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MX2012010919A - Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. - Google Patents

Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.

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MX2012010919A
MX2012010919A MX2012010919A MX2012010919A MX2012010919A MX 2012010919 A MX2012010919 A MX 2012010919A MX 2012010919 A MX2012010919 A MX 2012010919A MX 2012010919 A MX2012010919 A MX 2012010919A MX 2012010919 A MX2012010919 A MX 2012010919A
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MX
Mexico
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unsubstituted
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nrarb
compound according
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Application number
MX2012010919A
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English (en)
Inventor
Youssef L Bennani
Sanjoy Kumar Das
Constantin Yannopoulos
Kevin M Cottrell
Laval Chan Chun Kong
John Maxwell
Bingcan Liu
Jingwang Xu
Simon Giroux
Mark A Morris
T Jagadeeswar Reddy
Kumar Das Sanjoy
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MX2012010919A publication Critical patent/MX2012010919A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

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Abstract

Se describen compuestos representados por la formula I o sal farmacéuticamente aceptables de estos, en donde A, B, B, X, Y, R1, R2,. R3, R4, R4, R5, R5´M, n, o p son como se definen en la presente descripción, son útiles para tratar infecciones por el virus flaviviridae.

Description

ANALOGOS PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE INFECCIONES POR FLAVIVIRUS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos y un método para el tratamiento o la prevención de las infecciones por Flavivirus que usa los compuestos novedosos.
La hepatitis es una enfermedad que ocurre en todo el mundo. En general, es de naturaleza viral, aunque existen otras causas conocidas. La hepatitis viral es con mucho la forma más común de hepatitis. Cerca de 750,000 estadounidenses son afectados por la hepatitis cada año, y de ellos, más de 150,000 están infectados con el virus de la hepatitis C ("VHC", por sus siglas en inglés).
El VHC es un virus ARN de cadena positiva que pertenece a la familia Flaviviridae y tiene una relación estrecha con los pestivirus que incluyen el virus del cólera porcino y el virus de la diarrea bovina viral (DVB, por sus siglas en inglés) . Se cree que el VHC se replica mediante la producción de un molde de ARN de cadena negativa complementaria. Debido a la falta de un sistema eficiente de replicación del cultivo para el virus, las partículas de VHC se aislaron a partir de mezcla de plasma humano y se mostró, por microscopía electrónica, que tenían un diámetro de aproximadamente 50-60 nm. El genoma del VHC es una cadena sencilla de sentido REF . : 235861 positivo de ARN de aproximadamente 9,600 pares de bases de codificación para una poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, la cual se escinde conjuntamente o posterior a la traducción en las proteínas virales maduras (núcleo, El, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . Se cree que las glicoproteínas estructurales, El y E2, están incrustadas en una envoltura lipídica viral y forman heterodímeros estables. También se cree que la proteína del núcleo estructural interactúa con el genoma ARN viral para formar la nucleocápside . Las proteínas no estructurales designadas NS2 a NS5 incluyen proteínas con funciones enzimáticas implicadas en la replicación del virus y el procesamiento de proteínas que incluye una polimerasa, proteasa y helicasa.
La principal fuente de contaminación por el VHC es la sangre. La magnitud de la infección por VHC como un problema de salud se ilustra por la prevalencia entre grupos de alto riesgo. Por ejemplo, el 60% a 90% de los hemofílicos y más del 80% de los consumidores de fármacos intravenosos en los países occidentales están infectados crónicamente con el VHC. Para los consumidores de fármacos intravenosos, la prevalencia varía de aproximadamente 28% a 70%, en dependencia de la población estudiada. La proporción de nuevas infecciones por VHC asociadas con la post-transfusión se ha reducido considerablemente últimamente debido a los avances en las herramientas de diagnóstico usadas para examinar los donantes de sangre.
La combinación de interferón pegilado más ribavirina es el tratamiento se elección para infección por VHC crónica. Este tratamiento no proporciona respuesta viral sostenida (RVS, por sus siglas en inglés) en la mayoría de los pacientes infectados con el genotipo más prevalente (la y Ib) . Además, los efectos secundarios significativos evitan la conformidad con el régimen en curso y pueden requerir la reducción de la dosis o suspensión en algunos pacientes.
Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollo de agentes anti-virales para uso en el tratamiento o la prevención de infecciones por Flavivirus .
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde cada A es independientemente Ce-1 arilo, heterociclo de 4-12 miembros, C3-10 cicloalquilo o heteroarilo de 5- 12 miembros; B y B' están cada uno independientemente ausente, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2- 6 alquinilo; C y C son cada uno independientemente un heterociclo de 4-7 miembros; s un anillo heterociclico de 5,5 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el anillo de cinco miembros adyacente al anillo ,C; s un anillo heterociclico de 5, 5,6, ó 5,5 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el anillo de cinco miembros adyacente al anillo C; s halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C (0) NRaRb, C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=N0Rc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, NRbC(=0)0Ra, -0C(=0)NRaRb, -0C (=0) Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S (0) o-^P-a, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P (=0) 0Ra0Rb, Ci_6 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, o cualquiera de dos apariciones de Ri se pueden tomar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar a 5-7 cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 5-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; son cada uno independientemente H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3- 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; cada R2 y R2' es independientemente halógeno, Ci_i0 alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, -((¾)?-60?, -0Ra, - C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, Ce-12 arilo, heterociclo de 5-12 miembros, o heteroarilo de 5-12 miembros; R3 y R3' son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, - (CH2) ?-e??, C2-6 alquenilo, o C2_6 alquinilo; R4 y R4' son cada uno independientemente halógeno, NRaRb, -C(0)NRaRb, -(CH2)i-6OH, d-6 alquilo, alquilo halogenado, hidroxilo, e- arilo, o C1-6 alcoxi; en donde dos apariciones de R4 se pueden tomar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un C1-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, un 3-7 cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos apariciones de R4' se pueden tomar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un Ci-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, un 3-7 cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R o un heterociclo de 4-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; X y Y son cada uno independientemente o 1111 enlace en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C ; R5 y R5' son cada uno independientemente H, Ci-ie alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-12 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-12 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C6-i4 arilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, C7-16 aralquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-12 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-18 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-12 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R6 es H, Ci-6 alquilo, o Ci-6 alquilo halogenado; m, y n, son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0, 1 ó 2; s es 0, 1, 2, 3 ó 4; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, NRdC (=NRc)NRaRb, -NRC (=0) ORa, -OC (=0) NRaRb, -OC (=0) Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P (=0) ORaORb; R11 es halógeno, -ORa, -NRaR , -C(=0)ORa, -C (O) NRaRb, - C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, • NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, NRbC(=0)ORa, -OC (=0) NRaRb, -0C(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Raf -S02NRaRb, -NRbS02Ra -NRbS02NRaRb. o -P (=0) 0Ra0Rb, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3- 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; y R12 es halógeno, -0Ra, oxo, -NRaR , =N0-Rc , -C(=0)0Ra, - C (O) NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P (=0) 0Ra0Rb, Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3- 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros. En otro aspecto, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, composición o combinación de la invención.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la invención y uno o más agentes adicionales seleccionados de los inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agente antisentido, inhibidores de NS2/3 proteasa del VHC e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés ) .
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto, composición o combinación de la invención para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un humano .
En aún otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto, composición o combinación de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un humano.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención comprenden aquellos en donde las siguientes modalidades están presentes, ya sea independientemente o en combinación.
De acuerdo con una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IA) : o una sal farmacéuticamente del mismo; en donde D' es seleccionado del grupo que consiste de: cada X y X' es independientemente -N-, -S-, o -CH-; cada Z' es independientemente -N- o -CH-; u es 0 ó 1; y cada v es independientemente 0 ó 1.
El resto de las variables para los compuestos de la fórmula (IA) son como se definió en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I) .
De acuerdo con una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde las variables para los compuestos de la fórmula (II), (IIIA) , o (IIIB) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de las fórmulas (I) y (IA) . acuerdo con una modalidad adicional, los compuestos presente invención se representan por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde las variables para los compuestos de la fórmula (IIIC) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I), (IA) , (II), (IIIA) , o (IIIB).
De acuerdo con una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IV) o (V) : o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde R7 y R7' son cada uno independientemente Ci_8 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11 , bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11 , heteroarilo de 5 - 6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3- 6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo de 4 - 7 miembros-alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R8 y Rg ' son cada uno independientemente -NRaRb, NRdC( =0)NRaRb, -NRbC( =0)Ra, -NRdC ( =NRC) NRaRb, -NRbC ( =0 ) ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5- 12 miembros, heteroaralquilo de 6- 18 miembros, heterociclo de 3 -12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 - 18 miembros; y m y n combinados son 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; y en donde el resto de las variables para los compuestos de la fórmula (IV) o (V) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I), ( IA) , (II), (IIIA), (IIIB), o (IIIC) .
De acuerdo con una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VI) o (VII) : (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde las variables para los compuestos de la fórmula (VI) o (VII) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC) , (IV) , o (V) .
Otras modalidades de los compuestos de la fórmula (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IV), (V), (VI) o (VII). se describen más abajo: De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo, tiofeno, tieno [3, 2-b] tiofeno, piridina, pirimidina, naftilo, benzo [1, 3] dioxol, benzooxazol, o triazol De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo, tiofeno, tieno [3 , 2-b] tiofeno, naftilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxol , o benzooxazol .
De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo, tiofeno, piridina, pirimidina, o triazol.
De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo o tieno [3, 2-b] tiofeno .
De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo o tiofeno .
De acuerdo con una modalidad adicional, A es De acuerdo con una modalidad adicional, A es De acuerdo con una modalidad adicional, A es De acuerdo con una modalidad adicional, A es De acuerdo con una modalidad adicional, A es un enlace. De acuerdo con una modalidad adicional, B y B' son cada uno independientemente C2- 6 alquinilo o C1- 6 alquilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, B y B' son cada uno independientemente - (C=C) - o - (CH2) 2~¦ De acuerdo con una modalidad adicional, B y B' son cada uno - (CH2)2-- De acuerdo con una modalidad adicional, B y B' son cada uno - (C=C)-.
De acuerdo con una modalidad adicional, m o n es 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, m o n es 1.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 1.
De acuerdo con una modalidad adicional, X y Y son cada uno De acuerdo con una mo adicional, X y Y son cada uno en donde el enlace marcado con un asterisco (*) indica la unión al nitrógeno del anillo C o C.
De acuerdo con una modalidad adicional, R4 y R4' son cada uno independientemente H, halógeno, Ci-6 alquilo hidroxilo, fenilo, o C1-4 alcoxi .
De acuerdo con una modalidad adicional, R4 y R4' son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, etilo, t-butoxi-, o hidroxilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R4 y R4' son cada uno H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R4 y R4' son cada uno flúor.
De acuerdo con una modalidad adicional, R4 y R4' son cada uno metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son cada uno H.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ri es H, halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=O)0H, -NRbC(=0)Ra, -hidroxilo, nitro, ciano, -S(O)0-3Ra, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, o Ci_6 alquilo halogenado.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ri es halógeno, C1-3 alquilo, hidroxilo, ciano, o C1-3 alcoxi.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ri es cloro, flúor, metilo, hidroxilo, ciano, o metoxi .
De acuerdo con una modalidad adicional, Ri es metilo De acuerdo con una modalidad adicional, Ri es H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno independientemente H, halógeno, C1-6 alquilo - (CH2) 1-3OH, -0Ra, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, C6-i2 arilo, o heteroarilo de 5-12 miembros, en donde Ra~ d son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C6_i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno independientemente H, halógeno, Ci-ß alquilo - (CH2) 1-3QH, -0Ra, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C (=0) OH, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, Ce-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno yodo .
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno H .
De acuerdo con una modalidad adicional, R6 es H o C1-3 alquilo .
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente Ci-ß alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por RL0, C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, C7-s aralquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-8 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente Ci-e alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por Ru, heterociclo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente Cis alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , o C2-6 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente C1-12 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexil (CH2) -, el que en cada caso es no sustituido o sustituido una o más veces por R10.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexil (CH2 )- .
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente isopropilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente isopropilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por -OCH3.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno isopropilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno H o tere-butilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por Ru.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno independientemente bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC (=0 ) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) ORa, -OC (=0) NRaRb, -0C(=0)Ra, 0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, S02NRaRb, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra -Rd son cada uno independientemente H, Ci_12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRaRb, - NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) 0Ra, o -NRbS02Ra, en donde Ra ^ Rb í y d son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRaRb o -NRdC (=0) NRaRb, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es NRdC (=0) NRaRb, en donde Ra,Rb, son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7_1S aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halóqeno, -0Ra, oxo, -C(=0)0Ra, -C (0) NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -0C(=0)NRaRb, -0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, ciano, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-i 6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, -0Ra, ???, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -0C (=0) NRaRb, hidroxilo, o ciano, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, Ci_6 alcoxi, hidroxilo, o NH2.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, hidroxilo, o H2 .
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno. De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0)0Ra, -C (O) NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, NRdC(=NRc)NRaRb, -NRC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, -0C(=0)Ra, 0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra> S02NRaRb, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7_16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde a-Rd son cada uno independientemente H, Cx-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0) ORa , -C (0) NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0) Ra , -NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, 0C(=O)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, Ci_ 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7_8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra, Rb, y Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, -0Ra, -NRaR, -C(0)NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, hidroxilo, ciano, d-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra, Rb, y Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo- alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, -0Ra, -NRaRb, hidroxilo, ciano, o Ci-6 alquilo en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, hidroxilo, ciano, o NH2.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno. De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=N0Rc)Ra, -C(=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) ORa, -0C (=0) NRaRb, -0C(=0)Ra, 0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra/ S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6_i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R es halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, 0C(=O)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, Ci_ 6 alquilo, C2-s alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra, Rb, y Rd son cada uno independientemente H, Ci-12 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, -C(0) NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) ORa, -0C ( =0) NRaR , hidroxilo, ciano, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra, Rb, y Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, Ce-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, hidroxilo, ciano, o Ci_6 alquilo en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ra y Rc son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros y Rb, y Rd son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ra y Rc son cada uno independientemente H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros y Rb, y d son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ra-Rd son cada uno independientemente H o Ci_3 alquilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R8 y Rg' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, o -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, Rg y Re' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente -NRaRb o -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, Rs y s' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente -NRbC (=0) ORa, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros .
