MX2012005537A

MX2012005537A - Combinacion del agonista del recetorandrenergico alfa 2 y agente antiinflamatorio no esteroidal para el tratamiento o prevencion de un transtorno inflamatorio de la piel.

Info

Publication number: MX2012005537A
Application number: MX2012005537A
Authority: MX
Inventors: Andre Jomard; Francoise Delamadeleine
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 2009-11-18
Filing date: 2010-11-18
Publication date: 2012-06-12
Also published as: AU2010320911B2; EP2501410A2; EP2329849B1; BR112012011031A2; EP2329849A1; WO2011061252A2; US20130116259A1; US9186358B2; CA2780586A1; JP2013511490A; RU2012124904A; KR20120104244A; CN102655881A; RU2532388C2; WO2011061252A3; AU2010320911A1; CA2780586C; KR101457773B1

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento y prevención mejorados de un trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o un síntoma asociado con el trastorno de la piel. Los métodos involucran la aplicación tópica a la piel de una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico a2, tal como la brimonidina, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal, tal como el diclofenaco.

Description

COMBINACION DEL AGONISTA DEL RECEPTOR ADRENERGICO ALFA 2 Y AGENTE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDAL PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE UN TRASTORNO INFLAMATORIO DE LA PIEL Antecedentes de la Invención Muchos trastornos inflamatorios de la piel frecuentemente conducen a salpullidos dolorosos y de aspecto desagradable, acné, venas rojas persistentes, y erupciones en la piel semejantes al acné, tales como manchas, nodulos, y pústulas que pueden tener escurrimientos o formar costras. Por ejemplo, la rosácea, generalmente involucra las mejillas, la nariz, la barba, y la frente y la edad típica de inicio es de 30 a 60 años. Véase, por ejemplo, Zuber T. J. , Rosacea: Beyond First Blush 32 H OSP. P RACT. 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lañe et al. eds. 17/a. ed. 2001). Mucha gente con rosácea incorrectamente supone que ellos padecen de acné de adulto, quemaduras por el sol o dermatitis por el viento, o los efectos normales del envejecimiento. Los síntomas de la rosácea incluyen rubores frecuentes e irritación frecuente de la piel de la cara y un eritema crecientemente severo (enrojecimiento anormal de la piel) y telangiectasia (líneas rojas visibles debido a la dilatación anormal de los vasos capilares y las arteriolas) . Las erupciones semejantes a espinillas, que pueden ser sólidas (llamadas pápulas o nodulos) o rellenas de pus (conocidas como pústulas), pueden desarrollarse. Tales REF.230293 erupciones frecuentemente parecen semejantes al acné, pero tienen masas blanquecinas o masas negras pequeñas (comedones abiertos y cerrados, respectivamente) normalmente no están presentes. Los síntomas más severos de la rosácea incluyen aquellos caracterizados por rinofima (sobrecrecimiento lobulado, engrosado, de las glándulas sebáceas, y del tejido conectivo epitelial de la nariz) . Si se deja sin tratar, la rosácea puede progresar a desfiguración irreversible. Los síntomas de la rosácea frecuentemente son agravados por la exposición al sol, los cambios o las temperaturas extremas, el viento, y el consumo de ciertos alimentos, tales como alimentos picantes, cafeína, y alcohol .

No existe cura conocida de muchos trastornos inflamatorios de la piel, incluyendo trastornos dermatológicos inflamatorios de la cara, tales como la rosácea. Los tratamientos actuales, que están dirigidos a controlar el enrojecimiento, la inflamación, y las erupciones de la piel, son de eficacia limitada en muchos pacientes y, generalmente, pueden ser utilizados solamente por una duración limitada. Los tratamientos estándares incluyen evitar agresiones tales como las de la exposición al sol, la exposición al viento, el consumo del alcohol, de alimentos picantes, y limpiadores irritantes faciales, lociones, y cosméticos. Los antibióticos son la primera línea tradicional de terapia. El tratamiento a largo plazo (5 a 8 semanas o más) , con antibióticos orales tales como la tetraciclina, minociclina, doxiciclina, o claritromicina pueden controlar las erupciones de la piel. Los tratamientos orales alternativos incluyen las medicaciones con vitamina A, tales como isorretinoína y medicaciones antifungosas. Desafortunadamente, tales medicaciones orales frecuentemente provocan efectos secundarios y mucha gente tiene una tolerancia limitada. Los tratamientos tópicos, tales como con metronidazol aplicado tópicamente, isorretinoína, esteroides, ácido azelaico, ácido retinoico o retinaldehído, o preparaciones de vitamina C, están disponibles pero tienen una eficacia limitada y no pueden tratar la totalidad de los síntomas. Por ejemplo, la isorretinoína tiene serios efectos secundarios teratogénicos y las pacientes de sexo femenino en la etapa de gestación de un niño deben ser efectivos para controlar o evitar de manera efectiva la terapia. La cirugía, tal como la eliminación con rayo láser de los vasos sanguíneos, es típicamente un último recurso y puede ser prescrito si otros tratamientos son ineficaces. En los pacientes con hiperplasia de la nariz, la reducción quirúrgica puede mejorar la apariencia cosmética del paciente, pero no trata la enfermedad por sí misma. La terapia de impulsos de luz, mezclados (fotodermia) ha probado que va a ser algo efectiva para los síntomas asociados con ciertos trastornos inflamatorios de la piel, tales como rosácea, en algunos pacientes.

Los agonistas de los adrenoceptores 2 han sido utilizados terapéuticamente para varias condiciones incluyendo la hipertensión, falla congestiva del corazón, angina pectoris, espasticidad, glaucoma, diarrea, y para la supresión de los síntomas de retiro de las substancias opiáceas (J. P. Heible y R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors , p. 180-206 en Progrese in Basic and Clinical Pharmacology Vol . 8, P. Lomax y E. S. Vesell Ed., arger, 1991). Los agonistas de los adrenorreceptores , tales como la clonidina, han sido utilizados principalmente de manera oral, aunque una formulación de un parche ya es conocida.

Los efectos secundarios sistémicos han sido asociados con el uso de los agonistas de los adrenoceptores a2. Los efectos secundarios incluyen, por ejemplo, los efectos cardiopulmonares de los bloqueadores ß semejantes al timolol; la resequedad de la boca, rubores, fiebre, taquicardia, retención urinaria, convulsiones e irritabilidad con atropina; la hipertensión con fenilefrina, salivación incrementada, náuseas, vómito, diarrea, retortijones estomacales, secreciones bronquiales, constricción bronquial, asma, bradicardia, parestesia con mióticos; hipotensión con clonidina; y resequedad de la boca, fatiga y sopores con apraclonidina y brimonidina.

Véase la Patente Canadiense No. CA2326690.

La Solicitud de Patente U. S. Publicada US20050276830 describe los agonistas del receptor adrenérgico a2 y su uso para el tratamiento o prevención de los trastornos inflamatorios de la piel.

Los agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs, por sus siglas en inglés) han sido utilizados para reducir la inflamación y como analgésicos. Sin embargo, los NSAIDS están asociados con un amplio espectro de efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, el uso de NSAIDS puede provocar la irritación directa e indirecta del tracto gastrointestinal (GIT, por sus siglas en inglés) , conduciendo a un número de reacciones adversas de los fármacos (ADRs, por sus siglas en inglés) , tales como náuseas, dispepsia, ulceración/hemorragia gástrica, y diarrea. El riesgo de ulceración se incrementa con la duración prolongada y con las dosis más elevadas de NSAIDs. Los NSAIDs también están asociados con una incidencia relativamente elevada de ADRs renales, tales como la retención de sales y fluidos y la hipertensión, y en casos raros, condiciones renales más severas, tales como nefritis intersticial, síndrome nefrótico, falla renal aguda, y necrosis tubular aguda. Los meta-análisis de los ensayos que comparan los NSAIDs encontraron que, con la excepción del naproxeno, tanto el inhibidor de Cox-2 selectivo como el NSAID tradicional están asociados con un riesgo cardiovascular incrementado (Kearney et al, BMJ 332:1302-1308 (2006) ) .

En consecuencia, subsiste una necesidad de métodos y composiciones novedosas para mejorar los trastornos inflamatorios de la piel, tales como la rosácea, y sus síntomas, con un efecto secundario pequeño o ningún efecto secundario. Tales métodos y composiciones son descritos en la presente solicitud.

