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MX2012009473A - Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas. - Google Patents

Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas.

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MX2012009473A
MX2012009473A MX2012009473A MX2012009473A MX2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A
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MX
Mexico
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formula
compound
process according
reacting
tcamisa
Prior art date
Application number
MX2012009473A
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English (en)
Inventor
Robert Stranne
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Abstract

En la presente se exponen procesos para preparar ciclopropilamidas de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de estas e intermedios asociados con estas. Al menos una ciclopropilamida de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta resulta útil para tratar al menos una enfermedad asociada con el receptor H3 de la histamina.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR DERIVADOS DE CICLOPROPILAMIDAS E INTERMEDIOS ASOCIADOS CON ESTAS Descripción de la Invención En la presente se exponen procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas de fórmula I y/o sales f rmacéuticamente aceptables de estas e intermedios asociados con estas . Al menos un derivado de ciclopropilamida de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta resulta útil para tratar al menos una enfermedad asociada con el receptor H3 de la histamina .
Actualmente, el receptor H3 de la histamina es de interés en el desarrollo de nuevos fármacos. El receptor H3 es un autorreceptor presináptico localizado en los sistemas nerviosos periférico y central, la piel y los órganos, como por ejemplo los pulmones, el intestino y, probablemente, el bazo y el tracto gastrointestinal. Ciertos indicios recientes sugieren que el receptor H3 posee una actividad intrínseca constitutiva in vitro e in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor H3 de la histamina regula la liberación de la histamina y también de otros neurotransmisores , como por ejemplo la serotonina y la acetilcolina . Algunos ligandos H3 de la histamina, como por Ref.:233997 ejemplo el antihistamínico H3 o agonista inverso, pueden aumentar la liberación de neurotransmisores en el cerebro, mientras que otros ligandos H3 de la histamina, como por ejemplo los agonistas del receptor H3, pueden inhibir la biosíntesis de la histamina e inhibir la liberación de neurotransmisores. Esto sugiere que los agonistas, antagonistas y agonistas inversos del receptor H3 de la histamina podrían mediar en la actividad neuronal. Por consiguiente, se está trabajando para crear nuevos fármacos focalizados en el receptor H3 de la histamina.
La solicitud de patente de los EE. UU. N.° 2009/0076020 describe la síntesis de una serie de ciclopropilamidas, como por ejemplo la 4-{ (trans) -2- [ (4-ciclobutilpiperazinil)carbonil] ciclopropil}benzamida (enantiómero 1; Ejemplo 43) . .
Resultaría ventajoso disponer de mejores procesos para preparar estos compuestos, especialmente de procesos adecuados para síntesis a gran escala.
A continuación se describen procesos para preparar ciclopropilamidas de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de estas : (I) donde Y es OH, -j-l N~^^ ° ' Además se describe en la presente un compuesto de fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (la).
En toda esta descripción se debe entender que, cuando sea apropiado, se pueden añadir grupos protectores adecuados a, y posteriormente se eliminarán de, los diferentes reactivos e intermedios de una forma que será fácilmente comprensible para un experto en el campo de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar tales grupos protectores, así como algunos ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" , T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999) .
Se puede realizar una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente mediante manipulación química en cualquier producto intermedio o final en la ruta sintética hacia el producto final; el tipo de transformación está limitado solamente por la incompatibilidad inherente de otros grupos funcionales contenidos en la molécula a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y las formas de evitarlas llevando a cabo las transformaciones apropiadas y los pasos sintéticos en un orden adecuado, serán fácilmente comprensibles para un experto en el campo de la síntesis orgánica.
A continuación, se muestran algunos ejemplos de transformaciones y se sobrentiende que las transformaciones descritas no se limitan únicamente a los sustituyentes o grupos genéricos para los cuales se ejemplifican las transformaciones. Para consultar algunas referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas, remítase a "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, Wiley VCH, 2.a edición (1999) .
A continuación se muestran algunas condiciones de reacción a modo de ejemplo y se sobrentiende que las condiciones de reacción descritas no se limitan únicamente a las condiciones de reacción descritas. Algunas referencias y descripciones de otras condiciones de reacción adecuadas están descritas en libros de texto de química orgánica, como por ejemplo "Advanced Organic Chemistry" , marzo 6.a edición, Wiley Interscience (2007) y "Organic Synthesis" , Smith, 2.a edición, McGraw Hill (2001) .
Las técnicas para la purificación de intermedios y productos finales incluyen, por ejemplo, cromatografía de fase normal e inversa en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido-líquido, cada una de las cuales será fácilmente comprensible para un experto en la materia.
El término "grupo protector de amino" se refiere a restos reconocidos en la materia capaces de unirse a un grupo amino para prevenir que el grupo amino participe en reacciones que tienen lugar en otras partes de la molécula que contiene el grupo amino. Los grupos protectores de amino aceptables incluyen sin carácter limitante, por ejemplo, los grupos protectores de amino descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" , 4.a edición, John Wiley Interscience , 2006. El grupo protector de amino puede ser, por ejemplo, un grupo protector de tipo uretano (también denominado grupo protector carbamato) , el cual incluye sin carácter limitante, por ejemplo, grupos arilalquiloxicarbonilo, como por ejemplo benciloxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo, como por ejemplo metoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo . El grupo protector de amino suele ser tert-butoxicarbonilo.
En general, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción y el conocimiento general de un. experto en la materia y/o de acuerdo con los métodos establecidos en los Ejemplos que se proporcionan a continuación. Un experto en la materia podrá seleccionar fácilmente los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o bien un experto en la materia puede prepararlos fácilmente.
El término "alquilo Ci-6" se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos grupos "alquilo C±-6" a modo de ejemplo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo e isohexilo.
Esquema de reacción 1 (II) (III) (IV) Para los compuestos representados en el Esquema de reacción 1, PG es un grupo protector de amino y R es H o un alquilo C1-6.
En una modalidad, el alquilo Ci-e se selecciona entre metilo, etilo, propilo y isopropilo.