De acuerdo con una modalidad adicional, R8 y Rs' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente -NRbC (=0) ORa, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, fenilo, tetrahidrofurano, o bencilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R8 y R8' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra es Ci_6 alquilo y Rb es H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, Re y R8' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra es Ci_6 alquilo y Rb es H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R8 y Rs' en la fórmula (IV) , (V) , (VI) , o (VI) son cada uno independientemente -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra es metilo y Rb es H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente Ci-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, 6-7 miembros heteroaralquilo, heterociclo de 3-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-7 miembros; De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente fenilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente Ci-6 alquilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropil, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo .
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV), (V), (VI), o (VI) son cada uno isopropilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, cuando la valencia lo permita en B, B' , Ra-Rd, Rir R2, R2' , R3, R3' , R4, R4' , R10, R11 y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, o heterociclo-alquilo es independientemente no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, -ORa' -NRa- b' C(=0)ORa' , -C (O) Ra/ Rb' , -C(=0) OH, hidroxilo, nitro, azido, o ciano, en donde Ra<-Rd< son cada uno independientemente H, Ci_i2 alquilo .
De acuerdo con una modalidad adicional, cuando la valencia lo permita en B, B' , Ra- dr Ri> 2, R2 ' / R3, R3' , R , R4' , R10, R11 y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, o heterociclo-alquilo es independientemente no sustituido o sustituido una vez por halógeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, cuando la valencia lo permita en B, B' , Ra-Rc if ¾? R2' 3, 3' R<ir R4' , R10, R11 y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, o heterociclo-alquilo es independientemente no sustituido o sustituido una vez por fluoro.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos se seleccionan de los compuestos como se definen en las fórmulas (I), (IA), (II), (HIA), (IIIB), (IIIC), (IV), (V), (VI) o (VII) en donde: A es C6-14 arilo, heteroarilo de 5-12 miembros, o un enlace; B y B' son cada uno independientemente - (C=C) - o -(CH2) 2_; Ri es H, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0) ORa, -C(0)NRaRb, C(=0)0H, -NRbC(=0) Ra, hidroxilo, nitro, ciano, -S(O)0-3Ra, - C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, o Ci_6 alquilo halogenado; R2 y R2' son cada uno independientemente H, metilo, o yodo; m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; p es 0 , 1 ó 2 ; R3 y R3' son H; R4 y R ' son cada uno independientemente H, halógeno, C1-6 alquilo hidroxilo, fenilo, o C1-4 alcoxi; X y Y son R5 y R5' son cada uno independientemente C1-12 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10. De acuerdo con la presente invención, los compuestos se seleccionan de los compuestos como se define en las fórmulas en donde: A es Ce-1 arilo, heteroarilo de 5-12 miembros, o un enlace; B y B' son cada uno independientemente -(C=C)- o -(CH2)2-; Ri es H o metilo; R2 y R2' son cada uno independientemente H, metilo o yodo; m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R3 y R3' son H; R4 y R4' son cada uno independientemente H, halógeno, Ci_6 alquilo hidroxilo, fenilo, o C1-4 alcoxi; X y Y son R5 y R5' son cada uno independientemente C1-12 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10. De acuerdo con la presente invención, los compuestos se seleccionan de los compuestos como se definen en las fórmulas (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IV), (V), (VI) o (VII) en donde: A es fenilo, tiofeno, tieno [3, 2-b] tiofeno, piridina, pirimidina, naftilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxol , benzooxazol, o triazol ; B y B' son cada uno independientemente -(C=C)- o -(CH2)2~; Ri es H o metilo; R2 y R2' son cada uno independientemente H, metilo o yodo; m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 6 2; R3 y R3' son H; R4 y R4' son cada uno independientemente H, halógeno, Ci-6 alquilo hidroxilo, fenilo, o Ci_4 alcoxi; X y Y son R5 y R5' son cada uno independientemente C1-12 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10. De acuerdo con la presente invención, los compuestos se seleccionan de los compuestos como se definen en las fórmulas (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IV), (V), (VI) o (VII) en donde: A es fenilo, tiofeno, tieno [ 3 , 2-b] tiofeno, naftilo, benzo [1, 3] dioxol, o benzooxazol; B y B' son cada uno independientemente -(C=C)- o -(CH2)2-; Ri es H, halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, - C(=0)OH, -NRbC(=0)Ra, hidroxilo, nitro, ciano, -S(O)0-3Ra, - Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo, o Ci-6 alquilo halogenado; R2 y R2' son cada uno independientemente H, metilo o yodo; m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R3 y R3' son H; R4 y R4' son cada uno independientemente H, halógeno, Ci-6 alquilo hidroxilo, fenilo, o Ci-4 alcoxi; X y Y son cada uno y R5' son cada uno independientemente Ci_i2 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10; y R7' son cada uno independientemente Ci_8 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2_ g alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , o heterociclo de 4-7 miembros-alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; y R8 y R ' son cada uno independientemente -NRaRb, NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, - NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Ce-i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros. En algunas modalidades, los compuestos de esta invención se representan en las Tablas 1A, IB, 3, o 4. En algunas modalidades, las variables usadas en la presente descripción son como se definen en las modalidades especificas como se muestran en las Tablas 1A, IB, 3, o 4.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención Ri es halógeno, -0Ra, -NRaR , -C(=0)0Ra, -C (0) NRaR , -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=N0Rc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaR , -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, 0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P (=0) 0Ra0Rb, Ci-6 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10; En una modalidad en los compuestos de la presente invención, herein cuando la valencia lo permita en B, B' , Ra-Rd/ Ri, R2 R3, R3' , R f 4', R10, R11 y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, o heterociclo-alquilo es independientemente no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, -0Ra' , oxo, -NRa<R », =NO-Rc< , C(=0)ORa- , -C(0)NRa,Rb-, -C(=0)OH, -C(=0)Ra<, -C (=NORc- ) Ra- , -C (=NRC' ) NRaíRb' , -NRd-C(=0)NRaíRb-, -NRb-C (=0) Ra- , NRd-C(=NRc-)NRa-Rb-, -NRbO (=0) 0Ra> , -0C (=0) NRa» Rb' , -0C(=0)Ra-, -0C(=0)0Ra', hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S (O)0-3Ra'f S02 Ra'Rb', -NRb-S02Ra'; en donde Ra'-Rd- son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo .
En una modalidad en los compuestos de la presente invención, cuando D' es un anillo de 5 miembros, R2 es halógeno, C1-10 alquilo, C1-6 alquilo halogenado, - (CH2)i-60H, -NRbC(=0)Ra, C6-12 arilo, o heteroarilo de 5-12 miembros. Particularmente R2' es metilo, trifluorometilo, yodo, CH20H, o NHC(0)CH3.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 0, 1 ó 2.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 0 ó 1.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 0.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 2.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R4 y R4' son H.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención Ri es halógeno, C1-3 alquilo, hidroxilo, ciano, o C1-3 alcoxi.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención Ri es cloro, flúor, metilo, hidroxilo, ciano, o metoxi.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención n Ri es H.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde R10 es halógeno, -ORa, oxo, -C (=O)0Ra, -C (O) NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0) Ra, -0C(=0) NRaRb, -OC(=0) Ra, -OC(=0) ORa, hidroxilo, ciano, en donde Ra_¾ son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R11 es halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0) ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0) OH, -C(=0)Ra, -C (=NORc)Ra, — C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0) Ra, -NRdC (=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, -0C(=0) Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbSQ2Ra, o -NRbS02NRaRb, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C (0) NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC ( =0) 0Ra, -0C(=0)NRaRb, -0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-a aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra,Rt>, y R<a son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R11 es halógeno, -ORa, -NRaR , -C (O) NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) ORa, 0C(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7_8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra, Rbr y Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, hidroxilo, ciano, Ci-6 alquilo en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaR , =NO-Rc , C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0) OH , -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC(=0)0Ra, -OC (=0) NRaRb, -OC(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, NRbS02NRaRb, Cx-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra- Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R12 es halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, -C(=0)ORa, C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)0Ra, -0C (=0) NRaRb, -0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra/Rt>, y Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C6-12 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros .
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R12 es halóqeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, -C(0)NRaRb, C(=0)0H, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) 0Ra, -0C(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros en donde Ra Rb r y Rd son cada uno independientemente H, Ci_ i2 alquilo, C2 - 12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, hidroxilo, ciano, C1-6 alquilo en donde Ra-¾ son cada uno independientemente H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención en donde cuando la valencia lo permita en B, ?' , Ra-Rd, Ri, R2 , R2 ' , R3, R3' , R4, R4' , R10, R11 y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, o heterociclo-alquilo es independientemente no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, -0Ra< -NRa-Rb-, C(=0)0Ra-, C(0)NRa<Rb', -C(=0)OH, hidroxilo, nitro, azido, ciano; en donde Ra'-Rd' son cada uno independientemente H, C 1-12 alquilo.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención en donde cuando la valencia lo permita en B, B' ( Ra-Rd, Ri, R2 , R2 ' , 3, 3' , R4, , R10, Rn y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, o heterociclo- alquilo es independientemente no sustituido o sustituido una vez por halógeno.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención en donde cuando la valencia lo permita en B, B' ( Ra- Rd, Ri, R2, 2' , 3 R3' , R4, R ', R10, Rn y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, o heterociclo- alquilo es independientemente no sustituido o sustituido una vez por fluoro.
De acuerdo con una primera modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula ( IV) : s seleccionado del grupo que consiste de: y R7' son cada uno independientemente Ci-8 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por Rn, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , o heterociclo de 4-7 miembros-alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; Rs y Re' son cada uno independientemente -NRaR , NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; y m y n combinados son 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y en donde el resto de las variables para los compuestos de la fórmula (IV) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I) , (IA), (II), (IIIA), (IIIB), o (IIIC) .
De acuerdo con una segunda modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) se representan por la fórmula (V) : o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; y en donde las variables- para los compuestos de la fórmula (V) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I) , (IA), (II), (IIIA) , (IIIB), (IIIC), o (IV) .
De acuerdo con una tercera modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (IV) o (V), De acuerdo con una cuarta modalidad de los compuestos fórmula (IV) o (V), De acuerdo con una quinta modalidad de los compuestos de la fórmula (IV) o (V) , Preferentemente para las primera, segunda, tercera, cuarta y quinta modalidades preferidas, R4 y R4' son metilo. Con mayor preferencia, R4 y R < son metilo y m y n son 1.
De acuerdo con una sexta modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (IV) o (V), D' es: alternativamente, el resto de las variables son como se definen en la primera a la quinta modalidades preferidas.
De acuerdo con una séptima modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (IV) o (V), D' es: alternativamente, el resto de las variables son como se definen en la primera a la quinta modalidades preferidas.
De acuerdo con una octava modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) o (V) se representan por la fórmula (VI) : o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; y en donde R7 y R7' son cada uno independientemente Ci-8 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-e alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 4-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R8 y Re' son cada uno independientemente -NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, NRbC(=0)ORa, -NRS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, e-12 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; y m y n combinados son 0, 1, 2, 3 ó 4; y en donde el resto de las variables para los compuestos de la fórmula (VI) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I), (IA) , (II), (IIIA) , (IIIB) , (IIIC) , (IV) , o (V) .
De acuerdo con una novena modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (IV) o (V) se representan por la fórmula (VII) : o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; y en donde las variables para los compuestos de la fórmula (VII) son como se definen en la presente descripción para los compuestos de la fórmula (I), (IA), (II), (IIIA) , (IIIB) , (IIIC) , (IV) , (V) , o (VI) .
De acuerdo con una décima modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la novena modalidad preferida, R4 y R4' son metilo. Alternativamente, R4 y R4' son metilo y m y n son 1.
De acuerdo con una oncena modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la décima modalidades preferidas, es seleccionado del grupo que consiste de: (Rl)p (Rl)p (Rl)p (Ri)P. (Rl)p (Rl)p De acuerdo con una duodécima modalidad preferida, para compuesto de la invención como se describe en la primera a oncena modalidades preferidas, seleccionado del grupo que consiste de: De acuerdo con una decimotercera modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la duodécima modalidad preferida D' es seleccionado del grupo que consiste de: De acuerdo con una decimocuarta modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la decimotercera modalidades preferidas, Ri es halógeno, Ci_4 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, hidroxilo, ciano, o Ci-3 alcoxi.
De acuerdo con una decimoquinta modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la decimocuarta modalidades preferidas, Ri es cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2OH, difluorometilo, trifluorometilo, -C(=0)ORa, hidroxilo, ciano, o metoxi.
De acuerdo con una decimosexta modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la decimoquinta modalidades preferidas, R2 y R2' es flúor, metilo, trifluorometilo, yodo, CH2OH, o NHC(0)CH3.
De acuerdo con una decimoséptima modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la decimosexta modalidades preferidas, s es 0.
De acuerdo con una decimoctava modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la decimoséptima modalidades preferidas, R3' es H o metilo.
De acuerdo con una decimonovena modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la decimoctava modalidades preferidas, R y R4' son c'ada uno independientemente halógeno, metilo, etilo, isopropilo, di-fluorometilo, di-fluoroetilo, trifluorometilo, tri-fluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, t-butoxi-, o hidroxilo; o dos grupos R junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo fusionado, espiro ciclopropilo dos grupos R ' junto con los átomos a los cuales est formanciclopropilo fusionado, espiro ciclopropilo o De acuerdo con una vigésima modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la decimonovena modalidades preferidas, Rs y Re' son cada uno independientemente -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci_6 alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros.
De acuerdo con una vigésimo primera modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésima modalidades preferidas, R8 y Rs' en la fórmulas (IV), son cada uno independientemente -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci_6 alquilo, fenilo, tetrahidrofurano, o bencilo.
