MX2012008644A - Inhibidores de cinasa de pirazolopiridinas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de la proteína cinasa. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, afecciones o trastornos. La invención también proporciona procesos para preparar compuestos de las invenciones.

Description

INHIBIDORES DE CINASAS DE PIRAZOLOPIRIDINAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas por su estructura que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales en el interior de la célula (véase Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) .

Por lo general, las proteínas cinasas intervienen en la señalización intracelular causando una transferencia de fosforilo desde un trifosfato nucleósido a un aceptor proteico que se encuentra implicado en una vía de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos eventos de fosforilación son desencadenados, en última instancia, como respuesta a una variedad de estímulos extracelulares o de otro tipo. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés químicas y ambientales (por ejemplo, choques, choques térmicos, radiación ultravioleta, endotoxinas bacterianas y H202) , citocinas (por ejemplo, la interleuquina- 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) ) , y factores de crecimiento (por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocito y macrofagos (GM-CSF) y el factor Ref.:232898 de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) ) . Un estímulo extracelular puede influir en una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la supervivencia y la regulación del ciclo celular.

Las cinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina , proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencias que generalmente corresponden a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T. , FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et ál . , Science 1991, 253, 407-414; Hiles et ál, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et ál, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et ál, EMBO J 1994, 13, 2352-2361) .

Una serina/treonina cinasa, una proteína cinasa C-theta (PKC-theta, por sus siglas en inglés) es un miembro de la nueva subfamilia de PKC independiente del calcio que se expresa selectivamente en los linfocitos T y los músculos esqueléticos. Varias series de pruebas indican que PKC-theta cumple una función esencial en la activación de los linfocitos T. En la estimulación de las los linfocitos T por parte de los antígenos, PKC-theta, pero no otras formas de PKC, se desplaza rápidamente desde el citoplasma al sitio de contacto celular entre el linfocito T y la célula que presenta antígenos (APC, por sus siglas en inglés) , donde se localiza con el receptor de linfocitos T (TRC, por sus siglas en inglés) en una región llamada grupo de activación supramolecular central (cSMAC, por sus siglas en inglés) (Monks et ál . , 1997, Nature, 385: 83-86; Monks et ál . , 1998, Nature, 395 : 82-86) .

Se ha descrito que PKC-theta activa selectivamente los factores de transcripción AP-1 y NF-?? e integra las señales co-estimuladoras de TCR y CD28 que conducen a la activación del elemento de respuesta CD28 (CD28RE) en el promotor IL-2 (Baier-Bitterlich et ál . , 1996, Mol. Cell. Biol . , 16: 1842-1850; Coudronniere et ál . , 2000, PNAS, 97: 3394-3399). La función específica para PKC-theta en la co-estimulación de los linfocitos T por CD3/CD28 se destaca en un estudio donde la expresión de una mutación de PKC-theta sin actividad de cinasas o PKC-theta antisentido inhibía, dependiendo de la dosis, la activación de NF-?? coestimulada por CD3/CD28, pero no la activación de NF-?? estimulada por TNF-alfa. Esto no se observó con otras isoformas de PKC (Lin et ál . , 2000, Mol. Cell. Biol., 20: 2933-2940). Se describió que el reclutamiento de PKC-theta al SMAC está mediado por su dominio regulador del extremo N y es necesario para la activación de los linfocitos T, ya que un fragmento catalizador de PKC-theta sobreexpresado no se desplazó y no fue capaz de activar a NF-??, mientras que la quimera del dominio de unión a la membrana del dominio Lck catalítico de PKC-theta fue capaz de reconstruir la señalización (Bi et ál., 2001, Nat. Immunol., 2:556-563).

El desplazamiento de PKC-theta al SMAC parece estar mediado por un mecanismo en gran parte independiente de PLC-gamma/DAG, que implica a Vav y PI3 cinasa (Villalba et ál . , 2002, JCB 157: 253-263), mientras que la activación de PKC-theta requiere información de varios componentes de señalización que incluye Lck, ZAP-70, SLP-76, PLC-gamma , Vav y PI3 cinasa (Liu et ál . , 2000, JBC, 275: 3606-3609; Herndon et ál . , 2001, J. Immunol., 166: 5654-5664; Dienz et ál . , 2002, J. Immunol., 169: 365-372; Bauer et ál . , 2001 JBC, 276: 31627-31634). Los estudios bioquímicos en linfocitos T humanos han ganado credibilidad a partir de estudios en ratones con PCK-theta inactivada, los cuales han confirmado una importante participación de esta enzima en la función de los linfocitos T. Los ratones PKC-theta-/- son saludables y fértiles, tienen un sistema inmunitario desarrollado con normalidad, pero presentan importantes defectos en la activación de los linfocitos T maduros (Sun et ál . , 200, Nature, 404:402-407). Las respuestas proliferativas a la coestimulación de TCR y TCR/CD28 fueron inhibidas (>90%) como lo fueron las respuestas in vivo al antígeno. Según estudios realizados con linfocitos T humanos, la activación de los factores de transcripción AP-1 y NF-?? se anuló, dando como resultado un déficit grave en la producción de IL-2 y la regulación por incremento de IL-2 R (Baier-Bitterlich et ál . , 1996, MBC, 16, 1842; Lin et ál . , 2000, MCB, 20, 2933; Courdonniere , 2000, 97, 3394). Más recientemente, estudios en ratones con insuficiencia de PKC-theta han indicado que PKC-theta cumple una función en el desarrollo de los modelos de ratones de enfermedades autoinmunitarias , que incluyen la esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) , la artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) y el síndrome de intestino irritable (IBD, por sus siglas en inglés) (Salek-Ardakani et ál . , 2006; Tan et ál . , 2006; Healy et ál . , 2006; Anderson et ál . , 2006). En estos modelos, los ratones con insuficiencia de PKC-theta exhibieron una marcada reducción en la gravedad de la enfermedad que fue asociada con un profundo grave en el desarrollo y la función efectora de los linfocitos T autorreactivos .

Además de su función en la activación de linfocitos T, se describió que PKC-theta interviene en la señal de supervivencia desencadenada por el éster de forbol que protege los linfocitos T de la apoptosis inducida por Fas y UV (Villalba et ál . , 2001, J. Immunol . 166: 5955-5963; Berttolotto et ál . , 2000, 275: 37246-37250). Esta función a favor de la supervivencia es de interés porque el gen PKC-theta humano ha sido mapeado en el cromosoma 10 (10pl5), una región asociada con las mutaciones que conducen a las leucemias y linfornas de células T (Erdel et ál . , 1995, Genomics 25: 295-297; Verma et ál . , 1987, J. Cáncer Res. Clin. Oncol., 113: 192-196).

In vivo, la función de PKC-theta en las respuestas inm nitarias frente a la infección depende del tipo de patógeno encontrado. Los ratones con insuficiencia de PKC-theta provocan respuestas mediadas por linfocitos T citotóxicos y Thl normales ante varias infecciones virales y el parásito protozoario, Leishmania majox, y eliminan de manera eficaz estas infecciones ( arsland et ál . , 2004; Berg-Bron et ál., 2004; Marsland et ál . , 2005; Giannoni et ál . , 2005). Sin embargo, los ratones con insuficiencia de PKC-theta no son capaces de desencadenar respuestas de linfocitos T Th2 normales contra el parásito Nippostrongylus brasiliensis y ciertos alérgenos (Marsland et ál . , 2004; Salek-Ardakani et ál . , 2004) y no son capaces de eliminar la infección por histeria monocytogenes (Sakowicz-Burkiewicz et ál . , 2008). Claramente, en algunas circunstancias, la necesidad de PKC-theta en la activación de los linfocitos T se puede evitar y es probable que esto implique la provisión de señales adicionales hacia los linfocitos T, ya sea de células del sistema inmunitario innato o directamente del patógeno, en la forma de patrones de moléculas asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés) (Marsland et ál . , 2007) .

Más recientemente, estudios en ratones con insuficiencia de PKC-theta han indicado una función de PKC-theta en el desarrollo de modelos de ratones de enfermedades autoinmunitarias, que incluyen la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal . En todos los casos que se examinaron, los ratones con insuficiencia de PKC-theta exhibieron una marcada reducción en la gravedad de la enfermedad que se asoció con un defecto grave en el desarrollo de una clase de linfocitos T recientemente descubiertos, las células Thl7 (Salek-Ardakani et ál . , 2006; Tan et ál . , 2006; Healy et ál . , 2006; Anderson et ál . , 2006; Nagahama et ál . , 2008) . Por lo tanto, PKC-theta parece ser esencial en el desarrollo de células Thl7 auto reactivas patógenas en el contexto de la autoinmunidad. Estas observaciones respaldan la noción de que dirigirse a PKC-theta proporcionará una manera de captar las respuestas autoinmunitarias de los linfocitos T, dejando intactas muchas respuestas de linfocitos T (por ejemplo, ante las infecciones virales) .

Además de su función en la activación de linfocitos T, PKC-theta interviene en la señal de supervivencia desencadenada por el éster de forbol que protege los linfocitos T de la apoptosis inducida por Fas y UV (Villalba et ál., 2001, J. Immunol. 166: 5955-5963; Berttolotto et ál . , 2000, 275: 37246-37250). Esta función a favor de la supervivencia es de interés porque el gen PKC-theta humano ha sido mapeado en el cromosoma 10 (10pl5) , una región asociada con las mutaciones que conducen a las leucemias y linfomas de células T (Erdel et ál . , 1995, Genomics 25: 295-297; Verma et ál . , 1987, J. Cáncer Res. Clin. Oncol . , 113: 192-196).

En conjunto, estos datos indican que PKC-theta es un objetivo atrayente para la intervención terapéutica en los trastornos inflamatorios, los trastornos autoinmunitarios , los linfomas y las leucemias de células T.

Por consiguiente, existe una gran necesidad de crear compuestos útiles como inhibidores de las proteínas cinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de PKC-theta, en particular, dado que los tratamientos actualmente disponibles para la mayoría de los trastornos relacionados con su activación son inadecuados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, en general, compuestos que son útiles como inhibidores de las cinasas.

En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula estructural I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

T es ? o está ausente.

Cada Jci y Jc2 es independientemente -CN, -F, -Cl, -OR, -CH2OR, o -CF3.

Cada Ui, U2 y U3 es independientemente -H, Z, o ¾ donde no más de uno de Ulf U2, y U3 es -H; o dos de Ui, U2 y U3 se unen para formar un anillo de cicloalquilo C1-C6 que tiene de 0 a 1 heteroátomos independientemente sustituidos con uno o más Je .

Z es Y2-Q2.

Y2 está ausente o es alquilo Cl-6 sustituido de manera opcional e independiente con uno o más Jd.

Q2 está ausente o es cicloalquilo C3-C8 que tiene 0 a 1 heteroátomos opcional e independientemente sustituidos con uno o más Je, donde Y2 y Q2 no están los dos ausentes (cuando Ulr U2, y U3 son Z) .

Cada Jb es independientemente -F, -0R, -CN, -CF3, N(R)2, -C(0)N(R)2, alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja.

Cada Ja es independientemente -F, -0R, -N(R)2, o C(0)N(R) 2.

Cada Jd es independientemente -OR, -CN, -C(0)N(R)2, N(R)2 o F.

Cada Je es independientemente alquilo C1-C6, -OR, -N(R)2 CF3, o F.

Cada R es -H o alquilo C1-C6.

Donde hay un centro quiral en- el carbono indicado con un *.

En una modalidad, la presente invención es un método para tratar o prevenir una afección mediada por proteínas cinasas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de la presente invención.

En una modalidad, la presente invención es la elaboración de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición de la presente invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección mediada por proteína cinasa en un sujeto.

En otra modalidad, los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y las composiciones de la presente invención son también útiles para el estudio de las cinasas en los fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por las cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 es un XRD del compuesto 9, como se describe en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones (tales como composiciones farmacéuticas) útiles como inhibidores de las proteínas cinasas.

En una modalidad, los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones de la presente invención son eficaces como inhibidores de PKCtheta.

Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos en general en la presente, y son ilustrados con más detalle en las clases, subclases y especies descritas en la presente. Tal como se usan en la presente, se emplearán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ta Ed., Ed. : Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos se incorporan en la presente en su totalidad a modo de referencia.

En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula estructural I, como se describe anteriormente .

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula I, Ui es Z y U3 es Jb y el resto de las variables son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la fórmula I, Ui y U2 son Z y U3 es ¾ y el resto de las variables son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la fórmula I, Y2 es alquilo C1-C3 opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más Jd. Q2 está ausente o es alquilo C3-C6 sustituido opcional e independientemente con uno o más Je. Cada Jd es independientemente -0 o F y el resto de las variables son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula I, J es -OH o -NH2 y el resto de las variables con son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula I, J es -OH y el resto de las variables con son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula I, cada Jci y JC2 es independientemente -CF3, -CN, -F, o -C1B y el resto de las variables son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula I, cada Jci y Jc2 es independientemente -F, o -Cl y el resto de las variables son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula I, cada Jci y Jc2 es -F y el resto de las variables son como se describen anteriormente.

En otra modalidad, para los compuestos de la fórmula I F y Jc2 es Cl ; o Jci es Cl y Jc2 es F.

En determinadas modalidades, el compuesto de la fórmul En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula estructural II: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: T es -CH2-, -CH(Jb)- , -C(Jb)2-, -NH- o -N(Jb)-. t es 0, 1 o 2. w es 0 o 1.

Cada Jc es independientemente CN, F, Cl, -0R, -CH2OR o CF3.

U es Z o Jb.

Z es Y2-Q2.

Y2 está ausente o es alquilo Cl-6 sustituido manera opcional e independiente con uno o más Jd.

Q2 está ausente o es el cicloalquilo C3-C8 que tiene 0 a 1 heteroátomos opcional e independientemente sustituidos con uno o más Je, donde Y2 y Q2 no están los dos ausentes.

Cada Jb es independientemente -F, -0R, -CN, -CF3/ N(R)2/ -C(0)N(R)2, alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja.

Cada Ja es independientemente -F, -0R, -N(R)2 o C(0)N(R) 2.

Cada Jd es independientemente -0R, -CN, -C(0)N(R)2, N(R)2 o F.

Cada Je es independientemente -OR, CF3 , -N(R)2 o F .

Cada R es -H o alquilo C1-C6.

Con la condición de que el compuesto no sea: En una modalidad, el compuesto de la fórmul estructural II tiene la siguiente fórmula estructural: Tal como se describe en la presente, un intervalo específico de cantidades de átomos incluye cualquier entero dentro del mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1 a 4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.

Tal como se usa en la presente, los términos "ausente" y "un enlace" pueden utilizarse de manera intercambiable para significar que la variable no existe en esa modalidad, es decir, que la variable no representa un átomo o grupos de átomos .

El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir una mayor producción, detección, recuperación, almacenamiento, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente al mantenerse a temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo recta (es decir, no ramificada) o ramificada que se encuentra totalmente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromática.

A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. En aun otras modalidades, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos, y en aun otras modalidades, los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados. Los ejemplos específicos incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butanol, etinilo y tere-butilo.

El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. El término "alquenilo", tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces dobles. El término "alquinilo", tal como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces triples.

El término "cicloalifático" (o "carbocíclico" o "carbocíclico" o "carbocíclico" [sic] ) se refiere a un anillo monocíclico no aromático que contiene carbono que puede ser saturado o contener una o más unidades no saturadas, con tres a catorce átomos de carbono del anillo. El término incluye sistemas de anillos policíclicos fusionados, espiro o puenteados carbocíclicos . El término también incluye sistemas de anillos policíclicos, en los cuales el anillo carbocíclico puede fusionarse con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinaciones de los mismos, donde el radical o el punto de unión se encuentra en el anillo carbocíclico. Los sistemas de anillos bicíclicos fusionados comprenden dos anillos que comparten dos átomos del anillo adjuntos, los grupos bicíclicos unidos por puentes comprenden dos anillos que comparten tres o cuatro átomos del anillo adyacentes, los sistemas de anillos bicíclicos espiro comparten un átomo del anillo. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, de modo no taxativo, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, de modo no taxativo, ciclohexilo, ciclopropentilo, ciclopropilo y ciclobutilo.

El término "heterociclo" (o "heterociclilo" o "heterocíclico" ) , tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo monocíclico no aromático que puede ser saturado o contener una o más unidades de insaturación, con tres a catorce átomos del anillo en los que se reemplaza uno o más carbonos del anillo por un heteroátomo tal como N, S u O. El término incluye sistemas de anillos policíclicos fusionados, espiro o unidos por puentes heterocíclicos . El término también incluye sistemas de anillos policíclicos en los cuales el anillo heterocíclico puede fusionarse con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinaciones de los mismos, donde el radical o el punto de unión se encuentra en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de heterociclos incluyen, de modo no taxativo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo , imidazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, triazepanilo, azocanilo, diazocanilo, triazocanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazocanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, tiazocanilo, benzimidazolonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo , tetrahidrotiofenilo, morfolino, incluyendo, por ejemplo, 3 -morfolino, 4 -morfolino, 2-tiomorfolino, 3 -1iomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, 3 -pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, 1-pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4 -piperidinilo, 2 -tiazolidinilo, 3 -tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2 -imidazolidinilo, 4 - imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolanilo, benzoditianilo, dihidro-benzimidazol-2-onilo y 1 , 3-dihidro-imidazol-2-onilo, azabiciclopentilo, azabiciclohexilo, azabicicloheptilo, azabiciclooctilo, azabiciclononilo, azabiciclodecilo, diazabiciclohexilo, diazabicicloheptilo, dihidroindazolilo, dihidrobenzimidazolilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirazinilo, dihidropirazinilo, tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo , dihidropirrolilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, octahidropirrolopirazilo, octahidropirrolopiridilo, octahidropiridopirazilo, octahidropiridopiridilo, diazabiciclooctilo, diazabiciclononilo y diazabiciclodecilo.