En otra modalidad, el grupo protector de amino es tert- butoxicarbonilo .
En una modalidad adicional, R es H.
En otra modalidad más, R es metilo.
En otra modalidad adicional más, los compuestos de fórmula II, III y IV son compuestos de fórmula lia, Ilb, Illa, Illb, IVa y IVb, respectivamente: En otra modalidad adicional más, los compuestos de fórmula ??,' III y IV se seleccionan entre la fórmula lía, fórmula Ilb, fórmula Illa, fórmula Illb, fórmula IVa y fórmula IVb.
En otra modalidad adicional más, los compuestos de acuerdo con la fórmula II, III o IV pueden estar en forma de una sal adecuada, como por ejemplo el acetato o diclorhidrato. En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula IVa y IVb pueden estar en forma de la sal de diclorhidrato.
Paso 1 : Los compuestos de acuerdo con la fórmula III se pueden obtener tratando los compuestos de acuerdo con la fórmula II con ciclobutanona y un agente reductor adecuado, como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, como por ejemplo 1 , 2 - dicloroetano , tetrahidrofurano, etanol o ácido acético, o una mezcla de disolventes que comprenda dos o más disolventes, como por ejemplo una mezcla de disolventes que comprenda etanol y ácido acético. Los compuestos de acuerdo con la fórmula II se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen, por ejemplo, { R ) -Boc-2-metilpiperazina, la cual se puede adquirir de Lanzhou Boc Chemical Co . , y 2V-Boc -piperaz ina , la cual se puede adquirir de Sigma-Aldrich . En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula III no se aislan, sino que se someten directamente al paso 2.
Paso 2 : Los compuestos de acuerdo con la fórmula IV se pueden obtener tratando los compuestos de acuerdo con la fórmula III con un reactivo adecuado para desproteger el grupo amino, como por ejemplo un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido trif luoroacét ico o ácido sulfónico, en un disolvente adecuado, como por ejemplo dioxano, diclorometano , 2 -propanol, o una mezcla de disolventes que comprenda dos o más disolventes, como por ejemplo una mezcla de disolventes que comprenda 2-propanol y tolueno.
Esquema de reacción 2 Para los compuestos representados en el Esquema de reacción 2, X 'es F, Cl, Br o I; y LG es Cl, Br, I, tosilato, brosilato, nosilato o mesilato.
En otra modalidad, X es Cl, Br o I; y LG es Cl , Br, I, tosilato, brosilato, nosilato o mesilato. En una modalidad adicional, X es Br. En una modalidad adicional más, LG es Cl . En otra modalidad más, LG es Cl, Br, I o tosilato. En otra modalidad adicional más, X es Br y LG es Cl .
Pasos 1 y 2 : Los compuestos de acuerdo con la fórmula VI (paso 1) y VII (pasos 1 y 2, en el último caso ya sea paso a paso o con un procedimiento en cadena) se pueden obtener, por ejemplo, a partir del compuesto V ya sea mediante una transformación enzimática, una hidrogenación de transferencia catalítica o una reducción utilizando una oxazaborolidina quiral junto con un agente reductor, seguida por un tratamiento básico en presencia o no de un catalizador de transferencia de fase en un disolvente adecuado. Se pueden encontrar descripciones de estas transformaciones, por ejemplo, en Speciality Chemicals Magazine, 27(8), 32-33(2007); WO2008064817 ; Faming Zhuanli Shenqing, 101747211; WO 2006036015; WO 2006028290; WO 2007011065; Organic Letters (2002), 4(24), 4373-4376; WO 2002051781; Tetrahedron (2004), 60(34), 7411-7417; Organic Letters (2007), 9(2), 255-257; y Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2001), (10), 1204-1211.
En una modalidad, los compuestos de acuerdo con la fórmula VI se pueden obtener añadiendo un compuesto de acuerdo con la fórmula V, el cual se disuelve en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano , 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano o una mezcla de dos o más de estos, a una solución que comprende i) un agente reductor adecuado, como por ejemplo borano*THF o borano/sulfuro de dimetilo en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano o una mezcla de dos o más de estos, y ii) una oxazaborolidina quiral, como por ejemplo (£)-(+)-metil-CBS-oxazaborolidina (N.° de CAS 112022-83-0).
En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la fórmula VII se pueden obtener tratando un compuesto de fórmula VI en un primer disolvente adecuado, como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o una mezcla de dos o más de estos, con un catalizador de transferencia de fase, como por ejemplo una sal de amonio (por ejemplo, cloruro de metiltributilamonio o cloruro de tetrabutilamonio) , una sal de amonio heterocíclico (por ejemplo, dicloruro de 1 , 1 ' -dibencil-4 , 4 ' -bipiridinio, metilsulfato de 1 , 2 , 3 -trimetilimidazolio) o una sal de fosfonio (por ejemplo, cloruro de tetrabutilfosfonio o cloruro de tetrafenilfosfonio) , con una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio diluido en un segundo disolvente adecuado, como por ejemplo agua. En una modalidad, el primer y el segundo disolvente forman dos fases cuando se mezclan .
En otra modalidad más, los compuestos de acuerdo con la fórmula VII se pueden obtener tratando un compuesto de fórmula VI con una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, como por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o una mezcla de dos o más de estos. En otra modalidad adicional más, la base es hidróxido de sodio cuando X es Br y LG es Cl .
Los compuestos de acuerdo con la fórmula V se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen l-(4-bromofenil) -2 -cloroetanona, la cual se puede adquirir de, por ejemplo, Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd. Los compuestos de acuerdo con la fórmula VII se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen (i?) -2- (4-bromofenil ) oxirano , el cual se puede adquirir de, por ejemplo, American Custom Chemicals Corp.
En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula VI no se aislan, sino que se someten directamente al paso 2. En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula VII no se aislan, sino que se someten directamente al paso 3.