Breve Descripción de la Invención Ahora se ha descubierto que una combinación de un agonista del receptor 2 adrenérgico y un agente antiinflamatorio no esteroidal, condujeron a una mejora principal en el tratamiento de los trastornos inflamatorios de la piel, con muy pocos efectos secundarios o nada de efectos secundarios.

En un aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método de tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel o de una señal y/o síntoma asociado con el mismo en un sujeto. El método comprende administrar tópicamente al área de la piel del sujeto una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico o¡2 , una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el área de la piel es, o está propensa a ser, afectada por el trastorno inflamatorio de la piel o el síntoma asociado con el mismo.

En otro aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a una composición administrable tópicamente para el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel o de una señal y/o síntoma asociado con el mismo en un sujeto. La composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico a2 , una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En todavía otro aspecto, las modalidades de la presente invención se refieren a un kit para el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo en un sujeto. El kit comprende : (1) una primera composición administrable tópicamente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico a2 y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) una segunda composición administrable tópicamente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal y un portador farmacéuticamente aceptable; y (3) instrucciones para administrar tópicamente la primera composición administrable tópicamente y la segunda composición administrable tópicamente a un área de la piel de un sujeto, en donde el área de la piel está, o está propensa para que sea, afectada por el trastorno inflamatorio de la piel o las señales y/o síntomas asociados con el mismo.

Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes de la siguiente descripción, incluyendo la descripción detallada de la invención y sus modalidades preferidas y las reivindicaciones anexas.

Breve Descripción de las Figuras El resumen precedente, así como la siguiente descripción detallada de la invención, serán mejor entendidas cuando se lean en conjunción con las figuras anexas. Para el propósito de ilustrar la invención, se muestran en las figuras las modalidades de la invención. Sin embargo, se debe entender que la invención no está limitada a los arreglos e instrumentalidades precisas mostradas.

En las figuras : La Figura 1 ilustra el efecto de la brimonidina y el diclofenaco, solos o combinados, en la reducción del edema en la oreja inducido por TPA en los ratones: el espesor de la oreja se midió 6 horas después de la administración tópica de los compuestos a la oreja; el eje y representa el grosor promedio de la oreja medido de cada grupo de 5 ratones, y el eje x representa la concentración de los compuestos; y la Figura 2 ilustra el efecto de la brimonidina y el diclofenaco, solos o combinados, en la reducción del edema de la oreja inducido por el ácido araquidónico en los ratones: el espesor de la oreja se midió 1 hora después de la administración tópica de los compuestos a la oreja; el eje y representa el espesor promedio de la oreja medido de cada grupo de 5 ratones, y el eje x representa la concentración de los compuestos .

Descripción Detallada de la Invención Varias publicaciones, artículos y patentes son citados o descritos en los antecedentes y de principio a fin de la especificación; cada una de estas referencias son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. Las descripciones de los documentos, los actos, los materiales, dispositivos, artículos o semejantes que han sido incluidos en la presente especificación son con el propósito de proporcionar el contexto para la presente invención. Tal descripción no es una admisión de que cualquiera o la totalidad de estos asuntos formen parte del arte previo con respecto a cualesquiera invenciones descritas o reivindicadas .

A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en el arte al cual pertenezca esta invención. De otra manera, ciertos términos utilizados aquí tienen los significados como se fijaron en la especificación. Todas las patentes, solicitudes de patente publicadas y publicaciones citadas aquí, son incorporadas para referencia como si fueran descritas aquí totalmente aquí. Se debe señalar que cuando se utilicen aquí y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera.

Cuando se utilice aquí, el término "trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo", y "un trastorno dermatológico inflamatorio" significa cualquier enfermedad o condición médica asociada con la piel, las uñas, o las membranas mucosales que exhiben señales y/o síntomas de enrojecimiento, rubores, quemadura, formación de escamas, acné (espinillas, pápulas, pústulas (particularmente en la ausencia de masas blanquecinas o masas negras pequeñas)), telangiectasia, llagas, irritación o dolor superficial, prurito, y/o inflamación. El grado o la gravedad de la enfermedad o condición médica puede variar. Los trastornos inflamatorios ejemplares o las señales y/o síntomas asociados con las mismas incluyen, pero no están limitadas a, dermatitis, tal como la dermatitis por contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis exfoliante generalizada, dermatitis por estasis, liquen simple crónico; trastornos de los folículos del cabello y las glándulas sebáceas, tales como el acné, la rosácea y rinofima, deramtitis perioral, y pseudofoliculitis barbae; y las reacciones inflamatorias, tales como las erupciones por fármacos, eritema multiforma, eritema nodoso, y granuloma anular. En una modalidad preferida, las formulaciones tópicas de la invención son utilizadas para tratar o prevenir los trastornos dermatológicos inflamatorios de la cara, tales como la rosácea.

Existen cuatro subtipos de rosácea: subtipo I: rosácea eritematotelangiectásica (ETR, por sus siglas en inglés) : subtipo II: rosácea papulopustular (PPR, por sus siglas en inglés); subtipo III: rosácea fimatosa (PR, por sus siglas en inglés); y subtipo IV: rosácea ocular. Cada subtipo es graduado entonces de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. Véase ilkin J et al, 2004, J Am Acad Dermatol . jun. 2004; 50 (6) :907-12; y Wilkin J et al, 2002, J Am Acad Dermatol. 2002 ab . ; 46 (4 ) : 584 - 7 ) . Este sistema de clasificación y graduación, basado en el diagnóstico clínico, ha ayudado a aclarar los diversos componentes de la rosácea y ha ayudado a los especialistas clínicos a seleccionar la terapia. Pero no se sabe si los diferentes subtipos de rosácea representan diferentes etapas sucesivas en la evolución de la enfermedad o representan diferentes enfermedades. El término "enfermedad inflamatoria de la piel o una señal y/o síntoma asociado con la misma" está propuesto para abarcar la totalidad de los cuatro subtipos de la rosácea .

Cuando se utilice aquí, un "agonista del receptor adrenérgico a2" o el "agonista del adrenoceptor a2" significa un compuesto que se aglutina a y estimula selectivamente la subclase a2 del receptor adrenérgico alfa. Tales compuestos pueden tener efectos vasoconstrictores poderosos cuando se introducen en el cuerpo de los mamíferos, particularmente los seres humanos .

Cuando se utilice aquí, el término "agente antiinflamatorio no esteroidal" o "NSAID" se refiere a un compuesto antiinflamatorio no esteroidal que inhibe la producción de prostaglandinas (PGs) , que actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el proceso de inflamación. La mayoría de NSAIDs actúa como inhibidores no selectivos de la enzima de ciclooxigenasa (COX, por sus siglas en inglés), incluyendo COX-1, COX-2, y posiblemente otras isoenzimas de COX. La COX cataliza la formación de PGs y tromboxano, principalmente a partir del ácido araquidónico.

Cuando se utilice aquí, el término "alquilo" significa una cadena hidrocarburos ramificada o no ramificada, monovalente, saturada. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo de (C1-C3) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, y grupos de alquilo de (C4-C8) , tales como 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3 -metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2 -metil -2 -pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3 , 3 -dimetil-l-butilo, 2 -etil-1-butilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, y semejantes. Un grupo alquilo puede estar substituido o no substituido con uno o más substituyentes adecuados .

Cuando se utilice aquí, el término "alcoxi" significa un radical de oxígeno-éter de un alquilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y semejantes. Un grupo alcoxi puede estar substituido o no substituido con uno o más substituyentes adecuados.

Cuando un grupo particular está "substituido" (por ejemplo, alquilo, alcoxi) , este grupo puede tener uno o más substituyentes, preferentemente desde uno hasta cinco substituyentes, más preferentemente desde uno hasta tres substituyentes, más preferentemente desde uno hasta dos substituyentes, seleccionados independientemente de la lista de los substituyentes.

Cuando se haga referencia a los substituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales substituyentes es posible, tales substituyentes pueden ser los mismos o diferentes entre sí.

Cuando se utilice aquí, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Correspondientemente, el término "halo" significa fluoro, cloro, bromo, e yodo.