Tal como se usa en la presente, salvo que se indique lo contrario, los anillos bicíclicos pueden ser fusionados, espiro y unidos por puentes.

El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo sustituido con N) ) .

El término "insaturado" , tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación .

El término "alcoxi" o "tioalquilo" , tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la molécula mediante un átomo de oxígeno ("alcoxi", por ejemplo, -0-alquilo) o de azufre ("tioalquilo", por ejemplo, -S-alquilo) .

Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalifático" y "haloalcoxi" (o "aminoalquilo" , "hidroxialquilo" , etc.) significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorinados , tales como -CF3 y -CF2CF3.

Los términos "halógeno", "halo" y "hal" se refieren a F, Cl, Br o I . Los términos haloalifático y -0 (aloalifático) incluyen grupos alifáticos mono, di y tri halosustituidos .

El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor, tal como en "un alquilo", "aralcoxi", "ariloxialquilo" o "heteroarilo" , se refiere a sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos y/o heterocíclicos. El término "arilo" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo arilo" .

Los grupos de anillos aromáticos carbocíclicos tienen únicamente átomos de carbono del anillo (normalmente de seis a catorce) e incluyen anillos aromáticos monocíclicos tales como fenilo y sistemas de anillos aromáticos policícliclos fusionados en los que dos o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan entre sí. Ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. Asimismo, el término "anillo aromático carbocíclico", tal como se utiliza en la presente, incluye un grupo en el que un anillo aromático se encuentra fusionado a uno o más anillos no aromáticos (carbocíclicos o heterocíclicos) , tales como un indanilo, ftalimidilo, naftalimidilo, fenantridinilo ' o tetrahidronaftilo, en los que el radical o punto de unión se encuentra en el anillo aromático.

Los términos "heteroarilo" , "heteroaromático" , "anillo heteroarilo" , "grupo heteroarilo" y "grupo heteroaromático" usados solos o como parte de un resto mayor, tal como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi " , se refieren a grupos de anillos heteroaromáticos con cinco a catorce miembros, incluyendo anillos heteroaromáticos monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos en los que un anillo aromático monocíclico se fusiona a uno o más anillos aromáticos. Los grupos heteroarilo tienen uno o más heteroátomos de anillo. Asimismo, el término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente, incluye un grupo en el que un anillo aromático se encuentra fusionado a uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , en los que el radical o punto de unión se encuentra en el anillo aromático. Un anillo heteroaromático 6,5 bicíclico, tal como se usa en la presente, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros fusionado a un segundo anillo de cinco miembros, donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo de seis miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo que incluye, por ejemplo, 2-furanilo, 3-furanilo, N- imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3 -isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5 - isoxazolilo , 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3 -pirazolilo, 4 -pirazolilo , 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo , indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo , 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5- triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2 -quinolinil , 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3 - isoquinolinilo o 4 - isoquinolinilo) .

El término "grupo protector", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En determinadas modalidades, un grupo protector tiene una o más, o preferentemente todas, de las siguientes características: a) se agrega de manera selectiva a un grupo funcional con buen resultado para proporcionar un sustrato protegido que es b) estable frente a reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios de reacción; y c) es extraíble de manera selectiva con buen resultado por reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido regenerado. Tal como lo entendería un experto en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan a otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden también reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene, T. ., uts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John iley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro) , cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia. El término "grupo protector de nitrógeno", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas anteriormente para un grupo protector, y algunos ejemplos de grupos protectores de nitrógeno también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., uts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis" , tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyo contenido se incorpora en la presente en su totalidad a modo de referencia.

En algunas modalidades, donde se indica, una unidad de metileno de una cadena alifática se reemplaza opcionalmente por otro átomo o grupo. Los ejemplos de tales átomos o grupos incluyen, de modo no taxativo, G que incluye -N(R')-, -O-, -C(0)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR')-( -C(=N0R')-, -S-, -S(0)- y -S02- . Estos átomos o grupos se pueden combinar para formar grupos más grandes. Los ejemplos de tales grupos más grandes incluyen, de modo no taxativo, -OC(O)-, -C(0)CO-, -C02-, -C(0)NR''-, -C(=N-CN) , -N(R')C(0) -, -N (R' ) C (O) O- , -S(0)2N(R')-, -N(R')S02-, -N(R') C(0)N(R' ) -, -OC(0)N(R')- y -N(R') S02N(R' ) -, donde R' se define en la presente.

Solo se contemplan los reemplazos y combinaciones de grupos que dan como resultado una estructura estable. Los reemplazos opcionales pueden ocurrir dentro de la cadena y/o en cualquiera de los extremos de la cadena, es decir, ambos en el punto de unión y/o también en el extremo. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes dentro de una cadena siempre que den como resultado un compuesto químicamente estable.

En algunas modalidades, los reemplazos opcionales pueden también reemplazar completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, una C3 alifática puede reemplazarse de manera opcional por -N(R')-, -C(0)- y -N(R')-para formar -N(R )C(0)N(R' ) - (una urea) o una Cx alifática puede reemplazarse opcionalmente por, por ejemplo, -0-, NH-etc. En determinadas instancias de estas modalidades la cadena es un enlace.

A menos que se indique lo contrario, si el reemplazo ocurre en el extremo, el átomo de reemplazo se encuentra unido a un H en el extremo. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 se reemplazara opcionalmente por -0-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH, o si -CH2CH3 se reemplazara opcionalmente por -0-, el compuesto resultante podría ser -0CH3, o -CH2CH2OH, o si -CH2CH3 se reemplazara opcionalmente por -C(0)-, el compuesto resultante podría ser -C(0)CH3, o -CH2C(0)H.

En una modalidad alternativa, cuando se especifica en la presente, las cadenas alifáticas en las que hasta tres (0 a 3) grupos de metileno son reemplazados de manera opcional por G', donde G' es -N(R')-, -O-, -C(0)-, o -S(0)p-, (donde R1 y p son como se definen en la presente) requieren al menos un grupo de metileno no reemplazado ( -CH ( sust ituyente) - o -CH2-) en la cadena. Por ejemplo, el grupo de metileno en una Ci alifática no puede ser reemplazado por, por ejemplo, -OH, -NH2, etc., para proporcionar -OH y -NH como el sustituyente sin grupos de metileno en la cadena, o ii) dos grupos de metileno en un grupo alifático C2 no puede ser reemplazado por -C(0)- y -0- para proporcionar -C(0)0H. En determinadas instancias de estas modalidades alternat vas, la cadena no es un enlace sino un sustituyente solo unido al resto de la molécula en un sitio. Estos grupos alifáticos se sustituyen adicionalmente como se define en la presente.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en la presente también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ej . , enantioméricas , diastereoméricas , geométricas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones (R) y (S) para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) están incluidas en esta invención. El uso de (R) y (S) en las estructuras de la presente representa la estereoquímica y es distinta del átomo de azufre S o de la variable R en la descripción de las variables. Tal como lo entendería un experto en la técnica, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotable. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos simples así como también las mezclas enantioméricas , diastereoméricas , geométricas, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención.

La conformación de los compuestos de la invención que se prefiere es (S) cuando se indica en el anillo de piperazina y (R) en el carbono alfa.

La estereoquímica de las presentes moléculas puede ser determinada mediante el uso de difracción de rayos X, por medio del uso de técnicas conocidas para los expertos en la técnica. En una modalidad alternativa, sin pretender limitarse por la teoría, la estereoquímica puede predecirse en función de la potencia de PKCtheta en los ensayos descritos en la presente.

A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención.

Adicionalmente , a menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o C se encuentran dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

Tal como se describe en la presente, donde se indique, compuestos de la invención se pueden sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes , tal como se ilustra generalmente en la presente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se comprenderá que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o insustituido" . En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida por más de un sustituyente que se selecciona de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición.

Solo se contemplan las elecciones y combinaciones de sustituyentes que dan como resultado una estructura estable. Tales elecciones y combinaciones serán evidentes para los expertos en la técnica y pueden ser determinadas sin demasiada experimentación.

El término "átomo del anillo" es un átomo tal como C, N, O o S que se encuentra en el anillo de un grupo aromático, un grupo cicloalquilo o un anillo heterocíclico no aromático.

Un "átomo sustituible del anillo" en un grupo de anillos aromáticos o no aromáticos es un átomo de carbono o de nitrógeno del anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede ser reemplazado de manera opcional por un grupo sustituyente adecuado. Por lo tanto, el término "átomo sustituible del anillo" no incluye átomos de nitrógeno o de carbono del anillo que se comparten cuando se fusionan dos anillos. Además, "átomo sustituible del anillo" no incluye átomos de carbono o de nitrógeno del anillo cuando la estructura describe que ya están unidos a un resto que no sea hidrógeno .

Un grupo arilo opcionalmente sustituido, como se define en la presente, puede contener uno o más átomos sustituibles del anillo, que pueden estar unidos a un sustituyente adecuado. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un átomo de carbono sustituible del anillo de un grupo arilo incluyen a R®. R® es -Ra, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -SRa, -0-CORa, -CORa, -CSRa, -CN, -N02, -NCS, -S03H, -N(RaRb), -COORa, -NRcNRcCORa, -NRcNRcC02Ra, -CHO, -CO (RaRb) , -0C (O) (RaRb) , -CSN(RaRb), -NRcCORa, -NRcCOORa, -NRcCSRa, -NRcCON (RaRb) , NRcNRcC (O) N (RaRb) , -NRcCS (RaRb) , -C (=NRc) -N (RaRb) , C (=S) (RaRb) , -NRd-C (=NRc) - (RaRb) , -NRcNRaRb, -S(0)pNRaRb, -NRcS02N (RaRb) , -NRcS(0)pRa, -S(0)pRa, -OS(0)pNRaRb u -OS(0)pRa; donde p es 1 o 2.

Ra-Rd son cada uno independientemente -H, un grupo alifático, un grupo aromático, un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático o -N(RaRb), tomados juntos, forman un grupo heterocíclico no aromático. El grupo heterocíclico alifático, aromático y no aromático representado por Ra-Rd y el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(RaRb) se sustituyen cada uno opcional e independientemente por uno o más grupos representados por R# . Preferentemente, Ra-Rd no están sustituidos.

R es halógeno, R+, -0R+, -SR+, -N02, -CN, -N(R+)2, -C0R+, -C00R\ -NHC02R+, -NHC(0)R+, -NHNHC (0) R+, -NHC (0) N (R+) 2 , NHNHC(0)N(R+)2, -NHNHC02R+, -C(0)N(R+)2, -0C(0)R+, -0C (O) N (R+) 2 , -S(0)2R\ -S02N(R+)2, -S(0)R+, -NHS02N (R+) 2 , -NHS02R+, C(=S)N(R+)2 o -C(=NH) -N(R+)2.

R+ es -H, un grupo alquilo C1-C4, un grupo arilo monocíclico, un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, -CN, -N02, amina, alquilamina o dialquilamina . Preferentemente, R+ no se encuentra sustituido.

Un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático o alifático opcionalmente sustituido, tal como se usa en la presente, puede contener uno o más sustituyentes . Los ejemplos de sustituyentes adecuados para un grupo alifático o un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocíclico no aromático son R' ' . R' ' incluye a los sustituyentes enumerados anteriormente para R® y =0, =S, =NNHR**, =NN(R**)2, =NNHC(0)R**, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , =NR* * , grupo cicloalquilo espiro o grupo cicloalquilo fusionado. Cada R** se selecciona de manera independiente de hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alquilo representados por R** incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi , dialquilaminocarboniloxi , alcoxi, nitro, ciano, carboxi , alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.

Cuando un grupo heterociclilo , heteroarilo o heteroaralquilo contiene un átomo de nitrógeno, puede estar sustituido o no sustituido. Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroarilo tiene un sustituyente , el nitrógeno podría ser un nitrógeno cuaternario .

Una posición que se prefiere para la sustitución de un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno es el átomo de nitrógeno del anillo. Los sustituyentes adecuados en el nitrógeno de un grupo heterocíclico o grupo heteroarilo no aromático incluyen -RA, -N(RA)2, C(0)RA, C02R , -C(0)C(0)RA, -S02RA, S02 N(RA)2, C(=S)N(RA)2, C (=NH) -N (RA ) 2 y -NRAS02RA donde RA es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico o carbocíclico o un anillo heterocíclico o carbocíclico sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo representados por R incluyen alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, alcoxialquilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi , arilo, anillo carbocíclico o heterocíclico, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, amin carbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino carboniloxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo o alquilcarbonilo . Preferentemente RA no está sustituido.

Se dice que los anillos heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno que están sustituidos en un nitrógeno del anillo y unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo están sustituidos con N. Por ejemplo, el grupo piperidinilo de alquilo N se encuentra unido al resto de la molécula en la posición dos, tres o cuatro del anillo de piperidinilo y sustituido en el nitrógeno del anillo con un grupo alquilo. Se dice que los anillos heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno, tales como el pirazinilo, que están sustituidos en un nitrógeno del anillo y unidos al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno del anillo son N heterociclos sustituidos con 1. Por ejemplo, un grupo N-pirazinilo ?' acilo esta unido al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno del anillo y está sustituido en el segundo átomo de nitrógeno del anillo con un grupo acilo.

Tal como se utiliza en la presente, uri' aralquilo opcionalmente sustituido puede estar sustituido tanto en la porción de alquilo como en la porción de arilo. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el aralquilo opcionalmente sustituido se encuentra opcionalmente sustituido en la porción de arilo.

Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos . Cuando se hace referencia a un compuesto por tanto una estructura química como un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico no coinciden, es la estructura química la que determina la identidad del compuesto.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, cuando corresponda, como una sal farmacéuticamente aceptable.

Tal como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que son, dentro del alcance de la opinión médica bien fundada, adecuados para utilizarse en contacto con tejidos humanos y de animales inferiores sin producir efectos colaterales indebidos, tales como toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y poseen una relación de riesgo y beneficio razonable.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge efc al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en <J. Phar aceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado a la presente a modo de referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos. Las sales de adición de ácidos se pueden preparar al 1) hacer reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislar la sal así formada.

Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato , digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxi -etanosulfonato , lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.

Las sales de adición de bases se pueden preparar 1) al hacer reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) al aislar la sal así formada. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ej . , sodio, litio y potasio) , metales alcalinotérreos (por ej . , magnesio y calcio), amonio y N+ (alquilo Ci-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Mediante dicha cuaternización se puede obtener productos solubles o dispersables en aceite o agua.

Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, si corresponde, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Se pueden emplear otros ácidos y bases, aunque no sean farmacéuticamente aceptables en sí mismos, en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.

Debería comprenderse que la presente invención incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y también mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.

Además de los compuestos de esta invención, también se pueden emplear solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) y clatratos de los compuestos de la presente invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos mencionados en la presente.

Tal como se utiliza en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos de la invención. El término solvato incluye hidratos (por ej . , hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) .

Tal como se utiliza en la presente, el término "hidrato" implica un compuesto de la presente invención o una sal del mismo que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes .

Tal como se usa en la presente, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en la forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que poseen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada en el interior.

Además de los compuestos de esta invención, también se pueden emplear derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables y ésteres de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente.

Tal como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o hacer reaccionar de otra manera en condiciones biológicas' (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto de la presente invención. Los profármacos se pueden volver activos tras dicha reacción en condiciones biológicas o pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de profármacos contemplados en la presente invención incluyen, de modo no taxativo, análogos o derivados de compuestos de la invención que comprenden restos biohidrolizables como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos de la invención que comprenden restos -NO, -N02, -0N0, u -0N02. Los profármacos típicamente se pueden preparar utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos en BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a Ed) .

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, luego de ser administrado a un paciente que lo necesita, tiene la capacidad de proporcionar, de manera directa o indirecta, un compuesto como se describe en la presente de otra forma o un metabolito o residuo del mismo. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, de modo no taxativo, ésteres y sales de los ésteres .

Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o sal del mismo farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, luego de su administración a un receptor, tiene la capacidad de proporcionar, ya sea de manera directa o indirecta, un compuesto de la presente invención o un metabolito o residuo activo de forma inhibitoria del mismo.

Los derivados o profármacos particularmente favoritos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando los compuestos se administran a un paciente (por ej . , permitiendo que un compuesto administrado oralmente se absorba más rápidamente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto original a un compartimiento biológico (por ej . , el cerebro o sistema linfático) con relación a la especie original.

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, de modo no taxativo, ésteres, ásteres de aminoácidos, ásteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato.

