MX2012005976A - Composiciones farmaceuticas para la estimulacion de los citoblastos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas para la estimulacion de los citoblastos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica (B) humana o veterinaria para la estimulación de los citoblastos, que comprende al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA LA ESTIMULACION DE .LOS
CITOBLASTOS
Campo de la Invención
La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas adecuadas para ubicar como objetivo los órganos y/o tejidos. En particular, la misma se refiere al tratamiento de las enfermedades del corazón por medio de la administración de agentes estimulantes de los citoblastos al corazón de un individuo que tenga la necesidad de la regeneración del tejido del corazón. En particular, la misma describe el uso de tales agentes estimulantes de los citoblastoss para mejorar la regeneración del tejido cardiaco a partir de los citoblastos cardiacos in vivo.
Antecedentes de la Invención
El infarto al miocardio (MI, por sus siglas en inglés) conduce a pérdida de cardiomiocitos , formación de cicatrices, remodelación ventricular, y eventualmente falla cardiaca. Las intervenciones farmacológicas, a base de catéteres y quirúrgicas, han conducido a una sobrevivencia mejorada de los pacientes con la enfermedad de las arterias coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) , aunque las mismas fallen en regenerar el miocardio muerto. En consecuencia, la mortalidad reducida está acompañada por la morbilidad incrementada a causa de la falla cardiaca isquémica. En años
REF.230761 recientes, la terapia a base de citoblastos ha surgido como una nueva estrategia potencial para la reparación cardiaca (Dimmeler S. et al., J Clin Invest 2005, 11, 572-583). La fuente óptima de células para reparar el miocardio dañado es un tópico de investigación intensa. Las características importantes de los citoblastos para la regeneración cardiaca incluyen la autorrenovación, la clonogenicidad, y la capacidad para diferenciarlos en los cardiomiocitos, las células endoteliales y las células de los músculos lisos vasculares.
En los pasados 10 años, los investigadores han aplicado varias células progenitoras/citoblastos , derivadas de la médula ósea (BM, por sus siglas en inglés) para la terapia de reparación cardiaca en estudios de animales, tales como los citoblastos de la BM de linaje negativo (lin neg) , positivos a c-kit (c-kit pos), (Orlic et al., Nature 2001; 410: 701-705; Kajstura et al., Circ . Res. 2005; 96: 127-137; Rota et al., Proc Nati Acad Sci USA 2007; 104: 17783-17788), los citoblastos mesenquimales derivadas de BM (MSCs) (Min et al., Ann Thor Surg 2002; 74: 1568-1575; Amado et al., Proc Nati Acad Sci USA 2005; 102: 11474-11479) y las células progenitoras endoteliales (EPCs) (Cho et al., J Exp Med 2007; 204: 3257-3269; Schuh et al., Basic Res Cardiol 2008; 103:60-77) . A pesar de que estos estudios muestran la diferenciación de las células progenitoras/citoblastos, derivadas de BM en las células con las características distintivas de los cardiomiocitos y de las células vasculares, otros estudios sugirieron que los citoblastos de BM transplantados realmente no adquieren un fenotipo cardiaco en el corazón lesionado (Balsam et al., Nature 2004; 428: 668-673; Murry et al., Nature 2004; 428: 664-668; Nygren et al., Nat Med 2004; 10: 494-501) .
Por consiguiente, la mejora de la diferenciación de las células progenitoras/citoblastos derivadas de BM después de su transplante permanece como un gran desafío para que los investigadores utilicen de manera efectiva estas células en la terapia regenerativa cardiaca. Otras fuentes de citoblastos pueden ser utilizadas para la terapia regenerativa cardiaca aparte de las células progenitoras/citoblastos derivadas de BM. En particular, los citoblastos cardiacos residentes (CSC, por sus siglas en inglés) fueron descubiertos en el propio corazón (Beltrami et al., Cell 2003; 114: 763-776; Uranek et al., Proc Nati Sci USA 2006; 103: 9226-9231). A causa de que las CSC ya radican dentro del corazón y están programadas para generar tejido cardiaco, las mismas representan una fuente lógica para la explotación en la terapia regenerativa cardiaca, cuando ha ocurrido una pérdida masiva de tejido cardiaco. Dado que las CSC tienen características únicas, la identificación de las CSC residentes crean una gran excitación y una intensa estimulación difundida, para la regeneración del miocardio con las células que son del propio corazón y que por esto están programadas inherentemente para reconstituir el tejido cardiaco .
La reparación del miocardio requiere la formación de nuevos miocitos y vasos coronarios, y no puede ser efectuada por una célula ya comprometida totalmente con respecto al linaje de los miocitos. En la presencia de un infarto, la generación de miocitos solos no puede restablecer el funcionamiento contráctil en la región acinética,- los miocitos no crecerán o sobrevivirán en la ausencia de la formación de vasos . Las arteriolas son críticas para el suministro de la sangre, y el suministro del oxígeno es controlado por la red capilar. De manera semejante, la neovasculogénesis sola no podría reestablecer el miocardio muerto o reinstituir la actividad contráctil en la porción infartada de la pared ventricular. La observación de que las CSC inyectadas localmente en el miocardio infartado de los animales reparó el tejido necrótico y mejoró la función ventricular (Beltrami et al., Cell 2003; 114: 763-776; Bearzi et al., Proc Nati Sci USA 2007; 104 : 14068-14073) ha formado la base de un nuevo paradigma en el cual las CSC están implicadas en la renovación normal de los miocitos, las células endoteliales, las células de los músculos lisos, y los fibroblastos. En un intento de desarrollar estrategias que revelan el tratamiento futuro de los pacientes, han surgido nuevas hipótesis que se mueven en el campo en una dirección que define la terapia de las CSC clínicamente sobre una base individual .