Cuando se utilice aquí, el nombre de un compuesto está propuesto para abarcar todas las formas isoméricas existentes posibles (por ejemplo, un isómero óptico, enantiómero, diasteriómero, racemato o mezcla racémica) ásteres, profármacos, formas de metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto. Por ejemplo, la "brimonidina" puede ser el compuesto (5-bromo-quinoxalin-2-il) - (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tal como el tartrato de brimonidina; "diclofenaco" puede ser el compuesto del ácido 2 - [2 - (2 , 6 -diclorofenilamino) fenil] acético, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tal como la sal de sodio o potasio del diclofenaco.

La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) " , como se utiliza aquí, significa aquellas sales de un compuesto de interés que son seguras y efectivas para su uso tópico en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos especificados. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, el 1, 1 ' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Ciertos compuestos utilizados en la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y dietanolamina . Para una revisión sobre las sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), incorporada aquí para referencia.

Cuando se utilice aquí, el término "hidrato" significa un compuesto de interés, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del agua unida al mismo por fuerzas intermoleculares no covalentes .

El término "composición administrable tópicamente", una "composición tópica" o una "formulación tópica" como se utiliza aquí, significa cualquier formulación o composición que sea farmacéuticamente y/o cosméticamente aceptable para el suministro tópico de los compuestos especificados de acuerdo con la invención. Las formas ejemplares de la formulación que pueden ser utilizadas para la administración tópica incluyen, pero no están limitadas a, soluciones de rociado, nieblas, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones. La elección de la composición administrable tópicamente dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza de los síntomas que van a ser tratados o prevenidos, las características fisicoquímicas del compuesto particular que va a ser administrado y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible, y las restricciones del costo.

Cuando se utilice aquí, el término "composición" está propuesto para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Cuando se utilice aquí "carbómero" es la designación USP para varios ácidos poliméricos que son dispersables pero insolubles en agua. Cuando una dispersión ácida es neutralizada con una base, se forma un gel estable, claro. El carbómero 934P es fisiológicamente inerte y no es un irritante o sensibilizador primario. Otros carbómeros incluyen 910, 940, 941, y 1342.

Cuando se utilice aquí, el término "sujeto" significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano a quien le será o le han sido administrados los compuestos o a las formulaciones tópicas de acuerdo con las modalidades de la invención. El término "mamífero" como se utiliza aquí, abarca cualquier mamífero. Los ejemplos de los mamíferos incluyen, pero no están limitados a, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, monos, seres humanos, etc., más preferentemente un ser humano. Preferentemente, un sujeto que está en la necesidad de, o que ha sido el objeto de observación o experimento del, tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel y los síntomas asociados con el mismo.

Cuando se utilice aquí, el término "instrucciones" cuando se utiliza en el contexto de un kit, incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que pueda ser utilizado para comunicar la utilidad del kit para su uso designado. Las instrucciones pueden ser fijadas, por ejemplo a, o estar incluidas dentro de, un recipiente para el kit.

En una modalidad, "tratamiento" o "medicación" se refiere a una mejora, profilaxis, o inversión de una enfermedad o trastorno, o al menos un síntoma discernible del mismo, por ejemplo, el tratamiento de un trastorno inflamatorio de la piel (por ejemplo, la rosácea) por la reducción del enrojecimiento de la piel. En otra modalidad, el "tratamiento" o "medicación" se refiere a una mejora, profilaxis, o inversión de al menos un parámetro físico medible relacionado con la enfermedad o trastorno que es tratado, no necesariamente discernible en, o por el mamífero. En todavía otra modalidad, "tratamiento" o "medicación" se refiere a la inhibición o a hacer lento el progreso de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En todavía otra modalidad, "tratamiento" o "medicación" se refiere al retardo del inicio de una enfermedad o trastorno.

En ciertas modalidades, los compuestos de interés son administrados como una medida preventiva. Cuando se utilice aquí "prevención" o "que previene" se refiere a una reducción del riesgo de adquisición de una enfermedad o trastorno dado. En un modo preferido de la modalidad, los compuestos específicos son administrados como una medida preventiva a un sujeto que tiene una predisposición a un trastorno inflamatorio de la piel, tal como la rosácea, aún cuando los síntomas del trastorno estén ausentes o sean mínimos .

Cuando se utilice aquí, una "cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico a2" significa la cantidad del agonista del receptor adrenérgico a2 que produce la respuesta médica o medicinal en un sistema del tejido, el animal o el ser humano que esta siendo investigado por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico 2 es efectiva para tratar, mejorar el tratamiento de, o prevenir profilácticamente un trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo.

Cuando se utilice aquí, una "cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal" significa la cantidad del agente antiinflamatorio no esteroidal que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema del tejido, un animal o ser humano que está siendo investigado por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva del agente antiinflamatorio no esteroidal es efectiva para tratar, mejorar el tratamiento de, o prevenir profilácticamente un trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con la misma.

En un aspecto general, la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel, o una señal y/o síntoma asociado con el mismo en un sujeto. El método comprende administrar tópicamente a un área de la piel del sujeto una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico o¡2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal, en donde el área de la piel está, o está propensa a ser, afectada por el trastorno inflamatorio de la piel o el síntoma asociado con el mismo.

Otros aspectos de la presente invención incluyen las composiciones, por ejemplo, las composiciones administ abies tópicamente, y los kits que pueden ser utilizados para el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel, o una señal y/o síntoma asociado con el mismo en un sujeto. La composición o kit de acuerdo con las modalidades de la invención comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico a2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal.

Los métodos y composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados para tratar o prevenir cualquier trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con la misma, los ejemplos de las cuales incluyen, pero no están limitadas a, las condiciones asociadas con la proliferación celular, tales como la psoriasis, eccema y dermatitis, (por ejemplo, dermatitis eccematosa, dermatitis tópica, atópica o seborreica, dermatitis por contacto, alérgica o irritante, dermatitis numular, dermatitis exfoliante generalizada, eccema craquelé, dermatitis fotoalérgica, dermatitis fototóxica, fitofotodermatitis, dermatitis por radiación, y dermatitis por estasis, liquen simple crónico) ; escleroderma, úlceras y erosiones que resultan del trauma, quemaduras, enfermedades hulosas o isquemia de la piel o de las membranas de las mucosas; varias formas de ictiosis, epidermólisis bulosa, cicatrices hipertróficas, queloides; cambios cutáneos del envejecimiento intrínseco, fotoenvejecimiento; ampollas por fricción provocadas por el cizallamiento mecánico de la piel y atrofia cutánea que resulta del uso tópico de corticosteroides, inflamación de las membranas mucosas, tales como queilitis, labios chapped, irritación nasal, mucositis y vulvovaginitis.

Los ejemplos del trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo que pueden ser tratados o prevenidos por los métodos de acuerdo con las modalidades de la presente invención también incluyen, pero no están limitados a, trastornos de los folículos del cabello y de las glándulas sebáceas, tales como el acné, rosácea, y rinofima, dermatitis perioral, y pseudofoliculitis barbae; y reacciones inflamatorias, tales como erupciones provocadas por fármacos, eritema multiforme, eritema nodoso, y granuloma anular.

En una modalidad preferida, el método de acuerdo con las modalidades de la invención es utilizado para tratar o prevenir las enfermedades dermatológicas inflamatorias de la cara, tales como una rosácea o una señal y/o síntoma asociado con la rosácea, por ejemplo, eritema de la rosácea. Otros ejemplos preferidos de los trastornos inflamatorios de la piel que pueden ser tratados o prevenidos por los métodos de acuerdo con las modalidades de la invención incluyen, pero no están limitados a, psoriasis, dermatitis tópica, y acné.

En una modalidad de la presente invención, los agonistas del receptor adrenérgico a2 incluyen, pero no están limitados a, los agonistas del receptor adrenérgico a2 descritos en la Solicitud de Patente U. S. publicada US20050276830, la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad.

En una modalidad de la presente invención, el agonista del receptor adrenérgico OÍ2 es un compuesto de la fórmula (I) : (I) donde cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, preferentemente alquilo substituido, o alcoxi, preferentemente alcoxi no substituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, preferentemente alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente alcoxi no substituido; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, preferentemente alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente alcoxi no substituido .

En una modalidad preferida, R6 y R7 son ambos hidrogeno en la fórmula (I) .

En otra modalidad preferida, R y R4 son ambos hidrógeno en la fórmula (I) .

En una modalidad de la presente invención, el agonista del receptor adrenérgico 2 es un compuesto de la Fórmula (la) : da) en donde cada uno de Rlt R2, y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, preferentemente alquilo substituido, o alcoxi, preferentemente alcoxi no substituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, preferentemente alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente alcoxi no substituido; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, preferentemente alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente alcoxi no substituido .