De acuerdo con una vigésimo segunda modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo primera modalidad preferida, R7 y R7' son cada uno independientemente fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11.
De acuerdo con a vigésimo tercera modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo segunda modalidades preferidas, R7 y R7' son cada uno independientemente, Ci_6 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10.
De acuerdo con una vigésimo cuarta modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo tercera modalidades preferidas, R7 y R7' son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxiisopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropil, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
De acuerdo con una vigésimo quinta modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo cuarta modalidades preferidas, R7 y R8 o R7' y R8' junto con el carbono a los cuales están unidos son cada uno independientemente: De acuerdo con una vigésimo sexta modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo quinta modalidades preferidas, R7 y R8 o R7< y Ra- junto con el carbono a los cuales están unidos son cada uno: De acuerdo con una vigésimo séptima modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo sexta modalidad preferida, R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb .
De acuerdo con una vigésimo octava modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo séptima modalidad preferida, R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) ORa, o -NRbS02Ra.
De acuerdo con una vigésimo novena modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo octava modalidades preferidas, Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros.
De acuerdo con una trigésima modalidad preferida, para el compuesto de la invención como se describe en la primera a la vigésimo novena modalidad preferida, Ra-Rd son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (VIII) : (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otra modalidad de la invención es un compuesto fórmula (IX) : (X) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
El uso de un compuesto de la presente invención para tratar una infección por el virus de la hepatitis C en un humano. El uso de un compuesto de la presente invención que además comprende administrar al menos un agente adicional. El uso de un compuesto de la presente invención en donde el al menos un agente adicional se selecciona de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores , agentes antisentido, inhibidores de NS2/3 proteasa del VHC e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) .
El uso de un compuesto de la presente invención, en donde el al menos un agente adicional se selecciona de ribavirina e interferón-a.
El uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento.
Una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .
El uso de un compuesto de la presente invención para tratar una infección por el virus de la hepatitis C en un humano. El uso de un compuesto de la presente invención que además comprende administrar al menos un agente adicional. El uso de un compuesto de la presente invención en donde el al menos un agente adicional se selecciona de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores , agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapeút icas , agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de NS2/3 proteasa del VHC e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) . El uso de un compuesto de la presente invención en donde el al menos un agente adicional se selecciona de ribavirina e ínter ferón- .
El uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento.
Una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .
De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos de la invención se seleccionan de las Tablas 1A o una sal farmacéuticamente aceptable de estos .
Tabla 1A, ?? ?? ?? ?? 25 ?? ?? ?? ?? ?? Tabla IB, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención es uno o más de los compuestos de la Tabla 1A o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una modalidad, la presente invención es uno o más de los compuestos de la Tabla IB o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente ,y que comprende además administrar al menos un agente adicional seleccionado de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores , agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) .
En otra modalidad, se proporciona una combinación que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y uno o más agentes adicionales.
En otra modalidad, se proporciona una combinación que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inraunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agente- antisentido, inhibidores de NS2/3 proteasa del VHC e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) .
En una modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran secuencialmente .
En otra modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran simultáneamente.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para usar en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador farmacéuticamente aceptable comprenden por lo tanto un aspecto adicional de la invención.
Los agentes adicionales para las composiciones y combinaciones incluyen, por ejemplo, ribavirina, amantadina, merimepodib, Levovirina, Viramidina, y maxamina.
El término "inhibidor de la serina proteasa viral" como se usa en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de la serina proteasa viral incluyendo la serina proteasa del VHC en un mamífero. Los inhibidores de VHC serina proteasa incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en O 99/07733 (Boehringer Ingelheim) , O 99/07734 (Boehringer Ingelheim) , WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim), WO 00/59929 (Boehringer Ingelheim), WO 02/060926 (BMS) , WO 2006039488 (Vértex), WO 2005077969 (Vértex), WO 2005035525 (Vértex), WO 2005028502 (Vértex) WO 2005007681 (Vértex), WO 2004092162 (Vértex), WO 2004092161 (Vértex), WO 2003035060 (Vértex), de WO 03/087092 (Vértex), WO 02/18369 (Vértex), o W098/17679 (Vértex) .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente, y que comprende además uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores , agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agente antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) .
En otra modalidad, se proporciona una terapia de combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agente antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (-SJffi-R, por sus siglas en inglés) .
Los agentes adicionales para las composiciones y combinaciones incluyen, por ejemplo, ribavirina, amantadina, merimepodib, Levovirina, Viramidina, y maxamina.
En una modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran secuencialmente .
En otra modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran simultáneamente. Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para usar en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador farmacéuticamente aceptable comprenden por lo tanto un aspecto adicional de la invención.
El término "inhibidor de la serina proteasa viral" como se usa en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de la serina proteasa viral incluyendo la serina proteasa del VHC en un mamífero. Los inhibidores de VHC serina proteasa incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 99/07733 (Boehringer Ingelheim) , WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim) , WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim), WO 00/59929 (Boehringer Ingelheim), WO 02/060926 (BMS) , WO 2006039488 (Vértex), WO 2005077969 (Vértex), WO 2005035525 (Vértex), WO 2005028502 (Vértex) WO 2005007681 (Vértex), WO 2004092162 (Vértex), WO 2004092161 (Vértex), WO 2003035060 (Vértex), de WO 03/087092 (Vértex), WO 02/18369 (Vértex), o W098/17679 (Vértex) .
Los ejemplos específicos de los inhibidores de la serina proteasa viral incluyen Telaprevir (VX-950, Vértex) , VX-500 (Vértex), TMC435350 (Tibotec/Medivir), MK-7009 (Merck), ITMN-191 (R7227, InterMune/Roche) y Boceprevir (SCH503034, Schering) .
El término "inhibidores de la polimerasa viral" como se usa en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de una polimerasa viral que incluye una polimerasa del VHC en un mamífero. Los inhibidores de polimerasa del VHC incluyen no nucleósidos, por ejemplo, los compuestos descritos en: WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim), WO 03/026587 (Bristol Myers Squibb); WO 02/100846 Al, WO 02/100851 A2, WO 01/85172 Al(GSK), WO 02/098424 Al (GSK) , WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246 Al (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 03/000254 (Japan Tobacco) y EP 1 256 628 A2 (Agouron) .
Además otros inhibidores de la polimerasa del VHC incluyen además análogos de nucleósidos , por ejemplo, los compuestos descritos en: WO 01/90121 A2 (Idenix), O 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), y WO 02/057287 A2 (Merck/Isis) y WO 02/057425 A2 (Merck/Isis ) .
Los ejemplos específicos de inhibidores de una polimerasa del VHC, incluyen VCH-759 (ViroChem Pharma) , VCH-916 (ViroChem Pharma), VCH-222 (ViroChem Pharma), R1626 (Roche), R7128 (Roche/Pharmasset) , PF-868554 (Pfizer), MK-0608 (Merck/Isis), MK-3281 (Merck), A-837093 (Abbott), GS 9190 (Gilead) , ana598 (Anadys), HCV-796 (Viropharma) y GSK625433 (GlaxoSmithKline) , R1479 (Roche), MK-0608 (Merck), R1656, (Roche-Pharmasset) y Valopicitabine (Idenix) . Los ejemplos específicos de inhibidores de una polimerasa del VHC, incluyen JTK-002/003 y JTK- 109 (Japan Tobacco), HCV-796 (Viropharma), GS-9190 (Gilead) , y PF-868,554 (Pfizer).
El término "inhibidores de la helicasa viral" como se usa en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de una helicasa viral que incluye una helicasa de Flaviviridae en un mamífero.
"Agente inmunomodulador" como se usa en la presente significa aquellos agentes que son efectivos para mejorar o potenciar la respuesta del sistema inmune en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen, por ejemplo, interferones de clase I (tales como a-, ß-, d- y O- interferones, s- interferones, interferones de consenso y asialo-interferones ) , interferones de clase II (tales como ?-interferones) e interferones pegilados.
Los ejemplos específicos de agente inmunomodulador como se usa en la presente incluyen IL-29 (PEG-Interferon Lambda, ZymoGenetics ) , Belerofon (Nautilus Biotech) inyectable u oral, interferón alfa oral (Amarillo Biosciences) , BLX-883 (Locteron, Biolex Therapeutics/Octoplus), omega interferón (Intarcia Therapeutics) , multiferon (Viragen) , Albuferon (Human Genome Sciences), interferón de consenso (Infergen, Three Rivers Pharmaceuticals) , Medusa interferón (Flamel Technologies), NOV-205 (Nóvelos Therapeutics), Oglufanide disódico (Implicit Bioscience) , SCV-07 (SciClone) , Zadaxin® (timalfasina, SciClone/Sigma-Tau) , AB68 (XTL bio) y Civacir (NABI ) .
El término "inhibidores de la polimerasa viral" como se usa en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de una polimerasa viral que incluye una polimerasa del VHC en un mamífero. Los inhibidores de polimerasa del VHC incluyen no nucleósidos, por ejemplo, los compuestos descritos en: WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim) , WO 03/026587 (Bristol Myers Squibb); WO 02/100846 Al , WO 02/100851 A2, WO 01 /85172 AI (GSK) , WO 02/098424 Al (GSK) , WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246 Al (Merck), WO 01 /47883 (Japan Tobacco), WO 03/000254 (Japan Tobacco) y EP 1 256 628 A2 (Agouron) .
Además otros inhibidores de polimerasa del VHC incluyen además análogos de nucleósidos, por ejemplo, los compuestos descritos en: WO 01 /90121 A2 (Idenix)', WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), y WO 02/057287 A2 (Merck/ Isis) y WO 02/057425 A2 ( erck/lsis ) .
Los ejemplos específicos de inhibidores nucleósidos de una polimerasa del VHC, incluyen R1626/R1479 (Roche) , R7128 (Roche), MK-0608 (Merck), R1656, (Roche-Pharmasset ) y Valopicitabine (Idenix) . Los ejemplos específicos de inhibidores de una polimerasa del VHC, incluyen · JTK-002/003 y JTK- 109 (Japan Tobacco), HCV-796 (Viropharma) , GS-9190 (Gilead) , PF-868,554 (Pfizer).
El término "inhibidores de la helicasa viral" como se usa en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de una helicasa viral que incluye una helicasa de Flaviviridae en un mamífero.
"Agente inmunomodulador" como se usa en la presente significa aquellos agentes que son efectivos para mejorar o potenciar la respuesta del sistema inmune en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen, por ejemplo, interferones de clase I (tales como alfa-, beta-, delta- y omega-interferones , x-interferones , interferones de consenso y asialo-interferones ) , interferones de clase II (tales como gamma-interferones) e interferones pegilados.
Los agentes inmunomoduladores ilustrativos, incluyen, pero sin limitarse a: talidomida, IL-2, hematopoyetinas , inhibidores de IMPDH, por ejemplo Merimepodib (Vértex Pharmaceuticals Inc.), interferón, que incluye interferón natural (tales como OMNIFERON, Viragen y SUMIFERON, Sumitomo, una combinación de interferones naturales) , interferón natural alfa (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.); interferón alfa ni de células linfoblastoides (WELLFERON, Glaxo Wellcome) , interferón alfa oral, Peg-interferón, Peg-interferón alfa 2a (PEGASYS, Roche), interferón alfa 2a recombinante (ROFERON, Roche) , interferón alfa 2b inhalado (AERX, Aradigm) , Peg-interferón alfa 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering) , interferón alfa 2b recombinante (INTRON A, Schering), interferón alfa 2b pegilado (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), interferón beta-la (REBIF, Serono, Inc. y Pfizer) , interferón de concenso alfa (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical) , interferón gamma-lb (ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), interferón alfa no pegilado, alfa interferón, y sus análogos, y timosina sintética alfa 1 (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.).
El término "interferón clase I" como se usa en la presente significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos al receptor tipo 1. Este incluye los interferones clase I producidos de manera natural y sintética. Los ejemplos de interferones clase I incluyen a-, ß-, d- y O- interferones , s-interferones , interferones de consenso y asialo-interferones . El término "interferón clase II" como se usa en la presente significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos al receptor tipo II. Los ejemplos de interferones de clase II incluyen ?-interferones .
Los agentes antisentido incluyen, por ejemplo, ISIS-14803.
Los ejemplos específicos de inhibidores de VHC NS3 proteasa incluyen BILN-2061 (Boehringer Ingelheim) SCH-6 y SCH-503034/Boceprevir (Schering-Plough) , VX-950/telaprevir ( Vértex) y ITMN-B (InterMune) , GS9132 (Gilead) , TMC-435350 (Tibotec/Medivir) , ITMN-191 (InterMune), MK-7009 (Merck) .
Los inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) incluyen ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals ) y los compuestos descritos en WO 2006019831 (PTC therapeutics) .
En una modalidad, el agente adicional es interferón a, ribavirina, cardo mariano, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteína o ciclosporina.
En una modalidad, el agente adicional es interferón , o ribavirina, cardo mariano, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteína o ciclosporina.
En una modalidad, el agente adicional es interferon a 1A, interferon a IB, interferon a 2A, o interferon a 2B.
El interferon está disponible en formas pegilada y no pegilada. Los interferones pegilados incluyen PEGASYStm y Peg-introntm.
La dosis recomendada de monoterapia con PEGASYSTM para la hepatitis C crónica es 180 mg (frasco de 1.0 mi o jeringa pre-cargada de 0.5 mi) una vez a la semana por 48 semanas por administración subcutánea en el abdomen o muslo.
La dosis recomendada de PEGASYSTM cuando se usa en combinación con ribavirina para la hepatitis C crónica es 180 mg (frasco de 1.0 mi o jeringa pre-cargada de 0.5 mi) una vez a la semana.
La dosis recomendada del régimen con PEG-lntronTM es 1.0 mg/kg/semana por vía subcutánea por un año. La dosis debe administrarse en el mismo día de la semana.
Cuando se administra en combinación con ribavirina, la dosis recomendada de PEG- lntron es 1.5 microgramos/ kg/ semana .