Por consiguiente se han hecho varios intentos para utilizar las CSC descubiertas para aplicaciones clínicas. El primer método es el aislamiento, cultivo, clonación y expansión de las CSC. Tales células podrían ser inyectadas de regreso en el corazón infartado en un intento de regenerar el miocardio funcional. Sin embargo, la capacidad de cicatrización de la población de las células de CSC, combinado con las condiciones estrictas del cultivo de las células y un rendimiento pobre, son factores limitantes para utilizar este método. La otra alternativa descrita en el arte es el reclutamiento y la diferenciación de las CSC endógenas utilizando agentes exógenos . Sin embargo, ninguna evidencia clara sobre la eficacia de este método ha sido descrita ocasionando incertidumbre sobre la capacidad para reclutar y diferenciar de manera efectiva las CSC in vivo.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención proporciona un método totalmente novedoso para estimular a las CSC residentes in vivo y, en un aspecto, para comprometerlas hacia el linaje cardiaco particularmente para obtener de ellas un número significativo de células satisfactoriamente funcionales con las características distintivas de los cardiomiocitos.
La invención se refiere a una composición farmacéutica humana o veterinaria (B) para la estimulación de los citoblastos, que comprende al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de TGFp-l, BMP-4, FGF-2, IGF-1, Activina-A, alf -trombina, Cardiotrofina 1, Cardiogenol C y mezclas de los mismos. En particular, al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de TGFp-l, BMP-4, FGF-2, IGF-1, Activina-A, Cardiotrofina 1, Cardiogenol C y mezclas de los mismos.
La invención también se refiere a un cóctel farmacéutico que comprende una composición farmacéutica (B) de acuerdo con la presente invención y una composición (A) que comprende al menos una substancia activa farmacéuticamente. La composición o cóctel de la presente invención permite proporcionar citoblastos guiados por el agente estimulante lo cual significa que los citoblastos cardiacos resistentes, después de haber sido puestas en contacto con la composición o cóctel, son estimuladas para entrar en diferenciación. Por consiguiente, los citoblastos estimulados pueden ser comprometidos en un linaje cardiaco y pueden llegar a ser cardiomiocitos .
Dentro del marco del presente documento, y a menos que exista una indicación de lo contrario, los términos designados posteriormente entre comillas tienen las siguientes definiciones.
Cuando se utilice aquí, el término "estimulación o estimulante" se refiere al reclutamiento, proliferación, supervivencia y/o diferenciación de los citoblastos.
Cuando se utilice aquí, los términos "tejido cardiaco" y "miocardio" se refiere a los miocitos, vasos sanguíneos y fibroblastos.
"Citoblastos cardiacos" (CSC) , "células progenitoras cardiacas", "citoblastos cardiacos residentes" o "células progenitoras cardiacas residentes" designan a los citoblastos que están presentes en el miocardio. Los mismos son autorrenovables, clonogénicos , multipotentes y pueden generar el miocardio.
Un "agente estimulante de los citoblastos" es un agente que mejora la capacidad de los citoblastos, de ser reclutadas hasta el sitio que va a ser regenerado, para que proliferen y se diferencien en el tejido cardiaco.
Una "composición del agente estimulante de los citoblastos" es una composición que comprende al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos.
Una "citoblasto guiado por el agente estimulante" es una citoblasto que estuvo en contacto con una composición del agente estimulante del citoblasto como se definió anteriormente y que además entra en diferenciación, es decir, es comprometida en el linaje cardiaco.
La "diferenciación" es el proceso por el cual una célula menos especializada llega a ser una célula más especializada .
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en el arte al cual pertenece esta invención. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos aquí pueden ser utilizados para practicar la invención, los métodos y materiales adecuados son descritos posteriormente. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas aquí son incorporadas para referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, controlará el significado de los términos de la presente invención. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son solamente ilustrativos y no están propuestos para ser limitativos.
Descripción Detallada de la Invención
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica (B) puede comprender al menos cinco agentes estimulantes de los citoblastos seleccionados del grupo que consiste de TGFp-l, BMP-4, FGF-2, IGF-l, Activina-A, Cardiotrofina 1, Cardiogenol C y mezclas de los mismos.
En particular, la composición farmacéutica (B) puede comprender TGFp-l, BMP-4, FGF-2, IGF-1, Activina-A, Cardiotrofina 1, y Cardiogenol C.
Además, la composición farmacéutica (B) puede comprender además opcionalmente la alfa- trombina. La composición farmacéutica (B) puede comprender además inhibidores de trombina, tales como la hirudina, bivalirudina, lepirudina, deirudina, argatroban, melagatran, ximelagatran, dabigatran, y heparina. La alfa-trombina es un agente coagulante. Alternativamente, en algunos casos, la composición farmacéutica (B) puede estar opcionalmente libre de la alfa-trombina .