En una modalidad preferida, R6 y R7 son ambos hidrógeno en la fórmula (la) .

En otra modalidad preferida, R4 y R4 son ambos hidrógeno en la fórmula (la) .

En todavía otra modalidad preferida, R2 y R3 son ambos hidrógeno y Ri es halo, preferentemente, bromo, en la fórmula ( la) .

En una modalidad de la presente invención, el agonista del receptor adrenérgico a2 es un compuesto de la Fórmula (Ib) : (Ib) en donde cada uno de Rl7 R2, y R3 es ndependientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, referentemente alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente alcoxi no substituido.

En una modalidad preferida, R2 y R3 son ambos hidrógeno y Ri es halo, preferentemente, bromo, en la fórmula (Ib) .

En una modalidad de la presente invención, el agonista del receptor adrenérgico 2 es un compuesto de la Fórmula (Ic) : fie) en donde Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo, preferentemente, alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente, alcoxi no substituido.

En una modalidad preferida Rx es halo, más preferentemente, bromo; y cada uno de R4 R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, preferentemente, alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente, alcoxi no substituido, en la fórmula (Ic) .

En una modalidad preferida, al menos uno de R4 y R5 es hidrógeno en la fórmula (Ic) .

En una modalidad de la presente invención, el agonista del receptor adrenérgico o¡2 es un compuesto de la Fórmula (Id) : (Id) en donde Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo, preferentemente, alquilo no substituido, o alcoxi, preferentemente, alcoxi no substituido.

En una modalidad preferida, Ri es halo, más preferentemente bromo, en la fórmula (Id) .

En otra modalidad de la presente invención, el agonista del receptor adrenérgico a2 es un compuesto de la Fórmula (II) : ín en donde cada uno de ??, A3, y A4 son independientemente hidrógeno o alquilo, y A2 es independientemente hidrógeno o hidroxi .

En otra modalidad de la presente invención, el agonista del receptor adrenérgico a2 es un compuesto de la Fórmula (III) : en donde cada uno de independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi, preferentemente metoxi ; y cada uno de B y B5 es independientemente hidrógeno o alquilo.

Los agonistas del receptor adrenérgico o¡2 representativos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquellos listados en la Tabla 1.

Tabla 1: Agonistas del receptor adrenérgico a2, representa ivos El agonista del receptor adrenérgico 2 más preferido es la brimonidina, la (5-Bromo-quinoxalin-6-il) -(4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como la sal de tartrato de brimonidina.

Otros ejemplos de los agonistas del receptor adrenérgico OÍ2 que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, Dexmedetomidina, Medetomidina, Romifidina, Clonidina, Detomidina, Lofexidina, Xilazina, Tizanidina, Guanfacina, y Amitraz .

En una modalidad de la presente invención, el agente antiinflamatorio no esteroidal es seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, piroxicam, naproxeno, sulindac, subsalicilato de colina, diflunisal, fenoprofeno, indometacina, meclofenamato, salsalato, tolmetina, y salicilato de magnesio.

Preferentemente, el NSAID es el diclofenaco, ácido 2 - [2 - (2 , 6 -diclorofenilamino) fenil] acético y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de sodio o potasio del diclofenaco.

En una modalidad preferida, el método de la presente invención comprende administrar tópicamente a la piel de un sujeto una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de brimonidina, una cantidad terapéuticamente efectiva de diclofenaco, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Una persona con experiencia en el arte reconocerá que la cantidad terapéuticamente efectiva del agonista del receptor adrenérgico 2 y la cantidad terapéuticamente efectiva del NSAID que va a ser utilizada en la presente invención puede variar con factores, tales como el sujeto particular, por ejemplo, la edad, la dieta, la salud, etc., la gravedad y las complicaciones del trastorno inflamatorio de la piel que va a ser tratado o prevenido, la formulación utilizada, etc. En vista de la presente descripción, los procedimientos estándares pueden ser efectuados para evaluar el efecto de la administración de una composición tópica al sujeto, permitiendo así que un artesano experto determine la cantidad terapéuticamente efectiva del agonista del receptor adrenérgico 2 y la cantidad terapéuticamente efectiva del NSAID que va a ser administrado al sujeto. Por ejemplo, el efecto benéfico observable clínicamente de la combinación del agonista del receptor adrenérgico 2 y el NSAID en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo puede ser observado o verificado directamente desde el sujeto.

El efecto benéfico observado clínicamente puede ser una situación que, cuando una composición de la presente invención es administrada a un sujeto después que las señales y/o síntomas relacionados con un trastorno inflamatorio de la piel son observables, las señales y/o síntomas se evita que se desarrollen o se agraven adicionalmente , o que se desarrollen a un grado menor que sin la administración de la composición especificada de acuerdo las modalidades de la presente invención. El efecto benéfico observable clínicamente puede ser también que, cuando una composición de la presente invención es administrada a un sujeto antes de que las señales y/o los síntomas relacionados con un trastorno inflamatorio de la piel sean observables, las señales y/o síntomas se previene que se presenten o que se presenten subsiguientemente a un grado menor que sin la administración de la composición de la presente invención.

En una modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista del receptor adrenérgico a2 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del NSAID reducirá un síndrome o una condición de molestia del sujeto asociada con el trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo en al menos aproximadamente 20 %, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 50 % , aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 %, o aproximadamente 100 % .

En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista del receptor adrenérgico a2 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del NSAID prevendrá una síndrome o una condición de molestia del sujeto asociada con el trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo, o para reducir la probabilidad de su inicio en al menos aproximadamente 20 %, por ejemplo, en al menos aproximadamente 30 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 %, o aproximadamente 100 %.

Los métodos de la presente invención pueden ser utilizados en conjunción con uno o más tratamientos y medicaciones para el trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo, tales como aquellos descritos en THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lañe et al. eds . 17/a ed. 2001), incorporada aquí para referencia por el presente.

El otro medicamento o tratamiento puede ser administrado a los sujetos simultáneamente con, o en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de, la terapia combinada del agonista del receptor adrenérgico 2 y NSAID, de tal modo que los ingredientes o agentes activos puedan actuar conjuntamente para tratar o prevenir los trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo, la rosácea) y los signos y/o los síntomas asociados con el mismo. Por ejemplo, el otro medicamento o tratamiento, el agonista del receptor adrenérgico a2 y el NSAID pueden ser administrados en las mismas formulaciones o en formulaciones separadas en tiempos idénticos o diferentes.

Cualquier ruta de administración adecuada puede ser empleada para suministrar el tratamiento o medicación adicional incluyendo, pero sin estar limitado a, la administración oral, intraoral, rectal, parenteral, tópica, epicutánea, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarrespiratoria , o inhalación nasal.

En una modalidad, las formulaciones tópicas de la invención son utilizadas en combinación con la administración sistémica de los antibióticos o retinoides incluyendo, pero sin estar limitado a, los antibióticos administrados oralmente tales como la tetraciclina , minocina, minociclina, eritromicina , y doxiciclina, y los retinoides dosificados oralmente tales como los isotretinoínas (por ejemplo, Accutane o Roaccutance) .

En otra modalidad, las formulaciones tópicas de la invención son utilizadas en combinación con otros tratamientos tópicos incluyendo, pero sin estar limitado a, las formulaciones tópicas que consisten de metronidazol , peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoilo, ácido lipoico, y ácido azelaico, y preparaciones de azufre; antibióticos dosificados tópicamente, tales como metronidazol, clindamicina , y eritromicina; los retinoides tópicos tales como tretinoína, adapaleno, tazaroteno,- o esteroides tópicos.

En otra modalidad, las formulaciones tópicas de la invención son utilizadas en combinación con una terapia con impulsos de luz mezclados (fotodermia) , un tratamiento de rayos láser con tinte pulsante, o electrocirugía .

Una composición administrable tópicamente de acuerdo con las modalidades de la presente invención comprende un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico o¡2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal. Los portadores útiles para suministro tópico de los compuestos especificados de acuerdo con las modalidades de la invención pueden ser cualquier portador conocido en el arte para administrar tópicamente las substancias farmacéuticas, incluyendo, pero sin estar limitado a, los solventes farmacéuticamente aceptables, tales como un polialcohol o agua; emulsiones (ya sea emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite), tales como las cremas o las lociones; microemulsiones ,· geles; ungüentos; liposomas; polvos; y soluciones o suspensiones acuosas. El portador farmacéuticamente aceptable incluye los excipientes inertes farmacéuticamente y necesarios, incluyendo, pero sin estar limitado a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes , conservadores, tintes, y recubrimientos.