Paso 3 : Los compuestos de acuerdo con la fórmula VIII se pueden obtener, por ejemplo, a partir de los compuestos de acuerdo con la fórmula VII mediante la metodología descrita, por ejemplo, en O 2006087169 y Org. Proc . Res. Dev. 2002, 6, 618.
En una modalidad, los compuestos de acuerdo con la fórmula VIII se pueden obtener preparando una solución de i) una primera base adecuada, como por ejemplo alquillitio (por ejemplo, n-hexillitio) en un disolvente adecuado, como por ejemplo hexano, y ii) un fosfonoacetato de trialquilo Ci_6 adecuado (por ejemplo, fosfonoacetato de trietilo, fos fonoacetato de trimetilo y dietilfosf onoacetato de metilo) en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano , 2 -met iltetrahidrofurano o una mezcla de estos, y combinando con esta un compuesto de acuerdo con la fórmula VII en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano , 2 -met iltetrahidrofurano o una mezcla de estos . La mezcla resultante se trata además con una segunda base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de litio. Antes de añadir la segunda base, se forma un intermedio no aislado que contiene un alquiléster, como por ejemplo etiléster, el cual contiene el grupo ácido carboxílico libre del compuesto de fórmula VIII. En una modalidad, el intermedio no aislado que se forma antes de añadir la segunda base se aisla.
En una modalidad adicional, el compuesto de acuerdo con la fórmula VIII se purifica mediante recristalización utilizando un disolvente adecuado, como por ejemplo etanol, agua, tolueno, isooctano o una mezcla de dos o más de estos.
En una modalidad donde X es Br, la primera base es n-hexi 11 i t io ; el f os f onoacetato de trialquilo C 1. 6 es fosf onoacetato de trietilo; y la segunda base es hidróxido de sodio.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula V se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen el ácido (1S, 2S) -2- (4-bromof enil) ciclopropanocarboxí 1 ico , el cual se puede adquirir de, por ejemplo, BOC Sciences.
Paso 4 : Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula IX tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula VIII en un disolvente adecuado, como por ejemplo dime t i 1 f ormamida , con un metal adecuado, como el zinc (por ejemplo, zinc en polvo) ; un catalizador adecuado, como por ejemplo bis(tri-t-but i 1 f os f ina ) paladio ( 0 ) ; y un cianuro metálico adecuado, como por ejemplo cianuro de zinc (II) .
En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula IX no se aislan, sino que se someten directamente al paso 5.
Paso 5 : Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula la tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula IX en un disolvente adecuado, como por ejemplo agua, con una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio, y un peróxido adecuado, como por ejemplo peróxido de hidrógeno, y a continuación haciendo un tratamiento con una solución acídica adecuada, como por ejemplo una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio.
Esquema de reacción 3 (le) Paso 1.1 Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un agente activante adecuado, como por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol , en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamida, 2-metiltetrahidro urano o mezclas de uno o más de estos, y añadiendo posteriormente un compuesto de acuerdo con la fórmula IV o una sal adecuada de este, como por ejemplo diclorhidrato, y una base adecuada, como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina .
En una modalidad, se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un compuesto de fórmula IV o una sal adecuada de este, como por ejemplo el diclorhidrato, en presencia de una base adecuada, como por ejemplo N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o trietilamina, y un agente activante adecuado, como por ejemplo hexafluorofosfato de 0- (7 -azabenzotriazol -1- il ) -?,?,?' , N' -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -?,?, N' ,?' -tetrametiluronio, 1 , 1 " -carbonildiimidazol o una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, en un disolvente adecuado, como por ejemplo dimetilformamida, Me-THF, agua o mezclas de estos .
Paso 1.2 Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ic tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un compuesto de fórmula IV o una sal adecuada de este, como por ejemplo el diclorhidrato, en presencia de una base adecuada, como por ejemplo N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, y un agente activante adecuado, como por ejemplo hexafluorofosfato de 0- ( 7 -azabenzotriazol- 1- il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio o una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, en un disolvente adecuado, como por ejemplo dimeti1-formamida, dimetilsulfóxido, agua o mezclas de estos.
En una modalidad, se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ic tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un agente activante adecuado, como por ejemplo 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamid , 2-metiltetrahidrofurano o mezclas de uno o más de estos, y añadiendo posteriormente un compuesto de acuerdo con la fórmula IVb o una sal adecuada de este, como por ejemplo el diclorhidrato, y una base adecuada, como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina .
Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (la) para ser utilizado como intermedio en la preparación de los compuestos de fórmula Ib y Ic .
EJEMPLOS La presente invención se define en mayor profundidad con los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que los Ejemplos se proporcionan únicamente a modo ilustrativo. A partir de la discusión anterior y los Ejemplos, un experto en la materia puede establecer las características esenciales de la descripción y, sin alejarse de la naturaleza y el alcance de esta, puede realizar varios cambios y modificaciones para adaptar la descripción a diferentes usos y condiciones. Por consiguiente, la descripción no está limitada por los ejemplos ilustrativos que se exponen en la presente a continuación .
Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) y no están corregidas.
A menos que se indique lo contario, los reactivos comerciales utilizados en la preparación de los compuestos de los ejemplos se utilizaron tal como se recibieron, sin purificación adicional.
A menos que se indique lo contario, los disolventes utilizados en la preparación de los compuestos de los ejemplos eran de calidad anhidra comercial y se utilizaron sin secarlos o purificarlos de forma adicional.
Todos los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales, a menos que se indique lo contario.