La composición farmacéutica (B) de la presente invención puede comprender además al menos una substancia seleccionada del grupo que consiste de factores del crecimiento, citoquinas, hormonas y combinaciones de las mismas. Al menos una substancia puede ser seleccionada del grupo que consiste de:
- Proteínas morfogenéticas de los huesos (BMP, por sus siglas en inglés) tales como BMP-1, BMP-2, BMP-5, BMP-6;
- el factor del crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) ;
- eritropoyetina (EPO, por sus siglas en inglés) ;
- factores del crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) tales como FGF- 1 , FGF-4 , FGF-5 , FGF-12, FGF-13, FGF-15, FGF-20;
el factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-GSF, por sus siglas en inglés)
el factor estimulante de la colonia de los macrófagos-granulocitos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) ;
- el factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF-9, por sus siglas en inglés);
el factor del crecimiento de los hepatocitos (HGF, por sus siglas en inglés) ;
- el factor del crecimiento semejante a la insulina (IGF, por sus siglas en inglés) tal como IGF-2;
- miostatina (GDF-8) ;
- neurotrofinas tales como NT-3, NT-4, NT-1 y el factor del crecimiento de los Nervios (NGF, por sus siglas en inglés) ;
el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) tales como PDGF-beta, PDGF-AA, PDGF-BB ;
- trombopoyetina (TPO, por sus siglas en inglés) ;
TGF- (factor alfa del crecimiento de transformación)
factores p del crecimiento de transformación, (TGF-ß) tales como TGF-ß?, TGF-02, TGF-p3;
- VEGF (factor del crecimiento endotelial vascular) tales como VEGF-A, VEGF-C;
- TNF-a, el factor inhibidor de la Leucemia (LIF, por sus siglas en inglés) , la interleucina 6 (IL-6) , el ácido retinoico, SDF-1 C (factor 1 derivado de la célula estromal), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) , Periostina, Angiotensina II, el Ligando FIt3, el Factor Neurotrófico Derivado Glial, Heparina, Proteína 3 de Aglutinación al Factor del Crecimiento semejante a la Insulina, Proteína 5 de Aglutinación al Factor del Crecimiento semejante a la Insulina, Interleucina 3, Interleucina 8, Midquina, Progesterona, Putresceina, Factor de los citoblastos, TGF-alfa, ntl, nt3a, nt5a, caspasa-4, ligando 1 de la quimiocina, ligando 2 de la quimiocina, ligando 5 de la quimiocina, ligando 7 de la quimiocina, ligando 11 de la quimiocina, ligando 20 de la quimiocina, haptaglobina, lectina, 25-hidroxilasa colesterol, sintaxina-8, sintaxina-11, ceruloplasmina, componente 1 del complemento, componente 3 del complemento, alfa integrina 6, lipasa 1 del ácido lisosómico, ?-2 microglobulina, ubiquitina, factor inhibidor de la migración del macrófago, cofilina, ciclofilina A, FKBP12, NDPK, profilina 1, cistatina C, calciclina, estaniocalcina-1, PGE-2, mpCCL2, IDO, iNOS, HLA-G5, M-CSF, angiopoyetina, PIGF, CP-1, moléculas de la matriz extracelular, CCL2 (MCP-1) , CCL3 (???-1a) , CCL4 (???-1ß) , CCL5 (RANTES) , CCL7 (MCP-3), CCL20 ( ??-3a) , CCL26 (eotaxina-3), CX3CL1 (fractalquina) , CXCL5 (???-78) , CXCL11 (i-TAC) , CXCL1 (GROOÍ) , CXCL2 (GROp) , CXCL8 (IL-8), CCL10 (??-10) y combinaciones de los mismos.
Los citoblastos que van a ser estimulados pueden ser citoblastos cardiacos residentes (CSC) o citoblastos circulantes o citoblastos inyectados.
La composición farmacéutica puede comprender partículas primarias. Las partículas primarias pueden ser seleccionadas del grupo que consiste de alginatos, quitosana, dextrano, celulosa, liposomas, o microesferas o nanoesferas de poliésteres tales como PLGA, policaprolactona o copoliésteres . Preferentemente, las partículas primarias pueden encapsular al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos de la composición farmacéutica (B) . Por consiguiente, las partículas primarias pueden encapsular los agentes estimulantes de los citoblastos comprendidos en la composición farmacéutica (B) . El término "primario" significa que la composición farmacéutica puede ser encapsulada en un primer tipo de partículas como se definieron anteriormente.
Preferentemente, la composición farmacéutica (B) puede ser combinada con una composición (A) que comprende al menos una substancia activa f rmacéuticamente para formar un cóctel farmacéutico. En una modalidad, al menos una substancia activa farmacéuticamente puede ser seleccionada del grupo que consiste del factor del crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1) , el factor del crecimiento de los hepatocitos (HGF, por sus siglas en inglés) y/o las variantes del mismo tales como NK1, 1K1, 1K2, HP11, o HP21, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la composición (A) puede comprender además SCF-1. La composición (A) puede comprender además partículas secundarias seleccionadas del grupo que consiste de alginatos, quitosana, dextrano, celulosa, liposomas, o microesferas o nanoesferas de poliésteres tales como PLGA, policaprolactona o copoliésteres . Las partículas secundarias pueden encapsular al menos una substancia farmacéuticamente activa. El término "secundario" significa que la composición (A) puede ser encapsulada en un segundo tipo de partículas como se definieron anteriormente. Además, las partículas secundarias pueden ser configuradas para permitir un suministro de las substancias encapsuladas allí antes del suministro de la substancia encapsulada en las partículas primarias .
El cóctel farmacéutico puede comprender una muestra de la composición (B) y una muestra de la composición (A) . Alternativamente, ambas composiciones (A) y (B) pueden ser mezcladas conjuntamente en una sola muestra. Cuando se mezclan conjuntamente, las composiciones (A) y (B) pueden ser, sin embargo, administradas a, o suministradas en el área, o rodeando el área que va a ser tratada separadamente.
La composición farmacéutica de la presente invención o el cóctel farmacéutico pueden ser utilizados como una medicina. Alternativamente, la composición farmacéutica de la presente invención o el cóctel farmacéutico pueden ser utilizados para la regeneración del tejido cardiaco. Alternativamente, la composición farmacéutica de la presente invención o el cóctel farmacéutico pueden ser utilizados para el tratamiento de la enfermedad del corazón, incluyendo la falla cardiaca, la isquemia cardiaca o el infarto al miocardio .