La composición administrable tópicamente de acuerdo con las modalidades de la presente invención es preparada por el mezclado de un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico 2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal de acuerdo con los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, los métodos provistos por los textos de referencia estándares tales como, REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHAR ACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995); Ghosh, T. K. ; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997) , ambos de los cuales son incorporados aquí para referencia por el presente.

En una modalidad, la composición administrable tópicamente de la invención está en la forma de una emulsión. Las emulsiones, tales como las cremas y las lociones son formulaciones tópicas adecuadas para su uso en la invención. Una emulsión es un sistema dispersado que comprende al menos dos fases inmiscibles, una fase dispersa en la otra como gotas que varían en el diámetro desde 0.1 pm hasta 100 pm. Un agente emulsionante está incluido típicamente para mejorar la estabilidad. Cuando el agua es la fase dispersada y un aceite es el medio de dispersión, la emulsión es llamada una emulsión de agua en aceite. Cuando un aceite es dispersado como gotas de principio a fin de la fase acuosa como las gotas, la emulsión es llamada una emulsión de agua en aceite. Las emulsiones tales como las cremas y las lociones que pueden ser utilizadas como los portadores tópicos y su preparación son descritos en REMINGTO : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro 19/a ed. 1995), incorporada aquí por el presente para referencia.

En otra modalidad, la composición administrable tópicamente de la invención está en la forma de un gel, por ejemplo, un gel de dos fases o un gel de una sola fase. Los geles son sistemas semisólidos que consisten de suspensiones de partículas inorgánicas pequeñas o moléculas orgánicas grandes interpenetradas por un líquido. Cuando la masa del gel comprende una red de partículas inorgánicas discretas pequeñas, la misma es clasificada como un gel de dos fases. Los geles de una sola fase consisten de macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente de principio a fin de un líquido de tal modo que no exista ninguna frontera aparente entre las macromoléculas dispersadas y el líquido. Los geles adecuados para su uso en la invención se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a ed. 1995) , incorporada aquí por el presente para referencia. Otros geles adecuados para su uso con la invención se describen en la Patente U. S. No. 6,387,383 (expedida el 14 de mayo del 2002); la Patente U. S.

No. 6,517,847 (expedida el 11 de febrero del 2003); y la Patente U. S. No. 6,468,989 (expedida el 22 de octubre del 2002), cada una de tales patentes es incorporada aquí por el presente para referencia.

En una modalidad, la composición tópica comprende además un gel acuoso que comprende agua y una cantidad gelificante del agua de un agente de gelificación farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de carbómeros, poliacrilato de glicerina, y mezclas de los mismos, y la composición tópica tiene un pH aceptable fisiológicamente .

Los agentes espesantes poliméricos (agentes gelificantes) que pueden ser utilizados en las composiciones de acuerdo con las modalidades de la presente invención incluyen aquellos conocidos por un experto en el arte, tales como los agentes gelificantes hidrofílicos e hidroalcohólicos utilizados frecuentemente en las industrias cosmética y farmacéutica. Preferentemente, el agente gelificante hidrofílico o hidroalcohólico comprende "CARBOPOL®" (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio) , "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N. J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), o "STABILEZE® " (ISP Technologies, Wayne, N. J.). Preferentemente, el agente de gelificación comprende entre aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 4 % en peso de la composición. Más particularmente, el intervalo del porcentaje en peso de la composición, preferido, para "CARBOPOL®" está entre aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 2 %, mientras que el intervalo del porcentaje en peso preferido para "NATROLSOL®" y "KLUCEL®" esta entre aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 4 %. El intervalo del porcentaje en peso de la composición, preferido, para tanto "HYPAN®" como "STABILIZE®" está entre 0.5 % hasta aproximadamente 4 %.

"CARBOPOL®" es uno de los numerosos polímeros de ácido acrílico reticulados que son provistos con el nombre adoptado generalmente como carbómero. Estos polímeros se disuelven en el agua y forman un gel ligeramente turbio o claro durante la neutralización con un material cáustico tal como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, u otras bases de aminas. "KLUCEL®" es un polímero de celulosa que es dispersado en el agua y forma un gel uniforme durante la hidratación completa. Otros polímeros gelificantes preferidos incluyen la hidroxietilcelulosa , goma de celulosa, un polímero cruzado de decadieno de MVE/MA, un polímero de PVM/MA, o una combinación de los mismos.

En otra modalidad preferida, la composición administrable tópicamente de la invención está en la forma de un ungüento. Los ungüentos son semisólidos oleaginosos que contienen una cantidad pequeña de agua, si es que existe algo de agua. Preferentemente, el ungüento es a base de hidrocarburos, tales como una cera, petrolato, o un aceite mineral gelificado. Los ungüentos adecuados para su uso en la invención son bien conocidos en el arte y se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995) , incorporada aquí por el presente para referencia.

En una modalidad de la presente invención, la composición administrable tópicamente de la invención comprende al menos uno de una crema y un ungüento, cada uno comprendiendo un agente seleccionado del grupo que consiste de ácido esteárico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, glicerina, agua, y mezclas de los mismos, y la composición tópica tiene un pH aceptable fisiológicamente.

En otra modalidad, la composición administrable tópicamente de la invención está en la forma de una solución o una suspensión acuosa, preferentemente, una solución acuosa. Las formulaciones tópicas acuosas adecuadas para su uso en la invención incluyen aquellas descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995), incorporada aquí por el presente para referencia. Otros sistemas portadores tópicos acuosos adecuados incluyen aquellos descritos en la Patente U. S. No. 5,424,078 (expedida el 13 de junio de 1995); la Patente U. S. No. 5,736,165 (expedida el 7 de abril de 1998); la Patente U. S. No. 6,194,415 (expedida el 27 de febrero de 2001); la Patente U. S. No. 6,248,741 (expedida el 19 de junio de 2001); 6,465,464 (expedida el 15 de octubre de 2002), la totalidad de tales patentes son incorporadas por el presente aquí para referencia.

El pH de las formulaciones tópicas de la invención están preferentemente dentro de un pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo, dentro del intervalo de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8 , más preferentemente, desde aproximadamente 6.3 hasta aproximadamente 6.5. Para estabilizar el pH, preferentemente, una cantidad efectiva de un amortiguador está incluida. En una modalidad, el agente amortiguador está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación. Los ácidos o bases pueden ser utilizados para ajustar el pH cuando sea necesario.

Los agentes ajustadores de la tonicidad pueden ser incluidos en las formulaciones tópicas acuosas de la invención. Los ejemplos de los agentes ajustadores de la tonicidad, adecuados, incluyen, pero no están limitados a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina, y propilen glicol. La cantidad del agente de tonicidad puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades deseadas de la formulación. En una modalidad, el agente para el ajuste de la tonicidad está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 0.9 por ciento en peso de la formulación.

Preferentemente, las formulaciones tópicas acuosas de la invención tienen una viscosidad en el intervalo desde aproximadamente 15 cps hasta aproximadamente 25 cps . La viscosidad de las soluciones acuosas de la invención pueden ser ajustadas agregando agentes para el ajuste de la viscosidad, por ejemplo, pero no están limitadas a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa o hidroxietil celulosa.

En una modalidad preferida, la formulación tópica acuosa de la invención es una salmuera isotónica que comprende un conservador, tal como un cloruro de benzalconio o dióxido de cloro, un agente ajustador de la viscosidad, tal como el alcohol vinílico, y un sistema amortiguador tal como el citrato de sodio y el ácido cítrico.

La composición administrable tópicamente de acuerdo con las modalidades de la invención puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aquellos listados en REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995; Ghosh, T. K. ; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), incorporada aquí por el presente para referencia, incluyendo, pero sin estar limitado a, agentes protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservadores, antioxidantes, humectantes, agentes amortiguadores, agentes solubilizantes , agentes para la penetración de la piel, y agentes tensioactivos .

Los agentes protectores y adsorbentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, polvos para conformar materiales pulvurentos, estearato de zinc, collodion, dimeticona, siliconas, carbonato de zinc, gel de aloe vera y otros productos de aloe, un aceite de vitamina E, alantoína, glicerina, petrolato y óxido de zinc.