Se pueden emplear las siguientes abreviaturas en la presente: CBS: Corey-Bakshi-Shibata; 13C RMN: resonancia magnética nuclear de carbono; d: doblete; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO : dimetilsulfóxido; EDCI x HC1 : clorhidrato de l-etil-3- ( 3 -dimetilaminopropil ) carbodiimida; ES: electrospray; g: gramo; h: hora(s); RM : resonancia magnética nuclear de protón; HPLC : cromatografía líquida de alta resolución; kg : kilogramo; L: litro; m: multiplete; M: molar; mL : mililitro; MHz : megahertz; min: minuto(s); mmoles : milimoles; moles: moles; MS : espectrometría de masas; NMM : N-metilmorfolina ; ppm: partes por millón; s: singlete; 2-MeTHF: 2 -metiltetrahidrofurano ; a: ancho; Bu: butilo; caled: calculado; Celite®: marca registrada de un agente de filtración compuesto de tierras de diatomeas de Celite Corporation; d: doblete; dd: doble doblete; ddd: doble doble doblete; dddd: doble doble doble doblete; DABCO : 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano; DCE : dicloroetano ; DCM: diclorometano ; DIPEA: N-etil-iV- isopropilpropan-2 -amina ; DME : éter dimetílico; DMEA: dimetiletilamina ; de : doble cuartete; dt : doble triplete; EDC: clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida ; ESI: fuente de ionización por electrospray; EtOAc : acetato de etilo; EtOH: etanol; g: gramo; h: hora(s); HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N, N, N' , N' -tetrametiluronio; HOBT: N-hidroxibenzotriazol ; HRMS : espectrometría de masas de alta resolución; iPrOH: isopropanol; MeOH: metanol ; mg: miligramo; MgS04 : sulfato de magnesio anhidro (agente desecador); MPLC: cromatografía líquida de media presión; MTBE : éter tert-butil metílico; NaHC03 : bicarbonato de sodio; NH4C1 : cloruro de amonio; c: cuadruplete; q: quintuplete; ta: temperatura ambiente; sat : saturado/a; t: triplete; TEA: trietilamina; tBuOH: tert-butanol ; td: triple doblete; TFA: ácido trifluoroacético ; y THF : tetrahidrofurano .
Los espectros de masas se registraron en un MS Waters que consistía en un Alliance 2795 (LC (fase móvil: 5-90% B; A: H20 con el 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µ?t?) y un detector Waters Micromass ZQ a 120 °C. El espectrómetro de masas estaba equipado con una fuente de ionización por electrospray (ESI) operada en modo de ión positivo o negativo. El espectrómetro de masas hizo un barrido de m/z entre 120 y 800.
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker UltraShield Advance 400 MHz/ 54 mm y se procesaron con la versión 2.6 del software XWIN-NMR. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en partes por millón a partir del disolvente deuterado utilizado.
Los espectros de 13C RMN se registraron en un espectrómetro Bruker UltraShield Advance 125 MHz / 54mm y se procesaron con la versión 2.6 del software XWIN-NMR. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en partes por millón a partir del disolvente deuterado ut i 1 i zado .
Ejemplo 1 [R) -1- (4 -Bromofenil) - 2 -cloroetanol Se mezcló borano/sulfuro de dimetilo (2.0 kg, 24.8 moles, 94% p/p) con tolueno (8 L) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió [R) - (+) -metil -CBS-oxazaborolidina (2.6 kg, 2.74 moles, 1M) como una disolución en tolueno. El reactor se lavó con tolueno (0.5 L) y se fijó una Tcaraisa de 45 °C. Se disolvió 1-(4 -bromofenil) -2 -cloroetanona (7.84 kg, 33.6 moles) , la cual se puede adquirir de Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd, en 2-MeTHF (75 L) en un recipiente aparte y, cuando la Tin erna superó los 40 °C en el reactor, la solución de 2-MeTHF se añadió durante 3 h. Este último recipiente se lavó con 2-MeTHF (2 L) y se añadió a la mezcla de reacción, la cual se agitó a una Tcamisa = 45 °C durante 1 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-90% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 10 °C antes de añadir lentamente MeOH (36 L) para desactivar la reacción. El primer litro de MeOH se añadió durante 30 min y el resto durante 30 min más. Se separó el MeOH por destilación al vacío a una TcamiSa = 50 °C . La solución orgánica restante se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C, se lavó con HC1 1 M en H20 (7 L HC1 conc + 73 L H20) y se concentró al vacío a una TcamÍGa = 50 °C hasta aproximadamente 40 L. El Ejemplo 1 obtenido en una solución de 2-MeTHF se puede almacenar a 10 °C durante 20 h o se puede utilizar directamente en el siguiente paso sintético .
Ej emplo 2 { R) -2- (4 -Bromofenil) oxirano Se añadió Aliquat ® 175 (cloruro de metiltributilamonio) (1.12 kg, 4.75 moles) al Ejemplo 1 como una solución en 2-MeTHF (33.6 moles, 40 L) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió NaOH (5.1 kg, 57.4 moles, 45% p/p) diluido en H20 (2 L) durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a una Tcamisa = 20 °C durante 2 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con H20 (2 x 25 L) . Se añadió 2-MeTHF (25 L) y se concentró la fase orgánica al vacío a una Tcamisa = 50 °C hasta aproximadamente 30 L. El Ejemplo 2 obtenido en una solución de 2-MeTHF se puede almacenar a 5 °C durante 140 h o se puede utilizar directamente en el siguiente paso sintético.