En otro aspecto de la presente invención, un proceso para actuar in vivo o ex vivo sobre las CSC de los seres humanos o animales, es provisto. El proceso comprende la etapa de administrar la composición farmacéutica (B) o el cóctel farmacéutico de la presente invención a los seres humanos o animales.
La administración de la composición farmacéutica (B) puede seguir una administración preliminar de una composición (A) que comprende al menos una substancia activa farmacéuticamente .
La administración puede ser efectuada por la inyección consecutiva de la composición A, B o del cóctel.
Además, la duración entre dos administraciones sucesivas de la composición farmacéutica o el cóctel farmacéutico de la presente invención puede ser de una hora hasta 180 días. Cada administración puede ser repetida. Alternativamente, cada una o algunas de las administraciones de la composición (A) pueden ser opcionales.
Por consiguiente, la composición farmacéutica (B) o el cóctel farmacéutico pueden ser administrados parenteralmente . Además, la composición farmacéutica (B) o el cóctel farmacéutico pueden ser administrados en el sistema circulatorio de un ser humano o animal. La composición farmacéutica (B) o el cóctel farmacéutico pueden ser administrados en las venas y/o las arterias.
La composición farmacéutica (B) o el cóctel farmacéutico de la presente invención pueden ser administrados a un tejido cardiaco. En la modalidad preferida, la administración puede ser intracoronaria para la composición farmacéutica (B) e intravenosa para la administración preliminar de la composición (A) .
El TGFp como se utiliza aquí se refiere a TGFp-l, TGFp-2 o TGFp-3 y puede ser cualquier polipéptido que tenga actividad de TGFp, tal como TGF humano. Por ejemplo, el TGF puede ser el TGF recombinante . En una modalidad, ,#1. TGF puede ser TGFp-l. Se puede utilizar cualquier concentración apropiada de TGFp . Por ejemplo, entre 0.1 y 100 ng de TGF- ß por mi (por ejemplo, aproximadamente 33 ng de TGFp por mi) pueden ser utilizados.
El BMP puede ser cualquier polipéptido que tenga actividad de BMP, tal como el BMP humano. Por ejemplo, el BMP puede ser el BMP recombinante . En una modalidad, el BMP puede ser el BMP4. Se puede utilizar cualquier concentración de BMP. Por ejemplo, entre 0.1 y 200 ng de BMP por mi (por ejemplo, aproximadamente 65 ng de BMP4 por mi) pueden ser utilizados .
El FGF-2 puede ser cualquier polipéptido que tenga la activad de FGF-2, tal como el FGF-2 humano. Por ejemplo, el FGF-2 puede ser el FGF-2 recombinante. Se puede utilizar cualquier concentración de FGF-2. Por ejemplo, entre 0.1 y 200 ng de FGF-2 por mi (por ejemplo, aproximadamente 65 ng de FGF-2 por mi) pueden ser utilizados.
El IGF-1 puede ser cualquier polipéptido que tenga la activad de IGF-1, tal como el IGF-1 humano. Por ejemplo, el IGF-1 puede ser el IGF-1 recombinante. Se puede utilizar cualquier concentración de IGF-1. Por ejemplo, entre 1 y 1000 ng de IGF-1 por mi (por ejemplo, aproximadamente 650 ng de IGF-1 por mi) pueden ser utilizados.
La Activina-A puede ser cualquier polipéptido que tenga la activad de Activina-A, tal como la Activina-A humana. Por ejemplo, la Activina-A puede ser la Activina-A recombinante. Se puede utilizar cualquier concentración de Activina-A. Por ejemplo, entre 0.1 y 500 ng de Activina-A por mi (por ejemplo, aproximadamente 130 ng de Activina-A por mi) pueden ser utilizados.
La a-trombina puede ser cualquier polipéptido que tenga la activad de a-trombina, tal como la a-trombina humana. Por ejemplo, la -trombina puede ser la a-trombina recombinante o la a-trombina sintética. Se puede utilizar cualquier concentración de a-trombina. Por ejemplo, entre 0.05 y 100 unidades de a-trombina por mi pueden ser utilizados .
La cardiotrofina puede ser cualquier polipéptido que tenga la actividad de cardiotrofina, tal como la cardiotrofina humana. Por ejemplo, la cardiotrofina puede ser la cardiotrofina recombinante. Se puede utilizar cualquier concentración de cardiotrofina. Por ejemplo, entre 0.05 y 100 ng de cardiotrofina por mi (por ejemplo, aproximadamente 13 ng de cardiotrofina por mi) pueden ser utilizados.
La IL-6 puede ser cualquier polipéptido que tenga la actividad de IL-6, tal como la IL-6 humana. Por ejemplo, la IL-6 puede ser la IL-6 recombinante. Se puede utilizar cualquier concentración de IL-6. Por ejemplo, entre 10 y 400 NG de IL-6 por mi pueden ser utilizados.
Cualquier concentración de Cardiogenol C o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, el clorhidrato de Cardiogenol C) puede ser utilizada. Por ejemplo, entre 1 y 1000 ng de Cardiogenol C por mi (por ejemplo, aproximadamente 350 ng por ni de Cardiogenol C) pueden ser utilizados.
El ácido retinoico puede ser cualquier molécula que tenga la actividad del ácido retinoico, tal como el ácido retinoico sintético, el ácido retinoico natural, un metabolito de la vitamina A, un derivado natural de la vitamina A o un derivado sintético de la vitamina A. Se puede utilizar cualquier concentración del ácido retinoico. Por ejemplo, entre 1 x 10"7 y 4 x 10 ~6 µ? del ácido retinoico pueden ser utilizados.