Tal como se utiliza en la presente, la frase "efectos colaterales" abarca los efectos no deseados y adversos de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) . Los efectos colaterales siempre son no deseados, pero los efectos no deseados no necesariamente son adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) podría ser dañino o molesto o riesgoso. Los efectos colaterales incluyen, de modo no taxativo, fiebre, escalofríos, aletargamiento, toxicidades gastrointestinales (que incluyen úlceras y erosiones intestinales y gástricas) , náuseas, vómitos, neurotoxicidades , nefrotoxicidades , toxicidades renales (que incluyen enfermedades como la necrosis papilar y la nefritis intersticial crónica) , toxicidades hepáticas (que incluyen niveles de enzimas hepáticas en el suero elevadas) , mielotoxicidades (que incluye la leucopenia, la mielosupresión, la trombocitopenia y anemia) , sequedad de boca, gusto metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (que incluye dolor muscular, dolor óseo y dolor de cabeza) , pérdida del cabello, astenia, mareos, síntomas extra piramidales, acatisia, molestias cardiovasculares y disfunción sexual.

En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos seleccionados de forma adecuada con respecto a la forma de administración que se pretende, según las prácticas farmacéuticas convencionales.

Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiben indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores f rmacéuticamente aceptables deberían ser biocompatibles , por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o carentes de otras reacciones no deseadas o efectos colaterales durante la administración a un sujeto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica estándares.

El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o émulsificatnes , conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, tal como sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Salvo que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o que de alguna forma interactúe de manera perjudicial con cualquier otro componente (s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, de modo no taxativo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros bloqueadores de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa, almidones como almidón de maíz y almidón de papa, celulosa y sus derivados como carboximetil celulosa sódica, celulosa de etilo y acetato de celulosa, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, excipientes como manteca de cacao y ceras para supositorios, aceites como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja, glicoles como propilenglicol o polietilenglicol , esteres como oleato de etilo y laurato de etilo, agar, agentes amortiguadores como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con la opinión de quien los formula.

Los inhibidores de proteínas cinasas o sales farmacéuticas de los mismos se pueden formular en composiciones farmacéuticas para la administración a un sujeto, tal como se define en la presente. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de proteínas eficaz para tratar o prevenir una afección mediada por las proteínas cinasas y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra modalidad de la presente invención.

En una modalidad, la presente invención es un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por proteínas cinasas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, composición o una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención como se describe en la presente. En otra modalidad, la presente invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto, composición o una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno descrito en la presente, en un sujeto que lo necesita. En aun otra modalidad, la presente invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto, composición o una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente para la elaboración de método medicinal para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, en un sujeto que lo necesita. En una modalidad, la enfermedad mediada por la proteína cinasa es una enfermedad mediada por la proteína cinasa C (PKC) . En otra modalidad, la enfermedad mediada por la proteína cinasa es una enfermedad mediada por la proteína cinasa C theta (PKCtheta) .

Tal como se usa en la presente, los términos "sujeto", "paciente" y "mamífero" se usan de manera intercambiable. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero) , preferentemente un mamífero incluyendo un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobayo, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un humano) y más preferentemente un humano. En una modalidad, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja) o una mascota (por ejemplo, un perro, gato, cobayo o conejo) . En una modalidad preferida, el sujeto es un humano.

Tal como se utiliza en la presente, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente como para provocar la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada es reducir o aliviar la gravedad, la duración, la progresión o el comienzo de una enfermedad mediada por proteínas cinasas, prevenir la evolución de una enfermedad mediada por proteínas cinasas, causar la regresión de una enfermedad mediada por proteínas cinasas, prevenir la reaparición, el desarrollo, el comienzo o progresión de un síntoma asociado con la enfermedad mediada por proteínas cinasas o mejorar o potenciar los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia. La cantidad exacta del compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, del tipo y la gravedad de la enfermedad o afección y de las características del paciente, tal como el estado general de salud, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de enfermedad mediada por proteínas cinasas y del modo de administración. El experto en la técnica podrá determinar dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Cuando se administra en conjunto con otros agentes, por ejemplo, cuando se administra en conjunto con un agente para la afección mediada por proteínas cinasas, una "cantidad eficaz" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco utilizado. Se conocen las dosis adecuadas para los agentes aprobados y el experto en la técnica puede ajustarías según la afección del sujeto, el tipo de afección (es) que se estén tratando y la cantidad de un compuesto de la invención que se esté utilizando. En casos en los que no se indica expresamente una cantidad, debe asumirse que es una cantidad eficaz.

Tal como se utilizan en la presente, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la disminución o alivio de la progresión, gravedad y/o duración de una afección mediada por proteínas cinasas, o al alivio de uno o mas síntomas (preferentemente, uno o más síntomas discernibles) de una afección mediada por proteínas cinasas que resulta de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tales como un compuesto de la invención) . En modalidades específicas, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren al alivio de al menos un parámetro físico mensurable de una afección mediada por proteínas cinasas. En otras modalidades, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la inhibición de la progresión de una afección mediada por proteínas cinasas, ya sea de manera física, por ejemplo, mediante la estabilización de un síntoma discernible, de manera fisiológica, por ejemplo, mediante la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otras modalidades, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la disminución o estabilización de una afección mediada por proteínas cinasas.

Tal como se utiliza en la presente, los términos "prevenir", "prevención" y "previniendo" se refieren a la disminución del riesgo de adquirir o desarrollar una afección mediada por proteínas cinasas dada o la disminución o inhibición de la reaparición de una afección mediada por proteínas cinasas. En una modalidad, un compuesto de la invención se administra como una medida preventiva a un paciente, preferentemente un humano, que tiene una predisposición genética a cualquiera de las afecciones, enfermedades o trastornos descritos en la presente.

Tal como se utilizan en la presente, los términos "enfermedad", "trastorno" y "afección" pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente para referirse a una afección mediada por proteínas cinasas.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde esté implicada una proteína cinasa en el estado de enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno de cinasas, donde la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática uniéndose a la proteína cinasa. Otro aspecto proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno de cinasa inhibiendo la actividad enzimática de la cinasa con un inhibidor de proteínas cinasas. En algunas modalidades, el inhibidor de proteínas cinasas es un inhibidor de PKCtheta.

El término "afección mediada por proteínas cinasas", como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que una proteína cinasa cumple una función. Tales afecciones incluyen, de modo no taxativo, enfermedades autoinmunitarias , enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos inmunomóduladores o inmunosupresores, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con las hormonas, diabetes, alergias, asma y de Alzheimer.

El término "afección mediada por PKC" , como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que una PKC cumple una función. Tales afecciones incluyen, de modo no taxativo, las enumeradas anteriormente, y en particular, las enfermedades mediadas por linfocitos T, que incluyen, de modo no taxativo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias crónicas o agudas y enfermedades proliferativas e hiperproliferativas .

El término "afección mediada por PKCtheta" , como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que una PKCtheta cumple una función. Tales afecciones incluyen enfermedades, de modo no taxativo, las enumeradas anteriormente, y en particular, enfermedades autoinmunitarias , enfermedades inflamatorias crónicas o agudas y enfermedades proliferativas e hiperproliferativas .

Tal como se utiliza en la presente, el término "enfermedad inflamatoria" o "trastorno inflamatorio" se refiere a estados patológicos que resultan en inflamación, típicamente causada por infiltración de leucocitos. Los ejemplos de tales trastornos incluyen enfermedades inflamatorias de la piel, que incluyen, de modo no taxativo, psoriasis y dermatitis atópica; escleroderma sistémica y esclerosis; respuestas asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ; trastornos por reperfusión isquémica que incluyen lesión quirúrgica de tejidos por reperfusión, afecciones del miocardio isquémicas tales como infarto de miocardio, paro cardíaco, reperfusión luego de cirugía cardíaca y constricción luego de angioplastia coronaría transluminal percutánea, apoplejía y aneurismas de la aorta abdominal; edema cerebral causado por apoplejía; trauma craneal, shock hipovolémico ; asfixia; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; lesión pulmonar aguda; enfermedad de Behcet; dermatomiositis ; polimiositis ; esclerosis múltiple (MS) ; dermatitis; meningitis; encefalitis; uveítis; osteoartritis ; nefritis lúpica; enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide (RA), síndrome de Sjorgen, vasculitis; enfermedades que incluyen la diapedésis de leucocitos; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (CNS) , síndrome de lesiones múltiples en órganos causado por septicemia o trauma; hepatitis alcohólica; neumonía bacteriana; enfermedades mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo que incluyen la glomerulonefritis ; sepsis; sarcoidosis ; respuestas inmunopatológicas a trasplante de tejidos u órganos; inflamaciones del pulmón, que incluyen pleuresía, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquitis crónica, bronquiectasis , panbronquiolitis difusa, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y fibrosis cística; etc.

Las enfermedades proliferativas o hiperproliferativas se caracterizan por una proliferación celular anormal o excesiva. Tales enfermedades incluyen, de modo no taxativo, el cáncer y trastornos mieloproliferativos .

El término "cánceres" incluye, de modo no taxativo, los siguientes cánceres: epidermoide oral; cardíaco; pulmonar; gastrointestinal; del tracto genitourinario; del hígado; óseo; del sistema nervioso; ginecológico; hematológico, de la glándula tiroides; y de las glándulas renales. Los cánceres hematológicos incluyen: de sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin [linfoma maligno], de células pilosas; trastornos linfoides; de piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, lunares nuevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma , queloides y psoriasis. Por consiguiente, el término "célula cancerosa", tal como se utiliza en la presente, incluye una célula que sufre cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.

El término "trastornos mieloproliferativos" incluye trastornos tales como la policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad sistémica de mastocitos y trastornos hematopoyéticos , en particular, leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia promielocítica aguda (APL) y leucemia linfocítica aguda (ALL) .

Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, de modo no taxativo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA y trastorno bipolar.

En una modalidad, la enfermedad mediada por PKCtheta incluye, de modo no taxativo, inflamación crónica, diabetes autoinmunitaria, artritis reumatoide (RA) , espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, esclerosis múltiple (MS) , asma, lupus eritrematoso sistémico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad de Behcet, psoriasis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, reacción del injerto contra el huésped, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), que incluye la enfermedad celíaca y el síndrome del intestino irritable; enfermedad de Alzheimer, leucemia de células T, linfoma, rechazo de trasplante, cáncer y piresis, junto con cualquier enfermedad o trastorno que se relacione con la inflamación y trastornos relacionados.

En una modalidad, la enfermedad mediada por PKCtheta incluye [sic] tal como, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , inflamación de las articulaciones, lupus, esclerosis múltiple, asma, psoriasis, cáncer, linfomas de células T, leucemia, diabetes tipo I o II, y enfermedades inflamatorias intestinales, rechazo de trasplantes, enfermedad de Crohn y colitis.

Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias incluyen, de modo no taxativo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y síndrome del intestino irritable.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales de forma oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (mediante polvos, ungüentos o gotas) , bucal, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando.

Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, de modo no taxativo, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y de suspensión, endulzantes, saborizantes y aromatizantes .

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentran el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y soluciones de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles no volátiles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales comó ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es deseable, en general, enlentecer la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante la utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende así de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se producen por medio de la formación de matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Es posible controlar la velocidad de liberación del compuesto según la relación compuesto/polímero y la naturaleza del polímero particular empleado. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos) . Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales .

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietílenglicol o una cera supositoria, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por consiguiente se derriten en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos . En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar--agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de soluciones tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.

También se pueden usar composiciones sólidas similares como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina duras y blandas usando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cascaras tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente , pueden contener agentes opacificantes y también pueden presentar una composición por la que liberen el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias y ceras poliméricas. También es posible emplear composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina blanda o dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares .

Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se expresó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cáscaras tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede combinar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Como es habitual en la práctica, tales formas de dosificación también pueden comprender sustancias adicionales además de los diluyentes inertes, por ej . , lubricantes para preparar comprimidos y otros auxiliares para preparar comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden presentar una composición por la que liberen el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden emplear incluyen sustancias y ceras poliméricas.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches. Según sea necesario, el componente activo se combina en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesarios. Las formulaciones oftálmicas, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se encuentran contempladas dentro del alcance de la presente invención. De manera adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que poseen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden realizar disolviendo o administrando el compuesto en el medio apropiado. Asimismo se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana para controlar la velocidad o dispersando el compuesto en un gel o matriz de polímero.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse de forma oral, parenteral, mediante inhalación de atomización, de forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. Tal como se usa en la presente, el término "parenteral" incluye, de modo no taxativo, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones son administradas de forma oral, intraperitoneal o intravenosa.

Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo a técnicas conocidas en la técnica empleando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente los aceites estériles no volátiles se emplean como un solvente o medio de suspensión. Cualquier aceite no volátil insípido puede ser utilizado con ese fin, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el cido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usualmente empleados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse con fines de formulación.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse de" forma oral en cualquier forma de dosificación oral aceptable, que incluye, de modo no taxativo, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen, de modo no taxativo, lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se agregan agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, también pueden agregarse algunos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.

De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, de modo no taxativo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en forma tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos a los que se accede fácilmente mediante aplicación tópica, lo que incluye enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos .

La aplicación tópica en el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (remitirse a lo que antecede) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdérmicos .

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol , polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables1. Los portadores adecuados incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua .

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, o preferentemente como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservador como cloruro de bencilalconio . De manera alternativa y para usos oftálmicos, se pueden formular composiciones farmacéuticas en un ungüento tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de las formulaciones farmacéuticas y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.

Se puede seleccionar el régimen de dosificación que utiliza los compuestos de las fórmulas estructurales I y II de acuerdo a una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trate y su gravedad; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo y la ruta de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; las funciones hepática y renal del sujeto y el compuesto específico o sal del mismo empleados, la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o al mismo tiempo que el compuesto específico empleado y factores similares conocidos en la técnica médica. El experto en la técnica puede determinar y recetar fácilmente la cantidad eficaz del compuesto de las fórmulas estructurales I y II necesaria para tratar, por ejemplo, prevenir, inhibir (completa o parcialmente) o detener el progreso de la enfermedad.

Las dosificaciones de los compuestos de las fórmulas estructurales I y II pueden variar de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal/día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal/día o de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg/kg de peso corporal/día. Se entiende que la cantidad total diaria puede ser administrada en una única dosis o en múltiples dosis, tales como, dos, tres o cuatro veces por día.

Los compuestos a ser utilizados en el método de la invención se pueden formular en formas de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos en tratamiento, y cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una única dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (por ej . , alrededor de 1 a 4 o más veces al día) . Cuando se emplean múltiples dosis diarias, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente en cada dosis.

Es posible alcanzar una cantidad eficaz en el método o composición farmacéutica de la invención empleando un compuesto de las fórmulas estructurales I y II o una sal o solvato (por ej . , un hidrato) farmacéuticamente aceptable de este, solo o en combinación con un agente terapéutico adicional adecuado, por ejemplo, un agente terapéutico para el cáncer. Cuando se emplea terapia de combinación, puede alcanzarse una cantidad eficaz al utilizar una primera cantidad de un compuesto de las fórmulas estructurales I y II o una sal o solvato (por ej . , un hidrato) farmacéuticamente aceptable de este y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional adecuado.

En una modalidad, el compuesto de las fórmulas estructurales I y II y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéuticamente eficaz si se administrara individualmente) . En otra modalidad, el compuesto de las fórmulas estructurales I y II y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que no genera efectos terapéuticos si se administrara sola (una dosis subterapéutica) . En aun otra modalidad, el compuesto de las fórmulas estructurales I y II puede administrarse en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En aun otra modalidad, el compuesto de las fórmulas estructurales I y II puede administrarse en una dosis subterapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico para el cáncer, se administra en una cantidad eficaz.

Tal como se usa en la presente, los términos "en combinación" o "coadministración" pueden usarse de manera intercambiable para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos y/o profilácticos) . El uso de los términos no limita el orden en el que se administran las terapias (por ej . , agentes terapéuticos y/o profilácticos) a un sujeto.

La coadministración comprende la administración de las primera y segunda cantidades de los compuestos de la coadministración en una forma esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, una cápsula o comprimido con una relación fija entre la primera y segunda cantidades o en cápsulas o comprimidos múltiples, separados para cada una. Además, tal coadministración también comprende el uso de cada compuesto en forma secuencial en cualquier orden.

Cuando la coadministración implica la administración individual de la primera cantidad de un compuesto de las fórmulas estructurales I y II y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran en momentos suficientemente cercanos en el tiempo para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede resultar en el efecto terapéutico deseado puede variar desde minutos a horas y puede ser determinado tomando en cuenta las propiedades de cada compuesto tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida plasmática y perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de las fórmulas estructurales I y II y el segundo agente terapéutico pueden ser administrados en cualquier orden dentro de un plazo de alrededor de 24 horas el uno del otro, entre alrededor de 16 horas el uno del otro, entre alrededor de 8 horas el uno del otro, entre alrededor de 4 horas el uno del otro, entre alrededor de 1 hora el uno del otro o entre 30 minutos el uno del otro.