Ejemplo 3 Ácido (1S, 2S) -2 - (4 -bromofenil) ciclopropanocarboxillco Se disolvió fosfonoacetato de trietilo (10.5 L, 51.9 moles, 98% p/p) en 2-MeTHF (14 L) a una Tcamisa = -20 °C. Se añadió hexillitio en hexano (21 L, 48.3 moles, 2.3 M) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 0 °C. Se lavó el reactor con 2-MeTHF (3 L) y se agitó la solución de reacción a una Tcamisa = 10 °C. Se añadió el Ejemplo 2 como una disolución en 2-MeTHF (33.6 moles, 30 L) durante 20 min. El reactor se lavó con 2-MeTHF (2 L) y la solución de reacción se agitó a una Tcamisa = 65 °C durante al menos 16 h, manteniendo la Tcaraisa = 75 °C durante las últimas 3 h. El análisis de una muestra por HPLC utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 2.0-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm indicó una conversión completa al intermedio de tipo éster {1S, 2S)-2-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato de etilo. La solución de reacción se enfrió hasta una Tcami3a = 20 °C. Se añadió NaOH (7.6 kg, 8.5.5 moles, 45% p/p) diluido con H20 (12 L) durante 20 min. La solución de reacción obtenida se agitó a una Tcamisa = 60 °C durante al menos 2 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La solución de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C, se separó la fase acuosa y la fase orgánica se extrajo con H20 (37 L) . Las fases acuosas combinadas se acidificaron hasta un pH <3.5 con H3P04 (9 L, 131 moles, 85% p/p) diluido en H20 (12.5 L) . Solamente se utilizaron 17 L de H3P04 <aC) diluido para alcanzar el pH <3.5. La fase acuosa acídica se extrajo con 2-MeTHF (2 x 15 L) . Las fases orgánicas combinadas, incluido el lavado con 2-MeTHF (2 L) , se concentraron al vacío a una Tcamisa = 50 °C hasta aproximadamente 11 L. La solución de 2-MeTHF se diluyó con EtOH (14.5 L) a una Tcamisa = 35 °C y se añadió H20 (16 L) durante 20 min. La solución de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 28 °C. Se añadió un núcleo de cristalización (16 g, 0.066 moles) y se agitó la solución durante 2 h a una Tcamisa = 28 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = O °C durante 6 h y se agitó durante al menos 1 h. Se añadió más H20 (8 L) durante 40 min y el producto se filtró y se lavó con H20 fría (10 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 6.18 kg del Ejemplo 3 (21.5 moles, 84% p/p) , rendimiento del 64% tras cuatro pasos a partir de 7.84 kg de 1- (4-bromofenil) -2 -cloroetanona (33.6 moles) .
Recristalización del Ejemplo 3: Se mezclaron dos lotes del Ejemplo 3 (6.18 + 7.04 kg) en EtOH (52 L) y se calentaron a una Tcamisa = 70 °C. Se añadió H20 (52 L) . La solución de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 30 °C durante 2.5 h. Se añadió H20 (16 L) durante 20 min y se enfrió la cristalización hasta una Tcamisa = 20 °C durante 3 h. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de H20 (8 L) y EtOH (2 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 10.0 kg del Ejemplo 3 (41.5 moles, 88% p/p) , los cuales se redisolvieron en tolueno (39 L) e isooctano (57 L) a una Tcamisa = 60 °C. Se obtuvo una solución transparente. La solución de reacción se enfrió hasta una TcamiSa = 45 °C y se agitó durante 1 h, a continuación se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C durante 2 h. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de tolueno (4 L) e isooctano (36 L) en dos porciones. Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 7.4 kg del Ejemplo 3 (29.8 moles, 97% p/p), rendimiento del 44% tras cuatro pasos a partir de 7.84 + 7.93 kg de 1- (4 -bromofenil ) -2- cloroetanona (67.5 moles) . XH-RMN (DMSO-d6) : d 12.36 (s, 1H) , 7.44 (d, 2H, J=8 Hz) , 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.43 (m, 1H) , 1.33 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : d 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78; LC-MS (ESI) : m/z 239 (M-l (Br79) ) y 241 (M-l (Br81) ) . Rt=5.03 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 ym. El producto se analizó en una columna quiral con un detector de UV utilizando un método isocrático (fase móvil: EtOH/isohexano/TFA (15/85/0.1 v/v/v) ) con una columna Kromosil 3-Amycoat, 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula de 3 µp\ y se obtuvo una pureza enantiomérica de 98.9% de ee, Rt = 5.29 min (isómero 1) y 5.97 min (isómero 2) .
Ej emplo 4 "Ácido [1S, 2S) -2 - (4 -cianofenil) ciclopropanocarboxílico Se mezcló el Ejemplo 3 (3.7 kg, 14.9 moles, 97% p/p) con zinc en polvo (98%+, <10 m) (99 g, 1.51 moles) en DMF (13.5 L) y la suspensión se agitó a una TcamiSa = 20 °C. La mezcla se inertizó y se dejó con una presión de N2 de 0.1-0.2 bar. Se añadió bis (tri- -butilfosf ina) paladio (0) (27.5 g, 0.054 moles) a la suspensión, se inertizó el recipiente y se dejó con una presión de N2 de 0.1-0.2 bar. Se calentó la mezcla hasta una Tcamisa = 45 °C, se añadió Zn(CN)2 (1.0 kg, 8.52 moles) a la suspensión en una porción, el sistema se inertizó y se dejó con una presión de N2 de 0.1-0.2 bar (N.B. Las sales de cianuro son muy tóxicas) . La mezcla resultante se calentó hasta una Tcaií,isa = 75 °C y se agitó durante al menos 2 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, análisis de 8 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C. Se añadió gel de sílice funcional izado con grupos tiol (Silicycle, SiliaBond Thiol) (1.07 kg, 28% p/p) y se inertizó el recipiente. La mezcla de reacción se agitó¦ durante al menos 36 h a una Tcamisa = 20 °C. Se filtró el agente atrapador a través de un filtro con carbón activo o un equivalente (filtros Pall) . El recipiente y el sistema de filtrado se lavaron con 2-MeTHF (53 L) . El filtrado y los lavados se combinaron y se agitaron a una Tcamisa = 5 °C. Se obtuvo un líquido amarillo pálido. Se añadió NaCl (3.5 kg) en H20 (16.4 L) durante 15 min a una velocidad que permitiera mantener la temperatura interna por debajo de 15 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta una Tcamisa = 45 °C y se separó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con NaHS04 x H20 en H20 (2 x (2.87 kg + 16.4 L) ) y NaCl en H20 (3.5 kg + 16.4 L) . La fase orgánica se enfrió hasta una Tcamisa = 10 °C y se añadió NaOH (1.54 kg, 19.3 moles, 50% p/p) diluido en H20 (41 L) durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta una Tcamisa = 30 °C y se separó la fase orgánica. Se agitó la fase acuosa a una Tcamisa = 20 °C y se ajustó el pH a 6.5 con H3P04 (0.90 kg, 7.81 moles, 85% p/p) diluido en H20 (5.3 L) a una velocidad que permitiera mantener la temperatura interna por debajo de 25 °C. El 2-MeTHF y el H20 se separaron por destilación al vacío hasta un volumen del 85-90% del volumen anterior a la destilación, aproximadamente 8 L. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 0 °C y se continuó añadiendo H3P04 (1.17 kg, 10.1 moles, 85% p/p) diluido en H20 (8.2 L) hasta un pH= . Se agitó la suspensión durante toda la noche a una Tcamisa = 10 °C. El producto se filtró y se lavó con H20 (2x4 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvo el Ejemplo 4 (2.24 kg, 11.2 moles, 93.2% p/p), rendimiento del 75%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 12.45 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz) , 2.50 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) , 1.42 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : d 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44; LC-MS (ESI): m/z 186 (M-1) . Rt = 3.63 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µt?.