En algunos casos, el medio que contiene suero o libre de suero suplementado con TGF -l (por ejemplo, 2.5 ng/ml) , BMP4 (por ejemplo, 5 ng/ml) , FGF-2 (por ejemplo, 5 ng/ml) , IGF-1 (por ejemplo, 50 ng/ml) , Activina A (por ejemplo, 10 ng/ml) , Cardiotrofina (por ejemplo, 1 ng/ml) , ot-trombina (por ejemplo, 1 unidad/ml) y Cardiogenol C (por ejemplo, 100 nM) pueden ser utilizados. En algunos casos, el medio (por ejemplo, el medio que contiene el suero o libre del suero) puede contener el lisado de las plaquetas (por ejemplo, un lisado de plaquetas humanas) .
En algunos casos la composición utilizada para estimular las CSC puede contener factores opcionales adicionales tales como TNF- , LIF, y VEGF-A.
La TNF-a puede ser cualquier polipéptido que tenga una actividad de TNF-a, tal como la TNF-a humana. Por ejemplo, la TNF- puede ser la TNF- recombinante . Se puede utilizar cualquier concentración de TNF-a. Por ejemplo, se pueden utilizar entre 0.5 y 100 ng de TNF-a por mi.
El LIF puede ser cualquier polipéptido que tenga una actividad de LIF, tal como el LIF humano. Por ejemplo, el LIF puede ser el LIF recombinante. Se puede utilizar cualquier concentración de LIF. Por ejemplo, se pueden utilizar entre 0.25 y 200 ng de LIF por mi.
El VEGF-A puede ser cualquier polipéptido que tenga una actividad de VEGF-A, tal como el VEGF-A humano. Por ejemplo, el VEGF-A puede ser el VEGF-A recombinante. Se puede utilizar cualquier concentración de VEGF-A. Por ejemplo, entre 0.5 y 400 ng de VEGF-A por mi pueden ser utilizados .
Una composición provista aquí puede ser preparada utilizando cualquier método apropiado. Por ejemplo, una composición provista aquí puede ser preparada utilizando los agentes estimulantes disponibles comercialmente . En algunos casos, una composición provista aquí puede ser preparada para que contenga los lisados celulares (por ejemplo, un lisado de plaquetas) o un medio acondicionado de las células tales como las células de cardiomiocitos o las células endotérmicas estimuladas con TNF-a. Por ejemplo, una composición provista aquí puede ser preparada utilizando un lisado de las plaquetas, suplementado con los factores disponibles comercialmente . En algunos casos, una composición provista aquí puede ser preparada utilizando los factores aislados del medio acondicionado. En algunos casos, los factores pueden ser disueltos en un medio tal como el medio de cultivo de las células que contiene o no contienen el suero.
Ejemplos
Se efectuaron pruebas en cerdos infartados agudamente. El siguiente protocolo es establecido. El infarto es efectuado a T0 por 90 minutos de oclusión descendente anterior izquierda (LAD, por sus siglas en inglés) seguido por una reperfusión de 30 minutos. Al final de la reperfusión (TI) , una composición primaria es administrada parenteralmente a los animales por suministro intercoronario distal con respecto al sitio de la oclusión. Una bomba osmótica cargada con BrdU también es implantada subcutáneamente en TI. Catorce días más tarde (T2) una composición secundaría es administrada parenteralmente a los animales. La administración de ambas composiciones puede ser lograda con diferentes métodos de administración tales como inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección intracoronaria . Finalmente, a los 42 días (T3) se efectúa la eutanasia de los cerdos.
La concentración de los constituyentes se menciona entre corchetes. Dos composiciones, solas o en combinación, son probadas :
- La composición A consiste de IGF-1 (8 pg en 15 mi de la Solución Amortiguadora de Fosfato (PBS, por sus siglas en inglés)) y HGF (2 ug en 15 mi de PBS) y
- la composición B consiste de TGFp-l (0.5 ig en 15 mi de PBS) , BMP4 (1 xg en 15 mi de PBS) , FGF-2 (1 pg en 15 mi de PBS) , IGF-1 (10 ug en 15 mi de PBS) , Activina A (2 pg en 15 mi de PBS), Cardiotrofina 1 (0.2 ig en 15 mi de PBS) y Cardiogenol C (5.2 pg en 15 mi de PBS).
Ambas composiciones están en un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser una solución amortiguada por fosfato (PBS) , la solución de Hartmann, el lactato de Ringer, NaCl fisiológico (0.9 % de NaCl) suplementado o no con albúmina o con cualquier composición estabilizadora de la proteína adecuada.
Cinco grupos de tratamiento de 5 animales cada uno son evaluados .
- El grupo de tratamiento 1 es un grupo de control y solamente recibe la solución salina en TI y T2.
- El grupo de tratamiento 2 recibe una solución que contiene la composición A en TI y una solución salina en T2 , señalada como la mezcla A.
- El grupo de tratamiento 3 recibe una solución que contiene la composición A en TI y una solución que contiene la composición B en T2, señalada la mezcla A+B .
- El grupo de tratamiento 4 recibe una solución que contiene la composición B en TI y T2 , señalada la mezcla B+B .
- El grupo de tratamiento 5 recibe una solución que contiene la composición B en TI y una solución salina en T2 , señalada la mezcla B .
El protocolo es resumido en la tabla 1 .