La ribavirina típicamente se administra oralmente, y las formas de tableta de ribavirina se encuentran comercialmente disponibles actualmente. La dosis diaria estándar general de tabletas de ribavirina (por ejemplo, tabletas de aproximadamente 200 mg) es aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg. Por ejemplo, las tabletas de ribavirina se administran a aproximadamente 1000 mg para sujetos que pesan menos de 75 kg, o a aproximadamente 1200 mg para sujetos que pesan más de o igual a 75 kg. Sin embargo, nada en la presente descripción limita los métodos o combinaciones de esta invención a ninguna forma o régimen de dosificación especifico. Típicamente, la ribavirina puede dosificarse de acuerdo con los regímenes de dosificación descritos en sus etiquetas del producto comercial.
En una modalidad? el agente adicional es interferón a 1A, interferón IB, interferón a 2A (Roferon) , PEG-interferón 2A (Pegasys) , interferón a 2B (Intron A) o PEG-interferón a 2B (Peg-Intron) .
En una modalidad, el agente adicional es interferón a estándar o pegilado (Roferon, Pegasys, Intron A, Peg-Intron) en combinación con ribavirina.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente, uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la polimerasa del VHC no nucleósidos (por ejemplo, HCV-796) , inhibidores de la polimerasa del VHC nucleósidos (por ejemplo, R7128, R1626/R1479) , inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (por ejemplo, VX-950/telaprevir y ITMN-191), interferón y ribavirina, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para usar en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador farmacéuticamente aceptable comprenden por lo tanto un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales para usar en el método de la presente invención o combinaciones de la presente invención se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas .
En una modalidad adicional, la composición o combinación de acuerdo con la invención comprende además al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente; uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la polimerasa del VHC no nucleósidos (por ejemplo, HCV-796) , inhibidores de la polimerasa del VHC nucleósidos (por ejemplo, R7128, R1626/R1479) , e inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (por ejemplo, VX-950/telaprevir y ITMN-191) ; y interferón y/o ribavirina.
En una modalidad, el agente adicional es interferón a 1A, interferón a IB, interferón a 2A, o interferón a 2B, y opcionalmente ribavirina.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por el VHC en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente eficaz combinada de al menos .un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente, y uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la polimerasa del VHC no nucleósidos (por ejemplo, HCV-796) , inhibidores de la polimerasa del VHC nucleósidos (por ejemplo, R7128, R1626/R1479) , inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (por ejemplo, VX-950/telaprevir y ITMN-191), interferón y ribavirina.
En una modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran secuencialmente .
En otra modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran simultáneamente.
En una modalidad, se proporciona un método para inhibir o reducir la actividad de VHC viral polimerasa en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente eficaz combinada de al menos un compuesto de la invención, y uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la polimerasa del VHC no nucleósidos (por ejemplo, HCV-796) e inhibidores de la polimerasa del VHC nucleósidos (por ejemplo, R7128, R1626/R1479) , interferón y ribavirina.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de al menos un compuesto de la invención, en combinación con el uso de uno o más agentes adicionales seleccionados de inhibidores de la polimerasa del VHC no nucleósidos (por ejemplo, HCV-796) , inhibidores de la polimerasa del VHC nucleósidos (por ejemplo, R7128, R1626/R1479) , inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (por ejemplo, VX-950/telaprevir y ITMN-191), interferón y ribavirina, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por el VHC en un huésped.
Cuando los compuestos de la invención descrita en la presente se usan en combinación con al menos un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis de cada compuesto puede ser la misma o diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis adecuadas serán fácilmente apreciadas por aquellos con experiencia en la materia .
La relación de la cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente administrado en relación con la cantidad del agente adicional (inhibidores de la polimerasa del VHC no nucleósidos (por ejemplo, HCV-796), inhibidores de la polimerasa del VHC nucleósidos (por ejemplo, R7128, R1626/R1479) , inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (por ejemplo, VX-950/telaprevir y ITMN-191) , interferón o ribavirina) variarán dependiendo de la selección del compuesto y agente adicional.
En una modalidad, el agente adicional se selecciona de A-831 (AZD0530, Arrow Therapeutics adquirida por AstraZeneca) , agonista de TLR9 : IMO-2125 (Idera Pharmaceuticals ) , PYN17 (Phynova) , Vavituximab (Tarvacin, Peregrine), DEBIO-025 (DEBIO), NIM-811 (Novartis), SCY635 (Scynexis), PF-03491390 (IDN-6556, Pfizer), Suvus (antes BIVN-401, Virostat, Bioenvision) , MX-3253 (Celgosivir, Migenix) , Viramidine (Taribavirina, Valeant Pharmaceuticals) , Hepaconda (Giaconda) , TT033 (Benitec/Tacere Bio/Pfizer) , SIRNA-034 (Sirna Therapeutics adquirida por Merck) y EHC-18 (Enzo Biochem) , ACH-1095 (Achillion/Gilead) , JKB-022 (Jenkin) , CTS-1027 (Conatus), MitoQ (mitoquinone, Antipodean Pharmaceuticals), Alinia (nitazoxanide, Romark Laboratories) y Bavituximab (Peregrine Pharm) .
En una modalidad, el agente adicional es una vacuna terapéutica seleccionada de CSL123 (Chiron/CSL) , IC41 (Intercell Novartis), GI 5005 (Globeimmune) , TG4040 (Transgene) , Chronvac C (Tripep/Inovio) , GNI-103 (GENimmune) , HCV/ F59 (Chiron/Novartis), PeviPRO™ (Pevion biotect) .
La dosis recomendada para la monoterapia con PEGASYStm para la hepatitis C crónica es 180 mg (frasco de 1.0 mi o jeringa pre-cargada de) una vez a la semana por 48 semanas por administración subcutánea en el abdomen o muslo.
En una modalidad, el inhibidor de la serina proteasa viral es un inhibidor de la serina proteasa de flaviviridae.
En una modalidad, inhibidor de polimerasa viral es un inhibidor de polimerasa de flaviviridae.
En una modalidad, el inhibidor de la viral es un inhibidor de la helicasa de flaviviridae.
En modalidades adicionales: el inhibidor de la serina proteasa viral es inhibidor de la serina proteasa del VHC; el inhibidor de la polimerasa viral es el inhibidor de la polimerasa del VHC; el inhibidor de la helicasa viral es el inhibidor de la helicasa del VHC.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II), (III), o (IV).
En una modalidad, la infección viral es seleccionada de infecciones por Flavivirus .
En una modalidad, la infección por Flavivirus es el virus de la Hepatitis C (VHC, por sus siglas en inglés), virus de diarrea viral bovina (VDVB, por sus siglas en inglés) , virus del cólera porcino, virus de la fiebre del dengue, virus de la encefalitis japonesa o virus de la fiebre amarilla .
En una modalidad, la infección viral por Flaviviridae es la infección del virus de la hepatitis C (VHC, por sus siglas en inglés) .
En una modalidad, el huésped es humano.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente, y que comprende además administrar al menos un agente adicional.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente, y que comprende además administrar al menos un agente adicional seleccionado de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) .
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para usar en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador farmacéuticamente aceptable comprenden por lo tanto un aspecto adicional de la invención .
Los componentes individuales para usar en el método de la presente invención o combinaciones de la presente invención se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas .
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y que comprende además al menos un agente adicional seleccionado de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente para la fabricación de un medicamento.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped .
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y que comprende además al menos un agente i adicional seleccionado de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores , agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores , agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma (SIER, por sus siglas en inglés) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección por un virus VHC, que comprende contactar una muestra biológica o administrar a un paciente que lo necesita un compuesto descrito en la presente en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la infección .
En una modalidad del método, el VHC es del genotipo 1. En otra modalidad, el VHC es del genotipo la, genotipo Ib, o una combinación de estos.
A menos que se declare de cualquier otra forma, las estructuras representadas en la presente descripción incluyen además todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas , y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquimicos simples asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. El isómero o enantiómero óptico simple puede obtenerse por. métodos bien conocidos en la técnica, tales como HPLC quiral, resolución enzimática y auxiliar quiral.
A menos que se indique de otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención se proporcionan en forma de un estereoisómero simple al menos 95%, al menos 97% y al menos 99% libre de los estereoisomeros correspondientes .
En una modalidad adicional, los compuestos de . la presente invención están en forma de un estereoisómero simple al menos 95% libre de los estereoisomeros correspondientes.
En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención están en forma de un estereoisómero simple al menos 97% libre de los estereoisomeros correspondientes.
En una modalidad adicional los compuestos de la presente invención están en forma de un estereoisómero simple al menos 99% libre de los estereoisomeros correspondientes.
Además se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Por el término sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se entiende aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico . Otros ácidos tales como el oxálico, aún cuando no sean farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden ser útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables .
Además se incluyen las sales derivadas de aminoácidos (por ejemplo L-arginina, L-lisina) .
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio, potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) .
Una referencia de aquí en adelante a un compuesto de acuerdo con la invención incluye ese compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con respecto a las sales farmacéuticamente aceptables, ver además la lista de las sales comercializadas aprobadas por la FDA enumeradas en la Tabla I de Berge y otros, Pharmaceutical Salts, J. of Phar. Sci., vol. 66, no. 1, enero de 1977, pp . 1-19, cuya descripción se incorpora 'en la presente como referencia.
Aquellos con experiencia en la materia apreciarán que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Como se conoce en la técnica, el polimorfismo es una capacidad de un compuesto para cristalizar en más de una especie cristalina o "polimórfica" distinta. Un polimorfo es una fase cristalina sólida de un compuesto con al menos dos formas polimórficas o arreglos diferentes de esa molécula del compuesto en el estado sólido. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado se definen por la misma fórmula o composición química y son tan distintos en la estructura química como las estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes .
Aquellos con experiencia en la materia apreciarán además que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas de solvato, por ejemplo, hidratos." Los solvatos de los compuestos de la invención pueden formarse además cuando las moléculas del solvente se incorporan en la estructura de red cristalina de la molécula del compuesto durante el proceso de cristalización .
Adicionalmente a los compuestos de esta invención, los derivados o profármacos, y ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención puede emplearse además en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción. A menos que de se definan de cualquier otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que se usa comúnmente por una persona de habilidad ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias mencionadas en la presente descripción se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente descripción, incluyendo las definiciones, controlará. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son ilustrativos solamente y no pretenden ser limitantes .
Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ma ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y " arch' s Advanced Organic Chemistry", 5ta ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyo contenido completo se incorpora por este medio como referencia .
En las fórmulas y dibujos, una linea que atraviesa un anillo y unida a un grupo, tal como B, B' , Ri, R4 o R4'en la Fórmula (I) significa que el grupo puede estar unido a cualquier carbono, o si es aplicable, heteroátomo tal como N, de ese anillo cuando la valencia lo permita.
El término "alquilo" representa una porción de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" representan una porción de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo incluyen pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, alilo, vinilo, acetilenilo, etilenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, heptenilo, heptadienilo, heptatrienilo, octenilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexenilo, ciclohexdienilo y ciclohexilo. Los términos alquilo, alquenilo, y alquinilo, además incluyen combinaciones de grupos lineales y ramificados, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo, etc. El término alquenilo incluye además Cl alquenilo donde un átomo de carbono se une al resto de la molécula a través de un doble enlace. Donde se indique, el "alquilo" "alquenilo, " y "alquinilo" pueden ser opcionalmente sustituidos tal como en el caso de haloalquilos en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno, por ejemplo, un alquilhaluro . Los ejemplos de haloalquilos incluyen, pero sin limitarse a, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, tricloroetilo, dicloroetilo, cloroetilo, clorofluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluoroetilo . Como los halógenos, donde se indique, los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo pueden ser además opcionalmente sustituidos por, por ejemplo, halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C (O) NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, 0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P (=0) ORaOR , en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci-i2 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
Los términos "cicloalquilo" , y "cicloalquenilo" representan un hidrocarburo cíclico, alquilo o alquenilo, respectivamente, e incluyen porciones de hidrocarburo monocíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo) , espiro (por ejemplo, espiro [2.3] hexanilo) , fusionados (por ejemplo, biciclo [ .4.0] decanilo) , y puenteados (por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptanilo) .
Los términos "alcoxi," "alqueniloxi , " y "alquiniloxi" representan una porción alquilo, alquenilo o alquinilo, respectivamente, que se une covalentemente a un átomo adyacente a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, terc-pentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, trifluorometoxi y neohexiloxi. Al igual que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, donde se indique, los grupos alcoxi, alqueniloxi, y alquiniloxi pueden ser opcionalmente sustituidos por, por ejemplo, halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) ORa, -0C (=0) NRaRb, -OC(=0)Ra, 0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)0-3Ra, S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P (=0) 0Ra0Rb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
El término "arilo" representa una porción carbociclica que contiene al menos un anillo de tipo bencenoide (es decir, puede ser monociclica o policiclica) , y la que donde se indique puede ser opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes . Los ejemplos incluyen pero sin limitarse a fenilo, tolilo, dimetilfenilo, aminofenilo, anilinilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o bifenilo. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos, donde se indique, por, por ejemplo, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, —C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, -0C(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRS02NRaRb, o -P (=0) 0Ra0Rb, ' 0?-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-.16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Ra son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
El término "aralquilo" representa un grupo arilo unido al átomo adyacente por un alquilo, alquenilo o alquinilo. Al igual que los grupos arilo, donde se indique, los grupos aralquilo pueden ser también opcionalmente sustituidos. Los ejemplos incluyen pero sin limitarse a bencilo, benzhidrilo, tritilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y naftilmetilo . Donde se indique, los grupos aralquilo pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces por, por ejemplo, halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0)0Ra, -C(0)NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=N0Rc)Ra, —C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C(=0)NRaRb, -0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)0Ra0Rb/ Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci~i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
El término "heterociclo" representa una porción cíclica no aromática, saturada o parcialmente saturada en donde la porción cíclica es interrumpida por al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno (0) , azufre (S) o nitrógeno (N) . Los heterociclos pueden ser anillos monocíclicos o policíclicos . Los ejemplos incluyen pero sin limitarse a azetidinilo, dioxolanilo, morfolinilo, morfolino, oxetanilo, piperazinilo, piperidilo, piperidinilo, ciclopentapirazolilo, ciclopentaoxazinilo, ciclopentafuranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolinilo, oxazolinilo, piranilo, aziridinilo, azepinilo, dioxazepinilo, diazepinilo, oxiranilo, oxazinilo, pirrolidinilo, y tiopiranilo, tiolanilo, pirazolidinilo, dioxanilo, y imidazolidinilo . Donde se indique, los grupos heterociclicos pueden ser opcionaimente sustituidos una o más veces por, por ejemplo, halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, =N0-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=N0Rc)Ra, " C (=NRC) NRaRb/ -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3 a, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, NRbS02NRaRb, o -P (=0)ORaORb, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C7_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros .
El término "heterociclo-alquilo" representa un grupo heterociclo unido al átomo adyacente por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Se entiende que en, por ejemplo, una porción heterociclo-alquilo de 4-18 miembros, los 4-18 miembros representan el total de los átomos del anillo presentes en la porción heterociclo y los átomos de carbono presentes en el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Por ejemplo, los siguientes grupos son abarcados por un heterociclo-alquilo de 7 miembros (* representa el punto de unión) : Donde se indique, los grupos heterociclo-alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos una d más veces por, por ejemplo, halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)0Ra, -C(0)NRaRb, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=N0Rc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) ORa, -0C(=0) NRaRb, -0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)0Ra0Rb, Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_i2 alquinilo, Ce-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
El término "heteroarilo" representa una porción cíclica aromática en donde la porción cíclica es interrumpida por al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno (O) , azufre (S) o nitrógeno (N) . Los heteroarilos pueden ser anillos monocíclicos o policíclicos en donde al menos un anillo en el sistema anular policiclico es aromático y al menos un anillo (no necesariamente el mismo anillo contiene un heteroátomo. Los ejemplos incluyen pero sin limitarse a ditiadiazinilo, furanilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, tiatriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazinilo, tiadiazinilo, triazinilo, tiazinilo, furoisoxazolilo, imidazotiazolilo, tienoisotiazolilo, tienotiazolilo, imidazopirazolilo, pirrolopirrolil, tienotienilo, tiadiazolopirimidinilo, tiazolotiazinilo, tiazolopirimidinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, oxazolopiridil , benzoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinil , benzotiadiazolilo, tienofuranil , imidazopirazinilo, purinil, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzoxatiolilo, benzodioxolilo, benzoditiolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, furopirimidinilo, furopiridilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienopirimidinilo, tienopiridilo, benzotienilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, piridopiridazinilo, cromeno, benzodiazinilo . Donde se indique los grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces por, por ejemplo, halógeno, -0Ra, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C ( = ) Ra , -C(=NORc)Ra, C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -0C(=0) NRaRb -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, NRbS02NRaRb, o -P (=0) 0Ra0Rb, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros.
El término "heteroaralquilo" representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido unido al átomo adyacente por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Donde se indique los grupos heteroaralquilo pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces por, por ejemplo, halógeno, -0Ra, -NRaRb/ -C(=0)0Ra, -C ( O ) NRaR , -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=N0Rc)Ra, —C ( =NRC ) NRaRb , -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC (=0) NRaR , -0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S (0) 0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, NRbS02NRaRb, o -P (=0) ORaORb, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros. Se entiende que en, por ejemplo, una porción heteroaralquilo de 6-18 miembros, los 6-18 miembros representan el total de los átomos del anillo presentes en la porción del heterociclo y los átomos de carbono en los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo. Por ejemplo, los siguientes grupos son abarcados por un heteroaralquilo de 7 miembros (* representa el punto de unión) : "Átomo de halógeno p halo" es específicamente un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
El término "oxo" representa =0.
Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente . Por ejemplo, -C0NRdRe está unido a través del carbono de la amida.
Una linea de puntos (" ") se usa para indicar el punto de unión para el grupo. Por ejemplo, A está unido a través del carbono en la posición 1 y 4 en la siguiente representación: Cuando hay un átomo de azufre presente, el átomo de azufre puede estar a diferentes niveles de oxidación, es decir, S, SO, o S02. Todos esos niveles de oxidación están dentro del alcance de la presente invención.
El término "independientemente" significa que un sustituyente puede ser la misma o una definición diferente para cada caso.
Generalmente, el término "sustituido," precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en un átomo de carbono o nitrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes especificados se describen anteriormente en las definiciones y más abajo en la descripción de los compuestos y ejemplos de estos. A menos que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Por ejemplo, el lenguaje, "el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10" significa que cuando el grupo está sustituido con más de un grupo R10, los grupos R10 pueden ser diferentes entre si. Un sustituyente del anillo, tal como un heterociclo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo para formar un sistema espiro-biciclico, por ejemplo, los dos anillos comparten un átomo común .
Como reconocería una persona de habilidad ordinaria en la técnica, las combinaciones de sustituyentes considerados por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término " estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y preferentemente, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de40°C o menos, en ausencia de humedad u otras, condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana. Cuando dos grupos alcoxí se unen al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos.
En ciertas modalidades, un compuesto representado por: además incluye donde el grupo R remplaza el H en el átomo de nitrógeno.
Adicionalmente, a menos que se indique de otra forma, las estructuras representadas en la presente también significan que incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos de esta invención, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se reemplazan con un carbono enriquecido de C13 o C 14 están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útilesl, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos, o compuestos antivirales con perfil terapéutico mejorado.
Los términos "huésped" o "paciente" significan un ser humano macho o hembra, por ejemplo niño, adolescente o adulto .
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para usar en el tratamiento varairá no solamente con el compuesto particular seleccionado sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección para la que se requiere el tratamiento y la edad y afección del paciente y será finalmente a discresión del médico o veterinario practicante. Generalmente, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, en el intervalo de 0.5 a 60 mg/kg/dia, o, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/dia.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis simple o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más dosis por día.
El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo conteniendo 10 a 1500 mg, convenientemente 20 a 1000 mg, de máxima conveniencia 50 a 700 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Idealmente, el ingrediente activo debe administrarse para alcanzar concentraciones plasmáticas pico del compuesto activo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75µ?, aproximadamente 2 a 50 µ , aproximadamente 3 a aproximadamente 30 µ?. Esto puede lograrse, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución de 0.1 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrada por vía oral como un bolo que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Los niveles deseables en sangre pueden mantenerse por una infusión continua para proporcionar aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5.0 mg/kg/hora o por infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0.4 a aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo.
Cuando los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de estos se usan en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus la dosis de cada compuesto puede ser la misma o diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis adecuadas serán fácilmente apreciadas por aquellos con experiencia en la materia.
Aunque es posible que, para usar en terapia, un compuesto de la invención se puede adminsistrar como la sustancia química en bruto es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Así, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable de estos junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de estos y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El (los) portador (es) deben ser "acceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales al receptor de éstos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópico (que incluye bucal y sub-lingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (que incluye intramuscular, sub-cutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones pueden, donde sea adecuado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, confomar el producto en la formulación deseada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse convenientemente como unidades de dosificación discretas como cápsulas, sobres o tabletas donde cada una contiene una predeterminada cantidad del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución, una suspensión o como una emulsión. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, cargas, lubricantes, desintegrantes, o agentes humectantes. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse además para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ámpulas, jeringas pre-cargadas, infusión de pequeño volumen o in contenedores de múltiples dosis con un preservativo adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de la solución, por constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre pirógeno, estéril, antes del uso.
Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Tales parches transdérmicos pueden contener intensificadores de la penetración tales como linalol, carvacrol, timol, citral, mentol y t-anetol. Las pomadas y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contendrán generalmente además uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pildoras que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal en donde el portador es un sólido se presentan, por ejemplo, como dosis unitarias de supositorios. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados comúnmente en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente por la mezcla del compuesto activo con el (los) portador (es) blandos o fundidos seguido por enfriamiento y formación en moldes.
Las composiciones adecuadas para la administ ación vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o aerosoles que contienen, además del ingrediente activo esos portadores que se conocen en la técnica como apropiados.
Para la administración intra-nasal los compuestos de la invención pueden usarse como un aerosol liquido or polvo dispersable o en forma de gotas. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende además uno o más agentes dispersantes, agentes de solubilizacion o agentes de suspensión. Los aerosoles líquidos se suministran convenientemente a partir de envases presurizados .
Para la administración por inhalación los compuestos de acuerdo con la invención se suministran convenientemente a partir de un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otro medio conveniente para suministrar un aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para liberar una cantidad medida.
Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden tomar la forma de una composición en polvo seca, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias, en por ejemplo, cápsulas, o cartuchos, o por ejemplo paquetes de gelatina o ampollas de las que el polvo se puede administrar con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Cuando se desee, las formulaciones descritas anteriormente adaptadas para ofrecer liberación sostenida del ingrediente activo pueden emplearse.
Los siguientes esquemas de reacción generales y ejemplos se proporcionan para ilustrar varias modalidades de la presente invención y no deben considerarse como limitantes del alcance. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que otros compuestos de la presente invención pueden obtenerse sustituyendo los reactivos genéricamente o específicamente descritos y/o las condiciones de operación usadas en los siguientes ejemplos.
En lo anterior y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se exponen sin corregir en grados Celsios; y, a menos que se indique de cualquier otra forma, todas las partes y porcentajes son en peso.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse como sigue: ac acuoso conc concentrado DCM cloruro de metileno DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etilo HATU 0- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato M molar MeOH metanol MTBE metil terc-butil éter n-BuLi n-butil litio PdC^dppf (1,1' -Bis- (difenilfosfino) -ferroceno) paladio (II) dicloruro Pd(PPh3)2Cl2 trans-diclorobis ( trifenilo fosfina) paladio (II) RT temperatura ambiente TEA trietilamina THF tetrahidrofurano Los compuestos de esta invención se pueden preparar a la luz de la descripción usando etapas generalmente conocidas para aquellos con habilidades ordinarias en la materia. Esos compuestos se pueden analizar por métodos conocidos, que incluyen pero sin limitarse a LCMS (cromatografía en líquido-espectrometría de masa) HPLC (cromatografía en líquido de alto rendimiento) y NMR (resonancia magnética nuclear) . Se debe entender que las condiciones específicas mostradas a continuación son solamente ejemplos, y no significan una limitación al alcance de las condiciones que se pueden usar para preparar los compuestos de esta invención. En su lugar, esta invención también incluye las condiciones que serian evidentes para aquellos expertos en la materia a la luz de esta descripción para preparar los compuestos de esta invención. A menos que se indique de otra forma, todas las variables en los siguientes esquemas son como las definidas en la presente.
ESQUEMAS GENERALES: Las muestras de los espectros de masa se analizaron en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro de MicroMass LCZ operado en modo MS simple con ionización por electrospray . Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando la cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de los espectros de masa consistió de lOmM pH 7 acetato amónico y una mezcla 1:1 acetonitrilo-metanol. Método A: Las condiciones del gradiente de la columna fueron 5%-100% acetonitrilo-metanol durante un tiempo de gradiente de 3.5 min y tiempo de corrida de 4.8 min en una columna ACE5C8 3.0 x 75mm. La tasa de flujo fue 1.2 mi/min. Método B: Las condiciones del gradiente de la columna fueron 5%-100% acetonitrilo-metanol durante un tiempo de gradiente de 10 min y un tiempo de corrida de 12 min en una columna ACE5C8 4.6 x 150 mm. La tasa de flujo fue 1.5 ml/min. Como se usa en la presente descripción, el término "Rt (min) " se refiere al tiempo de retención LCMS, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique de cualquier otra forma, el método LCMS utilizado para obtener el tiempo de retención reportado es como se detalló anteriormente. Si el Rt(min) es < 5 min se usó el método A, si el Rt (min) es >5 min entonces se usó el método B.
Los espectros 1H-NMR se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX 400 o Varían.
La purificación por HPLC de fase inversa se lleva a cabo bajo condiciones estándares usando una columna fenomenex Gemini C18, 21.2 mmID x 250 mm, 5 µp?, 110Á. La elución se realiza usando un gradiente lineal 20 a 90 % (CH3CN en agua o CH3CN en agua con 0.02%HC1) con una tasa de flujo de 5.0 ml/minuto.
EJEMPLOS Ejemplo 1 (Compuesto 7) Etapa I: (25, 4S) -terc-butil 2- (5- ( (4-bromofenil) etinil) -lH-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato Una solución de l-bromo-4-etinil-benceno (407.9 mg, 2.253 mmol), terc-butil (2S, 45) -2- (5-yodo-lH-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (850 mg, 2.253 mmol) y trietilamina (1.139 g, 11.26 mmol) en D F (22 mi) se desgasificó por un flujo de N2 por 15 min. A esta solución se añadió Pd(DPPF)Cl2-DCM (91.95 mg, 0.1126 mmol) y Cul (42.91 mg, 0.2253 mmol). La solución resultante se agitó a 80 °C por 16h, se enfrió hasta la t.a. y se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se extrajo con EtoAc y se secó sobre a2S0 . Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar (2S, 4S) -terc-butil 2- (5- ((4-bromofenil) etinil) -ltf-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (810 mg, 84%) como un sólido marrón.
XH NMR (300.0 MHz, CDCI3) d 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.38 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H) , 4.93 - 4.87 (m, 1H) , 3.79 (dd, J = 7.4, 10.1 Hz, 1H) , 2.87 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.62 - 2.45 (m, 2H) , 2.28 (s, 2H) , 1.51 (s, 9H) and 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z = 432.0 (M+H+) , RT = 3.40 min Etapa II: (25, 5) -terc-butil 2-(5- ( ( 4-bromofenil ) etinil) -4-yodo-lH-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato A una solución de ter-butil (2S, 4S) -2- [5- [2- (4-bromofenil) etinil] -lH-imidazol-2-il] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (3.3 g, 7.668 mmol) en DCM (76.69 mi) se añadió NIS (1.898 g, 8.435 mmol) en una porción a 0 °C . La solución parduzca resultante se agitó a 0 oC mientras se calentaba gradualmente hasta la t.a. durante 90 min. La solution se purificó directamente por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar (2S, 4S) - terc-butil 2- (5- ( (4-bromofenil)etinil) -4-yodo-ltf-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (4.1g, 96%) como un polvo amarillo.