Más específicamente, una primera terapia (por ej . , un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto de la invención) puede ser administrado previamente (por ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes de) , en el mismo momento o posteriormente (por ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas luego de) a la administración de una segunda terapia (por ej . , un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente anticanceroso) a un sujeto.

Se entiende que el método de coadministración de una primera cantidad de un compuesto de las fórmulas estructurales I y II y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional puede resultar en un efecto terapéutico mejorado o sinérgico, en el que el efecto combinado es mayor que la suma de los efectos que resultarían de la administración individual de la primera cantidad del compuesto de las fórmulas estructurales I y II y de la segunda cantidad del agente terapéutico adicional.

Tal como se usa en la presente, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (por ej . , un agente profiláctico o terapéutico) , que es más eficaz que la suma de los efectos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ej . , una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite el uso de dosificaciones más bajas de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de las terapias a un sujeto. La capacidad de emplear dosis más bajas de una terapia (por ej . , un agente profiláctico o terapéutico) y/o de administrar dicha terapia con menos frecuencia reduce la toxicidad asociada a la administración de dicha terapia al sujeto sin reducir la eficacia de la terapia en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Adicionalmente, un efecto sinérgico puede resultar en una mejoría en la eficacia de los agentes en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ej . , una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos colaterales adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias de forma individual .

La presencia de un efecto sinérgico puede ser determinada utilizando métodos adecuados para evaluar la interacción de fármacos. Métodos adecuados incluyen, por ejemplo, la ecuación Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet . 6: 429-453 (1981)), la ecuación de suma de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H. , Arch. Exp. Pathol Pharmacol . 114: 313-326 (1926)) y la ecuación de efecto medio (Chou, T.C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul . 22: 27-55 (1984)) . Cada una de las ecuaciones a las que se hace referencia anteriormente puede aplicarse a los datos experimentales para generar una gráfica correspondiente que ayude a evaluar los efectos de la combinación de f rmacos. Las gráficas correspondientes asociadas a las ecuaciones a las que se hace referencia con anterioridad son curva efecto/concentración, isobolograma y curva de índice de combinación, respectivamente.

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente terapéutico para el cáncer, tal como, un agente anticanceroso, un agente antiproliferante o un agente quimioterapéutico .

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de camptotecina, el inhibidor de MEK: U0126, un inhibidor de KSP por sus siglas en inglés de Proteína de ahusado de cinesina (kinesin spindle protein) , adriamicina , interferones y derivados del platino, tales como cisplatino.

En otras modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de taxanos, inhibidores de bcr-abl (tales como Gleevec, dasatinib y nilotinib) ; inhibidores de EGFR (tales como Tarceva e Iressa) ; agentes que dañan el ADN (tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, inhibidores de topoisomerasas y antraciclinas) y antimetabolitos (tales como AraC y 5 -FU) .

En aun otras modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de camptotecina, doxorubicina, idarubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK U0126, un inhibidor de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib y nilotinib.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona de inhibidores de Her-2 (tales como Herceptin) ; inhibidores de HDAC (tales como vorinostat) , inhibidores de VEGFR (tales como Avastin) , inhibidores c-KIT y FLT-3 (tales como sunitinib) , inhibidores de BRAF (tales como BAY 43-9006 de Bayer) , inhibidores de MEK (tales como PD0325901 de Pfizer) ; y antimitóticos (tales como epotilonas y partículas de paclitaxel unidas a proteína (tales como Abraxane®) · Otras terapias o agentes anticancerosos que se pueden usar en combinación con los agentes inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (salvo en algunos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con rayo de neutrón, radioterapia con rayo de electrón, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos, entre otros) , terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica ( interferones , interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) , entre otros) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ej . , antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, que incluyen, de modo no taxativo, fármacos alquilantes (mecloroetamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, Ifosfamida) , antimetabolitos (metotrexato) , antagonistas de purinas y antagonistas de pirimidinas (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabina, gemcitabina) , antimitóticos (Vinblastina , Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel) , podofilotoxinas (Etopósido, Irinotecán, Topotecán) , antibióticos (Doxorubicina , Bleomicina, Mitomicina) , nitrosoureas (Carmustina, Lomustina) , iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplatina) , enzimas (Asparaginasa) y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida y Megestrol) , Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida .

Un compuesto de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot ),-aldesleucina (Prokine®) ; Aldesleucina (Proleukin®) ; Alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoina (Panretin®) ; alopurinol (Zyloprim®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol ) ; anastrozol (Arimidex ) ; trióxido arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin ®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfán intravenoso (Busulfex®) ; busulfán oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatino (Paraplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU®) ; carraustina (Gliadel®) ; carmustina con Polifeprosan 20 Implant (Gliadel afer®) ; celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucilo (Leukeran®) ; cisplat no (Platinol®) ; cladribina (Leustatin®, 2-CdA®) ; clofarabina (Clolar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Injection ®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt ®); dacarbazina (DTIC-Dome®) ; dactinomicina , actinomicina D (Cosmegen®) ; Darbepoetina alfa (Aranesp®). ; da norubicina liposomal (DanuoXome ) ; daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®) ; daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®) Denileucina diftitox (Ontak®) ; dexrazoxano (Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) ; doxorubicina (Adriamycin PFS ) ; doxorubicina (Adriamycin , Rubex ) ; doxorubicina (Adriamycin PFS Injection®) ; doxorubicina liposomal (Doxil®) ; propionato dromostanolona (dromostanolone®) ; propionato dromostanolona (masterone injection ) ; Solución B de Elliott (Elliott's B Solution®) ; epirubicina (Ellence®) ; Epoetina alfa (epogen®) ; erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Emcyt®) ; fosfato de etopósido (Etopophos®) ,- etopósido, VP-16 (Vepesid ®) ; exemestano (Aromasin®) ; Filgrastira (Neupogen®) ; floxuridina ( intraarterial ) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) ; fluorouracilo, 5-FU (Adrucil ®) fulvestrant (Faslodex®) ; gefitinib (Iressa®) ; gemcitabina (Gemzar®) ; gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg ) acetato de goserelin (Zoladex Implant®) ; acetato de goserelin (Zoladex®) ; acetato de histrelin (Histrelin implant®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumoraab Tiuxetan (Zevalin®) ; idarubicina ( Idamycin®) ; ifosfamida (IFEX ®) ; mesilato imatinib (Gleevec®) ; interferón alfa 2a (Roferon A®) ; Interferón alfa-2b (Intron A®) ; irinotecán (Camptosar ) ; lenalidomida (Revlimid ) ; letrozol (Femara ) ; leucovorin ( ellcovorin , Leucovorin ) ; Acetato de Leuprolida (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol®) ; lomustina, CCNU (CeeBU"); mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargen®) ; acetato de megestrol (Megace®) ; melfalán, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex ®) ; mesna (Mesnex tabs®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsaleno (Uvadex ®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren ®) ; mitoxant ona (Novantrone®) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50 ) ; nelarabina (Arranon ) ; Nofetumomab (Verluma ) ; Oprelvekin (Neumega ) ; oxaliplatino (Eloxatin ®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas de paclitaxel unidas a proteínas (Abraxane®) ; paliferraina (Kepivance®) ; pamidronato (Aredia®) ; pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®) ; Pegfilgrastim (Neulasta®) ; disodio pemetrexado (Alimta®) ; pentostatina (Nipent ®) ; pipobromano (Vercyte®) ; plicamicina, mitramicina ( ithracin ®) ; porfímero sódico (Photofrin®) ; procarbazina (Matulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; Rasburicasa (Elitek ®) ; Rituxiraab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; Sargramostim (Prokine ®) ; sorafenib (Nexavar®) ; estreptozocina (Zanosar®) ; maleato de sunitinib (Sutent®) ; talco (Sclerosol®) ; tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar ) ; tenipósido, VM-26 (Vumon ) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Tioguanina®) ; tiotepa (Thioplex®) ; topotecán (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; Tositumomab (Bexxar"); Tositumomab/tositumomab 1-131 (Bexxar ®) ; Trastuzumab (Herceptin®) ; tretinoina, ATRA (Vesanoid®) ; mostaza de uracilo (Uracil Mustard Capsules®) ; valrubicina (Valstar®) ; vinblastina (Velban®) ; vincristina (Oncovin®) ; vinorelbina (Navelbine®) ; zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza ®) .

Para tener acceso a una discusión más completa acerca de terapias actualizadas contra el cáncer véase http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y The Merck Manual, 17ma edición 1999, cuyos contenidos se incorporan en la presente en su totalidad a modo de referencia.

Otros ejemplos de agentes con los que es posible combinar los compuestos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept° y Excelon°; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa , entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple (EM) tales como beta interferón (por ej . , Avonex y Rebif ) , Copaxone y mitoxantrona ; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair°; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol ; agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina ; agentes de inmunomodulación e inmunosupresión tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetil micofenolato, interferones , corticoesteroides, ciclofosfamida , azatioprina y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolmesterasa, inhibidores de MAO, interferones , anticonvulsivos, bloqueadores del canal iónico, riluzol y agentes contra el Parkinson; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como bloqueadores beta, inhibidores de ACE , diuréticos, nitratos, bloqueadores de los canales de calcio y estatinas; agentes para el tratamiento de afecciones del hígado tales como corticosteroides , colestiramina , interferones y agentes antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como corticosteroides , agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de desórdenes de inmunodeficiencia tales como gamma globulina.

Como inhibidores de la proteína cinasa, los compuestos y composiciones de esta invención son también útiles en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de proteína cinasa en una muestra biológica, cuyo método comprende poner dicha muestra biológica en contacto con un compuesto de las fórmulas I y II o una composición que comprende el compuesto. Tal como se usa en la presente, el término "muestra biológica" significa una muestra in vi ro o ex vivo, que incluye, de modo no taxativo, cultivos celulares o extractos de ellos, material obtenido de mamíferos sometido a biopsia o extractos de este y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica es útil para diversos fines conocidos por el experto en la técnica. Ejemplos de tales fines incluyen, de modo no taxativo, transfusión de sangre, transplante de órganos y almacenamiento de especímenes biológicos.

Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de las proteína cinasas en fenómenos biológicos y patológicos, el estudio de vías de transducción de señales intracelulares mediadas por tales proteínas cinasas y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteínas cinasas. Ejemplos de tales usos incluyen, de modo no taxativo, ensayos biológicos tales como ensayos de enzimas y ensayos basados en células.

Es posible ensayar la actividad de los compuestos como inhibidores de proteína cinasa in vi tro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad cinasa o de la actividad ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y se pueden medir mediante radiomarcado del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/cinasa y la determinación de la cantidad de radiomarca unida, o si se lleva a cabo un experimento de competencia en el que se incuban nuevos inhibidores con la cinasa unida a radiol igandos conocidos. Se establecen las condiciones detalladas para someter a ensayo un compuesto utilizado en esta invención en los ejemplos que se encuentran a continuación.

Otro aspecto de la presente invención se relaciona al uso de los compuestos descritos en la presente (en particular aquellos con afinidad observada moderada por blancos bioquímicos (IC50 1-10 µ?) ) como puntos de inicio para optimización química. En particular, un aspecto de la presente invención se relaciona a estudios rutinarios de inhibición contra una enzima diana para optimización química .

Otro aspecto de la presente invención se relaciona al uso de los compuestos descritos en la presente en cristalografía (en particular aquellos con afinidad observada moderada por blancos bioquímicos) . En particular, el un aspecto de la presente invención se relaciona a la generación de estructuras de cristal co-complejas con compuestos descritos en la presente.

Otro aspecto de la presente invención se relaciona al uso de los compuestos descritos en la presente como herramientas químicas para examinar las dianas biológicas in vitro e in vivo. En particular, los inhibidores con afinidad moderada en ensayos bioquímicos pueden ser empleados para examinar el impacto biológico de inhibir una enzima diana en células y modelos animales de enfermedad en su totalidad.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para modular la actividad de las enzimas al poner en contacto un compuesto de la fórmula I y II con una proteína cinasa.

Abreviaturas Se utilizan las siguientes abreviaturas: DMSO dimetilsulfóxido TCA ácido tricloroacético ATP trifosfato de adenosina BSA albúmina de suero bovino DTT ditiotreitol MOPS ácido 4 -morfolinopropanosulfónico NMR resonancia magnética nuclear HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LCMS cromatografía liquida-espectrometría de masas TLC cromatografía de capa fina Rt tiempo de retención En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se representan en la Tabla 1. En determinadas modalidades, las variables utilizadas en la presente son las que se definen en las modalidades específicas que se presentan en la Tabla 1. Tabla 1 5 10 15 20 25 ?? Breve metodología general Los compuestos de esta invención se pueden preparar a la luz de la memoria descriptiva siguiendo pasos generalmente conocidos para los expertos en la técnica. Aquellos compuestos pueden ser analizados mediante métodos conocidos, incluyendo, de modo no taxativo, LCMS (cromatografía 1 í qui da - e spe c t rome t í a de masas) , HPLC y NMR (resonancia magnética nuclear) . Se debe entender que las condiciones específicas mostradas a continuación son únicamente ejemplos y no pretenden limitar el alcance de las condiciones que se pueden utilizar para producir los compuestos de esta invención. Por el contrario, esta invención también incluye afecciones conocidas por aquellos expertos en dicha técnica a la luz de la presente memoria descriptiva para producir los compuestos de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todas las variables en los esquemas de reacción que se encuentran a continuación son las que se definen en la presente. Esquemas de reacción generales: EJEMPLOS Las muestras de espectrometría de masas fueron analizadas en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro operado en un único modo MS con ionización por e 1 ec t rospray . Se introdujeron muestras al espectrómetro de masas mediante cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrometría de masas consistió en acetato de amonio 10 mM pH 7 y una mezcla 1:1 de acetonitrilo y metanol . Método A: Condiciones de gradiente de columna: 5%-100% acetonitri lo -metanol durante 3.5 minutos de tiempo de gradiente y 4.8 minutos de tiempo de ejecución en una columna ACE5C8 de 3.0 x 75 mm . La velocidad de flujo fue de 1.2 mL/min. Método B: Gradiente de columna: 5%-100% acetonitri lo-metanol durante 10 minutos de tiempo de gradiente y 12 minutos de tiempo de ejecución en una columna ACE5C8 de 4.6 x 150 mm . La velocidad de flujo fue de 1.5 mL/min. Tal como se usa en la presente, el término "Rt (min) " se refiere al tiempo de retención de LCMS , en minutos, asociado al compuesto. A menos que se indique lo contrario, el método LCMS utilizado para obtener el tiempo de retención registrado es el detallado anteriormente. Si Rt (min) es < 5 min, se empleó el método A, mientras que si Rt(min) es >5 min, se empleó el método B .

Los espectros 1H-NMR se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX 400.

Los siguientes compuestos de Fórmula I y II pueden prepararse y analizarse de la siguiente forma: Esquema de reacción I Reactivos y condiciones: a) n-Buli o reactivo de Grignard, -78 °C a 0 °C, THF; b) NH2NH2 , THF, 80 °C; c) K2C03, DMF, 110 °C o Pd(OAc)2, NaOtBu, DME , ligando, 90 °C.

El Esquema de reacción 1 que precede muestra un modo general para la preparación de compuestos de fórmula E, donde las variables son como se definen en la presente y N(W)2 forma el anillo de piperazina/pirrolodina tal como se define en la presente. La amida de Weinreb A se acopla con el compuesto B en presencia de n-butil - litio o reactivo de Grignard para formar un compuesto de fórmula C. Luego el compuesto C se calienta en presencia de hidrazina para proporcionar el intermedio D. El compuesto de fórmula D es desplazado por una amina opcionalmente protegida en presencia de una base adecuada, tal como, carbonato de potasio, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina, 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) etc., en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, dimetilformamida , dimetilsulfóxido (DMSO) , n-butanol (n-Bu-OH) etc., a de alrededor de 70 °C a alrededor de 110 °C, de alrededor de 80 °C a alrededor de 100 °C, de alrededor de 90 °C a alrededor de 100 °C para formar una pirazolopiridina de heteroaroilo sustituida con amina. De manera alternativa, el desplazo puede realizarse usando condiciones tipo Buchwald, usando Pd como catalizador y una serie de bases y ligandos conocidos por los expertos en la técnica.

Esquema de reacción II Reactivos y condiciones: a) LDA, -78 °C a 0 °C, THF; b) NH2NH2, dioxano, t . a . ; c) K2C03, D F, 110 °C o Pd(0Ac)2, NaOtBu, DME, ligando, 90 °C.

El Esquema de reacción II que precede muestra un modo general para la preparación de compuestos de fórmula K, donde las variables son como se definen en la presente. La amida de einreb A se acopla con el compuesto G en presencia de diisopropilamina de litio (LDA) para formar un compuesto de fórmula H. Luego el compuesto H se trata con hidrazina para proporcionar el intermedio I . El compuesto de Fórmula I es desplazado por una amina opcionalmente protegida en presencia de una base adecuada, tal como, carbonato de potasio, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] ndec-7-eno (DBU) etc., en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) , n-butanol (n-Bu-OH) etc., a de alrededor de 70 °C a alrededor de 110 °C, para formar una pirazolopiridina de heteroaroilo sustituida con amina. De manera alternativa, el desplazo puede realizarse usando condiciones tipo Buchwald usando Pd como catalizador y una serie de bases y ligandos conocidos por los expertos en la técnica.