Tabla 1
Los análisis de la sangre se efectuaron a diferentes intervalos . Las muestras de la sangre se colectaron de 2 cerdos por grupo de tratamiento en el seno coronario por medio de la vena yugular y la sangre venosa a través de la vena de la oreja. Después de la administración primaria, las muestras son colectadas a Tl+5 min; Tl+1 h y Tl+6 h. Después de la administración secundaria, las muestras son colectadas a T2+5 min; T2+1 h, T2+6 h y T2+24 h. Los inmunoensayos de ELISA fueron efectuados con las muestras para la cuantificación de IGF-1 y la concentración de cardiotrofina 1.
La formación de imágenes por resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) también es efectuada sobre todos los animales a Tl+3 días; T2 y T3 para estudiar el área de cicatrización, la función ventricular izquierda global, la función regional (movimiento y engrosamiento de la pared) y la perfusión regional del ventrículo. La MRI permite detectar y confirmar la presencia de nuevos vasos, tejidos o células que mejoran la función ventricular.
La histopatología también es efectuada para determinar el área de cicatrización, la identificación y cuantificación de los citoblastos cardiacos positivas al kit c. La histopatología también proporciona datos sobre la distribución, el tamaño y la densidad de nuevos vasos y cardiomiocitos . La histopatología permite documentar el proceso de reparación en el tejido y al nivel celular.
Las variables críticas han sido consideradas en el análisis de la reparación cardiaca: (1) la cantidad de la masa del tejido o miocardio reconstituido y la vasculatura coronaria; <2) el número y el tamaño de los miocitos y los vasos restablecidos; (3) la integración de los miocitos y vasos formados recientemente con el miocardio circundante ,-y/o (4) el origen de las estructuras del miocardio regeneradas .
Resultado del infarto
Las imágenes de la formación de imágenes por MRI se utilizaron para evaluar el tamaño del infarto, el peso del infarto y el área del infarto. Los resultados son listados en la Tabla 2 posterior.
Tabla 2
Los experimentos demuestran que el área del infarto fue de aproximadamente 19.8 % para el grupo de control y aproximadamente 19 % para los grupos 2 y 4 en donde la mezcla A y la mezcla B+B respectivamente fueron utilizadas. Sorprendentemente, utilizando la composición (B) de acuerdo con la presente invención, el área del infarto fue limitada al 13.7 % para el grupo 5 (mezcla B) . Por consiguiente, la composición (B) de acuerdo con la presente invención fue muy eficiente para tratar el infarto, tal como el infarto al miocardio, comparado con la otra composición.
Además, también se observó sorprendentemente que cuando la inyección de la mezcla B seguido por la inyección preliminar de la mezcla A, el área infartada fue limitada además al valor de aproximadamente 9.6 %. Este es un resultado que podría no ser esperado con base en los resultados observados para los otros grupos. Realmente, la mezcla A utilizada para el grupo 2 fue casi ineficiente cuando está sola. Un efecto sinergístico fue observado utilizando un cóctel farmacéutico de acuerdo con la presente invención. Este resultado fue confirmado con la prueba de histopatología y inmunohistoquímica .
Histopatología
Los resultados fueron compilados separadamente para las secciones tomadas en la zona limítrofe o dentro de las áreas centrales del inf arto . Los resultados para todos lo grupos son listados en la Tabla 3 posterior . Los datos mostrados en la Tabla 3 son datos promedio de las rebanadas del corazón anali zadas para un animal de cada grupo .
Tabla 3
La relación entre el infarto y el tamaño de la cicatriz representa el tamaño del infarto mientras que la transmuralidad es un parámetro que establece si el infarto está localizado fuertemente en la superficie externa del miocardio o se extiende a través de la superficie interna del miocardio. Mientras más elevado es valor de la transmuralidad, más grande es el infarto.
Con respecto a la zona limítrofe el infarto, la Tabla 3 muestra que la mezcla A, la mezcla B+B o la mezcla de control casi no tuvieron impacto sobre el tamaño del infarto. En estos casos, la relación entre el infarto y el tamaño de la cicatriz varió desde 31.4 % hasta 36.0 %. Por el contrario, cuando la composición de acuerdo con la presente invención es utilizada (es decir la mezcla B) , la relación entre el infarto y el tamaño de la cicatriz se redujo sorprendentemente hasta 26 %. Este valor puede ser reducido adicionalmente hasta el 20 % cuando el cóctel farmacéutico de acuerdo con la presente invención (es decir la mezcla A+B) fue utilizada. Este experimento demuestra que la presente composición farmacéutica y el cóctel farmacéutico son efectivos para tratar la enfermedad del corazón. Esto también fue confirmado cuando los experimentos fueron efectuados en la zona de infarto.
Adicionalmente, se demostró sorprendentemente que la transmuralidad fue reducida con la mezcla B sola o con la mezcla A+B. Esto significa que la composición (B) de la presente invención sola o cuando sea combinada con la composición (A) permite la limitación de la expansión del infarto hasta la superficie externa del miocardio. Esta es otra evidencia de que la composición farmacéutica y el cóctel farmacéutico de acuerdo con la presente invención son composiciones poderosas para tratar las enfermedades o problemas del corazón.
Por consiguiente, es claro de los experimentos descritos anteriormente que tanto la composición farmacéutica como el cóctel farmacéutico de acuerdo con la presente invención son adecuados para el tratamiento de la falla cardiaca de manera secundaria con respecto a la isquemia del miocardio, la isquemia o el infarto de miocardio .