Ejemplo 5 Ácido (1S, 2S) -2 - (4 -carbamoilfenil) ciclopropanocarboxílico El Ejemplo 4 (4.46 kg, 22.0 moles, 92.5% p/p) se mezcló en H20 (40 L) a una TcamiSa = 30 °C. Se añadió NaOH (2.25 kg, 28.1 moles, 50% p/p) diluido en H20 (6 L) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 35 °C. Se lavó el reactor con H20 (1 L) . Si el pH no era =12, se añadió más NaOH con la misma concentración que anteriormente. Se añadió peróxido de hidrógeno (4.89 kg, 50.3 moles, 35% p/p) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 35 °C. Se lavó el reactor con H20 (1 L) y se agitó la suspensión de reacción durante 0.5-1.0 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, análisis de 8 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcaraisa = 0 °C y se agitó durante al menos 0.5 h una vez se alcanzó la temperatura. La sal sódica del Ejemplo 5 se filtró y se lavó con H20 fría (2x7 L) . El sólido se lavó en suspensión sobre el filtro con NaHS04 x H20 (2.76 kg, 20.0 moles) diluido en H20 (35 L) . Se agitó la suspensión a una TcamiSa = 0 °C durante 1 h. Si el pH no era < 3.7, se ajustó con NaHS04 x H20 en H20. El producto se filtró y se lavó con H20 fría (3 xl4 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvo el Ejemplo 5 (4.0 kg, 18.2 moles, 93.4% p/p) , rendimiento del 83%. 1H-RMN (DMS0-d6) : d 12.40 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s, 1H) , 7.23 (d, 2H, J=8 Hz) , 2.44 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.47 (m, 1H) , 1.39 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : d 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11; LC-MS (ESI): m/z 206 (M+l). Rt = 2.13 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B ; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 pm . El producto se analizó en una columna quiral con un detector de UV utilizando un método isocrático (fase móvil: ' EtOH/isohexano/TFA (15/85/0.1 v/v/v) ) con una columna Kromosil 3-Amycoat, 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula de 3 µp? y se obtuvo una pureza enant iomérica de >99% de ee, Rt = 13.40 min (isómero 1) y 22.22 min ( isómero 2 ) .
Ejemplo 6 -l-Ciclobutil-3-metilpiperazina x 2HC1 x2HCl Se disolvió { R ) -Boc-2-metilpiperazina (350 g, 1.71 moles, 98% p/p) , la cual se puede adquirir de Lanzhou Boc Chemical Co . , en EtOH (2.75 L) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió ácido acético (1.37 L) en una porción y a continuación se añadió ciclobutanona (184 g, 2.57 moles) . Se lavó el reactor con EtOH (250 mL) y la solución de color amarillo pálido se agitó a una Tcamisa = 20 °C durante 1 h. Se añadió NaBH(0Ac)3 (497 g, 2.48 moles, 95% p/p) en 20 porciones durante 90 min. Sé utilizó EtOH (340 mL) para lavar. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se analizó una muestra por GC utilizando una columna HP-5MS (longitud de 25 m, diámetro interno de 0.32 mm, película de 0.52 pm) con un método de gradiente (2 min a 60 °C, a continuación 25 °C/min durante 8 min y a continuación 2 min a 260 °C) . Se utilizó He como gas, una temperatura del inyector = 200 °C y una temperatura del detector = 300 °C. Se añadió más NaBH(0Ac)3 (30 g, 0.14 moles) para completar la reacción en 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta una TcamiSa 0 °C antes de desactivarla con NaOH 5M (5.5 L) . Se destiló el EtOH al vacío a una Tcamisa = 50 °C. Se extrajo la fase acuosa con tolueno (5.5 L) a una TcamiSa = 20 °C. La fase orgánica se combinó con un segundo lote, preparado a partir de (R) -Boc-2-met ilpiperazina (300 g, 1.47 moles, 98% p/p) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío a una Tcaraisa = 50 °C hasta aproximadamente 2 L. La solución obtenida del intermedio en tolueno se puede almacenar a 5 CC durante varios días. La solución en tolueno se diluyó con 2-propanol (2L) a una Tcamisa = 10 °C y se añadió HCl en 2-propanol (1.06 L, 6.36 moles, 6M) diluido en 2-propanol (2 L) durante 30 min. La solución de reacción se calentó hasta una Tcamisa = 48 °C. Se añadió HCl en 2-propanol (2.12 L, 12.72 moles, 6M) diluido en 2-propanol (2 L) durante 2 h a una Tinterna = 46 °C. La solución de reacción se mantuvo a una Tcaraisa = 48 °C durante 3 h más antes de enfriarla hasta una Tcamisa = 0 °C durante 1 h. Se añadió una mezcla como núcleo de cristalización (0.4 L de solución de reacción con el Ejemplo 6 (0.2 g, 0.89 mmoles) ) . La mezcla de reacción se agitó a una Tcamisa = 0 °C durante toda la noche y se filtró el producto. Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvo el Ejemplo 6 (620 g, 2.63 moles, 96.3% p/p) , rendimiento del 83%. ^-H-RM (D SO-d6) : d 12.46 (s, 1H) , 10.13 (s, 2H) , 3.35-3.74 (m, 6H) , 3.09 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.39 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz) ; 13C-RMN (DMS0-d6) : d 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26.