Esquema de reacción Reactivos y condiciones: a) acoplamiento Suzuki catalizado por Pd; b) NH2NH2 , dioxano, t . a . ; c) i. K2C03, DMF , 110 °C o Pd(OAc)2, NaOtBu, DME, ligando, 90 °C; ii. desprotección .

El Esquema de reacción III que precede muestra un modo general para la preparación de compuestos de fórmula O, donde las variables son como se definen en la presente. El derivado de boronato L se acopla con el derivado de piridina L en presencia de Pd como catalizador en una reacción de acoplamiento Suzuki para formar un compuesto de fórmula N. Luego el compuesto N se desplaza mediante una amina opcionalmente protegida en presencia de una base adecuada, tal como, carbonato de potasio, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina , 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) etc., en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, dimetilformamida , dimetilsulfóxido (DMSO) , n-butanol (n-Bu-OH) , N-metilpirrolidinona (NMP) etc., a de alrededor de 70 °C a alrededor de 110 °C, para formar una pirazolopiridina de heteroaroilo sustituida con amina. De manera alternativa, el desplazo puede realizarse usando condiciones tipo Buch ald usando Pd como catalizador y una serie de bases y ligandos conocidos por los expertos en la técnica. La desprotección final proporciona compuestos de la fórmula general 0.

Esquema de reacción IV Reactivos y condiciones: a) DIPEA, NMP, 130 °C; b) Pd(Ph3)4, K3PO4, dioxano, agua, 100 °C, acoplamiento Suzuki catalizado con Pd c) TFA, TES, DCM, desprotección.

El Esquema de reacción IV que precede muestra una vía general para la preparación de compuestos de fórmula R, donde las variables son como se definen en la presente. M se desplaza con una amina opcionalmente protegida en presencia de una [sic] adecuada tal como carbonato de potasio, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) etc., en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) , n-butanol (n-Bu-OH) , N-metilpirrolidinona (NMP) a de alrededor de 100 °C a alrededor de 130 °C para formar una piridina P sustituida por amina. El derivado de boronato L se acopla con el derivado de piridina P en presencia de Pd como catalizador en una reacción de acoplamiento Suzuki para formar un compuesto de fórmula Q. La desprotección final proporciona compuestos de la fórmula general R.

Ejemplo 1, Compuesto 1 (R) - (+) -3-metil-2- (pirazin-2-il) butan-2 -ol Se enfrió una solución de 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina (282.2 g, 337.2 mL, 1.998 mol) en THF seco (1.400 L) a -35°C en nitrógeno. Se agregó nBuLi (2.5 M en hexanos) (799.2 mL de 2.5 M, 1.998 mol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura interna entre -25 y -35°C. La mezcla se dejó calentar hasta 0o (+/- Io) y se agitó durante 10 minutos. Luego, la mezcla se enfrió hasta -78 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 20 minutos. Luego se canuló una solución de pirazina (80 g, 998.9 mmol) en THF seco (200.0 mL) en la mezcla de amida de litio, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La mezcla color rojo intenso se agitó durante 20 minutos, luego se agregó 3 -metilbutan-2 -ona (430.1 g, 534.3 mL, 4.994 mol) (enfriado en un baño a -78°C) tan rápido como fue posible, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°. Luego la mezcla se agitó a -78°C (+/- 5°C) durante 2 horas. Luego de este tiempo la Lc/Ms mostró que no quedaba pirazina. La reacción se inactivo a -78°C mediante la adición lenta de HCL 2M (2L) . Luego se agregó acetato de etilo (800 mL) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se separó la fase orgánica. La mezcla era muy oscura pero las fases se separaron fácilmente. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mi, 2 veces) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 sat (800 mi) , luego con agua (1L) y luego con salmuera (500 mi) . Luego la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en gasolina (1.2 L) . Un poco de sólido se encontraba presente. Se agregó MgS04 y la mezcla se secó, se filtró y se concentró. El producto bruto fue un aceite rojo oscuro (260 g) . El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/gasolina. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (103.2 g, 62%) ; XH NMR (CDC13) 0.74 (3H, d) , 1.01 (3H, d) , 2.07 (1H, m) , 4.19 (1H, s) , 8.52 (2H, s) , 8.73 (1H, s) ; MS ES(+) 167.35 (M+l) .

El enantiómero (R) - ( + ) - se separó mediante cromatografía SFC quiral usando una columna de celulosa-2 (Phenomenex) (AcCN al 10%, 5 ml/min, 100 bar, 35°C, 220 nm ; tiempo de retención 1.54 min) [ ]D +23.8° (c=5.15 , EtOH) . ( 2 R) - 3 -me t i 1 - 2 - (piperaz in - 2 - i 1 ) butan- 2 - ol Se colocó oxido de platino (4.673 g, 20.58 mmol) en una botella Parr. Se agregó metanol (140 mL) en una atmósfera de nitrógeno seguido de ( R ) - ( + ) - 3 -me t i 1 - 2 -(pirazin- 2 - i 1 ) butan- 2 -ol (17.1 g, 102.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó en un hidrogenador PARR durante la noche con una presión de hidrógeno de 60 psi. Luego de este tiempo la Lc/Ms indicó que la reacción se había completado. La suspensión se filtró mediante una almohadilla de celite en una atmósfera de nitrógeno, enjuagando con metanol. La mezcla bruta se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano , se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso amarillo claro (16.6 g, 93%) ; 1R NMR (CDCl3) 0.82-1.08 (9H, m) , 1.81 (1H, m) , 2.20-3.17 (10H, m) ; MS ES(+) 173.0 (M+l) . 4- ( terc-butildimetilsilil) -2,3, 5- trifluoropiridina Se enfrió una solución de diisopropilamina (98.85 g, 136.9 mL, 976.9 mmol) en THF (1.350 L) hasta -65°C. Se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos) (375.8 mL de 2.5 M, 939.4 mmol) gota a gota mediante una cánula durante 1 hora a una velocidad que mantuviera la temperatura de reacción debajo de -60°C. Una vez que la adición se completó se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0°C, luego se volvió a enfriar hasta -78°C. Se agregó 2,3,5- trifluoropiridina (100 g, 751.5 mmol) gota a gota mediante una cánula durante 20 min a una velocidad que mantuviera la temperatura de reacción debajo de -69°C. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a -78°C, tiempo durante el cual la solución se tornó de color pardo anaranjado. Luego se agregó una solución de terc-butil-cloro-dimetil-silano (147.2 g, 976.9 mmol) en THF (150 mL) mediante cánula durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 90 minutos, tiempo durante el cual la solución se oscureció. Luego de este tiempo Lc/Ms indicó que la reacción se había completado. Luego se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (300 mi) y la mezcla se dejó calentar hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (1.5 L, luego 500 mi dos veces) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO saturado (500 mi) y salmuera (400 mi) . La mezcla bruta se concentró parcialmente al vacío, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (CombiFlash Companion XL, columna de 1.5 kg, 0-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) . Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (136.2 g, 73%) ; ?? NMR (CDC13) 0.34 (6H, s) , 0.89 (9H, s) , 7.73 (1H, s) ; MS ES (+) 248.25 (M+l) . (4 - ( terc-butildimetilsilil) -3,5, 6- trifluoropiridin-2 -il) (2 -fluoropiridin-3 -il) metanona Se enfrió una solución de diisopropilamina (66.78 g, 92.49 mL, 659.9 mmol) en THF (1.360 L) hasta -20 °C en nitrógeno. Se agregó nBuLi (2.5 M en hexanos) (253.0 mL de 2.5 M, 632.4 mmol) gota a gota mediante cánula a una velocidad que permitiera mantener la temperatura interna por debajo de -15°C. La solución se calentó hasta 0°C y luego se volvió a enfriar inmediatamente hasta -90°C. Se agregó fcerc-butil-dimetil- (2 , 3 , 5-trifluoro-4 -piridil ) silano (136 g, 549.9 mmol) gota a gota mediante cánula a una velocidad que permitiera mantener la temperatura interna por debajo de -85 °C. Luego de completar la adición la solución se convirtió en una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a -85°C durante 1 h, luego se agregó 2 -fluoro-N-metoxi-N-metilpiridina- -carboxamida (116.5 g, 632.4 mmol) gota a gota durante lh manteniendo la temperatura interna por debajo de -85°C. La mezcla se tornó de color verde oscuro y luego rojo oscuro durante la adición. La mezcla se agitó a -85°C durante 45 min, tiempo después del cual la Lc/Ms indicó que la reacción estaba completa. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó hasta -50°C. Se agregó solución de cloruro de amonio saturado NH4C1 (300 mL) y la mezcla se dejó calentar hasta TA. La mezcla se diluyó con EtOAc (2.5 mL) . La fase acuosa se separó y se extrajo con más EtOAc (500 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron parcialmente al vacío. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta proporcionar un aceite pardo. El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en éter de petróleo. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo que se solidificó en reposo (159.6 g ,78%) ; XH NMR (CDC13) 0.35 (6H, s) , 0.88 (9H, s) , 7.29 (1H, m) , 8.13 (1H, m) , 8.37 (1H, m) ; 19F NMR (desacoplado) -112.47, -106.7, -89.3, -61.95; MS ES (+) 371.14 (M+l) . 3 - (4- ( erc-butildimetilsilil) -3,5, 6- trifluoropiridin-2-il) -lii-pirazolo [3 , 4 -b] piridina Se disolvió [4- [ terc-butil (dimetil) silil] -3 , 5 , 6-trifluoro-2 -piridil] - (2 - fluoro-3 -piridil ) metanona (159 g, 429.2 mmol) en dioxano (1.6 L) y se agregó carbonato de calcio (85.91 g, 858.4 mmol) . La reacción se encontraba en una baño de hielo y se agregó hidrato de hidrazina (107.4 g, 104.4 mL, 2.146 mol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche, tiempo después del cual la suspensión espesa se convirtió en una solución roja heterogénea. La mezcla de reacción se filtró mediante una almohadilla de Celite, lavando en abundancia con EtOAc/MeOH 7:1 (500 mL, 2 veces) y una pequeña cantidad de agua (100 mL) . El filtrado se repartió entre EtOAc (1L) y agua (500 mi) . La fase orgánica se lavó con un NaHC03 sat ac (500 mL) . Las capas acuosas combinadas se retroextrajeron con EtOAc (200 mi, 2 veces) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 mi) , se secaron sobre MgS04 y se filtraron y concentraron hasta proporcionar un sólido anaranjado. El sólido se trituró con dielorómetaño y se filtró, lavando con diclororaetano y gasolina. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco (103.8 g) . El filtrado se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró y filtró nuevamente, lavando con más gasolina para proporcionar un sólido blancuzco (36.7g) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blancuzco (peso total 140.5 g, 90%) ; XH NMR (CDC13) 0.55 (6H, s) , 1.02 (9H, s), 7.21 (1H, m) , 8.69 (1H, m) , 8.91 (1H, s) , 11.69 (1H, brs) ; MS ES ( + ) 365.18 (M+l) . 3- (4- (fcerc-butildimetilsilil) -3 , 5-difluoro-6- ( (S) -3- ( ( R) -3-metil-2 - (trimetilsililoxi) butan-2 -il) iperazin- 1-il) iridin-2 -il) -lH-pirazolo [3 , 4 -±>] iridina Se cargó un recipiente de vidrio a presión de 500 mi con terc-butil -dimetil - [2,3, 5- tri luoro-6 - ( lH-pi azólo [3,4-b] piridin-3-il) -4-piridil] silano (26.80 g, 73.53 mmol) , (2R) -3-metil-2-piperazin-2-il-butan-2-ol (19 g, 110.3 mmol), THF (53 mL) e imidazol-l-il-trimetil-silano (51.57 g, 53.72 mL, 367.7 mmol) . Se ejecutó un experimento idéntico en paralelo. Los contenedores se sellaron y la mezcla se calentó y agitó a 95 °C durante la noche. Luego de este tiempo la Lc/Ms mostró una mezcla que consistía en un 73% del diastereoisómero (S.R) deseado y 18% del diastereoisómero (R,R). Ambas mezcla de reacción se enfriaron, se combinaron y se diluyeron con EtOAc (500 mi) . La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (200 mi, 2 veces) . Las capas acuosas combinadas se extrajeron 3 veces con acetato de etilo (200 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mi) , se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 163.874 g de un aceite pardo viscoso. Los diastereoisómeros se separaron en gel de sílice, eluyendo con 10-95% de acetato de etilo en éter de petróleo que contenía trietilamina al 2%. Esto proporcionó el diastereoisómero (S,R) requerido como una espuma anaranjada (60.1 g, 69%) ; ""? NMR (CDC13) 0.001 (9H, s), 0.32 (6H, s) , 0.76-0.84 (9H, m) , 1.11 (4H, m) , 1.45 (4H, m) , 1.72 (1H, m) , 1.90 (1H, s) , 2.61 (1H, m) , 2.74 (2H, m) , 2.97 (1H, m) , 3.11 (1H, m) , 3.64 (1H, m) , 3.82 (1H, m) , 3.96 (1H, m) , 7.09 (1H, m) , 8.48 (1H, m) , 8.74 (1H, m) , 11.31 (1H, brs) ; 19F NMR (desacoplado) -113.45, -108.39; MS ES (+) 589.3 (M+l) . El diastereoisómero (R,R) se aisló como una espuma anaranjada (22%); 1H NMR (CDC13) 0.001 (9H, s) , 0.33 (6H, s) , 0.72-0.88 (10H, m) , 1.07 (3H, m) , 1.45 (5H, ra) , 1.86 (1H, m) , 2.54 (1H, m) , 2.74 (2H, m) , 2.94 m) , 3.07 (1H, m) , 3.63 (1H, m) , 3.73 (1H, m) , 3.96 (1H, 7.04 (1H, m) , 8.46 (1H, m) , 8.69 (1H, m) , 11.35 (1H, brs) NMR (desacoplado) -113.78, -108.4; MS ES(+) 589.3 (M+l) .

( R) - 2- ( (S) - 4- (3, 5-difluoro-6- (lH-pirazolo [3, 4-Jb] piridin-3 il) iridin-2 -il) iperazin-2 -il) -3 -metilbutan-2 -ol Se disolvió terc-butil- [2- [ (3S) -3- [ (IR) -1, 2-dimetil-l-trimetilsililoxi -propil] piperazin-l-il] -3 , 5-difluoro-6- (1H-pirazolo [3 , 4 -b] piridin-3 - il ) -4 -piridil] -dimetil-silano (60 g, 101.9 mmol) en THF (216.0 mL) a temperatura ambiente. Se agregó TBAF en THF (214.0 mL de 1 M, 214.0 mmol) gota a gota mediante cánula a la solución parda durante 45 minutos. La reacción se agitó durante la noche, luego de dicho tiempo la desprotección se completó mediante Lc/Ms. La mezcla se diluyó con EtOAc (600ml) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mi, luego 200 mi 2 veces) . La fase orgánica se lavó adicionalmente con una mezcla 2:3 de salmuera saturada : agua (100 mi) hasta que no se observaron sales de Bu4N+ restantes mediante análisis de Lc/Ms. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido pardo. El sólido se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar una sólido pardo anaranjado (34.5 g, 84%) . El sólido se recristalizó a partir de isopropanol . Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido beige (23 g) ; XH NMR (d<S-DMS0) 0.84 (3H, d) , 0.90 (3H, d) , 1.06 (3H, s), 1.83 (2H, m) , 2.74 (2H, d) , 2.85 (2H, d) , 3.09 (1H, d) , 3.78 (1H, d) , 4.04 (1H, d) , 4.13 (1H, s) , 7.30 (1H, dd) , 7.92 (1H, dd) , 8.60 (1H, dd) , 8.77 (1H, dd) , 13.99 (1H, brs) ; 19F NMR (desacoplado) -128.5, -124.1; MS ES (+) 403.0 (M+l) .

Se obtuvo una segunda cosecha a partir del filtrado (5.3g) y tuvo datos espectroscópicos idénticos.

Ejemplo 2, Compuesto 9 HQ (R) - (+) -3-metil-2- (pirazin-2 -il) butan-2 -ol Se enfrió una solución de 2 , 2 , 6 , 6 -tetrametilpiperidina (282.2 g, 337.2 mL, 1.998 mol) en THF seco (1.400 L) a -35°C en nitrógeno. Se agregó nBuLi (2.5 M en hexanos) (799.2 mL de 2.5 , 1.998 mol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura interna entre -25 y -35°C. La mezcla se dejó calentar hasta 0o (+/- Io) y se agitó durante 10 minutos. Luego, la mezcla se enfrió hasta -78°C y se mantuvo a esta temperatura durante 20 minutos. Luego se canuló una solución de pirazina (80 g, 998.9 mmol) en THF seco (200.0 mL) en la mezcla de amida de litio, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La mezcla color rojo intenso se agitó durante 20 minutos, luego se agregó 3 -metilbutan-2 -ona (430.1 g, 534.3 mL, 4.994 mol) (enfriado en un baño a -78°C) tan rápido como fue posible, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°. Luego la mezcla se agitó a -78°C (+/-5°C) durante 2 horas. Luego de este tiempo la Lc/Ms mostró que no quedaba pirazina. La reacción se inactivo a -78°C mediante la adición lenta de HCL 2M (2L) . Luego se agregó acetato de etilo (800 mL) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se separó la fase orgánica. La mezcla era muy oscura pero las fases se separaron fácilmente. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mi, 2 veces) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 sat (800 mi) , luego con agua (1 L) y luego con salmuera (500 mi) . Luego la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en gasolina (1.2 L) . Un poco de sólido se encontraba presente. Se agregó MgS04 y la mezcla se secó, se filtró y se concentró. El producto bruto fue un aceite rojo oscuro (260g) . El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/gasolina. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (103.2g, 62%) ; ¾ NMR (CDC13) 0.74 (3H, d) , 1.01 (3H, d) , 2.07 (1H, m) , 4.19 (1H, s) , 8.52 (2H, s) , 8.73 (1H, s) ; MS ES( + ) 167.35 (M+l) .