Inmunohistoquímica
Las pruebas fueron efectuadas para evaluar, dentro de las secciones del infarto, la densidad de los microvasos (vWF-vasos positivos/mm2 ) , las células positivas a BrdU y las células positivas al kit c. La cuantificación de la densidad de los microvasos utilizando el factor de von ilebrand (vWF, por sus siglas en inglés) permite la determinación de la cantidad de los nuevos vasos sanguíneos creados en la zona del infarto. Las pruebas de las células positivas a BrdU representan la proliferación de las células, incluyendo las células cardiacas. Las pruebas de las células positivas al kit c muestran la cantidad de CSC dentro de las secciones del infarto seleccionadas. Los resultados son listados en la Tabla 4. Estas pruebas fueron efectuadas solamente para el grupo 1 (Grupo de control), grupo 3 (Mezcla A + B) y grupo 5 (Mezcla B) .
Tabla 4
Los resultados muestran que cuando las composiciones (A) y (B) en combinación o la composición (B) sola, de acuerdo con la invención, son inyectadas en el corazón, las mismas tienen un gran impacto sobre la estimulación de los citoblastos cardiacos o la proliferación de las células cardiacas. Realmente, la densidad de los microvasos es mejorada y los nuevos vasos sanguíneos fueron creados durante la estimulación con la presente composición o el presente cóctel. Los resultados obtenidos con los grupos 3 o 5 alcanzaron 34.2 y 34.3 respectivamente, comparado con 27.9 para el grupo de control. Esto es confirmado con la prueba de las células positivas de BrdU que muestra que la proliferación de las células fue mejorada con la composición de la presente invención y que se observe una actividad celular fuerte. Cuando la Mezcla B fue inyectada, 36.0 % de las células positivas a BrdU fueron observadas comparado con solamente 22.1 % para el grupo de control. Esto subraya claramente que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención promueve la proliferación celular y por consiguiente la formación de nuevos miocitos y vasos con el miocardio circundante. Esto puede ser mejorado adicionalmente cuando el cóctel farmacéutico de acuerdo con la presente invención fue utilizado. Un valor de 52.7 % fue alcanzado con tal cóctel. Por consiguiente, tanto la composición farmacéutica como el cóctel farmacéutico de acuerdo con la presenté invención son adecuados para mejorar la regeneración del tejido del corazón.
La capacidad del cóctel farmacéutico para inducir y para promover la activación y proliferación de CSC fue confirmada con la prueba de las células positivas al kit c. Las pruebas de las células positivas al kit c permiten demostrar que las CSC residentes son consumidas puesto que su cantidad se ha reducido significativamente cuando la mezcla A+B fue utilizada comparado con el grupo de control. Por consiguiente, las estructuras del miocardio regeneradas son originadas a partir de los citoblastos cardiacos residentes. La presente composición y/o cóctel son efectivos para la estimulación in vivo de los citoblastos cardiacos residentes.
Los términos y descripciones utilizados aquí son descritos a manera de ilustración solamente y no se entienden como limitaciones. Aquellos expertos en el arte reconocerán que son posibles muchas variaciones dentro del espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones, y sus equivalentes, en las cuales la totalidad de los términos van a ser entendidos en su sentido más amplio posible a menos que se indique de otra manera. Como consecuencia, todas las modificaciones y alteraciones se le ocurrirán a otras personas durante la lectura y el entendimiento de la descripción previa de la invención. En particular, las dimensiones, materiales, y otros parámetros, dados en la descripción anterior, pueden variar dependiendo de las necesidades de la aplicación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (32)
1. Una composición farmacéutica humana o veterinaria (B) para la estimulación de los citoblastos, caracterizada porque comprende al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos dos agentes estimulantes de los citoblastos son seleccionados del grupo que consiste de TGFp-l, BMP-4, FGF-2 , IGF-1, Activina A, Cardiotrofina 1, Cardiogenol C y las mezclas de los mismos .
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque los agentes estimulantes de los citoblastos son TGFp-l, BMP-4, FGF-2, IGF-1, Activina A, Cardiotrofina 1 y Cardiogenol C.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque comprende además inhibidores de la trombina seleccionados del grupo que consiste de hirudina, bivalirudina, lepirudina, deirudina, argatroban, melagatran, ximelagatran, dabigatran, y heparina.
5·. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque además comprende al menos una substancia seleccionada del grupo que consiste de los factores del crecimiento, citoquinas, hormonas y combinaciones de los mismos.
6. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque al menos una substancia es seleccionada del grupo que consiste de: - Proteínas morfogenéticas de los huesos (BMP, por sus siglas en inglés) tales como BMP-1, BMP-2, BMP-5, BMP-6; - el factor del crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) ; - eritropoyetina (EPO, por sus siglas en inglés) ; factores del crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) tales como FGF-1, FGF-4, FGF- 5 , FGF-12, FGF-13, FGF-15, FGF-20; el factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés) ; el factor estimulante de la colonia de los macrófagos-granulocitos (GM-CSF) ; el factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF-9, por sus siglas en inglés) ; el factor del crecimiento de los hepatocitos (HGF, por sus siglas en inglés) ; - el factor del crecimiento semejante a la insulina (IGF, por sus siglas en inglés) tal como IGF-2; - miostatina (GDF-8, por sus siglas en inglés); - neurotrofinas tales como NT-3, NT-4, NT-1 y el factor del crecimiento de los Nervios (NGF, por sus siglas en inglés) ; el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) tales como PDGF-beta, PDGF-AA, PDGF-BB; - trombopoyetina (TPO, por sus siglas en inglés) ; - TGF- (factor alfa del crecimiento de transformación) factores ß del crecimiento de transformación, (TGF-ß) tales como TGF-ß?, TGF-p2, TGF-ß3 ; - VEGF (factor del crecimiento endotelial vascular) tales como VEGF-A, VEGF-C; - TNF-a, el factor inhibidor de la Leucemia (LIF, por sus siglas en inglés) , la interleucina 6 (IL-6) , el ácido retinoico, SDF-1 C (factor 1 derivado de la célula estromal) , BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) , Periostina, Angiotensina II, el Ligando FIt3, el Factor Neurotrófico Derivado Glial, Heparina, Proteína 3 de Aglutinación al Factor del Crecimiento semejante a la Insulina, Proteína 5 de Aglutinación al Factor del Crecimiento semejante a la Insulina, Interleucina 3, Interleucina 8, Midquina, Progesterona, Putresceina, Factor de los citoblastos, TGF-alfa, ntl, Wnt3a, Wnt5a, caspasa-4, ligando 1 de la quimiocina, ligando 2 de la quimiocina, ligando 5 de la quimiocina, ligando 7 de la quimiocina, ligando 11 de la quimiocina, ligando 20 de la quimiocina, haptaglobina, lectina, 25-hidroxilasa colesterol, sintaxina-8, sintaxina-11, ceruloplasmina, componente 1 del complemento, componente 3 del complemento, alfa integrina 6, lipasa 1 del ácido lisosómico, ?-2 microglobulina, ubiquitina, factor inhibidor de la migración del macrófago, cofilina, ciclofilina A, FKBP12, NDPK, profilina 1, cistatina C, calciclina, estaniocalcina-l , PGE-2, mpCCL2 , IDO, iNOS, HLA-G5 , M-CSF, angiopoyetina, PIGF, CP-1, moléculas de la matriz extracelular, CCL2 (MCP-1), CCL3 (???-1a) , CCL4 (MIP-?ß) , CCL5 (RANTES) , CCL7 (MCP-3) , CCL20 (MIP-3a) , CCL26 (eotaxina-3), CX3CL1 (fractalquina) , CXCL5 (ENA-78) , CXCL11 (i-TAC) , CXCL1 (GROa) , CXCL2 (GRC ) , CXCL8 (IL-8), CCL10 (IP-10) y combinaciones de los mismos .
7. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque los citoblastos que van a ser estimulados son citoblastos cardiacos residentes o citoblastos circulantes o citoblastos inyectados.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque comprende partículas primarias .
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las partículas primarias son seleccionadas del grupo que consiste de alginatos, quitosana, dextrano, celulosa, liposomas, y microesferas o nanoesferas de poliésteres tales como PLGA, policaprolactona o copoliésteres .
10. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 8 o 9, caracterizada porque las partículas primarias encapsulan los agentes estimulantes de los citoblastos de la composición farmacéutica.
11. Un cóctel farmacéutico, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica (B) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas y una composición (A) que comprende al menos una substancia farmacéuticamente activa .
12. Un cóctel farmacéutico de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque al menos una substancia farmacéuticamente activa es seleccionada del grupo que consiste del factor del crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1) , el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y/o las variantes de los mismos tales como NK1 , 1K1, 1K2, HP11, o HP21, y combinaciones de los mismos.
13. Un cóctel farmacéutico de conformidad con las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado porque al menos una substancia farmacéuticamente activa comprende además SCF-l.
14. Un cóctel farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 11 a 13, caracterizado porque la composición (A) comprende además partículas secundarias seleccionadas del grupo que consiste de alginatos, quitosana, dextrano, celulosa, liposomas, o microesferas o nanoesferas de poliésteres tales como PLGA, policaprolactona o copoliésteres .
15. Un cóctel farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque las partículas secundarias encapsulan al menos una substancia farmacéuticamente activa.
16. Un cóctel farmacéutico de conformidad con las reivindicaciones 14 o 15, caracterizado porque las partículas secundarias están configuradas para permitir un suministro de la substancia encapsulada en las mismas antes del suministro de la substancia encapsulada en las partículas primarias.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un cóctel farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizados porque se utilizan como una medicina.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un cóctel farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizados porque se utilizan para la regeneración del tejido cardiaco.
19. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un cóctel farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizados porque se utilizan en el tratamiento de la degeneración del tejido cardiaco.
20. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un cóctel farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizados porque se usan en el tratamiento de la enfermedad del corazón, incluyendo la falla cardiaca, la isquemia cardiaca o el infarto de miocardio.
21. Un proceso para actuar in vivo o ex vivo sobre los citoblastos cardiacos de un ser humano o de los animales, caracterizado porque una composición farmacéutica (B) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, es administrada al ser humano o a los animales .
22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la administración de la composición (B) sigue una administración preliminar de la composición (A) que comprende al menos una substancia farmacéuticamente activa .
23. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 21 o 22, caracterizado porque la administración es efectuada por inyección.
24. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 21 a 23, caracterizado porque la administración es una inyección consecutiva.
25. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 24, caracterizado porque la duración entre dos administraciones sucesivas de la composición farmacéutica (B) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 1 a 10, es desde 1 hora hasta 180 días.
26. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 25, caracterizado porque cada administración es repetida.
27. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 26, caracterizado porque las composiciones (A) o (B) son administradas parenteralmente .
28. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 27, caracterizado porque las composiciones (A) o (B) son administradas en el sistema circulatorio de un ser humano o animal.
29. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 28, caracterizado porque las composiciones (A) o (B) son administradas en las venas y/o las arterias .
30. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 29, caracterizado porque las composiciones (A) o (B) son administradas al tejido cardiaco.
31. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 30, caracterizado porque la administración es intracoronaria para la composición farmacéutica (B) e intravenosa para la administración preliminar de la composición (A) .
32. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas 21 a 26, caracterizado porque cada administración de la composición (A) es opcional.
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