{ [1- (3-metoxi (2-piridil) ) -isopropil] amino }pirimidin -5-il) bencenocarbonitrilo 4-fluoro-3- (2-{ [1-metil-1- (3-metil (2-piridil) ) etil] araino}pirim idin-5-il) benzamida 4-fluoro-3- (2-{ [1- (3-metoxi (2-piridil) ) -isopropil ] amino }pirimidin -5-il ) benzamida { 5- [5- (aminometil) (1,3-tiazol-2-il) ] pirimidin-2-il} [1- (3-cloro (2-piridil) ) -isopropil] amina N-{ [2- (2-{ [1- (3-cloro(2-piridil) ) -isopropil] amino Jpirimidin -5-il)-l,3-tiazol-5-il ] metil } acetamida [5- (3-amino ( lH-indazol-5-il) ) pirimidin-2-il] (terc-butil ) amina 3- (2-{ [1- (3-cloro (2-piridil ) ) -3-fluorociclobutil] aminojpi rimidin-5-il ) -4-fluorobenzamida 3- [2- ( { [ (3-cloro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil lamino) pirimidin-5-il] -4-fluorobenzamida- 3- [2- ( { [ (3-cloro-2-piridil) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il ] benzamida 3-(2-{ [ (2-piridilciclobutil ) metil ] a mino } pirimidin-5-il ) benzamida 2- {2- [2- ( { [ (3-cloro-2-piridil) ciclobutil]metil} amino) pirimidin-5-il ] - 1 , 3-tiazol-5-il } acetamida 3- [2- ( { [1- (3-cloro(2-piridil) ) -3, 3-difluorociclobutil] raetil } amino) piriraidin-5-il] -4-fluorobenzamida 3- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutiljmetil lamino) -4-metilpirimidin-5-il ] benzamida 2-{2- [2- ( { [ (3-fluoro-2-piridil) ciclobutil ] metil } amino ) pirimidin-5-il ] -1, 3-tiazol-5-il } acetamida 2-{2-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro ( 2-piridil) ) ciclobutiljmetil } amino) pirimidin-5-il ] -1, 3-tiazol-5-il} acetamida (terc-butoxi) -N- ( {2- [2-({ [ (3-fluoro(2-piridil) ) ciclobutil ] metí1 } amino) pirimidin-5-il] (1, 3-tiazol-5-il) }metil) carboxamida { 5- [ 5- (aminometil ) (1,3-tiazol-2-il) ] pirimidin-2-il} { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amina N-({2-[2-({ [ (3-fluoro-2-piridil) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] -1, 3-tiazol-5-il }metil) acetamida (terc-butoxi) -N- ( {2- [2- ( { [ (3-cloro (2-piridil) ) ciclobutil]metil } amino) pirimidin-5-il] ( 1 , 3-tiazol-5-il) Jmetil ) carboxamida { 5- [5- (aminometil) (1,3-tiazol-2-il) ] pirimidin-2-il} { [ (3-cloro(2-piridil) ) ciclobutil]metil } amina N- ( {2- [2- ( { [ (3-cloro-2-piridil) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il ] -1, 3-tiazol-5-il }metil) acetamida ( {2- [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] ( 1, 3-tiazol-5-il) }metil) (metilsulfonil) amina 2-{2-[2-({ [1- (3-cloro(2-piridil ) ) -3-fluorociclobutil ] metil } am ino) pirimidin-5-il] -1,3-tiazol-5-il} acetamida N-etil [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pirimidin-5-ilj carboxamida [2- ( { [ (3-fluoro (2-piri-dil) ) ciclobutil]metil}ami no) pirimidin-5-il ] -N- (2-hidroxietil) carboxamida N-{ 2- [ (terc-butoxi) carbonilamino] etil } [2-( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pi rimidin-5-il] carboxamida N- ( 2- { [2- ( { [ (3-fluoro-2-piridil) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] carbonilamino } etil ) ace tamida 2-{ [2- ({ [ (3-fluoro-2-piridil) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] carbonilamino } acetato de metilo {3- [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] fenil}-N-metilcarboxamida {4-fluoro-3-[2- ({ [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] fenil}-N-metilcarboxamida [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil lamino) pirimidin-5-il] -N-benzamida [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il ] -N- ( 3-piridil ) carboxamida {3-[2- ( { [ (3-fluoro(2-piridil) ) ciclobutil] metil lamino) pirimidin-5-il ] -4-hidroxifenil } -N-metilcarboxamida [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pirimidin-5-il] -N-(3-fluorofenil) carboxamida [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] -N-(4-fluorofenil) carboxamida [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pirimidin-5-il ] -N- ( 6-metoxi ( 3-piridil) ) carboxamida {2- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil ) ) ciclobutil] metil lamino) pirimidin-5-il ] (4-piridil) } -N-metilcarboxamida { [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] amino}-N- (1, 3-tiazol-2-il) carboxamida [2-({ [ (3-fluoro(2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] -N-metil-N- (1, 3-tiazol-2-il) carboxamida { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil]metil } ( 5-imidazol-2-ilpirimidin-2-il) amina N- [2- ( { [ (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] -1 , 3-tiazol-2-ilcarboxamida 7- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] indolin-2-ona ácido 3- [2- ( { [3-fluoro-1-(3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] -4-hidroxibenzoico 3- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pirimidin-5-il ] -4-hidroxibenzoato de metilo ácido 1- [2- ( { [3-fluoro-1-(3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] -6-oxohidropiridin-3-carboxilico 1- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil ) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] -6-oxohidropiridin-3-carboxamida 2-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] pirimidin-4-carbonitrilo {2- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] pirimidin-4-il } -N-metilcarboxamida 2- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil]metil } amino) pirimidin-5- il] pirimidin-4-carboxamida 7-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil }amino) pi rimidin-5-il] isoindolin-1-ona { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } [5- (2-fluorofenil) pirimidin-2-il ] amina 2-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pirimidin-5-il ] benzamida 2-{2-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] fenil } acetamida N-{2-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro ( 2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino ) pirimidin-5-il] fenil } acetamida 2-{3-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutiljmetil }amino) -4-metilpirimidin-5-il] fenil Jacetamida 4- [2- ( { [3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil }amino) -4-metilpirimidin- 5-il] encenocarbonitrilo 4- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro ( 2-piridil) ) ciclobutil]metil lamino) -4-metilpirimidin- 5-il ] benzamida 6- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclo butiljmetil } amino) pirimid in-5-il] piridin-3-ol [ 5- ( 5-aminopirazin-2-il ) pirimidin-2-il ] { [3-fluoro-1- (3-fluoro(2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amina 5- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutiljmetil }amino) pirimidin-5-il] -2-hidroxibenzamida 2-{4-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil lamino) -4-metilpirimidin-5-il] fenil } acetamida ácido 2-{4- [2- ( { [3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil lamino) -4-metilpirimidin-5-il ] fenil}acético [5- (2-amino-5-metilpirimidin-4-il) pirimidin-2-il] { [3-fluoro-1- ( 3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil ) amina 5- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pirimidin-5-il] piridin-2-ol { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] raetil } [5- (ß-metoxi (3-piridil) ) pirimidin-2-il] amina [5- ( 6-aminopirazin-2-il ) pirimidin-2-il ] { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil]raetil ] amina [5- (2-aminopirimidin-4-il) pirimidin-2-il] { [3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil]metil } amina [5- ( 2-amino-5-fluoropirimidin-4-il) pirimidin-2-il] { [3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amina 5-{2- [4- (3-fluoro-2-piridil ) -2-azabiciclo [2.1.1] hex-2-il] pirimidin-5-il }pirimidin-2-ol ( 5-bromo-4-metpxipirimidin-2-il) { [3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amina ( 5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il ) { [3-fluoro-1- (3-fluoro(2-piridil ) ) ciclobutil] metil } amina { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } [5- (2-metoxipirimidin-5-il) pirimidin-2-il ] amina 6-[2-({ [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amino) pirimidin-5-il]piridazin-3-ol { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil]metil } [5- ( 6-metoxipiridazin-3-il) pirimidin-2-il] amina 1- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino ) pirimidin-5-il ] -4 -hidroxihidropiridin-2-ona 5-fluoro-6- [2- ( { [3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] piridin-3-ol { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil ) ) ciclobutil 3 metil } (4-metoxi-5-fenilpirimidin-2-il ) metilamina { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil ) ) ciclobutil ] metil } ( 4-metoxipirimidin-2-il) amina ( 4-amino-5-fenilpirimidin-2-il) { [3-fluoro-1- ( 3-fluoro ( 2-piridil) ) ciclobutil ] metil } amina { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil ) ) ciclobutil] metil } [4- (metilamino) -5-fenilpirimidin-2-il] amina [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil }amino) -5-fenilpirimidin- 4-il] dimetilamina [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil lamino) -5-fenilpirimidin-4-il] ( 2-metoxietil ) amina {3- [2- ( { [3-fluoro-l- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] fenil}-N- (3-hidroxiciclobutil ) carboxa mida {4-fluoro-3- [2- ( { [3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil } amino) pirimidin-5-il] fenil}-N- (3-hidroxiciclobutil ) carboxa mida 4-fluoro-3- [2- ( { [3-fluoro-1- ( 3-fluoro (2-piridil) ) ciclobutil] metil lamino) pirimidin-5-il ] -2-hidroxibenzamida Tabla 2 (Continúa) m/z Media Compuesto (M+H) AC1.4 4- (2-{ [2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] amino }pirimidin-5- 365, 3 B il) benzamida 3- (2- { [2- (4-fluorofenil) -2- 365, 3 metilpropil ] amino } pirimidin- 5- A il ) benzamida 5- (2-{ [2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] amino } pirimidin- 5- 348, 3 B il) piridin-3-carbonitrilo 5-(2-{ [2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] amino }pirimidin- 5- 366, 3 B il ) piridin-3-carboxamida 3- ( 2-aminopirimidin-5- 215, 3 D il ) benzamida [2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] -5,6,7,8- 301, 0 D tetrahidropiridino [4,3-d] pirimidin-2-ilamina 2-{ [2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil] amino}pirimidin- 5- 304, 1 D carboxilato de metilo Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones especificas descritas en la presente memoria, debe entenderse por los expertos en la materia que pueden realizarse diversos cambios y los equivalentes pueden sustituirse sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden realizarse modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materia y/o proceso al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones pretenden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de Fórmula Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci-6 haloalquilo Cx-e, C(0)ORa, C(0)NRbRc, 0Ra, NRbRc, arilo C6_i0 y heteroarilo de 5-10 miembros; R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-io? heteroarilo de 5-10 miembros y NRbRc, donde cada uno de los grupos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2 ) n0C (0) 0Ra, (CH2 ) n0C (0) NRbRc, (CH2)nNR R°, (CH2) nNRdC (0) Ra, (CH2) nNRdC (0) 0Ra, (CH2) nNRdC (0) NRbRc, (CH2 ) nNRdC (0) C (0) NRbRc, (CH2) nNRdC (S) Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2 ) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2 ) nNRdS02Ra, ( CH2 ) nNR S02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, ( CH2 ) nC ( S ) Ra, (CH2 ) nC ( S ) 0Ra, (CH2)nC (S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2) nS (0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo CX-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-10 y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2 - 6 , (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-io y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci-e, haloalquilo Ci_6, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, 0R , NRbRc, arilo Ce-?? y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NR Rc y S02Ra; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci-6; o, como alternativa, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbR°, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6,' R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-?? y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC (O) Ra, NRdC(0)ORa, NRdC (O) NRbRc, NRdC (O) C (O) NRbRc, NRdC(S)R , NRdC(S)0Ra, NRdC ( S ) NRbRc, NRdC (NRe) NRbR , NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C (0) Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)0Ra, C(S)NR Rc, C(NRe)NRbR°, SRa, S (0) Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo -10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo e-10, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5- 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada uno de R8 y R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-ß; X se selecciona entre un enlace, -(CH2)P-, (CH2)PC( 0 ) (CH2)q-, - (CH2)pO(CH2)q-, - ( CH2 ) PS ( CH2 ) q- , (CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC( 0 ) (CH2)q-, - (CH2 ) PC (O) NRd (CH2 ) q- , - (CH2)pNRdC( 0)NRd(CH2)q-, - (CH2) pNRdS02 (CH2) q- y (CH2 ) pS02NRü(CH2)q-; o, como alternativa, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 - 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 sustituyentes Rf; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros, heterocicloalquenilo de 3 - 8 miembros, arilo C6-io r aralquilo C7-n y heteroarilo de 5 -10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_8, heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros, heterocicloalquenilo de 3- 8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada uno de Rb y Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocxcloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-ior aralquilo C7-H, heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)Rg, C(0)ORg, CÍOJ R^3 y S02Rg, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10/ aralquilo C -n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ORh, OC(0)Rh, OC(0)ORh, OC(0)NRiRj, NR^, NRdC (0) Rh, NRdC(0)0Rh, NRdC (0) NR½ , NRdC (0) C (O) NR¾j , NRdC(S)Rh, NRdC(S)0Rh, NRdC ( S ) NR½j , NRdC (NRe) NRiRj , NRdS (0) Rh, NRdS02Rh, NRdS02NRiRj, C(0)Rh, C(0)0Rh, C(0)NRiRj, C(S)Rh, C(S)0Rh, CÍSJNR1!*3, C (NRe) NRiR-' , SRh, S(0)Rh, S02Rh, S02NRiRj , alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-IOÍ aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo e-??, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rk; o dos sustituyentes Rf unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre carbonilo, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo de 3-8 miembros; Rg, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, naftilo y aralquilo C7-n, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci_6; Rh, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-e, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-&, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sust ituyentes Rk; cada uno de R1 y Rj, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-iot aralquilo C7-n, heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)Rg y C(0)ORg, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6r cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Cs-10, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-6; Rk, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo Ci-e) , N (alquilo Ci-6)2, NHC (O) alquilo Ci-6, NHC (0) aralquilo C7-11, NHC (O) Oalquilo Ci-6, NHC (O) Oaralquilo C7- , OC (O) alquilo Ci_ 6, OC (O) aralquilo C7-n, OC (O) Oalquilo Ci-6, OC (O) Oaralquilo C7-n, C (O) alquilo Ci_6, C (0) aralquilo C7-n, C(0) Oalquilo Ci_5, C (O) Oaralquilo C7_n, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6> donde cada sustituyente alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 y aralquilo C7_n está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi Ci-6, NH2, NH (alquilo Ci-e) , N (alquilo Ci-6)2, NHC (0) alquilo Ci-6, NHC (0) aralquilo C7-n, NHC (0) Oalquilo Ci_6 y NHC (0) Oaralquilo C7_u; o dos sustituyentes Rk unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; m es 0 , 1 ó 2 ; n, en cada caso, es independientemente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0 , 1 ó 2 , 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 0. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 1. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R8 y R9 es hidrógeno. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R5 y R6 es alquilo Ci-6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R5 y R6 es metilo. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_g, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6. 8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C (O) Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NR Rc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6. 9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S (0) Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci- 6 y haloalquilo Ci- 6 . 10. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C (O) Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6. 11. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos . 12. El compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre ciclobutilo, 3-fluorociclobutilo y 3, 3-difluorociclobutilo . 13. El compuesto de la reivindicación 10, donde el compuesto es de Fórmula V(a) o V(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula V(a) Fórmula V(b) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci_6. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el halógeno y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el halógeno y R7 están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. 17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en el que uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC (O) Ra, NRdC(0.)0Ra, NRdC (O) NRbRc, NRdC (O) C (O) NRbRc, NRdC ( S ) Ra, NRdC(S)0Ra, NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbR°, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-g, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo S-IQ, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5- 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf. 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, 0C(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC (O) NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbR°, NRdS (O) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S (O) Ra, S02Ra, S02NRbRe, alquilo ??-ß, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7_n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ 6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_a, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-.11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf. 20. El compuesto de la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, 0Ra, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC (0) Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC (0) NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)0Ra, NRdC ( S ) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)0Ra, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-er alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, 3-6 miembros heterocicloalquenilo, fenilo, naftilo, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6_i0, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf. 21. El compuesto de la reivindicación 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, 0C(0)NRbRc, NRbRc, NRdC (O) Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC (0) NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)0Ra, NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (O) Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S (0) Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, 3-6 miembros heterocicloalquenilo, fenilo, naftilo, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf. compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es un enlace. compuesto de la reivindicación que el compuesto es de Fórmula farmacéuticamente aceptable del mismo Fórmula XII (a) 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2) nOC (O) Ra, (CH2) nOC (O) ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2) nNRbRc, (CH2) nNRdC (0) R\ (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC (0)NRbRc, (CH2) nNRdC (0) C (0) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) Ra, (CH2)nNRdC (S)0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2) nNRdS (0) Ra, (CH2 ) nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2) nC (0) 0Ra, (CH2) nC (O) NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)0Ra, ( CH2 ) nC ( S ) NRbR , (CH2) nC (NRe) NRbR°, (CH2)nSRa, (CH2) nS (O) Ra, (CH2) nS02Ra, (CH2 ) nS02NRbRc, alquilo CX-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, ( CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf. 25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2) n0C (O) 0Ra, (CH2) nOC (0) NRbRc, (CH2)nNR Rc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2) nNRdC (0) 0Ra, ( CH2 ) nNRdC (0 ) NRbRc , (CH2) nNRdC (0) C (O) NR Rc, (CH2) nNRdC (S) Ra, (CH2) nNRdC (S) 0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, ( CH2 ) nNRdC (NRe ) NRbRc, (CH2)nNR S(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, ( CH2 ) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (O) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2) nC (S) Ra, (CH2 ) nC ( S ) 0Ra, (CH2)nC(S)NRbRc, ( CH2 ) nC ( NRe ) NRbRc , (CH2)nSRa, (CH2) nS (O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, A ó 5 sustituyentes Rf. 26. El compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ? 