H NMR (300.0 MHz , CDC13) d 11.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.89 - 4.83 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H) , 2.87 - 2.81 (m, 1H) , 2.48 -2.44 (m, 2H) , 2.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 1.51 (s, 9H) and 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
LC/MS: m/z = 556.37 ( +H+) , RT = 3.81 min Etapa III: (2S, 4S) -terc-butil 2- (5- (4-bromofenil) -lH-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato A una solución de terc-butil (2S, S) -2- [5- [2- (4-bromofenil) etinil] -4-yodo-lH-imidazol-2-il] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (820 mg, 1.474 mmol) en DMF (16 mi) se añadió Na2S"9H20 (360.1 mg, 1.621 mmol) a t.a. La solución se calentó después hasta 150 °C. Después de 3h, la solución se enfría hasta la t.a. y se disuelve con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc y se secó sobre a2S0 . Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar (2S, AS) -terc-butil 2- (5- (4-bromofenil) -lfí-tieno [2,3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (190 mg, 28%) como un sólido marrón.
LC/MS: m/z = 462.65 (M+H+) , RT = 3.69 min Etapa IV: (2S, 45) -terc-butil 2-(5-(4-(2-( (2S, 5S) -1- ( terc-butoxicarbonil) -5-metilpirrolidin-2-il) -líf-benzo [d] imidazol-6-il) fenil) -lH-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il ) -4-metilpirrolidina- 1-carboxilato Una solución de terc-butil (2S, 5S) -2-metil-5- [6-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-benzimidazol- 2-il] pirrolidina-l-carboxilato (92.43 mg, 0.2163 mmol) , (2S, AS) -terc-butil 2- (5- (4-bromofenil) -lH-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (100 mg, 0.216 mmol), V-PHOS (16.98 mg, 0.03461 mmol) en isopropanol (1.745 mi) / NaHC03 (1.082 mi de 1 M, 1.082 mmol) se desgasificó por 15 min por un flujo de N2 - Después se añadió Pd(0Ac)2 (1.94 mg, 0.0086 mmol) y la solución se calentó hasta 100 °C por 6h. La solución se enfrió hasta la t.a. y se diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2SO Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar (2S, 45) -terc-butil 2- (5- (4- (2- ( (25, 55) -1- ( terc-butoxicarbonil ) -5-metilpirrolidin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol- 6-il) fenil) -lH-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina- 1-carboxilato (66 mg, 40%) como un sólido marrón.
LC/MS: m/z = 683.58 (M+H+) , RT ' = 3.41 min Etapa V: 2- ( (25, 45) -4-metilpirrolidin-2-il) -5- (4- (2- ( (25, 55) -5-metilpirrolidin-2-il ) -líí-benzo [d] imidazol-6-il) fenil) -1H-tieno [2, 3-d] imidazol Una solución de (2S, 5) -terc-butil 2- ( 5- (4- (2- ( (25, 5S) - 1- ( terc-butoxicarbonil) -5-metilpirrolidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-6-il) fenil) -líf-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il ) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (66 mg, 0.09665 mmol) en HC1-dioxano (604.0 µ? de 4 M, 2.416 mmol) se agitó por lh a t.a. La solución naranja se hizo gradualmente una suspensión. Después que la LCMS se mostró completa, la suspensión se evaporó hasta la sequedad y se asumió un 100% de rendimiento (de la sal de tetra clorhidrato) . Se toma en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC/MS: m/z = 483.61 (M+H+) , RT = 0.52 min Etapa VI: (Compuesto 7) A una solución de ácido (2S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-metil-butanoico (36.79 mg, 0.210 mmol), 2- [ (2S, 4S) -4-metilpirrolidin-2-il] -5- [4- [2- [ (2S, 5S) -5-metilpirrolidin-2-il] -ltf-benzimidazol-5-il] fenil] -lH-tieno [2, 3-d] imidazol (60 mg, 0.09547 mmol) y DIEA (123.4 mg, 166.3 µ?, 0.954 mmol) en DCM (954 µ?) se añadió t3p lentamente (durante 5 min) (182.3 µ? de 50 %p/v, 0.2864 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. por 15h y despupes de ese tiempo la solución se purificó directamente por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 20% MeOH en DCM) para dar (Compuesto 7) (48 mg, 57%) como un sólido amarillo pálido.
LC/MS: m/z = 797.68 (M+H+) , RT = 2.90 min Ejemplo 2, Síntesis de dimetil (2S , 2 ' S) -1 , 1 ' - ( (3S , 3 ' S ,5S , 5 ' S) -5 , 5 * - (5 , 5 ' - (buta-1 , 3-diino-l , 4-diil) bis (lH-tieno [2,3-d] imidazol-5,2-diil) )bis (3-metilpirrolidina-5 , 1-diil) )bis (3-metil-l-oxobutano-2 , 1-diil) dicarbamato (Compuesto 4) Etapa I: (2S, 45) -terc-butil 2- (4-bromo-5-formil-l- ( (2- (trimetilsililo) etoxi) metil) -lfí-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato A una solución de terc-butil (2S, S) -2- [ , 5-dibromo-l- (2-trimetilsililetoximetil) imidazol-2-il ] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (5.95 g, 11.03 mmol) en THF (110 mi) se añadió BuLi (5.0 mi de 2.5 M, 12.68 mmol) a -78 C. Después de 30 min, se añadió DMF (8.06 g, 8.54 mi, 110.3 mmol) a la solución y la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se apagó después con NH4CI, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2S04. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en silica gel (0 a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4.1 g, 75%) como un aceite amarillo.
LC/MS: m/z = 488.33 (M+H+) , RT = 4.40 min Etapa II: Etil 2- ( (2S, 4S) -1- ( erc-butoxicarbonil) -4-metilpirrolidin-2-il) -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil ) -ltf-tieno [2,3-d] imidazol-5-carboxilato Una solución de terc-butil (25, 5) -2- [4-bromo-5~formil- 1- (2-trimetilsililetoximetil) imidazol-2-il] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (4.1 g, 8.39 mmol), etanolato de sodio (3.42 g, 50.36 mmol) y etil 2-sulfanilacetato (2.01 g, 16.79 mmol) en EtOH (86.43 mi) se calienta a 75 °C por 24h. La solución se enfrió después hasta la t.a. y se purificó directamente por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (3.48 g, 81%) como un aceite naranja.
LC/MS: m/z = 510.38 (M+H+) , RT = 4.39 min Etapa III-V: (2S, 5) -terc-butil 2- (5-etinil-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lfl-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato Etapa III: A una solución de etil 2- [ ( 2S, 4 S) -1- terc-butoxicarbonil-4-metil-pirrolidin-2-il] -1- (2-trimetilsililetoximetil) tieno [2 , 3-d] imidazol-5-carboxilato (2.47 g, 4.84 mmol) en DC (50 mi) se añadió Dibal-H (14.5 mi de 1 M, 14.5 mmol) a -78 °C y se agitó a esa temperatura por 3h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 mi) y se diluyó con EtOAc. La solución resultante se agitó a t.a. por 30 min y la torta resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite ®. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar el alcohol correspondiente (1.67 g, 73%) como un aceite incoloro.
LC/MS: m/z = 468.54 (M+H+) , RT = 3.58 min Etapa IV: A una solución del alcohol anterior (835 mg, 1.78 mmol) en DCM (18 mi) se añadió periodinano Dess-Martin (795 mg, 1.87 mmol) a t.a. La solución se agitó a t.a. por 3h y se filtró a través de una almohadilla de gel de silice. El residuo se tomó directamente en la etapa V.
LC/MS: m/z = 466.66 ( +H+) , RT = 3.91 min Etapa V: A una solución de terc-butil (2S, S) -2- [5-formil-l- (2-trimetilsililetoximetil ) tieno [2, 3-d] imidazol-2-il] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (160 mg, 0.343 mmol) en MeOH (4.8 mi) se añadió K2CO3 (95.0 mg, 0.687 mmol) a t.a. La solución amarilla resultante se agitó a t.a. por 16h. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar ( 2S, 4 S) - terc-butil 2- ( 5-etinil-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lfí-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (0.1 g, 63%) como un aceite incoloro .
LC/MS: m/z = 462.42 (M+H+) .
Etapa VI: (3S, 3 ' S, 5S, 5 ' S) - terc-butil 5, 5 ' - (5, 5 ' - (buta-1, 3-diino-l, 4-diil)bis (1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -líí-tieno [2,3-d] imidazol-5, 2-diil) )bis ( 3-metilpirrolidina-l-carboxilato) Una solución no desgasificada de terc-butil (2S, 4S)-2- [5-etinil-l- (2-trimetilsililetoximetil) tieno [2, 3-d] imidazol-2-il] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (88 mg, 0.19 mmol) , Cul (3.6 mg, 0.019 mmol), PdCl2(PPh3)2 (6.6 mg, 0.0095 mmol), TEA (48.2 mg, 66.4 µ?, 0.47 mmol) y 1, 4-benzoquinona (20.6 mg, 0.190 mmol) en THF (2 mi) se agita a t.a. por 3h. La solución se filtró después a través de una almohadilla de Celita y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto diino (87 mg, 99%) como un sólido marrón.
LC/MS: m/z = 921.99 (M+H+) , RT = 3.97 min Etapa VII: 1, 4-bis (2- ( (25, 45) -4-metilpirrolidin-2-il) -ltf-tieno [2, 3-d] imidazol-5-il)buta-l, 3-diino Una solución de terc-butil (2S, AS) -2- [5- [4- [2- [ (2S, AS) -1- terc-butoxicarbonil-4-metil-pirrolidin-2-il] -1- (2-trimetilsililetoximetil) tieno [2, 3-d] imidazol-5-i1 ] buta-1, 3-diinil] -1- (2-trimetilsililetoximetil) tieno [2, 3-d] imidazol-2-il ] -4-metil-pirrolidina-l-carboxil (87 mg, 0.094 mmol) en HCl-dioxano (1.259 mi de 4 M, 5.035 mmol) se agitó por 2h. Se añadieron unas cuantas gotas de eOH y la solución se agitó durante la noche para eliminar el grupo 2 SEM. La solución se evaporó hasta la sequedad para dar un 1, 4-bis (2- ( (25, 45) -4-metilpirrolidin-2-il) -lfí-tieno [2, 3-d] imidazol-5-il) buta-1, 3-diino'4HCl como un polvo blanco que se tomó directamente en la siguiente etapa.
LC/MS: m/z = 461.42 (M+H+), RT = 1.38 min Etapa VIII: dimetil (2S,2,S)-l,l,-((3S,3'S,5S,5,S)-5,5,-(5,5'- (buta-1, 3-diino-l, 4-diil)bis (lH-tieno[2, 3-d] imidazol-5, 2-diil) ) bis (3-metilpirrolidina-5, 1-diil) ) is (3-raetil-l-oxobutano-2, 1-diil) dicarbamato A una solución de 2 - [ ( 2 S , S ) - -met i lpi r ro 1 idin- 2 -il]-5-[4-[2-[ (2S,4S) -4-metilpirrolidin-2-il] -1H-tieno [2, 3-d] imidazol-5-il] buta-1, 3-diinil] -1H-tieno [ 2 , 3-d] imidazol (21 mg, 0.045 mmol), ácido (2S)-2 - (met oxi ca rboni 1 ami no ) - 3 -me t i 1 -but anoi co (17.5 mg , 0.100 mmol) y DIEA (58.9 mg, 79.4 µ?, 0.455 mmol) en DCM (363 µ?) se añadió lentamente t3p (87 µ? de 50 %p/v, 0.136 mmol) a t.a. La solución resultante se agitó a t.a. por 5h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 20% MeOH en DCM) para proporcionar dimetil (2S,2,S)-l,l'-((3S,3,S,5S,5lS)-5 5I-(5,5l- (buta-1 , 3-diino-l, 4-diil) bis (lH-tieno [2, 3-d] imidazol-5,2-diil) )bis(3 -me t i lpi r ro 1 i di na - 5,l-diil) )bis(3-raetil-l-oxobutano-2, 1-diil) dicarbamato (20 mg, 55%) como cristales naranja oscuro.
LC/MS: m/z = 775.48 (M+H+), RT = 3.21 min Ejemplo 3: (Compuesto 11) E apa I : (25, AS) -terc-butil 2- (5- ( ( 4-bromofenil) etinil) -lff-imidazol-2-il ) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato Una solución de l-bromo-4-etinil-benceno (407.9 mg, 2.253 rranol), terc-butil (2S, AS) -2- ( 5-yodo-lJÍ-imidazol-2-il ) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (850 mg, 2.253 mmpl) y trietilamina (1.139 q, 11.26 mmol) en DMF (22 mi) se desgasificó por un flujo de N2 por 15 min. -A esta solución se añadió Pd ( DPPF) C12-DCM (91.95 mg, 0.1126 mmol) y Cul (42.91 mg, 0.2253 mmol) . La solución resultante se agitó a 80 °C por 16h, se enfrió hasta la t.a. y se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SC>4. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar (2S, 4S) -terc-butil 2- (5- ((4-bromofenil) etinil) -lif-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (810 mg, 84%) como un sólido marrón. lñ NMR (300.0 MHz, CDC13) d 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.38 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 4.93 - 4.87 (m, 1H) , 3.79 (dd, J = 7.4, 10.1 Hz, 1H) , 2.87 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.62 - 2.45 (m, 2H) , 2.28 (s, 2H) , 1.51 (s, 9H) and 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
LC/MS: m/z = 432.0 (M+H+) , RT = 3.40 min Etapa II: (2Sr AS) -terc-butil 2- (5- ( ( -bromofenil ) etinil) -4-yodo-lH-imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato A una solución de ter-butil (2S, 4S) -2- [5- [2- (4-bromofenil) etinil] -lH-imidazol-2-il] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (3.3 g, 7.668 mmol) en DC (76.69 mi) se añadió NIS (1.898 g, 8.435 mmol) en una porción a 0 °C. La solución parduzca resultante se agitó a 0 °C mientras se calentaba gradualmente hasta la t.a. durante 90 min. La solution se purificó directamente por cromatografía rápida en gel de sílice (o a 100% EtOAc en hexanos) para dar (2S, 4 S) -terc-butil 2- (5-( (4-bromofenil) etinil) -4-yodo-lJí-imidazol-2-il ) -4-metilpirro-lidina-l-carboxilato (4.1g, 96%) como un polvo amarillo.