El enantiómero (R) - ( + ) - se separó mediante cromatografía SFC quiral usando una columna de celulosa-2 (Phenomenex) (AcCN al 10%, 5 ml/min, 100 bar, 35°C, 220 nm; tiempo de retención 1.54 min) [ ]D +23.8° (c=5.15, EtOH) . (2R) -3 -metil-2 - (piperazin-2 -il) butan-2-ol Se colocó oxido de platino (4.673 g, 20.58 mmol) en una botella Parr. Se agregó metanol (140 mL) en una atmósfera de nitrógeno seguido de (R) - ( + ) -3-metil-2- (pirazin-2-il)butan-2- ol (17.1 g, 102.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó en un hidrogenador PARR durante la noche con una presión de hidrógeno de 60 psi. Luego de este tiempo la Lc/Ms indicó que la reacción se había completado. La suspensión se filtró mediante una almohadilla de Celite en una atmósfera de nitrógeno, enjuagando con metanol . La mezcla bruta se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso amarillo claro (16.6 g, mezcla de diastereoisómeros, 93%) ; XH NMR (CDC13) 0.82-1.08 (9H, m) , 1.81 (1H, m) , 2.20-3.17 (10H, m) ; MS ES( + ) 173.0 (M+l) . 4- ( erc-butildimetilsilil) -3-cloro-2 , 5-difluoropiridina Se enfrió una solución de diisopropilamina (78.52 g, 108.8 mL, 776.0 mraol) en THF (1.205 L) hasta -20°C. Se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos) (298.4 mL de 2.5 M, 746.1 mmol) gota a gota mediante una cánula durante 30 min a una velocidad que mantuviera la temperatura por debajo de -15°C. Una vez que la adición se completó se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0°C, luego se volvió a enfriar hasta -78°C. Se agregó 3-cloro-2,5-difluoro-piridina (95.963 g, 596.9 mmol) gota a gota mediante una cánula durante 20 min a una velocidad que mantuviera la temperatura por debajo de -70°C. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a -78°C, tiempo durante el cual la solución se tornó un rojo anaranjado. Se agregó una solución de terc-butil-cloro-dimetil-silano (117.0 g, 776.0 mmol) en THF (133.9 mL) mediante cánula a una velocidad que mantuviera la temperatura de reacción por debajo de -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 90 minutos, tiempo durante el cual la solución se tornó de un color rojo intenso. Luego de este tiempo la Lc/Ms indicó que la reacción estaba completa. Luego se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (300 mi) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla, de reacción se diluyó con agua (200 mi) y bicarbonato de sodio saturado acuoso (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (1.5 L, luego 500 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite (187 g) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (CombiFlash Companion XL, columna de 1.5 kg, 0,5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo) . Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (113.8 g, 72%); XH NMR (CDCl3) 0.46 (6H, d) , 0.93 (9H, s), 7.84 (1H, d) ; 19F NMR (desacoplado) -112.8, -74.6; MS ES ( + ) 264.95 (M+l) . 2 - fluoro-N-metoxi-iV-metilpiridina-3 -carboxamida Se disolvió ácido 2-fluoropiridina- 3 -carboxílico (100 g, 708.7 mmol) en THF (1.5 L) . Se agregó D AP (86.58 g, 708.7 mmol) seguido por clorhidrato de N-metoximetanamina (76.05 g, 779.6 mmol) . La mezcla se enfrió hasta 10°C y luego se agregó DIPEA (100.8 g, 135.8 mL, 779.6 mmol) seguido por EDC (149.5 g, 779.6 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se calentó rápidamente a temperatura ambiente (22°C) y se agitó durante la noche. Luego de este tiempo la Lc/Ms mostró que no quedaba ácido. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 L) y agua (1.5 L) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se aisló la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mi, 2 veces) , y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con 50-70% de acetato de etilo/gasolina. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (81 g, 62%); ?? N R (CDC13) 3.39 (3H, s), 3,68 (3H, brs), 7.29 (1H, m) , 7.92 (1H, m) , 8.32 (1H, m) ; MS ES ( + ) 184.9 (M+l) . (4 - ( erc-butildimetilsilil) -5 -cloro -3 , 6-difluoropiridin-2 -il) (2- fluoropiridin-3 -il) metanona Se enfrió una solución de diisopropilamina (52.41 g, 72.59 mL, 517.9 mmol) en THF (967.3 mL) hasta -20 °C. Se agregó n-BuLi (2.5 M en hexano) (198.5 mL de 2.5 M, 496.3 mmol) gota a gota durante 15 minutos mediante cánula manteniendo la temperatura interna por debajo de -15°C. La solución se calentó hasta 0°C y luego se volvió a enfriar inmediatamente hasta -90°C. Se agregó una solución de terc-butil- (3 -cloro- 2 , 5-difluoro-4-piridil) -dimetil-silano (113.84 g, 431.6 mmol) en THF (85.35 mL) gota a gota durante 20 min mediante cánula a una velocidad que mantuviera la temperatura interna por debajo de -85°C. Durante la adición la solución primero cambio a un color amarillo brillante y luego se convirtió lentamente en una solución de color anaranjado. La mezcla de reacción se agitó a -85°C durante 1 hora. Se agregó una solución de 2-fluoro-N-metoxi -N-metilpiridina- 3 -carboxamida (91.40 g, 496.3 mmol) en THF (85.35 mL) gota a gota durante 15 minutos mediante cánula a una velocidad que mantuviese la temperatura interna por debajo de -80.7°C (idealmente por debajo de -85°C) . La mezcla se tornó de color pardo anaranjado oscuro luego de la adición. La mezcla se agitó a -85°C durante 90 minutos, tiempo después del cual la Lc/Ms indicó que la reacción estaba completa. El baño de enfriamiento se quitó y la mezcla se calentó hasta -50°C. Se agregó solución de cloruro de amonio saturado (400 mL) y la mezcla se dejó calentar hasta TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (1.5 L) . La fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (300 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite pardo. El producto bruto se purificó en gel de sílice (CombiFlash Companion XL, columna de 1.5 kg, 0.5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo, 0-50% de acetato de etilo en éter de petróleo) . Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo que se solidificó en reposo (159.6 g ,95%) ; E NMR (CDC13) 0.60 (6H, d) , 1.07 (9H, s) , 7.47 (1H, m) , 8.33 (1H, m) , 8.52 (1H, m) ; 19F NMR (desacoplado) -107.2, -72.4, -61.8; MS ES ( + ) 387.04 (M+l) . 3 - (4 - ( erc-butildimetilsilil) -5 -cloro- 3 , 6 -difluoropiridin-2 -il) -lH-pirazolo [3 , 4-J ] piridina Se disolvió [4- [terc-butil (dimetil) silil] -5-cloro-3, 6-difluoro-2-piridil] - (2-fluoro-3-piridil) metanona (294.86 g, 762.2 mmol) se disolvió en dioxano (2.212 L) y se agregó carbonato de calcio (152.5 g, 1.524 mol) . La reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó hidrato de hidrazina (190.8 g, 185.4 mL, 3.811 mol) gota a gota durante 15 minutos mediante cánula a la suspensión amarilla manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Durante la adición, la temperatura interna bajó a 7.1°C y el color cambió de amarillo claro a anaranjado mango. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de este tiempo la Lc/Ms indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavando en abundancia con diclorometano (ca. 2.5L) . Se agregó agua (400 mi) al filtrado seguido de una solución de bicarbonato de sodio saturada (400 mi) . La fase orgánica se separó y se volvió a lavar con bicarbonato de sodio saturado acuoso (350 mL) . Las capas acuosas combinadas se retroextraj eron con diclorometano (400 mi, 2 veces) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en éter de petróleo, se filtró y se secó (81 g) . El Celite se lavó adicionalmente con diclorometano/metanol 7:1 (800 mi, 3 veces) y con 4 L de diclorometano/metanol 4:1 hasta observar por TLC que no queda compuesto. El filtrado se concentró al vacío. El sólido residual se trituró con éter de petróleo como se describe anteriormente (185 g) . Los sólidos se combinaron y se secaron a 40 °C al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco (260.5 g, 89%) ; 1H N R (CDC13) 0.63 (6H, d) , 1.07 (9H, s) , 7.44 (1H, m) , 8.76 (1H, m) , 9.07 (1H, m) , 13.31 (1H, brs) ; 19F NMR (desacoplado) -104.7, -73.8; MS ES (+) 381.1 (M+l) . 3- (4- ( terc-butildimetlsilil) -5-cloro-3-fluoro-6- ( (S) -3- ( (R) -3 -metil-2 - ( trimetilsililoxi ) butan-2 - il) iperazin- 1-il) iridin-2 -il) -lH-pirazolo [3 , 4 -b] iridina Se disolvió 3- (4- ( erc-butildimet ilsilil ) -5-cloro-3 , 6-difluoropiridin-2-il) -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina (132.7g, 348 mmol) en THF anhidro (265 mL) . Se agregó imidazol-1-il (trimetil) silano (254 mL) seguido por ( 2R ) -3-metil-2-(piperazin-2-il) butan-2-ol (90g, 522 mmol) . La mezcla se dividió en cuatro recipientes de vidrio a presión y los contenedores sellados se calentaron y se agitaron a 95 °C durante 48 horas. Las mezclas brutas se enfriaron, se combinaron y se diluyeron con acetato de etilo (1.7 L) . La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (500 mi, 2 veces) . Las capas acuosas combinadas se retroextraj eron con acetato de etilo (500 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 mi) , se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite pardo viscoso. Los diastereoisómeros se separaron sobre gel de sílice (10-100% de acetato de etilo que contiene trietilamina al 2% en éter de petróleo) . Esto proporcionó el diastereoisómero (S,R) requerido como una espuma amarilla (125.3 g, 59%) ; 1H NMR (CDCl3) 0.01 (9H, s) , 0.42 (6H, s) , 0.78-0.89 (15H, m) , 1.09-1.13 (3H, m) , 1.74 (1H, m) , 2.61 (1H, m) , 2.80-2.99 (4H, m) , 3.12 (1H, m) , 3.45 (1H, d) , 3.69 (1H, d) , 7.12 (1H, m) , 8.55 (1H, m) , 8.81 (1H, m) , 12.75 (1H, brs) ; 19F NMR (desacoplado) -108.9; MS ES 605.2 (M+) . El diastereoisómero (R,R) se aisló como una espuma amarilla (27.5 g, 13%) ; X NMR (CDCl3) 0.00 (9H, s) , 0.38 (6H, m) , 0.76-0.80 (15H, m) , 0.85 (3H, s) , 1.85 (1H, m) , 2.50 (1H, m) , 2.90-3.13 (4H, m) , 3.42 (1H, m) , 3.56 (1H, m) , 3.91 (1H, m) , 7.08 (1H, m) , 8.51 (1H, m) , 8.76 (1H, m) , 12.70 (1H, brs) ; 19F NMR (desacoplado) -109.0; MS ES 605.2 (M+) .

{R) - 2- ( (S) - 4- (3-cloro-5-fluoro-6- (lff-pirazolo [3 , 4 -£>] piridin-3 -il) piridin-2 -il) piperazin-2 - il) -3 -metilbutan-2 -ol Se disolvió 3 - (4 - ( terc-but ildimetlsilil ) - 5 -cloro- 3 -fluoro-6- ( (S) -3- ( (R) -3-metil-2- ( trimetilsililoxi ) butan- 2 -il) iperazin-l-il)piridin-2-il) - ??-pirazólo [3 , 4-b] piridina (125g, 206.5 mmol) en THF (450mL) a temperatura ambiente. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (433.6 mL de solución de THF 1 M, 433.6 mmol) gota a gota mediante cánula a la solución amarilla. La temperatura interna de la reacción aumentó de 21.3°C a 27.7°C. La reacción se agitó durante 48 horas. Luego la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1.5 L) y se la ó con una mezcla 1:1 de bicarbonato de sodio saturado acuoso y agua (600 mi, 3 veces) . Las fases acuosas combinadas se retroextraj eron con acetato de etilo (600 mi, 2 veces) . Luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (600 mi) , se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron parcialmente al vacío hasta que el producto del título comenzó a precipitar. Se agregaron algunas gotas de metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego el producto se filtró, se enjuagó con un mínimo de acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar una sólido blancuzco el cual se secó al vacío durante la noche (40°C y 1.5 mbar) . Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (73.1 g, 84%) ; mp (DSC) comienzo 215.3°C, pico 218.1°C; ¾ NMR (400.0 MHz , DMSO) 0.91 (d, 3H) , 0.94 (d, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.83 (b quint, 2H) , 2.72 (t, 1H) , 2.80-2.94 (m, 3H) , 3.14-3.17 (m, 1H) , 3.62 (d, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.65 (dd, 1H) , 8.86 (dd, 1H) , 14.12 (bs, 1H) ; 19F NMR (desacoplado) -127.9; MS ES(+) 419.1 (M+l); ee>98% (Minigram SFC, ODH 250x10mm, MeOH al 20% (TEA al 0.1%), 5 mg/ml .

Ejemplo 3, Compuesto 36 6- ( (R) -3- ( {S) -l-amino-2-metilpropil)pirrolidin-l-il) -2-cloro-5 - fluoronicotinoni tri lo Se calentó una mezcla de 2-metil-l- [ (3S) -pirrolidin-3-il]propan-l-amina (310 mg, 1.98 mmol), 2 , 6 -dicloro- 5 -fluoro-piridina-3-carbonitrilo (378.7 mg , 1.98 mmol) y DIPEA (512.6 mg, 690.8 uL, 3.97 mmol) en NMP (3 mL) a 130 °C durante 20 minutos en condiciones de microondas. Luego de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc , agua y NaHC03 acuoso saturado. Las capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO Companion™, columna de 40 g, eluyendo con MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (506.3 mg, 86% de rendimiento) . 6- ( (3S) -3- (l-amino-2-metilpropil)pirrolidin-l-il) -5-fluoro-2-(1- ritil-lff-pirazólo [3,4 -j ] piridin-3 -il) nicotinonitrilo Se suspendieron 3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -1-tritil-pirazolo [5, 4-b] piridina (1.45 g, 2.98 mmol) , 6 -[( 3S)-3 -(l-amino-2 -metil-propil ) pirrolidin- 1-il] -2-cloro-5-fluoro-piridina-3 -carbonitrilo (506 mg, 1.71 mmol) , K3P04 (1.45 g, 6.82 mmol) y Pd(PPh3)4 (98.51 mg, 0.09 mmol) en dioxano (18 mL) y agua (1.8 mL) y se calentaron a 100 °C durante 2 horas. Luego de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, agua y NaHC03 acuoso saturado y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera acuosa saturada, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO Companion™, columna de 40 g, eluyendo con NH40H : MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (762.1 mg, 72% de rendimiento) . 6- ( (3S) -3- (l-amino-2-metilpropil)pirrolidin-l-il) -5-fluoro-2-( llí-pirazólo [3 , 4-Jb] piridin-3-il) nicotinonitrilo Se enfrió una solución de 2- [ (3S) -3- (l-amino-2-metil-propil) pirrolidin-l-il] -5-fluoro-6- (1-tritilpirazolo [3,4-b] iridin-3-il) iridina-3-carbonitrilo (762 mg, 1.27 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C y se trató con trietilsilano (142.6 mg, 195.9 yL, 1.23 mmol) y TFA (2.80 g, 1.89 mL, 24.52 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Luego de este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 5 µ?, columna de 100 Á, 10% - 95% B de gradiente (solvente A: TFA al 0.05% en agua, solvente B: CH3C ) durante 16 minutos a 25 mL/min] . Las fracciones para el pico 1 se recogieron y liofilizaron para dar la sal de mono-TFA del compuesto del título como un sólido (58.8 mg, 19.4% de rendimiento). H1 NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.19 (s, 1H) , 8.72 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 3H) , 7.32 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H) , 4.05 - 4.00 (m, 2H) , 3.75 - 3.11 (m, 3H) , 2.60 - 2.50 (m, 1H) , 2.26 - 2.18 (m, 1H) , 2.01 - 1.74 (m, 2H) , 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H) y 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; MS (ES+) 380.0. Las fracciones para el pico 2 se recogieron y liofilizaron para dar la sal de mono-TFA del isómero del compuesto del título como un sólido (47.0 mg, 15.2% de rendimiento). H1 NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.18 (s, 1H) , 8.74 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.00 (s, 3H) , 7.34 (dd, J = 4.5, 8.2 Hz, 1H) , 4.13 - 4.07 (m, 1H) , 4.00 - 3.92 (m, 1H) , 3.81 - 3.71 (m, 1H) , 3.59 - 3.54 (m, 1H) , 3.20 - 3.09 (m, 1H) , 2.59 - 2.50 (m, 1H) , 2.21 - 1.99 (m, 2H) , 1.89 - 1.75 (m, 1H) , 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H) y 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; MS (ES+) 380.0.