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2) nOC (O) Ra, (CH2 ) nOC (O) ORa, (CH2 ) nOC (O) NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2) nNRdC (O) ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (O) NRbRc, (CH2 ) nNRdC ( S ) Ra, (CH2) nNRdC (S) ORa, (CH2 ) nNRdC ( S ) NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbR , (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (O) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, ( CH2 ) nC ( S ) Ra, (CH2) nC (S) ORa, (CH2)nC (S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2) nS (O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, (CH2 ) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf. 27. El compuesto de la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (CH2) n (O) ORa y (CH2) nC (O) NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC (O) Ra, (CH2) nOC (O) ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2) NNRbRc, (CH2) nNRdC (O) Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2) nNRdC (O) NRbRc, (CH2) nNRdC (O) C (O) NRRc, (CH2)NNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2) nNRdS (O) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2 ) nC (O) Ra, (CH2) nC (O) ORa, (CH2) nC (O) NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2 ) nC ( S ) NRbRc, (CH2) nC (NRE) NRRc, (CH2)nSRa, (CH2 ) nS (O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo Ci-6 , haloalquilo Ci- 6 , alquenilo C2_ 6 , alquinilo C2 - 6Í (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf . 28. El compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2) nC (0) NRbRc. 29. El compuesto de la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2) nNRdC (0) Ra, donde Ra es alquilo Ci_5 o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2) nOC (O) Ra, (CH2) nOC (0) 0R\ (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2) nNRdC (0) Ra, (CH2) nNRdC (0) 0Ra, (CH2)nNRdC (O) NRbRc, (CH2 ) nNRdC (0) C (O) NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, ( CH2 ) nNRdC ( S ) 0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbR°, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2) nNRdS (0) Ra, (CH2 ) nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2) nC (0) 0Ra, (CH2) nC (O) NR R°, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)0Ra, (CH2) nC (S) NRbRc, (CH2) nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2) nS02NRbRc, alquilo Ci-6 , haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes 30. El compuesto de la reivindicación 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2 ) nNRdC (O) Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo Ci-6, alquil Cj-6-?? y alquil Ci-6-NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2) nOC (O) Ra, (CH2>nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2) nNRdC (O) Ra, (CH2) nNRdC (O) ORa, (CH2) nNRdC (O) NRbRc, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2 ) nC (O) Ra, ( CH2 ) nC (O) ORa, (CH2) nC (O) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2 ) nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6 alquinilo C2-s, (CH2) nCicloalquilo C3-8, (CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros. 31. El compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2) n0C (0) Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, ( CH2 ) n0C ( 0 ) NRbRc, (CH2 ) nNRbRc, (CH2 ) nNRdC (0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2) nNRdC (0) C (0) NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)0Ra, (CH2) nNRdC (S) NRbRc, (CH2) nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2 ) nNR S (0) Ra, (CH2) nNRdS02Ra, (CH2) nNRdS02NRbRc, (CH2) nC (0) Ra, (CH2) nC (0) 0Ra, (CH2) nC (0) NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)0Ra, (CH2 ) nC ( S ) NRbRc, (CH2) nC (NRe) NR Rc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, ( CH2 ) nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-e, (CH2) nCicloalquilo C3-8, (CH2 ) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2) nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) ncicloalquilo C3-8, (CH2) nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2 ) nfenilo, (CH2) nnaftilo y (CH2 ) nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf. 32. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo. 33. El compuesto de la reivindicación 32, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno. 34. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo. 35. El compuesto de la reivindicación 34, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno . 36. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno. 37. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Tabla 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, formulándose la composición farmacéutica para administración oral, sublingual, subcutánea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o infraocular. 40. La composición farmacéutica de la reivindicación 39, formulándose la composición farmacéutica para administración oral. 41. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de trastornos neuromusculares , afecciones de debilitamiento muscular, miopatías musculares, déficits relacionados con rehabilitación, enfermedad vascular periférica, enfermedad arterial periférica, fragilidad, atrofia muscular y fatiga, síndrome metabólico, síndrome de fatiga crónica y obesidad. 42. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , Atrofia Muscular Espinal (SMA) y miastenia grave. 43. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad vascular periférica y enfermedad arterial periférica . Resvimen Se proporcionan compuestos de Fórmula I Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X y m son como se definen en la presente memoria. También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan métodos de uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
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