¾ NMR (300.0 MHz, CDC13) d 11.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.89 - 4.83 (m, 1H) , 3.81 - 3.72 (m, 1H) , 2.87 - 2.81 (m, 1H) , 2.48 -2.44 (m, 2H) , 2.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 1.51 (s, 9H) and 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
LC/ S: m/z = 556.37 (M+H+) , RT = 3.81 min Etapa III: (2S, AS) -terc-butil 2- (5- (4-bromofenil) -lH-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il ) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato A una solución de terc-butil (2S, 4S) -2- [5- [2- ( 4-bromofenil) etinil] -4-yodo-lH-imidazol-2-il] -4-metil-pirrolidina-l-carboxilato (820 mg, 1.474 mmol) en DMF (16 mi) se añadió Na2S'9H20 (360.1 mg, 1.621 mmol) a t.a. La solución se calentó después hasta 150 °C. Después de 3h, la solución se enfria hasta la t.a. y se disuelve con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar (2S, AS) -terc-butil 2- (5- (4-bromofenil) -lH-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (190 mg, 28%) como un sólido marrón.
LC/MS: m/z = 462.65 (M+H+) , RT = 3.69 min Etapa IV: (2S, AS) -terc-butil 2- (5- (4 ' - (2- ( (2S, 4S) -1- ( erc-butoxicarbonil) -4-metilpirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -lfí-tieno [2,3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato Una solución de (2S, AS) -terc-butil 4-metil-2- (4- (4- (4,4,5, -tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil)—1H- imidazol-2-il ) pirrolidina-l-carboxilato (981 mg, 2.16 mmol) , 2S, AS) -terc-butil 2- (5- (4-bromofenil) -lH-tieno [2,3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (1 g, 2.16 mmol), V-PHOS (333 mg, 0.65 mmol) en isopropanol (21.6 ml) / NaHC03 (10.8 ral de 1 tí, 10.8 mmol) se desgasificó por 30 min por un flujo de N2. Después se añadió Pd(OAc)2 (39 mg, 0.17 mmol) y la solución se calentó hasta 100 °C por 15h. La solución se enfrió hasta la t.a. y se diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar ( 2 S, 4 S) -terc-butil 2-(5-(4'-(2- ( (2S, 4S) -1- ( terc-butoxicarbonil) -4-metílpirrolidin-2-il) -1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -lH-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (880 mg, 57%) como un sólido amarillo .
LC/ S: m/z = 709.31 ( +H+) , RT = 2.15 min Etapas V y VI : (Compuesto 11) Una solución de (2S, 4S) -terc-butil 2- (5- (4 ' - (2- ( (2S, 4S) -1- ( terc-butoxicarbonil) -4-metilpirrolidin-2-il) -líf-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -líí-tieno [2, 3-d] imidazol-2-il) -4-metilpirrolidina-l-carboxilato (58 mg, 0.09665 mmol) en TFA (1 ml) y DCM (1 ml) se agitó por lh a t.a. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar (2- ( (2S, S) -4-metilpirrolidin-2-il) -5- (4 ' - (2- ( (2S, S) -4-metilpirrolidin-2-il) -l#-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -lH-tieno [2,3-d] imidazol'3TFA el cual se tomó directamente en la siguiente etapa.
LC/MS; m/z = 509.73 (M+H+) , RT = 1.53 min A una solución de ácido (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-metilbutanoico (30.1 mg, 0.17 mmol), 2- ( ( 2S, AS) -4-metilpirrolidin-2-il) -5- ( 1 - (2- ( (2S, AS) -4-metilpirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -líí-tieno [2, 3-d] imidazol.3TFA (69.6 mg, 0.081 mmol), HATU (65.3, 0.17 mmol) en DMF (2 mi) se añadió DIEA (142.5 ul, 0.81 mmol). La solución se agitó después a t.a. por 3 h. La reacción se diluyó después con H20 y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron usando MgSCj, se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía rápida para proporcionar el Compuesto 11 (49.7 mg, 73%) como un polvo blanco.
LC/MS: m/z = 823.09 ( +H+) , RT = 2.09 min Compuestos 1-3, 5, 6, 8-10, 12-32, la-12a, lb-4b, le, y 2c Los compuestos 1-3, 5, 6, 8-10, 12-32 como se describen en la Tabla 1A, los . compuestos la-12a como se describen en la Tabla IB, los compuestos lb-4b como se describen en la Tabla 3, y los compuestos le y 2c como se describen en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con los procedimientos esbozados en los Ejemplos 1-3 usando los materiales de partida intermedios adecuados .
Ejemplo 4: Determinación de la actividad usando el ELISA y la linea celular replicón la sub-genómico La linea celular W11.8 que contiene el replicón del VHC sub-genómico del genotipo la se usa para determinar la potencia de los fármacos . La replicación del ARN en presencia de diferentes concentraciones del fármaco se mide indirectamente en esta linea celular por el nivel de contenido de proteina NS5A tras el tratamiento con el fármaco por cuatro dias. Se muestra que el nivel de la proteína NS5A correlaciona bien con el nivel de ARN del VHC en la linea celular del replicón. Las células se dividen dos veces a la semana para mantener el estado de confluencia por debajo de 85% del área de superficie del frasco de cultivo. El medio de cultivo usado para el pasaje celular consiste de D EM-10% suero fetal bovino con 100 ül/ml penicilina, 100 ug/ml estreptomicina, 2 mM glutamina, 1 mM piruvato de sodio, aminoácidos no esenciales (lx) y concentraciones finales de 600 yg/ml de G418. La monocapa de las células W11.8 se tripsiniza y las células se cuentan. Las células se diluyen a 50,000 células/ml con DMEM completo sin G418, después aproximadamente 5,000 células viables (100 µ?) se colocan en placas por pocilio en una placa de microtitulación de 96-pocillos blanca opaca. Después de un periodo de incubación de 2 - 4 horas a 37 °C en un incubador de CO2 5%, los compuestos se añaden a varias concentraciones. Los fármacos se resuspendieron en DMSO a un valor de concentración de 10 mM. Después, los fármacos se diluyen seriadamente a dos veces la concentración final en el mismo medio. Un volumen (100 µ?) de cada dilución del fármaco se añade después a cada pocilio que contiene las células. Un compuesto control se usa como un estándar interno para cada ensayo de la placa. Se usan dieciséis pocilios como control (0% inhibición) sin fármaco. Se usan ocho pocilios como control de fondo (100% inhibición) que contienen 2 µ? (concentración final) del fármaco control que se mostró para inhibir la expresión de NS5A a 100% y no es tóxico para las células. Los valores de 100% pocilios inhibidos se promediaron y se usaron como el valor de fondo. Las células se incuban después por cuatro días a 37 °C en un incubador de C02 5%. Después del tiempo de incubación de cuatro dias, el medio se elimina y los pocilios se lavan una vez con 150 µ? de PBS a temperatura ambiente por cinco minutos. Las células se fijan después por cinco minutos usando 150 µ? por pocilio de solución fijadora fría (-20 °C) (mezcla 50% metanol / 50% acetona) . Las células se lavan después dos veces con 150 µ? de PBS (solución salina regulada con fosfato) por pocilio, siguiendo con la adición de 150 µ? de solución de bloqueo, las células se incuban por una hora a 37 °C para bloquear los sitios no específicos. La solución de bloqueo se elimina y las células se lavan dos veces con 150 µ? de PBS por pocilio y una vez con 150 µ? de solución PBSTS (PBS / 0.1% tritón X-100 / 0.02% SDS) por pocilio. Después, 50 µ? de anticuerpo anti-NS5A monoclonal de ratón (Santa Cruz, Cat. núm. sc-52417) se añade en cada pocilio, se diluye 1/1,000 en la solución de bloqueo y se incuba a 4 °C toda la noche. Al día siguiente, el medio se elimina y las placas se lavan cinco veces con 150 µ? de PBS por pocilio con incubaciones de cinco minutos a temperatura ambiente. Después se añaden 50 µ? por pocilio de anticuerpo de asno anti-ratón conjugado con peroxidasa (Jackson Immunoresearch, Cat. núm. 715-036-150) diluido 1/10,000 en la solución de bloqueo y se incuba a temperatura ambiente por tres horas en un agitador (500 rpm) . Las placas se lavan cuatro veces con 150 µ? de solución PBSTS por pocilio y una vez con 150 µ? de PBS. Después, la solución del sustrato (100 µ?, SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate, Fisher Cat. núm.37069) se añade en cada pocilio y las placas se incuban 60 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura de la luminiscencia (unidades de luz relativas) en el lector de placa Analyst HT. El porcentaje de inhibición a cada concentración de fármaco probada (por duplicado) se calcula. La concentración requerida para reducir la replicación viral en 50% (IC50) se determina después a partir de las curvas de dosis respuesta usando análisis de regresión no lineal con el GraphPad Prism software, versión 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, Estados Unidos) .
Ejemplo 5 Cultivo celular ensayo de replicación del ARN del VHC (Ib) del reportero de luciferasa basado en célula Las lineas celulares Huh-5.2 del replicón que se derivan de la linea celular del hepatocarcinoma Huh-7 se mantienen en cultivo como se describe generalmente en Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001, 75, 4614-4624. Las células Huh-5.2 contienen la construcción del replicón I389luc-ubi-neo/NS3-3' /5.1 muy adaptado al cultivo celular que porta, adicionalmente al gen de la neomicina, una copia integrada al gen de la luciferasa de luciérnaga (Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001, 75, 4614-4624). Esta linea celular permite la medición de la replicación del ARN del HCV y la traducción por la medición de la actividad de la luciferasa. Se mostró previamente que la actividad de la luciferasa sigue firmemente el nivel del ARN del replicón en estas células (Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001, 75, 4614-4624) . La linea celular Huh- ET tiene las mismas características que las mencionadas para la línea celular Huh-5.2, excepto que las células ET son más robustas y contienen una mutación adaptativa en el gen NS4B del VHC en vez de NS5A. Ambas lineas celulares se mantienen en cultivos a un nivel sub-confluente (<85%) ya que el nivel del ARN del replicón es el más alto en las células activamente proliferativas . El medio de cultivo usado para el pasaje celular consiste de DMEM (Gibco BRL Laboratories, Mississauga, ON, Canadá) suplementado con 10% suero fetal bovino con 1% penicilina/estreptomicina, 1% glutamina, 1% piruvato de sodio, 1% aminoácidos no esenciales, y 180 µg/ml de concentración final de G418. Las células se incuban a 37°C, en una atmósfera de 5% C02 y se pasan dos veces a la semana para mantener la sub-confluencia .
Aproximadamente 3000 células Huh- ET viables (100 µ?) se colocaron por pocilio en una placa de microtitulación de 96 pocilios blanca opaca. El medio medio de cultivo celular usado para el ensayo es el mismo que se describió anteriormente excepto que este no contiene G418 y ni rojo de fenol. Después de un periodo de incubación de 3-4 horas a 37 °C en un incubador de C02 5%, los compuestos (100 µ?) se añaden a varias concentraciones. Las células se incuban después por 4 días a 37 °C en un incubador deC02 5%. Después de eso, el medio de cultivo se elimina y las células se someten a lisis por la adición de 95 µ? del luciferase tampón (sustrato de luciferina en detergente tamponado) . Los lisados celulares se incuban a temperatura ambiente y se protegen de la luz directa por al menos 10 minutos. Las placas se leen para los conteos de luciferasa usando un luminómetro ( allac MicroBeta Trilux, Perkin Elmer™, MA, Estados Unidos) .
Los VHC la y Ib son los dos genotipos de VHC más prevalentes y los más difíciles de tratar. En el pasado se hizo problemático encontrar compuestos que tuvieran buena actividad contra ambos genotipos. Sin embargo, los compuestos de la presente invención, particularmente aquellos con un grupo 4-metilo pirrolidina, son activos contra los genotipos la y Ib del VHC. Los ejemplos anteriores pueden repetirse con un éxito similar al sustituir los reactivos genéricamente o específicamente descritos y/o las condiciones de operación de esta invención por aquellas usadas en los ejemplos anteriores .
De la descripción precedente, alguien con experiencia en la materia puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones .
Las concentraciones inhibidoras 50% (IC50) para el efecto inhibidor se determinan a partir de curvas de dosis respuesta usando once concentraciones por compuesto por duplicado. Las curvas se fijan en puntos de datos usando el análisis de regresión no lineal, y los ICso se interpolan a partir de la curva resultante usando el software GraphPad Prism, versión 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, Estados Unidos). Las Tablas 2A y 2B muestran los compuestos representativos de la presente invención Tabla 2A u : +++ <= 0.005 < ++<= 5.0 < + La Tabla 3 muestra los datos comparativos para los compuestos ilustrativos de la fórmula (I), algunos de los cuales tienen un sustituyente en la posición 4 del anillo de pirrolidina (es decir, los compuestos de la invención donde R4 y R4> son metilo) . Los datos muestran los valores de EC50 contra 1 lineas celulares la y Ib del replicón sub-genómico . acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos de invención se seleccionan de la Tabla 3 o una s farmacéuticamente aceptable 5. estos .