Compuesto 9, síntesis alternativa Se resolvió una mezcla 70:30 de (R, S) : (R, R) -piperazina b/c en cinco etapas mediante primero protegiendo el nitrógeno inobstaculizado con Boc20 para proporcionar una mezcla de (R, S) : (R, R) -N-Boc piperazina d/e. Esta mezcla se trató con HCHO acuoso para proporcionar una mezcla de (R, S) : (R, R) -N-Boc-oxazolidina f/g. La mezcla diastereomérica se separó mediante cromatografía en columna Si02. Los diastereómeros puros se desprotegieron secuencialmente con TfOH para formar (R, S) -oxazolidina h o (R, R) -oxazolidina y luego calentarse con NH20H«HC1 [o calentando las sales del ácido bis- (tríflico) de h o (R, R) -oxazolidina] para proporcionar (R,S)-i o (R, R) -piperazinas , respectivamente.

Se equipa un matraz de reacción con un agitador magnético, un termopar, un manto de calentamiento y una entrada de N2. j se carga con THF en un matraz. La suspensión se enfría a 0 - 10 °C. Se agrega TBAF 1.0 M en THF (65.6 mL; 66 mmol; 1.0 equiv. ) durante 5 min. La solución resultante se deja calentar hasta TA. La solución de reacción se diluye con agua (250 mL; 10 V) lo cual da como resultado una suspensión blanca espesa. Luego de envejecer durante 1 h, el sólido se recoge mediante filtración (papel) . La torta de filtrado se lava con agua (50 mL, 3 veces), EtOH (50 mL, 2 veces) y se seca al aire para proporcionar k como un polvo fino de color amarillo.

Compuesto 9 Se equipa un matraz de reacción con un agitador magnético, un termopar, un manto de calentamiento y una entrada de N2. k se carga en el matraz. Se agrega un solución de i (2.33 g; 13.5 mmol; 1.5 equiv. ) en NMP (19.2 mL; 8 V) . La suspensión amarilla resultante se calienta a 90 °C durante 10 h. Luego de enfriar a TA, la suspensión resultante se diluye con agua (96 mL; 40 V) y NaOH 1.0 M (9.9 mL; 9.9 mmol ; 1.1 equiv.). La suspensión se envejece durante 30 min. El sólido se recoge mediante filtrado (filtrado lento) . Se lava la torta de filtrado con agua (60 mL, 2 veces) y se seca al aire brevemente. Se transfiere la torta mojada a un matraz adecuado y se quita el agua restante mediante dilución ACN/concentraciones (200 mL, 2 veces) . Se agrega ACN fresco (60 mL) y se calienta a 80 °C con agitación. La suspensión se enfría a TA y el sólido se recoge mediante filtrado. La torta de filtrado se lava con ACN (10 mL, 2 veces) y se seca al aire para proporcionar 9 como un polvo blanco fino.

HPLC: 98.7% AUC (1.3% de impureza única) 1HNM (DMS0-d6) : se adapta a la estructura; ACM residual .

Estructura cristalina del Compuesto 9 Los datos de difracción se adquirieron en un difractómetro Bruker Apex II equipado con una fuente Cu Ka de tubo sellado y un detector Apex II CCD.

La estructura se disolvió y se refino usando el programa SHELX (Sheldrick, G.M., Acta Cryst . , (2008) A64, 112-122) .

Basándose en ausencias sistemáticas y estadísticas de intensidad, la estructura se disolvió y refino en la célula de unidad ortorrómbica y grupo de espacio ?2?2?2 acéntrico.

La configuración absoluta' se determinó de forma confiable con el factor de configuración absoluta de Flack -0.005(0.014). El valor es muy cercano a 0 con una pequeña desviación estándar. Esto indica que la configuración absoluta se determina de forma confiable.

Hay una molécula en la unidad asimétrica.

Existe una cadena en zigzag infinita de una dimensión con la gráfica R 2,2(9) establecida para la estructura de sintones de unión a hidrógeno. No hay unión a hidrógeno entre las cadenas, solo interacción de van der Waals .

La comparación de los patrones simulados y calculados indica que la estructura representa el lote.

La estructura está totalmente ordenada con un factor R bajo de 2.3%. Damos una calificación de A por la calidad de la estructura.

Experimental Se disolvieron 20 mg del compuesto 9 en 1 mL de metanol, 4 mL de etanol, se agregaron semillas y se calentó a 80 °C en un frasco sellado. Se obtuvieron cristales en forma de aguja durante la noche.

Se seleccionó un cristal incoloro con forma de cuchilla con dimensiones de 0.30x 0.10x0.05 rain3, se montó en un MicroMount y se centró en un difractómetro Bruker APEX II (V011510) . Se obtuvieron tres lotes de 40 marcos separados en espacio recíproco para proporcionar una matriz de orientación y parámetros celulares iniciales. Los parámetros celulares finales se recogieron y el refinado se completó basándose en el conjunto de todos los datos.

Un conjunto de datos de difracción de espacio recíproco se obtuvo a una resolución de ángulo de 106° 2T usando etapas de 0.5° con tiempos de exposición de 10 s cada marco para marcos de ángulo bajo y 60 s cada marco por marcos de ángulo alto. Los datos se recogieron a 100 (2) K de temperatura. La integración de intensidades y refinamiento de parámetros celulares se llevaron a cabo usando software APEXII .

Los datos de difracción de rayos X en polvo se recogieron en un difractómetro Bruker D8 Discover con radiación Cu Ka y un detector Highstar.

Refinamiento La estructura está completamente ordenada. Se retinaron átomos de hidrógeno usando el modelo de anclaje.

Detalles informáticos Recolección de datos: Apex II; refinamiento celular: Apex II; reducción de datos: Apex II; programa/s utilizado/s para disolver la estructura: SHELXS97 (Sheldrick, 1990) ; programa/s utilizado/s para refinar la estructura: SHELXL97 (Sheldrick, 1997); gráficas moleculares: Mercury; software usado para preparar el material para su publicación: publCIF. Datos de cristales Datos de cristales Recolección de datos Refinamiento Detalles especiales Geometría. Todos los esd (excepto el esd en el ángulo diedro entre dos planos de mínimos cuadrados) se estiman usando la matriz de covarianza total. Los esd de las células se toman en cuenta de forma individual al estimar los esd en distancia, ángulos y ángulos de torsión; las correlaciones entre esd en parámetros celulares solo se usan cuando se definen mediante simetría de cristales. Un tratamiento aproximado (isotrópico) de esd celulares se usa para estimar los esd que involucran planos de mínimos cuadrados .

Refinamiento. Refinamiento de F2 contra TODAS las reflexiones. El factor R pesado wR y la bondad de ajuste S se basan en F2, los factores R convencionales R se basan en F, con F establecido como cero para F2 negativo. La expresión liminar de F2 > 2sigma(F2) se usa solo para calcular los factores (gt) R, etc. y no es relevante en la elección de reflexiones para el refinamiento. Los factores R basados en F2 son estadísticamente alrededor de dos veces más grandes que los que se basan en F, y los factores R basados en TODOS los datos serán aun mayores .

Tabla A. Coordinadas atómicas fracciónales y parámetros de desplazamiento isotropicos o isotropicos equivalentes (Á2) Tabla B. Parámetros de desplazamiento atómico Tabla C. Parámetros geométricos (Á, °) Los siguientes compuestos pueden sintetizarse, en general, basándose en una vía similar a la resumida en los Ejemplos 1, 2 y 3, Compuestos 2 a 8, 10 a 35 y 37 a 45.

Se describen métodos similares en la solicitud PCT N° PCT/US2009/051437, presentada el 22 julio de 2009, titulada "TRI-CYCLIC PYRAZOLOPYRIDINE KINASE INHIBITORS", cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

La Tabla 2 representa datos de ciertos compuestos de ejemplo realizados en general de un modo similar al resumido en los Ejemplos que preceden.

Tabla 2 M + 1 RT (obs) (min) 1H-NMR 3.92-3.97 (1H, m) , 4.20-4.25 (1H, d) , 7 .33- 7.36 (1H, dd) , 7.59-7.64 (1H, m) , 8.57- 8.59 (1H, d) , 8 .87-8.89 (1H, d) .

DMSO-d6 0 .89-0.93 (3H, m) , 1.3-1.4 (1H, m) , 1.55-1.60 (1H, m) , 2.65-2.70 (2H, m) 2 .80- 3.00 (2H, m) , 3.02-3.07 (1H, m) , 3.25-3.30 (1H, m) , 3.50 (1H, s) , 3.75-3.80 (1H, m) , 4.03-4.08 (1H, m) , 4.59-4.61 (1H, m) , 7 .29- 7.32 ( 1H, d) , 7.90-7.95 (1H, dd) , 8.59- 8.60 (1H, d) , 8.76-8.79 (1H, d) , 13.95-13.90 (1H, 375 6. 91 s) .

(CD30D) 0 .97-1.03 (6H, dd) , 1.21 (3H, S) , 1.93-1.94 (1H, m) , 2.80-2.86 (1H, t) , 3 .00- 3.08 (2H, m) , 3.22-3.25 (1H, m) , 3.71-3.75 (1H, d) , 3.99-4.03 (1H, d) , 7.32- 7.35 (1H, d) , 7.83- 7.86 (1H, d) , 8.58-8.59 (1H, d) , 419 8. 27 8.90-8.92 (1H, d) .

(DMSO, 400MHz) 0.83 (3H, s) , 0.94 (3H, s) , 1.09 (3H, s) , 1.87 (1H, sept) , 3.15 -3.50 (5H, m) , 4.18 (1H, d) , 4.38 (1H, d) , 7.37 (1H, dd) , 8.46 (1H, d) , 8.66 (1H, dd) , 8.71 (1H, d) , 14.40 (1H, br s) . 1H (DMSO) d 1.24 (d, 3H) , 1.36 (d, 3H) , 1.42 (d, 3H) , 2.59-2.67 (m, 1H) , 2.88 -2.93 (m, 2H) , 2.98 (dd, 1H) , 3.14 (d, 1H) , 3.78 (d, 1H) , 4.09 (d, 1H) , 4.86 (s, 1H, OH) , 7.25 (dd, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 8.58 (dd, 1H) , 8.74 421.2 2. 35 (dd, 1H) , 13.99 (bs, 1H, NH) ppm 1H (DMSO) d 1.21 (s, 3H) , 1.40 (t, 6H) , 1.97 (bs, 1H, NH) , 2.75-2.95 (m, 4H) , 3.06 (d, 1H) , 3.76 (d, 1H) , 4.16 (d, 1H) , 4.77 (s, 1H, OH) , 7.30 (dd, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 8.59 (dd, 421.2 2. 31 1H) , 8.82 (dd, 1H) , 13.97 (bs, 1H, NH) ppm 429 0. 77 (d6-DMSO, 400 MHz) 1.49 (3H, s) , 3 15 - 3.20 + 1 RT (obs) (min) 1H-NMR enmascarada, 1H) , 3.58 (d, 1H) , 3.87 (d, 1H) , 4.56 (d, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.61 (dd, 1H) , 8.81 (dd, 1H) y 14.10 (br s, 1H) ppm 1H (D SO-d6) 0.89-0.96 (6H, dd) , 1.85-1.90 (1H, m) , 2.60-2.65 (1H, m) , 2.78-2.82 (1H, m) , 2.88-2.93 (1H, m) , 3.10-3.15 (1H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.65-3.67 (1H, m) , 3.92-3.95 (1H, m) , 4.54-4.54 (1H, m) , 7.40-7.43 (1H, m) , 8.14-8.16 (1H, d) , 8.70 (1H, s) , 8.75 405 1.05 (1H, d) , 1H (DMSO-d6) 0.91-0.95 (6H, m) , 1.80-1.85 (1H, m) , 2.70-2.75 (1H, m) , 2.85-3.00 (2H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 3.65-3.67 (2H, m) , 4.65-4.68 (1H, m) , 7.37-7.40 (1H, m) , 8.15- 8.18 (1H, d) , 8.64-8.66 (1H, d) , 8.81 (1H, 405 1.06 d) , 14.1-1.2 (1H, br s) (d6-DMSO, 400 MHz) 0.99 (3H, d) , 1.06 (3H, d) , 1.75 - 1.80 (1H, m) , 1.93 - 1.96 (1H, m) , 2.16 - 2.21 (1H, m) , 3.07 - 3.17 (2H, m) , 3.43 (1H, t) , 3.62 - 3.66 (1H, m) , 3.83 (2H, brs) , 7.28 (1H, dd) , 7.81 - 7.88 (4H, m) , 373 2.42 8.59 (1H, dd) , 8.76 (1H, d) , 13.96 (1H, brs) H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.99 (d,3H) , 1.06 (d, 3H) , 1.71 - 1.79 (m, 1H) , 1.91 - 1.99 (m, 1H) , 2.20 (qn, 1H) , 3.13 - 3.20 (m, 1H) , 3.59 (t, 2H) , 3.73 - 3.85 (m, 3H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.89 (br S, NH3+, 3H) , 7.99 (d, 1H) , 8.60 389.17 2.54 (dd, 1H) , 8.76 (dd, 1H) y 14.07 (s, 1H) ppm H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.96 (d, 3H) , 1.06 (d, 3H) , 1.79 (quinteto, 1H) , 2.01 - 2.15 (m, 2H) , 3.14 (br m, 1H) , 3.20 - 3.60 (señal enmascarada, 1H) , 3.63 (t, 1H) , 3.71 (t, 1H) , 389.17 2.6 3.79 - 3.86 (m, 2H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.83 (s, M + 1 RT (obs) (min) 1H-NMR NH3+, 3H) , 8.00 (d, 1H) , 8.61 (dd, 1H) , 8.76 (dd, 1H) y 14.07 (s, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 14.00 (bs, 1H, NH), 8.73 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H) , 8.60 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 9.9, 12.1 HZ, 1H) , 7.30 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.82 - 3.74 (m, 2H) , 3.35 - 3.30 (m, 2H) , 3.09 - 3.03 (m, 1H) , 2.98 - 2.91 (m, 1H) , 2.86 - 2.80 (m, 1H) , 2.73 - 2.68 (m, 2H) , 2.33 - 2.28 (bs, 1H, NH) , 1.57 - 1.53 (m, 1H) , 1.38 -• 1.34 (m, 375.2 2. 28 1H) and 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm 1H NMR (dmso-d6) 0.98 (9H, s) , 2.80--3.00 (4H, m) , 3.10-3.25 (2H, m) , 3.60-3.64 (1H, m) , 3.82-3.85 (1H, m) , 7.34-7.38 (1H, dd) , 8 .13- 8.16 (1H, d) , 8.64-8.66 (1H, dd) , 8.85- 8.88 419 8. 69 (1H, dd) . , 1H NMR (CD30D) 1.01 (9H, s) , 2.95-3 .20 (56H, m) , 3.90-3.95 (1H, d) , 4.10-.4-15 (1H, d) , 7.29-7.32 (1H, d) , 7.59 (1H, dd) , 8.55- 8.57 403 8. 23 (1H, d) , 8.83-8.84 (1H, d) H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.87 (d, 3H) , 0.95 (d, 3H) , 1.58 - 1.60 (m, 1H) , 1.69 - 1.76 (m, 1H) , 2.13 - 2.28 (m, 2H) , 2.46 (dd, 1H) , 3.32 - 3.36 (señal enmascarada, 1H) , 3. 57 - 3.64 (m, 1H) , 3.70 - 3.80 (m, 2H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.79 (dd, 1H) , 8.57 (dd, 1H) y 8.75 (dd. 1H) 373.18 2. 44 ppm 1H NMR (dmso) 0.28-.029 (2H, s) , 0.35- 0.37 (1H, m) , 0.39-0.40 (1H, m) , 0.97- 0.99 (1H, m) , 2.80-2.95 (5H, m) , 3.06-3.09 (1H, m) , 3.77-3.79 (1H, m) , 4.04-4.0 (1H, m) , 4.72 (1H, s) , 7.28-7.31 (1H, d) , 7.90- 7.96 (1H, 387 1. 77 dd) , 8.59-8.60 (1H, d) , 8.78-8.80 (1H, m) , M + 1 RT (obs) (min) 1H-NMR 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 14.28 (s, 1H) , 8.85 - 8.53 (m, 4H) , 8.28 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H) , 4.70 - 4.47 (m, 2H) , 3. 56 - 3.21 (m, 5H) , 1.14 (s, 3H) y 0.88 - 0.79 (m, 410 0. 98 6H) ppm H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.19 (s, 1H) , 8.72 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 3H) , 7.32 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H) , 4.05 - 4.00 (m, 2H) , 3.75 - 3.11 (m, 3H) , 2. 60 - 2.50 (m, 1H) , 2.26 - 2.18 (m, 1H) , 2. 01 - 1.74 (m, 2H) , 1.06 (d, J = 6.9 Hz , 3H) y 1.00 380 0. 59 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 14.31 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 8.65 (m, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.85 (brs, 3H) , 7.35 (dd, 1H) , 4.04 - 3.94 (m, 2H) , 3.82 - 3.71 (m, 1H) , 3.62 - 3.15 (m, 2H),. 2.71 - 2.44 (m, 1H) , 2.29 - 2.18 (m, 1H) , 2.01 - 1.75 (m, 2H) , 1.08 (d, 3H) y 1.01 380 0. 59 (d, 3H) ppm (d6-DMS0, 400 MHz) 0.91 (6H, dd) , 1.07 (3H, s) , 1.91 - 1.98 (1H, m) , 2.63 - 2.71 (1H, m) , 2.88 - 2.93 (2H, m) , 3.18 (1H, d) , 3.63 (1H, d) , 3.78 (1H, d) , 4.13 (1H, s) , 7.37 (1H, dd) , 8.15 (1H, d) , 8.65 (1H, dd) , 8.83 (1H, 419 0. 67 d) , 14.12 (1H, brs) 419 1. 77 419 2 419 2. 05 435 2. 54 (DMSO, 400MHz) 0.77 (3H, d) , 0.89 (3H, d) , 1.05 (3H, s) , 1.83 (1H, sept) , 2.70-3.20 (5H, m) , 4.31 (1H, d)', 4.65 (1H, d) , 7.34 (1H, En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de la Tabla 1, son eficaces para inhibir la PKCtheta. Se analizó la selectividad de inhibición de PKCtheta por parte de los compuestos de la invención y los resultados se muestran en el siguiente Ejemplo. Los datos obtenidos muestran valores de la selectividad de la isoforma PKCtheta mostrando potencias de Ki para PKCtheta, PKCdelta y PKCalph .