Los demulcentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, benzoína, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y alcohol polivinílico .

Los emolientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, grasas y aceites vegetales y animales, alcohol miristílico, alumbre, y acetato de aluminio.

En una modalidad, la composición administrable tópicamente de la invención comprende además uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste un conservador, un anestésico local, y un humectante de la piel.

Los conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decuanilinio , y cloruro de cetilpiridinio , agentes de mercurio, tales como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol , alcohol feniletílico, y alcohol bencílico; ásteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres de ácido parahidroxibenzoico ; y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina .

El dióxido de cloro (C102) , preferentemente, el dióxido de cloro estabilizado, es un conservador preferido para su uso con las formulaciones tópicas de la invención. El término "dióxido de cloro estabilizado" ya se conoce bien en la industria y por aquellos expertos en el arte. El dióxido de cloro estabilizado incluye uno o más precursores del dióxido de cloro tales como uno o más complejos que contienen dióxido de cloro y/o uno o más componentes que contienen clorito y/o una o más de otras entidades capaces de descomponerse o de que sean descompuestas en un medio acuoso para formar el dióxido de cloro. La Patente U. S. No. 5,424,078 (expedida el 13 de junio de 1995), incorporada por el presente para referencia, describe una forma del dióxido de cloro estabilizado y un método para producir el mismo, que puede ser utilizado como un conservador para los soluciones oftálmicas acuosas y que es útil en las formulaciones tópicas de la invención. La manufactura o producción de ciertos productos de dióxido de cloro estabilizados se describe en la Patente U. S. No. 3,278,447, incorporada aquí por el presente para referencia. Un dióxido de cloro estabilizado disponible comercialmente que puede ser utilizado en la práctica de la presente invención es el dióxido de cloro estabilizado propiedad de BioCide International, Inc. de Norman, Okla., vendido bajo la marca registrada Purogene™ o Purite™. Otros productos de dióxido de cloro estabilizados, adecuados, incluyen aquellos vendidos bajo la marca registrada DuraKlor por Rio Linda Chemical Company, Inc., y que son vendidos bajo la marca registrada Antheium Dioxide por International Dioxide, Inc.

Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóles, y agentes quelantes semejantes al EDTA y el ácido cítrico.

Los agentes humectantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, glicerina, sorbitol, polietilen glicoles, urea, y propilen glicol.

Los agentes amortiguadores adecuados para su uso con la invención incluyen, pero no están limitados a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de ácido láctico, y amortiguadores de borato.

Los agentes solubilizantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas , benzoato de bencilo, lecitina, y polisorbatos .

Los agentes penetradores de la piel adecuados incluyen, pero no están limitados a, alcohol etílico, alcohol isopropílico, octilfenilpolietilen glicol, ácido oleico, polietilen glicol 400, propilen glicol, sulfóxido de N-decilmetilo, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, y monooleato de propilen glicol); y N-metil pirrolidona.

La composición administrable tópicamente de acuerdo con las modalidades de la invención puede incluir substancias farmacéuticas o sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como un agonista del receptor adrenérgico a2 y un agente antiinflamatorio no esteroidal, y opcionalmente uno o más ingredientes activos farmacéuticamente, incluyendo, pero sin estar limitado a, corticosteroides y otros agentes antiinflamatorios, tales como betametasona, diflorasona, amcinonida, fluocinolona, mometasona, hidrocortisona, prednisona, y triamcinolona; anestésicos y analgésicos locales tales como alcanfor, mentol, lidocaína, y dibucaína, y pramoxina; antifungosos, tales como ciclopirox, cloroxilenol , triacetina, sulconazol, nistatina, ácido undecilénico, tolnaftato, miconazol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, ketoconazol, y anfotericina B; antibióticos y antiinfecciosos, tales como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, y sulfadiazina de plata; y antisépticos, tales como el yodo, povidina-yodo, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, clorhexidina, nitrofurazina, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrógeno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol, y cloruro de cetilpiridinio.

En una modalidad preferida, una composición administrable tópicamente de acuerdo con las modalidades de la invención comprende además dióxido de titanio (Ti02) , preferentemente en una cantidad que es suficiente para enmascarar el color de la brimonidina u otro ingrediente coloreado en la formulación, pero que podría no causar irritación a la piel. El Ti02 puede provocar una irritación leve y el enrojecimiento de los ojos, por consiguiente se debe evitar el contacto con los ojos de la composición administrable tópicamente que contiene Ti02.

Las dosificaciones y las frecuencias de dosificación serán determinadas por un profesional médico entrenado dependiendo de la actividad de los compuestos utilizados, las características de la formulación tópica particular, y la identidad y la gravedad del trastorno dermatológico tratado o prevenido.

En una modalidad de la presente invención, la composición administrable tópicamente comprende 0.01 % hasta 5 % en peso del agonista del receptor adrenérgico al y 0.01 % hasta 5 % del agente antiinflamatorio no esteroidal . Por ejemplo, la composición puede comprender 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.9 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 I en peso, del agonista del receptor adrenérgico a2 ; y 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.9 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % en peso, del agente antiinflamatorio no esteroidal .

En una modalidad preferida, la composición administrable tópicamente comprende 0.05-0.5 %, 0.07-0.7 % o 0.1-0.6 % en peso del agonista del receptor adrenérgico a2 y 0.05-0.5 %, 0.1-1 %, o 0.5 % - 2 % en peso del agente antiinflamatorio no esteroidal.

Para tratar o prevenir los trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo, la rosácea) , en vista de la presente descripción, por ejemplo, las composiciones administrables tópicamente de la invención son aplicadas tópicamente de manera directa al área afectada de cualquier manera bien conocida en el arte; por ejemplo, por medio de un frasco gotero o una barra aplicadora, como una niebla por medio de un aplicador en aerosol, por medio de un parche intradérmico o transdérmico, o simplemente rociando una formulación de la invención sobre el área afectada con los dedos. Generalmente, la cantidad de una formulación tópica de la invención aplicada al área de la piel afectada varía desde aproximadamente 0.1 g/cm2 del área superficial de la piel hasta aproximadamente 5 g/cm2, preferentemente, 0.2 g/cm2 hasta aproximadamente 0.5 g/cm2 del área superficial de la piel. Típicamente, una a cuatro aplicaciones por día son recomendadas durante el término del tratamiento.

Otro aspecto de la invención se refiere a un kit que comprende una o más formulaciones tópicas de acuerdo con las modalidades de la invención en uno o más recipientes adecuados con la etiquetación y las instrucciones para su uso, para el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o un síntoma asociado con el mismo. El kit comprende: (1) una primera composición administrable tópicamente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico o¡2 y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) una segunda composición administrable tópicamente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal y un portador farmacéuticamente aceptable; y (3) las instrucciones para administrar tópicamente la primera composición administrable tópicamente y la segunda composición administrable tópicamente al área de la piel de un sujeto, en donde el área de la piel está afectada, o está propensa para ser afectada, por el trastorno inflamatorio de la piel o la señal y/o los síntomas asociados con el mismo.

En una modalidad de la invención, la primera y segunda composiciones administrables tópicamente son las misas composiciones administrables tópicamente, singulares, que comprenden tanto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico a2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal . La composición administrable tópicamente, única, está contenida dentro de un recipiente adecuado, tal como un frasco gotero, una jarra, o un tubo con un tamaño del orificio pequeño, adecuado, tal como un tubo de punta ensanchada, hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado .

En otra modalidad, la primera y segunda composiciones administrables tópicamente son dos composiciones administrables tópicamente, individuales, que comprenden cada una, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico «2 o una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal, respectivamente. Las dos composiciones administrables tópicamente, separadas, están contenidas dentro de dos recipientes separados, adecuados, tales como un frasco gotero, una jarra, o un tubo con un tamaño de orificio pequeño adecuado, tal como un tubo de punta ensanchada, hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado.

Las formulaciones tópicas de la invención pueden ser rellenadas y empacadas en una botella o un tubo de plástico que se puede apretar. Los sistemas de cierre del recipiente, adecuados para el empaque de una formulación tópica de la invención, están disponibles comercialmente por ejemplo de Wheaton Plástic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N. J. 08332.