Tabla 3 La Tabla 4 muestra los datos comparativos para los compuestos ilustrativos de la fórmula (I) que tienen un sustituyente en la posición 4 del anillo de pirrolidina (es decir, los compuestos de la invención donde R4 y R4' son metilo) . Los datos muestran los valores IC50 e ICggContra las lineas celulares la y Ib del replicón sub-genómico . De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos de la invención se seleccionan de la Tabla 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Tabla 4 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque cada A es independientemente Ce- arilo, heterociclo de 4-12 miembros, C3-10 cicloalquilo o heteroarilo de 5-12 miembros ; B y B' están cada uno independientemente ausente, Ci_5 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2-6 alquinilo; C y C son cada uno independientemente un heterociclo de 4-7 miembros; D es un anillo heterociclico de 5,5 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el anillo de cinco miembros adyacente al anillo C; D' es un anillo heterociclico de 5, 5,6, ó 5,5 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el anillo de cinco miembros adyacente al anillo C; Ri es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=Q)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, 0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P (=0) 0Ra0Rb, Ci-6 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, o cualquiera de dos apariciones de Ri se pueden tomar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar a 5-7 cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 5-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-12 arilo, C7-i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; cada R2 y R2' es independientemente halógeno, C1-10 alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, - (CH2) í-eOH, -0Ra, -C(=0)0Ra, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, C6-i2 arilo, heterociclo de 5-12 miembros, o heteroarilo de 5-12 miembros; R3 y R3' son cada uno independientemente H, C1-6 alquilo, - ( CH2 ) ?-ß??, C2- 6 alquenilo, o C2- 6 alquinilo; R4 y R ' son cada uno independientemente halógeno, NRaRb, -C(0)NRaRb, -(CH2)i-6OH, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, hidroxilo, Ce- 14 arilo, o C1- 6 alcoxi; en donde dos apariciones de R4 se pueden tomar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un Ci-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, un 3-7 cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos apariciones de R4' se pueden tomar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un C 1- 6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, un 3-7 cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; X y Y son cada uno independientemente r o un enlace en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C ; R5 y R5' son cada uno independientemente H, Ci-is alquilo el cual es no sustituido o sustituido . una o más veces por R10, C2-12 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , C2-12 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C6-i aril el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, C_i6 aralquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-12 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-18 miembros el cuál es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-12 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R6 es H, C1- 6 alquilo, o C3.-6 alquilo halogenado; m, y n, son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4 ; p es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; q es 0, 1 ó 2; s es O, 1, 2, 3 ó 4 ; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) ORa, -0C(=0)NRaRb/ -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)0Ra, -C (O) NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, OC(=0) Ra, -OC(=0) ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P (=0) 0Ra0Rb, d-i2 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C_i6 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; y R12 es halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, =N0-Rc , -C(=0)0Ra, -C (0) NRaR , -C(=0)0H, -C(=0) Ra, -C(=N0Rc) Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC(=0) NRaRb, -NRbC(=0) Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C(=0)NRaRb, -0C(=0) Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0) 0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o P(=0)0Ra0Rb, Ci-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula (IA) : cada X y X' es independientemente -N-, -S-, o -CH-; cada Z' es independientemente -N- o -CH-; u es 0 ó 1; y cada v es independientemente 0 ó 1. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación aracterizado porque es de la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es de la fórmula (IIIA) : o una sal farmacéuticamente del mismo en donde m y n combinados son 1, 2, 3, ó 4. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es de la fórmula (IIIB) : c o una sal farmacéuticamente del mismo en donde m y n combinados son 1, 2, 3, ó 4. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada A es independientemente c i c loprop i 1 o , ciclohexilo, pirrol idinilo , pi ra z ol idini lo , imidazolidinilo, piperaziní lo, p ipe radini 1 o , fenilo, naftalenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, t iadi a z ol i lo , oxazolilo, oxadiazolilo , piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo , benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidroben z odioxina , t ienofuranilo, tienotienilo, t i enopi r ro 1 i 1 o , quinolinilo, quinoxalinilo , quinazolinilo , cinnolinilo, o triazolilo; y en donde cada ? es independientemente sustituida con (Ri)p. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cada A es independientemente c iclopr op i 1 o , ciclohexilo, fenilo, o naftaleno, en donde cada A es independientemente sustituida con (Ri)p. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque cada A es independientemente seleccionada del grupo que consiste de : ti + t2 = p. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A es: 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cada A es independientemente piperazinilo , piperadini lo , tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, t iadiazolilo , pirrolidinilo , piridilo, p i r imidi ni lo , pirazinilo, p i r ida z ini lo , benzoxazolilo, benzodioxolilo , benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo , t ienot ienilo , quinolinilo, o triazolilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cada A es independientemente seleccionada del grupo que consiste de: y' ti + t2 = p. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque cada A es independientemente un heteroarilo de 5-12 miembros en donde el (los) heteroátomo ( s ) se selecciona (n) del grupo que consiste de oxigeno y azufre; en donde cada A es independientemente sustituido con (Ri)p. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque B y B' están independientemente ausentes, Ci-6 alquilo' o C2-6 alquinilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque B y B' están independientemente ausentes, - (CH2) 2~ o -(C=C)-. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque B y B' están independientemente ausentes o -(C=C)-. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ó 12 a 15, caracterizado porque la distancia entre C y C es entre aproximadamente 16 Á y aproximadamente 24 Á de longitud. 17. El .compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ó 12 a 16, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 170 ?? i72 i74 tl + t2 = p. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque selecciona grupo que consiste de El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ti + t2 = p. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado es : compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es : compuesto de conformidad con la reivindicación compuesto de conformidad con la reivindicación 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque Ri es halógeno, Ci-4 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, hidroxilo, ciano, o Ci_3 alcoxi . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Ri es cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2OH, difluorometilo, trifluorometilo, -C(=0)ORa, hidroxilo, ciano, o metoxi. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque R2' es fluoro, metilo, trifluorometilo, yodo, CH2OH, o NHC(0)CH3. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque s es 0. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque cada R2 es independientemente fluoro o metilo. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque s es 0. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque R3 y R3' son H o metilo . 31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque R4 y R4' son cada uno independientemente · halógeno, metilo, etilo, isopropilo, di-fluorometilo, di-fluoroetilo, trifluorometilo, tri-fluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, t-butoxi-, o hidroxilo; o dos grupos junto con los átomos a los cuales están unido forman ciclopropilo fusionado, espiro ciclopropilo o dos grupos R4' junto con los átomos a los cuales est forman ciclopropilo fusionado, espiro ciclopropilo o 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R4 y R4' son cada uno independientemente metilo, etilo, metoxi, di-fluorometilo, trifluorometilo, o dos grupos R junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo fusionado o espiro ciclopropilo o dos grupos R4' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo fusionado o espiro ciclopropilo . 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R4 y R4' son metilo. 3 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque m y n son independientemente 1 ó 2. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque m y n son 1. 36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque X y Y son 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivinidicaciones 1 a 36, caracterizado porque R5 y Rs' son cada uno independientemente C1-8 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por Ru, C7_8 aralquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-8 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12. 38. El compuesto de conformidad con la reivinidicación 37, caracterizado porque R5 y R5' son cada uno independientemente Ci-e alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sústituido o sustituido una o más veces por Rn, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12. 39. El compuesto de conformidad con la reivinidicación 38, caracterizado porque, R5 y R5' son cada uno independientemente C1-6 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-6 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, o C2-6 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10. 40. El compuesto de conformidad con la reivinidicación 39, caracterizado porque R5 y R5' son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexil (CH2) , los cuales son no sustituido o sustituidos una o más veces por R10. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R5 y R5' son cada uno independientemente fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Rs y Rs' son cada uno independientemente bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11. 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivinidicaciones 1 a 42, caracterizado porque R10 es halógeno, -0Ra, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaR , -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C (=NRC) NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -0C (=0) NRaRb, 0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra -Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R10 es -NRaR , -NRdC (=0) NRaRb, NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -NRbS02Ra, O -NRbS02NRaRb. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R10 es -NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, NRbC (=0) Ra, -NRbC(=0)0Ra, o -NRbS02Ra. 46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivinidicaciones 1 a 45, caracterizado porque Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros. 47. El compuesto de conformidad con la reivinidicación 46, caracterizado porque Ra y Rc son cada uno independientemente H, Cis alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros, y Rb, y Rd son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Ra- d son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo. 49. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (IIIC) : 50. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (V) : o una sal farmacéuticamente del mismo en donde R7 y R7' son cada uno independientemente Ci-g alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por Ru, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por Ru, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo de 4-7 miembros-alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R8 y R8' son cada uno independientemente -NRaRb, -NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0 ) 0Ra, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; y m y n combinados son 0, 1, 2, 3 ó 4. 51. El compuesto de conformidad con la reivinidicación 50, caracterizado porque Rg y I son cada uno independientemente -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) ORa, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, C1-6 alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros. 52. El compuesto de conformidad con la reivinidicación 50, caracterizado porque R8 y R8' en la Fórmula (IV) son cada uno independientemente -NRbC (=0) ORa, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci_6 alquilo, fenilo, tetrahidrofurano, o bencilo. 53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado porque R7 y R7' son cada uno independientemente fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11. 5 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado porque R7 y R7' son cada uno independientemente Ci_6 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R7 y R7' son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxiisopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropil, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. 56. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 55, caracterizado porque R7 y R8 o R- y Rs' junto con el carbono al cual se unen son cada uno independientemente : 57. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (V) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (IV) : una sal farmacéuticamente del mismo, en donde es seleccionado' del grupo que consiste de: R7 y R7' son cada uno independientemente Ci-e alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo de 4-7 miembros-alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R8 y Re' son cada uno independientemente -NRaRb, NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Rar -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; y m y n combinados son 0, 1, 2, 3 ó 4. 59. El compuesto de la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (V) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 60. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 ó 59, caracterizado porque 61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 ó 59, caracterizado porque =—-, 62. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 ó 59, caracterizado porque 63. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58¦ a 62, caracterizado porque R4 y R4' son metilo . 64. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 63, caracterizado porque m y n son 1. 65. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 62, caracterizado porque D' es: 66. El compuesto d dad con cualquiera de las reivindicaciones 58, 59, , caracterizado porque D' es : 67. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 66, caracterizado porque D' es 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (VI) : (VI) una sal farmacéuticamente aceptable de estos; y en R7 y R7' son cada uno independientemente Ci-s alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R , C2-8 alquenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, C2-8 alquinilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por Rn, heteroaralquilo de 6-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3-6 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 4-7 miembros el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R8 y R8' son cada uno independientemente -NRaRb, NRdC(=0) NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-12 arilo, C7-16 aralquilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroaralquilo de 6-18 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4-18 miembros; y m y n combinados son 0, 1, 2, 3 ó 4. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (VII): o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 70. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 ó 69, caracterizado porque R4 y R4' son metilo . 71. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, caracterizado porque m y n son 1. 72. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 68 a 71, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 73. El compuesto de conformidad reivindicaciones 66 a 71, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 74. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 73, caracterizado porque D' es seleccionado del grupo que consiste de: 75. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 74, caracterizado porque Rí es halógeno, Ci-4 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, hidroxilo, ciano, o Ci_3 alcoxi . 76. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 74, caracterizado porque Ri es cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2OH, difluorometilo, trifluorometilo, -C(=0)ORa, hidroxilo, ciano, o metoxi. 77. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 76r caracterizado porque R2 y R2' es flúor, metilo, trifluorometilo, yodo, CH2OH, o NHC(0)CH3. 78. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 77, caracterizado porque s es 0. 79. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 78, caracterizado porque R3' es H o metilo . 80. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 69 y 71 a 79, caracterizado porque R4 y R4' son cada uno independientemente halógeno, metilo, etilo, isopropilo, di-fluorometilo, di-fluoroetilo, trifluorometilo, tri-fluoroetilo, -CH2OHf -NRaNb, t-butoxi-, o hidroxilo; o dos grupos R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo fusionado, espiro ciclopropilo o dos grupos R4' junto con los átomos a los cuales está forman ciclopropilo fusionado, espiro ciclopropilo o 81. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 69 y 71 a 79, caracterizado porque R4 y R4' son cada uno independientemente metilo, etilo, metoxi, di-fluorometilo, trifluorometilo, o dos grupos R junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo fusionado o espiro ciclopropilo o dos grupos R4' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo fusionado o espiro ciclopropilo. 82. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivinidicaciones 58 a 81, caracterizado porque Rs y Rs' son cada uno independientemente -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) ORa, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci_6 alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros. 83. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 81, caracterizado porque Rs y Rs' en la Fórmula (IV), son cada uno independientemente -NRbC (=0) 0Ra, en donde Ra-Rb son cada uno independientemente H, Ci_6 alquilo, fenilo, tetrahidrofurano, o bencilo. 84. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 81, caracterizado porque R7 y R7' son cada uno independientemente fenilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R11. 85. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 81, caracterizado porque R7 y ?' son cada uno independientemente Ci-6 alquilo el cual es no sustituido o sustituido una o más veces por R10. 86. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 83, caracterizado porque R7 y R7' son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxiisopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. 87. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 83, caracterizado porque R7 y R8 o R7< y RQ> junto con el carbono al cual se unen son cada uno independientemente : 88. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 87, caracterizado porque R7 y R8 o R- y R8- junto con el carbono a los cuales están unidos son cada uno 89. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 88, caracterizado porque R10 es -NRaRb, -NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC (=NRC) NRaRb, -NRbC (=0) ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb. 90. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 88, caracterizado porque R10 es -NRaRb, -NRdC (=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC (=0) ORa, o -NRbS02Ra. 91. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 88, caracterizado porque Ra-Rd son cada uno independientemente H, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C7-8 aralquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroaralquilo de 6-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6-8 miembros. 92. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 90, caracterizado porque Ra-Rd son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo. 93. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque es de la fórmula (VIII): (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es de la fórmula (IX) : (X) o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 95. El compuesto caracterizado porque es seleccionado de las Tablas 1A, IB, 3, ó 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 96. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 95, para tratar o prevenir una infección por el virus de la Hepatitis C en un humano. 97. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 96, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 98. Un método para tratar o prevenir una infección por el virus VHC, caracterizado porque comprende contactar una muestra biológica o administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 96, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la infección. 99. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque HCV es del genotipo 1. 100. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque HCV es del genotipo la, genotipo 1 b, o una combinación de estos.
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