Ejemplo 7 4-{ 2S) -2- [ ( {R) -4-Ciclobutil-2-metilpiperazin-l- il) carbonil] ciclopropil}benzainida Se mezcló el Ejemplo 5 (10. Og, 48.7 mmoles) en 2-MeTHF (200 mL) a una Tcaraiga = 25 °C. Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (11.0 g, 53.6 mmoles, 82.1% p/p) en una porción. La suspensión de reacción se calentó lentamente hasta una Tcamisa = 85 °C y , después de aproximadamente 5 h, la suspensión de reacción se enfrió hasta una Tmezcia de reacción = 25 °C. Se añadieron el Ejemplo 6 (13.8 g, 58.5 mmoles) y TEA (7.55 mL, 53.6 mmoles) a la suspensión de reacción. La suspensión de reacción se calentó hasta una Tcaraisa = 70 °C durante 3 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La suspensión de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 40 °C. Se añadió Na2C03 1M en salmuera (90 mL) . Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con salmuera (2 L) . La presencia del Ejemplo 7 se determinó en la fase orgánica mediante 1H RMN y el volumen de la fase orgánica se ajustó a 10 volúmenes relativos (15.4 g del Ejemplo 7) . La fase orgánica se enfrió hasta una TcamiSa = -15 °C y se extrajo con H3P04 al 10% en H20 (que se añadió hasta obtener un pH de 2.5, 110 mL) . Se recogió la fase acuosa inferior y la fase orgánica resultante se volvió a extraer con H3P04 al 10% en H20 (50 mL) . Las fases acuosas combinadas se basificaron hasta un pH > 12 con KOH 5M y se extrajeron con MeTHF dos veces (200 mL, 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera (50 mL) y se filtraron para eliminar las sales inorgánicas. La presencia del Ejemplo 7 se determinó en la fase orgánica mediante 1H RMN y el volumen de la fase orgánica se redujo a 6 volúmenes relativos (14.4 g del Ejemplo 7, 86 mL) . Se llevó a cabo una cristalización empezando con una Tcamisa = 55 °C. Tras enfriar hasta una Tcamisa = 40 °C, se añadieron heptano (21.6 mL) y un núcleo de cristalización (128 mg del Ejemplo 7) . Después de dejar reposar la mezcla, se enfrió hasta- una Tcamiga = 20 °C y a continuación se llevó a cabo una segunda adición de heptano (64.8 mL) .
Se filtró el producto y se lavó con MeTHF/heptano dos veces (2 x 30 mL) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 12.6 g del Ejemplo 7 (35.2 mmoles, 98.7% p/p, rendimiento del 75%) . 1H-RMN (DMSO-d6) : d 7.91 (sa, 1H) , 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.30 (sa, 1H) , 7.25 (d, J=8.Q Hz, 2H) , 4.54 y 4.36 (sa, 1H) , 4.17 y 4.01 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 3.20 y 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H) , 2.74 (d, .7=11.4 Hz, 1H) , 2.67-2.55 (m, 2H) , 2.33 (sa, 2H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.88 -1.53 (m, 6H) , 1.48-1.37 (m, 1H) , 1.27 (sa, 3H) , 1.12 (sa, 1H) ; LC-MS (ESI) : m/z 342 (M+l) . Rt = 1.68 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B ; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µp?. La pureza de LC del producto se analizó en una columna Atlantis T3 (3.0 x 150 mm, tamaño de partícula de 3.0 µp?) con un detector de UV (250 nm) utilizando un método de gradiente (fase móvil 2-50% de B; A: H20 con 0.03% de TFA , B: CH3CN con 0.03% de TFA, análisis de 30 min) y se obtuvo una pureza representada por un área del 99.48% a 12.06 min. El producto se analizó por SFC quiral (detección UV) utilizando un método isocrático (fase móvil: 55% de EtOH con 0.1% de DMEA, C02 supercrítico) en una columna ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamaño de partícula de 5 µt? y se obtuvo una pureza enant iomérica de > 99% de ee, Rt = 1.98 min. 1-Ciclobutilpiperazina x 2HC1 Se disolvió N-Boc-piperazina (46 g, 0.25 moles) , la cual se puede adquirir de SAFC, en EtOH (415 mL) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió ácido acético (140 mL) en una porción y a continuación se añadió ciclobutanona (26.5 g, 0.37 moles) . Se lavó el reactor con EtOH (25 mL) y la solución de color amarillo pálido se agitó a una Tcamisa = 20 °C durante 1 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (80 g, 0.36 moles, 95% p/p) en 20 porciones durante 2 h. Se utilizó EtOH (25 mL) para lavar. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. La muestra analizada por GC indicó una conversión completa en este punto utilizando una columna HP-5MS (longitud de 25 m, diámetro interno de 0.32 mm, película de 0.52 \im) con un método de gradiente (2 min a 60 °C, a continuación 25 °C/min durante 8 min y a continuación 2 min a 260 °C) . Se utilizó He como gas, una temperatura del inyector = 200 °C y una temperatura del detector = 300 °C. Se añadió NaOH (296 g, 3.70 moles, 50% p/p) diluido en H20 (230 mL) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 35 °C.