Preferentemente, las instrucciones son empacadas con las formulaciones de la invención, por ejemplo, una etiqueta de empaque o panfleto. Las instrucciones etiquetadas explican como administrar las formulaciones tópicas de la invención, en una cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para tratar o prevenir los trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo, la rosácea) y las señales y/o los síntomas asociados con el mismo, por ejemplo, las instrucciones para administrar tópicamente la primera composición administrable tópicamente y la segunda composición administrable tópicamente al sujeto, ya sea como una composición administrada al mismo tiempo, o como dos composiciones administradas al mismo tiempo o en instantes del tiempo diferentes. Preferentemente, la etiqueta incluye las instrucciones de dosificación y administración, la composición de la formulación tópica, la farmacología clínica, la resistencia a los fármacos, las características farmacocinéticas , la absorción, la biodisponibilidad, y las contraindicaciones .

Esta invención será mejor entendida por la referencia a los ejemplos no limitativos que siguen, pero aquellos expertos en el arte apreciarán fácilmente que los ejemplos son solamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de esto.

Ejemplo 1 Formulación del Gel Una formulación de gel ejemplar es preparada utilizando los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, por el mezclado de los siguientes ingredientes a las concentraciones especificadas: Ejemplo 2 Actividad antiinflamatoria mejorada de la combinación de brimonidina y diclofenaco en el modelo de animal con edema inducido por TPA El modelo de animal con edema inducido por el 12-0-tetradecanoilforbol-13 -acetato (TPA) fue utilizado para demostrar el efecto antiinflamatorio mejorado de la bromonidina y el diclofenaco.

Todos los procedimientos que involucran animales se llevaron a cabo en una instalación de animales totalmente acreditada y de acuerdo con los protocolos preaprobados.

El inductor del edema, el TPA, se disolvió en etanol al 0.01 % en peso para obtener una solución de TPA ("solución de TPA") . Los compuestos de prueba, la brimonidina (CD07805) y el diclofenaco (CD08100/02) , se disuelven en la solución de TPA sola o de manera combinada en las concentraciones deseables. El compuesto de control positivo, el valerato de betametasona (CD0153) , se disuelve en la solución de TPA al 0.01 % en peso.

Veinte (20) µ? de la solución de TPA (control negativo) , el compuesto de prueba disuelto en la solución de TPA, o el control positivo disuelto en la solución de TPA, fue aplicado tópicamente a una oreja de ratones hembras, de 8-9 semanas de edad, normales (BALB/c ByJ Rj ) . Los diferentes compuestos a las diferentes dosificaciones fueron probadas en 10 grupos de animales, cada grupo teniendo 5 ratones (véase la Tabla 2) .

Tabla 2. Grupos de animales utilizados en el experimento de edema inducido por TPA Grupos: (compuestos/dosis) Identificación del animal Grupo 1 : Etanol 1 a i 5 Grupo 2: TPA al 0.01% 6 a 10 Grupo 3: TPA + CD0153 al 0.01% 1 1 a 15 Grupo 4: TPA + CD07805 al 0.2% 16 a 20 Grupo 5: TPA + CD08100/02 al 0.1 % 21 a 25 Grupo 6: TPA + CD08100/02 al 0.3% 26 a 30 Grupo 7:TPA + CD08100/02 al 1 % 31 a 35 Grupo 8: TPA + CD07805 al 0.2% + CD08100/02 al 0.1 % 36 a 40 Grupo9: TPA + CD07805 al 0.2% + CD08100/02 al 0.3 % 41 a 45 Grupo 10: TPA +CD07805 al 0.2% + CD08100/02 al 1 % 46 a 50 CD0153 es el valerato de betametasona , y TPA es el 12-0-tetradecanoilforbol- 13 -acetato .

El espesor de la oreja de cada uno de los 50 animales se midió a las 6 horas después de la aplicación del compuesto. Después de la medición, los animales fueron sacrificados por el dióxido de carbono siguiendo un protocolo preaprobado .

El promedio del espesor de la oreja medido de 5 animales en cada uno de los 10 grupos fue calculado. La actividad antiinflamatoria de un compuesto de prueba se mide por su capacidad para reducir el edema de la oreja inducido por TPA, es decir, como el porcentaje de reducción en el espesor de la oreja de los animales tratados tanto con el compuesto de prueba como con el TPA, cuando se compara con aquel tratado con el TPA solo.

Como se muestra en la Tabla 3 y la Figura 1, después de una aplicación tópica única, la brimonidina al 0.2 % (CD07805) redujo el edema de la oreja inducido por TPA en los ratones en el 46.3 %, demostrando un efecto antiinflamatorio moderado. El diclofenaco (CD08100/02) solo al 0.1 %, 0.3 % y 1 %, redujo el edema de la oreja inducido por TPA en los ratones en el 63.8 %, 60.0 % y 70.0 %, respectivamente, demostrando un efecto antiinflamatorio moderado hasta fuerte. Sorprendentemente, la combinación de la brimonidina al 0.2 % (CD07805) con diclofenaco (CD08100/02) al 0.1 %, 0.3 % y 1 %, redujo completamente el edema de la oreja inducido por TPA en los ratones, es decir, en el 100 %, a todas las concentraciones del diclofenaco probadas.

Tabla 3. Resultados del experimento del edema inducido por TPA El efecto antiinflamatorio completo de la combinación de brimonidina y diclofenaco fue comparable con aquella del valerato de betametasona al 0.01 % (CD0153), que redujo el edema en la oreja inducido por TPA en los ratones en el 97.5 % bajo las mismas condiciones de la prueba.

Estos resultados demuestran que la administración tópica de una combinación de un agonista del receptor adrenérgico oc2 y un agente antiinflamatorio no esteroidal condujo a un tratamiento mejorado de un trastorno inflamatorio de la piel.

Ejemplo 3 Actividad antiinflamatoria mejorada de la combinación de brimonidina y diclofenaco en el modelo de animal con edema agudo inducido por el ácido araquidónico El modelo de animal con edema agudo inducido por el ácido araquidónico (AA) fue utilizado para demostrar adicionalmente el efecto antiinflamatorio mejorado de la brimodina y el diclofenaco.

Todos los procedimientos que involucran animales se llevaron a cabo en instalaciones para animales acreditadas totalmente y de acuerdo con los protocolos preaprobados.

El inductor del edema, el ácido araquidónico, se disuelve en una solución de tetrahidrofurano (THF) :metanol (1:1) al 4 % en peso para obtener una solución de ácido araquidónico (solución de AA) . Los compuestos de prueba, la bromonidina (CD07805) y el diclofenaco (CD08100/02) , fueron disueltos en la solución de AA sola o en combinación a las concentraciones deseadas. El compuesto de control positivo, la indometacina (CD0016) , se disuelve en la solución de AA al 5 % en peso .

Veinte (20) µ? de cada una de la solución de AA (control negativo) , el compuesto de prueba disuelto en la solución de AA, o el control positivo disuelto en la solución de AA se aplica sobre el lado interno de la oreja derecha de un ratón hembra de 8-9 semanas de edad, normal (BALB/c ByJ Rj ) . Diferentes compuestos a las diferentes dosificaciones se probaron sobre 10 grupos de animales, cada grupo teniendo 5 ratones (véase la tabla 4) .

Tabla 4. Grupos de animales utilizados en el experimento del edema inducido por AA El espesor de la oreja de cada uno de los animales se midió en O, 1, 2 y 4 horas después de la aplicación del compuesto. Después de la última medición, los animales fueron sacrificados por dióxido de carbono siguiendo un protocolo preaprobado.

El promedio del espesor de la oreja medido de 5 animales en cada uno de los 10 grupos fue calculado. La actividad antiinflamatoria de un compuesto de prueba fue medido por su capacidad para reducir el edema en la oreja inducido por AA, es decir, como el porcentaje de reducción en el espesor de la oreja de los animales tratados con el compuesto de prueba y AA cuando se compara con aquel tratado con AA solo.

Como se muestra en la Tabla 5 y la Figura 2, después de una aplicación tópica única, la brimonidina al 0.2 % (CD07805) sola redujo el edema en la oreja producido por AA en los ratones en hasta 80.8 %, demostrando un efecto antiinflamatorio desde moderado hasta fuerte. El diclofenaco (CD08100/02) solo al 0.1 %, 0.3 % y 1 %, redujo el edema en la oreja producido por AA en los ratones en hasta 71.2 %, 80.6 % y 83.9 %, respectivamente, que demuestra también un efecto inflamatorio desde moderado hasta fuerte. Sorprendentemente, la combinación de brimodina al 0.2 % (CD07805) con diclofenaco (CD08100/01) al 0.1 %, 0.3 % y 1 %, redujo completamente el edema en la oreja producido por AA en los ratones, es decir, en hasta 100 %, a la totalidad de las tres concentraciones de diclofenaco probadas.