Ejemplo 4 PKC theta Se preparó una solución amortiguadora de ensayo la cual consistía en HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, EDTA 0.1 mM y Brij al 0.01%. Se preparó un amortiguador enzimático que contiene reactivos en concentraciones de ensayo finales de Tritón X-100 al 0.00001%, 200 g/mL de fosfatidilserina, 20 pg/mL de diacilglicerol , NADH 360 µ?, fosfoenolpiruvato 3 mM, 70 µ9/?t?1_? de piruvato cinasa, 24 µ9/???1_? de lactato deshidrogenasa, DTT 2 mM, péptido de sustrato 100 µ? (ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ ID NO. 1) y cinasa PKC theta 18 nM en amortiguador de ensayo. A 60 µL de este amortiguador enzimático, en una placa de 384 pocilios, se agregaron 2 µ? de solución madre VRT en DMSO. La mezcla se dejó equilibrar durante 10 min a 30°C. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 5 µ]1? de solución madre de ATP preparada en amortiguador de ensayo en una concentración de ensayo final de 240 µ?. Los datos de tasa iniciales se determinaron a partir de la tasa de cambio de absorbancia a 340 nM (correspondiente con el consumo estoiquiométrico de NADH) usando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Por cada determinación de Ki se obtuvieron 12 puntos de datos que cubrían el intervalo de concentración de VRT de 0 - 20 µ?, en duplicado (se prepararon soluciones de DMSO a partir de una solución de VRT 10 mM inicial con 1:2 diluciones en serie posteriores) . Los valores de Ki se calcularon a partir de los datos de tasa iniciales mediante regresión no lineal usando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) . Los valores de Ki se representan como A* < 0.001 µ?, A** < 0.01 µ?, A < 0.05 µ?, B < 0.5 µ?, B* > 0.7 µ?, C* > 1.25 µ?, C** > 2.0 µ?, C < 2.8 µ?, D > 2.8 µ?, D* > 4 µ?.

Los compuestos A son: 10, 16-18, 21-22, 24-25, 33-34, 37-39 y 43.

Los compuestos A* son: 1, 2, 3-9, 11-15, 19-20, 23, 26-32, 40-42, y 44.

Los compuestos B son 35, 36 y 45.

PKC Delta Se preparó una solución amortiguadora de ensayo la cual consistía en HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, EDTA 0.1 mM y Brij al 0.01%. Se preparó un amortiguador enzimático que contiene reactivos a concentraciones de ensayo finales de Tritón X-100 al 0.002%, 200 pg/mL de fosf tidilserina, 20 pg/mL de diacilglicerol , NADH 360 µ?, fosfoenolpiruvato 3 mM, 70 pg/mL de piruvato cinasa, 24 pg/mL de lactato deshidrogenasa, DTT 2 mM, péptido de sustrato 150 pM (ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ ID NO . 2) y cinasa PKC delta 46 nM en amortiguador de ensayo. A 16 pL de este amortiguador enzimático, en una placa de 384 pocilios, se agregó 1 pL de solución madre VRT en DMSO. La mezcla se dejó equilibrar durante 10 min a 30°C. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 16 pL de solución madre de ATP preparada en amortiguador de ensayo en una concentración de ensayo final de 150 pM. Los datos de tasa iniciales se determinaron a partir de la tasa de cambio de absorbancia a 340 nM (correspondiente con el consumo estoiquiométrico de NADH) usando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Por cada determinación de Ki se obtuvieron 12 puntos de datos que cubrían el intervalo de concentración de VRT de 0 - 20 µ?, en duplicado (se prepararon soluciones de DMSO a partir de una solución de VRT 10 mM inicial con 1:2 diluciones en serie posteriores) . Los valores de Ki se calcularon a partir de los datos de tasa iniciales mediante regresión no lineal usando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) .

Los compuestos A son: 1, 5-9, 12, 15, 19-20, 23, 28, 29, 31, 40 y 42.

Los compuestos A** son: 2, 11, 26, 27, 30, 32 y 44.

Los compuestos B son: 3-4, 10, 13-14, 16-18, 21-22, 24, 25, 33, 37, 38, 39 y 41.

Los compuestos C* son: 34-36, 43 y 45.

PKC Alpha Se preparó una solución amortiguadora de ensayo la cual consistía en HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, EDTA 0.1 mM, CaCl2 100 µ? y Brij al 0.01%. Se preparó un amortiguador enzimático que contenía reactivos en concentraciones de ensayo finales de Tritón X-100 al 0.002%, 100 µg/mL de fosfatidilserina, 20 µg/mL de diacilglicerol , NADH 360 µ?, fosfoenolpiruvato 3 mM, 70 vg/mL de piruvato cinasa, 24 9/?? de lactato deshidrogenasa, DTT 2 mM, péptido de sustrato 150 µ? (RRRRRKGSFKRKA SEQ ID NO. 1) y cinasa PKC alpha 4.5 nM en amortiguador de ensayo. A 16 µ??? de este amortiguador enzimático, en una placa de 384 pocilios, se agregó 1 µ?. de solución madre VRT en DMSO. La mezcla se dejó equilibrar durante 10 min a 30 °C. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 16 µL de solución madre de ATP preparada en amortiguador de ensayo en una concentración de ensayo final de 130 µ? . Los datos de tasa iniciales se determinaron a partir de la tasa de cambio de absorbancia a 340 nM (correspondiente con el consumo estoiquiométrico de NADH) usando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Por cada determinación de Ki se obtuvieron 12 puntos de datos que cubrían el intervalo de concentración de VRT de 0 - 20 µ?, en duplicado (se prepararon soluciones de DMSO a partir de una solución de VRT 10 mM inicial con 1:2 diluciones en serie posteriores) . Los valores de Ki se calcularon a partir de los datos de tasa iniciales mediante regresión no lineal usando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) .

Los compuestos B son: 1, 2, 5, 7, 9, 12, 15, 20, 23, 26-30, 32, 40, 41 y 44.

Los compuestos C son: 3, 6, 8, 11, 13-14, 17, 19, 21-22 , 31, 37, 38 y 42.

Los compuestos C* son: 4, 10, 16, 18, 24, 25, 33-36, 39, 43 y 45.

Si bien hemos descrito una cantidad de modalidades de la presente invención, es evidente que se pueden alterar nuestros ejemplos básicos para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos, métodos y procesos de la presente invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención estará definido por las reivindicaciones adjuntas y no por las modalidades específicas que han sido representadas a modo de ejemplo en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de lainvención.

Claims (40)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: T es -NH- o está ausente; cada Jci y Jc2 es independientemente -CN, -F, -Cl, -0R, -CH2OR, o -CF3; cada Ui, U2 y U3 es independientemente -H, Z, o Jb donde no más de uno de Ui, U2 y U3 es -H; o dos de Ui, U2 , y U3 se unen para formar un anillo de cicloalquilo C1-C6 que tiene de 0 a 1 heteroátomos independientemente sustituidos con uno o más Je ; Z es Y2-Q2; Y2 está ausente o es alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; Q2 está ausente o es cicloalquilo C3-C8 que tiene de 0 a l heteroátomos opcional e independientemente sustituidos con uno o más Je/ donde Y2 y Q2 no están los dos ausentes; cada Jb es independientemente -F, -0R, -CN, -CF3, N(R)2, -C(0)N(R)2, alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Ja es independientemente -F, -0R, -N(R)2, o C(0)N(R) 2; cada Jd es independientemente -0R, -CN, -C(0)N(R)2, N(R)2 o F; cada Je es independientemente alquilo C1-C6, -0R, -N(R)2 CF3, o F; cada R es -H o alquilo C1-C6; y donde hay un centro quiral en el carbono indicado con un * .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ¾ es Z y U3 es <¾.

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque Ui y U2 son Z y U3 es Jb.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y2 es alquilo C1-C3 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; Q2 está ausente o es alquilo C3-C6 sustituido opcional e independientemente con uno o más Je; y cada Ja es independientemente -0R o F.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Jb es -OH o -NH2.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Jb es -OH.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cada Jci y Jc2 es independientemente -CF3, -CN, -F o -Cl.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque cada Jci y Jc2 es independientemente -F o Cl .

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque cada Jci y Jc2 es -F.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Jci es F y Jc2 es Cl ; o Jcl es Cl y Jc2 es F.

11. Un compuesto caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : T es -CH2-, -CH(Jb)- , -C(Jb)2-, -NH- o -N(Jb)-; t es 0, 1 o 2; w es 0 O 1; cada Jc es independientemente CN, F, Cl, -0R, -CH20R o CF3 ; U es Z o Jb; Z es Y2-Q2 ; Y2 está ausente o es alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd. Q2 está ausente o es cicloalquilo C3-C8 que tiene de 0 a 1 heteroátomos opcional e independientemente sustituidos con uno o más Je; donde Y2 y Q2 no están los dos ausentes; cada Jb es independientemente -F, -0R, -CN, -CF3( N(R)2, -C(0)N(R)2, alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Ja es independientemente -F, -0R, -N(R)2, o -C(0)N(R)2; cada Ja es independientemente -0 , -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)2 o F; cada Je es independientemente -OR, CF3, -N(R)2 o F; y cada R es -H o alquilo C1-C6. con la condición de que el compuesto no sea: o

12. Un compuesto caracterizado porque es representado por una fórmula estructural seleccionado de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable .

14. Un método para tratar o prevenir una afección mediada por proteínas cinasas en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la afección mediada por una proteína cinasa es una afección mediada por la PKC.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la afección mediada por una proteína cinasa es una afección mediada por la PKCtheta.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la afección mediada por PKCtheta es una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa .

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la afección mediada por PKCtheta se selecciona del grupo que consiste de asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, inflamación de las articulaciones, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo a transplante, leucemias de células T, linfornas y lupus.

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la afección mediada por PKCtheta es una enfermedad autoinmunitaria.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable.

21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad autoinmunitaria es esclerosis múltiple.

22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide.

23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad autoinmunitaria es el síndrome del intestino irritable.

24. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la afección mediada por PKCtheta se selecciona del grupo que consiste de leucemia y linfoma de células T.

25. Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula estructural I, caracterizado porque comprende las etapas de : no más de uno de U1( U2 y U3 es -H; o dos de Ui, U2, y U3 se unen para formar un anillo de cicloalquilo C1-C6 que tiene de 0 a 1 heteroátomos independientemente sustituidos con uno o más Je; Z es Y2-Q2; Y2 está ausente o es alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd . Q2 está ausente o es cicloalquilo C3-C8 que tiene de 0 a 1 heteroátomos opcional e independientemente sustituidos con uno o más Je, donde Y2 y Q2 no están los dos ausentes; cada Jb es independientemente -F, -0R, -CN, -CF3, N(R)2, -C(0)N(R)2, alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Ja es independientemente -F, -OR, -N(R)2< o -C(0)N(R) 2; cada Jd es independientemente -OR, -CN, -C(0)N(R)2, N (R) 2 o F ; cada Je es independientemente alquilo C1-C6, -OR, N(R)2 CF3, o F; cada R es -H o alquilo C1-C6; y donde hay un centro quiral en el carbono indicado con un * ; a) combinar la amida A con G para formar C; b) calentar C en presencia de hidrazina para formar D; y c) desplazar el halógeno de D con una amina J para formar I .

26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo en presencia de diisopropilamina de litio (LDA) .

27. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la amina en la etapa c) está protegida .

28. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa c) se lleva a cabo en presencia de una base adecuada seleccionada del grupo que comprende carbonato de potasio, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina o 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , en un solvente adecuado que se selecciona del grupo que comprende dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) o n-butanol (n-Bu-OH) .

29. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa c) se lleva a cabo entre 70°C y 110°C.

30. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa c) se lleva a cabo usando Pd como catalizador.

31. Un proceso para la preparación de un compuesto caracterizado porque es representado por la fórmula estructural I que comprende las etapas de: cada Jci y JC2 es independientemente -CN, -F, -Cl, -OR, -CH2OR, o -CF3; cada Ui, U2 y U3 es independientemente -H, Z, o Jb donde no más de uno de Ui, U2 y U3 es -H; o dos de ¾, U2, y U3 se unen para formar un anillo de cicloalquilo C1-C6 que tiene de 0 a 1 heteroátomos independientemente sustituidos con uno o más Je; Z es Y2-Q2; Y2 está ausente o es alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd; Q2 está ausente o es cicloalquilo C3-C8 que tiene de 0 a 1 heteroátomos opcional e independientemente sustituidos con uno o más Je, donde Y2 y Q2 no están los dos ausentes; cada Jb es independientemente -F, -OR, -CN, -CF3, N(R)2, -C(0)N(R)2, alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Ja es independientemente -F, -OR, -N(R)2, o C(0)N(R) 2; cada Jd es independientemente -OR, -CN, -C(0)N(R)2, N(R)2 o F; cada Je es independientemente alquilo C1-C6, -OR, N(R)2, CF3, O F; cada R es -H o alquilo C1-C6. Pr es un grupo protector; y donde hay un centro quiral en el carbono indicado con un * ; a) combinar L con M para formar N; y b) desplazar el halógeno de N con una amina J para formar I .

32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque L se combina con M en presencia del catalizador Pd.

33. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque en la etapa b) la amina está protegida.

34. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una base adecuada seleccionada del grupo que comprende carbonato de potasio, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina o 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , en un solvente adecuado que se selecciona del grupo que comprende dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) , n-butanol (n-Bu-OH) o N-metilpirrolidinona (NMP) .

35. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo entre 70 °C y 110°C.

36. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo usando Pd como catalizador.

37. Un proceso para la preparación de un compuesto caracterizado porque es representado por la fórmula estructural I que comprende las etapas de: cada Jci y Jc2 es independientemente -CN, -F, -Cl, -OR, -CH2OR, O -CF3; cada Ulf U2 y U3 es independientemente -H, Z, o ¾ donde no más de uno de Ui, U2 y U3 es -H; o dos de ¾, U2, y U3 se unen para formar un anillo de cicloalquilo C1-C6 que tiene de 0 a 1 heteroátomos independientemente sustituidos con uno o más Je ; Z es Y2-Q2; Y2 está ausente o es alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Jd- Q2 está ausente o es cicloalquilo C3-C8 que tiene de 0 a 1 heteroátomos opcional e independientemente sustituidos con uno o más Je, donde Y2 y Q2 no están los dos ausentes; cada Jb es independientemente -F, -OR, -CN, -CF3, N(R)2, -C(0)N(R)2, alquilo Cl-6 opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja; cada Ja es independientemente -F, -OR, -N(R)2, o C(0)N(R) 2; cada Jd es independientemente -OR, -CN, -C(0)N(R)2, N(R)2 o F; cada Je es independientemente alquilo C1-C6, -OR, -N(R)2 CF3, o F; cada R es -H o alquilo C1-C6. Pr es un grupo protector; y donde hay un centro quiral en el carbono indicado con un * ; a) combinar J con M para formar P; b) combinar P con L para formar Q; y c) desproteger Q para formar I.

38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una base adecuada seleccionada del grupo que comprende carbonato de potasio, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina o 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , en un solvente adecuado que se selecciona del grupo que comprende dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) , n-butanol (n-Bu-OH) o N-metilpirrolidinona (NMP) .

39. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo entre 100 °C y 130°C.

40. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo en presencia de Pd como catalizador.