Se destiló EtOH al vacío a una Tcamisa = 45 °C hasta aproximadamente 650 mL. La fase acuosa se extrajo con tolueno (550 mL) a una TcamiSa = 45 °C y la fase orgánica obtenida se concentró al vacío a una TcamiSa = 45 °C hasta aproximadamente 250 mL. La solución en tolueno se diluyó con 2 -propanol (140 mL) a una Tcamisa = 20 °C y se añadió H20 (2.2 mL, 0.12 moles) . Se añadió HCl en 2-propanol (82 mL, 0.49 moles, 6M) diluido en 2-propanol (140 mL) durante 30 min a una Tcamisa = 20 °C. La solución de reacción se calentó hasta una Tcamisa = 48 °C. Se añadió HCl en 2-propanol (164 mL, 0.99 moles, 6M) diluido in 2-propanol (276 mL) durante 2 h a una Tintema = 46 °C. La solución de reacción se mantuvo a una Tcamisa = 48 °C durante 4 h más antes de enfriarla hasta una Tcami3a = 10 °C durante 1 h. El producto se filtró y se lavó con 2-propanol frío (2 x 230 mL) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 44 g del Ejemplo 8 (0.20 mmoles, 95.9% p/p) , rendimiento del 80 %. 1H-RM (DMSO-dg) : d 12.46 (s, 1H) , 10.07 (s, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.05-3.61 (m, 8 H) , 2.37 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) ; 13C-RMN (DMSO-dg) : d 58.05, 44.67, 39.59, 24.38, 13.18.
Ejemplo 9 4-{ (1S, 2S) -2- [ (4-Ciclobutilpiperazin-l- 11) carbonll] ciclopropil}benzamlda Se mezcló el Ejemplo 5 (5.52 g, 26.7 mmoles, 99.1% p/p) con el Ejemplo 8 (6.07 g, 28.0 mmoles, 98.40% p/p) en DMSO (82 mL) a una TcamiSa = 22 °C. Se añadió N-met ilmorfolina (2.94 mL, 27.2 mmoles) durante 5 min. Se lavó el reactor con DMSO (2.8 mL) . Se añadió una solución de HOBt/NMM (1.80 g, 2.66 mmoles, 20% p/p) en una porción. Se lavó el reactor con DMSO (2.8 mL) . Se añadió EDCI x HCl (7.16 g, 38.0 mmoles) durante 10 min a una Tcamisa = 22 °C. La reacción finalizó después de 2 h. Para el análisis se utilizó el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, análisis de 8 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La solución de reacción se calentó hasta 60 °C y se ajustó el pH con TEA (5.18g, 51.2 mmoles) hasta un pH de 8. La mezcla sólida se enfrió hasta 20 °C, a continuación se añadió H20 (69.8 mL) y se agitó durante 16 h. El producto se filtró y se lavó en suspensión con H20 fría (2 x33 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 7.53 g del Ejemplo 9 (22.8 mmoles, 99.0% p/p) , rendimiento del 85%. 1H-RMN (DMS0-d6) : d 7.91 (sa, 1H ) , 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.29 (.sa, 1H) , 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 3.68-3.39 (m, 4H) , 2.72-2.62 (m, 1H) , 2.40-2.29 (m, 2H) , 2.26-2.12 (m, 4H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.83-1.70 (m, 2H) , 1.67-1.56 (m, 2H) , 1.47-1.39 (m, 1H) , 1.28-1.20 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) : m/z 328 (M+l) . Rt = 1.62 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B; A: H20 con 0.1%" de ácido fórmico, B : CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µ??. La pureza de LC del producto se analizó en una columna Atlantis T3 (3.0 x 150 mm, tamaño de partícula de 3.0 \im) con un detector de UV (250 nm) utilizando un método de gradiente (fase móvil 2-50% de B; A: H20 con 0.03% de TFA , B: CH3CN con 0.03% de TFA, análisis de 30 min) y se obtuvo una pureza representada por un área del 97.83% a 11.10 min. La pureza quiral del producto se analizó en una columna quiral con un detector de UV (250 nm) utilizando un método isocrático (fase móvil: heptano/EtOH (80/20) + 0.1% de dietilamina) en una columna Chiralpak AD-H, 4.6 x 150 mm y se obtuvo una pureza enantiomérica de > 99% de ee .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizados porque son de la fórmula: (la) .
2. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con (1) una base y un peróxido; y a continuación (2) una lución acídica.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la base es hidróxido de sodio.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el peróxido es peróxido de hidrógeno.
5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado porque la solución acídica es una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula IX se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII (VIII) en donde X es Cl, Br o I ; con un metal, un cianuro metálico y un catalizador.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X es Br.
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el metal es zinc.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado porque el cianuro metálico es cianuro de zinc (II) .
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, caracterizado porque el catalizador es bis (tri- t-butilfosfina) aladió ( 0 ) .
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula VIII se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII en donde X es Cl, Br o I ; con (1) una mezcla de una primera base y un fosfonoacetato de trialquilo Ci-6; y a continuación (2) una segunda base.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula VII se prepara haciendo reaccionar un compuesto de' fórmula VI "con una base; en donde X es Cl, Br o I y LG es Cl , Br, I, tosilato, brosilato, nosilato, mesilato o triflato.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de fórmula VI se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un agente reductor y una oxazaborolidina quiral; en donde X es Cl, Br o I y LG es Cl, Br, I, tosilato, brosilato, nosilato, mesilato o triflato.
14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula la (la) con (1) un agente activante y (2) un compuesto de fórmula IVa o una sal adecuada del mismo (IVa) .
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente activante es 1,1'-carbonildiimidazol .
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula IVa, o una sal adecuada de este, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Illa (Illa) con un ácido.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de fórmula Illa se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula lia con ciclobutanona y un agente reductor.
18. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ic o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el proceso comprende hace reaccionar un compuesto de fórmula la (1) con un agente activante y un compuesto de fórmula una sal adecuada del mismo (IVb) y (2) una base.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente activante es una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida .
) 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de fórmula IVb se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Illb (Illb) con un ácido.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 16 ó 20, caracterizado porque el ácido es ácido clorhídrico.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de fórmula Illb se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ilb (Ilb) con ciclobutanona y un agente reductor.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación ó 22, caracterizado porque el agente reductor triacetoxiborohidruro de sodio.
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