Tabla 5: Resultados del experimento del edema inducido por AA (I) EDEMA E INHIBICIÓN EN LA OREJA contra Ácido Araquidónico al 4 % Tabla 6: Resultados del experimento del edema inducido por AA (II) EDEMA E INHIBICIÓN EN LA OREJA contra Diclofenaco solo Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. U método de tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel o de una señal y/o síntoma asociado con el mismo en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar tópicamente a un área de la piel del sujeto, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico a2, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el área de la piel ^es, o está propensa a ser, afectada por el trastorno inflamatorio de la piel o el síntoma asociado con el mismo.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico oc2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un compuesto de la fórmula (I) : (I) donde cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o alcoxi; cada uno de R y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, o alcoxi; (2) un compuesto de la fórmula (II) (?) en donde cada uno de Ax , independientemente hidrógeno o alqu es independientemente hidrógeno o hidroxi; (3) un compuesto de la fórmula (III) : (??) en donde cada uno de Bi, B2, y B3 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi; y cada uno de B4 y B5 es independientemente hidrógeno o alquilo; (4) un compuesto de la fórmula (IV) : un compuesto de la f (V)

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste de la brimonidina , ( 8-Bromo-quinoxalin-6 - il ) - (4 , 5 -dihidro- 1H-imidazol - 2 - il ) -amina , ( 8 -Bromo-quinoxalin- 5 - il ) - (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina, ( 5 -Bromo-3 -metil -quinoxalin-6-il) - (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina, (5-Bromo-2 -metoxi -quinoxalin- 6 -il) - (4 , 5 -dihidro- 1H- imidazol - 2 -il) -amina, (4 , 5 -dihidro- lH-imidazol-2-il) - (8-metil -quinoxalin- 6 -il) -amina, (4 , 5 -dihidro- 1H- imidazol- 2 -il) -quinoxalin- 5 -il -amina, nafazolina, tetrahidrozalina, oximetazolina , xilometazolina, epinefrina, norepinafriña , fenilefrina, y metoxamina; y el agente antiinflamatorio no esteroidal es seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, piroxicam, naproxeno, sulindac, subsalicilato de colina, diflunisal, fenoprofeno, indometacina , meclofenamato, salsalato, tolmetina, y salicilato de magnesio.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico CÍ2 es la brimonidina y el agente antiinflamatorio no esteroidal es el diclofenaco.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende 0.01 % hasta 5 % en peso del agonista del receptor adrenérgico a2 y 0.1 % hasta 5 % en peso del agente antiinflamatorio no esteroidal.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno inflamatorio de la piel es la rosácea, psoriaris, dermatitis tópica, o el acné.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto uno o más de otras tratamientos o medicaciones para el trastorno inflamatorio de la piel o la señal y/o el síntoma asociado con el mismo.

8. Una composición administrable tópicamente para el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel o de una señal y/o síntoma asociado con el mismo en un sujeto, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de un receptor adrenérgico a2 , una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal, y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el agonista del receptor adrenérgico a2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde cada uno de Ri , R2 , y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o alcoxi; cada uno de R y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi; y cada uno de R6 y R es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, o alcoxi ; (2) un compuesto de la fórmula (II) «O en donde cada uno de Ai, A3í y A4 son independientemente hidrógeno o alquilo, y A2 es independientemente hidrógeno o hidroxi; (3) un compuesto de la fórmula (III) : (III) en donde cada uno de ??, B2, y B3 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi; y cada uno de B4 y B5 es independientemente hidrógeno o alquilo; (4) un compuesto de la fórmula (IV) : (IV); y (5) un compuesto de la fórmula (V) : 00

10. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agonista del receptor adrenérgico oc2 se selecciona del grupo que consiste de la brimonidina, (8-Bromo-quinoxalin-6-il) - (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina, ( 8 -Bromo-quinoxalin-5-il) - (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina, ( 5 -Bromo-3 -metil-quinoxalin-6-il) - (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina, (5-Bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il) - (4 , 5-dihidro-lH-imidazol - 2 - il ) -amina, (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) - (8-metil-quinoxalin-6-il) -amina, (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -quinoxalin-5-il-amina, nafazolina, tetrahidrozalina , oximetazolina , xilometazolina , epinefrina, norepinafriña , fenilefrina, y metoxamina; y el agente antiinflamatorio no esteroidal es seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, piroxicam, naproxeno, sulindac, subsalicilato de colina, diflunisal, fenoprofeno, indometacina, meclofenamato, salsalato, tolmetina, y salicilato de magnesio.

11. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agonista del receptor adrenérgico a.2 es la brimonidina y el agente antiinflamatorio no esteroidal es el diclofenaco.

12. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste de soluciones de rociado, nieblas, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.

13. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende 0.01 % hasta 5 % en peso del agonista del receptor adrenérgico a2 y 0.1 % hasta 5 % en peso del agente antiinflamatorio no esteroidal.

14. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque además comprende un gel acuoso que comprende agua y una cantidad gelificante del agua de un agente de gelificación farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de carbómeros, poliacrilato de glicerina, y mezclas de los mismos, y la composición tópica tiene un pH aceptable fisiológicamente.

15. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende al menos uno de una crema y un ungüento, cada uno comprendiendo un agente seleccionado del grupo que consiste de ácido esteárico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, glicerina, agua, y mezclas de los mismos, y la composición tópica tiene un pH aceptable fisiológicamente.

16. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque además comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un ingrediente farmacéutico adicional para el tratamiento o prevención del trastorno inflamatorio de la piel o del síntoma asociado con el mismo, un conservador, un anestésico local, y un humectante de la piel.

17. La composición administrable tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque además comprende dióxido de titanio.

18. Un kit para el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel o una señal y/o síntoma asociado con el mismo, caracterizado porque comprende: (1) una primera composición administrable tópicamente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor adrenérgico 2 y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) una segunda composición administrable tópicamente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal y un portador farmacéuticamente aceptable; y (3) instrucciones para administrar tópicamente la primera composición administrable tópicamente y la segunda composición administrable tópicamente a un área de la piel de un sujeto, en donde el área de la piel está, o es propensa para que sea, afectada por el trastorno inflamatorio de la piel o las señales y/o síntomas asociados con el mismo.

19. El kit de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico oc2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde cada uno de Ri, R2, y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o alcoxi; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi ; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, o alcoxi; (2) un compuesto de la fórmula (II) (?) en donde cada uno de Ai, A3, y ¾ son independientemente hidrógeno o alquilo, y A2 es independientemente hidrógeno o hidroxi; (3) un compuesto de la fórmula (III) : (??) en donde cada uno de Bi, B2/ y B3 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi; y cada uno de B4 y B5 es independientemente hidrógeno o alquilo; (4) un compuesto de la fórmula (IV) : y un compuesto de la f (V)

20. El kit de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico oc2 se selecciona del grupo que consiste de la brimonidina, (8-Bromo-quinoxalin-6-il) - (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina, (8-Bromo-quinoxalin-5-il) - (4 , 5 -dihidro- 1H- imidazol -2 - il ) -amina , ( 5 -Bromo-3 -metil-quinoxalin- 6 - il ) - (4,5-dihidro- 1H- imidazol -2 -il ) -amina, ( 5 -Bromo- 2 -metoxi -quinoxalin-6-il) - (4 , 5 -dihidro- 1H- imidazol -2 - il ) -amina, (4 , 5 -dihidro- 1H- imidazol -2 -il) - (8-metil-quinoxalin-6-il) -amina, (4, 5 -dihidro- lH-imidazol-2-il) -quinoxalin-5-il-amina, nafazolina, tetrahidrozalina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinafriña , fenilefrina, y metoxamina; y el agente antiinflamatorio no esteroidal es seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, piroxicam, naproxeno, sulindac, subsalicilato de colina, diflunisal, fenoprofeno, indometacina, meclofenamato, salsalato, tolmetina, y salicilato de magnesio.

21. El kit de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico oc2 es la brimonidina y el agente antiinflamatorio no esteroidal es el diclofenaco.